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用于表征分析物的基于托板的系统

阅读：412发布：2020-05-08

专利汇可以提供用于表征分析物的基于托板的系统专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了便于在基于托板的方便、可自动化的平台上合成和分析化合物的系统、装置和方法。用于分析的托板支撑单个测试固定装置上的各种功能位点，包括测试孔、分离装置和具有快速热平衡的测试位点。这允许在同一台测试固定装置上进行各种测试以及并行地进行不同温度要求或响应的测试。这样的系统、装置和方法尤其适用于放射性药物的生产和表征。，下面是用于表征分析物的基于托板的系统专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种用于评估放射性药物产品的质量的系统，包括：
第一容器和第二容器，所述第一容器和第二容器彼此流体隔离，所述第一容器包括第一质量控制试剂且所述第二容器包括除所述第一质量控制试剂之外的第二质量控制试剂；
托板，其包括第三容器和第四容器，且所述托板还包括色谱组分，所述色谱组分上能够分离出所述放射性药物产品的组分；
液体处理器，所述液体处理器适于从所述第一容器取出所述第一质量控制试剂并将所述第一质量控制试剂递送至所述第三容器，所述液体处理器适于从所述第二容器取出所述第二质量控制试剂并将所述第二质量控制试剂递送至所述第四容器；
托板移动机构，其适于在第一位置与第二位置之间移动所述托板；和
平板读取器，其被设置在所述第二位置处且包括光检测器，其中所述第一质量控制试剂和所述第二质量控制试剂中的至少一个在与所述放射性药物产品接触时产生可光学检测的信号，其中所述光检测器被操作成基于所述可光学检测的信号来输出指示所述放射性药物产品的质量的信号，当所述托板被放置在所述第二位置处时，所述第三容器和所述第四容器位于所述光检测器附近。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述第一质量控制试剂包括闪烁材料，所述闪烁材料被放置在所述放射性药物产品附近以将从衰减的放射性药物产品发射的正电子转换为由所述平板读取器检测的光。
3.根据权利要求1所述的系统，其中至少一个第一质量控制试剂和所述第二质量控制试剂中的另一个与所述放射性药物产品反应以产生与质量控制参数相关的可光学检测的信号。
4.根据权利要求1所述的系统，其中所述色谱组分包括分离介质附近的闪烁材料使得能够经由测量发光性的光学读取器生成色谱图。
5.根据权利要求1所述的系统，其中所述色谱组分是离子交换柱。
6.根据权利要求1所述的系统，其中所述色谱组分是薄层色谱(TLC)板。
7.根据权利要求1所述的系统，其中所述第一质量控制试剂包括响应于相转移试剂的比色试剂，其中所述相转移试剂是Kryptofix且所述比色试剂包括金属化合物。
8.根据权利要求1所述的系统，其中所述托板包括被配置成承载固体形式的化学品的一个或多个容器，所述化学品的溶液形式是不稳定的；和
被配置成承载溶剂的一个或多个容器，其中选择固体形式的所述化学品和所述溶剂以使固体形式的所述化学品溶剂化以产生溶液形式的所述化学品。
9.根据权利要求1所述的系统，其中所述托板包括主体和测试区域，所述测试区域包括具有与所述主体间隔开的壁的测试孔，所述测试区域包括将所述测试孔的所述壁连接至所述主体的一个或多个支撑件使得所述测试孔与所述主体热隔离。
10.根据权利要求9所述的系统，其中所述测试孔包括薄壁的隔室。
11.根据权利要求9所述的系统，其中所述一个或多个支撑件具有最小的横截面。
12.一种用于评估放射性药物产品的质量的系统，包括：
第一托板，所述第一托板包括彼此流体隔离的第一容器和第二容器，所述第一容器包括第一质量控制试剂且所述第二容器包括除所述第一质量控制试剂之外的第二质量控制试剂；
第二托板，所述第二托板包括彼此流体隔离的第三容器和第四容器，且所述第二托板还包括色谱组分，所述色谱组分上能够分离出所述放射性药物产品的组分；
液体处理器，所述液体处理器适于将所述第一质量控制试剂从所述第一容器转移到所述第三容器，所述液体处理器适于将所述第二质量控制试剂从所述第二容器转移到所述第四容器，所述液体处理器适于将所述放射性药物产品转移到所述第三容器和所述第四容器；
托板移动机构，其适于在第一位置与第二位置之间移动所述第二托板；和平板读取器，所述平板读取器包括光检测器，当所述第二托板处于所述第二位置时，所述第三容器和第四容器被放置在所述光检测器附近，其中当所述第一质量控制试剂和所述第二质量控制试剂中的至少一个与所述放射性药物产品接触时产生可光学检测的信号，其中所述光检测器被操作成基于所述可光学检测的信号来输出指示所述放射性药物产品的质量的信号。
13.根据权利要求12所述的系统，其中所述第一质量控制试剂包括闪烁材料，所述闪烁材料被放置在所述放射性药物产品附近以将从衰减的放射性药物产品发射的正电子转换为由所述平板读取器检测的光。
14.根据权利要求12所述的系统，其中至少一个第一质量控制试剂和所述第二质量控制试剂中的另一个与所述放射性药物产品反应以产生与质量控制参数相关的可光学检测的信号。
15.根据权利要求12所述的系统，其中所述色谱组分是离子交换柱。
16.根据权利要求12所述的系统，其中所述色谱组分是薄层色谱(TLC)板。
17.根据权利要求12所述的系统，其中所述第一质量控制试剂包括响应于相转移试剂的比色试剂，其中所述相转移试剂是Kryptofix且所述比色试剂包括金属化合物。
18.根据权利要求12所述的系统，其中所述第二托板包括被配置成承载固体形式的化学品的一个或多个容器，所述化学品的溶液形式是不稳定的；和
被配置成承载溶剂的一个或多个容器，其中选择固体形式的所述化学品和所述溶剂以使固体形式的所述化学品溶剂化以产生溶液形式的所述化学品。
19.根据权利要求12所述的系统，其中所述第二托板包括主体和测试区域，所述测试区域包括具有与所述主体间隔开的壁的测试孔，所述测试区域包括将所述测试孔的所述壁连接至所述主体的一个或多个支撑件使得所述测试孔与所述主体热隔离。
20.根据权利要求19所述的系统，其中所述测试孔包括薄壁的隔室。
21.根据权利要求19所述的系统，其中所述一个或多个支撑件具有最小的横截面。

说明书全文

用于表征分析物的基于托板的系统

[0001] 本申请要求于2014年9月27日提交的美国临时申请第62/056,529号和2015年6月4日提交的美国临时申请第62/171,183号的权益。这些和所有其他参考的外部材料通过引用
全文被并入本文。凡通过引用纳入的参考文献的术语的定义或用途与本文中提供的术语的
定义不一致或相反时，则认为本文中提供的术语的定义处于主导地位。

技术领域

[0002] 以下描述涉及用于化学合成和/或分析的系统和装置及使用其的方法，特别是用于医学成像中的放射性药物，医学成像例如正电子发射断层成像术(PET)或单光子发射计
算机断层成像术(SPECT)；和/或采用这种放射性化合物的疗法。

背景技术

[0003] 以下描述包括有助于理解本发明构思的信息。并不是承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，也不是承认具体或隐含引用的任何出版物是现有
技术。

[0004] 在放射性药物领域的实践通常要依赖于存在位于或接近使用地点处的放射性药物生产设备。在用于经常使用相对较短寿命的同位素的成像技术(例如，正电子发射断层成像或PET扫描)的放射性药物的情况下尤其如此。通常使用的同位素(例如18F)的短的半衰期对所需放射性药物化合物的合成和确保在使用前既有效又安全的所得产物的质量测试提
供了重大挑战。例如，可能需要对合成的放射性药物进行至少12次不同的测试，以验证化学标识(chemical identity)、纯度、比放射性活度、内毒素浓度等适于患者使用。因此，对具有测量为以数小时或数分钟计的半衰期的放射性药物进行此类测试需要对测试设备、适当
的实验室空间和训练有素的员工进行大量投资，以便在同位素导致的时间限制内手动完成
表征。

[0005] 放射性医疗材料的生产和分析所需的化学转变优选使用自动化系统进行。这些模块以可再现的方式提供放射性材料的自动处理，从而可以减少人员暴露于放射物并提高生
产和分析的可靠性。在典型的放射化学合成/分析系统中，原料和试剂通过需要“移动力”(例如由真空、蠕动泵、活塞泵等提供的)的阀和管道从一个位置转移到另一个位置。这些可以在系统制造时进行安装(在维修或维护期间进行更换(即永久性设备))，或者可以并入用
于单个生产或分析运行的模块或盒(即一次性装置)中。虽然这些系统可以大大简化PET和
SPECT放射性药物的生产和/或分析，但是数十年的实践已经揭示了这些系统的一些缺点。

[0006] 由于保留在表面的内壁上的小液滴以及必须包括死体积(dead volumes)以确保精确的体积分配，液体试剂的转移可导致转移表面上的液体材料(特别是低体积)的相当大
的损失。这种根本的限制直接影响了少量液体的处理。因此，放射性药物的合成被限于相对稀释的溶液，为完全转移一定量的试剂需要以毫升量度体积的溶剂。类似地，依赖常规的泵和管道来分配样品的分析系统必须使用不少于几百微升的样品进行可靠和定量的转移。

[0007] 此外，管道和/或阀可能堵塞(特别是在不经常使用时)，并且在受磨损时会被坍缩或泄漏。这种操作问题通常不是立即显现的且很难检测到，因为几乎不可能逐英寸地检查
复杂液体处理系统。

[0008] 与常规的手动“湿式”化学相比，这种自动化系统体现了一种固定的架构，它为化学家提供了很少的甚至没有的操作灵活性。由专用的合成和分析系统提供的固定的时序安排、体积范围和试剂选择需要在开发阶段就将系统的所有功能固定下来。因此，引入新任务或改进现有方法，可能需要改变流体操作和处理能力，需要对所有或部分的系统进行重新
设计和重新开发。这种改变可能需要硬件、电气、电子和软件部件的改变，可能导致需要与监管机构重新认证这些系统。尝试设计可以适应新功能的系统不可避免地导致复杂的方
案，因为在系统开发时所有功能(无论是否需要)都必须预先考虑到。因此，大多数现有放射化学系统只能进行有限数量的预定义操作；即它们缺乏操作灵活性。

[0009] 这些机器的有限的操作灵活性也导致没有从错误中恢复的能力。通常，如果运行中的一个操作未按预期进行，则必须放弃整个运行，且必须重新初始化合成或分析，例如通过进行清洁循环或插入新的盒。这是因为大多数系统以预定义的顺序执行任务，没有选择
的能力或智能来重复、跳过或改变各个步骤的顺序以适应错误。因此，目前的系统只有一次机会完成任务，没有从轻微的错误(如不完全的液体递送)中恢复的选择的能力。

[0010] 此外，依赖于永久性液体处理装置的系统将在每次液体转移之后需要复杂的清洁程序，以便在随后的程序中防止污染。在一些情况下，可以通过使用一次性部件来接触液体(例如，一次性吸管吸头)来减少对此的需求。在基于永久泵、管道和阀的系统的情况下，通常在每次运行之后进行复杂的清洁/干燥循环，以确保在管道中不留下污染物。需要大量清洁验证。通过使用一次性盒，其中每套运行使用一组新的管路，合成系统中的这个问题得到缓解。然而，盒中的一些管路通常用于几个连续的转移，并且操作协议必须包括临时清洁步骤以消除残留。

[0011] 已有大量用于放射性药物的放射性合成和/或分析的系统被报道和授予专利，这些系统依赖于管道和阀来引导液体。那些使用一次性盒的系统仍然包含液体处理管道和
阀，并且仍然必须沿袭主机系统的死板和不灵活的设计。在这种实现中，由于阀及其致动器之间的机械接口以及系统的一次性和永久性部件之间的电子和液体连接增加了整个系统
的复杂性。

[0012] 本文所标识的所有出版物通过引用并入本文至就像每个单独的出版物或专利申请被具体且单独地指明为通过引用并入本文的程度。凡引入的参考文献中的术语的定义或
用途与本文中提供的术语的定义不一致或相反时，适用本文中提供的术语的定义，不适用
参考文献中该术语的定义。

[0013] 因此，仍然需要用于促进化合物，特别是放射性药物的快速、准确和灵活的合成和/或分析的系统和方法。

发明内容

[0014] 本发明的主题提供了其中能够在基于托板(palette)的平台上合成和/或分析化合物的装置、系统和方法。合适的化合物包括放射性药物。用于分析的托板可以包括测试孔和分离装置，并且可以包括低热质量的、热隔离的部分，其可快速平衡到外部温度。优选地，选择方法以提供光学读取结果，其有助于从单一的读取器获得所有测试结果。

[0015] 本发明构思的一个实施方式为一种用于表征分析物的测试固定装置(test fixture)，其包括：第一测试区域和第二测试区域，第一测试区域包括测试孔，第二测试区域包括分离装置，其中分离装置包括分离介质和观察区域。该测试固定装置还可包括包含
试剂的孔，诸如包括在所述测试固定装置上进行的测试中所使用的试剂的包含试剂的孔，
典型测试包括颜色、澄清度、pH、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷浓度、放射性核素纯度、放射性浓度、热原浓度、放射化学标识、放射化学纯度、比放射性活度、有机溶剂浓度和无菌性。合适的分离装置包括毛细管、微柱、通道、槽和涂覆板，其反过来可包括分离介质，分离介质诸如二氧化硅、阴离子交换介质、阳离子交换介质、尺寸排阻色谱介质、反相介质、疏水相互作用色谱介质、亲和色谱介质、伪亲和色谱介质、琼脂糖，聚丙烯酰胺和琼脂糖/聚丙烯酰胺混合物。该测试固定装置可包括装载区域，其被配置成将样品的至少一部分引导至所述分离装置。在一些实施方式中测试装置包括第三测试区
域，所述第三测试区域与所述第一测试区域热隔离，且具有低的热质量。

[0016] 本发明构思的另一实施方式为一种用于表征分析物的测试固定装置，其包括：第一测试区域和第二测试区域，第一测试区域包括第一测试孔，第二测试区域包括第二测试
孔，其中所述第二测试区域与所述第一测试区域热隔离，且所述第二测试孔具有低的热质
量。该测试装置可包括包含试剂的孔。

[0017] 本发明构思的另一实施方式为用于进行具有不同温度要求的第一测试和第二测试的方法，提供一种测试固定装置，所述固定装置包括本体、第一测试区域和第二测试区
域，其中第一测试区域与本体热连通，第二测试区域与本体热隔离。将用于进行第一测试的第一测试试剂添加到第一测试区域的第一测试孔，将用于进行第二测试的第二测试试剂添
加到第二测试区域的第二测试孔，其中第一测试容忍温度变化，第二测试不能容忍温度变
化。在第一温度，将样品的第一部分与第一测试试剂接触，将样品的第二部分与第二测试试剂接触。将测试固定装置转移到温度控制环境，其中温度控制环境处于与第一温度不同的
第二温度。将测试固定装置在温度控制环境中培育超过第二测试区域达到第二温度所需的
时间段，从第一测试孔和第二测试孔确定结果。第二测试区域能够比第一测试区域更快地
达到第二温度，且因此具有较长的时间(例如，总培育时间的50％或更多)来与温度控制环
境处于热平衡。第一温度可以比第二温度低或高。在一些实施方式中，第二测试试剂包括用于确定热原含量的试剂。

[0018] 本发明构思的另一实施方式为一种测试固定装置，其包括第一测试区域和第二测试区域，第一测试区域包括测试孔，第二测试区域包括分离装置，其中分离装置包括分离介质和观察区域。该系统还包括光学读取器，所述光学读取器可被配置成获取光学数据，所述数据诸如光密度数据、光散射数据、浊度法数据、折射率数据、光学偏振数据、荧光数据、磷光数据和发光数据。所述光学读取器可以将数据传输到计算机系统，且可以被配置成实时
收集一系列测量结果。该测试系统可以包括一个或多个液体处理装置。

[0019] 本发明构思的另一实施方式为一种用于表征分析物的方法，其中提供包括第一测试区域和第二测试区域的测试固定装置，第一测试区域包括测试孔，第二测试区域包括分
离装置，其中所述分离装置包括分离介质和观察区域。将样品的第一部分分配到测试孔中，且将第一试剂转移到测试孔。将样品的第二部分转移到第二测试区域。从所述测试孔读取
第一结果，且从所述观察区域读取第二结果。第二结果可以在不使用荧光体或闪烁体的情
况下获得，例如通过切伦科夫辐射(Cherenkov radiation)的测量。在优选的实施方式中，第一结果和第二结果从同一个读取器获得。在该方法中第一结果可以为颜色、澄清度、pH、
4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷浓度、放射性核素纯度、放射性浓度、热原浓度、有机溶剂浓度和无菌性中的一个或多个。第二结果可以为放射化学标识、放射化学纯度和比放射性活度中的一个或多个。在一些实施方式中一系列结果从观察
区域实时收集。

[0020] 本发明构思的另一实施方式为一种用于表征分析物的试剂盒，其包括：测试固定装置，测试固定装置包括第一测试区域和第二测试区域，第一测试区域包括测试孔，第二测试区域包括分离装置，其中分离装置包括分离介质和观察区域。试剂盒还包括试剂存储装
置和使用说明，试剂存储装置包括用于进行测试的试剂。在该试剂盒中，测试固定装置或试剂存储装置被配置成与ANSI/SLAS 1-2004:微孔板—占地尺寸的标准一致。在优选实施方
式中，测试固定装置为单体式单次使用的装置。

[0021] 本发明构思的另一实施方式为一种用于测试微生物污染的装置，其包括本体，本体包括进入通道，其中进入通道包括第一孔洞、第二孔洞和内腔。内腔位于第一孔洞和第二孔洞之间且允许流体在第一孔洞和第二孔洞之间通过。装置还包括培育室，培育室包括观
察窗且与进入通道的第二孔洞流体连通。装置还包括与培育室流体连通的气体收集室。气
体收集室的至少一部分可以从培育室垂直地和水平地移位。装置的培育室可以包括生长培
养基，所述生长培养基可以具有被选择填充培育室而不填充气体收集室的体积。在优选的
实施方式中，生长培养基的体积被选择成通过观察窗不能观察到所述生长培养基/气体界
面。在一些实施方式中，装置包括密封装置，密封装置被配置成阻塞进入通道的第一孔洞。

[0022] 本发明构思的另一实施方式为一种用于表征分析物的测试固定装置，其包括测试孔，测试孔包括中心轴线和具有第一直径的顶部开口。测试孔还具有侧壁，侧壁从顶部开口向下延伸，具有下边缘和曲线区域，曲线区域朝向所述中心轴线倾斜。测试孔还包括观察
窗，其附接至侧壁的下边缘，且具有第二直径，其中第二直径小于第一直径(例如，第二直径为第一直径的25％，或小于第一直径的25％)。在一些实施方式中，测试孔包括装载区域，其中侧壁从顶部开口垂直向下延伸。在优选的实施方式中测试孔具有圆形的横截面。

[0023] 本发明构思的另一实施方式为一种用于表征放射性药物的测试固定装置，其包括单次使用的单体式测试托板，测试托板包括两个或更多个测试区域，其中多个测试区域中
的每个都包括用于收集数据的光学透明区域，且还包括一个或多个流动区域，其中一个或
多个流动区域中的每个都被配置成支持流体无阻碍流动(例如，流动可能会遇到分离介质，但不会遇到阀或类似装置)。该单次使用的单体式测试托板被配置成保留样品(或样品的任
何部分)，样品包括放射性药物，且其已经施加到该单次使用的单体式测试托板上。该托板的流动区域可以包括分离介质。

[0024] 本发明构思的另一实施方式为一种用于光学表征4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷的方法。在该方法中，提供包括4,7,13,16,21,24-六氧
杂-1,10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷的样品且将所述样品与金属离子或金属离子络合
物接触足以形成吸收可见光或紫外光的重金属络合物的时间段。随后获得光学密度测量结
果。在该方法中，金属可以为铝、钡、铍、铋、镉、钙、铈、铯、铬、钴、铜、镝、铒、铕、钆、镓、金、铪、钬、铟、铱、铁、镧、铅、锂、镥、镁、锰、汞、钼、钕、镍、铌、锇、钯、铂、钾、镨、铼、铑、铷、钌、钐、钪、银、钠、锶、钽、锝、铽、铊、铥、锡、钛、钨、铀、钒、镱、钇、锌和锆中的一种或多种。

[0025] 本发明构思的另一实施方式为一种用于光学表征样品中的乙腈的方法，方法包括提供具有第一光学特性的金属络合物，将包括乙腈的样品与金属络合物接触足以形成具有
第二光学特性的改性金属络合物的时间段，以及测量第二光学特性。第一光学特性和第二
光学特性可以为荧光性、吸光度和发光性中的一个或多个。在一些实施方式中，接触样品的步骤包括使乙腈与反应性胺或硫醇反应。适于在金属络合物中使用的金属包括铝、钡、铍、铋、镉、钙、铈、铯、铬、钴、铜、镝、铒、铕、钆、镓、金、铪、钬、铟、铱、铁、镧、铅、锂、镥、镁、锰、汞、钼、钕、镍、铌、锇、钯、铂、钾、镨、铼、铑、铷、钌、钐、钪、银、钠、锶、钽、锝、铽、铊、铥、锡、钛、钨、铀、钒、镱、钇、锌和锆中的一种或多种。

[0026] 本发明构思的另一实施方式为一种表征放射性物质的方法。该方法包括：提供单一的单体式测试固定装置，测试固定装置包括含有第一放射性样品的第一测试位点(test
site)，其中测试固定装置还包括含有第二放射性样品的第二测试位点。在该测试固定位置中，第一测试位点和第二测试位点被设置在单一的单体式测试固定装置中，使得由第一放
射性样品发射的辐射照射在第二测试位点上。在该方法中，从第一测试位点获得第一光学
 信号，从第二测试位点获得第二光学信号，然而从第一测试位点的辐射不会影响第二光学
信号。在优选的实施方式中，第一光学信号和/或第二光学信号是切连科夫辐射的结果。

[0027] 本发明构思的另一实施方式为一种表征放射性药物的方法，其中提供单一的单体式测试固定装置，其包括两个或更多个测试位点。提供适于进行选自以下的至少四、六、八或十个测试的一组试剂：颜色、澄清度、pH、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷浓度、放射性核素纯度、放射性浓度、热原浓度、放射化学标识、放射化学纯度、比放射性活度、有机溶剂浓度以及无菌性。在方法中，在单一的单体式测试固定装置上进行选自以下至少四、六、八或十个测试：颜色、澄清度、pH、4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,
10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷浓度、放射性核素纯度、放射性浓度、热原浓度、放射化学标识、放射化学纯度、比放射性活度、有机溶剂浓度以及无菌性。

[0028] 本发明构思的另一实施方式为一种用于合成放射性药物的系统，其包括用在放射性药物合成中的合成装置和用于收集一体积的放射性药物合成产物的小瓶。流体路径包括
与合成装置和小瓶连接的流动池(flow cell)，提供流体连通用于从所述合成装置向所述
小瓶转移所述放射性药物合成产物的至少一部分。在该系统中，流动池被定位成使得放射
性药物产物的体积的至少90％经过流动池。该流动池可以为光学流动池和/或电流动池。流动池可以与用于流体转移放射性药物产物的管道结合或集成。可选地，流动池可以附接到
小瓶或为小瓶的一部分。在一些实施方式中，流动池附接到与小瓶对应的盖或为与小瓶对
应的盖的一部分。在一些实施方式中，流动池可以由不是永久附接到流动池的装置评估。流动池或含有流动池的子系统可以单次使用或是一次性的。

[0029] 本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将从以下对优选实施方式以及附图的详细描述中变得更加明显，其中相同的附图标记表示相同的部件。

附图说明

[0030] 图1为实现本发明实施方式的步骤的流程图。

[0031] 图2A到图2H描述了具有气体流动能力的托板的实施方式的不同设计。

[0032] 图3为根据本发明构思的实施方式的13N-13加合物合成、QC和剂量分配系统的输入和输出的示意图。

[0033] 图4显示了根据本发明构思的一个实施方式的系统的示意图。

[0034] 图5提供图4中的试剂盒A更详细的示意图。

[0035] 图6描绘了本发明构思的用于合成放射性化学药物的方法的流程图。

[0036] 图7显示了在平板读取器中测量的具有各种稀释度的浊度标准样品的紫外可见光的吸光度对比波长光谱的结果。

[0037] 图8A和8B描述了通过本发明构思的方法进行pH测定的方面。图8A显示了具有甲基红pH指示剂的样品的归一化的可见光-紫外光吸收对比pH值的结果。图8B显示了具有甲基
红pH指示剂的样品的pH值对比520nm下的归一化的吸收的结果。

[0038] 图9显示了不同KryptofixTM浓度下紫外-可见光吸光度对比波长的结果。

[0039] 图10示出紫外-可见光吸光度对比热原浓度的典型变化。

[0040] 图11显示了以对样品中的放射性的测量观察到的样品的发光，其中光学信号是闪烁液体对放射性材料的响应的结果。

[0041] 图12A和12B描绘了有机溶剂的检测方法。图12A示出了使用折射率检测器测量的典型结果对比乙醇和乙腈的浓度。图12B显示了乙醇和乙腈的HPLC峰对比保留时间。

[0042] 图13描绘了一组具有在平板读取器中测量的不同稀释度的有色样品的典型的紫外-可见光吸光度对比波长的结果。

[0043] 图14示出根据本发明构思的实施方式的用于并行的多剂量分配的示例性系统。

[0044] 图15示出根据本发明构思的实施方式的用于并行的多剂量分配的示例性系统。

[0045] 图16示出根据本发明构思的另一实施方式的用于并行的多剂量分配的示例性系统。

[0046] 图17示出根据本发明构思的另一实施方式的用于并行的多剂量分配的示例性系统。

[0047] 图18显示了传统的液体闪烁计数(LSC)装置和根据本发明构思的实施方式的利用光度计的QC测试之间的比较。

[0048] 图19A至19C描绘了本发明构思的具有测试孔和分离装置的示例性测试托板的不同视图。图19A显示了托板的顶部表面的正交视图。图19B显示了托板的侧视图。图1C显示了托板的下部表面的正交视图。

[0049] 图20A至20D描绘了配置用于无菌测试的本发明装置的示例性托板的不同视图。图20A显示了托板的正视图。图20B显示了为显示内部结构而去除盖的托板的类似俯视图。图
20C示出了托板的水平横截面。图20D示出了托板的垂直横截面。

[0050] 图21A和21B描绘了本发明构思的示例性测试孔的不同视图。图21A显示了测试孔的垂直横截面。图21B显示了穿过测试孔内部的自上而下的视图。

具体实施方式

[0051] 本发明构思的装置、系统和方法涉及简化且高效地合成放射性药物，且涉及在使用之前简化且高效地测试或表征这些放射性药物。这可以通过使用能够进行涉及放射性药
物合成和/或表征的多种任务的单次使用的装置来实现。该单次使用的装置可以是单体式
的，且在一些实施方式中可以具有或接近相当于下述的尺寸：(用于微孔板尺寸的)ANSI/
SLAS 1-2004:微孔板—占地尺寸。在优选实施方式中，用于表征放射性药物的所有测试产
生可以光学测定的结果。

[0052] 在整个下面的讨论中，将参考有关服务器、服务、接口、门户、平台或由计算设备形成的其它系统。应当理解，这些术语的使用被认为表示具有至少一个处理器的一个或多个计算设备，所述处理器被配置为执行存储在计算机可读的有形的、非临时性介质上的软件
指令。例如，服务器可以包括一个或多个作为web服务器、数据库服务器或其他类型的计算机服务器运行的计算机，以满足所描述的作用、职责或功能。

[0053] 应当理解的是，本发明构思涉及的合成放射性药物的装置、系统和方法提供快速且高效的合成，同时最小化实验室人员的暴露并利用最小的专用实验室空间，同时还提供
对放射性产物和废物的致密且安全的封存，大大减少放射性废物的量，同时减少意外释放
到环境中的可能性。类似地，应当理解的是，本发明构思涉及的表征放射性药物的装置、系统、组成和方法提供放射性药物的快速、准确的表征，同时减少对训练有素的人员进行这种测试的需要，并且还减少用于测试目的的放射性药物的量，同时提供封存并减少放射性废
物产物的量。

[0054] 以下讨论提供了本发明主题的多个示例性实施方式。尽管每个实施方式都表示本发明要素的单一组合，但本发明主题被认为包括所公开要素的所有可能的组合。因此，如果一个实施方式包括要素A、B和C，并且第二实施方式包括要素B和D，则即使未明确地公开，本发明的主题也被认为包括A、B、C或D的其他剩余组合。

[0055] 如本文所使用的，除非上下文另有说明，否则术语“连接至”旨在包括直接连接(其中彼此连接的两个元件彼此接触)和间接连接(其中至少一个附加元件位于两个元件之间)。因此，术语“连接至”和“与…连接”同义地使用。

[0056] 如在本文的说明书和贯穿下面的权利要求中所使用的，除非上下文另有明确规定，否则“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”的含义包括复数指代。此外，如本文的说明书中所使用的那样，除非上下文另有明确规定，否则“在…内(in)”的含义包括“在…内(in)”和“在…上(on)”。

[0057] 本文中值的范围的叙述仅仅意在作为落在该范围内的每个单独值的简略说法。除非另有说明，否则将在一定范围内每个单独的值并入本说明书中，如同在本文中单独列举
一样。本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或者与上下文
明显矛盾。关于本文中某些实施方式提供的任何和所有示例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且不对所要求保护的本发明的范围构成限制。说明书中
的任何语言不应被解释为表示对本发明的实践必不可少的、任何非要求保护的要素。

[0058] 本文公开的本发明的可选要素或实施方式的分组不应被解释为限制性的。每个组成员可以单独地或与组中的其他成员或本文中找到的其它要素的任何组合被引用和要求。
出于简洁和/或可专利性的原因，组中的一个或多个成员可被包括在组中或从组中删除。当发生任何此类包括或删除时，本说明书被视为包括经修改的组，从而满足所附权利要求中
使用的所有马库什组合的书面描述。

[0059] 本发明构思的一些实施方式涉及用于转移包括液体、固体和气体或其组合的材料的系统、装置和方法。这些材料可以是用于化学反应的试剂。转移可用在用于进行诸如化学反应、合成和/或分析的化学转变的系统和方法中。根据本发明构思的一个或多个实施方式的一个方面涉及使用一个或多个可消耗的/一次性的部件的装置和方法。可消耗的或一次
性的意味着部件或模块可以在其在过程中发生作用之后被处理或再循环或翻新。一旦特定
部件达到其预期目的，这种循环或翻新可以随时发生。例如，使用可消耗的/一次性的部件的一个实施方式包括携带样品分析所需的一切(除了样品本身之外)的托板。在QC过程完成
后，可消耗的部件可以被丢弃。例如，可以使用具有一次性吸头的吸管作为罐状物(caddy)，从而在一次性托板的孔/小瓶之间移动液体。

[0060] 化学转变可以是放射性标记的分子的合成和/或分析。这种分子可用于核医学程序，如PET扫描、SPECT扫描和/或使用放射性核素的疗法治疗。该系统和设备也可用于质量控制。申请号为12/578,175的、于2010年4月15日以US2010/0093098A1公开的且名称为使用增强的流动机构的非流通式装置和方法的美国专利申请中描述了可以由本发明构思进行
的放射性标记化合物的合成(即合成过程)的示例，其全部内容通过引用并入本文。对于含
有放射性标记分子的样品的分析，可能需要进行其他转变。

[0061] 通过使用微流体系统、宏观流体系统或两者的组合，可以促进这种转变。这种流体系统可以被部分或全部自动化。在一个实施方式中，转变利用或产生1微升或更多的液体。在另一个实施方式中，转变利用或产生100毫升或更少的液体。在又一个实施方式中，转变利用或产生多于100毫升的液体，例如1升或更多。在另一个实施方式中，转变利用或产生少于1微升的液体，例如900纳升或更少。

[0062] 根据本发明构思的一个或多个实施方式的系统可以包括一组用于从一个位置向另一个位置转移材料(例如试剂或放射性药物)的一次性部件(例如探头、针状物、吸管或吸管吸头)。这种一次性部件可以是“简单的”，即仅由一片均质材料制成，并且在发挥其功能的某些时候，使得在该一次性部件内被转移的材料不会与系统的其它一次性部件物理接触
(即，一次性部件的其中一个内的流体和/或固体与其它一次性部件隔离，或者与在另一个
一次性部件内的流体或固体隔离)。这种一次性部件也可以不具有与本发明构思的装置或
系统的永久部件或固定部分的直接液体连接或电子连接。例如，根据本发明构思的一个或
多个实施方式的系统可以包括托板-罐状物系统。

[0063] 托板-罐状物系统

[0064] 在一些实施方式中，系统和/或装置可以使用“罐状物”和“托板”系统代替用于系统和/或装置的全部或部分的常规的管道、阀，并且能够另外提供用于转移材料的移动力。

[0065] “罐状物”是用于材料转移的一次性的和/或单次使用的容器。例如，可以使用罐状物来在两个或更多个位置之间，即从一个位置向另一个位置，转移液体(例如化学溶液)。当液体需要被转移时，在一个初始位置液体通过被拉入罐状物而被“拾取”。然后将罐状物移动到新位置，且其内容物被递送并“放下”。因此，液体样品通过经由罐状物的“拾取”和“放下”机理而被转移。这些罐状物被设计成在每次转移操作之后容易处置或更换。罐状物的示例包括(但不限于)可移动的小瓶、吸管吸头、一次性注射器、环状物、针状物或类似物。在进行每次操作后，这种罐状物可以容易地(并且自动地)去除和/或更换。这有利地减少或消除了使参与不同转变的试剂受污染的任何机会。可以使用移动材料进出罐状物的各种方法，例如通过加热进行的液体蒸发，通过冷却进行的气体冷凝，固体和流体的重力或静电转移，液体的重力传递，真空、气动或液压操作等，罐状物的体积可以从纳升到升，例如罐状物能够转移微升、毫升或升尺度的样品。

[0066] “托板”可以是设计成包括多个功能和/或反应或测试位点的装置，例如可经由一个或多个罐状物进入的多个液体容器。当使用多于一个的罐状物时，每个罐状物可以独立
于其他罐状物操作，并且可以同时或根据任何期望的顺序进入一个托板上的不同的容器。
托板可以是适于容纳彼此流体隔离的多种化学物质(固体、液体或气体)的结构(或装置)。
这里，术语“流体隔离”是指一个容器到另一个容器没有任何连接来允许内部的化学物质流出其各自的容器。也就是说，容器不通过任何通道、管道或阀彼此连接或连接到另一个装
置。托板可以设计为一次性的，且只能用于一次生产或分析运行。托板内的容器可以是孔、小瓶或其他合适的装置。例如，不是具有限定容器边界的实体壁，而是可以通过表面张力、静电方式或热控制来限定和分离容器，使得沉积在托板的一个位置的材料保留在该位置而
不会流出该位置与沉积在其他位置的材料混合。例如，可以通过将具有不同表面张力的材
料以期望的图案涂布或沉积在托板的表面上来控制表面张力。例如，具有高表面能的涂覆
材料的片可以由具有低表面能的涂覆材料的基体包围。

[0067] 容器可以具有可用于罐状物进入的端口。这种端口可以包括由罐状物穿过或以其他方式由罐状物的入口或出口对接的可翻转的密封件(例如，隔膜、阀或限制流体进入的其他可翻转的装置)。托板可以包括具有各种体积的容器。例如，这种容器可以具有1微升或更大微升、1毫升或更大毫升、1升或更大升的体积。可以调节容器的体积，例如，可以通过使用具有适当体积的插入件来减小容器的体积。容器可以是密封的，可密封的，敞口的等等。托板的一个或多个容器可以被热隔离。热隔离的容器可用于在容器内保持低(或高)的温度或
防止不必要的温度波动。可选地，这种热隔离的容器可以具有低的热质量，其在改变托板周围的外部温度时支持快速平衡至新的温度。

[0068] 合适的托板的示例包括(但不限于)多孔板、小瓶架或设计成以罐状物可进入的方式承载一种或多种试剂(液体、固体或气体)的定制的硬件。在优选的实施方式中，托板具有与ANSI/SLAS 1-2004:用于微孔板的微孔板—占地尺寸标准一致的尺寸，例如，外部尺寸或外面尺寸。这种尺寸有利地提供了与各种自动处理和液体分配系统和各种光学读取器相容
的紧凑的占地面积。托板可以由单个单块材料制成且不具有可移动的部件，这种托板的例
子可以是微孔板。可选地，托板可以包括具有其他材料的插入件(例如，UV可透过的材料)
和/或包括赋予托板灵活性的可移动的部件。这种托板的示例可以是在其连接中保持容器
的链。另一种可选方式可以是包含一次性的和可重复使用的部件的模块化托板，其中容纳
在容器中的材料仅暴露于一次性部件。这种托板的示例可以包括保持器和一组一次性插入
件，诸如在鼓状物的一部分中具有孔的鼓状物、具有孔洞网格的托盘或在输送带上运输的
一组较小的架。

[0069] 如上所述，根据一些实施方式，托板可以不包括任何阀、管接头或移动部件，并且可以具有以下特征中的一个或多个：托板上的任何容器可以对用户或机器是随时可进入的；托板上的所有部件都彼此流体隔离(流动隔离)；在托板上进行的过程可以以任何顺序
或并行发生，而不是按照严格的顺序进行；流体可以或可以不被完全包含，例如，每个容器可以或可以不被完全填充流体；液体损失不依赖于转移距离，因为液体通过罐状物的运动
转移，并且不会流过任何要转移的距离；材料可以以任何量从任何一个位置转移到任何其
他位置；在该过程中的任何步骤都能够精确计量液体样品的具体量；流体不需要在托板内
的两个位置之间流动；每个容器不与仪器电子或流体连接；以及容器的拓扑结构
(topology)是固定的，不会因仪器机械地致动而改变形状。

[0070] 托板和盒(诸如在其他系统中使用的盒)之间的区别在于托板不需要包括仅用于流体转移的通道或导管和/或阀。它们可以包括液体容器(永久固定的或可拆装的，密封的
或敞口的)，其可以彼此流体隔离(即，不是流体连通)。托板不一定包含流体转移路径。根据本发明构思的一个或多个实施方式，托板不包含通道，结点或歧管网络。

[0071] 托板可以设置有固体和/或液体或固体和液体的组合。这是使托板不同于盒的另一个特点，盒不能在其内封装或储存液体，并且需要在它们使用之前不久才能添加液体(由于可移动部件的存在，容易产生泄漏点)。

[0072] 在本发明构思的一些实施方式中，托板不包含可相对于彼此移动的任何部件。托板内没有移动或可移动的部件。然而，本发明构思不限于此。例如，一个或多个可移动部件可以包括在托板内。

[0073] 内部具有液体的所有容器可以单独地和/或永久地密封在托板内。在这个过程中，这些试剂可以由在该过程中穿过各自的单独密封件的罐状物被接触。在一些实施方式中，
托板可以进一步包括气体覆盖层以提供生物安全环境，从而减少或消除在层流净化罩或洁
净间中安装完整设备(例如，托板、分析仪器等)的需要。这种托板的示例可以根据图2A-2H设计，图2A-2H图示了各种设计以确保每个托板周围的生物安全环境。根据本发明构思的一个或多个实施方式，具有生物安全环境的托板，诸如在这些附图中描述的那些，可以用于放射性药物应用，但不限于此。例如，这种托板可用于非放射性药物应用，例如免疫测定，血液分析和其它体外诊断应用。如图2A-2H所示，气体在其处于仪器内部并在托板的表面上形成气体覆盖层(即，气体层)时可以连通到托板或托板下方的能够使气体流动通过托板的歧
管。在这种情况下，在特定位置(无空间限制)创建层流微环境，而不是通过将仪器放置在层流罩中来控制整个系统(例如其上带有样品的托板和分析仪器)。图2A是托板200的示意图，具有多个容器201和用于气体流过托板并且围绕容器，但不通过容器201的(至少一些)的内
部的入口202。

[0074] 图2B是图2A的托板200的剖视图。每个容器201具有用于容纳试剂的、被壁204包围的内部空间203。气体通道205形成在相邻容器201的壁204之间和/或托板的容器201和框架
206之间。

[0075] 图2C是图2A的托板200的俯视图。每个气体通道205可以在托板的顶面上具有气体出口207。参考图2D，气体流动可以通过垂直通道205'。图2E示出了托板200内的通道205连接到永久固定装置209的通道208的实施方式，永久固定装置在托板对接的仪器内。因此，穿过相邻容器201之间的流动通道的垂直气体流动是在托板下面的永久仪器中形成的气流和
通道的延续。这里，可以通过位于永久仪器上的入口210将气体引入系统。托板可以被设计成使得气体离开托板的开口被配置成使得它们基本上确保层流(与湍流相反)。例如，可以
调节流动通道的形状和/或气体流量以确保层流模式。图2F示出了湍流模式，而图2G示出了层流模式。图2F和2E示出了可以影响流动模式的一些示例性特征，但是特征不限于此，并且可以利用引起或增强层流的任何合适的特征。图2H示出了位于托板的永久性固定装置220
(例如托板的框架)上具有气体流动通道205和气体出口210的歧管，以确保层流流过容器的
顶部。

[0076] 通向托板的空气可以通过高效颗粒吸收(HEPA)过滤器，以在托板周围及其内容物内产生惰性或无菌环境。气体也可以是惰性气体。

[0077] 在如前所述的一个实施方式中，托板可以没有壁或其他垂直屏障来产生孔或容器。流体和固体通过物理屏障以外的手段被限制在托板内的位置。这种手段可以包括(但不限于)表面张力、静电装置或热控制。例如，表面张力可以被控制并且不是恒定的。材料也可以通过涉及或不涉及罐状物的各种手段沿着托板移动。也可以使用电润湿技术。

[0078] 表1列出了上述托板/罐状物系统的一些特征，这些特征使得托板/罐状物是独特的以及不同于其他系统(例如现在在放射性药物的生产、分析和剂量分配中使用的系统)。

[0079]

[0080]

[0081] 表1

[0082] 在一些实施方式中，托板或其部件可以自动移动，以提供托板的短距离和/或长距离转移。长距离转移可用于诸如在屏蔽罩之后递送托板以用于衰减电离辐射的过程。例如，“可移动的托板”机构可以用于如添加新的托板或从系统中排出使用过的托板。在分析应用中也是有用的，其中托板内的液体转移在用于合成的系统的一部分(诸如仪器的一部分)通
过罐状物进行，但是托板的产生测量结果的分析在用于合成的系统的另一部分(如仪器的
另一部分)进行，要求整个托板从一个位置移动到另一个位置。

[0083] 托板内的容器可以被配置成容纳各种体积的液体、固体或气体试剂，或其组合。应当理解，几乎任何试剂都可以用于本系统。它们可以在托板内递送到系统，并以多种方式进行操作。为了减少或最小化对精确手动处理的依赖，可以将试剂过量递送到系统，并且系统将根据特定的化学反应或分析所需的精确量进行计量，而不是预先装载精确的量。

[0084] 递送到系统的材料可以是纯的化合物、化合物的混合物、化合物溶液或化合物的混合物的溶液的形式。该材料可以是放射性化合物。它也可以是可逆地吸附到惰性载体上
或者可逆地化学结合到载体上的化合物的形式。

[0085] 递送的材料可以在合成、分析和分配过程中起到任何作用。典型的递送材料的示例包括：试剂(液体、固体或气体)、反应物、催化剂、相转移试剂、乳化剂、pH缓冲剂、指示剂、中间体、产物、副产物、废物、溶剂和/或吸收剂。一些示例可以包括：K2CO3、Kryptofix-
2.2.2TM的(4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷)、乙腈(MeCN)、甘露糖三氟甲磺酸酯(β-D-吡喃甘露糖1,3,4,6-四-O-乙酸酯2-O-三氟甲磺酸酯)、酸、碱、水或任何其它气体或液体。

[0086] 还应当理解，系统可以由操作者经由计算机运行，并且在一些实施方式中，可以是自动化的。该系统可以包括计算机和用于存储被配置为操作系统的程序的计算机可读介质。

[0087] 为了将材料从一个位置转移到另一个位置(从托板上的一个容器到同一个或另一个托板上的另一个容器)，罐状物可以进入托板上的容器，材料或其一部分，可以转移至进入罐状物。然后，罐状物移动到目的地，并且卸载罐状物中的材料或其一部分。根据本发明构思的一个实施方式，不同于依赖于固定流体转移路径的方法，可以在仪器的特定操作程
序的设计和/或优化期间确定转移的方向，且转移的方向不由仪器的设计确定。也就是说，转移的方向可以在仪器的设计之后确定。转移的方向甚至可以在仪器操作期间实时确定
(甚至反向)，例如适应新的发现或纠正较小的错误。如果容器的内容物需要递送到多个位
置，则不需要通过歧管或分配阀，而是可以依次或同时地吸入到罐状物中并且被递送到期
望的位置。

[0088] 此外，在罐状物-托板设计中，预先不使用流体路径，并且每次转移用一次性转移，因此不需要中间清洁，或其它限制，诸如必须遵循通过特定通道的试剂的特定顺序，此外，每次转移可以使用最适于该材料相容性和/或转移量的特定转移的罐状物。这与其他设备和系统相反，这些设备和系统中管道和阀被设计成以预定(例如，特定的)体积使用并且固
定在仪器或一次性柱上。根据本发明构思的实施方式的装置和系统可以操作一系列罐状
物，一些用于较小体积，其他用于较大体积，因此在液体转移期间减少(例如，显着降低)损失。

[0089] 使用托板-罐状物的方法，与使用传统的管道和阀相比，可以运输距离更远的材料。在传统的装置和系统中，被输送的材料暴露于与较大的管道表面相关联的较长的流体
路径；本发明构思的实施方式提供了转移材料暴露的恒定表面积，因此是恒定和已知的材
料损失。另外，表面与体积的比可以保持较低(例如，最小)。

[0090] 另外，在任何转移过程中，只要计量由操作罐状物的系统允许，则罐状物-托板系统允许对材料精确计量。例如在放射性药物生产领域中，迄今为止所描述的其他系统仅允
许精确计量系统内转移的有限子集。

[0091] 托板-罐状物系统可以用于进行产物的合成、产物的分析、或者所制备产物的剂量分配和/或包装。该产物可以是放射性药物。在另一个实施方式中，装置或系统可以用于所有这些目的或其任意组合：合成、分析和分配。在每个容器中发生的过程是独立的，并且通过简单的预防措施可以消除交叉污染的任何可能性。可以对一个托板或同时处理的多个托
板创建单独的条件。在一些实施方式中，系统的操作罐状物的部分可以同时操作多个罐状
物。这些特征可以允许并行处理数个样品/进行数个并行的合成，这是对仅能够同时进行一个或非常少的过程的固定管道系统的改善。在另一个实施方式中，该系统被配置成填充被
 指定为在特定的校准时间向特定的患者递送一定剂量的产物的容器。

[0092] 用于放射性药物产物的生产、QC和分配的现有仪器不便于所有这些功能的整合，因为这种整合需要将这些功能与流体路径物理连接并且与程序代码可操作地连接。在根据
本发明构思的实施方式的系统中，不同的硬件部件将能够实现3个不同的过程。这里描述的系统可以使用同一套固定硬件来完成所有3个过程(甚至可能在同一个托板内)。

[0093] 在上面列出的所有实施方式中，可以减少或最小化在操作期间产生的废物的量。由放射化学仪器产生的废物的主要来源是用于清洁流体路径的洗涤液体。由于在托板-罐
状物系统中不需要清洗液体路径，因而化学废物仅限于合成/分析中使用的试剂。因此，废物停留在其产生的地方并与托板和罐状物一起被处置。

[0094] 废物可以根据具体的危害进行隔离，例如放射性废物和常规废物。通过减少产生的危险废物的量，可以减少(例如，显着降低)运营费用。

[0095] 一个托板可以支持一个或多个完整过程(一种产物的合成、一种产物的分析和/或另一个完整过程)或子过程(包含一个或多个操作的过程，其中多于一个托板用于完整过
程)，而罐状物可以在被处置之前支持一个操作(例如将试剂从一个位置移动到另一个位
置)。系统的其余部分可以是永久性的。暴露于试剂/样品的唯一部件是托板和罐状物(两者都可以是一次性的)。

[0096] 在一个实施方式中，使用托板和罐状物的系统是自给自足的，即进行完整的合成或分析。在另一个实施方式中，使用托板和罐状物的系统包括其它机器(或与其它机器集成在一起)以完成合成或分析。这种集成可以通过使用托板/罐状物的机器和其他机器之间的
电子数据传输和/或材料的物理转移来实现。

[0097] 在系统用于化学(或放射化学)合成的实施方式中，可以将装有所有试剂的托板插入仪器中。辅助的空的托板也可以被装载。然后通过使用罐状物，以由正在执行的程序预定义的顺序和量将试剂从一个位置移动到另一个位置，以便实现一系列的化学转变。

[0098] 为了促进某些化学转变，可以在托板的特定区域中或整个托板上控制温度。这可以通过加热/冷却嵌入到装置的与托板直接或间接接触的部分中的元件来实现。例如，该装置可以包括温度控制室，托板的全部或一部分插入到该室中。可选择地，该装置可以包括应用到托板的表面以升高或降低局部温度的电阻元件和/或珀耳帖元件。单个罐状物或罐状
物的一部分也可以单独进行温度控制。

[0099] 化合物的分离

[0100] 化学转变可以包括化合物的分离。托板-罐状物系统中的化合物的分离(例如纯化)可以通过利用过滤器、液体蒸发、液-液萃取、所选择的分子的吸收和/或其它合适的方法来实现。例如，托板或罐状物可以包含以允许当溶液在移动到罐状物中或者移动到托板
上的新位置时通过过滤器的方式操作的过滤器(或其他形式的固相)。在一些实施方式中，
蒸发(例如，用于液体去除和/或溶质浓缩)可以通过对托板内特定位置的热控制和/或将气
体流施加到特定位置以除去蒸气来实现。

[0101] 液-液萃取可以通过使两种或更多种液相在托板上的或罐状物内的一位置内接触来实现。在前一种情况下，罐状物可以(例如)只转移其中一相(例如，上部相或下部相)，而在后一种情况中，罐状物可以将一种相分配在一个位置处，而将第二相分配在不同的位置
处。

[0102] 可以使用填充有吸附剂的托板容器或含有吸附剂的罐状物来实现从溶液中吸收所选择的分子。吸附剂例如可以是用于吸收氟阴离子的离子交换树脂、用于萃取非极性溶
质的C-18改性二氧化硅、用于萃取极性溶质的极性树脂、亲和介质，疏水相互作用介质、染料相互作用介质等。在本发明构思中可以使用其它相分离方法。

[0103] 在一些实施方式中，托板或罐状物可以包含设计用于支持液相色谱法(例如，HPLC、FPLC或毛细管色谱法)、气相色谱法(GC)、薄层色谱法(TLC)和/或电泳分离的制备或分析色谱固定装置。例如，这种色谱法或分离装置的尺寸可以设计成具有提供制备量(例
如，足以作为单一剂量的量)的期望的纯化化合物(例如放射性药物)的容量。在其它实施方式中，这种色谱法或分离装置的尺寸可设计成提供用于分析目的制备样品的一部分的分
离。在一些实施方式中，这种色谱法或分离装置可以具有制备和分析功能，尺寸被设计且供应有分离介质以提供区分期望的产物与污染物的足够的分离分辨率，同时还为制备目的提
供足够的容量。在这种实施方式中，流体路径可以包含分离介质，但是无阻碍(即不包括阀或类似的流量调节装置)。

[0104] 示例性的放射合成应用

[0105] 作为示例，本系统可用于合成放射性药物。图6是该合成过程的流程图。首先在步骤601中，可以将含有放射性核素的目标水放置在托板内的容器中。然后在步骤602中，将具有目标水的容器拾取到罐状物中，并递送到同一个托板上或不同的托板上的新位置。然后
可以将目标水通过离子交换树脂的床，以在步骤603中将放射性核素从稀释溶液中分离出
来。然后在步骤604中可以使用合适的化合物例如K2CO3将放射性核素作为浓缩溶液释放到
托板内的另一个容器中或反应器中。接下来，在步骤605中，合适的化合物例如K222/MeCN溶液可以从其容器(例如，托板上的容器)递送到反应位置。在步骤606中，在试剂混合后，可以递送氮气以引起溶剂蒸发(有或没有同时加热)，留下包含含有放射活性原子的络合物例如
[F-18]KF/K222络合物的残留物。接下来，在步骤607中，前体(例如，甘露糖三氟甲磺酸酯)可以被递送到反应器中。然后在步骤608中可以通过将合适的化合物(例如乙醇盐酸盐)递
送到用作反应器的托板容器中来进行脱保护。这里可以加热反应混合物。然后在步骤609
中，可以蒸发溶剂，留下包括放射性药物的残留物，其可以再溶解在水中用于随后的操作，例如柱纯化。或者，代替蒸发，包括放射性药物的溶液可以用水稀释。随后，放射性药物的纯化可以通过使粗溶液通过一系列柱来进行。虽然已经使用托板-罐状物系统合成放射性药
物的过程的上述示例已经用一组步骤来描述，但是这样的过程不可能包括所有步骤，并且
步骤不需要以如上所述的特定顺序执行。相反，可以省略一个或多个步骤，并且可以组合一个或多个步骤。

[0106] 例如，托板-罐状物系统可用于合成氟代脱氧葡萄糖(18F)(FDG)。首先，含[F-18]氟化物的目标水可以放置在托板内的容器中。然后将目标水拾取到罐状物，当它被递送到
新的位置时，通过一个离子交换树脂床，以从稀释的溶液中分离[F-18]氟化物。然后可以使用K2CO3将作为浓缩溶液的[F-18]氟化物释放到托板内的另一容器或反应器中。接下来，可将K222/MeCN溶液从其容器递送到反应位置。在试剂混合后，可以递送氮气以引起溶剂蒸发(有或没有同时加热)，留下含有[F-18]KF/K222络合物的残留物。接下来，前体(甘露糖三氟甲磺酸酯)被递送到反应器。在过程中K2CO3溶液体积相当小，不需要蒸发即可将前体和相转移试剂在有机溶剂中的溶液直接加入到浓缩的K2CO3/[F-18]KF水溶液中，随后进行氟化反
应。这是一个改进，因为这种情况避免了需要蒸发步骤，而蒸发步骤需要时间并且可能导致一些分解产物。托板-罐状物系统通过不需要使用较大体积的水(通过传统系统中的管道进
行的长距离转移所需的)来实现这种情况。

[0107] 然后通过将乙醇盐酸盐递送到用作反应器的托板的容器中来进行脱保护。再次，可以加热反应混合物。然后可以蒸发溶剂，留下FDG残留物，其可以再溶解在水中用于随后的操作，例如柱纯化。可选地，代替蒸发，FDG溶液可以用水稀释。随后的FDG的纯化可以通过使粗溶液通过一系列柱来进行。

[0108] 使用托板-罐状物系统，可以在每个容器中合成微升的样品并准备转移到期望的位置。可选地，可以在托板的容器中合成大量的样品，可以从容器中拾取微升尺度的样品，并且利用罐状物转移并在期望的位置处放下。

[0109] 分析(质量控制)应用

[0110] 本发明构思的其它实施方式涉及用于评估放射性药物的一个或多个质量控制(QC)参数的系统、装置和方法。在本发明构思的一个实施方式中，使用包括多个孔的托板来评估一个或多个QC参数。在本发明构思的另一个实施方式中，使用包含固体载体上的试剂
的托板来评估一个或多个QC参数。在本发明构思的又一个实施方式中，一个或多个QC参数
通过是单个容器的组件的托板来评估。

[0111] 在一个实施方式中，测量的多个参数可以包括：样品颜色、澄清度(即浊度)、pH、相转移试剂含量(例如，4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环-(8.8.8)-二十六烷))、放射性核素纯度、放射性浓度、热原含量、放射化学标识、放射化学纯度、比放射性活度、有机溶剂浓度和无菌性或其任意组合或子集。在本发明构思的一些涉及上述方法的实施方式
中，其中当接受一个或多个测量的结果时，则按照一个或多个参数的标准，该样品被接受。
在其他实施方式中，可以使用测试托盘来表征这些参数中的4、5、6、7、8、9、10、11和/或12个。

[0112] 在系统用于分析的实施方式中，托板装载有进行多个分析程序所需的所有试剂。也可以装载空的托板。通常这些是与样品相互作用产生可与该样品的特定化学或物理性质
相关的信号的化学物质或材料。信号是由不与托板物理接触的检测器检测的光信号。在一
个实施方式中，使用光源和分光光度计来产生和读取光信号。以PET放射性药物为例，通常存在超过10个需要对产品进行分析的参数和在产品可用于人类给药之前已接受的结果。在
这种情况下，包含在托板内的不同位置的试剂被设计成产生对应于所需特性的信号。样品
是在托板插入固定系统即分析仪器之前添加到托板中的最后一种材料。可选地，可以在插
入固定系统中之后通过使用罐状物，在托板内的不同位置之间以特定量分配样品。在这些
位置的每一个中，产生与特定特性相关联的信号的转变。在一些实施方式中，这种信号传递到固定仪器，而固定仪器的任何部分都不会与样品或试剂接触。相同的(或不同的)托板上
的一组不同的位置可用于校准目的，确保始终使用与用于分析的相同批次的试剂进行校
准。然后根据限值或范围评估该值，以便根据预定义的标准认为该特定是可接受的，还是不可接受的。在过程结束时，将生成多参数报告，然后可以处置托板。在一个实施方式中，本发明允许操作者并行运行多次重复过程，以确保所得到的测量的增强的准确性或可靠性性。

[0113] 图1是根据本发明构思的实施方式的操作过程的流程图(用于分析应用)。操作顺序可以存储在合适的电子存储介质中，诸如计算机可读介质，其可以是非临时性的，或者
RAM或ROM或EEPROM或可以存储电子数据的任何其它合适的电子存储介质。该操作可以是目
标代码，源代码或存储在专用存储介质上，无论用户设备是本地的，还是在远程位置，且根据需要访问。因此，无论存储介质的类型如何，在存储和/或访问和/或检索时可以将该操作视为模块。

[0114] 如图1所示，该过程可以涉及按照样品的三个参数：A、B和C的质量控制。但是可以理解参数的数量可以更少(例如两个)或更多。在该过程开始时，系统识别插入到仪器中的托板，并从托板中提取有关需要被分析的产品的信息。也就是说，系统可以提取样品和有关样品需要评估的参数的信息。例如，关于按照参数A、B和C进行分析的配方被提取。然后根据配方将材料转移到托板内，并且在平板读取器中进行分析。通过测试评估参数C，其产生与某些样品特性相关的数值。如果该值在可接受的范围内，则该样品被认为由参数C可接受。
参数A和B的评估类似地使用相应的测试，将一些样品特性与数值相关联。如果每个测试的
数值落在一个预定义的范围内，则样品被认为由参数A和B两者接受。如果参数A、B或C中的任何一个的值在指定范围之外，则样品被拒绝。

[0115] 本发明构思的又一个实施方式，可以识别一次性部件，并且这些部件在评估样品(例如放射性药物)后被丢弃或处置。

[0116] 在一个实施方式中，托板包含配置成接收并保持小瓶的容纳器。这简化了将分析物样品添加到所有试剂已经在其中的托板中，并且不需要手动分配分析物(其可能是放射
性的)。在其它实施方式中，用于分析物小瓶的容纳器可以被设置在系统内与托板不相关的位置处。

[0117] 在又一个实施方式中，托板包含多个具有或不具有试剂的孔，以及一个或多个可以插入小瓶的容纳器。该小瓶可以是空的或填满的。小瓶可以被封盖或是敞口的，并且可以包含试剂或分析物。可以将具有所有试剂的托板和空的密封小瓶(也可以是无菌的)一起被
封装。然后用户可以在托板的分析应用之前不久打开此封装。然后可以从托板中取出空的
密封小瓶，并放置在填充有分析物样品的辐射屏蔽罩中。然后可以将小瓶放回托板中，并可以将托板插入系统中，该系统利用托板来分析样品。然后可以将样品从小瓶中取出并通过
罐状物分配到托板内的其他位置。小瓶可能需要与容纳器形成紧密贴合，使其不会掉落或
不能被罐状物意外地从托板中拉出。

[0118] 在另一个实施方式中，托板被以如下方式设计：容器(小瓶)的插入触发其他事件。这种事件的一个例子可能是打破良好的密封或试剂的混合。在小瓶插入时托板安装在仪器
中的实施方式中，该插入可以触发分析过程的开始。

[0119] 应当注意的是，托板的永久性保持容器(例如孔)且可拆装地保持容器(例如小瓶)的配置是反常规的。现有技术依赖于具有孔的板或具有小瓶的架，但不依赖于它们的组合。

[0120] 在需要多种试剂的分析应用中，不是所有多种试剂都可以与同一种托板材料相容。根据本发明构思的一个实施方式，托板可以具有多个区域，并且每个区域可以由不同的材料制成，每个区域与一组试剂相容，以适应不同的试剂组。多个区域可以通过焊接、胶接、一个插入另一个的开口或狭槽中、或任何合适的连接机构连接在一起。其它具有试剂的板
通常携带类似的试剂，它们都与为特定板选择的材料相容。在一个实施方式中，托板包含有机试剂和含水试剂。在另一个实施方式中，托板由单一材料制成，其涂覆有保护膜(完全或部分地)，以保护托板材料免受与其不相容的试剂的影响。

[0121] 在另一个实施方式中，托板包括具有不同尺寸和形状的容器。尺寸变化由不同的测试需要不同量的试剂的事实决定。然而，形状差异对于优化用于不同测试的不同检测方
法可能是必须的。此外，通常当多孔板被密封时，密封件覆盖整个板并均匀地密封所有的
孔。在托板的情况下，不同的位置可能需要不同的密封。还有一些地方可以密封，而其他地方可以敞开。也可以使用具有标准/均匀的孔尺寸的托板，但是利用插入孔中的插入件，这将不同孔的体积减小到不同的最终体积。该插入件可以被设计成保持一定体积的液体、固
体或气体或者取代一定体积的液体、固体或气体。

[0122] 在另一个实施方式中，托板可以包含在托板外进行的支持色谱法或其他依赖于分离的分析的部件。例如，托板可以包括样品注入环，其定位成接收样品并通过基于外部分离的分析器进行提取。这种样品注入环可以被认为是容器中的一个，并且在一些实施方式中
可以包括阀。在该实施方式中，其使用如下。在托板位于一个位置时，样品环由具有分析物的罐状物填充。然后托板移动到另一个位置，在此处，环最终与HPLC流相串联。这将允许环的内容物注入到托板外部的分离装置(例如HPLC柱、GC柱或电泳系统)中。

[0123] 在另一个实施方式中，托板可以包括隔膜刺穿装置。这种装置可以用于刺穿托板内的各个位置的密封件(或容器)。它还可以用于以将密封的小瓶的内容物沉积在托板中的
位置的方式将密封的小瓶添加到托板中。

[0124] 在另一个实施方式中，托板可以具有与其一起被封装的罐状物，或者托板可以包含罐状物。该托板可以或不可以含有试剂。与罐状物一起被封装的托板(在容器内或其旁
边，以1:1的比例或以其他比例)可以更快地进行分析，并使用户能够更大程度地控制罐状
物的清洁度。

[0125] 在另一个实施方式中，托板包括在光学检测中起作用的硬件，例如透镜和/或波导。在另一个实施方式中，光源或检测装置可以完全或部分地包含在托板内。该托板可以或可以不与试剂一起被封装。可以使用一种类型的托板来递送试剂，而使用另一种类型的托
板来进行分析。

[0126] 在另一个实施方式中，托板可以包括内置混合器，其有效地混合液体或混合液体和固体。该混合器可以或可以不被一个或多个罐状物启动。该混合器可以以气动、光学、磁性、机械、热和/或电方式来启动。

[0127] 在另一个实施方式中，为放射性应用设计的托板可以包括辐射屏蔽罩。该屏蔽罩可用于保护用户和/或将来自托板的不同部分的信号彼此分开，以减少测量中的噪声或“串扰”。该屏蔽罩可以永久地包含在托板中，或者它可以是可拆装的。也可以将配置为保护托板或其一部分的屏蔽罩永久地保持安装在仪器内，同时可以在不移动屏蔽罩的情况下插入
和移除托板(标准的或定制的)。在其他实施方式中，系统被设计成使得在不使用任何屏蔽
罩的情况下消除来自同一个托板内的各位置的放射性信号之间的串扰。

[0128] 在一些实施方式中，托板被设计成使得它们可以在不使用注入端口的情况下接收分析物样品，例如可以将样品直接添加到孔或小瓶中而不使用端口或管道。样品也可以在
密封的小瓶中递送。这与现有技术的分析系统形成对比，现有技术中的分析系统需要注入
端口。还要注意的是，托板中的任何位置都可以接受分析物，而在具有端口的传统分析仪器中，只有一个特定位置可以接受样品注入。

[0129] 在一个实施方式中，托板与试剂一起被封装，当试剂与分析物混合时产生可测量的光信号。在另一个实施方式中，托板还被设计成携带参考标准品，参考标准品是将与分析物进行比较的已知材料。这种参考标准品可用于进行系统的各部件的校准。它们也可用于
进行每日的系统适用性测试。例如，参考样品可以在分析物之前注入到HPLC子系统中，从而产生色谱图。然后评估该色谱图，以在分析实际样品之前验证仪器的正确性能。

[0130] 在一个实施方式中，存在识别操作托板和罐状物的仪器与托板之间的系统。仪器可以唯一地识别托板，例如通过使用与托板相关联的独特标识(例如一维条形码，二维条形码或RFID设备)。该托板不仅携带试剂而且还携带信息。信息可以是有关特定的托板被预期使用在其操作中的方法的信息以及有关待分析的产品/分析物、日期、用户序列号的信息以及其他样品相关的、方法相关的、用户相关的或设施相关的信息(或任何其他信息)。

[0131] 如上所述，可以有许多方式携带该信息，而托板是化学品和信息的载体。携带信息的方法包括但不限于：(a)条形码，(b)电子介质，光信号和其他信息携带方法。可选地，这种信息可以在具有填满的孔和空的孔的配置中被编码，其可以用作由仪器解释的信息的记录。仪器可以使用光学读取器(例如，微孔板读取器)或罐状物相互作用来感测该信息。在这样的实施方式中，托板不包含除化学品之外的额外特征，而是在一个或多个给定位置处放
置的或不存在的化学物质是否可以具有能够被解释为信息(例如关于方法，分析物等)的含
义。

[0132] 系统的其它配置可以具有用于液体试剂和固体试剂的不同的托板。可选地，这些可以是一个托板的部件。托板的一部分在一个过程中用固体填充/密封，而另一部分在另一个过程中用液体填充/密封。之后，这两个(或多个)部件被组合以形成一个托板。

[0133] 在本发明构思的一些实施方式中，进行使用托板来分析样品的方法，使得在分配液体/试剂时立即进行一些测试，而在稍后进行其它测试。在液体分配和延迟读取之间的时间内，托板可以储存在温度和/或空气受控的环境(例如培养箱)中。

[0134] 另一种方法涉及在分配液体的仪器内的托板上进行一些测试，而托板被传送到具有不同分析设备的另一设施进行其他测试。在这样的实施方式中，远程分析的结果可以被
包括在特定样品的完整报告中。

[0135] 应当理解，除了改善以下描述的每个单独的测试方法之外，托板技术独特地实现了的进一步改善包括(但不限于)：(a)用于每个测试的多个(重复)读数；和(b)用于每个测
试的重复样品，(c)参考标准品，(d)用于分光光度计的校准溶液，和(e)所有预先封装在托板上的用于HPLC的参考标准品。应当注意，根据本发明构思的实施方式的方法不需要人的
判断或主观性。该机器具有精确的算法，通过该算法，样品被认为是可接受的还是不可接受的，即使在边界情况下也是如此，这是由人类决策者的主观测试所不可行的。

[0136] 下面更详细地描述根据本发明构思的一个实施方式的使用托板系统进行质量分析的方法。表2是放射性药物的典型质量控制测试和所采用的目前现有方法的总结。如表2
所示，所有测试使用不同的测试方法，并要求不同的装置和设备件进行实施。因此，现有技术中不可能在一个系统中组合这些测试。相比之下，通过利用与放射性药物反应的合适的
试剂，并产生可以与质量控制参数中的一个或多个相关联的可光学检测的信号，本发明构
思的实施方式使得能够利用平板读取器进行两个或更多个质量控制测试。根据本发明构思
的一个或多个实施方式的系统允许简单地利用一个托板和一个平板读取器进行多个质量
控制测试。

[0137]

[0138] 表2

[0139] 使用根据本发明构思的实施方式的托板-罐状物系统进行质量控制测试的示例如下。

[0140] 测定放射性药物样品为“有色”或“无色”

[0141] 根据本发明构思的实施方式，可以通过用稀释或未稀释的分析物样品填充托板内的一个(或多个)测试位置且可见光穿过该测试位置，使用分光光度计或类似装置来测量一
个或多个可见光或紫外光波长(例如，从360nm到700nm之间的光谱中选择的光)下样品对光
的吸光度来完成放射性药物样品是“有色”或“无色”的测定。相比之下，目前的有色/无色测定通常通过用人眼目视检查来进行。已经通过实验确定，如果厚度为3cm且具有在任一可见光波长下低于约0.01AU/cm(吸收单位)的光密度的液体样品针对白色背景呈现，则人眼不
能检测到颜色。因此，如果样品在任何波长下吸收不超过约0.01AU/cm，那么样品将被分类为无色。同时，如果在任何波长下检测到0.01AU/cm以上的吸收，样品将被分类为有色，并且将不能进行颜色测试。因此，该方法的可靠性比目前的技术更好(例如更优异)。与人眼不
同，该方法产生无用户间差异性的可定量示踪的结果。要注意的是，人眼的评估可以检测到颜色的存在，但是它不能量化。这里描述的方法允许记录颜色吸收的波长和强度。图13显示了使用来自BiotekTM的SynergyTM平板读取器在平板读取器中测量的具有不同稀释度的一
组三个有色样品的UV-Vis吸光度对波长。如图所示，将该组有色样品稀释至两个观察者无
法检测到颜色。将样品包含在聚苯乙烯(PS)平底96-孔板中且每个孔中具有275μl(微升)液体。使用在每个孔中具有100μl样品的PS平底384-孔板获得相似的结果。

[0142] 测定放射性药物样品为“澄清”或“混浊”

[0143] 通过用稀释的或未稀释的分析物样品填充托板中的一个(或多个)孔，且可见光穿过该孔，使用分光光度计测量在不同波长下样品对光的吸光度来完成放射性药物样品是
“澄清”或“混浊”的测定。然后将这些测量结果与具有已知浓度的不溶性材料的一系列浊度标准品进行比较。已经通过实验确定，人眼不能检测到在任一可见光波长下低于0.1AU(吸
收单位)的液体样品中的浊度。因此，如果样品在任一波长下吸收不超过0.1AU，则样品将被分类为澄清的。此外，其吸光度测量将与具有边界浓度的不溶性材料(刚好在阈值之下和刚好在阈值之上)的标准品进行比较。低于阈值的所有样品将被分类为澄清的并通过澄清度
测试。而具有测量值超过阈值的所有样品都将失败。但是，此测试将不只是提供通过/失败的信息。它将产生不溶性材料的测量并量化它。这将允许用户查看样品测量的趋势，并确定它们与通过/失败阈值的距离有多近或多远。与人眼不同，该方法产生无用户间差异性的可定量示踪的结果。该方法不仅将澄清的样品与浊度区分开来，还提供浊度的定量测量。

[0144] 应当理解，颜色和浊度(澄清度)的测试具有相似性，但是是不同的。例如，可以在不同的波长下或波长组中确定澄清度和颜色。在一些实施方式中，可以使用两个不同光学波长之间的比率(其提供光散射的测量)来确定澄清度，而可以使用简单的吸光度读数来确
定颜色。

[0145] 在一些实施方式中，颜色和澄清度测试是合并的。传统的液体样品外观评估方法依赖于分开评估颜色和清晰度。颜色可以通过吸光度量化；澄清度通常通过光散射检测。这两个测量通常需要两个明显不同的光学方案，一个需要与光源(吸收)成直线的检测器，另
一个使用与光源(散射)成一定角度的检测器。

[0146] 本申请的发明人发现，在澄清但散射的样品的情况下，进入与光源成直线的检测器的光的量将减少。实际上，吸收测量系统将识别无色但散射液体中的表观吸收。基于这一观察，可以拒绝不符合外观标准的QC样品，尽管此实验本身不能确定颜色或澄清度是否失
败。

[0147] 吸收光谱的进一步研究可以确定它是否是吸收(颜色)或散射(浊度)的结果。混浊液体的表观吸收光谱具有指数衰减的形状，而有色样品光谱不可避免地具有对应于优先吸
收波长的更多特征。吸收光谱与指数函数的简单拟合将导致在散射样品情况下的良好拟合
(chi2～1)。在有色样品的情况下，拟合将变差(chi2<<1，例如<0.5，<0.25，<0.1或<0.05)。可以确定拟合质量的阈值(例如，>0.6，>0.7，>0.8，>0.9或>0.95)以确定样品是否仅是混浊的，或者是否它也是有色的。

[0148] 当通过范围内的波长(例如，300nm至700nm)测量样品对光的总吸收时，可以设置阈值，例如0.10AU，低于该阈值时，样品可以被认为是无色的和澄清的，并且一个测试可以提供两个结果。图7示出了使用来自BioTekTM的SynergyTM平板读取器在平板读取器中测量
的具有不同稀释度的浊度标准品样品的紫外光-可见光吸光度对波长。在这里，浊度标准品被稀释，直到两个观察者觉得是澄清的。将样品包含在PS平底96-孔板中且每个孔中具有
275μl液体。使用每个孔中具有100μl样品的PS平底384-孔板获得相似的结果。

[0149] 测定PH

[0150] 测定样品的pH可以通过将样品混合在具有pH指示剂的托板的一个或多个孔中来进行，pH指示剂诸如(但不限于)甲基红，但是适合于所需的pH范围和检测系统的其他pH指
示剂也是合适的。放射性药物样品的可接受的pH范围通常在4.5到7.5之间。通常，这是通过在pH带上手动点样不受控的量的样品并将其与参照品进行视觉比较来确定的。在本发明构
思的一个实施方式中，将一定量的样品与一定量的指示剂混合，例如使用分光光度计，通过使适当波长的光经过孔并测量吸光度来测量托板上所得到的颜色。在设定(例如特定)波长
(例如525nm)下测量的所得吸光度的强度与样品的精确pH相关。与其他测试一样，该测量是精确的、客观的、可示踪的和用户独立的。图8的左侧(即A部分)显示了具有甲基红pH指示剂的200μl样品的归一化的紫外光-可见光吸收对比pH值；图8的右侧(即B部分)显示了具有甲基红pH值指示剂(25μl)的200μl样品的pH值对比在520nm下的归一化的吸收。如图8的A部分所示，归一化的吸光度随着pH值从2变化到9而变化。如图8的B部分所示，可以基于520nm下的归一化的吸收获得样品的pH值。使用来自Molecular DevicesTM的SpectramaxTM平板读取TM TM
器，将样品放入PS平底96-孔板中。使用来自Bioteck 的Synergy 平板读取器在具有5μl指示剂和90μl样品的PS平底384-孔板上获得相似的结果。

[0151] 转移催化剂的量化

[0152] 转移催化剂(即相转移催化剂)通常用于放射性药物的合成。转移催化剂通常是季铵盐、包括苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、甲基三辛基氯化铵
(methyltricaprylammonium chloride)、甲基三丁基氯化铵和甲基三辛基氯化铵。
Kryptofix(2.2.2-cryptand)TM通常用作生产大多数氟化放射性药物(包括18F-FDG)的相转
移催化剂。然而，它是一种有毒的化合物，FDA要求对每个批次进行潜在的残留KryptofixTM的测试。QC上限为50mg/L，约为1.3×10-4mol/L。

[0153] 量化KryptofixTM的当前方法不太适用于自动化。它们通常依赖于吸收在固体载体(TLC板)上的KryptofixTM与碘蒸气或其他碘源之间的反应。该方法严格依赖于“显示板”。形成蓝色固体化合物，然后操作者相对于阳性对照和阴性对照来检查这种颜色。因此，不可能使用这种方法进行基于溶液的测量，例如，不可能使用“指示剂”(即蓝色固体化合物)进行基于溶液的测量。样品的体积不受控制，碘暴露的时间或均匀性不受控制，对比是主观的。
这种方法难以自动化，原因是与测量反射光的光谱相伴的问题，反应中产生的不稳定的颜
色和样品应用到固体载体的复杂自动化，随时间变化的不稳定的读数，影响光斑强度的混
杂因素以及由散射和载体性质使反射读数复杂。另外，目前的方法并不是测定Kryptofix的方法。相反，它是一种对特定胺无选择性的测定叔胺的方法。

[0154] 本发明构思的实施方式使用基于溶液的颜色测试来规避与上述提到的现有方法相关的问题。该测试是基于金属离子在KryptofixTM和另一种螯合剂之间的竞争。如果竞争的螯合剂在螯合时改变其光谱性质，则这将构成分析的基础。游离螯合剂和螯合剂-金属络TM
合物之间的比例将限定溶液的吸收光谱。在Kryptofix 存在下，金属离子将部分结合到
KryptofixTM，增加游离指示剂的相对浓度。这将在吸光度模式下产生由平板读取器可检测的光谱偏移。

[0155] 已知KryptofixTM结合三种不同类型的金属，金属包括呈任何氧化态以形成络合物的铝、钡、铍、铋、镉、钙、铈、铯、铬、钴、铜、镝、铒、铕、钆、镓、金、铪、钬、铟、铱、铁、镧、铅、锂、镥、镁、锰、汞、钼、钕、镍、铌、锇、钯、铂、钾、镨、铼、铑、铷、钌、钐、钪、银、钠、锶、钽、锝、铽、铊、铥、锡、钛、钨、铀、钒、镱、钇、锌和锆。在本发明构思的实施方式中，可以例如在指示剂的帮助下，用比色法检测这些络合物。该指示剂可以如提供指示存在游离金属离子的颜色或
荧光发射，游离金属离子随后在金属离子与相催化剂形成络合物时消失。

[0156] KryptofixTM是专门设计为相比其他碱金属优先结合钾。本发明构思的一个实施方式利用该特征来提供KryptofixTM检测系统，其包括铬黑T、钾的颜色指示剂和氯化钾。分析可以例如在水与有机溶剂(如乙醇或DMF)的混合物中进行以稳定溶液中的铬黑T。

[0157] 在另一个实施方式中，二甲苯酚橙可以与Ba和/或Sr阳离子组合使用。该方法的进一步改善是这些阳离子不存在于原始QC样品中。另一种可选方法可以是使用用于Ca的荧光
指示剂，如FLURA-2或INDO-1。这可能需要使用荧光测量，这是配备有发光检测器的平板读取器的常见特征。Ca-荧光方法将提供高(极高)的灵敏度和低背景。

[0158] 在本发明构思的一个实施方式中，将设定量或特定量的样品与设定量或特定量的金属盐和各自的金属指示剂混合，并且根据穿过孔的光和被测量的吸光度由分光光度计测
量托板上产生的颜色。在设定或特定波长(例如540nm)下测量的所得吸光度的强度与样品
中的精确KryptofixTM浓度相关。与其他测试一样，该测量是精确、客观、可示踪的和用户独立的。已经通过实验验证并证实了0至5000mg/L之间的KryptofixTM浓度范围内的可重复的
结果。该方法能够确定KryptofixTM的精确浓度，并在浓度非常接近50mg/L的边界示例中进TM
行通过/失败评估。图9显示了紫外光-可见光吸光度对不同浓度的Kryptofix 的波长。在图
9中，示出了在不同浓度的KryptofixTM(0mg/ml至1000mg/ml)存在下，(Ba2+/二甲苯酚橙)混合物的吸收光谱系列。随着KryptofixTM的浓度增加，425nm处的吸光度(垂直轴)减小，而
575nm处的吸光度增加。475nm处的吸光度是一个等吸收点。可以观察到，当在475nm处吸收归一化时，KryptofixTM浓度与575nm处的吸收成比例。使用来自Molecular DevicesTM的
SpectromaxTM读取器，将样品保持在PS平底384-孔板中，且每个孔具有12μl指示剂和100μl样品。

[0159] 合适的金属离子可包括但不限于Li+(锂)、Na+(钠)、K+(钾)、Rb+(铷)、Cs+(铯)、Ag+(银)、Mg2+(镁)、Ca2+(钙)、Sr2+(锶)、Ba2+(钡)、Zn2+(锌)、Cd2+(镉)、Al3+(铝)、Bi3+(铋)、Cr2+(铬(II))、Cr3+(铬(III))、Co2+(钴(II))、Co3+(钴(III))、Cu+(铜(I))、Cu2+(铜(II))、Fe2+(铁(II))、Fe3+(铁(III))、Pb2+(铅(II))、Pb4+(铅(IV))、Mn2+(锰(II))、Mn3+(锰(III))、Mn4+(锰(IV))、Hg+(汞(I))、Hg2+(汞(II))、Sn2+(锡(II))和Sn4+(锡(IV))。

[0160] 合适的指示剂可以包括但不限于偶氮胂III、1H-苯并三唑、铋试剂I、钙黄绿素、钙指示剂、钙镁试剂、铬天青S、邻甲酚酞络合剂、二胺绿B、3,3'-二甲基联萘胺、2,9-二甲基-5-苦氨基邻菲咯啉、1,5-二苯基卡巴肼、二苯基卡巴腙、特纯双硫腙、黑T、
菁、甘氨酸甲酚红、乙二醛-双(2-羟基缩苯胺)、苏木精、羟基萘酚蓝、3-羟
基-4-亚硝基-2,7-萘二磺酸二钠盐、3-(3-羟基-4-亚硝基-N-丙基苯胺基)丙磺酸、2-巯基
苯并噻唑、甲基百里酚蓝、桑色素水合物、紫脲酸铵、萘酚绿B、4-硝基苯胺、4-(4-硝基苯基偶氮)-1-萘酚、N-苯基邻氨基苯甲酸、N-苯基-α-(4-硝基苯基)硝酮、红紫素、1-(2-吡啶基偶氮)-2-萘酚、4-(2-吡啶基偶氮)间苯二酚、邻苯二酚紫、邻苯三酚红、8-喹啉醇、玫瑰红酸钠、钍试剂、百里酚酞，钛试剂、邻联甲苯胺、二甲酚橙四钠盐、二甲苯胺蓝I和锌单钠。

[0161] 热原

[0162] 热原是细菌活性的副产物，其可引起人或其它哺乳动物的发热。应当理解，热原可以存在于没有活细菌的样品中，不能通过无菌试验检测。致热原性是测定样品中热原的存在/浓度。存在两种测定致热原性的主要方法，都依赖于酶(LAL)与热原的反应，产生可见的样品变化。热原测试的验收标准是施用至患者的全部剂量小于175个内毒素单位(EU)。一批产物的验收标准取决于批次的大小和每剂量的体积。一种常规方法依赖于由人眼评估的试
管中的视觉信号。另一种常规方法依赖于使用分光光度计(例如，PTS读取器)在微流控芯片中进行的评估。根据本发明构思的实施方式的方法与两者不同。如本文所述的其余方法，它在托板上进行。将分析物样品与托板的孔中的LAL试剂混合，并通过分光光度计检测所得的颜色或颜色变化。根据本发明构思的实施方式的方法与微流控法的不同之处在于微流控法
需要微流控芯片，并且依赖于液体通过芯片中的通道的运动，而根据本发明的实施方式的
方法依赖于一个测试托板上的孔(例如，微孔板的孔)，并且不需要液体流过托板。另一个区别是微流控芯片是专门用于内毒素测试的，而根据本发明构思的实施方方式的方法中的托
板除了内毒素之外还含有一个或多个其它测试。后者是一个改进，因为目前的方法不能将
内毒素测试与其他测试相结合。一个原因是因为在托板系统中已经消除了所有通道，并且
不需要液体流动。如果液体流过通道进入内毒素检测位点，则必须确保在测试位点上游的
所有通道中不存在内毒素，这是不实际的。

[0163] 此外，使用LAL测试试剂可能在整个测试的大部分时间内需要不同于环境温度(通常升高)的温度和温度的一致性。因此，简单地将LAL试剂添加到典型的微孔板的孔中并将
板放置在培养箱中不能产生令人满意的结果，至少部分是由于微孔板的相对缓慢的温度平
衡。在本发明构思的一些实施方式中，在测试托板的具有低的热质量并且与测试托板的其
余部分热隔离的区域中进行热原测试。在引入具有不同温度的环境中，这种低的热质量测
试很快就能够与环境热平衡，并且可以为进行热原测试提供适当稳定的温度。

[0164] 根据本发明构思的实施方式的致热原性评估方法已经在0-200EU/微升的范围内得到验证。图10显示使用来自BioTekTM的SynergyTM读取器的紫外光-可见光吸光度对比热
原浓度的变化。将样品保存在具有50μl样品和200μl其它试剂的PS平底96-孔板中。

[0165] 放射性核素纯度

[0166] 两个QC参数需要量化样品中的放射性同位素：放射性浓度和放射性核素纯度。可以由测得的样品等份试样的辐射强度计算放射性浓度。放射性核素纯度通常通过由同一样
品中的辐射强度的两次连续测量结果计算的表观半衰期的测量结果而建立。由于仅基于两
个接近的数据点确定指数存在期的固有的高度可变性，该参数的QC限值通常被宽泛设置：
在18F(t1/2＝109.7分钟)的情况下为105-115分钟。

[0167] 常见的方法是测量样品的放射性衰变的半衰期并与所需放射性同位素的已知半衰期进行比较。计算半衰期的常用方法是通过测量同一样品在两个(或更多个)时间点放射
的辐射水平，并将变化与衰变速率相关联。目前的标准做法是使用剂量校准器人工进行两
次测量，间隔10分钟，然后手动计算半衰期。

[0168] 根据定义，正电子发射同位素在衰变过程中产生正电子。本发明构思方法的一个实施方式利用闪烁液体将所发射的正电子的能量转换成可由光度计(例如具有发光模式的
平板读取器)检测的光。通常，使用称为液体闪烁分析仪(LSA)的专用仪器来测定与正电子
发射同位素相关的辐射强度。图18示出了传统液体闪烁计数(LSC)装置和根据本发明构思
的一个实施方式的利用光度计的QC测试之间的比较。如图18所示，LSA是一种设计成检测源自诸如3H(0.018MeV)的弱β发射体的微弱闪烁的复合仪器。为了区分真实的核事件与背景
噪声，这些仪器具有两个同步的光检测器或一个检测器。因此，LSA是一种高度专业化的仪器，不能进行放射性药物的QC所需的其他测量。

[0169] 具有发光读取能力的光度计或平板读取器通常仅配备有以积分模式操作的一个光检测器。与LSA相反，测量单个光猝发，这些机器连续地测量从样品中出来的光。根据本发明构思的一个或多个实施方式，利用发光模式的平板读取器来检测来自样品的光。源自18F的正电子的高能量和高活性通常用于产生强烈信号的医学成像。因此，对于放射性药物的
QC不需要LSA的极端灵敏度。

[0170] 根据本发明构思的一个实施方式，正电子发射同位素可以通过使用专用计数器的液体闪烁计数进行量化。FDG的QC样品的典型活性水平(一个实施方案中为5mCi/ml)提供了
非常强的信号。传统的平板读取器缺乏专业仪器的高灵敏度和高光谱分辨率，然而与典型
的QC样品相关的信号的高强度允许提供合适结果的足够的信噪比。通过发光测量来自放射
性样品与闪烁试剂相互作用的位置的总光输出可以实现对正电子发射放射性核素(不同参
数所需)的一个或多个辐射测量。该测量是精确的，不依赖于主观时机或样品在剂量校准器中的位置。此外，该方法允许收集光发射的连续读数，这意味着衰减的精确识别，而不是仅在两个数据点进行采样。半衰期也根据衰减监测自动计算。

[0171] 可以根据本发明构思的实施方式分析的放射性同位素的示例包括但不限于18F、11C、13N、82Rb、15O、99Tc、123I、131I、111In和68Ga。表3总结了样品FDG的半衰期测量结果。在测量中，将100μl样品的FDG剂量与200μl闪烁液混合。在时间＝0时进行第一次测量，在时间＝
9.2分钟时进行第二次测量。来自BioteckTM的SynergyTM平板读取器以发光模式被使用。将样品保持在PS平底384-孔板中。

[0172]

[0173] 表3

[0174] 在本发明构思的其它实施方式中，发明人惊奇地发现可以直接从这些样品检测由正电子发射产生的切伦科夫辐射。例如可以使用适合于检测低强度光的光度计或其他合适
的光学器件来检测这种切伦科夫辐射。由于切伦科夫辐射是直接可检测的，所以这种方法
可以有利地在不存在闪烁体或闪烁材料的情况下进行。此外，切伦科夫辐射提供的高的定
位程度有效地防止了用于表征放射性样品的相邻测试位点之间的串扰，即使当这些位点紧
密间隔并且没有专门的屏蔽。

[0175] 放射性浓度

[0176] 放射性浓度是每单位体积的辐射量(或放射性材料)的量度。以与半衰期评估类似的方式进行辐射测量，然而读数与样品体积相关，而不是随时间变化。图11示出了样品发光对比样品体积，其中发光强度大致以线性关系依赖于放射性浓度。在这里，将样品包含在具有384-孔的PS平底板中，并使用来自BioTekTM的SynergyTM平板读取器进行分析。表4是在
384孔板上测量的放射性浓度的概述，其中放射性样品放置在由阴影表示的孔中，且其余的孔无阴影表示。一批放射性材料用于整个实验，其中不同量的放射性材料与闪烁液体以第
一列左侧的所示比例相混合。具有相同阴影度的孔具有相同量的放射性材料。不同阴影度
的孔的放射性材料的量与闪烁液体的量的比例不同。孔中的数字表示发光读数。从表4可以看出，被填充的孔的读数比相邻孔的读数高3个数量级，证实了孔之间没有串扰，且即使没有任何辐射屏蔽，不同的放射性样品之间也不会存在干扰。

[0177]

[0178] 表4

[0179] 在本发明构思的其他实施方式中，发明人惊奇地发现可以直接从这些样品检测由正电子发射产生的切伦科夫辐射。例如可以使用适合于检测低强度光的光度计或其他合适
的光学器件来检测这种切伦科夫辐射。由于切伦科夫辐射是直接可检测的，所以这种方法
可以有利地在不存在闪烁体或闪烁材料的情况下进行。此外，切伦科夫辐射提供的高的定
位度有效地防止了用于表征放射性样品的相邻测试位点之间的串扰，即使当这些位点紧密
间隔并且没有专门的屏蔽。

[0180] 有机溶剂

[0181] 重要的是测量样品中的有机溶剂浓度，因为它们是有毒的(高于一定的浓度时)。有机溶剂如乙腈(MeCN)可以源于合成过程。同时，乙醇(EtOH)用于配制注射用的样品，但也不能超过某一限值。传统上，这些溶剂的浓度用气相色谱仪(GC)测量，气相色谱仪(GC)是一种昂贵的多用途仪器，需要复杂的维护和极高的样品注入精度(经常手动进行)。根据本发
明构思的实施方式的方法消除了对GC的需要，并且可以依赖于下面描述的几个选项之一。

[0182] 选项1-用指示剂进行分光光度检测。合适的指示剂可以与每种特定的有机溶剂(从MeCN和EtOH开始)反应，并产生光学上可检测的变化，该变化可以与待测样品中的特定
溶剂的浓度相关。在一个实施方式中，将设定量或特定量的样品与设定量或特定量的指示
剂混合，并且根据穿过孔的光和被测量的吸光度由分光光度计测量托板上产生的颜色。所
测得的设定波长或特定波长下的所得到的吸光度的强度与样品中的(精确的)溶剂浓度相
关。与其他测试一样，该测量是精确的、客观的、可示踪的和不依赖于用户的。

[0183] 选项2-HPLC。根据本发明的另一个实施方式的方法依赖于在HPLC柱上分离溶剂并在溶剂从柱离开时使用折射率检测器检测它们。每种溶剂将具有已知的保留时间，并且色
谱图中的分析超速离心(AUC)可以与该特定溶剂的浓度相关。这种依靠托板和罐状物的方
法可以实现高精度的注入体积和时间，同时不需要手动处理或分析结果。罐状物从托板中
取出已知体积的样品，并将其注入HPLC中，同时触发色谱图的开始。图12A显示了使用折射率检测器测量的结果对比乙醇和乙腈的浓度；以及图12B显示了乙醇和乙腈的HPLC色谱对
比保留时间。正如可以在图12A中观察到的，RI检测器的结果在整个测试浓度范围内具有极好的灵敏度和线性度。正如可以在图12B中观察到的，使用Hamilton PRP-1且去离子水作为流动相的聚合物柱在整个浓度范围内具有良好的分离效率。

[0184] 选项3-比色检测。为了进行比色检测，将有机溶剂(例如乙腈)与胺(例如氨、羟胺、乙醇胺等)反应，生成吸收可见光和/或紫外光的产物。可选地，可以将这种反应的反应产物与金属络合物混合，以产生吸收可见光或UV光的改性络合物或以改变金属络合物的紫外光或可见光吸收特性。

[0185] 测定放射化学纯度，化学纯度和放射化学标识

[0186] 放射化学纯度和化学纯度和放射化学标识是通过放射性和非放射性污染物对放射性标记产物的污染的测量，并且确认主要产物确实是所需产物，例如通过与非放射性标
准品相比较。传统上这些是通过TLC或HPLC组合进行的。常规方法需要每天制备不能存储在溶液中并且需要极高精度的标准品，这对少的样品量来说难以手动实现。然后注入多个标
准品，并由个人获取和分析多个色谱图。

[0187] 在根据本发明构思的实施方式的一些方法中，使用具有紫外光-可见光和辐射检测器的HPLC进行该评估。虽然色谱部件类似于当前的方法，但它周围的基础结构是不同的。
首先，根据本发明构思的实施方式的方法中的注入是自动化的，并且递送由罐状物从托板
拾取的精确量的样品，并且在并发地或同时地触发色谱图开始的精确时间时注入。此外，该方法允许将此测试的结果包含在所有QC参数的完整覆盖的报告中。在所有现行方法中，
HPLC独立于所有其他测试运行。此外，差异和获益是在每日系统中的适用性测试和校准。传统上，后一种方法需要制备多个标准样品，然后它们单个地注入到HPLC中，产生多个色谱图及其分析(大量手动处理)。根据本发明构思的实施方式的方法允许将所有标准品和参考样
品以精确的量预先封装在托板上，这些量以粉末形式干燥存储。溶剂可以存储在托板上的
不同位置。随着过程的开始，溶液可以使用罐状物以高精度自动制得并自动注入。例如，自动注入器可以直接从托板取样。或者可以使用罐状物将样品从托板转移到HPLC注入口。此
外，根据本发明构思的实施方式的方法允许将色谱程序和分析算法编程到仪器中。所以，所有用户必须做的是插入托板并启动程序。然后仪器将执行一系列校准/适用性色谱图，分析其各自的报告以及发送该系统已准备好注入分析物样品的信号，而无需任何用户交互(这
现在每天需要几个小时的工作，并且具有非常差的可示踪性或参考标准品的量、浓度、注入时间和常规方法中的其他数据)。

[0188] 在本发明构思的可选实施方式中，在托板上进行样品组分的分离。在这样的实施方式中，托板包含分离装置。例如，可以在具有相当长的长度的托板内沉积色谱固定相床。
这可以是涂有流动相的TLC板或填充有固定相的小柱。将样品递送到板/柱的一端，并通过
溶剂流的驱动而移动到另一端。在TLC或使用小柱的情况下，溶剂可以通过吸收和/或毛细
管力移动。例如，在使用小柱或毛细管的实施方式中，溶剂可以通过压力、真空、毛细管作用或向心力(例如通过托板的旋转引起)而被推动。一旦样品的第一组分已经移动了固定相的
全部长度，就根据混合物的组分对固定相的亲和力来对沿着固定相分离的混合物的组分进
行评估。可选地，可以实时跟踪样品组分沿着分离装置的移动。可以通过将紫外光照射到固定相上并测量其在不同位置上的吸收(指示沉积在该位置处的材料的类型和量并产生色谱
图)，观察荧光或磷光或观察切伦科夫辐射。该色谱图例如可以在平板读取器上获得。它可以是数字的(例如，在对应于微孔板的各个孔的位置处读取，因为这些孔将位于色谱床附
近)或连续的(例如，具有使用成像系统在所有位置处获得的测量结果)。对于放射性追踪也可以用类似的方法，且闪烁液体放置在固定相下方或极靠近固定相，使得沉积在固定相上
的各种放射性组分的放射性发射触发相应位置处的闪烁液体的信号。应当注意，这种评估
不反映在将流动相与固相分离时监测的单个点。相反，这种评估允许在评估进行过程中观
察固定相上的现场分离。

[0189] 另一个实施方式不需要色谱分离来评估化学纯度。它需要100％纯的产品的已知吸收光谱作为参考。可以在平板读取器上，从托板内的单个孔/位置获得这种光谱，而无需移动样品或使样品在固定相上分离。例如，这可以是紫外光吸收光谱，在光谱的每个波长处测量吸光度。一旦获得具有100％纯度的产品的这种复杂图案，可以将从相同光谱内的分析物吸收测量获得的光谱与该参考值进行比较。如果标准品和分析物吸收光谱之间的差异在
任一个波长下达到一定百分比，则分析物可以被分类为不纯的。然而，如果分析物光谱落在标准光谱周围的预定义的误差柱中，则分析物将被认为具有可接受的纯度。每种产品的误
差柱的宽度应通过实验确定。误差柱的宽度可以是一致的，也可以在不同的波长之间变化。
可以测量可检测波长的任何范围内的吸收光谱。可见光、UV光和IR光范围仅仅是示例，并不意味着限制本发明的应用。

[0190] 在一些情况下，分析物在所有光谱范围内可能具有差的吸光度。在这种情况下，分析物可以与增强其信号的试剂组合并允许量化分析物的量/浓度。

[0191] 根据本发明构思的另一个实施方式的方法利用基于托板的方法来评估放射化学纯度。通常，少量放射性污染物在任何光谱范围内都没有吸收(它们低于检测限值)。因此，为了确定没有光学信号的放射性杂质的存在，可以依赖于如上所述的基于分离的方法，或
者穿过固定相的一部分过滤分析物样品，该部分被设计成捕获杂质或所需的产物。通过固
定相的该部分中的放射性测量结果与处理液的放射性测量结果的比较，可以评估所需产物
与杂质的比。可选地，也可以使用来自单个测试位点的吸收光谱来评估比放射性活度，并将其与单个测试位点的放射性测量结果进行比较。这允许比放射性活度测定而无需任何色谱
方法。

[0192] 无菌性

[0193] 无菌性测试是确认样品中没有任何活的生物体(例如真菌、酵母、细菌)。然而，这种测试并不产生在时间框架内与PET中使用的放射性核素的衰变相兼容的结果。典型的无菌测试包括提供细菌可以生长和复制到点的培养，菌落变得可见的时候-一个过程需要14
天。同时，PET中使用的典型放射性核素(18F)的半衰期为110分钟，且18F标记产物的最长存在期为6小时。因此，目前可接受的测试依赖于将产物施用于患者后14天无菌检测结果，并通过将整个体积的产物通过灭菌过滤器确保前端的无菌性，然后确认过滤器在过滤过程中
完好无损。实际需要进行2次无菌测试(1)14天培养试验，具有注入后结果，以及(2)预注入过滤器完好性试验。根据本发明概念的实施方式的方法提供了用于无菌评估的2个选项：

[0194] 可以通过托板系统进行传统培养测试，且需要较小体积的试剂，且为培养发展提供更短的时间和细菌活性的准确测量(相对于存在/不存在确认)。在本发明构思的一个实
施方式中，将设定量或特定量的样品与设定量或特定量的生长培养基混合并置于培养箱中
(例如37℃)。定期将含有混合样品和培养基的托板从培养箱中取出，并在平板读取器(分光光度计)中进行光学评估，以监测感兴趣的孔的光学性质的变化。与目前方法的依赖于人眼在14天后的视觉评估相比，该方法允许以小得多的尺寸(且因此较早的时间点)检测细菌菌
落。它还允许测量菌落的密度及其生长速率。结果在14天之前可获得，人类的相互作用和误差被减少或消除，测量是定量的。在向患者给予产物之后该数据可获得的实施方式中，仍然需要过滤器测试。对于后者，合成/分析系统的子系统将放置在过滤器所在的辐射屏蔽罩
内。过滤器将连接到压力管道，仪器将监控过滤器的压力降，这可与其完好性相关。该方法与当前的手动评估方式不同，它允许测量(精确测量)过滤器可以承受的压力，以及与突破
点接近的程度。传统方法依赖于视觉评估，不能产生定量的结果。

[0195] 可选地，可以使用分光光度计在托板中进行无菌的即时评估。这种方法不依赖于菌落的生长，因此不需要生长所需的时间。它允许检测样品中的活细胞(检测限值为1个细
胞)。它依赖于与细胞膜反应的试剂，产生可光学检测的信号，允许量化样品中存在的活细胞的数量。由于该测试的结果将在向患者进行产物管理之前是可获得的，所以将消除对过
滤器测试的需要。从孔中产生的信号强度与该孔中的活细胞数成比例(且测试速度不依赖
于细菌菌落的形成速度)。可选地，该法可以利用托板的测试位点中的样品的紫外线照射，同时检测与活细胞的蛋白质组分相关的自体荧光。

[0196] 在本发明构思的另一个实施方式中，在托板内进行快速测试，不需要反应，而是依赖于溶剂或缓冲剂流。在该实施方式中，托板设置有两个孔之间的流动通道和跨过流动通道设置的一对电极。通道的直径的尺寸与活细菌、酵母和/或真菌细胞的大小相当，或包括具有差不多直径的孔洞的膜或其它分离器。电极测量横跨通道(或可选地，穿过孔洞)的电
阻(或任何其他信号)，以在纯溶液存在下对比在这些电极之间(或穿过孔洞)具有细胞(通
过)的情况下产生不同的信号。一旦整个样品体积从一个孔穿过此通道到另一个孔，则电极检测到的峰值(或信号变化)数量对应于样品中的活细胞数。为了使该方法快速实用，多个
通道可以连接两个孔，而不是每个通道上都有电极。这样可以在短时间内处理比通道横截
面大得多的样品的体积。通道数量可以在1到数百万之间，仅受制造技术允许的最大通道密度限制。

[0197] 在另一个实施方式中，可以使用上述两种方法的组合来确定无菌性。一个或多个通道以流体方式连接两个位置。每个通道在特定的位置具有活细胞的物理陷阱。陷阱可以
是通道中的过滤器或收缩部。在过滤器的情况下，一旦细胞被捕获，液体就会在其周围流
动。一旦细胞被捕获，收缩部的情况下，通道被堵塞并且流动停止。这些陷阱可用于通过不同的手段检测活细胞。在一个实施方式中，细胞用与其膜结合并产生光学信号的材料标记。
该信号可以通过分光光度计监测特定位置(或具有多个通道的实施方式中的位置)来检测。
该方法比在孔中的细胞的方法的改善是细胞被固定，这允许光信号的衰减。

[0198] 在另一个实施方式中，测试托板包括多个通道(具有与要检测的细胞的直径相似的直径)，样品穿过该通道。测量所有通道中的流量。在其中捕获细胞的通道将具有减少的流量。因此，给定通道中的流量变化或具有流量减少的通道数量的变化可以与初始分析物
样品中的活细胞数量相关联。收缩部和过滤器只是细胞陷阱的示例。其他实施方式是可以
的。也可以在没有陷阱的情况下执行该方法。如果放置在通道上方的光学检测器足够敏感
以识别移动细胞，则不需要陷阱。

[0199] 应当注意，上述的细胞捕获和分析可以通过未受阻的流动路径(例如不具有阀的流动路径)来实现。还应当注意，上述发明的某些实施方式可以用强制流动操作，而另一些实施方式不用强制流动。也可以使用或不使用托板和罐状物来实现本发明。在本发明构思
的一个实施方式中，根据本发明构思的实施方式的无菌检测系统被包装成不包括上述任何
其它测试的独立装置。该装置可以具有或不具有一次性部件。

[0200] 在另一个实施方式中，基于个体细胞检测的无菌测量通过用放射性标记物标记活细胞来确保这种检测，这比光信号容易检测。

[0201] 在另一个实施方式中，可以通过真空将液体拉入通道。在另一个实施方式中，液体可以朝向通道的端部被推入通道，或者另一储存器被气体可渗透的液体不可渗透的膜封闭。还可以从具有亲水性表面的材料装配该装置，这些表面将水样从源拉到槽而没有任何
额外的移动力。可以通过毛细管力使液体移动。

[0202] 在另一个实施方式中，可以使用上述无菌检测方法，不仅检测和量化所有活细胞，而且区分细胞的类型(例如，检测全血中的细菌和/或区分不同血细胞类型)。

[0203] 在如上所述的活细胞检测实施方式中，源和槽的数量不受限制。它可以是1:1或1比多或多比1。源可以具有与所有通道的总体积相同的体积。因此，通道本身就成为槽。源可以是在装置中心的容器，具有像车轮辐条放射的远离其的通道，而槽是沿着所有辐条通道
通向的圆周的管道。这些仅仅是示例，并且其他实施方式也可以是可能的或更实际的。

[0204] 在一些实施方式中，可以通过使用引入到至少部分在放射合成系统外部的流动路径中的流动池来测定整全部产生的量的放射性药物(或化学合成的其它产物)的无菌性并
且在放射合成系统和用于收集和保留放射性药物以供稍后使用的小瓶或类似容器之间提
供流体连接。该流动池可以定位在流体流动路径内，使得整个体积或几乎是整个体积(例如大于90％)的用于治疗用途的放射性药物通过流动池。该流动池可以是光学流动池，并且提供可透过紫外光和/或可见光波长的观察窗。在该实施方式中，光学流动池允许表征待施用的所有或基本上所有的流体体积。合适的光学表征方法包括吸光度、散射、折射率检测、偏振和荧光(例如，紫外照射下细菌和/或真菌蛋白质的自体荧光)。可选地，该流动池可以利用电场来表征微生物污染。例如，这种电检测流动池可以包括一对紧密间隔的电极(例如，具有接近细菌和/或真菌细胞的尺寸的间间距)，其位于流动路径内，当细菌或真菌细胞通
过它们之间时，显示电导或电容的变化。类似地，这种流动池可以包括膜或类似的屏障，其被放置在流动路径内和一对电极之间，并且包括具有接近细菌和/或真菌细胞的尺寸的一
个或多个开口。微生物穿过这种开口可以通过膜上的电导和/或电容的变化来检测。在一些实施方式中，这种流动池可以结合到与托板或放射合成系统相关联的管道或流体管路中。
在其它实施方式中，该流动池可以纳入到用于捕获和储存合成化合物的小瓶中，或者可选
地纳入到用于这种小瓶的帽或类似的密封装置中。在优选实施方式中，这种光学流动池或
电检测流动池是一次性的，单次使用的物品。使用这种流动池有利于表征待递送的整个体
积的流体，从而消除了取样误差。在一些实施方式中，这种光学流动池用于评估非无菌性的或包括无菌性在内的其他分析物特征(如颜色或澄清度)。在一些实施方式中，这种光学流
动池可以通过系统来评估，所述系统可以与外部的流动池(和避免与样品接触)和/或临时
地进行连通(例如，光学和/或电气连通)。

[0205] 在另一个实施方式中，提供了专门配置为用于培养和观察污染细菌、酵母和/或真菌的测试托板。在该实施方式中，将样品转移到该专用的测试托板中，然后将其在适当的温度下培育并周期性地观察生长。该测试托板的示例在图20A至20D中示出。图20A示出了该无菌测试托板2000的上表面的外部视图。如图所示，托板包括提供主要结构支撑的主体2010，并且可以被配置为对应于被设计成与ANSI/SLAS 1-2004:微孔板—足迹尺寸一致的或与其
相容的设备。该托板还可以包括可以通过一个或多个固定装置2030、2035固定到本体2010
的盖状物2020。合适的固定装置包括螺钉、铆钉和粘合剂。可选地，可以通过材料结合技术(例如焊接)来固定该盖状物2020。图20B提供了除去盖状物的类似视图，并且示出了培养基室2040和气体收集室2050的相对位置。该培养基室2040可以包含适合于细菌、真菌和/或酵母培养物的培养基，以及包括允许观察室的内容物的一个或多个光学上透明的壁。该气体
收集室2050可以保持促进培养的气体混合物。例如，气体收集室2050可以包括支持需氧微
生物培养的含氧气体混合物(例如空气)。可选地，这种气体收集室2050可以包括支持厌氧
和/或兼性厌氧微生物培养的贫氧或无氧气体混合物(例如氮气)。此外，这种气体收集室
2050可以用于收集在培养基室2040中的微生物生长过程中产生的气体。为此，气体收集室
2050与培养基室2040流体连通。此外，气体收集室2050可以从其培养基室2040移位(垂直、水平或垂直和水平)，使得气体混合物和培养基(即气体/液体界面)之间的界面被保留在远
离培养基室2040的观察区域。

[0206] 图20C示出了示例性无菌测试托板的水平横截面。如图所示，该无菌测试托板2000可以包括主体2010，其包括提供对培养基室2040的入口的进入通道2042。该进入通道2042
可容纳可逆地防止进入培养基室的密封件2044。在一些实施方式中，密封件2044可以是带
 螺纹的装置(例如螺钉或螺杆)，并且进入通道2042可以包括互补的螺纹。可选地，密封件
2044可以包括可逆地防止流体进入培养基室2040的任何合适的装置，例如阀、塞子，插头或可刺穿膜。图20D示出了示例性无菌测试托板的垂直横截面，示出了气体收集室2050相对于培养基室2040的水平和垂直位移，并且额外地示出了提供对培养基室的光学进入的观察区
域或窗2060，用于表征微生物生长。该观察窗2060例如可以是培养基室2040的光学透明的
壁或壁部分。

[0207] 在一些实施方式中，该无菌测试托板可以是多用途装置，其可以被清洁、灭菌和重新配置以供重复使用。在其它实施方式中，该无菌测试托板可以是单次使用的单体式装置，其可以在一次使用后被密封和处置。应当理解，尽管上文已经根据单独和不同的测试托板描述了无菌测试托板的特征，但是这些特征可以被并入到还包括试剂孔、测试孔和/或分离装置的托板中。

[0208] 虽然托板可以包括用于上述测试方法中的每一个的容器，但托板可以不一定具有其全部。例如，托板可以仅包括用于上述两种测试方法的容器。根据本发明构思的一个实施方式，托板可以包括用于需要无菌环境的试剂和用于不需要无菌环境的至少一种试剂的至
少一个容器。例如，托板可以包括用于检测LAL试剂的容器和用于其它试剂之一(例如pH指
示剂)的容器，并且两者都包装在无菌环境中。在现有的系统中，LAL试剂在相同的环境中不与pH指示剂组合，因为当LAL试剂需要无菌环境时，pH试剂不需要。

[0209] 集成装置和用于制备成像示踪剂的方法

[0210] 根据本发明构思的实施方式的一个方面涉及这样的系统：可以接收原始的放射性同位素(例如直接来自加速器)并进行放射合成、质量控制和剂量分配而无需任何用户交
互。根据本发明构思的实施方式，一个系统进行所有3项任务，且不依赖于将3个单独系统集成为一个。

[0211] 本文描述的系统被设计为从加速器接收原始的同位素，进行合成，QC和剂量分配，并产生适合IV型施用给患者的形式的放射性成像示踪剂。图3说明了一体化系统的概念。同时，图4表示为生产13N-氨(其是用于心脏病学的PET示踪剂)所设计的系统的实施方式之一。

[0212] 在后一个实施方式中，该系统被设计为执行合成、剂量制备、质量控制和剂量分配的所有功能，同时依赖于(a)固定仪器，其包括液体处理器，平板读取器和/或彼此互相连接的HPLC；和(b)单次使用的托板(称为试剂盒A和B)。试剂盒A设计成实现以下所有：剂量制备、分配和每剂量质量控制。同时，试剂盒B可以进行定期(每日)质量控制，不需要对每一剂量进行。因此，试剂盒A和B的使用频率可能不同。所有试剂和标准品都包含在试剂盒中。用户只需要提供规定的HPLC溶剂。

[0213] 例如，试剂盒A(图4)被设计成接受直接来自加速器的靶的原始的13N-氨。它具有确保无菌性的板载(on-board)过滤器431，并且可以在过滤之后对其完好性进行测试，而无需从系统中移除。试剂盒A还含有其他合成组分，如离子交换柱432和化学物质(诸如盐水)。试剂盒A还具有光学检测隔室435，其能够在平板读取器(诸如在托板-罐状物系统中)中进行分析。试剂盒A还具有容器433，其可以从试剂盒中移除且最终产物在其内，并可用于向患者IV给药。最后，试剂盒A具有可以通过罐状物提取产物的特征件434，罐状物可以将产物样品带到试剂盒A内的其他位置以及带到试剂盒B(需要时)。

[0214] 在试剂盒B的一个实施方式中，试剂盒B通过罐状物接收样品，并进行诸如前述实施方式中所述的质量控制测试。表5列出了13N-氨所需的所有测试及其频率，并概述了试剂盒A和B实现了这些QC测试。

[0215]

[0216] 表5

[0217] 应当注意，尽管使用13N-氨作为示例，但是该系统不限于该示踪剂的生产。它适用于其他PET和SPECT示踪剂，也适用于扩展范围的应用，包括非放射性产物。

[0218] 其他系统方面/实施方式总结如下：

[0219] 系统可以与加速器集成(例如，完全集成)并且作为具有单一用户界面的一个仪器来操作。该系统可能需要加速器发送表示同位素传递的信号。该系统可以要求用户(医院工作人员)将试剂盒A和试剂盒B的组合插入当天的第一次(分析)生产运行，并且每个后续(剂
量)生产运行中仅使用试剂盒A。系统可以要求用户从分析运行或剂量运行中选择程序(从
菜单)。该系统可以向用户提供单独包装的无菌剂量(以13N-氨为例)。

[0220] 系统可以进行(a)合成，(b)每剂量QC，(c)每日无菌QC，(d)剂量标记和(e)剂量分配功能。该系统可以提供分析生产运行(每天首次运行)的每日QC报告，每剂量运行(每批
次)的分析证书和准备为患者施用(每生产剂量运行1或2次)的13N-氨的单独包装的无菌剂
量。

[0221] 用户界面

[0222] 在本发明构思的一个实施方式中，存在两种主要模式：(1)质量控制模式和(2)临床模式，其中主办机构人员将与系统进行交互。第三种模式-(3)维护模式-只能由维修人员使用。它可以要求单次使用的试剂盒(托板)和模式(1)的可执行程序“B”和模式(2)的可执行程序“A”。

[0223] 以下描述说明制造13N-氨的合成方法的一个示例。13N-氨在靶中产生，因此合成系统相当简单，且主要包括系统内完成的过滤和稀释步骤。参考图5，从加速器递送的受辐射的水通过进入端口530被引入试剂盒A并经过位于试剂盒A内的阴离子交换柱532；将受辐射的水与由试剂盒A提供的水和氯化钠混合；混合物经过位于试剂盒A内的过滤器(生物膜)
501。

[0224] 计量生产和临床模式

[0225] 试剂盒A(图4)放置在液体处理器内。液体处理器可以是可以实现将液体样品从一个容器或位置注入、抽吸或移动到另一个容器或位置的功能的任何合适的装置。例如，液体处理器可以包括具有可替换的吸管吸头(作为罐状物的功能)的自动吸管，其与液体样品的
源容器连接，以将给定量的样品注入到微量滴定板(其作用为托板)的孔中。液体处理器还
可以包括用于将托板从一个位置移动到另一位置的，和/或用于移动吸管以将样品填充到
托板上的期望位置中的样品平台。自回旋加速器开始的递送管线连接到试剂盒A。根据本发明构思的一个实施方式，系统首先进行自检并报告“准备从靶接收原始产物”状态。然后靶被加速器卸载通过递送管线将未经过滤的产物推送到系统中的试剂盒A。然后，加速器将
50psi气压的30秒脉冲输送到递送管线中。在递送期间，以下过程发生在试剂盒A内。原始产物经过阴离子交换树脂532。所得溶液经过安装在离子交换柱下游的无菌过滤器501。将过
滤的产物加入到储存在注射器柱533内的盐水中。在递送时，剂量制备和分析开始。自动取样器的吸管吸头通过安装在流体路径中的鸭嘴阀534吸出200ul过滤产物。然后，自动取样
器将该产物分配到试剂盒A中的两个孔中：测定孔536和透光孔537且每个孔中100μl。安装在液体处理器台面上的振动器振动试剂盒A以将盐水与所递送的剂量混合。根据本发明构
思的实施方式，该系统还包括可将整个托板从一个位置移动到另一个位置的夹持器。在这
里，液体处理器的夹持器将托板转移到平板读取器以进行分析。平板读取器读取三个位置
处的光学参数：测定孔536、透光孔537和过滤器下游的光学单元(optical cell)535。针对发光读取测定孔，针对吸收和散射读取透光孔，基于光折射来确定光学单元中气泡的存在。

[0226] 将读数转换为颜色、澄清度和放射性产率和浓度的数值。过滤器完好性报告为通过/失败的值。分析证书(CoA)报告被填写可接受的范围和通过/失败结果。

[0227] 然后将试剂盒A移回到液体处理器的台面。一旦测量结果为可用的并且可接受的，那么用户可以从试剂盒A中去除注射器，并使用它们向患者施用13N-氨的剂量。

[0228] 每日质量控制模式

[0229] 试剂盒B与试剂盒A一起放置在液体处理器内，用于当天的第一次生产运行(牺牲的QC运行)。开始QC程序，包括HPLC平衡和标准品注入。一旦HPLC准备完成，系统就可以接受来自靶的原始产物。

[0230] 临床模式中描述的所有操作都在试剂盒A中进行，但用于分析采集的样品也加入试剂盒B中的指定位置。

[0231] 将试剂盒B移至HPLC的自动取样器，在其中进行HPLC注入。HPLC自动产生集成色谱图，提供放射化学标识、放射化学纯度和化学纯度的结果(以及可接受的范围和通过/失败
结果)。

[0232] HPLC分析开始后，液体处理器取出产物的样品并将它们与不同孔中的各种试剂混合：例如用于pH测量的pH指示剂；用于细菌内毒素的LAL试剂；和用于无菌性的生长培养基。
托板移动到平板读取器以进行光学测量。一旦进行了测量，托板被密封并置于37度培养箱
内。一旦除了无菌性之外的所有结果都可用并且可以接受，则分析证书正式完成，系统可以开始生产临床剂量。

[0233] 储存在培养箱中的托板将被取出(自动)，一天一次，持续14天(或更少)，并在平板读取器中进行评估。在收集了14天的数据后，评估样品是否无菌。然后将结果添加到最初的CoA报告中。如果样品不能进行无菌检测，系统会产生报警。

[0234] 用户界面

[0235] 通过具有允许开发者进行过程修改的访问级别来提供软件。最终用户将具有允许他们选择程序并收集CoA报告的访问级别。

[0236] 用户观点

[0237] 在临床模式下，回旋加速器至包装产物运行时间为约20分钟。消耗品包括定制试剂盒A(定制开发的硬件和试剂)，包括离子交换柱过滤器、剂量注射器和分析单元(用于外
观和测定)。进行的任务包括无菌过滤、每剂量测试(外观、测定、过滤器完好性)、剂量分配到最终容器(注入器或注入器的一部分)中和剂量可接受性报告(CoA)。

[0238] 所需的技能水平是技术人员的技能水平。该软件与加速器软件集成。在每日QC模式下，运行时间从样品到报告约40分钟。所有结果都在一个报告中，包括通过/失败信息。消耗品包括试剂盒A(定制)和B(标准HW、专有化学品)和HPLC溶剂。13N-氨的临床剂量的通过标准包括：

[0239] 放射性核素ID：半衰期9.5-10.5分钟；

[0240] 放射化学ID：保留时间在标准品的10％以内；

[0241] 放射化学纯度：产物辐射峰值AUC>总计的90％；

[0242] 化学纯度：产物电导率峰值AUC>总计的90％；

[0243] 比放射性活度：>10Ci/mmol；

[0244] pH：在4.5和7.0之间；

[0245] 细菌内毒素：<175EU/剂量；

[0246] 无菌性：无可检测到的生长。

[0247] 所需的技能水平是技术人员的技能水平。

[0248] 本发明构思的实施方式包括集成系统，其包括由单个控制界面操作的液体处理器、平板读取器和HPLC。设计用于支持系统操作的两种类型的一次性试剂盒(托板)：用于临床模式的“试剂盒A”：实现每剂量的QC测试和将剂量分配到注入容器(注射器)中；和与“试剂盒A”一起用于QC模式的“试剂盒B”：实现每日QC测试。使用试剂盒A实现的方法包括：离子交换；无菌过滤；配制；外观测试；测定测试；过滤器完好性测试；并将剂量封装到注射器中。
使用试剂盒B实现的方法包括：放射性核素标识测试；放射化学标识和纯度测试；化学纯度测试；pH测试；细菌内毒素试验；和无菌性测试。

[0249] 消耗品包括试剂盒A(图5)和试剂盒B。试剂盒A产生适合于临床施用的剂量，并产生所有每剂量QC测试的测试结果；试剂盒B(与试剂盒A一起使用)产生所有每日QC测试的测
试结果。在该实施方式中，试剂盒A和B封装用于生产和QC的所有供应品，除了HPLC溶剂和吸管吸头(单独包装)外。

[0250] 该系统还可以包括接受试剂盒A的注入容器(注射器)和实现IV注入的注射器。

[0251] 已经描述了能够接受直接来自加速器的靶的放射性同位素并且产生临床上可接受的准备用于人类施用的放射性示踪剂的系统(和方法)。系统可以包括托板和罐状物。所
有试剂可以预先封装在托板中。消耗品包含过滤器和最终产物的容器。一次性试剂盒中的
过滤器可以在使用后自动测试其完好性。

[0252] 虽然已经描述了可消耗的系统的实施方式，在其中可以执行合成、配制、QC和剂量分配的所有动作(在一个可消耗的装置内)，但是本发明的构思不限于此，并且可以进行各种修改。根据一些实施方式，支持放射性合成、质量控制和放射性药物剂量分配的任何组合的托板-罐状物系统可以通过液体处理器和平板读取器的组合来实现。根据另一个实施方
式，其中用于进行放射性合成、质量控制和放射性药物产物分配的任何一种或组合的系统
仅依赖于上述液体处理器、平板读取器和彼此互相连接的液相色谱仪的组合(并且不需要
传统的化学模块或单独的分析设备)。

[0253] 根据另一个实施方式，QC和剂量分配过程在系统中是相互关联的。剂量分配的示例是QC过程中放射性浓度的测定是命令自动抽取单个患者剂量的参数。用户请求期望的剂
量(作为规定时间的放射性量)，并且系统根据其(系统)在没有用户交互的情况下确定的浓
度来抽取所需的体积。合成和QC之间的相互关联是过滤器测试，其中用于产物过滤的相同
硬件用于评估过滤器完好性。

[0254] 剂量分配

[0255] 在剂量分配应用中，可以根据本发明构思的实施方式实现多剂量的放射性药物产物的并行抽取，例如其中剂量彼此不同。例如，具有放射性药物产物的容器可以由两个或更多个、五个或更多个、或十个或更多个单独的剂量容器(其可以是或可以不是注射器)同时
进入。

[0256] 图14示出了根据本发明构思的一个实施方式的用于并行的多剂量分配的示例性系统；图15示出了根据本发明构思的一个实施方式的并行的多剂量分配的示例性系统；图
16示出了根据本发明构思的另一个实施方式的用于并行的多剂量分配的示例性系统；以及
图17示出了根据本发明构思的一个实施方式的用于并行的多剂量分配的示例性系统。

[0257] 根据本发明构思的一个实施方式，液体处理器可以包括用作罐状物的可拆装的注射器，代替吸管吸头。在剂量分配之前，单个剂量参数输入到图形用户界面(GUI)中。然后将数据转换成每个注射器需要抽取的体积。注射器只需要同时都进入源容器。后者在现有系
统中迄今为止是不可能的，因为源容器是一次由一个注射器穿过隔膜可进入的小瓶。本发
明构思的实施方式允许由同时穿过密封的水平表面的多个注射器可进入的产物的体积来
填充平坦的托板。在一个实施方式中，参考图14，托板包含具有小的总体积的蛇形通道
(serpentine channel)，该通道被从较大的容器或其中一个罐状物(可以是注射器或可以
不是注射器)加压的产物填充。较大的容器或其中一个罐状物可以通过在托板的进入端口
处刺穿隔膜来转移包括多位患者剂量的放射性药物产物的整个体积的产物。所有注射器同
时在不同位置刺穿蛇形通道。当它们将液体吸入时，蛇形通道被来自较大容器/罐状物的加压产物再填充。这样，所有注射器抽吸出的产物的总体积比蛇形通道的总体积大得多。蛇形通道可以完全封闭在托板内，只有特定位置可通过抽吸罐状物刺穿隔膜(离开端口)进入，
如图15所示，或者蛇形通道可以在托板内形成且没有顶(如迷宫或曲折前室)，然后用平板
一次密封在顶部上，如图16所示。这里，托板可以包括用于具有产物的大容器或罐状物的进入端口，以及用于另一个罐状物的气体抽取端口，所述罐状物用于抽吸被捕获在蛇形通道
中的气体，由此由在进入端口处不受限制地从罐状物流动的产物填充蛇形通道。例如，罐状物#1可以对接在蛇形通道开始处的一个位置并刺穿密封件。同时，罐状物#2可以在蛇形通
道的末端刺穿蛇形通道，精确地抽吸被捕获在蛇形通道中的气体体积，由此由不受限制地
从罐状物#1流动的产物填充蛇形通道。抽吸的罐状物可以在其他位置刺穿顶部密封件并抽
取剂量。两个或更多个罐状物可以并行地抽吸且彼此抽吸不同的体积。

[0258] 可选地，最终产物的容器可以是可刺穿的袋状物。随着多个注射器并发地或同时在多个位置刺穿并开始抽吸液体，袋子收缩或变平。每个注射器抽取的体积可以在从QC获
得浓度数据后自动确定。如果需要，对于样品稀释有两种选择。将整个产物批次稀释，且注射器从稀释的批次容器中抽取；或者注射器抽取浓的产物之前或后之后抽吸不同来源的盐
水。相比之下，所有现有技术和常规手段都建议连续抽吸剂量，因为每个都从带隔膜的小瓶中抽吸。此外，剂量分配是指不仅将患者剂量抽吸到注射器中，而且还将注射器置于单独屏蔽的容器(在放射性药物工业中通常称为“铅罐(pigs)”)。因此，用户只需在图形用户界面中输入他们想要从该过程得到的剂量，并将剂量接收在准备装运的铅罐内的注射器中。系
统还可以使用指定特定患者剂量的唯一标识符来标记注射器和铅罐。标签可以包括条形码
和RFID标签，用于样品跟踪。上述关于剂量分配的实施方式可以是系统的将合成、QC和剂量分配组合在一起的部分，或者可以是用于剂量分配的单独的系统，或将剂量分配与合成和
QC之一组合的系统。

[0259] 另外，以下实施方式都包括在本发明构思的范围内。

[0260] 样品在其从目标递送之后直到系统中的最终剂量包装所接触的所有表面是单次使用的和一次性的。样品不接触任何多用途的可清洁表面。一个或多个试剂盒可以通过托
板和罐状物实现。

[0261] 一种消耗品包含合成、配制、QC和剂量分配所需的部件。一种或多种消耗品组合覆盖了合成、配置、QC和剂量分配的所有方面。系统可以包括板载空气处理和/或板载辐射屏蔽。系统允许确保最终分配产品的无菌性。系统可以从加速器的靶传递的非无菌同位素开始递送无菌产品。将试剂预包装在一次性试剂盒中。分析参考标准品可以预先包装在一次
性试剂盒中。试剂和分析标准品都可以预先包装在一个一次性试剂盒中。

[0262] 已经描述了设计成用于制剂、QC、剂量分配和合成的一种或多种或任何组合的一次性试剂盒。该系统可以移动。系统可以生产产物并生成批次记录。该系统还可以包括加速器，并且可以用非放射性物质开始该过程，引导至准备用于患者给药的放射性产物。

[0263] 系统可以使用目标压力以驱动合成、配制、QC、剂量分配或整个过程的部分。无菌过滤器可以连接到最终剂量容器/与其集成。

[0264] 已经描述了包括过滤器、最终剂量容器和分析功能的一个试剂盒、包装、盒或托板。该系统还可以携带试剂和/或标准品。系统可以或不可以拥有板载电子元件。

[0265] 该系统的实施方式包括但不限于用于生产的系统或PET和SPECT示踪剂、方法和系统，其中消耗品(或消耗品试剂盒的选择)确定工艺参数。

[0266] 消耗品是确定要执行的过程(包括加速器、合成、配置、QC和分配)的部分或全部信息的载体。

[0267] 在根据本发明构思的实施方式的系统中，所有用户需要做的是将其打开并选择消耗品试剂盒以插入到系统中，其余部分在已知时间自动产生可注入产物。

[0268] 具有生成产物所需的所有部件的消耗品也是配方的载体或系统内触发配方的选择，所述系统自动识别该消耗品。

[0269] 系统可以包括板载的具有多种类型的消耗品的存储子系统。所以用户只需要输入什么产品需要递送以及什么时候，系统进行其他的包括在正确的时间启动加速器、并选择
正确的消耗品被使用。消耗品可以存储在系统内的受控(空气和温度)环境中。

[0270] 系统可以包括用于选择示踪剂的输入装置，输入装置例如按钮，示踪剂例如[18F]-FDG、[18F]-FLT、[11C]-胆碱、[13N]-氨、[18F]-NaF、[18F]-Florbetapir(Amyvid)等，使用户只需输入需要产品的时间。

[0271] 在样品和检测器之间没有直接接触的情况下评估样品的无菌性的系统已经描述了。

[0272] 根据本实施方式的系统可以在无菌过滤器和最终剂量容器之间具有连续的流体路径。剂量分配托板具有至少一个质量控制功能/特征。

[0273] 从放射性药物的制造现场分离药物

[0274] 传统上，生产PET示踪剂的设备也作为为每位患者填处方的药房。这种安排的主要原因之一是，最终产品的质量评估依赖于药剂师的物理检查，药剂师无法填写处方，除非
他/她亲自验证产物是否适合人体使用。

[0275] 根据本发明构思的实施方式，可以定量测量和无需人工输入来评估放射性药物的质量的所有参数的自动仪器提供了将PET示踪剂的制造与药房分离的独特机会，并允许药
房和制造现场之间各种组合和比例。

[0276] 在一个实施方式中，对PET示踪剂(或另一种放射性药物)进行自动的多参数分析。分析的结果被电子获取和存储。这些结果也可以远程查看，允许药剂师在不与产物样品位
于同一位置的情况下检查测试结果。然后，可以远程检查产物质量的药剂师可以使用安全
的电子签名远程递送将产物释放给患者。一旦有了这样的安排，一个药剂师就能够支持多
个生产设备。

[0277] 在一个实施方式中，工作流可以如下进行。PET示踪剂在生产设备处生产。产物样品由该设备的技术人员抽取，并注入自动化QC仪器(位于现场)中。一旦仪器处理样品并产
生所有QC参数的结果，就会将报告安全地发送到远程位置的药剂师。药剂师审查报告，如果所有结果都可以接受，将通过安全的电子批准/签名释放用于患者使用的产物。现场的技术人员可以将产物(PET示踪剂)包装并运送到将被施用于患者的成像中心。

[0278] 根据本发明构思的一个实施方式，单个药房在不同位置(使用自动化仪器)向多个生产设备提供其服务。该药房将雇用一名或多名药剂师，并且不需要在每个生产设备处使
用执业药剂师。

[0279] 存在分开生产和剂量分配的布置。远程药剂师将从生产设备获取报告，然后将其批准发送到剂量分配设备。这样，这两种类型的设备都不需要在其员工中具有药剂师。

[0280] 已经详细描述了本发明构思的各种实施方式，应当理解，由上述段落限定的本发明不限于在上述描述中阐述的特定细节，因为许多明显的变化在没有背离本发明构思的精
神或范围的情况下是可以的。

[0281] 至少描述了以下实施方式。托板系统配置为容纳一个或多个小瓶。托板可以具有保持液体、固体或气体的永久的固定装置。托板可以具有多个孔，并且其中一个孔不具有底面，实际上是不受限制的可看穿的开口。

[0282] 一种方法包括将容器(小瓶)插入托板或仪器中，并且将容器(小瓶)插入托板或仪器触发其他事件。托板可以由多种材料制成。托板可以有一些由一种材料制成的(永久或可移动的)液体容器，以及另外一些由另一种其他材料制成的(永久或可移动的)液体容器。托板可以同时含有有机和水性试剂。托板可能含有不相容的试剂。托板可以涂上保护膜(完全或部分)。托板可以具有放置成规则排列的或随机放置的不同大小的容器。托板可以具有各种形状的容器。托板在某些位置可以通过一种类型的密封件密封，以及在其他位置可以通
过不同类型的密封件密封(和/或某些是不密封的)。可以通过插入件减小容器体积。托板可以具有保持流体/固体/气体的插入件。托板可以具有移位液体/固体/气体的插入件。托板
可以包含色谱组分。托板可以包括固定相。托板可以包括流动相。托板可以包括TLC部件。托板可以允许液体运动。托板可以允许流动相沿固相运动。托板可以包括通道。托板可以包括注入环。托板可以包括隔膜。托板可以包括隔膜刺穿装置。存在或缺少其他特征时，托板可以包括一个或多个罐状物。托板可以包括有或没有试剂和/或密封件的容器。托板可以包括光学特征件。托板可以包括改变光的特征件。托板可以包括光源。托板可以与检测和/或量化光或其他光信号的设备一起使用。托板可以包括一个内置的混合器，其可有效地混合2种液体或液体和固体。混合器可以或可以不被一个或多个罐状物启动。混合器可以气动、光
学、机械或电启动。托板可以包括辐射屏蔽罩。屏蔽罩可以保护用户或保护一个信号免受其他信号或来自噪声的信号的干扰。托板可以包括可拆装的或永久的屏蔽罩。屏蔽罩可以在
罐状物内。托板可以没有端口。托板可以配置成在没有端口情况下接收样本。托板可以这样配置：任何容器都可以接收分析物，或任何容器都可随时被进入。托板可以不包括通道和/或阀。托板可以将所有容器彼此隔离。托板可以没有流体路径。托板可以没有光学单元。托板可以包含2种或更多液体/固体/气体的组合。托板内的每个容器都可以单独密封，不同的密封件在过程中的不同时间被破坏。密封件可以以任何顺序(不是以严格定义的顺序)破
坏。托板中的容器可以按任何顺序被进入(一次或多次)。托板可以没有可移动部件。

[0283] 托板可以包括可以按照一个或多个特性与分析物比较的参考材料。托板可以包括进行仪器的每日系统适用性测试(自动)所需的所有材料。仪器和托板(和/或罐)之间可以
有识别系统。托板可以包括试剂和/或信息(关于试剂、方法、分析物或其他方面的)。托板中可以使用填满的和空(或可变填充)容器的图案来递送信息。托板可以由两个单独填满的/
密封的部件组成。

[0284] 将分析物输送到注射器中的托板的方法已经描述了。配置成为个体患者抽取/包装剂量的托板和/或罐状物系统已经描述了。一些测试可以在收到分析物后立即在托板内
进行，而其他测试可能会延迟。方法可能需要在从托板读取光信号之前培育托板。托板可以配置为在一个仪器中进行一个或多个测试，另一组一个或多个测试在另一个仪器(或另一
个设备)中进行。在不同仪器中测试的托板的结果可以组合成在相同分析物的一份报告中。

[0285] 托板可以具有能够通过其的气体流动。托板可以具有通过其的层状气流。托板可以在其周围有生物安全环境。托板只能在托板周围有这种环境，但不能在仪器的其余部分
内。托板可以具有在层流或生物安全系统下的部分。托板可以没有壁。流体/固体/气体可以通过物理屏障以外的方法来限制。托板可以具有图中所示的设计和使用它们的方法。托板
可以在托板正上方创建且仅保护其内容物的惰性或无菌氛围。托板可以在托板下方具有永
久的固定装置，保证托板上方或周围的惰性环境。上述固定装置可以或可以不穿透托板。通向托板的空气可以通过HEPA过滤器。HEPA过滤器可以并入托板中。罐状物可以在托板周围
和内部创建惰性/无菌环境。

[0286] 装置能够从样品单次引入到托板中来评估两个或更多个质量控制参数。托板可以具有用于质量控制所需的一个或多个测试的试剂。可以对放射性药物进行质量控制。装置
可以包括液体处理器。装置可以包括分光光度计。装置可以包括平板读取器。装置可以包括HPLC。装置可以包括分光光度计和HPLC。装置能够接受具有试剂的托板和具有分析物的单
个孔，并能在托板内的测试位置之间分配分析物。装置能够评估由托板内的反应产生的对
应于化学性质的光信号。装置能够将分析物的一部分输送到HPLC。输送可以通过罐状物进
行。

[0287] 评估分析物的质量控制参数的方法可以通过使分析物与各种试剂反应，反应产生光学上可检测的信号。信号可以与化学、物理或核性质的具体测量相关联。确定样品是有色还是无色的方法可以利用连续光谱吸收的测量和针对特定波长范围预设的阈值。波长在光
谱的可见光范围内(360-700nm)。

[0288] 样品中的精确KryptofixTM浓度的测量方法可以是通过穿过托板中的样品和指示剂的混合物的光在一个或多个波长下的吸收测量。指示剂可以包括过渡金属盐和用于测量
该金属的比色指示剂。可以通过将测量值与预设值或预设值范围进行比较来确定样品是否
具有可接受的质量。

[0289] 测量样品的精确pH的方法可以是通过穿过托板中的样品和指示剂的混合物的光在一个或多个波长下的吸收测量。可以通过将测量值与预设值范围进行比较来确定样品是
否具有可接受的pH值。

[0290] 用于热原测试的不需要液体流过通道的装置和方法已经描述了。用于热原测试的装置可以与其他测试结合使用。装置可以是托板。热原测试可以在与其他测试结合的装置
中实施。热原测试可以与其他评估并行进行。

[0291] 不使用剂量校准器来评估放射性样品半衰期和放射性核素纯度的方法已经描述了。用于测定半衰期的放射性衰变和放射性核素纯度的连续测量方法已经描述了。在不使
样品免受其他辐射源或其他样品影响的情况下测定半衰期和放射性核素纯度的方法已经
描述了。放射性浓度的评估方法可以在没有剂量校准器的情况下实施。进行放射性浓度测
定的方法可以在不使样品免受其他辐射源或其他样品影响的情况下实施。

[0292] 测量样品中精确的溶剂浓度的方法可以通过穿过托板中的样品和指示剂的混合物的光在一个或多个波长下的吸收测量。确定样品是否具有可接受的溶剂浓度的方法可以
通过将测量值与预设值或预设值范围进行比较来实施。

[0293] 在托板内进行色谱法的方法已经描述了。能够在托板内进行色谱法的装置已经描述了。托板内的放射性TLC或放射性HPLC的装置已经描述了。托板内的放射性TLC或放射性
HPLC的方法已经描述了。与闪烁液体组合进行TLC评估的装置已经描述了。TLC评估方法可
与闪烁液体结合使用。使用用于色谱法的闪烁液体的方法已经描述了。使用托板上的介质
填充的小柱或毛细管进行色谱分离的方法已经描述了。

[0294] 通过托板/罐状物系统将样品递送到分析型HPLC的装置和方法已经描述了。由托板上的罐状物获取HPLC样品的装置/方法已经描述了。用于HPLC注入的方法和与其他QC测
试的采样和报告相结合的结果已经描述了。

[0295] 在分析物预先包装在托板上之前，装置可以具有处理所需的全部校准样品。装置和系统在一个过程中进行系统适应性测试和样品分析并使用相同包装。包装可以是预装载
的托板。描述了单次注入到HPLC中的方法可以分析化学纯度和放射化学纯度以及有机溶剂
浓度或这些测试的任何其他组合。托板可以包含色谱介质。介质可以是TLC板。介质可以是填充柱。装置可用于分离化学混合物。可以检测分离的混合物的组分。可以识别组分。组分的量可以量化。放射性组分可以通过它们的放射性信号来检测。一种方法可以使用闪烁液
体。该闪烁液体可以非常接近固定相，但不与固定相接触。可选择地，闪烁液体可以是流动相的组分。

[0296] 已经描述了使用固定相和流动相进行色谱法的装置和方法，其中流动相含有闪烁材料。已经描述了使用固定相和流动相进行色谱法的装置，其中固定相含有闪烁材料。已经描述了用分光光度计进行无菌评估的装置。无菌评估方法可包括分光光度计。无菌评估的
方法可以在托板中进行(具有其所有选项)。可以根据菌落生长率进行定量无菌评估。过滤
器测试方法，且数据/结果自动地直接输入到总体QC报告中，不会给人类判断留下空间。

[0297] 尽管上述描述在自动化或半自动化系统的框架内讨论了本发明构思的实施方式，但是还应当理解，本发明构思的另一方面是试剂和测试位点的布置，其有助于表征在一个
或少数(例如3个或更少)测试固定装置(例如微孔板)内的化合物(例如，放射性药物)，从而允许由个别技术人员使用有限的实验室空间来进行上述表征测试。在本发明构思的优选实
施方式中，可以使用单个光学仪器来确定这种测试的结果。

[0298] 如上所述，放射性药物在临床使用之前的表征需要测试多种因素，包括颜色、澄清度、pH、残留的5，6-苯并-4,7,13,16,21,24-六氧杂-1,10-二氮杂双环[8.8.8]二十六碳-5-烯(KryptofixTM)，放射性核素标识、放射性含量、残余的有机溶剂(如乙腈、乙醇等)和/或无菌性。在本发明构思的一些实施方式中，所有的测试都是使用包含在单个托板内的试剂、制备区域和测试区域进行。在其它实施方式中，测试使用分布在两个或更多个托板上的试剂、制备区和测试区进行。在其他实施方式中，用于测试的所有试剂可以存储在试剂储存装置(例如，试剂托板)上，并且所有测试可以在测试托板上进行。在优选的实施方式中，携带合适试剂的测试托板和试剂储存装置一起提供为试剂盒。

[0299] 本发明构思的托板可以包括一个或多个试剂区域，用于储存测定用的试剂。该试剂区域包括孔(限定了模制到测试托板主体中的体积)和/或小瓶、管或类似装置的保持器。
在一些实施方式中，托板可以包括孔和用于小瓶和管的保持器。用于储存试剂的孔可以用
密封材料(例如，聚合物或箔)覆盖。在一些实施方式中，该密封材料可以被流体处理装置
(例如，吸管吸头，皮下注射器针头等)穿透，而不需要移除。用于试剂储存的孔的尺寸可以为包围从小于1μL至5mL或更多的范围内的体积。类似地，用于试剂储存并被配置为由托板保持的小瓶或管可以被设定为包围从小于0.1μL至10mL或更多的范围的体积。该孔、小瓶
和/或管可以被配置为保持固体、液体或气体。指定用于试剂储存的孔、小瓶和/或管的数量可以在1至100或更大的范围内，优选在10和30之间。这种小瓶或管可以通过许多不同的选
项打开或密封，包括聚合物、箔或螺旋盖。

[0300] 用于进行光学读取测试的孔可以具有任何合适的配置。该孔具有与托板的上表面平行的开口(可以通过其将材料添加到孔中)、从开口向下延伸的壁或一组壁、以及在孔的
底部连接壁或一组壁的下部的观察窗。在一些实施方式中，当壁下降时，壁朝向孔的中心轴线，使得孔的垂直截面显示出减小的直径，且观察窗具有比开口的直径小的直径。应当理
解，这种形状有利地增加了孔的光程长度，同时保持了宽的开口，从而简化了流体转移装置(例如吸管)的对准，同时还相对于具有常规的矩形或正方形的竖直横截面减少了所需流体
体积。在这样的实施方式中，观察窗的直径小于开口直径的大约50％、40％、30％、25％、
20％、15％、10％和/或5％。在优选实施方式中，对向的壁的轮廓是弯曲的(例如，描述抛物线的一部分)，其有利地引导流体流动以改善流体添加时的混合。在一些实施方式中，这种孔的水平截面为圆形。在其他实施方式中，壁可以在对向朝向中心之前基本上垂直地(即，在垂直方向的10°内)延伸一段距离，以提供装载区域，其中分配流体处理装置可以在装载
区域内相对自由地移动。

[0301] 图21A和21B中示出了这种测试孔的一个示例。图21A示出了示例性测试孔从测试托板的表面2100向下的竖直横截面。这种孔具有一个开口2200，通过该开口将材料被引入
孔的内部空间。从开口2200向下是一个或多个壁2300。如图所示，该壁2300可以具有随着距离开口2200的距离增加而对向朝向测试孔的中心的轮廓。在优选实施方式中，该轮廓是弯
曲的(例如，呈抛物线或其一部分)。通常，流体垂直输送到这些孔；这种轮廓侧向推动这种垂直移动的流体并且用于改善混合。壁2300终止在观察窗口2500，通过该观察窗2500可以
将光引入孔的内容物和/或从孔的内容物测量。可选地，这种测试孔可以包括装载区域，其中对于一部分孔深，壁2300是基本上(即在10度内)垂直的。该装载区域可以允许诸如吸管
的流体递送装置部分地插入到孔中，以便提高流体递送的精度。图21B提供本发明构思的测试孔的自上而下的视图。虽然描绘为具有圆形横截面，但是该孔可以具有椭圆形、正方形、矩形和/或多边形横截面。在本发明构思的一些实施方式中，测试孔的横截面可以沿着孔深度的不同位置变化。

[0302] 本发明构思的托板可以包括一个或多个测试区域。该测试区可以表征为制备区和/或测定区。制备区用于测定过程的中间步骤(即不产生可读信号的步骤)。这种制备区可以是由托板保持的孔或小瓶/管。在一些实施方式中，制备步骤的一部分可以远离托板发
生。例如，由托板保持的小瓶可以被去除、混合和/或离心，然后返回到托板(在相同或不同的位置)。

[0303] 测定区域用于产生可读结果，并且可以直接地或在处理后接收一个或多个测试区域中的测试样品材料。一些测试区域由用作光学表征区域的孔表示。这种测试孔可以是透
光的，以允许收集吸光度数据。其他测试孔可以是不透光的，但是具有敞口的顶部以允许聚集发射的光(例如，荧光、磷光、发光和其它EM辐射)。在一些实施方式中，测试孔可以具有不同于周围材料的组成和/或光学性质(例如，不同范围的光波长的透射)，以便促进收集在该孔中进行的测试中的数据或从该孔读取。

[0304] 在本发明构思的一些实施方式中，测试区域包括分离装置或特征，例如板、柱或毛细管。该板、柱或毛细管可以支持或包围分离介质，例如凝胶或色谱介质。合适的分离凝胶包括琼脂糖、聚丙烯酰胺及其混合物。合适的色谱介质包括二氧化硅、离子交换介质、反相介质、疏水相互作用介质、尺寸排阻介质、亲和色谱介质、染料亲和色谱介质和氨基苯基硼酸酯介质。优选的色谱介质包括二氧化硅、改性二氧化硅、二氧化硅浸渍纸或其它纤维载体，包括烷基链的极性或非极性官能团改性的二氧化硅；或以大的接枝分子(如抗体或其他免疫反应物质)为特征的载体。可接受的色谱模式包括正相或反相。选择用于色谱分离的溶剂与要表征的物质、色谱分离介质和色谱分离模式相容。这种溶剂可以是水性溶剂系统、极性有机溶剂、非极性有机溶剂和/或混合溶剂系统。优选的溶剂包括乙腈、己烷、醚、二氯甲烷、甲醇、水或其混合物。

[0305] 这种分离装置可以包括观察区域，通过该观察区域收集光学数据。在一些实施方式中，观察区域可以是占据分离装置的一部分的可透光的窗口。在其它实施方式中，分离装置具有用作观察区域的暴露区域(或者在涂覆表面的情况下基本上完全暴露)。在其他实施
方式中，分离装置的壁和/或支撑表面，以及整个分离装置可以用作观察区域。

[0306] 色谱前衍生化学物质的实施方式包括将将分析物与协助检测分析物的分子共轭，例如荧光肼、羟胺、羧酸衍生物以及其他示例。这种板、柱或毛细管可以平行于托板的主平面布置，例如在沿着托板的长轴延伸的槽或一系列互连的孔中。

[0307] 在这种测试区域中进行的测定包括在这种装置上分离混合物的组分。例如，可以将含有化合物混合物的样品应用到填充有分离介质的柱的一端并引起其沿其长度移动(例
如，通过溶剂的移动和/或施加电场)。当样品沿着柱移动时，样品的组分彼此分离，并且可以观察到此分离。在一些实施方式中，使用微孔板读取器观察该分离，其中与常规微孔板的孔相关联的位置对应于沿着分离装置的收集光学数据的点。在本发明构思的一些实施方式
中，微孔板读取器可被配置为以比对应于常规微孔板的间距小的增量沿着分离装置进行扫
描，从而提供连续或几乎连续的位置编码光学数据。在一些实施方式中，可以在单个时间点收集这种数据。在其他实施方式中，可以在多个时间点收集这种数据，从而允许沿着分离装置的终点和/或行进速率的评估。

[0308] 图19A至19C中示出了本发明构思的测试托板的示例。图19A示出测试托板1900的顶部的视图。这种托板包括提供结构支撑，并且当应用温度差时可以用作散热器的主体
1910。在优选实施方式中，这种主体1910符合2002SPS/ANSI提出的微孔板标准，或与其兼
容。如图所示，这种托板可以包括一个或多个孔1920、1930。这种孔可用于进行一个或多个测试步骤和/或可以用于存储该测试中使用的试剂。这种测试托板可以包括热隔离区域
1940。该热隔离区域1940可以包括通过一个或多个支撑件1944连接到测试托板的热隔离孔
1942。该热隔离孔1942可以具有低的热质量，例如由导热材料和/或具有减小或最小厚度的壁组成。该支撑件1944可以具有低导热性，例如由绝热材料和/或具有减小的或最小的横截面组成。

[0309] 在本发明构思的实施方式中，热隔离区域1940被布置和组成使得热隔离区域和/或热隔离孔1942以小于位于热隔离区域1940外部的一个或多个测试区域平衡到新的温度
所需时间的约50％、40％、30％、25％、20％、15％、10％和/或5％来达到热平衡。这有利于允许在单个测试托板上进行不相容的温度要求的测试方法。例如，可以在热隔离孔中进行在
方法过程期间对温度变化敏感的或以其他方式与温度变化不相容的测试方法，而容忍温度
变化的第二种测试方法可以在热隔离区域之外进行。在将测试托板转移到与测试托板的初
始温度(例如，培养箱或冰箱)的温度不同的温度控制区域时，热隔离孔快速平衡到新的温
度并保持在新的温度，而测试托板的其余部分缓慢平衡到此新的温度。结果，温度敏感方法迅速达到相对恒定的温度。这有利地减少了进行这种测定所需的时间，同时允许在同一测
试固定装置内(例如并行或同时)测试具有不同环境容忍度的试剂。

[0310] 如图19A所示，该测试托板还可以包括分离区域1950，其包括分离装置1952。尽管被描绘为微柱或毛细管，如上所述，该分离装置1952可以具有各种构造，包括封闭柱或毛细管，其包括分离介质和支持暴露的分离介质的敞口的床或板。在本发明构思的实施方式中，这种流体流动路径可以包括分离介质，但是是不受阻碍的(即，不包括阀或类似的流体流动的障碍)。如图所示，分离区域1950可以包括分离装置支撑件，其可以是连续的(例如，凹槽)或不连续的(例如，一系列柱、支柱和/或夹具)。在一些实施方式中，分离区域1950可以包括与分离装置1952的端部相关联的样品装载区域1956。该样品装载区域1956可以包括用于保
持要装载到分离装置1952上的样品的体积，并且可以包括用于沿着分离装置施加压力差的
装置(例如，可变形膜或可通过引入气体或液体而被加压的区域)。

[0311] 图19B描绘了这种测试托板的侧视图。如图所示，热隔离区域1940可以升高到主体1910上方，以便提供对周围环境的增加的暴露。类似地，可以升高样品装载区域1956，以便改进对自动和/或手动流体输送装置的进入。)。图19C示出了这种测试托板的下表面的视
图。

[0312] 在本发明构思的一些实施方式中，所收集的光学数据源于为观察目的而附着于放射性药物化合物和/或参考化合物的可观察标记(例如，荧光染料)。在一些这样的实施方式中，不同的标签可以与不同的化合物相关联以允许区分。

[0313] 在本发明构思的其它实施方式中，放射性药物可以在分离装置内提供用于检测的足够的光，例如通过产生切伦科夫辐射。应当理解，这样的实施方式特别适合于检测包括正电子发射放射性核素(例如18F)的放射性药物。

[0314] 令人惊奇的是，发明人已经发现，填装有色谱介质的柱内的放射性药物化合物的切伦科夫辐射具有足够的强度，以允许使用具有发光模式的微孔板读取器进行可靠的检
测。在现有技术中，这种材料的辐射测量需要将样品暴露于闪烁材料。这通过将样品与闪烁液体混合或通过将其与闪烁固体(例如塑料)材料接触(或极靠近)来实现。这些要求限制了
测试的实用性，因为它们限制了材料选择和所需的附加试剂。与该方法相比，新方法不需要除样品本身以外的其他材料以进行测量，因为观察到的切伦科夫发射源自其裂变事件本
身。切伦科夫辐射与以下事实有关：在裂变效应中形成的一些颗粒携带足够的能量，如果这种能量没有以某种形式释放，它们将具有比光更快的速度。过量的能量以宽光谱(即紫外光到可见光)的光的形式消散。观察到的光的量取决于发生裂变的介质。在可实现的条件下，切伦科夫发射的测量可以由发光检测器获取，例如商业微孔板读取器上可用的发光检测
器。发明人已经发现这样的测量与样品中的辐射量相关。这些测量可以成功地用于各种样
18
品表征，包括沿着分离介质的位置和/或速度、放射性浓度的测定以及 F-FDG或其他放射性药物样品的测定和半衰期。

[0315] 通过实时地直接观察切伦科夫辐射直接表征放射性允许在与处理微孔板的装置相适应的托板的范围内进行有效的放射色谱法(即尺寸按照ANSI/SLAS1-2004：微孔板-足
迹尺寸)，作为在同一托板上并行进行的一组放射性药物表征的一部分。在本发明构思的示例性放射色谱法方法中，用固定相填装的毛细管永久地(或者可选择地，临时地)安装在托
板内。将样品添加到毛细管的一端，并将其拉入或推入毛细管(例如通过毛细管作用和/或
压力差)。移动力可以有多种选择，包括真空、气体压力、液体压力、吸附等。然后可以将流动相应用于与样品相同的毛细管的端。然后，移动力使流动相通过毛细管，拾取样品并基于样品组分与固定相的相互作用将其分离成带或斑点。一旦流动相通过柱已经充分进行，可以
使用平板读取器的发光检测器沿柱的全部或部分长度测量切伦科夫辐射。以测量强度相对
于沿着柱的测量位置作图，得到放射色谱图。可选地，当流动相行进通过毛细管时，可以进行多次读取并计算一个或多个可观察的样品成分的速度。该新发明实现了具有从柱直接测
量切伦科夫辐射的放射色谱，并且不需要任何闪烁材料(与先前的发明不同)。

[0316] 包括这种分离装置的测试托板还可以包括孔或类似的凹陷部，其被配置为支持向分离装置(即，装载孔)提供样品和/或提供溶剂。例如，可以在靠近柱或毛细管的装载端的位置处设置孔，所述柱或毛细管在一个侧壁中包括套环或密封件，其用于将柱或毛细管的
敞开的装载端放置在低于孔的开口的位置处。将样品和/或缓冲液或溶剂施加到该孔中导
致应用于柱或毛细管的开口。在一些实施方式中，这种装载孔可以包括有助于这种装载的
附加特征，例如紧邻毛细管或柱的开口的额外的凹陷部，其尺寸被设计成接收小体积的样
品，留下剩余的(较大的)体积的装载孔以用作溶剂或缓冲液的储存器。

[0317] 在本发明构思的另一个实施方式中，托板内的色谱分离使用沉积在托板内的色谱固定相介质的敞口的床进行，而不是封闭在柱或毛细管内。没有围绕固定相的包封物提供
了许多好处：(1)检测器可以更接近信号源，导致增强的信号强度，(2)以这种方式进行的色谱分析是独立的或至少较少的依赖于样品最初溶解的溶剂，因为这种溶剂可以在应用分离
溶剂之前通过蒸发除去，(3)这种布置允许色谱材料的后分离操作，这可以增强分离的材料带的可视化。例如，如果带不能提供可见光谱中足够的吸光度，则可以用使条带可见的试剂处理整个固定相的床(类似于采用薄层色谱(TLC)板的方法)。当分离介质被封闭时，这种可视化是难以实现的。类似地，在一些实施方式中，这种固定相色谱介质的床可以被功能化以提供或增强分离的材料的可视化。例如，在这种实施方式中的色谱介质可以包括在吸收紫
外光物质所处区域中缺乏荧光的紫外光活性的物质。后面的实施方式也可以用玻璃等透明
材料包围的柱。

[0318] 在使用色谱分离的一些实施方式中，测试方法可以包括在色谱分离之前用荧光分子(例如标记)衍生化分析样品混合物的步骤。可以选择这种标记试剂以与所需产物(以及
在一些实施方式中为一种或多种杂质)反应，使得在相应的带沿着固定相分离期间和/或之
后被量化，例如通过在紫外光激发下表征放射。

[0319] 本发明人已经发现切伦科夫辐射测量的特征在于，尽管过量的能量以宽光谱(即紫外光到可见光)的形式消散，但平板读取器检测到的光的量取决于发生放射性裂变的介
质。这种与介质的相互作用又高度依赖于温度。在稳定的温度下，读数不会改变。然而，在进行[F-18]FDG质量控制测试的情况下，存在需要在非环境温度下培育的方法(例如，热原测
试可能需要37℃培育)。发明人已经确定，当托板平衡到这样高的温度时，切伦科夫测量可能是不稳定的，并且不能产生适于计算半衰期和放射性浓度的结果。为了使两个测试能够
在同一托板中同时进行，本发明构思的一些实施方式利用托板设计，其中指定用于辐射测
量的隔室与托板的其余部分热隔离。托板基本上作为散热片，且缓慢达到热平衡。

[0320] 在这种托板中，具有薄壁、最小的样品体积以及与其余装置的最少连接的隔离隔室快速达到温度和平衡，并且可以比如果这样的测试位点位于托板的缓慢平衡区域内的情
况下早得多地产生稳定的结果。在优选的实施方式中，在这样的薄壁、隔离隔室内达到温度平衡在5分钟以下，而具有整个托板散热器的孔的平衡时间可能需要一个小时来平衡。在其它实施方式中，这种薄壁的隔室的温度平衡在小于10分钟、小于15分钟、小于20分钟、小于
25分钟或小于30分钟内发生。在本发明构思的其他实施方式中，测试托板的热隔离区域可
以以小于测试托板的其余部分与其周围环境达到该热平衡所需时间的50％、40％、30％、
20％、10％和/或5％来与其周围环境达到热平衡。

[0321] 在一些实施方式中，这种热隔离区域可以由放置在托板的角部或外边缘上的薄壁、隔离的孔或隔室提供。可选地，这种热隔离区域可以通过一个或多个薄连接件连接到托板的其余部分，这些薄连接件在热隔离区域和测试托板的其余部分之间提供很少或没有热
传递。在一些实施方式中，这种薄壁的、热隔离的隔室在所有侧面都被密封。在其它实施方式中，这种薄壁的、热隔离隔室完全充满液体并以使得它不具有液体-空气界面(在光学测
量的路径中)的方式被密封。在其他实施方式中，这种薄壁的、热隔离隔室基本上是平的，其深度显著小于宽度。

[0322] 类似地，在一些实施方式中，托板内的位置的布局被优化以减少或消除测量之间的串扰。在优选实施方式中，存在为获得最佳性能的空间分离的3组特征：分离器(例如微
柱、毛细管或板)，为需要热稳定性的测量的快速热平衡的隔室和设计成用于对放射性样品进行非放射性测量(如pH或热原)的隔室的组。特征的这种分离独特地实现了所有辐射相关
参数的最准确的测量。还应当理解，使用切伦科夫辐射来确定放射性大大降低了减少测试
位点之间的串扰所需的空间分离。

[0323] 除了空间分离之外，可以通过在托板内包括屏蔽材料(例如钨或铅)来隔离来自测试固定装置内的不同位置的放射性信号以提供进一步的多用途的分离。在一个实施方式
中，这种屏蔽是通过使用包含铅或钨粉末的蜡、塑料、树脂或类似材料来实现的。在另一个实施方式中，屏蔽可以以使得检测器仅能够检测来自当前正在监视的隔室的信号的方式放
置在检测器周围。

[0324] 本发明构思的测试托板可以由具有适当的光学性质和耐化学性的任何材料制成。适当的材料包括聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯、聚乙烯、玻璃和石英。在一些实施方式中，托板可以包括多于一种材料，例如包括由与托板的其余部分不同的化学或光学性质的材料构
成的特定测试区域。例如，托板可以包括具有改善的耐化学性的制备或测试区域。在另一示例中，托板可以包括测试区域，该测试区域包括“窗口”或具有光学材料的类似包含物，所述光学材料具有由托板的周围材料不能良好传输的光学波长的改进的传输。在优选实施方式
中，本发明构思的托板的配置和外部尺寸对应于常规的96-孔微孔板的配置和外部尺寸，并允许托板与微孔板读取器一起使用。应当理解，这种配置有利地支持自动移液。结合使用可移动的托盘(例如并入平板读取器中的托盘操作机构)，可以实现一种方法，其中不需要直
接的用户交互来进行分析反应并读取结果。在一些实施方式中，自动移液可以在托板上进
行，而托板位于平板读取器的托盘上。这种布置允许托板的分析在移液完成之后自动启动，而不需要用户(或机器人机构)从移液位置到分析位置移动托板。

[0325] 本发明构思的试剂盒可以包括一个或多个托板。在本发明构思的一些实施方式中，进行分析反应所需的试剂和特征件被并入到同一托板中。在其它实施方式中，将试剂设置在一个或多个容器、盒、板或托板中，其与分析反应进行的托板是不同的且是分离的。在优选的实施方式中(即为实际应用)，试剂首先被封装在单独密封的小瓶中，并将填充的小
瓶装配到架子中。这允许每个小瓶在对于该特定试剂而言是最佳的条件下填充，而不是在
对于至少一些试剂可能不如最优的一组条件下进行填充。这有利地简化了不具有严格要求
(例如无菌)的试剂小瓶(例如pH试剂)的制造，而可以为需要严格要求的那些试剂保留更复
杂的制造方法。将密封的小瓶装配到架子中可以在非无菌条件下进行，这也简化了生产。最后，不同的试剂可以在不同的设备处被封装，有利于支持分散制造。

[0326] 在一个实施方式中，试剂盒可以包括密封小瓶的架子和空的托板。在这样的实施方式中，使用者在使用之前将试剂转移到空的托板，随后分配样品。在另一个实施方式中，单个托板包含单独密封的小瓶/容器，其具有用于分析的试剂和空的孔/隔室。在另一个实
施方式中，除了这两种可能的布置之外，托板还具有在同一托板内的色谱分析柱或毛细管。

[0327] 本发明构思的另一个实施方式是用于表征样品的乙腈含量的方法。乙腈是广泛用于放射性药物生产的溶剂。它是一个2级有毒溶剂，制造商被要求测试最终产品的乙腈的残留量。由于其毒性，该化合物的典型QC限值非常低。最终剂量中乙腈的浓度不应超过
400ppm。目前这种测试方法是气相色谱法(GC)。虽然这种方法高度灵敏且特异性的，但这种方法需要使用复杂的仪器和训练有素的人员。GC机器需要提供高纯度气体，为此相关基础
设备包括高压气瓶的储存、采购和日常监测。

[0328] 在本发明构思的一个实施方法中，提供了在暴露于乙腈时表现出光学特性变化的金属络合物(例如钌、钴或其它金属络合物)。根据所选择的金属络合物，可以观察到与乙腈结合的物质和游离络合物之间的可测量的荧光和/或可测量的光谱偏移。

[0329] 在本发明构思的另一个实施方式中，乙腈与反应性胺(例如羟胺、氨、乙醇胺、肼、腙和/或羟胺)、硫醇或其它试剂反应以产生发色团、发光物或荧光团(作为反应本身的产物或作为反应产物与另一种物质如金属的络合而导致的)，以产生光密度/吸光度、发光或荧光的变化。合适的金属包括呈任何氧化态的铝、钡、铍、铋、镉、钙、铈、铯、铬、钴、铜、镝、铒、铕、钆、镓、金、铪、钬、铟、铱、铁、镧、铅、锂、镥、镁、锰、汞、钼、钕、镍、铌、锇、钯、铂、钾、镨、铼、铑、铷、钌、钐、钪、银、钠、锶、钽、锝、铽、铊、铥、锡、钛、钨、铀、钒、镱、钇、锌和锆。

[0330] 如上所述，放射性药物测试的另一方面是无菌性的测定。在一些实施方式中，可以通过提供含有细菌生长培养基的管或小瓶来进行这种测试，所述管或小瓶在加入样品后又被培育，并在被置于(例如水平地)托板中之后评估。在这种无测试的可选实施方式中，提供具有两个或更多个用于无菌测试的隔室的托板。这种隔室可以是具有观察窗的培育隔室。
这种托板还可以包括通过从其水平和垂直移位而连接到培育隔室的气体收集室。这些隔室
的体积可以使得与样品一起提供的生长培养基的体积填充培育隔室的整个体积和气体收
集室的一部分，使得液-气界面不接触观察窗且不干扰测量。该设计使得能够测试需要空气(氧气)用于它们生长的需氧细菌，但在评估期间从光路中除去这些空气。培育隔室可以在
平板读取器内被扫描以检测细菌生长，而气体收集室包含足够的空气以维持这种生长(如
果确实发生)而不干扰测量。

[0331] 本发明构思的另一个实施方式是允许表征样品中的的直接测量方法。未络合的KryptofixTM表现出可忽略的光吸收，使得难以用光学方法量化其浓度。然而，当与重金属离子(例如铅或汞)络合时，在光谱的紫外区域(约260nm)出现强的电荷转移吸
收带。这种吸收允许通过形成重金属离子络合物，然后通过紫外光吸收的表征(例如，使用TM TM
平板读取器)直接量化Kryptofix 。在使用这种方法的典型特征中，Kryptofix 可以在低
至10-5mol/L的浓度下都被精确量化。令人惊讶的是，这种直接方法对于竞争金属离子的其他物质的干扰相对不敏感。

[0332] 应当理解，吸收带的相对短的波长需要对可消耗的托板使用特殊的紫外光可透过的塑料。本发明人考虑与其它金属(已知的络合物(诸如Ru、Pd或Pt等稳定的电荷转移的络
合物))应当在较长的波长处呈现吸收带，这与传统的塑料有可能的相容性。可选地，可以提供混合塑料消耗品，其在由不同材料制成的托板中包含一小片紫外光可透过的材料(例如，作为窗口)，用于在紫外光波长下观察。

[0333] 已经描述了方法的至少如下实施方式：

[0334] 一种基于用试剂标记活细胞的无菌测试的方法，其允许通过托板中的光学检测来量化细胞的数目。一种可以检测来自标记的活细胞的光信号并将其转换为样品中的活细胞
数目的装置；一种用于无菌评估的装置，其包括通道，其中通道具有一个或多个电极；通道连接到储液器；通道连接到两个或更多个储液器；通道的横截面与活细胞的尺寸相当；电极进行测量；信号在存在和不存在接近电极的活细胞的情况下不同；该信号可用于计数活细
胞；可以包含多于一个通道；所有通道并行运行；所有通道都有相同的起始容器；所有通道都具有相同的最终容器；托板包含以下试剂的任何组合：pH指示剂、KryptofixTM指示剂、闪烁液体和LAL试剂；托板包含固体和液体；托板包含0.1mg范围内的固体；托板包含来自长期不稳定的混合物的固体和溶剂(如LAL试剂)；一种使用托板评估伽马光谱(MCA)的方法；一
种使用托板进行QC或放射性药物的方法；托板是标准微孔板；托板用试剂密封；托板可以含有固体或液体形式的HPLC参考品和标准品；一种仅使用托板的内容物进行HPLC的自校准的
方法；一种使用分光光度计进行辐射检测的方法；一种使用平板读取器的辐射检测方法；一种用于辐射检测的装置，包括托板和平板读取器；装置包括能够进行化学合成的子系统；装置可实现放射合成或放射性药物；装置包括能够分配产物的子系统；产物可以以单患者剂
量进行分配；一种装置和方法用于光学检测以下任何一种或其任何组合：颜色、澄清度、pH、KryptofixTM浓度、内毒素浓度、放射性浓度、放射性核素标识、放射化学标识，放射化学纯度、有机溶剂浓度、无菌性。

[0335] 一种使用托板的方法，其中溶质包括放射性核素；一种使用托板进行光学检测的装置和方法；一种从托板进行LC注入的装置和方法；托板可以放置在光信号源和检测器之
间的光路中；装置和方法可以包括和利用平板读取器；一种使用托板评估放射性药物的所
有QC参数的方法，但是任何时间任何液体不会从托板上的一个位置流动到另一个位置；一
种使用托板评估放射性药物的所有QC参数的方法，允许液体从托板上的一个位置流动到另
一个位置；一种依靠光学性能的测量进行QC评估的方法；一种依靠光学性能变化的测量的
QC评估方法；一种依靠光学性能变化率的测量进行QC评估的方法；一种全面评估QC或放射
性药物的方法和装置，任何液体不通过任何通道运行；一种完全评估QC或放射性药物的方
法和装置，任何液体不通过任何阀门运行；一种用于向人类患者施用产物所需的QC或放射
性药物的全面评估的方法和装置；一种用于部分评估QC或放射性药物的方法和装置，任何
液体不通过任何通道运行；一种用于部分评估QC或放射性药物的方法和装置，任何液体不
通过任何阀门运行；一种用于放射性药物的QC评估的装置和方法，其无注入端口；一种用于放射性药物的QC评估的装置和方法，其无通道和/或阀网络；一种用于具有内部或外部辐射屏蔽的放射性药物的QC评估的装置和方法；一种放射性药物的QC评估的装置和方法，其中
所有结果是定量的；一种放射性药物的QC评估的设备和方法，其中所有结果是定量的并且
在自动生成的单个报告中编译；一种使用连续光谱吸收测量来测量样品的精确浊度的方
法；一种通过将测量与预设阈值进行比较来确定样品是否具有可接受的浊度的方法；一种
将完整QC评估所需的所有材料封装在托板上的装置和方法；装置和方法可以包括HPLC溶
剂；一种装置/方法具有过渡金属和过渡金属敏感指示剂的组合，用于样品中的KryptofixTM的检测/量化；装置可以具有彼此混合的两种或更多种试剂(预封装的托板含有在使用前呈
混合物的这些试剂)。托板只有固体(溶剂可以作为储存在仪器内的库存或单独存放)；一种方法依赖于两个托板，其中一个具有所有试剂，另一个用于检测；一种方法，其中将试剂预先过量地封装在托板上，但由罐状物计量用在测试中的具体量；一种进行放射性药物的QC
的方法，具有“冷相”(注入放射性分析物之前)和“热相”，在注入放射性分析物后(优化集中在最小化后一相并且以尽可能多的操作从热相移动到冷相)之后；一种用于评估托板内不
同孔所产生的放射性信号的方法和装置，而不将这些孔互相屏蔽；一种基于吸收光谱与数
学方程的拟合来建立着色样品和混浊样品之间的区别的方法；方程可以是指数函数；在一
定阈值以上的chi2的拟合被认为是无色样品的信号；一种用HPLC进行有机溶剂浓度评估的
装置；由罐状物和托板的系统驱动的HPLC注入，没有人为干扰；从1次注入分析物而自动生成的所有QC参数的全面报告，无需用户与仪器的交互；化学物质纯度评估，不需要色谱；通过将多个波长下的吸收光谱与参考吸收光谱进行比较来进行化学物质纯度评估；比放射性
活度评估，无需色谱；通过在两个电极之间的通道中计数细胞的无菌性评估；无菌评估装置具有通过多个通道连接的两个孔以及测量横跨每个通道的电信号的电极；一种使用上述装
置评估无菌性或活细胞的存在的方法；一种用于基于电极或吸收的无菌测量的装置，其完
全基于托板和罐状物，或根本不涉及它们。

[0336] 以下为本发明构思的附加实施方式：

[0337] 利用放射性材料进行操作的系统，其依赖于托板和罐状物将材料转移；集成系统，其中包括依靠托板和罐状物的部分和利用其他方式进行材料转移的另一部分；使用操作来评估放射性药物样品的质量控制参数的系统；使用化学操作用于放射性标记分子的合成的
系统；进行材料转移作为分配的一部分的系统，即由最终用户进行用于运送和使用的现有
材料的准备；将上述化学操作用于放射性物质的合成、分析和/或分配的任何组合的系统；
上述系统设计用于操纵放射性物质的量，其不需要特殊辐射屏蔽；上述设计以这样的方式
操纵放射性材料，使得2英寸铅屏蔽或其等效物足以用于安全操作；收集托板和罐状物内的所有废液的上述系统；用于操纵放射性材料的系统，其中材料仅与一次性表面接触，一次性表面是仅用于一次操作的表面(具有但不限于合成/分析/转移/混合/萃取的示例)；在系统
中进行的过程之间共享相同托板：合成、分析、分配或其任何组合；每个过程使用指定托板的系统；可便携的系统，足够小以便从一个位置移动到另一个位置，并且仅依靠外部电源进行操作；一种系统，其中为其一部分的整个托板提供温度控制；上述的集成系统，其使用罐状物将材料从系统的托板部分转移到系统的基于不同原理操作的部分，例如色谱设备。

[0338] 在放射化学合成、分析或分配中使用的作为一次性部件的托板包括多个容器，其在放射性物质的合成、分析或分配中彼此不相互连接；托板由单片均质材料制成。托板可以由多片材料制成并且彼此连接，彼此插入或以其他方式机械连接。这种组合可以包括一次
性和可重复使用的部件的组合。其他实施方式包括其中容器可以在托板内移动的托板和包
含辐射屏蔽的托板。

[0339] 其他实施方式包括用作临时容器以在托板的容器之间或从系统外部的托板转移材料的一次性部件的罐状物；设计成用于将材料(最终产物、分析物样品或其他物质)递送
给最终用户并直接使用，不用进一步转移封闭的材料的罐状物；设计成用于与托板以外的
硬件对接的罐状物；包含放射性屏蔽的罐状物；在一个或多个容器中含有二氧化硅、改性二氧化硅、离子交换树脂或任何其它吸附剂的托板和罐状物。

[0340] 放射化学系统被设计成对同一系统内的反应混合物进行定期取样和样品分析(在整个合成过程的不同时间点获得并且不限于取样最终产物)。这样的系统被设计为从存储
位置自动接收托板，并且将已使用的托板和罐状物自动地排出到容纳器中(在一些实施方
式中可能是屏蔽的)，从而允许在没有人为干扰的情况下连续操作。按照多个参数进行放射性药物的质量控制的系统，包括但不限于澄清度、pH、相转移试剂浓度、致热原性、放射性同位素半衰期和放射性浓度度。上述系统在一个测试中测量数个参数，并且如果测试结果令
人满意，则报告数个参数以满足规格。

[0341] 依靠上述系统和部件的方法也是本发明的实施方式。该方法包括依靠通过托板和罐状物进行液-液萃取的放射性药物的分离和/或纯化的自动化方法以及依赖于使用托板
和罐状物的放射性药物的质量控制的方法。

[0342] 在一个实施方式中，该系统被配置成合成、分析或分配在诊断成像中使用的化学11 13 15 18 61 62
品，例如PET；这些化学品包括至少一种放射性核素，其可以选自 C、N、O、F、Cu、Cu、
64Cu、67Cu、68Ga、124I、125I、131I、99Tc、75Br、153Gd以及32P。其他实施方式包括用于使用放射性材料进行操作的一种系统，依赖于在托板和罐状物上转移材料；集成系统，由依赖于托板和罐状物的部分和利用其他方式进行材料转移的另一部分组成；使用转变来评估质量控制参数
的系统；化学转变用于放射性标记分子的合成的系统；进行材料转移的系统，以便由最终用户准备用于运送和使用的现有材料；包括上述系统或其子集的组合的系统；用于进行放射
性材料的操作的系统，其中材料仅与一次性表面接触，一次性表面即仅用于一次操作的表
面，包括但不限于合成/分析/转移；一种系统，其中操作涉及放射性药物的合成、分析、分配或这些过程的组合或这些过程的子集；一种系统，其中在系统中进行的处理之间共享相同
托板：合成、分析、分配或其任何组合；一种系统，其中每个过程使用指定托板。

[0343] 诸如托板的一次性部件可以包括多个容器，其不与用于合成、分析或分配放射性材料的其它托板互相连接；托板由单片均质材料制成；托板由多片材料制成并彼此相连，彼此插入或以其他方式机械连接；托板，其中容器可以在托板内移动。

[0344] 一次性部件可用作临时容器以在托板的容器之间转移材料。一次性部件可用作临时容器以将材料转移到系统外部。一次性部件可以被设计成由最终用户使用。一次性部件
可以包括具有准备注入的放射性药物的罐状物。一次性部件可以设计成与托板以外的硬件
对接；

[0345] 其他实施方式包括一种系统，其被设计成操作不需要特殊辐射屏蔽的放射性物质的量；一种系统，其被设计成以2英寸铅屏蔽罩或其等效物足以进行安全操作的方式来操作放射性；托板包含辐射屏蔽；罐状物包含放射性屏蔽罩；一种系统，其收集托板和罐状物内的所有废液；一种系统可便携，足够小以便从一个位置移动到另一个位置，并且仅依靠外部电源进行操作；一种系统，为其一部分的整个托板提供温度控制；一种系统，其使用罐状物将材料从系统的托板部分转移到系统的基于不同原理操作的部分，例如色谱设备；一次性
部件，其在一个或多个容器中含有二氧化硅、改性二氧化硅、离子交换树脂或任何其它吸附剂；一次性部件包含二氧化硅、改性二氧化硅、离子交换树脂或任何其它吸附剂；用于分离和/或纯化放射性药物的自动化方法，其依赖于通过托板和罐状物进行液-液萃取；一种放
射性化学系统，其被设计成对反应混合物进行定期取样并在同一系统内分析样品；一种系
统其被设计成从存储位置(系统内部或外部)自动接收托板，并且将已使用的托板自动地弹
出到容纳器，从而允许不受人为干扰的连续操作；一种系统，其按照多个参数进行放射性药物的质量控制，参数包括但不限于澄清度、pH、相转移试剂浓度、致热原性、放射性同位素半衰期和放射性浓度；一种系统，其在一个测试中测量数个参数；如果该测试的结果是可接受的，则报告数个参数以满足规格；一种系统，其依赖于具有嵌入在罐状物的一个或多个容器中的固体支撑物或吸收剂的托板；一种机器，可以完全评估放射性药物的质量，而无需依赖于人类感觉的任何部分的分析；一种设备，其生成可以远程审核的报告；一种设备，其允许对样品进行质量评估，不需要结果的审查者与样品在同一位置；一种系统，其中报告审查者可以审查来自多个生产设备的这些报告并在多个地点释放产物用于人类施用；以及一种商
业模式，其中药房向多个放射性药物生产设备提供服务，这些药房隶属于或不隶属于个别
生产现场。

[0346] 对于本领域技术人员应该明显的是除了已经描述的那些之外，还可以在不脱离本文的发明构思的前提下进行更多的修改。因此，除了所附权利要求的范围外，本发明的主题不受限制。此外，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应以符合上下文的最广泛的方式进行解释。特别地，术语“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应被解释为以非排他性方式指代要素、部件或步骤，指示参考要素、部件或步骤可以与未明确引用的其他要素、部件或步骤存在或使用或组合。凡说明书声明涉及选自A、B、C...和N中的至少一种。文本应该被解释为仅需要组中的一个要是，而不是A加N或B加N等。

标题	发布/更新时间	阅读量
用于表征分析物的基于托板的系统	2020-05-08	412
地下核电厂防火分区设计方法	2020-05-11	441
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放射性同位体の生成のための照射ターゲット	2020-05-08	620
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用于表征分析物的基于托板的系统

用于表征分析物的基于托板的系统

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