一种合成噻吩类抑制剂TPCA-1的方法
阅读：1033发布：2020-06-17
专利汇可以提供一种合成噻吩类抑制剂TPCA-1的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种合成含噻吩类 抑制剂 TPCA-1的方法，属于 有机化学 药物合成领域。采用硫脲和2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二 甲酸 二甲酯为起始原料，依次经过扩环反应、 氧 化反应、加成反应和酰胺化反应等多步反应得到TPCA-1。本发明中所采用路线，反应原料易得，产率高，可以顺利得到TPCA-1。，下面是一种合成噻吩类抑制剂TPCA-1的方法专利的具体信息内容。
1.一种合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步、2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯、硫脲与溶剂混合，在路易斯酸催化剂存在下反应，得到2-氨基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯；
第二步、2-氨基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯与溶剂混合，在氧化剂存在下进行反应，得到2-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-羧酸甲酯；
第三步、2-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-羧酸甲酯、液氨与溶剂混合，在催化剂存在下反应，得到5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-羧酸甲酯；
第四步、5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-羧酸甲酯与溶剂混合，在催化剂存在下进行反应，得到TPCA-1。
2.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第一步中，所述路易斯酸催化剂选自Yb(OTf)3,加入量为2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯用量5-
20％mol。
3.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第一步中，反应中添加无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸铷、碳酸氢钾、碳酸氢钠或醋酸钠。
4.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第一步中，反应温度为20℃至90℃。
5.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第二步中，所述氧化剂为DDQ。
6.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第三步中，所述催化剂为三氯乙酰基异氰酸酯和胺。
7.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第三步中，所述温度为-10℃至-30℃。
8.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第四步中，所述催化剂为三甲基铝和氯化铵混合物。
9.根据权利要求1中一种合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：第四步中，所述温度为50℃至70℃。
10.根据权利要求1中合成含噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其特征在于：所述溶剂均选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、氯仿或二氯乙烷。
一种合成噻吩类抑制剂TPCA-1的方法
技术领域
背景技术
[0002] TPCA-1(中文名:5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-甲酰胺,CAS:507475-17-4)是一种新型有效的人IKK-2选择性抑制剂。已证明，IκB激酶2(IKK-2)通过刺激肿瘤坏死因子(TNF-α)和细胞介素(IL-1)，在核因子κB调节促炎分子的产生中起关键作用，表明抑制IKK-2可能有益于类风湿性关节的治疗。
[0003] 目前，该化合物的合成方法，文献报道较少。例如已有的方法中，采用五步反应后制备。反应方程式如下：
[0004]
[0005] 上述反应中，起始原料2,5-二羟基-1,4-二噻烷具有恶臭气味，使用起来极为不便，同时合成方法步骤比较繁琐，所需条件相对比较苛刻，仍需对合成方法进行开发优化。
发明内容
[0006] 为了克服上述技术缺陷，本发明采用四步反应合成了TPCA-1。以2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯和硫脲为起始原料，依次经过扩环反应、氧化反应、加成反应和酰胺化反应等多步反应得到TPCA-1。该方法为合成TPCA-1提供了一种简便、廉价、高效的途径。
[0007] 一种合成噻吩类抑制剂TPCA-1的方法，其合成路径如下：
[0008]
[0009] 包括如下四步反应：
[0011] 第二步、2-氨基-5-(4-氟苯基)-4,5-二氢噻吩-3-羧酸甲酯与溶剂混合，在氧化剂存在下进行反应，得到2-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-羧酸甲酯；
[0012] 第三步、2-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-3-羧酸甲酯、液氨与溶剂混合，在催化剂存在下反应，得到5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-羧酸甲酯；
[0013] 第四步、5-(4-氟苯基)-2-脲基噻吩-3-羧酸甲酯与溶剂混合，在催化剂存在下进行反应，得到TPCA-1。
[0014] 进一步地，在上述技术方案中，第一步中，所述路易斯酸催化剂选自Yb(OTf)3,加入量为2-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酸二甲酯用量5-20％mol。
[0016] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，反应温度为20℃至90℃。
[0017] 进一步地，在上述技术方案中，第二步中，所述氧化剂为DDQ。
[0018] 进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述催化剂为三氯乙酰基异氰酸酯和胺。
[0019] 进一步地，在上述技术方案中，第三步中，所述温度为-10℃至-30℃。
[0021] 进一步地，在上述技术方案中，第四步中，所述温度为50℃至70℃。
[0022] 进一步地，在上述技术方案中，所述溶剂均选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、氯仿或二氯乙烷。
[0023] 发明有益效果：
[0024] 本发明为合成TPCA-1提供了一种简便、廉价、高效的合成方法，反应原料易得，产率比较高，反应条件温和，同时合成路径较短。
具体实施方式
[0025] 实施例1
[0026] 扩环反应条件优化：
[0027]
[0028]
[0029] 在反应条件的筛选过程中，考察了不同催化剂、碱、溶剂以及温度对反应的影响。最后确定了Yb(OTf)3为最佳催化剂，二氯乙烷为最佳溶剂，碳酸铷为最佳碱，应温度为90℃。
[0030] 实施例2
[0031] 第一步：在反应管中依次加入1(50.4mg,0.2mmol),2(30.4mg,0.4mmol),Rb2CO3(9.2mg,0.04mmol),Yb(OTf)3(25mg,0.04mmol)，以及二氯乙烷3mL。将混合物升温至90℃搅拌8小时。通过TLC监测。将反应混合物真空浓缩，然后经柱层析得到产物3为白色固体，收率72％，36.4mg。
[0032] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.34(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.12(br,2H),4.81(t,J＝8.0,1H),3.69(s,3H),3.39(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H)；
[0033] 13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.7,163.2,162.3,161.5,137.6(d,JC-F＝3.0Hz),128.9(d,JC-F＝9.0Hz),115.7(d,JC-F＝21.0Hz),90.6,50.7,41.8.
[0034] HRMS:exact mass calcd for C12H12FNO2S(M+H)+:requires m/z 254.0646,found m/z264.0645.
[0035] 第二步：在反应管中加入3(50.6mg,0.2mmol)以及二氯甲烷2mL。将混合物移至-20℃搅拌，称取DDQ(34mg,0.15mol)缓慢加到反应管中。将混合物继续搅拌2小时，通过TLC监测。然后加入饱和亚硫酸钠进行淬灭反应。将反应混合物真空浓缩，通过适量乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并真空浓缩。然后经柱层析得到产物4为白色固体，收率75％，37.7mg。
[0036] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,2H),7.14(s,1H),7.07-6.97(m,2H),6.02(s,2H),3.83(s,3H).
[0037] 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.8,162.3,161.8(d,JC-F＝244.5Hz),130.3(d,JC-F＝3.0Hz),126.4(d,JC-F＝9.0Hz),124.0,121.2,115.9(d,JC-F＝21.0Hz),107.7,51.3.[0038] HRMS:exact mass calcd for C12H11NFO2S(M+H)+:requires m/z 252.0489,found m/z 252.0483.
[0039] 第三步：在反应管中加入4(50.2mg,0.2mmol)和1mL四氢呋喃放置零度下均匀搅拌，称取三氯乙酰基异氰酸酯(37.6mg,0.2mmol)溶解在1mL四氢呋喃中缓慢滴加到反应管中，之后反应升至室温。将混合物继续搅拌2小时。通过TLC监测。然后将反应混合物真空浓缩随后将粗产品溶解在甲醇中加入过量的胺甲醇，封管反应至80℃，10h后通过TLC监测。然后经柱层析得到产物5为白色固体，收率81％，47.6mg。
[0040] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.12(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.39(s,1H),7.23-6.93(m,4H),3.83(s,3H).
[0041] 13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ164.5,161.3(d,JC-F＝242.9Hz),154.3,151.0,130.1(d,JC-F＝2.9Hz),129.5,129.5,126.7(d,JC-F＝8.0Hz),119.2,115.9(d,JC-F＝21.6Hz),109.9,51.5.
[0042] HRMS:exact mass calcd for C13H11FN2NaO3S(M+Na)+:requires m/z 317.0367,found m/z 317.0364.
[0043] 第四步：在反应管中加入NH4Cl(32.1mg,0.6mmol),进行抽空换氮使反应管内部保持氮气氛围，加入1mL甲苯放置零度下均匀搅拌，加入0.6mmol的三甲基铝，继续反应2h，之后加入5(58.8mg,0.2mmol)将反应升温至60℃,继续搅拌10小时。通过TLC监测，然后加水进行淬灭反应，使用适量乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并真空浓缩。然后经柱层析得到产物TPCA-1为白色固体，收率81％，47.6mg。
[0044] 1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ10.99(s,1H),7.68(s,2H),7.57-7.50(m,2H),7.32(s,1H),7.27-7.21(m,2H),6.98(s,2H).
[0045] HRMS:exact mass calcd for C12H10FN3NaO2S(M+Na)+:requires m/z 302.0370 found m/z 302.0373.
[0046] 实施例3
[0047] 第一步：在反应管中依次加入1(50.4mg,0.2mmol),2(30.4mg,0.4mmol),Na2CO3(4.2mg,0.04mmol),Yb(OTf)3(25mg,0.04mmol)，以及二氯乙烷3mL。将混合物升温至90℃搅拌8小时。通过TLC监测。将反应混合物真空浓缩，然后经柱层析得到产物3为白色固体，收率61％，30.8mg。
[0048] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.34(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.12(br,2H),4.81(t,J＝8.0,1H),3.69(s,3H),3.39(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H)；
[0049] 13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.7,163.2,162.3,161.5,137.6(d,JC-F＝3.0Hz),128.9(d,JC-F＝9.0Hz),115.7(d,JC-F＝21.0Hz),90.6,50.7,41.8.
[0050] HRMS:exact mass calcd for C12H12FNO2S(M+H)+:requires m/z 254.0646,found m/z264.0645.
[0051] 第二步：在反应管中加入3(50.6mg,0.2mmol)以及二氯甲烷2mL。将混合物移至-20℃搅拌，称取DDQ(34mg,0.15mol)缓慢加到反应管中。将混合物继续搅拌2小时，通过TLC监测。然后加入饱和亚硫酸钠进行淬灭反应。将反应混合物真空浓缩，通过适量乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并真空浓缩。然后经柱层析得到产物4为白色固体，收率75％，37.7mg。
[0052] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,2H),7.14(s,1H),7.07-6.97(m,2H),6.02(s,2H),3.83(s,3H).
[0053] 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.8,162.3,161.8(d,JC-F＝244.5Hz),130.3(d,JC-F＝3.0Hz),126.4(d,JC-F＝9.0Hz),124.0,121.2,115.9(d,JC-F＝21.0Hz),107.7,51.3.[0054] HRMS:exact mass calcd for C12H11NFO2S(M+H)+:requires m/z 252.0489,found m/z 252.0483.
[0055] 第三步：在反应管中加入4(50.2mg,0.2mmol)和1mL四氢呋喃放置零度下均匀搅拌，称取三氯乙酰基异氰酸酯(37.6mg,0.2mmol)溶解在1mL四氢呋喃中缓慢滴加到反应管中，之后反应升至室温。将混合物继续搅拌2小时。通过TLC监测。然后将反应混合物真空浓缩随后将粗产品溶解在甲醇中加入过量的胺甲醇，封管反应至80℃，10h后通过TLC监测。然后经柱层析得到产物5为白色固体，收率81％，47.6mg。
[0056] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.12(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.39(s,1H),7.23-6.93(m,4H),3.83(s,3H).
[0057] 13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ164.5,161.3(d,JC-F＝242.9Hz),154.3,151.0,130.1(d,JC-F＝2.9Hz),129.5,129.5,126.7(d,JC-F＝8.0Hz),119.2,115.9(d,JC-F＝21.6Hz),109.9,51.5.
[0058] HRMS:exact mass calcd for C13H11FN2NaO3S(M+Na)+:requires m/z 317.0367,found m/z 317.0364.
[0059] 第四步：在反应管中加入NH4Cl(32.1mg,0.6mmol),进行抽空换氮使反应管内部保持氮气氛围，加入1mL甲苯放置零度下均匀搅拌，加入0.6mmol的三甲基铝，继续反应2h，之后加入5(58.8mg,0.2mmol)将反应升温至60℃,继续搅拌10小时。通过TLC监测，然后加水进行淬灭反应，使用适量乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并真空浓缩。然后经柱层析得到产物TPCA-1为白色固体，收率81％，47.6mg。
[0060] 1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ10.99(s,1H),7.68(s,2H),7.57-7.50(m,2H),7.32(s,1H),7.27-7.21(m,2H),6.98(s,2H).
[0061] HRMS:exact mass calcd for C12H10FN3NaO2S(M+Na)+:requires m/z 302.0370 found m/z 302.0373.
[0062] 实施例4
[0063] 第一步：在反应管中依次加入1(50.4mg,0.2mmol),2(30.4mg,0.4mmol),Rb2CO3(9.2mg,0.04mmol),Yb(OTf)3(25mg,0.04mmol)，以及二氯乙烷3mL。将混合物升温至90℃搅拌8小时。通过TLC监测。将反应混合物真空浓缩，然后经柱层析得到产物3为白色固体，收率72％，36.4mg。
[0064] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.34(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.12(br,2H),4.81(t,J＝8.0,1H),3.69(s,3H),3.39(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H)；
[0065] 13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.7,163.2,162.3,161.5,137.6(d,JC-F＝3.0Hz),128.9(d,JC-F＝9.0Hz),115.7(d,JC-F＝21.0Hz),90.6,50.7,41.8.
[0066] HRMS:exact mass calcd for C12H12FNO2S(M+H)+:requires m/z 254.0646,found m/z264.0645.
[0067] 第二步：在反应管中加入3(50.6mg,0.2mmol)以及二氯甲烷2mL。将混合物移至-20℃搅拌，称取DDQ(34mg,0.15mol)缓慢加到反应管中。将混合物继续搅拌2小时，通过TLC监测。然后加入饱和亚硫酸钠进行淬灭反应。将反应混合物真空浓缩，通过适量乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并真空浓缩。然后经柱层析得到产物4为白色固体，收率75％，37.7mg。
[0068] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,2H),7.14(s,1H),7.07-6.97(m,2H),6.02(s,2H),3.83(s,3H).
[0069] 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.8,162.3,161.8(d,JC-F＝244.5Hz),130.3(d,JC-F＝3.0Hz),126.4(d,JC-F＝9.0Hz),124.0,121.2,115.9(d,JC-F＝21.0Hz),107.7,51.3.[0070] HRMS:exact mass calcd for C12H11NFO2S(M+H)+:requires m/z 252.0489,found m/z 252.0483.
[0071] 第三步：在反应管中加入4(50.2mg,0.2mmol)和1mL四氢呋喃放置零度下均匀搅拌，称取三氯乙酰基异氰酸酯(37.6mg,0.2mmol)溶解在1mL四氢呋喃中缓慢滴加到反应管中，之后反应升至室温。将混合物继续搅拌2小时。通过TLC监测。然后将反应混合物真空浓缩随后将粗产品溶解在甲醇中通入过量氨气，封管反应至80℃，10h后通过TLC监测。然后经柱层析得到产物5为白色固体，收率84％，49.4mg。
[0072] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.12(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.39(s,1H),7.23-6.93(m,4H),3.83(s,3H).
[0073] 13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ164.5,161.3(d,JC-F＝242.9Hz),154.3,151.0,130.1(d,JC-F＝2.9Hz),129.5,129.5,126.7(d,JC-F＝8.0Hz),119.2,115.9(d,JC-F＝21.6Hz),109.9,51.5.
[0074] HRMS:exact mass calcd for C13H11FN2NaO3S(M+Na)+:requires m/z 317.0367,found m/z 317.0364.
[0075] 第四步：在反应管中加入NH4Cl(32.1mg,0.6mmol),进行抽空换氮使反应管内部保持氮气氛围，加入1mL甲苯放置零度下均匀搅拌，加入0.6mmol的三甲基铝，继续反应2h，之后加入5(58.8mg,0.2mmol)将反应升温至60℃,继续搅拌10小时。通过TLC监测，然后加水进行淬灭反应，使用适量乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并真空浓缩。然后经柱层析得到产物TPCA-1为白色固体，收率81％，47.6mg。
[0076] 1H NMR:(400MHz,d6-DMSO)δ10.99(s,1H),7.68(s,2H),7.57-7.50(m,2H),7.32(s,1H),7.27-7.21(m,2H),6.98(s,2H).
[0077] HRMS:exact mass calcd for C12H10FN3NaO2S(M+Na)+:requires m/z 302.0370 found m/z 302.0373.
[0078] 实施例5
[0079] 第一步：在反应管中依次加入1(50.4mg,0.2mmol),2(30.4mg,0.4mmol),Rb2CO3(9.2mg,0.04mmol),Yb(OTf)3(25mg,0.04mmol)，以及二氯乙烷3mL。将混合物升温至90℃搅拌8小时。通过TLC监测。将反应混合物真空浓缩，然后经柱层析得到产物3为白色固体，收率72％，36.4mg。
[0080] 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.34(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.12(br,2H),4.81(t,J＝8.0,1H),3.69(s,3H),3.39(dd,J＝14.0,8.4Hz,1H),3.10(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H)；
[0081] 13C NMR(150MHz,CDCl3):δ166.7,163.2,162.3,161.5,137.6(d,JC-F＝3.0Hz),128.9(d,JC-F＝9.0Hz),115.7(d,JC-F＝21.0Hz),90.6,50.7,41.8.
[0082] HRMS:exact mass calcd for C12H12FNO2S(M+H)+:requires m/z 254.0646,found m/z264.0645.
[0083] 第二步：在反应管中加入3(50.6mg,0.2mmol)以及二氯甲烷2mL。将混合物移至-20℃搅拌，称取DDQ(34mg,0.15mol)缓慢加到反应管中。将混合物继续搅拌2小时，通过TLC监测。然后加入饱和亚硫酸钠进行淬灭反应。将反应混合物真空浓缩，通过适量乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机相并真空浓缩。然后经柱层析得到产物4为白色固体，收率75％，37.7mg。
[0084] 1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.42-7.32(m,2H),7.14(s,1H),7.07-6.97(m,2H),6.02(s,2H),3.83(s,3H).
[0085] 13C NMR(150MHz,CDCl3)δ165.8,162.3,161.8(d,JC-F＝244.5Hz),130.3(d,JC-F＝3.0Hz),126.4(d,JC-F＝9.0Hz),124.0,121.2,115.9(d,JC-F＝21.0Hz),107.7,51.3.[0086] HRMS:exact mass calcd for C12H11NFO2S(M+H)+:requires m/z 252.0489,found m/z 252.0483.
[0087] 第三步：在反应管中加入4(50.2mg,0.2mmol)和1mL四氢呋喃放置零度下均匀搅拌，称取三氯乙酰基异氰酸酯(37.6mg,0.2mmol)溶解在1mL四氢呋喃中缓慢滴加到反应管中，之后反应升至室温。将混合物继续搅拌2小时。通过TLC监测。然后将反应混合物真空浓缩随后将粗产品溶解在甲醇中加入过量氨-甲醇，封管反应至80℃，10h后通过TLC监测。然后经柱层析得到产物5为白色固体，收率84％，49.4mg。
[0088] 1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.12(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.39(s,1H),7.23-6.93(m,4H),3.83(s,3H).
[0089] 13C NMR(100MHz,d6-DMSO)δ164.5,161.3(d,JC-F＝242.9Hz),154.3,151.0,130.1(d,JC-F＝2.9Hz),129.5,129.5,126.7(d,JC-F＝8.0Hz),119.2,115.9(d,JC-F＝21.6Hz),109.9,51.5.
[0090] HRMS:exact mass calcd for C13H11FN2NaO3S(M+Na)+:requires m/z 317.0367,found m/z 317.0364.
[0091] 第四步：在反应管中加入CaCl2(66.6mg,0.6mmol),加入1mL甲醇均匀搅拌，加入2mmol的氨甲醇，将反应升温至80℃,继续搅拌10小时。没有监测到目标产物。
[0092] 以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
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