一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
专利汇可以提供一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种以猪去 氧 胆酸为原料合成石胆酸的方法。本发明采用猪去氧胆酸为起始原料，经过24‑羧基酯化、3α‑羟基和6α‑羟基氧 化成 羰基、选择性还原、酰化、成腙、脱腙、 水 解 共7步反应生成石胆酸。本发明起始原料价廉易得，合成过程中不使用水合肼，合成工艺条件安全、环保、温和，总收率较高，适用于工业化生产。，下面是一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法专利的具体信息内容。
1.一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤a): 在溶剂中，以式(1)所示的猪去氧胆酸为原料，酸作用下与甲醇发生酯化反应，得式(2)化合物；
步骤b): 在溶剂中，式(2)化合物在氧化剂作用下发生双氧化反应，得式(3)的化合物；
步骤c): 在溶剂中，式(3)化合物在还原剂作用下发生选择性还原反应，得式(4)化合物；
步骤d): 在溶剂中，式(4)化合物在酰化试剂和有机碱作用下发生酰化反应，得式(5)化合物；
步骤e): 在溶剂中，式(5)化合物与肼发生成腙反应，得式(6)化合物；
步骤f): 在溶剂中，式(6)化合物在还原剂作用下发生脱腙反应，得式(7)化合物；
步骤g): 在溶剂中，式(7)化合物在碱作用下发生水解反应，得式(8)所示的石胆酸；
所述反应过程如反应式(Ⅰ)：
反应式(Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤a)中，所述猪去氧胆酸与甲醇反应的条件为：将猪去氧胆酸溶解在甲醇中，加入浓硫酸，在0℃
60℃的温度下，反应1 12小时，得式(2)化合物。
~ ~
3.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤b）中，式(2)化合物发生双氧化反应的反应条件为：将式(2)化合物溶解于溶剂中，加入氧化剂，在0 60℃的温度下反应0.5 2h，得式(3)化合物。
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4.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤b)中，所述氧化剂选自NBS、NaClO、CrO3、PDC、PCC和H2O2的一种或多种；所述溶剂为丙酮、水、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃和氯仿的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤c）中，式(3)化合物发生选择性还原反应的条件为：式(3)化合物溶解于甲醇中，加入还原剂，在0 30℃的温度下反应1 10小时，HPLC检测反应完全，得式(4)化合物。
~ ~
6.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤c)中，还原剂为氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种，式(3)化合物与还原剂的摩尔比为1:1.1 2。
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7.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤d)中，式(4)化合物发生酰化反应的条件为：将式(4)化合物溶解于二氯甲烷中，加入乙酰氯与有机碱，室温下反应1 5小时，得到式(5)化合物；所述式(4)化合物与乙酰氯的摩尔比为1:
~
4。
8.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤e)中，式(5)化合物发生成腙反应的条件为：将式(5)化合物溶解于醋酸中，加入苯磺酰肼或对甲基苯磺酰肼，在温度25 60℃下反应2 8h，得式(6)化合物。
~ ~
9.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤f)中，式(6)化合物发生还原脱腙反应的条件为：将式(6)化合物溶解于醋酸中，加入还原剂，在25 60℃的温度下反应8 24h，得式(7)化合物；所述式(6)化合物与还原剂的比例为1：5~ ~ ~
30；步骤f)中，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：步骤g)中，式(7)化合物在碱作用下发生水解反应的条件为：将式(7)化合物溶解于甲醇中，加入氢氧化钠溶液，在25 70℃的温度下反应3 12h，得式(8)化合物。
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一种以猪去氧胆酸为原料合成石胆酸的方法
技术领域
背景技术
此合成路线中，用到昂贵的二氧化铂催化剂，且收率只有23%，成本高，收率低，限制了于工业化生产。
发明内容
步骤a): 在溶剂中，以式(1)所示的猪去氧胆酸为原料，酸作用下与甲醇发生酯化反应，得式(2)化合物；
步骤b): 在溶剂中，式(2)化合物在氧化剂作用下发生双氧化反应，得式(3)的化合物；
步骤c): 在溶剂中，式(3)化合物在还原剂作用下发生选择性还原反应，得式(4)化合物；
步骤d): 在溶剂中，式(4)化合物在酰化试剂和有机碱作用下发生酰化反应，得式(5)化合物；
步骤e): 在溶剂中，式(5)化合物与肼发生成腙反应，得式(6)化合物；
步骤f): 在溶剂中，式(6)化合物在还原剂作用下发生脱腙反应，得式(7)化合物；
步骤g): 在溶剂中，式(7)化合物在碱作用下发生水解反应，得式(8)所示的石胆酸；
所述反应过程如反应式(Ⅰ)：
反应式(Ⅰ)。
的一种或多种。
具体实施方式
取100 g猪去氧胆酸 （255 mmol），加入1000 mL甲醇，然后降温至5℃，逐滴滴加5 mL浓硫酸，搅拌至固体溶清，升至25℃，搅拌8h，HPLC检测反应完全，然后加入1000 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，用1500 mL 乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用2*1500 mL饱和碳酸氢钠、3*1000 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到白色固体
104 g，摩尔收率100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3/TMS): δ = 0.66 (3 H, s, 18-H), 0.94 (6 H, t, J = 1.4 Hz), 3.63 (1 H, m, 6α-H), 3.69 (3 H, s), 4.07 (1 H, m, 3α-H)。
剂200 mL，滴加30 min，滴加完毕后反应30 min，TLC检测反应完全，加入150 mL异丙醇淬灭反应，减压浓缩后加入乙酸乙酯与水，分层，依次用水、10%碳酸氢钠、盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩得白色固体95 g，摩尔收率95.9%。1H NMR: 3.64 (s, 3H, CH3O); 2.63 (dd, J = 13.4 and 14.7 Hz, 1H, H-12); 0.93 (s, 3H, H-19); 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H, H-21); 0.67 (s, 3H, H-18)。
层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体100 g，摩尔收率89.6%。1H NMR (400 MHz, CDCl3/TMS): δ = 0.70 (3 H, s, 18-H), 0.94 (3 H, d, J = 6.4 Hz, 21-H),
1.03 (3 H, s, 19-H), 3.69 (3 H, s), 4.13 (1 H, m, 3α-H)。
35 mL，室温反应1h，TLC检测显示反应完全，加入水，分层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体90g，摩尔收率79.7%。1H NMR (400 MHz, CDCl3/TMS): δ = 0.70 (3 H, s,
18-H), 0.94 (3 H, d, J = 6.4 Hz, 21-H), 1.09 (3 H, s, 19-H), 2.03 (3 H, s),
3.69 (3 H, s), 5.19 (1 H, m, 3α-H)。
0.96 (3 H, d, J = 6.4 Hz, 19-H), 2.04 (3 H, s), 2.43 (3 H, s), 3.66 (3 H, s),
5.14 (1 H, m, 3α-H), 7.31 (2 H, d, J = 7.8 Hz), 7.84 (2 H, d, J = 7.8 Hz)。
24h，TLC检测显示反应完全，冰水淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取分层，有机相依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到式(7)化合物50 g，为微黄色固体，摩尔收率
69.3%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4.73–4.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.01 (s,
3H), 0.90 (d, J = 8.8 Hz, 6H), 0.63 (s, 3H)。
过滤，得到目标物78 g，为白色固体，摩尔收率89.6%。1H NMR ((CD3OD, 400 MHz): δ 0.70 (s, 3H, 18-CH3), 0.93 (s, 3Η, 19- CH3), 0.96 (d, J= 6.5 Hz, 3H, 21-CH3),
3.31-3.37 (m, 1 H, 3β-CH). 13C NMR (CD3OD, 100.6 MHz): 10.7, 17.4, 20.3, 22.0,
23.2, 27.8, 29.9, 30.5, 30.8, 30.9, 32.6, 34.4, 34.8, 35.1, 35.3, 39.0, 39.3,
39.6, 41.7, 42.2, 50.1, 55.9, 71.4 ,176.7。
取10 g猪去氧胆酸，加入100 mL甲醇，然后降温至0℃，在约10 min内逐滴滴加0.5 mL浓硫酸，搅拌至固体溶清，升至25℃，搅拌12h，HPLC检测反应完全，然后加入100 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压浓缩，用150 mL乙酸乙酯萃取，有机相分别用2*150 mL饱和碳酸氢钠、3*100 mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体10.0g，摩尔收率
96.6%。
层，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到白色固体100 g，摩尔收率为89.6%。
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