一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法
阅读：1034发布：2020-05-25
专利汇可以提供一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种合成 手性 反式 碳 环嘧啶核苷的方法，属于 有机化学 中不对称合成领域。以外消旋α-嘧啶环 酮 1为原料，在手性钌催化剂存在下，加入 甲酸 和三乙胺，经过不对称氢转移反应后得到具有两个手性中心的顺式碳环嘧啶核苷2，接着羟基成甲磺酰酯，然后与叠氮化钠或乙酰硫 钾 反应，或者直接与DAST反应得到反式碳环嘧啶核苷3。本发明方法得到手性反式碳环嘧啶核苷类化合物，反应立体选择性好，收率中等至良好，非对映选择性和对映选择性高，丰富了嘧啶核苷类衍 生物 。，下面是一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法专利的具体信息内容。
1.一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，反应方程式如下：
其特征在于，包括如下步骤：以α-嘧啶环酮1为原料，在手性钌催化剂、甲酸和三乙胺存在下，有机溶剂中反应得到顺式碳环嘧啶核苷2；接着2与亲核试剂反应得到反式碳环嘧啶
1
核苷3；其中，n＝1,2,3；R 为H或C1-C4烷基；PG为H或苯甲酰基或取代苯甲酰基，X为N3、F或AcS。
2.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：R1选自氢、甲基或乙基；PG选自苯甲酰基或对氯苯甲酰基。
3.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：所述手性催化剂选自下列催化剂的一种：
4.根据权利要求3中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：所述手性钌催化剂选自(R,R)-D。
5.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：第一步反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。
6.根据权利要求5中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：第一步反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
7.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：第一步中，所述α-嘧啶取代的环酮1、甲酸、三乙胺和手性钌催化剂摩尔比为1-2:3-10:3-10:0.005-
0.02。
8.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：第二步X＝N3时，化合物2与甲基磺酰氯反应成酯，接着与叠氮化钠反应得到产品3；X＝AcS时，化合物2与甲基磺酰氯反应成酯，接着与AcSK反应得到产品3；X＝F时，化合物2与DAST直接反应得到产品3。
9.根据权利要求8中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：第二步中，X＝N3或AcS时，顺式碳环嘧啶核苷2、甲基磺酰氯与叠氮化钠或AcSK摩尔比为1:1-3:1-5；X＝F时，顺式碳环嘧啶核苷2与DAST摩尔比为1:2-3。
10.根据权利要求1中所述合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，其特征在于：第一步反应温度为0-30℃，第二步反应温度为-40℃至80℃。
一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法
技术领域
背景技术
[0002] 手性嘧啶核苷类化合物具有广泛的生物活性，比如手性的嘧啶核苷齐多夫定(Zidovudine)，扎西他滨(Zalcitabine)和司他夫定(Stavudine)可用于治疗HIV，手性嘧啶核苷拉米夫定(Lamivudine)用于乙型肝炎病毒感染所致肝胆疾病的治疗；手性嘧啶核苷地西他滨(decitabine)，5-氟-2’-脱氧尿苷(floxuridine)，卡培他滨(capecitabine)，阿糖胞苷(cytarabine)和吉西他滨(gemcitabine)等因为具有显著的抗肿瘤活性而被开发为新药。另一方面，手性碳环核苷不但表现出重要的抗病毒，抗肿瘤活性，而且对磷酸化酶和水解酶具有更高的代谢稳定性。因此合成、制备光学纯的手性碳环嘧啶核苷类化合物具有重要意义。
[0003] 构建手性碳环嘧啶核苷通常有两种途径。第一种途径是先设计一个经多步反应得到的具有立体构型的并含有不同官能团的手性碳环，然后与嘧啶碱基通过化学的方法连接起来，从而形成手性碳环核苷，引入手性碳环的方法主要有亲核取代反应、环氧化合物的开环反应、Mitsunobu反应和钯催化的烯丙基的偶联反应等四种方法。第二种途径是在上述所说的手性五元环上引入一个氨基，从氨基出发构筑嘧啶碱基，从而合成手性碳环核苷类化合物。但是两种途径均需要当量的手性源，经过多步反应，才能合成手性五元碳环核苷，成本较高。
[0004] 相对来说，选用低成本的，廉价易得的非手性原料经过简单包含不对称合成的多步反应合成手性反式碳环嘧啶核苷，具有非常重要的现实意义。
发明内容
[0005] 为了克服上述缺陷，本发明采用α-嘧啶取代的环酮1为原料，在金属钌催化剂的作用下经过多步反应合成手性反式碳环嘧啶核苷类化合物。该方法为合成手性反式碳环嘧啶核苷类化合物提供了一种简便、廉价、高效的途径。
[0006] 本发明中，一种合成手性反式碳环嘧啶核苷的方法，反应方程式如下：
[0007]
[0009] 其中，n＝1,2,3；R1为H或C1-C4烷基；PG为H或苯甲酰基或取代苯甲酰基；X为N3、F或AcS。
[0010] 进一步地，在上述技术方案中，R1选自氢、甲基或乙基；PG选自：苯甲酰基或对氯苯甲酰基。
[0011] 进一步地，在上述技术方案中，所述手性钌催化剂选自下列催化剂的一种：
[0012]
[0013] 其中，优选手性钌催化剂为(R,R)-D，取得最佳反应效果。
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，第一步反应溶剂选自二氧六环、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。优选反应溶剂为二氧六环、二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
[0015] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述α-嘧啶取代的环酮1、甲酸、三乙胺和手性钌催化剂摩尔比为1-2:3-10:3-10:0.005-0.02。
[0016] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，X＝N3时，化合物2与甲基磺酰氯反应成酯，接着与叠氮化钠反应得到产品3；X＝AcS时，化合物2与甲基磺酰氯反应成酯，接着与AcSK反应得到产品3；X＝F时，化合物2与DAST直接反应得到产品3。
[0017] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，X＝N3或AcS时，顺式碳环嘧啶核苷2、甲基磺酰氯与叠氮化钠或AcSK摩尔比为1:1-3:1-5；X＝F时，顺式碳环嘧啶核苷2与DAST摩尔比为1:2-3。
[0018] 进一步地，在上述技术方案中，第一步反应温度为0-30℃，第二步反应温度为-40℃至80℃。
[0019] 发明有益效果：
[0020] 本发明为合成手性反式碳环嘧啶核苷提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产物结构多样化，两步即可得到手性反式碳环嘧啶核苷类化合物。其中，第一步中反应收率好至优秀，顺反非对映选择性>20/1dr，对映选择性高达99％ee，为第二步与亲核试剂反应后生成反式产物提供了极好的手性基础。
[0022] 图1为实施例5中化合物4a单晶X衍射谱图。
具体实施方式
[0023] 实施例1
[0024] 第一步条件优化
[0025]
[0026]
[0027]
[0028] [a]除非特别说明，反应的步骤如下:1a(0.1mmol),0.5-2％催化剂，1mL溶剂，HCO2H/TEA(1:1)70μL在27℃下中反应1天[b]>20:1dr，dr值通过核磁检测粗产物[c]分离收率[d]ee值通过手性柱分析[e]HCO2H/TEA＝2.5:1[f]HCO2H/TEA＝0.2:1。
[0029] 在反应条件的筛选过程中，首先考察了金属催化剂对反应的影响(标号1-4)。同时通过对照不同配体对反应的影响且考虑到价格因素，最终确定了催化剂D为最佳催化剂。之后选定了最佳溶剂二氧六环，HCO2H/TEA＝1:1。
[0030] 反应条件的考察：(以标号13为例)
[0031] 在10mL反应瓶中，加入α-(5-甲基)脲嘧啶取代的环戊酮1a(31.2mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol％)和1mL 1,4-二氧六环，接着加入HCO2H/TEA＝1:1混合溶剂70μL。将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获20
得白色固体2a，收率92％，96％ee，dr>20:1，m.p.86.1-90.7℃。[α]D ＝-73.98(c＝0.246,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL OD-H,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:20.420min,24.577min；1H NMR(600MHz,CDCl3):7.93(d,J＝
7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),4.68(d,J＝11.4Hz,1H),4.32(s,
1H),2.20-2.17(m,1H),2.07-1.94(m,6H),1.74-1.63(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):
169.5,163.1,150.8,139.4,135.1,131.8,130.6,129.3,109.3,71.8,59.3,33.3,26.5,
20.2,12.8；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C17H19N2O4(M+H)+requires m/z
315.1339,found m/z 315.1330.
得白色固体2a，收率92％，96％ee，dr>20:1，m.p.86.1-90.7℃。[α]D ＝-73.98(c＝0.246,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL OD-H,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:20.420min,24.577min；1H NMR(600MHz,CDCl3):7.93(d,J＝
7.8Hz,2H),7.63(t,J＝7.2Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),4.68(d,J＝11.4Hz,1H),4.32(s,
1H),2.20-2.17(m,1H),2.07-1.94(m,6H),1.74-1.63(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):
169.5,163.1,150.8,139.4,135.1,131.8,130.6,129.3,109.3,71.8,59.3,33.3,26.5,
20.2,12.8；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C17H19N2O4(M+H)+requires m/z
315.1339,found m/z 315.1330.
[0032] 实施例2
[0033]
[0034] 在10mL反应瓶中，加入α-(5-H)脲嘧啶取代的环戊酮1b(29.8mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环。接着加入HCO2H/TEA＝1:1混合溶剂70μL，将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得无色液体2b，收率96％，97％ee，dr>20:1，[α]D20＝-49.40(c＝0.250,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL OD-H,n-hexane/2-propanol＝80/20,flow rate＝0.8mL/min,λ＝250nm,retention time:
24.179min,36.556min；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.97-7.84(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.52-
7.48(m,2H),5.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.34-4.31(m,1H),2.04-1.97(m,
4H),1.77-1.63(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):169.3,162.5,150.7,143.5,135.2,131.6,
130.7,129.3,100.8,71.6,59.4,33.3,26.6,20.2；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C16H17N2O4(M+H)+requires m/z 301.1183,found m/z 301.1174.
24.179min,36.556min；1H NMR(400MHz,CDCl3):7.97-7.84(m,2H),7.67-7.61(m,2H),7.52-
7.48(m,2H),5.76(d,J＝8.4Hz,1H),4.74-4.68(m,1H),4.34-4.31(m,1H),2.04-1.97(m,
4H),1.77-1.63(m,2H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):169.3,162.5,150.7,143.5,135.2,131.6,
130.7,129.3,100.8,71.6,59.4,33.3,26.6,20.2；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C16H17N2O4(M+H)+requires m/z 301.1183,found m/z 301.1174.
[0035] 实施例3
[0036]
[0037] 在10mL真空管中，加入α-(5-乙基)脲嘧啶取代的环戊酮1c(32.6mg,0.1mmol)、催化剂D(0.7mg,1mol％)和1mL二氧六环，接着再加入HCO2H/TEA＝1:1混合溶剂70μL。将反应管置于27℃反应24小时。用TLC跟踪反应，终止反应后，真空浓缩有机相，然后经柱层析获得白色固体2c收率93％，95％ee，dr>20:1，m.p.154.3-156.3℃.[α]D20＝-38.33(c＝0.420,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL AS-H,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,λ1
＝256nm,retention time:7.970min,12.263min；H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94-7.92(m,
2H),7.64-7.61(m,1H),7.49-7.47(m,2H),7.40-7.39(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.32-4.29(m,1H),2.39-2.35(m,2H),2.09-2.04(m,1H),2.02-1.95(m,3H),1.74-1.62(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.6,162.7,150.7,138.7,135.1,131.8,
130.6,129.2,114.9,71.8,59.4,33.3,26.5,20.3,20.2,12.9；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C18H21N2O4(M+H)+requires m/z329.1496,found m/z 329.1487.
＝256nm,retention time:7.970min,12.263min；H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94-7.92(m,
2H),7.64-7.61(m,1H),7.49-7.47(m,2H),7.40-7.39(m,1H),4.70-4.66(m,1H),4.32-4.29(m,1H),2.39-2.35(m,2H),2.09-2.04(m,1H),2.02-1.95(m,3H),1.74-1.62(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.6,162.7,150.7,138.7,135.1,131.8,
130.6,129.2,114.9,71.8,59.4,33.3,26.5,20.3,20.2,12.9；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C18H21N2O4(M+H)+requires m/z329.1496,found m/z 329.1487.
[0038] 实施例4
[0039] 根据实施例2-3中的反应条件，仅仅将反应底物进行改变，得到如下反应结果：
[0040]
[0041] 实施例5
[0042]
[0043] 在50mL圆底烧瓶中，加入碳环核苷类似物2a(157.1mg,0.5mmol)，和10mL二氯甲烷，将反应降温至0℃，加入三乙胺(173μl,1.25mmol)和甲磺酰氯(58μL,0.75mmol)后反应3-4小时。用TLC检测，待完全反应后，真空浓缩反应液，然后经柱层析(CH2Cl2/MeOH＝80:1)获得白色固体4a(单晶X衍射谱图为图1)，产率94％，95％ee，m.p.140.4-142.5℃。[α]D20＝-
57.58(c＝0.264,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝15/85,flow rate＝0.3mL/min,λ＝250nm,retention time:18.571min,19.698min；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ
7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(s,1H),5.11(t,J＝4.8Hz,1H),4.71-4.67(m,1H),2.89(s,3H),2.15-1.97(m,5H),1.91(s,3H),1.72-
1.66(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.3,162.8,150.6,137.2,135.2131.5,130.9,
129.2,110.3,81.5,58.6,38.2,30.7,25.6,19.9,12.8；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C18H21N2O6S(M+H)+requires m/z 393.1115,found m/z393.1108.
57.58(c＝0.264,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL IA,n-hexane/2-propanol＝15/85,flow rate＝0.3mL/min,λ＝250nm,retention time:18.571min,19.698min；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ
7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,2H),7.20(s,1H),5.11(t,J＝4.8Hz,1H),4.71-4.67(m,1H),2.89(s,3H),2.15-1.97(m,5H),1.91(s,3H),1.72-
1.66(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ169.3,162.8,150.6,137.2,135.2131.5,130.9,
129.2,110.3,81.5,58.6,38.2,30.7,25.6,19.9,12.8；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C18H21N2O6S(M+H)+requires m/z 393.1115,found m/z393.1108.
[0044] 在25mL圆底烧瓶中，加入碳环核苷类似物4a(117.6mg,0.3mmol)、DMF(3mL)和NaN3(97.5mg,1.5mmol)，将反应加热至50℃，反应24小时。用TLC检测，待完全反应后，加入10mL蒸馏水，用30mL乙酸乙酯，分三次萃取，真空浓缩有机相，然后经柱层析(PE/EA＝2:1)获得黄色固体3a,产率76％,93％ee，m.p.158.4-165.3℃。[α]D20＝10.92(c＝0.200,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,λ＝256nm,
1
retention time:24.443min,26.077min；H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(s,1H),6.94-6.93(m,1H),4.35(q,J＝7.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.6Hz,1H),2.24-2.11(m,2H),1.99-1.89(m,
5H),1.88-1.72(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):163.5,150.7,138.3,111.5,64.9,64.5,
29.9,28.1,21.3,12.7；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C10H14N5O2(M+H)+requires m/z236.1142,foundm/z 236.1151.
1
retention time:24.443min,26.077min；H NMR(400MHz,CDCl3):8.53(s,1H),6.94-6.93(m,1H),4.35(q,J＝7.6Hz,1H),4.14(q,J＝7.6Hz,1H),2.24-2.11(m,2H),1.99-1.89(m,
5H),1.88-1.72(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):163.5,150.7,138.3,111.5,64.9,64.5,
29.9,28.1,21.3,12.7；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C10H14N5O2(M+H)+requires m/z236.1142,foundm/z 236.1151.
[0045] 实施例6
[0046]
[0047] 在25mL圆底烧瓶中，加入碳环核苷类似物2a(31.4mg,0.1mmol)、DCM(1mL)和二乙胺基三氟化硫(DAST)(26.7μL,0.2mmol))，将反应温度降至-40℃，反应10分钟。用TLC检测，待完全反应后，真空旋蒸除去溶剂，然后经柱层析(PE/EA＝2:1)获得无色液体5a，产率51％，93％ee；[α]D20＝9.02(c＝0.508,CH2Cl2)；HPLC CHIRALCEL ID,n-hexane/2-propanol＝70/30,flow rate＝0.8mL/min,λ＝256nm,retention time:21.400min,22.387min；1H NMR(600MHz,CDCl3):7.93-7.91(m,2H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),
7.07(s,1H),5.40-5.29(m,1H),4.43-4.35(m,1H),2.22-2.08(m,2H),2.00-1.97(m,5H),
13
1.91-1.80(m,2H)；C NMR(150MHz,CDCl3):169.0,162.9,149.6,139.7,135.3,131.6,
130.6,129.3,111.2,97.5(J＝179.7Hz),68.8(J＝25.5Hz),31.9(J＝22.5Hz),29.2(J＝
4.5Hz),22.4,12.6；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C17H18FN2O3(M+H)+requires m/z 317.1296,foundm/z 317.1291.
7.07(s,1H),5.40-5.29(m,1H),4.43-4.35(m,1H),2.22-2.08(m,2H),2.00-1.97(m,5H),
13
1.91-1.80(m,2H)；C NMR(150MHz,CDCl3):169.0,162.9,149.6,139.7,135.3,131.6,
130.6,129.3,111.2,97.5(J＝179.7Hz),68.8(J＝25.5Hz),31.9(J＝22.5Hz),29.2(J＝
4.5Hz),22.4,12.6；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C17H18FN2O3(M+H)+requires m/z 317.1296,foundm/z 317.1291.
[0048] 实施例7
[0049]
[0050] 在25mL圆底烧瓶中，加入碳环核苷类似物4a(39.2mg,0.1mmol)、DMF(1mL)，三(3,6-二氧杂庚基)胺(TDA)(96.0μL,0.3mmol)和AcSK(22.8mg,0.2mmol)，将反应加热至80℃，反应24小时。用TLC检测，待完全反应后，加入5mL蒸馏水，用15mL乙酸乙酯，分三次萃取，真
20
空浓缩有机相，然后经柱层析(PE/EA＝4:1)获得黄色液体6a，产率57％，93％ee；[α]D ＝-
17.34(c＝0.372,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):7-99-7.96(m,2H),7.65-7.61(m,1H),
7.50-7.46(m,2H),7.11-7.10(m,1H),4.71(s,1H),3.95(q,J＝9.2Hz,1H),2.31(s,3H),
2.28-2.14(m,2H),1.98(d,J＝1.2Hz,3H),1.95-1.82(m,3H),1.73-1.65(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):195.8,169.3,162.9,150.2,137.2,135.0,131.8,130.7,129.2,111.3,
45.6,31.1,30.7,29.9,22.8,12.8；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C19H21N2O4S(M+H)+requires m/z 373.1217,found m/z 373.1209.
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空浓缩有机相，然后经柱层析(PE/EA＝4:1)获得黄色液体6a，产率57％，93％ee；[α]D ＝-
17.34(c＝0.372,CH2Cl2)；1H NMR(400MHz,CDCl3):7-99-7.96(m,2H),7.65-7.61(m,1H),
7.50-7.46(m,2H),7.11-7.10(m,1H),4.71(s,1H),3.95(q,J＝9.2Hz,1H),2.31(s,3H),
2.28-2.14(m,2H),1.98(d,J＝1.2Hz,3H),1.95-1.82(m,3H),1.73-1.65(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):195.8,169.3,162.9,150.2,137.2,135.0,131.8,130.7,129.2,111.3,
45.6,31.1,30.7,29.9,22.8,12.8；HRMS(ESI-TOF):exact mass calcd for C19H21N2O4S(M+H)+requires m/z 373.1217,found m/z 373.1209.
[0051] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
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