技术领域
[0001] 本
发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及到安立生坦中间体2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法。
背景技术
[0002] 安立生坦是一种选择性内皮素受体A(ETAR)拮抗剂，其化学名称为(+)-2S-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，该药是继波生坦、西他生坦的又一
治疗肺动脉用药，目前合成该药以二苯甲
酮为起始原料，经过2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸消旋物中间体，而后该中间体经拆分后得到2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸
单体，而后将该单体与4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶反应得到安立生坦。
[0003] 文献(J.Med.Chem.,1996,vol.39,No.11,p.no.2123-2128.)中描述了一种合成2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法，以甲醇钠为
碱促使Darzens反应，开环反应以三氟化
硼乙醚作为催化剂，
水解反应以二氧六环为
溶剂。该方法中用到的甲醇钠易于潮解变质，三氟化硼乙醚有毒且易燃，1,4-二氧六环在ICH指导原则中定为一类溶剂，应避免使用。
[0004]
专利WO 2012/017441 A1中报道了一种合成2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法，二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应，开环反应以
对甲苯磺酸一水合物为催化剂，水解反应以水为溶剂。该方法中用到的甲醇钠易潮解变质，对甲苯磺酸一水合物易生成基因遗传毒性杂质对甲苯磺酸甲酯，水解反应在水中进行，需要控温90～95℃，耗能且不便操作。
[0005] 文献(应用化学,2014,43(9):1675-1678.)中报道了二苯甲酮与氯乙酸甲酯经Darzens反应，开环反应以
硫酸作为催化剂，水解制得2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸。该方法开环反应中用的硫酸易与甲醇发生酯化，生成剧毒的硫酸二甲酯，为中间体的杂质控制及最终成品的
质量控制增加隐患。
[0006] 鉴于已有方法的
缺陷，因此，寻找一种安全且高效的合成2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的方法尤为重要。
发明内容
[0007] 本发明的目的在于提供一种反应条件温和、无基因毒性和其他高毒性物质产生、成本低且适于药品的工业化生产的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸合成方法。
[0008] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，包括以下步骤：
[0009] a、式(Ⅱ)化合物与氯乙酸甲酯在
磷酸盐、非质子性极性溶剂存在下反应得到式(Ⅲ)化合物；
[0010] b、式(Ⅲ)化合物与甲醇在
有机酸作催化剂条件下开环得到式(Ⅳ)化合物；
[0011] c、式(Ⅳ)化合物经水解反应得到式(Ⅰ)化合物。
[0012] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，其工艺流程如下：
[0013]
[0014] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a中所述的磷酸盐选自磷酸钠和磷酸
钾。
[0015] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a中所述的非质子性极性溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺和乙酰胺。
[0016] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a中所述的化合物Ⅱ、氯乙酸甲酯与磷酸盐的摩尔比为1：1.5～2.5：2.5～4；优选化合物Ⅱ、氯乙酸甲酯与磷酸盐的摩尔比为1：2.0～2.2：3～4。
[0017] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a中所述加热反应
温度为70～100℃，优选70～80℃。
[0018] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤a具体操作过程为：化合物Ⅱ与氯乙酸甲酯加入至非质子性极性溶剂中溶解，加入磷酸盐，加热至70～80℃反应，待TLC监测反应结束，得到化合物Ⅲ。
[0019] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤b中所述有机酸为三氟乙酸。
[0020] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤b中所述化合物Ⅲ与有机酸的摩尔比为1：0.05～0.4，优选1：0.1～0.3。
[0021] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤b中，需控制反应温度低于45℃，优选低于40℃。
[0022] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤b具体操作过程为：将化合物Ⅲ加入到甲醇中溶解，加入有机酸，控制温度低于45℃，待TLC监测反应结束，降温析晶，得化合物Ⅳ。
[0023] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤c中水解采用的
试剂为无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
[0024] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤c所采用的反应溶剂为醇/水混合溶剂，优选甲醇/水、
乙醇/水或异丙醇/水，其中醇/水的体积比为1：0.5～2，优选1：1～2。
[0025] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤c中反应温度为40～55℃。
[0026] 本发明所述2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸的合成方法，步骤c具体操作过程为：将化合物Ⅳ加入到醇/水混合溶剂中，加入无机碱，加热反应，待TLC监测反应结束，得粗品，经重结晶精制，得到式(Ⅰ)化合物。
[0027] 本发明工艺路线所用试剂廉价易得，安全，避免了基因遗传毒性杂质的生成，反应条件温和，能制备出高纯度的2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，与现有的生产工艺相比，更适合工业化生产。
具体实施方式
[0028] 为了清楚地说明本发明的技术方案及技术效果，下面将结合
实施例，对本发明做进一步详细说明。
[0029] 实施例1
[0030] 步骤a
[0031] 将20g化合物Ⅱ和23.8g氯乙酸甲酯加入至N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入69.9g磷酸钾，加热至70℃反应，待TLC检测化合物Ⅱ反应完全，降温至室温，反应液中加水，加入二氯甲烷进行萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色油状物化合物Ⅲ。
[0032] 步骤b
[0033] 将化合物Ⅲ加入至甲醇中，搅拌溶解，加入1.3g三氟乙酸，控制温度低于45℃，待TLC检测化合物Ⅲ反应完全，降温0～10℃析晶，过滤，得到白色固体化合物Ⅳ，经HPLC检测，纯度为99.54％，二苯甲酮未检出，最大单杂为0.10％。步骤c
[0034] 将化合物Ⅳ加入到120mL乙醇-水溶液中(体积比为1:1)，搅拌溶解，加入氢氧化钠，加热，控制温度40～55℃，待TLC检测化合物Ⅳ反应完全，恢复至25～30℃，加入乙酸乙酯，加入
盐酸调节pH至2～3，分液，水层用乙酸乙酯再次提取，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，向浓缩后的残渣中加入乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液，搅拌，加热至70～80℃，溶清。降温至室温，搅拌析晶，过滤，干燥，得17.3g白色固体化合物2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经HPLC检测，纯度为99.98％，最大单杂0.008％，三步总收率为57.8％。
[0035] 实施例2
[0036] 步骤a
[0037] 将20g化合物Ⅱ和23.8g氯乙酸甲酯加入至N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入81.5g磷酸钾，加热至70℃反应，待TLC检测化合物Ⅱ反应完全，降温至室温，反应液中加水，加入二氯甲烷进行萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色油状物化合物Ⅲ。
[0038] 步骤b
[0039] 将化合物Ⅲ加入至甲醇中，搅拌溶解，加入1.8g三氟乙酸，控制温度低于45℃，待TLC检测化合物Ⅲ反应完全，降温0～10℃析晶，过滤，得到白色固体化合物Ⅳ，经HPLC检测，纯度为99.46％，二苯甲酮未检出，最大单杂为0.12％。步骤c
[0040] 将化合物Ⅳ加入到120mL乙醇-水溶液中(体积比为1:1)，搅拌溶解，加入氢氧化钠，加热，控制温度40～55℃，待TLC检测化合物Ⅳ反应完全，恢复至25～30℃，加入乙酸乙酯，加入盐酸调节pH至2～3，分液，水层用乙酸乙酯再次提取，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，向浓缩后的残渣中加入乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液，搅拌，加热至70～80℃，溶清。降温至室温，搅拌析晶，过滤，干燥，得15.9g白色固体化合物2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经HPLC检测，纯度为99.95％，最大单杂0.008％，三步总收率为53.2％。
[0041] 实施例3
[0042] 步骤a
[0043] 将20g化合物Ⅱ和26.0g氯乙酸甲酯加入至N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入69.9g磷酸钾，加热至80℃反应，待TLC检测化合物Ⅱ反应完全，降温至室温，反应液中加水，加入二氯甲烷进行萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到浅黄色油状物化合物Ⅲ。
[0044] 步骤b
[0045] 将化合物Ⅲ加入至甲醇中，搅拌溶解，加入1.8g三氟乙酸，控制温度低于40℃，待TLC检测化合物Ⅲ反应完全，降温0～10℃析晶，过滤，得到白色固体化合物Ⅳ，经HPLC检测，纯度为99.52％，二苯甲酮未检出，最大单杂为0.14％。步骤c
[0046] 将化合物Ⅳ加入到120mL异丙醇-水溶液中(体积比为1:1)，搅拌溶解，加入氢氧化钠，加热，控制温度40～55℃，待TLC检测化合物Ⅳ反应完全，恢复至25～30℃，加入乙酸乙酯，加入盐酸调节pH至2～3，分液，水层用乙酸乙酯再次提取，合并有机相，用盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压浓缩，向浓缩后的残渣中加入乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液，搅拌，加热至70～80℃，溶清。降温至室温，搅拌析晶，过滤，干燥，得15.0g白色固体化合物2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，经HPLC检测，纯度为99.89％，最大单杂0.011％，三步总收率为50.2％。
