抗PCSK9抗体及其用途
阅读：193发布：2023-12-28
专利汇可以提供抗PCSK9抗体及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及对PCSK9具有结合特异性的 抗体 及其 片段 。本发明的另一实施方案涉及包含本文所述的VH、VL和CDR多肽的序列的本文所述的抗体及其结合片段、以及编码它们的多核苷酸。本发明也涵盖抗PCSK9抗体及其结合片段缀合于一个或多个功能性或可检测部分的缀合物。本发明也涵盖制备所述抗PCSK9抗体及其结合片段的方法。本发明的实施方案也涉及抗PCSK9抗体及其结合片段用于诊断、评估和 治疗 与PCSK9相关的 疾病 和病症的用途。，下面是抗PCSK9抗体及其用途专利的具体信息内容。
1.一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其与选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体竞争和/或特异性结合人PCSK9上的相同或重叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
2.如权利要求1所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段与选
自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体特异性结合人PCSK9上的相同或重叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
3.如权利要求2所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述表位是使用检测所述抗人PCSK9抗体与10-15聚体肽的文库中的一种或多种肽的结合的结合测定进行鉴定，所述
10-15聚体肽是人PCSK9的对应于人PCSK9多肽的全部或大致上全部长度的重叠肽片段。
4.如权利要求3所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述结合测定是蛋白质免疫印迹测定，其通过使用当所述抗体或抗体片段与所述文库中的肽特异性结合时发射可检测化学发光信号的化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述文库中所述10-15聚体肽中的一个或多个的特异性结合。
5.如权利要求1所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少2个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
6.如权利要求1所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少3个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
7.如权利要求1所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少4个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
8.如权利要求1所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少5个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24
9.如权利要求1所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的全部6个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
10.如权利要求1至9中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有(a)可变重链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:884和SEQ ID NO:924；选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:686、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:806、SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:926；和选自由以下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:728、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:848、SEQ ID NO:888和SEQ ID NO:928；和/或
(b)可变轻链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:904和SEQ ID NO:944；
选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:386、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:746、SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:866、SEQ ID NO:906和SEQ ID NO:946；和选自由以下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908和SEQ ID NO:948，其进一步限制条件为任何以上鉴定的CDR多肽的一个或两个残基可被另一氨基酸取代，优选是保守氨基酸取代。
11.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:4、CDR2序列SEQ ID NO:6和CDR3序列SEQ ID NO:8；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:24、CDR2序列SEQ ID NO:26和CDR3序列SEQ ID NO:28。
12.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:44、CDR2序列SEQ ID NO:46和CDR3序列SEQ ID NO:48；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:64、CDR2序列SEQ ID NO:66和CDR3序列SEQ ID NO:68。
13.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:84、CDR2序列SEQ ID NO:86和CDR3序列SEQ ID NO:88；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:104、CDR2序列SEQ ID NO:106和CDR3序列SEQ ID NO:108。
14.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:124、CDR2序列SEQ ID NO:126和CDR3序列SEQ ID NO:128；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:144、CDR2序列SEQ ID NO:146和CDR3序列SEQ ID NO:148。
15.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:164、CDR2序列SEQ ID NO:166和CDR3序列SEQ ID NO:168；
并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:184、CDR2序列SEQ ID NO:186和CDR3序列SEQ ID NO:188。
16.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:204、CDR2序列SEQ ID NO:206和CDR3序列SEQ ID NO:208；
并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:224、CDR2序列SEQ ID NO:226和CDR3序列SEQ ID NO:228。
17.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:244、CDR2序列SEQ ID NO:246和CDR3序列SEQ ID NO:248；
并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:264、CDR2序列SEQ ID NO:266和CDR3序列SEQ ID NO:268。
18.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:284、CDR2序列SEQ ID NO:286和CDR3序列SEQ ID NO:288；
并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:304、CDR2序列SEQ ID NO:306和CDR3序列SEQ ID NO:308。
19.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:324、CDR2序列SEQ ID NO:326和CDR3序列SEQ ID NO:328；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:344、CDR2序列SEQ ID NO:346和CDR3序列SEQ ID NO:348。
20.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:364、CDR2序列SEQ ID NO:366和CDR3序列SEQ ID NO:368；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:384、CDR2序列SEQ ID NO:386和CDR3序列SEQ ID NO:388。
21.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:404、CDR2序列SEQ ID NO:406和CDR3序列SEQ ID NO:408；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:424、CDR2序列SEQ ID NO:426和CDR3序列SEQ ID NO:428。
22.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:444、CDR2序列SEQ ID NO:446和CDR3序列SEQ ID NO:448；
并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:464、CDR2序列SEQ ID NO:466和CDR3序列SEQ ID NO:468。
23.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:484、CDR2序列SEQ ID NO:486和CDR3序列SEQ ID NO:488；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:504、CDR2序列SEQ ID NO:506和CDR3序列SEQ ID NO:508。
24.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:524、CDR2序列SEQ ID NO:526和CDR3序列SEQ ID NO:528；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:544、CDR2序列SEQ ID NO:546和CDR3序列SEQ ID NO:548。
25.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:564、CDR2序列SEQ ID NO:566和CDR3序列SEQ ID NO:568；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:584、CDR2序列SEQ ID NO:586和CDR3序列SEQ ID NO:588。
26.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:604、CDR2序列SEQ ID NO:606和CDR3序列SEQ ID NO:608；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:624、CDR2序列SEQ ID NO:626和CDR3序列SEQ ID NO:628。
27.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:644、CDR2序列SEQ ID NO:646和CDR3序列SEQ ID NO:648；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:664、CDR2序列SEQ ID NO:666和CDR3序列SEQ ID NO:668。
28.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:684、CDR2序列SEQ ID NO:686和CDR3序列SEQ ID NO:688；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:704、CDR2序列SEQ ID NO:706和CDR3序列SEQ ID NO:708
29.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:724、CDR2序列SEQ ID NO:726和CDR3序列SEQ ID NO:728；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:744、CDR2序列SEQ ID NO:746和CDR3序列SEQ ID NO:748
30.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:764、CDR2序列SEQ ID NO:766和CDR3序列SEQ ID NO:768；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:784、CDR2序列SEQ ID NO:786和CDR3序列SEQ ID NO:788
31.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:804、CDR2序列SEQ ID NO:806和CDR3序列SEQ ID NO:808；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:824、CDR2序列SEQ ID NO:826和CDR3序列SEQ ID NO:828。
32.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:844、CDR2序列SEQ ID NO:846和CDR3序列SEQ ID NO:848；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:864、CDR2序列SEQ ID NO:866和CDR3序列SEQ ID NO:868。
33.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:884、CDR2序列SEQ ID NO:886和CDR3序列SEQ ID NO:888；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:904、CDR2序列SEQ ID NO:906和CDR3序列SEQ ID NO:908。
34.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:924、CDR2序列SEQ ID NO:926和CDR3序列SEQ ID NO:928；
和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:944、CDR2序列SEQ ID NO:946和CDR3序列SEQ ID NO:948。
35.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:2至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列和/或所述可变轻链包含SEQ ID NO:22。
36.如权利要求35所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:22中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
37.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:42至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:62至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
38.如权利要求37所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
39.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:82至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:102至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
40.如权利要求39所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
41.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:122至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:142至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
42.如权利要求41所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
43.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:162至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:182至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
44.如权利要求43所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:182中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
45.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:202至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:222至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
46.如权利要求45所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
47.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:242至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:262至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
48.如权利要求47所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
49.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:282至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:302至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
50.如权利要求49所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
51.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:322至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:342至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
52.如权利要求51所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
53.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:362至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:382至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
54.如权利要求53所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:382中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
55.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:402至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:422至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
56.如权利要求55所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:402和SEQ ID NO:422中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
57.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:442至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:462至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
58.如权利要求57所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
59.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:482至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:502至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
60.如权利要求59所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
61.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:522至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:542至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
62.如权利要求61所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
63.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:562至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:582至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
64.如权利要求63所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:562和SEQ ID NO:582中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
65.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:602至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:622至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
66.如权利要求65所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
67.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:642至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:662至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
68.如权利要求67所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
69.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:682至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:702至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
70.如权利要求69所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702中的可变重链和可变轻链至少90％相同
71.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:722至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:742至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
72.如权利要求71所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742中的可变重链和可变轻链至少90％相同
73.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:762至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:782至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
74.如权利要求73所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:762和SEQ ID NO:782中的可变重链和可变轻链至少90％相同
75.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:802至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:822至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
76.如权利要求75所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
77.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:842至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:862至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
78.如权利要求77所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
79.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:882至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:902至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
80.如权利要求79所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:882和SEQ ID NO:902中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
81.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链包含与SEQ ID NO:922至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述可变轻链包含与SEQ ID NO:942至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
82.如权利要求81所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
83.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:1至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:21至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
84.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:41至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:61至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:81至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:101至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
86.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:121至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:141至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
87.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:161至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:181至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
88.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:201至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:221至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
89.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:241至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:261至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
90.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:281至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:301。
91.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含SEQ ID NO:321且所述轻链包含与SEQ ID NO:341至少80、85、90、95、96、97、98、99或
100％相同的序列。
92.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:361至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:381。
93.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含SEQ ID NO:401且所述轻链包含与SEQ ID NO:421至少80、85、90、95、96、97、98、99或
100％相同的序列。
94.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:441至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:461至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
95.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:481至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:501至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
96.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:521至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:541。
97.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含SEQ ID NO:561且所述轻链包含与SEQ ID NO:581至少80、85、90、95、96、97、98、99或
100％相同的序列。
98.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:601至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:621。
99.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含SEQ ID NO:641且所述轻链包含与SEQ ID NO:661至少80、85、90、95、96、97、98、99或
100％相同的序列。
100.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:681至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:701至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
101.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:721至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:741。
102.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链
包含SEQ ID NO:761且所述轻链包含与SEQ ID NO:781至少80、85、90、95、96、97、98、99或
100％相同的序列。
103.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:801至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:821至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
104.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:841至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含与SEQ ID NO:861至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
105.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链包含与SEQ ID NO:881至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列，并且所述轻链包含SEQ ID NO:901。
106.如权利要求1至10中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述重链
包含SEQ ID NO:921且所述轻链包含与SEQ ID NO:941至少80、85、90、95、96、97、98、99或
100％相同的序列。
107.如权利要求1至106中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段选自由嵌合、人源化和人抗体或抗体片段组成的组。
108.如权利要求1至106中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段选自由scFv、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab样抗体、单价抗体片段和F(ab’)2片段组成的组。
109.如权利要求1至108中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段大致上或完全缺乏N-糖基化和/或O-糖基化。
110.如权利要求1至109中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含人恒定结构域。
111.如权利要求110所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
112.如权利要求1至111中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含已被修饰以改变效应物功能、半衰期、蛋白水解或糖基化中的至少一个的Fc区。
113.如权利要求112所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述Fc区含有一个或多个改变或消除N-糖基化和/或O-糖基化的突变。
114.如权利要求1至108中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段是人源化抗体或抗体片段。
115.如权利要求1至114中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体-2 -3 -3 -4 -4
或抗体片段结合PCSK9的解离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、-5 -5 -6 -6 -7 -7 -8 -8 -9 -9 -10
5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、-10 -11 -11 -12 -12 -13 -13
10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M或10 M。
116.如权利要求1至115中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体-11 -12 -12
或抗体片段结合PCSK9的解离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M或10 M。
117.如权利要求1至116中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其结合PCSK9
-4 -1 -5 -1 -5 -1 -6 -1 -6 -1 -7 -1 -7 -1
的解离速率小于或等于10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 或10 S 。
118.如权利要求1至117中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段直接或间接连接于可检测标记或治疗剂。
119.如权利要求1至108中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其在向人受试者施用时会抑制或中和至少一种由PCSK9引发的生物作用。
120.如权利要求1至108中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其在向人受试者施用时会降低血清胆固醇。
121.如权利要求1至118中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段能够抑制PCSK9与LDLR的结合。
122.如权利要求1至121中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD小于约100nM。
123.如权利要求1至121中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD小于约10nM。
124.如权利要求1至121中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD小于约1nM。
125.如权利要求1至121中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD在约1与约10nM之间。
126.如权利要求1至121中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD在约0.1与约1nM之间。
127.如权利要求1至121中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD在0.12与7.99nM之间。
128.如权利要求1至127中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段连接于至少一个效应物部分。
129.如权利要求128所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中效应物部分包含化学接头。
130.如权利要求129所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段连接于一个或多个可检测部分。
131.如权利要求130所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可检测部分包括荧光染料、酶、底物、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分或其混合物。
132.如权利要求1至132中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段连接于一个或多个功能性部分。
133.一种抗独特型抗体，其是针对如权利要求1至132中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段所产生。
134.一种适于治疗、防治或诊断用途的组合物，其包含治疗、防治或诊断有效量的至少一种如权利要求1至133中任一项所述的抗体或抗体片段。
135.如权利要求134所述的组合物，其适于皮下施用。
136.如权利要求134所述的组合物，其适于静脉内施用。
137.如权利要求134所述的组合物，其适于局部施用。
138.如权利要求134所述的组合物，其被冻干。
139.如权利要求134至137中任一项所述的组合物，其还包含药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂或其混合物。
140.如权利要求134至137中任一项所述的组合物，其还包含另一活性药剂。
141.如权利要求140所述的组合物，其中所述另一活性药剂选自由以下组成的组：士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考、泛双硫醇、抗高血压药、抗致糖尿药物、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮。
142.如权利要求141所述的组合物，其中所述ACE抑制剂选自：开搏通(卡托普利)、泛利尿(依那普利)、普尼尔、捷赐瑞(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利(福辛普利)、阿泰斯(雷米普利)、阿库普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群多普利)、尤瓦斯克(莫西普利)，
143.如权利要求141所述的组合物，其中所述ARB选自：科扎尔(洛沙坦)、代厄文(缬沙坦)、安博诺(伊贝沙坦)、阿塔坎德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
144.如权利要求141所述的组合物，其中所述抗心律不整剂选自坦布考(氟卡胺)、普鲁卡比(普鲁卡因胺)、可达龙(胺碘达隆)和贝塔派斯(索他洛尔)。
145.如权利要求141所述的组合物，其中所述抗凝剂选自可与所述主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的抗凝剂，包括：组织纤维蛋白溶酶原活化剂(TPA)、替奈替普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶、链激酶、Fxl拮抗剂和抗血栓剂。
146.如权利要求141所述的组合物，其中所述β阻断剂选自塞克洛尔(醋丁洛尔)、泽贝塔(比索洛尔)、普莱洛克(艾司洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替洛尔)、乐莫丁、特雷待特(拉贝洛尔)、可里格(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托洛尔)。
147.如权利要求141所述的组合物，其中所述钙通道阻断剂选自：诺和克(胺氯地
平)、波依定(非洛地平)、卡地赞姆、卡地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR、地尔替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平的组合的卡度特。
148.如权利要求141所述的组合物，其中所述利尿剂选自：速尿(呋塞米)、普麦西(布美他尼)、迪马代克(托塞米)、利尿得(氢氯噻嗪)、扎罗宁(美托拉宗)和安体舒通(螺内酯)。
149.如权利要求141所述的组合物，其中所述心脏衰竭药物选自独步催(多巴酚丁
胺)和普利玛科(米力农)。
150.如权利要求141所述的组合物，其中所述血管舒张剂选自代拉曲特-SR、艾叟-彼得、艾叟雷特、艾索彼得、艾索地尔、艾叟曲特、索比曲特(二硝酸异山梨醇酯)、依姆多(IMDUR)(单硝酸异山梨醇酯)和比地尔(含二硝酸异山梨醇酯的联胺肼)。
151.如权利要求141所述的组合物，其中所述血液稀释剂选自华法林(库马定)、肝素、洛文诺斯和弗拉格敏。
152.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含升高LDLR蛋白质的可用性的另一治疗剂。
153.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含阻断或抑制胆固醇合成的另一治疗剂。
154.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含士他汀。
155.如权利要求154所述的组合物，其中所述士他汀选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其混合物。
156.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含升高HDL水平的另一治疗剂或降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
157.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含贝特。
158.如权利要求157所述的组合物，其中所述贝特包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
159.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含胆汁螯合剂。
160.如权利要求159所述的组合物，其中胆汁螯合剂包括消胆胺、考来维仑、考来替泊或其混合物。
161.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含降低胆固醇在肠中的吸收的药剂。
162.如权利要求161所述的组合物，其中所述药剂包括依折麦布。
163.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物包含抑制肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
164.如权利要求163所述的组合物，其中所述药剂包括阿西莫司。
165.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含降低脂质在肠中的吸收的药剂。
166.如权利要求165所述的组合物，其中所述药剂包括奥利斯泰、利普司他汀或其混合物。
167.如权利要求140所述的组合物，其中所述组合物还包含作为抗高血压药的药剂、治疗绞痛症的药剂或两者。
168.如权利要求167所述的组合物，其中所述抗高血压药或抗绞痛症药剂选自利尿剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂或α-2激动剂。
169.如权利要求168所述的组合物，其中所述利尿剂包括布美他尼、利尿酸、呋塞米和托塞米；噻嗪化物利尿剂，如依匹噻嗪、氢氯噻嗪或氯噻嗪或苄氟噻嗪；噻嗪化物样利尿剂，如吲达帕胺、氯噻酮或美托拉宗；保钾利尿剂，如阿米洛利、胺苯蝶啶或螺内酯；所述肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔；α阻断剂包括多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚哌胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑啉；混合α+β阻断剂，如布新洛尔、卡维洛尔和拉贝洛尔；所述钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛地平、依拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平；非二氢吡啶，如地尔硫卓和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑；
ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛固酮拮抗剂如依普利酮和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠；并且α-2激动剂如氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或蛇根素碱；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
170.如权利要求134至169中任一项所述的组合物，其还包含至少一种其它药剂，其中所述组合允许减轻其中所含的至少一种其它药剂的不合需要的副作用。
171.如权利要求140至170中任一项所述的组合物，其还包含至少一种用于发炎的治疗剂。
172.如权利要求171所述的组合物，其中所述用于发炎的治疗剂包括1型环加氧酶抑制剂、2型环加氧酶抑制剂、p38-MAPK的小分子调节剂、发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。
173.如权利要求140至172中任一项所述的组合物，其被冻干、稳定化和/或配制用于通过注射进行施用。
174.一种阻断、抑制或中和与PCSK9相关的一种或多种生物作用的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种如权利要求1至133中任一项所述的抗体或如权利要求134至173中任一项所述的组合物。
175.一种治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种如权利要求1至133中任一项所述的抗体或如权利要求
134至173中任一项所述的组合物。
176.一种治疗或预防有需要或由于现有病状而处于发生血清胆固醇水平升高的风险中的患者的血清胆固醇水平升高的方法，其包括向所述患者施用有效量的至少一种如权利要求1至133中任一项所述的抗体或如权利要求134至173中任一项所述的组合物。
177.如权利要求174、175或176所述的方法，其中所述病状选自由以下组成的组：高胆固醇血症、冠心病、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤、糖尿病、肥胖症、高血压和绞痛症。
178.一种治疗或预防涉及胆固醇或脂质体内恒定的病症或与其相关的并发症的方法，其包括向患者施用有效量的至少一种如权利要求1至133中任一项所述的抗体或如权利要求134至173中任一项所述的组合物。
179.如权利要求178所述的方法，其中所述所治疗的病状选自高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症和豆固醇血症。
180.如权利要求174至179中任一项所述的方法，其中所述至少一种分离的抗人
PCSK9抗体或抗体抑制PCSK9与LDLR的结合。
181.如权利要求174至180中任一项所述的方法，其中所述至少一种分离的抗人
PCSK9抗体或抗体片段导致胆固醇合成受到阻断或抑制。
182.如权利要求174至181中任一项所述的方法，其中所述方法还包括分开施用或共施用另一药剂，所述药剂升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成。
183.如权利要求173至180中任一项所述的方法，其中所述施药为还包括施用以下至少一种的治疗方案的一部分：士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考、泛双硫醇、抗高血压药、抗致糖尿药物、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮。
184.如权利要求183所述的方法，其中所述ACE抑制剂选自：开搏通(卡托普利)、泛利尿(依那普利)、普尼尔、捷赐瑞(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利(福辛普利)、阿泰斯(雷米普利)、阿库普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群多普利)、尤瓦斯克(莫西普利)，
185.如权利要求183所述的方法，其中所述ARB选自：科扎尔(洛沙坦)、代厄文(缬沙坦)、安博诺(伊贝沙坦)、阿塔坎德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
186.如权利要求183所述的方法，其中所述抗心律不整剂选自：坦布考(氟卡胺)、普鲁卡比(普鲁卡因胺)、可达龙(胺碘达隆)和贝塔派斯(索他洛尔)。
187.如权利要求183所述的方法，其中所述抗凝剂选自：组织纤维蛋白溶酶原活化剂(TPA)、替奈替普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶和链激酶。
188.如权利要求183所述的方法，其中所述β-阻断剂选自：塞克洛尔(醋丁洛尔)、泽贝塔(比索洛尔)、普莱洛克(艾司洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替洛尔)、乐莫丁、特雷待特(拉贝洛尔)、可里格(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托洛尔)。
189.如权利要求183所述的方法，其中所述钙通道阻断剂选自：诺和克(胺氯地平)、波依定(非洛地平)、卡地赞姆、卡地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR、地尔替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平的组合的卡度特。
190.如权利要求183所述的方法，其中所述抗利尿剂选自：速尿(呋塞米)、普麦西(布美他尼)、迪马代克(托塞米)、利尿得(氢氯噻嗪)、扎罗宁(美托拉宗)和安体舒通(螺内酯)。
191.如权利要求183所述的方法，其中所述心脏衰竭药物选自独步催(多巴酚丁胺)和普利玛科(米力农)。
192.如权利要求183所述的方法，其中所述血管舒张剂选自：代拉曲特-SR、艾叟-彼得、艾叟雷特、艾索彼得、艾索地尔、艾叟曲特、索比曲特(二硝酸异山梨醇酯)、依姆多(单硝酸异山梨醇酯)和比地尔(含二硝酸异山梨醇酯的联胺肼)。
193.如权利要求183所述的方法，其中所述血液稀释剂选自华法林(库马定)、肝素、洛文诺斯和弗拉格敏。
194.如权利要求182所述的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成的所述药剂是与所述抗体或含有其的组合物同时施用。
195.如权利要求182所述的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成的另一药剂是相对于所述抗体或含有其的组合物的施用依序施用。
196.如权利要求195所述的方法，其中阻断或抑制胆固醇合成蛋白质的所述药剂包括士他汀。
197.如权利要求196所述的方法，其中所述士他汀选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其混合物。
198.如权利要求182所述的方法，其中所述方法还包括施用升高HDL水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
199.如权利要求198所述的方法，其中所述药剂包括贝特。
200.如权利要求199所述的方法，其中所述贝特药剂包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
201.如权利要求182所述的方法，其中所述方法还包括施用胆汁螯合剂。
202.如权利要求201所述的方法，其中所述胆汁螯合剂包括消胆胺、考来维仑、考来替泊或其混合物。
203.如权利要求182所述的方法，其中所述方法还包括施用降低胆固醇在肠中的吸收的药剂。
204.如权利要求203所述的方法，其中所述药剂包括依折麦布。
205.如权利要求182所述的方法，其中所述方法还包括施用抑制肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
206.如权利要求205所述的方法，其中所述药剂包括阿西莫司。
207.如权利要求182所述的方法，其中所述方法还包括施用降低脂质在肠中的吸收的药剂。
208.如权利要求207所述的方法，其中所述药剂包括奥利斯泰、利普司他汀或其混合物。
209.如权利要求182174所述的方法，其中所述方法还包括施用作为抗高血压药的药剂、治疗绞痛症的药剂或两者。
210.如权利要求209所述的方法，其中所述抗高血压药或抗绞痛症药剂选自利尿剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂或α-2激动剂。
211.如权利要求210所述的方法，其中所述利尿剂包括布美他尼、利尿酸、呋塞米和托塞米；噻嗪化物利尿剂，如依匹噻嗪、氢氯噻嗪或氯噻嗪或苄氟噻嗪；噻嗪化物样利尿剂，如吲达帕胺、氯噻酮或美托拉宗；保钾利尿剂，如阿米洛利、胺苯蝶啶或螺内酯；所述肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔；α阻断剂包括多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚哌胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑啉；混合α+β阻断剂，如布新洛尔、卡维洛尔和拉贝洛尔；钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛地平、依拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平；非二氢吡啶，如地尔硫卓和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑；ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛固酮拮抗剂如依普利酮和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠；并且α-2激动剂如氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或蛇根素碱；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
212.如权利要求174至211中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用至少一种其它药剂，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。
213.如权利要求182至212中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗体片段或含有所述抗体或抗体片段的组合物和所述至少一种其它药剂是同时施用。
214.如权利要求181至212中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是在所述至少一种其它药剂之前或之后施用。
215.一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求1至133中任一项所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段或如权利要求134至
172所述的组合物。
216.如权利要求174至215中任一项所述的方法，其中施用所述至少一种分离的抗人PCSK9抗体或抗体片段或组合物会抑制PCSK9与LDLR的结合。
217.如权利要求174至216中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用升高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的药剂。
218.如权利要求217所述的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或降低胆固醇的所述药剂是与所述抗体或含有其的组合物同时施用。
219.如权利要求217所述的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的所述药剂是依序施用。
220.如权利要求217所述的方法，其中降低血清胆固醇的所述药剂包括士他汀。
221.如权利要求220所述的方法，其中所述士他汀包含阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其组合。
222.如权利要求174至221中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用升高HDL水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
223.如权利要求222所述的方法，其中所述药剂包括贝特。
224.如权利要求223所述的方法，其中所述贝特包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
225.如权利要求174至212中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用胆汁螯合剂。
226.如权利要求225所述的方法，其中所述胆汁螯合剂包括消胆胺、考来维仑、考来替泊或其混合物。
227.如权利要求174至219中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用降低胆固醇在肠中的吸收的药剂。
228.如权利要求227所述的方法，其中所述药剂包括依折麦布。
229.如权利要求174至228中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用抑制肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
230.如权利要求229所述的方法，其中所述药剂包括阿西莫司、吉非罗齐或烟碱酸和烟碱酸类似物。
231.如权利要求174至230中任一项所述的方法，其中所述方法还包括施用降低脂质在肠中的吸收的药剂。
232.如权利要求231所述的方法，其中所述药剂包括奥利斯泰、利普司他汀或其混合物。
233.如权利要求174至232中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是在其它活性药剂之前或之后施用。
234.一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如权利要求1至132中任一项所述的分离的抗体或抗体片段或如权利要求134至173中任一项所述的组合物。
235.如权利要求234所述的方法，其中施用所述至少一种分离的抗人PCSK9抗体或抗体片段会抑制PCSK9与LDLR的结合。
236.如权利要求235所述的方法，其中所述方法还包括施用升高LDLR蛋白质的可用性的另一药剂或降低血清胆固醇的药剂。
237.如权利要求236所述的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的所述药剂是与所述抗体或抗体组合物同时施用。
238.如权利要求236所述的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的所述药剂是相对于所述抗体或抗体组合物依序施用。
239.如权利要求236所述的方法，其中降低血清胆固醇蛋白质的所述药剂包括士他汀。
240.如权利要求239所述的方法，其中所述士他汀包括阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其组合。
241.如权利要求234所述的方法，其中所述方法还包括施用升高HDL水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
242.如权利要求241所述的方法，其中所述另一药剂包括贝特。
243.如权利要求242所述的方法，其中所述贝特包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
244.如权利要求234所述的方法，其中所述方法还包括施用胆汁螯合剂。
245.如权利要求244所述的方法，其中所述胆汁螯合剂包括消胆胺、考来维仑、考来替泊或其混合物。
246.如权利要求234所述的方法，其中所述方法还包括施用降低胆固醇在肠中的吸收的药剂。
247.如权利要求246所述的方法，其中所述药剂包括依折麦布。
248.如权利要求234所述的方法，其中所述方法还包括施用抑制肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
249.如权利要求246所述的方法，其中所述药剂包括阿西莫司、吉非罗齐或烟碱酸或烟碱酸类似物。
250.如权利要求234所述的方法，其中所述方法还包括施用降低脂质在肠中的吸收的药剂。
251.如权利要求250所述的方法，其中所述药剂包括奥利斯泰、利普司他汀或其混合物。
252.如权利要求234所述的方法，其中所述方法还包括施用作为抗高血压药、治疗绞痛症或作为抗高血压药且治疗绞痛症的药剂。
253.如权利要求252所述的方法，其中所述药剂包括胺氯地平、利尿剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂、硝酸酯或α-2激动剂。
254.如权利要求253所述的方法，其中所述利尿剂包括布美他尼、利尿酸、呋塞米和托塞米；噻嗪化物利尿剂，如依匹噻嗪、氢氯噻嗪或氯噻嗪或苄氟噻嗪；噻嗪化物样利尿剂，如吲达帕胺、氯噻酮或美托拉宗；保钾利尿剂，如阿米洛利、胺苯蝶啶或螺内酯；所述肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔；α阻断剂包括多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚哌胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑啉；混合α+β阻断剂，如布新洛尔、卡维洛尔和拉贝洛尔；所述钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛地平、依拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平；非二氢吡啶，如地尔硫卓和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑；ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛固酮拮抗剂如依普利酮和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠；
并且α-2激动剂如氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或蛇根素碱；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
255.如权利要求174至254中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗体片段或含有所述抗体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是同时施用。
256.如权利要求174至255中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗体片段或含有所述抗体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是任选通过不同给药方法分开施用。
257.如权利要求256所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是在所述至少一种其它药剂之前或之后施用。
258.如权利要求174至257中任一项所述的方法，其中所述抗体或抗体片段或含有所述抗体或抗体片段的组合物是与抑制发炎的药剂一起施用。
259.如权利要求258所述的方法，其中所述用于发炎的治疗剂包括1型环加氧酶抑制剂、2型环加氧酶抑制剂、p38-MAPK的小分子调节剂、发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。
260.如权利要求174至259中任一项所述的方法，其是用于治疗或预防选自以下的疾病、或疾病或病状的并发症：高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病、血脂异常、总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高、低HDL、代谢综合征、糖尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物，包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症；动脉粥样硬化疾病，如冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛、脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞；降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有动脉阻塞迹象的胸痛；或降低复发性心血管事件的风险。
261.一种或多种编码抗人PCSK9抗体或抗体片段或其可变重链或轻链且在适合宿主细胞中表达时导致表达抗人PCSK9抗体或抗体片段或其可变重链或轻链的分离的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述抗体或抗体片段与选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体竞争和/或特异性结合人PCSK9上的相同或重叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
262.如权利要求261所述的核酸，其中所述表达的抗体或抗体片段与选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体特异性结合人PCSK9上的相同或重叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
263.如权利要求261所述的核酸，其中所述表位可在检测抗人PCSK9抗体与10-15聚体肽的文库中的一种或多种肽的结合的结合测定中进行鉴定，所述10-15聚体肽是对应于所述人PCSK9多肽的全部或大致上全部长度的重叠片段。
264.如权利要求263所述的核酸，其中所述结合测定是蛋白质免疫印迹测定，其通过使用当所述抗体或抗体片段与所述文库中的肽发生特异性结合时发射可检测化学发光信号的化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述文库中的所述10-15聚体肽中的一个或多个的特异性结合。
265.如权利要求261所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少2个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
266.如权利要求261所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人抗PCSK9抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少3个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24
267.如权利要求261所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少4个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24
268.如权利要求261所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少5个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
269.如权利要求261所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的全部6个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
270.如权利要求261所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有(a)可变重链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:884和SEQ ID NO:924；选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:686、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:806、SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:926；
和选自由以下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:728、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:848、SEQ ID NO:888和SEQ ID NO:928；和/或
(b)可变轻链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:24、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:904和SEQ ID NO:944；
选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:386、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:746、SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:866、SEQ ID NO:906和SEQ ID NO:946；和选自由以下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908和SEQ ID NO:948，其进一步限制条件为任何以上鉴定的CDR多肽的一个或两个残基可被另一氨基酸取代。
271.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:4、CDR2序列SEQ ID NO:6和CDR3序列SEQ ID NO:8；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:24、CDR2序列SEQ ID NO:26和CDR3序列SEQ ID NO:28。
272.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:44、CDR2序列SEQ ID NO:46和CDR3序列SEQ ID NO:48；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:64、CDR2序列SEQ ID NO:66和CDR3序列SEQ ID NO:68。
273.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:84、CDR2序列SEQ ID NO:86和CDR3序列SEQ ID NO:88；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:104、CDR2序列SEQ ID NO:106和CDR3序列SEQ ID NO:108。
274.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:124、CDR2序列SEQ ID NO:126和CDR3序列SEQ ID NO:128；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:144、CDR2序列SEQ ID NO:146和CDR3序列SEQ ID NO:148。
275.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:164、CDR2序列SEQ ID NO:166和CDR3序列SEQ ID NO:168；并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:184、CDR2序列SEQ ID NO:186和CDR3序列SEQ ID NO:188。
276.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有包含CDR1序列SEQ ID NO:204、CDR2序列SEQ ID NO:206和CDR3序列SEQ ID NO:208的可变重链；并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:224、CDR2序列SEQ ID NO:226和CDR3序列SEQ ID NO:228。
277.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:244、CDR2序列SEQ ID NO:246和CDR3序列SEQ ID NO:248；并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:264、CDR2序列SEQ ID NO:266和CDR3序列SEQ ID NO:268。
278.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:284、CDR2序列SEQ ID NO:286和CDR3序列SEQ ID NO:288；并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:304、CDR2序列SEQ ID NO:306和CDR3序列SEQ ID NO:308。
279.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:324、CDR2序列SEQ ID NO:326和CDR3序列SEQ ID NO:328；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:344、CDR2序列SEQ ID NO:346和CDR3序列SEQ ID NO:348。
280.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:364、CDR2序列SEQ ID NO:366和CDR3序列SEQ ID NO:368；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:384、CDR2序列SEQ ID NO:386和CDR3序列SEQ ID NO:388。
281.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:404、CDR2序列SEQ ID NO:406和CDR3序列SEQ ID NO:408；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:424、CDR2序列SEQ ID NO:426和CDR3序列SEQ ID NO:428。
282.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:444、CDR2序列SEQ ID NO:446和CDR3序列SEQ ID NO:448；并且所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:464、CDR2序列SEQ ID NO:466和CDR3序列SEQ ID NO:468。
283.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:484、CDR2序列SEQ ID NO:486和CDR3序列SEQ ID NO:488；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:504、CDR2序列SEQ ID NO:506和CDR3序列SEQ ID NO:508。
284.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:524、CDR2序列SEQ ID NO:526和CDR3序列SEQ ID NO:528；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:544、CDR2序列SEQ ID NO:546和CDR3序列SEQ ID NO:548。
285.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:564、CDR2序列SEQ ID NO:566和CDR3序列SEQ ID NO:568；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:584、CDR2序列SEQ ID NO:586和CDR3序列SEQ ID NO:588。
286.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:604、CDR2序列SEQ ID NO:606和CDR3序列SEQ ID NO:608；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:624、CDR2序列SEQ ID NO:626和CDR3序列SEQ ID NO:628。
287.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:644、CDR2序列SEQ ID NO:646和CDR3序列SEQ ID NO:648；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:664、CDR2序列SEQ ID NO:666和CDR3序列SEQ ID NO:668。
288.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:684、CDR2序列SEQ ID NO:686和CDR3序列SEQ ID NO:688；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:704、CDR2序列SEQ ID NO:706和CDR3序列SEQ ID NO:708。
289.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:724、CDR2序列SEQ ID NO:726和CDR3序列SEQ ID NO:728；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:744、CDR2序列SEQ ID NO:746和CDR3序列SEQ ID NO:748。
290.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:764、CDR2序列SEQ ID NO:766和CDR3序列SEQ ID NO:768；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:784、CDR2序列SEQ ID NO:786和CDR3序列SEQ ID NO:788。
291.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:804、CDR2序列SEQ ID NO:806和CDR3序列SEQ ID NO:808；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:824、CDR2序列SEQ ID NO:826和CDR3序列SEQ ID NO:828。
292.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:844、CDR2序列SEQ ID NO:846和CDR3序列SEQ ID NO:848；和/或所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:864、CDR2序列SEQ ID NO:866和CDR3序列SEQ ID NO:868。
293.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:884、CDR2序列SEQ ID NO:886和CDR3序列SEQ ID NO:888；和/或由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:904、CDR2序列SEQ ID NO:906和CDR3序列SEQ ID NO:908。
294.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:924、CDR2序列SEQ ID NO:926和CDR3序列SEQ ID NO:928；和/或由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:944、CDR2序列SEQ ID NO:946和CDR3序列SEQ ID NO:948。
295.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:2至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列和/或由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含SEQ ID NO:22。
296.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:22中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
297.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:42至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:62至少80、85、90、95、96、
97、98、99或100％相同的序列。
298.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
299.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:82至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:102至少80、85、90、95、96、
97、98、99或100％相同的序列。
300.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
301.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:122至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:142至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
302.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
303.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:162至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:182至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
304.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:182中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
305.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:202至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:222至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
306.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
307.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:242至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:262至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
308.如权利要求261至270中任一所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
309.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:282至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:302至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
310.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
311.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:322至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:342至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
312.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
313.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:362至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:382至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
314.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:382中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
315.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:402至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:422至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
316.如权利要求261至270中任一所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:402和SEQ ID NO:422中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
317.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:442至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:462至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
318.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
319.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:482至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:502至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
320.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
321.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:522至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:542至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
322.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
323.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:562至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:582至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
324.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:562和SEQ ID NO:582中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
325.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:602至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:622至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
326.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
327.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:642至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:662至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
328.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
329.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:682至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:702至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
330.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702中的可变重链和可变轻链至少90％相同
331.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:722至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:742至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
332.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742中的可变重链和可变轻链至少90％相同
333.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:762至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:782至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
334.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:762和SEQ ID NO:782中的可变重链和可变轻链至少90％相同
335.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:802至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:822至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
336.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
337.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:842至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:862至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
338.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
339.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:882至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:902至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
340.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:882和SEQ ID NO:902中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
341.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述可变重链包含与SEQ ID NO:922至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述可变轻链包含与SEQ ID NO:942至少80、85、90、95、
96、97、98、99或100％相同的序列。
342.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中所述可变重链和所述可变轻链各自与分别SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942中的可变重链和可变轻链至少90％相同。
343.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:1至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:21至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
344.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:41至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:61至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
345.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:81至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:101至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
346.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:121至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:141至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
347.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:161至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:181至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
348.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:201至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:221至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
349.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:241至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:261至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
350.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:281至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含SEQ ID NO:301。
351.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码
的所述重链包含SEQ ID NO:321且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:341至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
352.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:361至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含SEQ ID NO:381。
353.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码
的所述重链包含SEQ ID NO:401且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:421至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
354.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:441至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:461至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
355.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:481至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:501至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
356.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:521至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含SEQ ID NO:541。
357.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码
的所述重链包含SEQ ID NO:561且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:581至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
358.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:601至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含SEQ ID NO:621。
359.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码
的所述重链包含SEQ ID NO:641且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:661至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
360.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:681至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:701至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
361.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:721至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含SEQ ID NO:741。
362.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码
的所述重链包含SEQ ID NO:761且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:781至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
363.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:801至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:821至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
364.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:841至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:861至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列。
365.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述重链包含与SEQ ID NO:881至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含SEQ ID NO:901。
366.如权利要求261至270中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码
的所述重链包含SEQ ID NO:921且由所述一种或多种核酸编码的所述轻链包含与SEQ ID NO:941至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
367.如权利要求261至366中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述抗体或抗体片段选自由嵌合、人源化和人抗体或抗体片段组成的组。
368.如权利要求261至367中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体或抗体片段选自由scFv、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab、单价抗体片段和F(ab’)2片段组成的组。
369.如权利要求261至368中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体或抗体片段大致上或完全缺乏N-糖基化和/或O-糖基化。
370.如权利要求261至369中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体或抗体片段包含人恒定结构域。
371.如权利要求261至370中任一项所述的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
372.如权利要求261至371中任一项所述的核酸，其中编码所述抗体或抗体片段的所述一种或多种核酸包含编码与以下至少80、90、95、96、97、98、99或100％相同的VH和VL区的序列：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:152；SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:192；SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352；SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392；SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:432；
SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:672；SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732；SEQ ID NO:752；SEQ ID NO:772；SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812；SEQ ID NO:832；SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:872；
SEQ ID NO:892；SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932；SEQ ID NO:952；或其密码子简并物。
373.一种或多种载体，其包含如权利要求261至372中任一项所述的核酸序列。
374.一种宿主细胞，其包含如权利要求261至372中任一项所述的核酸序列或如权利要求373所述的载体。
375.如权利要求374所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是哺乳动物、细菌、真菌、酵母、禽类或昆虫细胞。
376.如权利要求374所述的宿主细胞，其包括丝状真菌或酵母。
377.如权利要求376所述的宿主细胞，其包括丝状真菌或酵母，包括巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母)、仙人掌毕赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
378.如权利要求377所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是哺乳动物细胞。
379.如权利要求378所述的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO、COS、BHK、骨髓瘤、经SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞)、小鼠赛托利细胞；人肺细胞；人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞。
380.如权利要求379所述的宿主细胞，其中所述哺乳动物细胞是CHO细胞。
381.如权利要求374所述的宿主细胞，其是属于毕赤酵母属的酵母细胞。
382.如权利要求381所述的宿主细胞，其是巴斯德毕赤酵母。
383.一种制备如权利要求1至132中任一项所述的抗体或抗体片段的方法，其是通过在重组宿主细胞中表达编码所述抗体或抗体片段的表达的核酸来达成。
384.如权利要求383所述的方法，其中所述宿主细胞选自细菌、酵母、真菌、昆虫细胞、植物细胞、禽类细胞或哺乳动物细胞。
385.如权利要求383所述的方法，其中所述宿主细胞是可最优是多倍体的酵母或丝状真菌。
386.如权利要求385所述的方法，其中所述酵母或丝状真菌包括巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母)、仙人掌毕赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
387.如权利要求384所述的方法，其中所述宿主细胞是哺乳动物细胞。
388.如权利要求387所述的方法，其中所述宿主细胞是CHO、COS、BHK、骨髓瘤、经SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞)、小鼠赛托利细胞；人肺细胞；人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞。
389.如权利要求388所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是CHO细胞。
390.如权利要求383所述的方法，其中所述重组宿主细胞是稳定表达所述抗体或抗体片段且以至少10-25mg/升将所述抗体或抗体片段分泌至培养基中的多倍体酵母培养物。
391.如权利要求390所述的方法，其中所述多倍体酵母是通过包含以下的方法制备：
(i)将至少一种含有一种或多种编码所述抗体的异源多核苷酸的表达载体引入单倍体酵母细胞中，所述一种或多种异源多核苷酸可操作地连接于启动子和信号序列；
(ii)通过接合或球形质体融合自所述第一和/或第二单倍体酵母细胞产生多倍体酵母；
(iii)选择稳定表达所述抗体的多倍体酵母细胞；以及
(iv)自将所述抗体稳定表达至培养基中的所述多倍体酵母细胞产生稳定多倍体酵母培养物。
392.如权利要求391所述的方法，其中所述酵母属是毕赤酵母属。
393.一种治疗或诊断方法，其包括施用治疗或诊断有效量的至少一种如权利要求1至
133中任一项所述的抗体或抗体片段。
394.如权利要求393所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是通过选自以下的手段施用：经颊、上皮、硬膜外、吸入、动脉内、心脏内、脑室内、皮内、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、胃肠外、通过灌肠剂或栓剂的经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经粘膜。
395.如权利要求394所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是通过选自以下的手段施用：皮下、静脉内、动脉内、心脏内、脑室内、肌肉内、腹膜内、脊柱内、鞘内和胃肠外。
396.如权利要求394所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是通过皮下手段施用。
397.如权利要求394所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是通过静脉内手段施用。
398.如权利要求394所述的方法，其中所述抗体或抗体片段是含于粉末、液体、凝胶剂、滴剂或其它施药手段中。
399.一种含有如权利要求1至133中任一项所述的抗体或抗体片段的组合物，其适
于通过选自以下的手段施用：经颊、上皮、硬膜外、吸入、动脉内、心脏内、脑室内、皮内、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、胃肠外、通过灌肠剂或栓剂的经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经粘膜。
400.如权利要求399所述的组合物，其中所述组合物是通过选自以下的手段施用：皮下、静脉内、动脉内、心脏内、脑室内、肌肉内、腹膜内、脊柱内、鞘内和胃肠外。
401.如权利要求399所述的组合物，其是通过皮下手段施用。
402.如权利要求399所述的组合物，其是通过静脉内手段施用。
403.如权利要求399所述的组合物，其包括粉末、液体、凝胶剂、滴剂、脂质体或其它剂型。
404.一种使用如权利要求1至132中任一项所述的抗体或抗体片段的方法，其是用于分离、检测或纯化样本中的PCSK9。
405.一种使用如权利要求1至132中任一项所述的抗体或抗体片段的方法，其是用于体内或离体检测PCSK9的水平。
406.如权利要求405所述的方法，其是用于评估患者是否应被施用抗PCSK9抗体或抗体片段或另一疗法。
407.如权利要求405所述的方法，其中所述检测方法是用于评估目的在于降低胆固醇或改变脂质水平的治疗方法的功效。
抗PCSK9抗体及其用途
[0001] 相关申请公开内容
[0002] 本申请要求2012年6月1日提交的美国临时申请序列号61/654,481和2012年5月8日提交的美国临时申请序列号61/644,065的权益，其各自据此以引用的方式整体并
入本文。
入本文。
[0003] 本申请含有已通过EFS网以ASCII格式提交且据此以引用的方式整体并入本文的序列表。2013年3月10日创建的所述ASCII拷贝名为67858o791000.txt且大小为621,210
字节。
字节。
[0004] 发明背景发明领域
[0005] 本发明涉及特异性结合人前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(Subtilisin)样/克欣蛋白酶(Kexin)9型(下文称为“PCSK9”)的新型抗体和抗体片段以及含有所述抗体和抗体
片段的组合物。此外，本发明涉及编码所述抗体和抗体片段的核酸及其在所需宿主细胞中
表达所述抗体和抗体片段的用途。此外，本发明涉及这些抗体和抗体片段的治疗和诊断用
途。
片段的组合物。此外，本发明涉及编码所述抗体和抗体片段的核酸及其在所需宿主细胞中
表达所述抗体和抗体片段的用途。此外，本发明涉及这些抗体和抗体片段的治疗和诊断用
途。
[0006] 更具体来说，本发明提供对PCSK9具有特异性的兔抗体和源于其的人源化和嵌合抗体以及对PCSK9具有特异性的抗体片段，其包括例如Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、
SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab样抗体)和IgNAR。
SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab样抗体)和IgNAR。
[0007] 此外，本发明提供编码主题抗PCSK9抗体且导致主题抗PCSK9抗体表达的核酸和含有所述核酸的宿主细胞，所述抗PCSK9抗体即兔抗体和抗体片段及其修饰形式，包括例
如源于其的人源化和嵌合抗体以及抗体片段，其包括例如Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab样抗体)和IgNAR。
如源于其的人源化和嵌合抗体以及抗体片段，其包括例如Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab样抗体)和IgNAR。
[0009] 此外，本发明涉及特异性结合人PCSK9的新型抗体和抗体片段，其与本文例示的任何抗PCSK9抗体和抗体片段竞争和/或特异性结合PCSK9上的相同或重叠表位。
[0010] 本发明还涉及主题抗PCSK9抗体和抗体片段单独或与其它活性药剂或药物联合阻断、抑制或中和PCSK9的体内用途。
[0011] 本发明还涉及主题抗PCSK9抗体和抗体片段单独或与其它活性药剂或药物联合阻断或抑制PCSK9与LDLR的相互作用的体内用途。
[0012] 本发明也明确涉及通过施用主题抗PCSK9抗体和抗体片段来治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和与其相关的病症的方法，所述病症包括例如高胆固醇血症、高脂
血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症(sitosterolemia)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、黄瘤(xanthoma)、高血压、绞痛症、肥胖症、糖尿病和血管发炎，其中所述主题抗体和抗体片段可单独或与其它活性药剂联合使用。
血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症(sitosterolemia)、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、黄瘤(xanthoma)、高血压、绞痛症、肥胖症、糖尿病和血管发炎，其中所述主题抗体和抗体片段可单独或与其它活性药剂联合使用。
[0013] 本发明还明确涉及通过单独或与其它活性药剂组合施用所述抗体或其片段来预防或治疗与PCSK9相关的疾病和病症的方法，所述疾病和病症为例如与PCSK9水平增加或
降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级序列和/或功能的突变相关的疾病。
降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级序列和/或功能的突变相关的疾病。
[0014] 本发明还提供单独或与其它活性药剂联合使用主题抗体和抗体片段来改良与心脏病风险增加相关的血液胆固醇指主题方法。这些指标包括但不限于高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
[0015] 本发明还提供治疗或预防任何以下病状或与其相关的并发症的方法，所述病状或与其相关的并发症如高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)和通常可例如通过总血清胆固醇升高、LDL升
高、三酸甘油酯升高、VLDL升高和/或低HDL显现的血脂异常。可单独或与一种或多种
其它药剂组合使用本发明的抗体或抗体片段治疗的原发性和继发性血脂异常的一些非限
制性实例包括代谢综合征、糖尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋
白元(apoplipoprotein)B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病(remnant removal
disease)、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征(Cushing's syndrome)、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。
高、三酸甘油酯升高、VLDL升高和/或低HDL显现的血脂异常。可单独或与一种或多种
其它药剂组合使用本发明的抗体或抗体片段治疗的原发性和继发性血脂异常的一些非限
制性实例包括代谢综合征、糖尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋
白元(apoplipoprotein)B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病(remnant removal
disease)、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征(Cushing's syndrome)、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。
[0016] 此外，本发明的抗体或抗体片段也可适用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病，例如像冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛或脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段适用于降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有动脉阻塞迹象的胸痛。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和方法可用于降低复发性心血管事件的风险。
[0017] 本发明也特别涉及主题抗PCSK9抗体和抗体片段与通常用于治疗上述治疗适应症或病状的其它药物组合用于任何上述治疗适应症或病状的用途，其中抗体和其它药物
或药剂可共施用或分开施用。可与主题抗体或抗体片段共施用或用于相同治疗方案中的
药物的非限制性实例包括例如士他汀(statin)、ACE抑制剂、血管紧张素(Angiotensin)
II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林(aspirin)、β阻断剂、胺
碘达隆(amiodarone)、地高辛(digoxin)、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(holestyramine)(考来烯胺
(Questran))、吉非罗齐(gemfibrozil)(诺衡(Lopid)、吉考(Gemcor))、欧妙考(Omacor)
和泛双硫醇(pantethine))、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍(Biguanide)、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸(Meglitinide)、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。
或药剂可共施用或分开施用。可与主题抗体或抗体片段共施用或用于相同治疗方案中的
药物的非限制性实例包括例如士他汀(statin)、ACE抑制剂、血管紧张素(Angiotensin)
II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林(aspirin)、β阻断剂、胺
碘达隆(amiodarone)、地高辛(digoxin)、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(holestyramine)(考来烯胺
(Questran))、吉非罗齐(gemfibrozil)(诺衡(Lopid)、吉考(Gemcor))、欧妙考(Omacor)
和泛双硫醇(pantethine))、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍(Biguanide)、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸(Meglitinide)、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。
[0018] 本发明还涉及含有主题抗PCSK9抗体或抗体片段的组合物，尤其适于体内施用的组合物，例如皮下、静脉内、皮内、鼻内、经直肠、经阴道、鞘内、经口和其它可施用剂型。
[0019] 本发明还涉及含有主题抗PCSK9抗体或抗体片段的组合物，尤其适于体内施用的含有另一活性药剂的组合物，例如皮下、静脉内、皮内、鼻内、经直肠、经阴道、鞘内、经口和其它可施用剂型，所述另一活性药剂如士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂
(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高或异常脂质或胆固醇水平的
病状的其它药物。
(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高或异常脂质或胆固醇水平的
病状的其它药物。
[0021] 本发明也涉及在筛选测定中使用特异性结合PCSK9的主题抗体和抗体片段来检测和监测血清样本中的PCSK9的水平的方法，其潜在地用于诊断与PCSK9相关的疾病和病
症或鉴定施用特异性结合PCSK9的主题抗体和抗体片段可能具有治疗或防治效果的个体，
或监测旨在调节或中和PCSK9或阻断胆固醇合成的治疗，例如涉及施用一种主题抗PCSK9
抗体或抗体片段的治疗的效果。
症或鉴定施用特异性结合PCSK9的主题抗体和抗体片段可能具有治疗或防治效果的个体，
或监测旨在调节或中和PCSK9或阻断胆固醇合成的治疗，例如涉及施用一种主题抗PCSK9
抗体或抗体片段的治疗的效果。
[0022] 相关技术的描述
[0023] 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶克欣蛋白酶9型(PCSK9)是一种参与调控低密度脂蛋白受体(LDLR)蛋白质的水平的丝氨酸蛋白酶(Horton等,32(2)Trends
Biochem.Sci.71-77(2007)；Seidah和Prat,85(7)J.Mol.Med.685-962007)。 体外实 验
已显示向HepG2细胞中添加PCSK9会降低细胞表面LDLR的水平(Benjannet等,279J.
Bio.Chem.48865-75(2004)；Lagace 等 ,116(11)J.Clin.Invest.2995-3005(2006)；
Maxwell 等 ,102(6)Proc.Nat.Acad.Sci.2069-74(2005)；Park 等 ,279J.Biol.
Chem.50630-38(2004))。(尽管这个蛋白质通常称为PCSK9，但应注意这个蛋白质和相应基
因在专利和非专利文献中也已通过包括PSEC0052、FH3、HCHOLA3、LDLCQ1、NARC-1、NARC1、PC9在内的其它名称加以提及)。
Biochem.Sci.71-77(2007)；Seidah和Prat,85(7)J.Mol.Med.685-962007)。 体外实 验
已显示向HepG2细胞中添加PCSK9会降低细胞表面LDLR的水平(Benjannet等,279J.
Bio.Chem.48865-75(2004)；Lagace 等 ,116(11)J.Clin.Invest.2995-3005(2006)；
Maxwell 等 ,102(6)Proc.Nat.Acad.Sci.2069-74(2005)；Park 等 ,279J.Biol.
Chem.50630-38(2004))。(尽管这个蛋白质通常称为PCSK9，但应注意这个蛋白质和相应基
因在专利和非专利文献中也已通过包括PSEC0052、FH3、HCHOLA3、LDLCQ1、NARC-1、NARC1、PC9在内的其它名称加以提及)。
[0024] 小鼠实验已显示增加PCSK9蛋白质水平会降低肝中LDLR蛋白质的水平 (Benjannet 等 ,279J.Bio.Chem.48865-75(2004)；Lagace 等 ,116(11)J.Clin.
Invest.2995-3005(2006)；Maxwell 等 ,102(6)Proc.Nat'l Acad.Sci.2069-74(2005)；
Park等,279J.Biol.Chem.50630-38(2004))，而PCSK9基因剔除小鼠的肝中的LDLR水
平增加(Rashid等,102(15)Proc.Nat'l Acad.Sci.5374-79(2005))。另外，已鉴定出
导致血浆LDL-C水平增加或降低的各种人PCSK9突变(Kotowski等,78(3)Am.J.Hum.
Genet.410-22(2006)；Zhao等,79(3)Am.J.Hum.Genet.514-23(2006))。PCSK9已显示直接
与LDLR蛋白质相互作用，连同LDLR一起经受胞饮作用，且在整个内体路径上与LDLR一起
共免疫荧光(Lagace等,116(11)J.Clin.Invest.2995-3005(2006))。人PCSK9中的若干突
变在人中引起功能获得性作用，包括高胆固醇血症、LDL-C胆固醇水平增加和冠心病的风险增加。(Garnier,11(3)Am.J.Cardiovasc.Drugs 145-52(2011))。即使较罕见的人PCSK9
突变也诱发功能丧失，从而使得LDL-C水平降低和冠心病风险降低88％。(同前)PCSK9通
过EGF结构域与LDLR相互作用且复合物被内化。在内体中，较低pH导致PCSK9与LDLR之
间的亲和力增加且复合物被靶向在溶酶体中降解(Horton等,四月增刊,J.Lipid Res.S1
72-177(2009),Sci.928-33(2003))。
Invest.2995-3005(2006)；Maxwell 等 ,102(6)Proc.Nat'l Acad.Sci.2069-74(2005)；
Park等,279J.Biol.Chem.50630-38(2004))，而PCSK9基因剔除小鼠的肝中的LDLR水
平增加(Rashid等,102(15)Proc.Nat'l Acad.Sci.5374-79(2005))。另外，已鉴定出
导致血浆LDL-C水平增加或降低的各种人PCSK9突变(Kotowski等,78(3)Am.J.Hum.
Genet.410-22(2006)；Zhao等,79(3)Am.J.Hum.Genet.514-23(2006))。PCSK9已显示直接
与LDLR蛋白质相互作用，连同LDLR一起经受胞饮作用，且在整个内体路径上与LDLR一起
共免疫荧光(Lagace等,116(11)J.Clin.Invest.2995-3005(2006))。人PCSK9中的若干突
变在人中引起功能获得性作用，包括高胆固醇血症、LDL-C胆固醇水平增加和冠心病的风险增加。(Garnier,11(3)Am.J.Cardiovasc.Drugs 145-52(2011))。即使较罕见的人PCSK9
突变也诱发功能丧失，从而使得LDL-C水平降低和冠心病风险降低88％。(同前)PCSK9通
过EGF结构域与LDLR相互作用且复合物被内化。在内体中，较低pH导致PCSK9与LDLR之
间的亲和力增加且复合物被靶向在溶酶体中降解(Horton等,四月增刊,J.Lipid Res.S1
72-177(2009),Sci.928-33(2003))。
[0025] 若干条证据显示PCSK9具体来说降低肝LDLR蛋白质的量且因此损害肝自循环移除LDL胆固醇的能力。由于肝LDLR蛋白质显著损失，而对LDLR mRNA水平无影响，因此腺病
毒介导的PCSK9在小鼠肝中的过度表达导致循环LDL-C累积；Benjannet等,2004J.B iol.
Chem.279:48865-48875；Maxwell和Breslow,2004PNAS 101:7100-7105；Park等,2004J.
Biol.Chem.279:50630-50638；和Lala nne等,2005J.Lipid Res.46:1312-1319。PCSK9
过度表达对升高小鼠体内循环LDL-C水平的影响完全依赖于LDLR的表达，从而再次指
示PCSK9对LDL-C的调控是通过下调LDLR蛋白质来介导。与这些研究结果一致，缺
乏PCSK9或PCSK9mRNA已通过反义寡核苷酸抑制剂降低的小鼠具有较高肝LDLR蛋白质
水平和较大清除循环LDL-C的能力；Rashid等,2005PNAS 102:5374-5379；和Graham
等,2007J.Lipid Res.48(4):763-767。此外，通过siRNA降低培养的人肝细胞中的PCSK9
水平也导致LDLR蛋白质水平较高和摄取LDL-C的能力增加；Benjannet等,2004J.Biol.
Chem.279:48865-48875；和Lalanne等,2005J Lipid Res.46:1312-1319。总之，这些数据
指示PCSK9作用会通过降低LDLR蛋白质水平来导致LDL-C增加。
毒介导的PCSK9在小鼠肝中的过度表达导致循环LDL-C累积；Benjannet等,2004J.B iol.
Chem.279:48865-48875；Maxwell和Breslow,2004PNAS 101:7100-7105；Park等,2004J.
Biol.Chem.279:50630-50638；和Lala nne等,2005J.Lipid Res.46:1312-1319。PCSK9
过度表达对升高小鼠体内循环LDL-C水平的影响完全依赖于LDLR的表达，从而再次指
示PCSK9对LDL-C的调控是通过下调LDLR蛋白质来介导。与这些研究结果一致，缺
乏PCSK9或PCSK9mRNA已通过反义寡核苷酸抑制剂降低的小鼠具有较高肝LDLR蛋白质
水平和较大清除循环LDL-C的能力；Rashid等,2005PNAS 102:5374-5379；和Graham
等,2007J.Lipid Res.48(4):763-767。此外，通过siRNA降低培养的人肝细胞中的PCSK9
水平也导致LDLR蛋白质水平较高和摄取LDL-C的能力增加；Benjannet等,2004J.Biol.
Chem.279:48865-48875；和Lalanne等,2005J Lipid Res.46:1312-1319。总之，这些数据
指示PCSK9作用会通过降低LDLR蛋白质水平来导致LDL-C增加。
[0026] 基因PCSK9中的许多突变也已确定与体染色体显性高胆固醇血症(“ADH”)，一种特征在于血浆中的低密度脂蛋白(“LDL”)粒子显著升高(此可导致过早心血管衰
竭)的遗传代谢病症相关；参见Abifadel等,2003Nature Genetics 34:154-156；Timms
等,2004Hum.Genet.114:349-353；Leren,2004Clin.Genet.65:419-422。Abifadel等(上
文)后来公布的关于S127R突变的研究报道携带所述突变的患者展现血浆中的总胆固醇和
apoB100较高，此归因于(1)如低密度脂蛋白(“LDL”)、极低密度脂蛋白(“VLDL”)和中
等密度脂蛋白(“IDL”)的含apoB100脂蛋白的过度产生，和(2)所述脂蛋白的清除或转化
的相关降低；Ouguerram等,2004Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24:1448-1453。
竭)的遗传代谢病症相关；参见Abifadel等,2003Nature Genetics 34:154-156；Timms
等,2004Hum.Genet.114:349-353；Leren,2004Clin.Genet.65:419-422。Abifadel等(上
文)后来公布的关于S127R突变的研究报道携带所述突变的患者展现血浆中的总胆固醇和
apoB100较高，此归因于(1)如低密度脂蛋白(“LDL”)、极低密度脂蛋白(“VLDL”)和中
等密度脂蛋白(“IDL”)的含apoB100脂蛋白的过度产生，和(2)所述脂蛋白的清除或转化
的相关降低；Ouguerram等,2004Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.24:1448-1453。
[0027] PCSK9是丝氨酸蛋白酶的枯草杆菌蛋白酶(S8)家族中的前激素-前蛋白转化酶(Seidah等,100(3)Proc.Nat'l Acad.Sci.928-33(2003))。人具有9种可在S8A与
S8B次家族之间划分的前激素-前蛋白转化酶(Rawlings等,34Nucleic Acids Research
D270-72(2006))。弗林蛋白酶(Furin)、PC1/PC3、PC2、PACE4、PC4、PC5/PC6和PC7/PC8/
LPC/SPC7被分类在次家族S8B中。来自小鼠弗林蛋白酶和PC1的不同结构域的晶体和NMR
结构揭示枯草杆菌蛋白酶样前结构域和催化结构域、以及直接位于催化结构域C端方向的
P结构域(Henrich等,10(7)Nature Structural Bio.520-26(2005)；Tangrea等,320(4)
J.Mol.Bio.801-12(2002))。基于这个次家族内的氨基酸序列相似性，预测所有7个成员都
具有类似结构(Henrich等,345(2)J.Mol.Bio.211-27(2005))。SKI-1/S1P和PCSK9被分
类在次家族S8A中。用这些蛋白质进行的序列比较也表明存在枯草杆菌蛋白酶样前结构
域和催化结构域(Sakai等,2(4)Mol.Cell 505-15(1998)；Seidah等,100(3)Proc.Nat'l
Acad.Sci.928-33(2003)；Seidah等,96(4)Proc.Nat'l Acad.Sci.1321-26(1999))。在这
些蛋白质中，位于催化结构域C端方向的氨基酸序列更可变且表明不存在P结构域。
S8B次家族之间划分的前激素-前蛋白转化酶(Rawlings等,34Nucleic Acids Research
D270-72(2006))。弗林蛋白酶(Furin)、PC1/PC3、PC2、PACE4、PC4、PC5/PC6和PC7/PC8/
LPC/SPC7被分类在次家族S8B中。来自小鼠弗林蛋白酶和PC1的不同结构域的晶体和NMR
结构揭示枯草杆菌蛋白酶样前结构域和催化结构域、以及直接位于催化结构域C端方向的
P结构域(Henrich等,10(7)Nature Structural Bio.520-26(2005)；Tangrea等,320(4)
J.Mol.Bio.801-12(2002))。基于这个次家族内的氨基酸序列相似性，预测所有7个成员都
具有类似结构(Henrich等,345(2)J.Mol.Bio.211-27(2005))。SKI-1/S1P和PCSK9被分
类在次家族S8A中。用这些蛋白质进行的序列比较也表明存在枯草杆菌蛋白酶样前结构
域和催化结构域(Sakai等,2(4)Mol.Cell 505-15(1998)；Seidah等,100(3)Proc.Nat'l
Acad.Sci.928-33(2003)；Seidah等,96(4)Proc.Nat'l Acad.Sci.1321-26(1999))。在这
些蛋白质中，位于催化结构域C端方向的氨基酸序列更可变且表明不存在P结构域。
[0028] 前激素-前蛋白转化酶表达为酶原，且它们通过多步骤过程变成熟。前结构域在这个过程中的功能是双重的。前结构域首先充当伴侣蛋白且为催化结构域的适当折叠所
需(Ikemura等,262J.Biol.Chem.7859-64(1987))。一旦催化结构域折叠，即在前结构域
与催化结构域之间发生自催化。在这个初始裂解反应之后，前结构域仍然保持结合于催化
结构域，此时，它接着充当催化活性的抑制剂(Fu等,275J.Biol.Chem.16871-78(2000))。
当条件合适时，成熟以第二自催化事件在前结构域内的位点上继续进行(Anderson
等,16Nature 1508-18(1997))。在这个第二裂解事件之后，发生前结构域与催化结构域解
离，从而产生活性蛋白酶。
需(Ikemura等,262J.Biol.Chem.7859-64(1987))。一旦催化结构域折叠，即在前结构域
与催化结构域之间发生自催化。在这个初始裂解反应之后，前结构域仍然保持结合于催化
结构域，此时，它接着充当催化活性的抑制剂(Fu等,275J.Biol.Chem.16871-78(2000))。
当条件合适时，成熟以第二自催化事件在前结构域内的位点上继续进行(Anderson
等,16Nature 1508-18(1997))。在这个第二裂解事件之后，发生前结构域与催化结构域解
离，从而产生活性蛋白酶。
[0029] PCSK9酶原的自催化发生在Gln152与Ser153之间(VFAQ|SIP)(Naureckiene等,420(1)Archives of Biochem.&Biophysics55-67(2003))，且已显示为它自细胞分泌
所需(Seidah等,100(3)Proc.Nat'l Acad.Sci.928-33(2003))。尚未观察到在PCSK9的
前结构域内的位点上发生第二自催化事件。纯化的PCSK9由可通过非还原性SDS-PAGE
分离的两种物质组成；所述两种物质是17Kd的前结构域、和65Kd的催化结构域加C端结
构域。尚未分离出不具有抑制性前结构域的PCSK9，且PCSK9的催化活性的测量结果可
变 (Naureckiene 等 ,420(1)Archives of Biochem.&Biophysics 55-67(2003)；Seidah
等,100(3)Proc.Nat'l Acad.Sci.928-33(2003))。
所需(Seidah等,100(3)Proc.Nat'l Acad.Sci.928-33(2003))。尚未观察到在PCSK9的
前结构域内的位点上发生第二自催化事件。纯化的PCSK9由可通过非还原性SDS-PAGE
分离的两种物质组成；所述两种物质是17Kd的前结构域、和65Kd的催化结构域加C端结
构域。尚未分离出不具有抑制性前结构域的PCSK9，且PCSK9的催化活性的测量结果可
变 (Naureckiene 等 ,420(1)Archives of Biochem.&Biophysics 55-67(2003)；Seidah
等,100(3)Proc.Nat'l Acad.Sci.928-33(2003))。
[0030] 因此，存在实质性证据指示PCSK9在LDL的调控中起作用；PCSK9的表达或上调与血浆LDL胆固醇水平增加相关；PCSK9表达的相应抑制或缺乏与LDL胆固醇血浆水平降低
相关；并且LDL胆固醇水平降低与PCSK9的序列变化相关；已发现此会赋予针对冠心病的
保护；Cohen,2006N.Engl.J.Med.354:1264-1272。
相关；并且LDL胆固醇水平降低与PCSK9的序列变化相关；已发现此会赋予针对冠心病的
保护；Cohen,2006N.Engl.J.Med.354:1264-1272。
[0031] 在临床试验中，已发现LDL胆固醇水平降低直接与冠脉事件的等级相关；Law等,2003BMJ 326:1423-1427。此外，发现血浆LDL胆固醇水平的适度终身降低与冠脉事件
发生率的实质性降低相关；Cohen等(上文)。即使在具有较高非脂质相关性心血管风险因
素盛行率的群体中，情况也是如此；上文。因此，自对LDL胆固醇水平的管理控制会获得巨大益处。
发生率的实质性降低相关；Cohen等(上文)。即使在具有较高非脂质相关性心血管风险因
素盛行率的群体中，情况也是如此；上文。因此，自对LDL胆固醇水平的管理控制会获得巨大益处。
[0032] 基于此，鉴定可用于调节胆固醇水平且阻断或抑制或中和PCSK9的活性的其它分子将具有巨大益处。本发明通过提供新型PCSK9拮抗剂来推进这些益处，所述拮抗剂是用
于阻断、抑制或中和一种或多种PCSK9活性和/或阻断PCSK9与LDLR的相互作用和/或治
疗本文鉴定的治疗病状，尤其是涉及高或异常脂质或胆固醇水平或与高或异常脂质或胆固
醇水平相关的治疗病状。
于阻断、抑制或中和一种或多种PCSK9活性和/或阻断PCSK9与LDLR的相互作用和/或治
疗本文鉴定的治疗病状，尤其是涉及高或异常脂质或胆固醇水平或与高或异常脂质或胆固
醇水平相关的治疗病状。
[0033] 发明概述
[0034] 本发明提供特异性结合PCSK9的新型抗体和抗体片段、以及与所述抗体或抗体片段竞争或特异性结合相同或重叠表位的抗体、或含有本文例示的新型抗体和抗体片段的任
何或全部CDR的抗体。这些抗体和抗体片段可用于体内阻断、抑制或中和血清PCSK9的体
内作用，且在一些实施方案中特异性抑制或阻断PCSK9/LDLR结合相互作用且由此抑制或
中和与这个结合相互作用相关的一种或全部生物作用。
何或全部CDR的抗体。这些抗体和抗体片段可用于体内阻断、抑制或中和血清PCSK9的体
内作用，且在一些实施方案中特异性抑制或阻断PCSK9/LDLR结合相互作用且由此抑制或
中和与这个结合相互作用相关的一种或全部生物作用。
[0035] 具体来说，本发明提供特异性结合人PCSK9的新型抗体和抗体片段以及含有所述抗体和抗体片段的组合物。更具体来说，本发明提供兔抗PCSK9抗体和抗体片段以及源于
它们的人源化和嵌合抗体和抗体片段，如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab样抗体)和IgNAR。
它们的人源化和嵌合抗体和抗体片段，如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab样抗体)和IgNAR。
[0036] 本发明更描述主题抗PCSK9抗体和抗体片段用于治疗其中阻断、抑制或中和PCSK9的体内作用或阻断或抑制PCSK9与LDLR的相互作用在治疗上合乎需要的任何受试
者的用途，其中所述主题抗PCSK9抗体或抗体片段可单独或与其它活性药剂或药物联合使
用。
者的用途，其中所述主题抗PCSK9抗体或抗体片段可单独或与其它活性药剂或药物联合使
用。
[0037] 本发明也描述通过施用特异性结合PCSK9的主题抗PCSK9抗体和抗体片段来治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和可能与其相关的病症的方法，所述病症包括例如高
胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、糖尿病、肥胖症、绞痛症、高血压和黄瘤，其中所述主题抗体和抗体片段可单独或与其它活性药剂联合使用。
胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、糖尿病、肥胖症、绞痛症、高血压和黄瘤，其中所述主题抗体和抗体片段可单独或与其它活性药剂联合使用。
[0038] 本发明还提供通过单独或与其它活性药剂组合施用所述抗体或其片段来预防或治疗与PCSK9相关的疾病和病症的方法，所述疾病和病症为例如与PCSK9水平增加或降低
和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级序列和/或功能的突变相关的疾病。
和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级序列和/或功能的突变相关的疾病。
[0039] 本发明广泛涵盖主题抗PCSK9抗体和片段用于治疗患有其中调节脂质或胆固醇水平在临床上合乎需要的病状或处于发生其中调节脂质或胆固醇水平在临床上合乎需要
的病状的风险中，或其中受试者患有常与高脂质或胆固醇相关的病状的任何受试者的用
途。
的病状的风险中，或其中受试者患有常与高脂质或胆固醇相关的病状的任何受试者的用
途。
[0040] 本发明也特别提供通过单独或与其它活性药剂联合施用主题抗PCSK9抗体和抗体片段来治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和与其相关的病症和并发症的方法，所
述病症和并发症为例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤、高血压、绞痛症和相关病状。
述病症和并发症为例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤、高血压、绞痛症和相关病状。
[0041] 本发明还提供单独或与其它活性药剂联合使用主题抗体和抗体片段来改良与心脏病风险增加相关的血液胆固醇指主题方法。这些指标包括但不限于高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
[0042] 本发明也特别涉及主题抗PCSK9抗体和抗体片段与通常用于治疗上述治疗适应症或病状的其它药物组合用于任何上述治疗适应症或病状的用途，其中抗体和其它药物或
药剂可共施用或分开施用。药物的实例包括可与主题抗PCSK9抗体或抗体片段或在相同治
疗方案中共施用者，包括例如士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心
律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇或异常脂质水平或脂质代谢的病
状的其它药物。
药剂可共施用或分开施用。药物的实例包括可与主题抗PCSK9抗体或抗体片段或在相同治
疗方案中共施用者，包括例如士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心
律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇或异常脂质水平或脂质代谢的病
状的其它药物。
[0043] 本发明还涉及含有主题抗PCSK9抗体或抗体片段的组合物，尤其适于体内施用的组合物，例如皮下、静脉内、皮内、鼻内、鞘内、经阴道、经直肠和其它可注射或局部可施用剂型。
[0044] 本发明还提供治疗或预防任何以下病状或与其相关的并发症的方法，所述病状或与其相关的并发症如高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病和通常可例如通过总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高和/或低HDL显现的血脂异常。可单独或与一种或多种其它药剂组合使用本发明的
抗体或抗体片段治疗的原发性和继发性血脂异常的一些非限制性实例包括代谢综合征、糖
尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。
抗体或抗体片段治疗的原发性和继发性血脂异常的一些非限制性实例包括代谢综合征、糖
尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。
[0045] 此外，本发明还提供使用主题抗PCSK9抗体或抗体片段预防或治疗动脉粥样硬化疾病，例如像冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛或脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞；降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴
有动脉阻塞迹象的胸痛；和降低复发性心血管事件的风险的方法。
有动脉阻塞迹象的胸痛；和降低复发性心血管事件的风险的方法。
[0046] 更具体来说，本发明提供含有至少一种主题抗PCSK9抗体或抗体片段的组合物，尤其适于体内施用的组合物，例如皮下、静脉内、皮内、鼻内、鞘内、经阴道、经直肠、经口和其它可注射或局部剂型，其任选可含有另一活性药剂，如士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高
血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗
法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病
状的其它药物。本发明也提供单独或与另一活性药剂联合使用主题抗PCSK9抗体或抗体片
段的新型给药方案，尤其皮下、经口和静脉内给药方案。
血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗
法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病
状的其它药物。本发明也提供单独或与另一活性药剂联合使用主题抗PCSK9抗体或抗体片
段的新型给药方案，尤其皮下、经口和静脉内给药方案。
[0047] 本发明还涉及含有主题抗PCSK9抗体或抗体片段的储存稳定形式，例如含有主题抗PCSK9抗体或抗体片段的冻干剂、混悬液和缓冲组合物或温度稳定组合物。
[0048] 本发明也提供在筛选测定中使用特异性结合PCSK9的主题抗体和抗体片段来检测和监测血清样本中的PCSK9的水平的方法，其潜在用于诊断与PCSK9相关的疾病和病
症或鉴定施用特异性结合PCSK9的主题抗体和抗体片段可具有治疗或防治效果的个体，或
监测旨在调节或中和PCSK9或阻断胆固醇合成的治疗，例如涉及施用一种主题或其它抗
PCSK9抗体或抗体片段的治疗的效果。
症或鉴定施用特异性结合PCSK9的主题抗体和抗体片段可具有治疗或防治效果的个体，或
监测旨在调节或中和PCSK9或阻断胆固醇合成的治疗，例如涉及施用一种主题或其它抗
PCSK9抗体或抗体片段的治疗的效果。
[0049] 此外，本发明提供对PCSK9具有特定表位特异性的特定抗PCSK9抗体及其片段和含有所述抗体及其片段的诊断或药物组合物，且优选是具有高亲和力或亲合力和/或其它
所需功能性质的抗体或其片段。
所需功能性质的抗体或其片段。
[0050] 此外，本发明涉及本文所述的抗体或与其竞争或具有相同或重叠表位特异性的抗体，优选包含一种所例示抗PCSK9抗体或抗体片段的一个或全部CDR的抗体或抗体片段，或
更优选包含一个或多个与本文所述的任何VH、VL和CDR多肽具有至少80、90或95、96、97、
98、99或100％同一性的可变或CDR序列的抗体的任何治疗或诊断用途，且涉及编码这些抗
体和抗体片段的多核苷酸和含有所述多核苷酸的宿主细胞。本发明的一优选实施方案涉及
能够结合PCSK9且优选抑制、阻断或中和PCSK9的生物活性或阻断或抑制PCSK9与LDLR的
结合的嵌合或人源化抗体及其片段(如Fab或Fv或单价片段)。
更优选包含一个或多个与本文所述的任何VH、VL和CDR多肽具有至少80、90或95、96、97、
98、99或100％同一性的可变或CDR序列的抗体的任何治疗或诊断用途，且涉及编码这些抗
体和抗体片段的多核苷酸和含有所述多核苷酸的宿主细胞。本发明的一优选实施方案涉及
能够结合PCSK9且优选抑制、阻断或中和PCSK9的生物活性或阻断或抑制PCSK9与LDLR的
结合的嵌合或人源化抗体及其片段(如Fab或Fv或单价片段)。
[0051] 在一些方面，本发明包含一种竞争结合PCSK9或与本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9上的相同或重叠表位的分离的抗体或抗体片段。
[0052] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片
段。
段。
[0053] 在一些方面，本发明包含一种抑制有需要的受试者的PCSK9与LDLR的结合的方法，其包括施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段。
[0054] 在一些方面，本发明包含一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段，其结合PCSK9的KD小于100nM。
[0055] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段与另一
活性药剂，例如降低胆固醇水平或升高LDLR蛋白质的可用性的活性药剂同时或依序施用
有需要的受试者。
活性药剂，例如降低胆固醇水平或升高LDLR蛋白质的可用性的活性药剂同时或依序施用
有需要的受试者。
[0056] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段。
[0057] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质的可用性或
降低血清胆固醇的另一药剂同时或依序施用受试者。
降低血清胆固醇的另一药剂同时或依序施用受试者。
[0058] 在一些方面，本发明包含一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段。
[0059] 在一些方面，本发明包含一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括将有效量的至少一种根据本发明的至少一种抗PCSK9抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白
质的可用性的药剂或降低血清胆固醇的药剂同时或依序施用受试者。
质的可用性的药剂或降低血清胆固醇的药剂同时或依序施用受试者。
[0060] 在一些方面，本发明还提供通过与其它药剂组合施用至少一种根据本发明的至少一种抗PCSK9抗体或抗体片段来预防或治疗与PCSK9相关的疾病和病症的方法，所述疾病
和病症为例如与PCSK9水平增加或降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级
序列和/或功能的突变相关的疾病。
和病症为例如与PCSK9水平增加或降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级
序列和/或功能的突变相关的疾病。
[0061] 在其它方面，本发明提供使用主题抗PCSK9抗体和抗体片段来治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和与其相关的病症和并发症的方法，所述病症和并发症为例如高胆
固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤和相关病状。
固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤和相关病状。
[0062] 在其它特定方面，本发明提供治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和与其相关的病症和并发症的方法，所述病症和并发症为例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤和如肥胖症、高血压、糖尿病的其它病状，其中受试者用主题抗PCSK9抗体和抗体片段与用于治疗所述病症的其它药物的组合治疗，所述其它药物例如像士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双
硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。
硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。
[0063] ACE抑制剂可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用，其包括例如：开搏通(Capoten)(卡托普利
(captopril))、泛利尿(Vasotec)(依那普利(ena lapril))、普尼尔(Prinivil)、捷赐瑞
(Zestril)(赖诺普利(lisinopril))、洛丁新(Lotensin)(贝那普利(benazepril))、蒙诺
普利(Monopril)(福辛普利(fo sinopril))、阿泰斯(Altace)(雷米普利(ramipril))、阿
库普利(Accupril)(喹那普利(quinapril))、阿森(Aceon)(培哚普利(perindopril))、玛
维克(群多普利(trandolapril))、尤瓦斯克(Univasc)(莫西普利(moexipril))。
(captopril))、泛利尿(Vasotec)(依那普利(ena lapril))、普尼尔(Prinivil)、捷赐瑞
(Zestril)(赖诺普利(lisinopril))、洛丁新(Lotensin)(贝那普利(benazepril))、蒙诺
普利(Monopril)(福辛普利(fo sinopril))、阿泰斯(Altace)(雷米普利(ramipril))、阿
库普利(Accupril)(喹那普利(quinapril))、阿森(Aceon)(培哚普利(perindopril))、玛
维克(群多普利(trandolapril))、尤瓦斯克(Univasc)(莫西普利(moexipril))。
[0064] ARB可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用，其包括例如：科扎尔(Cozaar)(洛沙坦(losartan))、代厄文
(Diovan)(缬沙坦(valsartan))、安博诺(Avapro)(伊贝沙坦(irbesartan))、阿塔坎德
(Atacand)(坎地沙坦(candesartan))和美压定(Micardis)(替米沙坦(telmisartan))。
(Diovan)(缬沙坦(valsartan))、安博诺(Avapro)(伊贝沙坦(irbesartan))、阿塔坎德
(Atacand)(坎地沙坦(candesartan))和美压定(Micardis)(替米沙坦(telmisartan))。
[0065] 抗心律不整剂可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，其包括例如：坦布考(Tambocor)(氟卡胺(flecainide))、普鲁卡比(Procanbid)(普鲁卡因胺
(procainamide))、可达龙(Cordarone)(胺碘达隆)和贝塔派斯(Betapace)(索他洛尔
(sotalol))。
(procainamide))、可达龙(Cordarone)(胺碘达隆)和贝塔派斯(Betapace)(索他洛尔
(sotalol))。
[0066] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的抗凝剂包括：组织纤维蛋白溶酶原活化剂(Tissue plasminogen activator，TPA)、替奈替普酶(Tenecteplase)、阿替普酶
(Alteplase)、尿激酶(Urokinase)、瑞替普酶(Reteplase)和链激酶(Streptokinase)，其
中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
(Alteplase)、尿激酶(Urokinase)、瑞替普酶(Reteplase)和链激酶(Streptokinase)，其
中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[0067] β-阻断剂可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用，其包括例如：塞克洛尔(Sectral)(醋丁洛尔
(acebutolol))、泽贝塔(Zebeta)(比索洛尔(bisoprolol))、普莱洛克(Brevibloc)(艾司
洛尔(esmolol))、心得尔(Inderal)(普萘洛尔(propranolol))、天诺敏(Tenormin)(阿替
洛尔(atenolol))、乐莫丁(Normodyne)、特雷待特(Trandate)(拉贝洛尔(labetalol))、可里格(Coreg)(卡维洛尔(carvedilol))、诺普色(Lopressor)和托普洛尔-XL(Toprol-XL)
(美托洛尔(metoprolol))。
(acebutolol))、泽贝塔(Zebeta)(比索洛尔(bisoprolol))、普莱洛克(Brevibloc)(艾司
洛尔(esmolol))、心得尔(Inderal)(普萘洛尔(propranolol))、天诺敏(Tenormin)(阿替
洛尔(atenolol))、乐莫丁(Normodyne)、特雷待特(Trandate)(拉贝洛尔(labetalol))、可里格(Coreg)(卡维洛尔(carvedilol))、诺普色(Lopressor)和托普洛尔-XL(Toprol-XL)
(美托洛尔(metoprolol))。
[0068] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的钙通道阻断剂包括例如：诺和克(Norvasc)(胺氯地平(amlodipine))、波依定(Plendil)(非洛地平(felodipine))、
卡地赞姆(Cardizem)、卡地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR(Dilacor XR)、地尔替
XT(Diltia XT)、地尔扎克(Tiaza c)(地尔硫卓(diltiazem))、卡兰(Calan)、卡兰SR、科维拉-HS(Covera-HS)、异搏定(Isoptin)、异搏定SR、维尔宁(Verelan)、维尔宁PM(维拉帕米(verapamil))、埃达立特(Adalat)、埃达立特CC、普罗卡地(Pro cardia)、普罗卡地XL(硝苯地平(nifedipine))、卡丁(Cardene)、卡丁S R(尼卡地平(nicardipine))、苏拉(Sular)(尼索地平(nisoldipine))、瓦斯科(Vascor)(苄普地尔(bepridil))和为士他汀胆固醇
药物与胺氯地平的组合的卡度特(Caduet)，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同
或分开施用。
卡地赞姆(Cardizem)、卡地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR(Dilacor XR)、地尔替
XT(Diltia XT)、地尔扎克(Tiaza c)(地尔硫卓(diltiazem))、卡兰(Calan)、卡兰SR、科维拉-HS(Covera-HS)、异搏定(Isoptin)、异搏定SR、维尔宁(Verelan)、维尔宁PM(维拉帕米(verapamil))、埃达立特(Adalat)、埃达立特CC、普罗卡地(Pro cardia)、普罗卡地XL(硝苯地平(nifedipine))、卡丁(Cardene)、卡丁S R(尼卡地平(nicardipine))、苏拉(Sular)(尼索地平(nisoldipine))、瓦斯科(Vascor)(苄普地尔(bepridil))和为士他汀胆固醇
药物与胺氯地平的组合的卡度特(Caduet)，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同
或分开施用。
[0069] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的利尿剂包括例如速尿(Lasix)(呋塞米(furosemide))、普麦西(Bumex)(布美他尼(bumetani de))、迪马代克(Demadex)
(托 塞 米 (torsemide))、利 尿 得(Esidrix)( 氢 氯 噻 嗪 (hydrochlorothiazide))、扎罗宁(Zaroxolyn)(美托拉宗(metolazone))和安体舒通(Aldactone)(螺内酯
(spironolactone))，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
(托 塞 米 (torsemide))、利 尿 得(Esidrix)( 氢 氯 噻 嗪 (hydrochlorothiazide))、扎罗宁(Zaroxolyn)(美托拉宗(metolazone))和安体舒通(Aldactone)(螺内酯
(spironolactone))，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[0070] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的心脏衰竭药物包括例如独步催(Dobutrex)(多巴酚丁胺(dobutamine))和普利玛科(Primacor)(米力农(milrinone))，
其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[0071] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的血管舒张剂包括例如代拉曲特-SR(Dilatrate-SR)、艾叟-彼得(Iso-Bid)、艾叟雷特(Isonate)、艾索彼得(Isorbid)、艾索地尔(Isordil)、艾叟曲特(Isotrate)、索比曲特(Sorbitrate)(二硝酸异山梨醇酯
(isosorbide dinitrate))、依姆多(IMDUR)(单硝酸异山梨醇酯(isorbide mononitrate))
和比地尔(BiDil)(含二硝酸异山梨醇酯的联胺肼(hydralazine))，其中所述部分可通过
相同或不同施药手段共同或分开施用。
(isosorbide dinitrate))、依姆多(IMDUR)(单硝酸异山梨醇酯(isorbide mononitrate))
和比地尔(BiDil)(含二硝酸异山梨醇酯的联胺肼(hydralazine))，其中所述部分可通过
相同或不同施药手段共同或分开施用。
[0072] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的血液稀释剂包括例如华法林(Warfarin)(库马定(coumadin))、肝素(Heparin)、洛文诺斯(Lovenox)和弗拉格敏
(Fragmin)，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
(Fragmin)，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[0073] 在其它方面，本发明还提供与任何上述或其它活性剂联合使用主题抗体和抗体片段来改良与心脏病风险增加相关的血液胆固醇指主题方法，其中所述部分可通过相同或不
同施药手段共同或分开施用。这些指标包括但不限于高总胆固醇、高LDL-C、高总胆固醇与HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
同施药手段共同或分开施用。这些指标包括但不限于高总胆固醇、高LDL-C、高总胆固醇与HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
[0074] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体蛋白质或片段和另一活性剂的药物组合物，所述活性剂为例如一种上文鉴定的活性剂，例如升高LDLR蛋白质水平
的可用性的药剂或阻断或抑制胆固醇合成的药剂。在一些实施方案中，阻断胆固醇合
成的药剂包括士他汀。在一些情况下，士他汀可潜在地进一步升高LDLR水平。在一些
实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、
氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他
汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、辛 伐他
汀(simvastatin)及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀进一步与烟酸
(niacin)、吸收抑制剂(依折麦布(ezetimibe))、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括细胞激素(如制瘤素M(oncostatin
M))或激素(如雌激素)和/或草本部分(如小蘗碱(berberine))。
的可用性的药剂或阻断或抑制胆固醇合成的药剂。在一些实施方案中，阻断胆固醇合
成的药剂包括士他汀。在一些情况下，士他汀可潜在地进一步升高LDLR水平。在一些
实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、
氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他
汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、罗素他汀(rosuvastatin)、辛 伐他
汀(simvastatin)及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀进一步与烟酸
(niacin)、吸收抑制剂(依折麦布(ezetimibe))、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括细胞激素(如制瘤素M(oncostatin
M))或激素(如雌激素)和/或草本部分(如小蘗碱(berberine))。
[0075] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体蛋白质或其片段或变体和增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂的药物组合物。在一些实施方案
中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特(fibrate)。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝特(clofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)及其某一组合组成的
组。
中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特(fibrate)。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特(bezafibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、氯贝特(clofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、非诺贝特(fenofibrate)及其某一组合组成的
组。
[0076] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体蛋白质或片段和胆汁酸螯合剂的药物组合物。在一些实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺(cholestyramine)、考来维仑
(colesevelam)、考来替泊(colestipol)及其某一组合组成的组。
(colesevelam)、考来替泊(colestipol)及其某一组合组成的组。
[0077] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或抗体片段和降低胆固醇在肠中的吸收的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折
麦布。
麦布。
[0078] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和降低胆固醇水平的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某
些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、
RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、
RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[0079] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、角鲨烯(squalene)合成酶抑制剂、CETP抑制剂、抗高血压药、抗糖尿病药剂(如磺酰脲、胰岛素、GLP-1类似物、DDPIV抑制剂)、ApoB调节剂、MTP抑制剂、阻塞性动脉硬化治疗剂或其组合的药物组合物。
[0080] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和增加HDL水平的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸(nicotinic acid)
的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[0081] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，抑制肝三酸
甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司(acipimox)。
甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司(acipimox)。
[0082] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和降低脂质在肠中的吸收的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰
(orlistat)、利普司他汀(lipstatin)及其某一组合组成的组。
(orlistat)、利普司他汀(lipstatin)及其某一组合组成的组。
[0083] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症
的药剂是胺氯地平。
的药剂是胺氯地平。
[0084] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和至少一种其它药剂的药物组合物，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方
案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段或其片段或变体和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体
或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段或其片段或变体和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体
或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[0085] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和至少一种用于治疗与胆固醇异常相关的病状或用于治疗其中个体常具有高胆固醇的病状的其它药剂的药物组合
物。举例来说，本发明的抗体蛋白质或其片段或变体可与其它药物组合或共施用，所述药物如ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)或用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。所述药物的实例是在上文中鉴定。在一些实施方案
中，本发明的抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段
是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
物。举例来说，本发明的抗体蛋白质或其片段或变体可与其它药物组合或共施用，所述药物如ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)或用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。所述药物的实例是在上文中鉴定。在一些实施方案
中，本发明的抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段
是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[0086] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种如本文公开的本发明的分离的抗
体或抗体片段。在一些实施方案中，病状是高胆固醇血症。
体或抗体片段。在一些实施方案中，病状是高胆固醇血症。
[0087] 在一些方面，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD小于约100nM。在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约10与约100nM之间。
在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD小于约10nM。在一些
实施方案中，结合PCSK9的抗体或片段的KD在约1与约10nM之间。在一些实施方案中，结
合PCSK9的本发明的抗PCSK9抗体或片段的KD小于约1nM。在一些实施方案中，本发明的
抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约1nM之间。在一些实施方案中，结合PCSK9的本发
明的抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约0.5nM之间。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.01与约0.1nM之间。在一些实施方案中，本发明
的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.1与约10nM之间。在一些实施方案中，本
发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在0.120与约7.99nM之间。
在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD小于约10nM。在一些
实施方案中，结合PCSK9的抗体或片段的KD在约1与约10nM之间。在一些实施方案中，结
合PCSK9的本发明的抗PCSK9抗体或片段的KD小于约1nM。在一些实施方案中，本发明的
抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约1nM之间。在一些实施方案中，结合PCSK9的本发
明的抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约0.5nM之间。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.01与约0.1nM之间。在一些实施方案中，本发明
的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.1与约10nM之间。在一些实施方案中，本
发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在0.120与约7.99nM之间。
[0088] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固
醇且任选进一步升高LDLR蛋白质的可用性的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，降低胆固醇且任选升高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实
施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分
(如小蘗碱)。
醇且任选进一步升高LDLR蛋白质的可用性的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，降低胆固醇且任选升高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实
施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分
(如小蘗碱)。
[0089] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与增加高密
度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[0090] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与胆汁酸螯
合剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，胆汁酸螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
合剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，胆汁酸螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[0091] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的分离的抗PCSK9抗体或片段与降
低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低
胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低
胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[0092] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固
醇水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药
剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
醇水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药
剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[0093] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与增加HDL
水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是
也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是
也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[0094] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与抑制肝三
酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用有需要的受试者。
在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿
西莫司。
酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用有需要的受试者。
在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿
西莫司。
[0095] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低脂质
在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠
中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠
中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[0096] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与作为抗高
血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，作
为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，作
为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
[0097] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与至少一种
其它药剂同时或依序施用有需要的受试者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不
合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂
是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂不同时施
用，其中本发明的抗PCSK9抗体或片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
其它药剂同时或依序施用有需要的受试者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不
合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂
是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂不同时施
用，其中本发明的抗PCSK9抗体或片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[0098] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段。
[0099] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固醇且任选进一步升高LDLR蛋白
质的可用性的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇且可进一步升
高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他
汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括
某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
质的可用性的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇且可进一步升
高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他
汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括
某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
[0100] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸
甘油酯水平的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)
和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
甘油酯水平的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)
和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[0101] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用受试者。在
一些实施方案中，胆汁酸螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的
组。
一些实施方案中，胆汁酸螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的
组。
[0102] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种根据本发明的至少一种抗PCSK9抗体或片段与降低胆固醇在肠中的吸收
的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依
折麦布。
的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依
折麦布。
[0103] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用受试
者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[0104] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用受试者。
在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[0105] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂
蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产
生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产
生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
[0106] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依
序施用受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合或本领域中已知的另一药剂组成的组。
序施用受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合或本领域中已知的另一药剂组成的组。
[0107] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂
同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是
胺氯地平或另一抗高血压药，如本文公开和本领域中已知者。
同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是
胺氯地平或另一抗高血压药，如本文公开和本领域中已知者。
[0108] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与至少一种其它药剂同时或依序施用受试
者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施
用至少一种其它药剂之前或之后施用。
者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施
用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[0109] 在一些方面，本发明包含一种通过向受试者施用有效量的至少一种如本文提供的本发明的抗PCSK9抗体或片段来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。
[0110] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质的可用性的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水
平的方法。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括士他汀。在一
些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合或本领域中已知的另一士他汀组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制
瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
平的方法。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括士他汀。在一
些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合或本领域中已知的另一士他汀组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制
瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
[0111] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用受试者来
增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[0112] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些
实施方案中，胆汁酸螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
实施方案中，胆汁酸螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[0113] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水
平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[0114] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方
法。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
法。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[0115] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在
一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[0116] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试
者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和
/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和
/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
[0117] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平
的方法。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
的方法。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[0118] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR
蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯
地平。
蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯
地平。
[0119] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与至少一种其它药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，其
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
[0120] 在一些方面，本发明包含一种结合PCSK9且降低低密度脂蛋白受体(LDLR)，从而降低PCSK9对LDLR的影响的中和抗体或抗体片段。在一些实施方案中，抗体或抗体片段特
异性结合PCSK9。在一些实施方案中，抗体或片段结合PCSK9的催化结构域。
异性结合PCSK9。在一些实施方案中，抗体或片段结合PCSK9的催化结构域。
[0121] 在本发明的另一实施方案中，本发明抗体的人源化形式可使用本文公开的人源化方法或其它已知人源化方法由兔抗体获得。
[0122] 具体来说，本发明涵盖含有本文例示的抗PCSK9抗体的至少一个、两个、三个、四个、五个或全部六个CDR的任何抗PCSK9抗体、以及含有与本文例示的任何抗PCSK9抗体或抗体片段的VH和/或VL区至少80、90、95、96、97、98或99％相同的VH和/或VL区的抗
PCSK9抗体和抗体片段。此外，本发明涵盖编码含有本文例示的抗PCSK9抗体的至少一个、
两个、三个、四个、五个或全部六个CDR的任何抗PCSK9抗体、以及含有与本文例示的任何抗PCSK9抗体或抗体片段的VH和/或VL区至少80、90、95、96、97、98或99％相同的VH和/
或VL区的抗PCSK9抗体和抗体片段的多核苷酸和含有所述多核苷酸的宿主细胞，所述抗体
或抗体片段即能够结合PCSK9和/或PCSK9/LDLR复合物的抗体或片段。
PCSK9抗体和抗体片段。此外，本发明涵盖编码含有本文例示的抗PCSK9抗体的至少一个、
两个、三个、四个、五个或全部六个CDR的任何抗PCSK9抗体、以及含有与本文例示的任何抗PCSK9抗体或抗体片段的VH和/或VL区至少80、90、95、96、97、98或99％相同的VH和/
或VL区的抗PCSK9抗体和抗体片段的多核苷酸和含有所述多核苷酸的宿主细胞，所述抗体
或抗体片段即能够结合PCSK9和/或PCSK9/LDLR复合物的抗体或片段。
[0123] 本发明也涵盖可缀合于一个或多个效应物部分(例如可检测部分)的抗PCSK9抗体及其结合片段的缀合物。本发明也涵盖制备抗PCSK9抗体和片段(包括但不限于Fab、
Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab)和IgNAR)的方法。
Fab'、F(ab')2、Fv、scFv片段、SMIP(小分子免疫药物)、骆驼抗体、纳米抗体、单价抗体(如MetMab)和IgNAR)的方法。
[0124] 在一些方面，本发明包含一种包含至少一种本发明的分离的抗体或抗体片段的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，药物组合物或诊断组合物还包含药学上可接
受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂或其混合物。在一些实施方案中，药物组合物或诊断组合物还包含至少一种用于发炎的治疗剂。在某些实施方案中，用于发炎的治疗剂包
括1型环加氧酶抑制剂、2型环加氧酶抑制剂、p38-MAPK的小分子调节剂、发炎路径中涉及
的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。在其它实施方案中，药物组合物或诊断组合物
被冻干。
受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂或其混合物。在一些实施方案中，药物组合物或诊断组合物还包含至少一种用于发炎的治疗剂。在某些实施方案中，用于发炎的治疗剂包
括1型环加氧酶抑制剂、2型环加氧酶抑制剂、p38-MAPK的小分子调节剂、发炎路径中涉及
的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。在其它实施方案中，药物组合物或诊断组合物
被冻干。
[0125] 在一些方面，本发明包含一种在重组宿主细胞中制备含有本文公开的任何VH、VL或CDR氨基酸序列的任何抗体或抗体片段的方法，所述宿主细胞是例如酵母、真菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞、细菌、禽类细胞或卵或植物细胞，且优选是酵母、丝状真菌或哺乳动物细胞。
[0126] 这包括例如细菌、真菌、酵母、哺乳动物、昆虫、植物和禽类细胞。优选宿主细胞是酵母、真菌(尤其丝状真菌)和哺乳动物细胞。酵母和丝状真菌包括但不限于巴斯德毕赤酵母(Pichia pastoris)、芬兰毕赤酵母(Pichia finlandica)、喜海藻糖毕赤酵母
(Pichia trehalophila)、Pi chia koclamae、膜醭毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)、微小毕赤酵母(Pichia minuta)(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母(Pichia lindneri))、
仙人掌毕赤酵母(Pichia opuntiae)、耐热毕赤酵母(Pichia thermotolera ns)、柳毕赤
酵母(Pichia salictaria)、松栎毕赤酵母(Pichia guercuum)、皮杰普毕赤酵母(Pichia
pijperi)、树干毕赤酵母(Pichia stiptis)、甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)、
毕赤酵母属某种(Pichia sp.)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、酵母属某
种(Saccharomyces sp.)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、克鲁维酵母属某种
(Kluyveromyces sp.)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、白色念珠菌(Candida
albicans)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉
(Aspergillusoryzae)、里氏木霉(Trichoderma reesei)、Chrysospo rium lucknowense、镰刀菌属某种(Fusarium sp.)、禾谷镰孢(Fusarium gramineum)、Fusarium venenatum、小立碗藓(Physcomitrella patens)和粗厚神经孢子菌(Neurospora crassa)、毕赤酵母属
某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
(Pichia trehalophila)、Pi chia koclamae、膜醭毕赤酵母(Pichia membranaefaciens)、微小毕赤酵母(Pichia minuta)(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母(Pichia lindneri))、
仙人掌毕赤酵母(Pichia opuntiae)、耐热毕赤酵母(Pichia thermotolera ns)、柳毕赤
酵母(Pichia salictaria)、松栎毕赤酵母(Pichia guercuum)、皮杰普毕赤酵母(Pichia
pijperi)、树干毕赤酵母(Pichia stiptis)、甲醇毕赤酵母(Pichia methanolica)、
毕赤酵母属某种(Pichia sp.)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、酵母属某
种(Saccharomyces sp.)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、克鲁维酵母属某种
(Kluyveromyces sp.)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、白色念珠菌(Candida
albicans)、构巢曲霉(Aspergillus nidulans)、黑曲霉(Aspergillus niger)、米曲霉
(Aspergillusoryzae)、里氏木霉(Trichoderma reesei)、Chrysospo rium lucknowense、镰刀菌属某种(Fusarium sp.)、禾谷镰孢(Fusarium gramineum)、Fusarium venenatum、小立碗藓(Physcomitrella patens)和粗厚神经孢子菌(Neurospora crassa)、毕赤酵母属
某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
[0127] 无脊椎动物细胞的实例包括昆虫细胞，如果蝇(Drosophila)S2和夜蛾(Spodoptera)Sf9；以及植物细胞。适用哺乳动物宿主细胞系的实例包括中国仓鼠卵巢
(CHO)和COS细胞。更特定实例包括经SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL
1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞，Graham等,J.Gen
Virol.,36:59(1977))；中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO，Urlaub和Chasin,Proc.Natl.
Acad.Sci.USA,77:4216(1980))；小鼠赛托利细胞(sertolicell)(TM4，Mather,Biol.
Reprod.,23:243-251(1980))；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB
8065)；和小鼠乳腺肿瘤(MMT060562，ATCC CCL51)。对适当宿主细胞的选择视为在本领域
的技能范围内。用于抗体表达的优选哺乳动物细胞包括CHO细胞和COS细胞。在一例示性
实施方案中，重组宿主细胞是毕赤酵母属的多倍体酵母细胞。
(CHO)和COS细胞。更特定实例包括经SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL
1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞，Graham等,J.Gen
Virol.,36:59(1977))；中国仓鼠卵巢细胞/-DHFR(CHO，Urlaub和Chasin,Proc.Natl.
Acad.Sci.USA,77:4216(1980))；小鼠赛托利细胞(sertolicell)(TM4，Mather,Biol.
Reprod.,23:243-251(1980))；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB
8065)；和小鼠乳腺肿瘤(MMT060562，ATCC CCL51)。对适当宿主细胞的选择视为在本领域
的技能范围内。用于抗体表达的优选哺乳动物细胞包括CHO细胞和COS细胞。在一例示性
实施方案中，重组宿主细胞是毕赤酵母属的多倍体酵母细胞。
[0128] 在一例示性实施方案中，宿主细胞将包括巴斯德毕赤酵母细胞，优选是二倍体毕赤酵母细胞。在优选实施方案中，宿主细胞将以至少10-25mg/升的抗PCSK9抗体的浓度分
泌抗PCSK9抗体或片段进入含有宿主细胞(例如巴斯德毕赤酵母)的培养基中。
泌抗PCSK9抗体或片段进入含有宿主细胞(例如巴斯德毕赤酵母)的培养基中。
[0129] 产生含有异源抗体编码序列且表达并分泌功能性抗体的重组宿主细胞(例如酵母、真菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、禽类细胞、细菌等)的方法是众所周知的。在一例示性实施方案中，表达本发明的抗体或片段的宿主细胞是二倍体巴斯德毕赤酵母。然
而，可使用其它酵母或真菌，包括单倍体形式。
而，可使用其它酵母或真菌，包括单倍体形式。
[0130] 如果使用二倍体毕赤酵母，那么这些方法通常包括通过以下方式产生表达并分泌抗体的重组二倍体酵母或真菌细胞：(i)将至少一种含有一种或多种编码所述抗体或抗体
片段的可变区和任选恒定区的异源多核苷酸的表达载体引入宿主细胞(例如单倍体酵母
或真菌细胞)中，所述序列可操作地连接于启动子和信号序列；(ii)通过接合或球形质体
融合自所述第一和/或第二单倍体酵母或真菌细胞产生多倍体酵母或真菌；(iii)选择稳
定表达所述抗体的多倍体酵母或真菌细胞；和(iv)自将所述抗体稳定表达至培养基中的
所述多倍体酵母或真菌细胞产生稳定多倍体酵母或真菌培养物。
片段的可变区和任选恒定区的异源多核苷酸的表达载体引入宿主细胞(例如单倍体酵母
或真菌细胞)中，所述序列可操作地连接于启动子和信号序列；(ii)通过接合或球形质体
融合自所述第一和/或第二单倍体酵母或真菌细胞产生多倍体酵母或真菌；(iii)选择稳
定表达所述抗体的多倍体酵母或真菌细胞；和(iv)自将所述抗体稳定表达至培养基中的
所述多倍体酵母或真菌细胞产生稳定多倍体酵母或真菌培养物。
[0131] 然而，所用酵母可包括任何以下属：阿斯霉属(Arxiozyma)；Asc obotryozyma；固囊酵母属(Citeromyces)；德巴利酵母属(Debaryomyc es)；德克酵母属(Dekkera)；假囊酵母属(Eremothecium)；伊萨酵母属(Issatchenkia)；哈萨克酵母属(Kazachstania)；克
鲁维酵母属(Kluyvero myces)；柯达酵母属(Kodamaea)；路德酵母属(Lodderomyces)；
管囊酵母属(Pachysolen)；毕赤酵母属(Pichia)；酵母属(Saccharomyces)；双孢土星形
酵母属(Saturnispora)；Tetrapisispora；有抱圆酵母属(Torul aspora)；拟威尔酵母属
(Williopsis)；或接合酵母属(Zygosaccharomyce s)。在某些实施方案中，酵母属是毕赤
酵母属。在某些实施方案中，毕赤酵母属的物种选自巴斯德毕赤酵母、甲醇毕赤酵母或多形汉逊酵母(安格斯毕赤酵母(Pichia angusta))。可用于表达主题抗体或片段的适合丝状
真菌是在上文中鉴定。
鲁维酵母属(Kluyvero myces)；柯达酵母属(Kodamaea)；路德酵母属(Lodderomyces)；
管囊酵母属(Pachysolen)；毕赤酵母属(Pichia)；酵母属(Saccharomyces)；双孢土星形
酵母属(Saturnispora)；Tetrapisispora；有抱圆酵母属(Torul aspora)；拟威尔酵母属
(Williopsis)；或接合酵母属(Zygosaccharomyce s)。在某些实施方案中，酵母属是毕赤
酵母属。在某些实施方案中，毕赤酵母属的物种选自巴斯德毕赤酵母、甲醇毕赤酵母或多形汉逊酵母(安格斯毕赤酵母(Pichia angusta))。可用于表达主题抗体或片段的适合丝状
真菌是在上文中鉴定。
[0132] 更具体来说，本发明涵盖在重组细胞中制备含有本文公开的任何VH、VL或CDR氨基酸序列的任何抗PCSK9抗体或片段的方法，其中所述重组细胞包含编码含有与SEQ ID
NO:12、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:812、SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:892或SEQ ID NO:932中的任何VH氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同的VH氨基酸序列的抗PCSK9抗体或编码其中至少一个框架残基(FR残基)或CDR残基
已改变(例如被存在于兔抗PCSK9抗体VH多肽中的相应位置上的氨基酸取代或为保守氨
基酸取代)的其变体的异源多核苷酸。
NO:12、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:812、SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:892或SEQ ID NO:932中的任何VH氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同的VH氨基酸序列的抗PCSK9抗体或编码其中至少一个框架残基(FR残基)或CDR残基
已改变(例如被存在于兔抗PCSK9抗体VH多肽中的相应位置上的氨基酸取代或为保守氨
基酸取代)的其变体的异源多核苷酸。
[0133] 在其它实施方案中，异源多核苷酸还包含编码与SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:662、SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:782、SEQ ID NO:822、SEQ ID NO:862、SEQ ID NO:902或SEQ ID NO:942中的任何VL氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同的抗PCSK9VL氨基酸序列或编码其中至少一个框架残基(FR残基)或CDR残基已改变(例如被存在于兔抗PCSK9
抗体VL多肽中的相应位置上的氨基酸取代或为保守氨基酸取代)的其变体的多核苷酸序
列。在其它实施方案中，异源多核苷酸包含编码与SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92和SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:152；
SEQ ID NO:172和SEQ ID NO:192；SEQ ID NO:212和SEQ ID NO:232；SEQ ID NO:252和
SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292和SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:352；
SEQ ID NO:372和SEQ ID NO:392；SEQ ID NO:412和SEQ ID NO:432；SEQ ID NO:452和
SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492和SEQ ID NO:512；SEQ ID NO:532和SEQ ID NO:552；SEQ ID NO:572和SEQ ID NO:592；SEQ ID NO:612和SEQ ID NO:632；SEQ ID NO:652和SEQ
ID NO:672；SEQ ID NO:692和SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732和SEQ ID NO:752；SEQ ID
NO:772和SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812和SEQ ID NO:832；SEQ ID NO:852和SEQ ID
NO:872；SEQ ID NO:892和SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932和SEQ ID NO:952中所含的任
何VH和VL氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同的VH和VL多肽；或与本
文例示的任何VH和VL氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同的VH和VL序
列的任何组合的序列。
抗体VL多肽中的相应位置上的氨基酸取代或为保守氨基酸取代)的其变体的多核苷酸序
列。在其它实施方案中，异源多核苷酸包含编码与SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:52和SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92和SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132和SEQ ID NO:152；
SEQ ID NO:172和SEQ ID NO:192；SEQ ID NO:212和SEQ ID NO:232；SEQ ID NO:252和
SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292和SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332和SEQ ID NO:352；
SEQ ID NO:372和SEQ ID NO:392；SEQ ID NO:412和SEQ ID NO:432；SEQ ID NO:452和
SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492和SEQ ID NO:512；SEQ ID NO:532和SEQ ID NO:552；SEQ ID NO:572和SEQ ID NO:592；SEQ ID NO:612和SEQ ID NO:632；SEQ ID NO:652和SEQ
ID NO:672；SEQ ID NO:692和SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732和SEQ ID NO:752；SEQ ID
NO:772和SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812和SEQ ID NO:832；SEQ ID NO:852和SEQ ID
NO:872；SEQ ID NO:892和SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932和SEQ ID NO:952中所含的任
何VH和VL氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同的VH和VL多肽；或与本
文例示的任何VH和VL氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同的VH和VL序
列的任何组合的序列。
[0134] 在其它实施方案中，异源多核苷酸编码抗PCSK9抗体或片段，其中所述抗体或片段含有VL多肽中所含的至少一个CDR、至少两个或全部三个CDR和/或VH多肽中所含的至
少一个CDR、两个或全部三个CDR，其中所述VH和VL多肽序列选自以下中的VH和VL多肽
序列：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:152；SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:192；SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352；SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392；SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:432；
SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:512；SEQ ID NO:532；SEQ ID NO:552；SEQ ID NO:572；SEQ ID NO:592；SEQ ID NO:612；SEQ ID NO:632；SEQ ID NO:652；
SEQ ID NO:672；SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732；SEQ ID NO:752；SEQ ID NO:772；SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812；SEQ ID NO:832；SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:872；
SEQ ID NO:892；SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932；SEQ ID NO:952；或其混合物。
少一个CDR、两个或全部三个CDR，其中所述VH和VL多肽序列选自以下中的VH和VL多肽
序列：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:152；SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:192；SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352；SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392；SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:432；
SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:512；SEQ ID NO:532；SEQ ID NO:552；SEQ ID NO:572；SEQ ID NO:592；SEQ ID NO:612；SEQ ID NO:632；SEQ ID NO:652；
SEQ ID NO:672；SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732；SEQ ID NO:752；SEQ ID NO:772；SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812；SEQ ID NO:832；SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:872；
SEQ ID NO:892；SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932；SEQ ID NO:952；或其混合物。
[0135] 在一些方面，本发明包含一种分离的多核苷酸，其包含编码与SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:692、SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:812、SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:892或SEQ ID NO:932中的VH多肽序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同或相同的抗PCSK9VH抗体氨基酸序列或编码其中至少一个框架残基(FR残基)或CDR残基已改变(例如被存在于兔抗PCSK9抗体VH多肽中的相应位置上的氨基酸取代或为保守氨基酸取代)的其变体的
多核苷酸。在其它实施方案中，本发明包含一种包含以上多核苷酸序列的载体。在其它实
施方案中，本发明包含一种包含上述载体的宿主细胞。在某些实施方案中，上述宿主细胞是属于毕赤酵母属的酵母细胞。
多核苷酸。在其它实施方案中，本发明包含一种包含以上多核苷酸序列的载体。在其它实
施方案中，本发明包含一种包含上述载体的宿主细胞。在某些实施方案中，上述宿主细胞是属于毕赤酵母属的酵母细胞。
[0136] 在一些方面，本发明包含一种分离的多核苷酸，其包含编码与SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:552或SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:672、SEQ ID NO:712、SEQ ID NO:752、SEQ ID NO:792、SEQ ID NO:832、SEQ ID NO:872、SEQ ID NO:912或SEQ ID NO:952中的任一VL氨基酸序列至少80、85、90、95、96、97、98或99％相同或相同的抗PCSK9VL抗体氨基酸序列或编码其中至少一个框架残基(FR残基)或CDR残基已改变(例如被存在于兔抗PCSK9抗体VL多肽中的相应位置上的氨基酸取代或为保守氨基酸取代)
的其变体的多核苷酸序列。在其它实施方案中，本发明包含一种包含以上多核苷酸序列的
任何组合的载体。在某些实施方案中，本发明包含一种宿主细胞，其包含一个或多个含有上述任何多核苷酸的载体。在某些实施方案中，本发明包括一种含有任何上述多核苷酸或含
有所述多核苷酸的载体的宿主细胞，例如酵母、真菌、昆虫、植物、禽类、细菌或哺乳动物细胞，且在一例示性实施方案中，是属于毕赤酵母属的酵母细胞。
的其变体的多核苷酸序列。在其它实施方案中，本发明包含一种包含以上多核苷酸序列的
任何组合的载体。在某些实施方案中，本发明包含一种宿主细胞，其包含一个或多个含有上述任何多核苷酸的载体。在某些实施方案中，本发明包括一种含有任何上述多核苷酸或含
有所述多核苷酸的载体的宿主细胞，例如酵母、真菌、昆虫、植物、禽类、细菌或哺乳动物细胞，且在一例示性实施方案中，是属于毕赤酵母属的酵母细胞。
[0137] 在一些方面，本发明包含一种编码结合PCSK9的抗体的VH或VL区的分离的核酸，其包含在严格条件下与SEQ ID NO:12、SEQ IDNO:32；SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:152；SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:192；
SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352；SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392；SEQ ID NO:412；
SEQ ID NO:432；SEQ ID NO:452；SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492；SEQ ID NO:512；SEQ ID NO:532；SEQ ID NO:552；SEQ ID NO:572；SEQ ID NO:592；SEQ ID NO:612；SEQ ID NO:632；
SEQ ID NO:652；SEQ ID NO:672；SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732；SEQ ID NO:752；SEQ ID NO:772；SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812；SEQ ID NO:832；SEQ ID NO:852；
SEQ ID NO:872；SEQ ID NO:892；SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932；SEQ ID NO:952；其密码子简并物；或其混合物杂交的多核苷酸。
SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352；SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392；SEQ ID NO:412；
SEQ ID NO:432；SEQ ID NO:452；SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492；SEQ ID NO:512；SEQ ID NO:532；SEQ ID NO:552；SEQ ID NO:572；SEQ ID NO:592；SEQ ID NO:612；SEQ ID NO:632；
SEQ ID NO:652；SEQ ID NO:672；SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732；SEQ ID NO:752；SEQ ID NO:772；SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812；SEQ ID NO:832；SEQ ID NO:852；
SEQ ID NO:872；SEQ ID NO:892；SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932；SEQ ID NO:952；其密码子简并物；或其混合物杂交的多核苷酸。
[0138] 本发明也涉及含有任何上述氨基酸序列及其变体或由任何上述多核苷酸序列及其变体编码的抗PCSK9抗体及其结合片段用于诊断、评估和治疗本文公开的任何疾病和病
症，即尤其与PCSK9或其异常表达相关的病症的用途。
症，即尤其与PCSK9或其异常表达相关的病症的用途。
[0139] 本发明也涵盖含有任何上述氨基酸序列及其变体或由任何上述多核苷酸序列及其变体编码的抗PCSK9抗体及其结合片段的片段用于诊断、评估和治疗与PCSK9或其异常
表达相关的疾病和病症的用途。本发明的其它特定实施方案涉及在如CHO、NSO或HEK 293
细胞的哺乳动物细胞、或酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株
中产生抗PCSK9抗体或其片段。
表达相关的疾病和病症的用途。本发明的其它特定实施方案涉及在如CHO、NSO或HEK 293
细胞的哺乳动物细胞、或酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株
中产生抗PCSK9抗体或其片段。
[0141] 图1A-1G提供框架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准的抗体Ab1-Ab24的全长重链的多肽序列。
[0142] 图2A-2D提供框架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准的抗体Ab1-Ab24的全长轻链的多肽序列。
[0143] 图3A-3S提供框架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准的编码抗体Ab1-Ab24的全长重链的多核苷酸序列。
[0144] 图4A-4J提供框架区(FR)、互补决定区(CDR)和恒定区对准的编码抗体Ab1-Ab24的全长轻链的多核苷酸序列。
[0145] 图5提供抗体Ab1-Ab24的重链的可变区和互补决定区(CDR)的多肽序列坐标。
[0146] 图6提供抗体Ab1-Ab24的重链的恒定区和框架区(FR)的多肽序列坐标。
[0147] 图7提供抗体Ab1-Ab24的轻链的可变区和互补决定区(CDR)的多肽序列坐标。
[0148] 图8提供抗体Ab1-Ab24的轻链的恒定区和框架区(FR)的多肽序列坐标。
[0149] 图9提供抗体Ab1-Ab24的重链的可变区和互补决定区(CDR)的多核苷酸序列坐标。
[0150] 图10提供抗体Ab1-Ab24的重链的恒定区和框架区(FR)的多核苷酸序列坐标。
[0151] 图11提供抗体Ab1-Ab24的轻链的可变区和互补决定区(CDR)的多核苷酸序列坐标。
[0152] 图12提供抗体Ab1-Ab24的轻链的恒定区和框架区(FR)的多核苷酸序列坐标。
[0153] 图13提供抗体Ab1、Ab2、Ab3和Ab4的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0154] 图14提供抗体Ab5、Ab6、Ab8和Ab9的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0155] 图15提供抗体Ab7、Ab10和Ab13的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0156] 图16提供抗体Ab11和Ab12的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0157] 图17提供抗体Ab14的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0158] 图18提供抗体Ab15的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0159] 图19提供抗体Ab16和Ab17的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0160] 图20提供抗体Ab18的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0161] 图21提供抗体Ab19的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0162] 图22提供抗体Ab20的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0163] 图23提供抗体Ab21的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0164] 图24提供抗体Ab22的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0165] 图25提供抗体Ab23的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0166] 图26提供抗体Ab24的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与人PCSK9的结合数据。
[0167] 图27提供抗体Ab1的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0168] 图28提供抗体Ab2的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0169] 图29提供抗体Ab3的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0170] 图30提供抗体Ab4的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0171] 图31提供抗体Ab5的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0172] 图32提供抗体Ab6和Ab7的遵循下文实施例1中的方案获得的摄取抑制数据。
[0173] 图33提供抗体Ab8的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0174] 图34提供抗体Ab9的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0175] 图35提供抗体Ab10、Ab11和Ab12的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0176] 图36提供抗体Ab13的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0177] 图37提供抗体Ab14的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0178] 图38提供抗体Ab15的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0179] 图39提供抗体Ab16和Ab17的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0180] 图40提供抗体Ab18的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0181] 图41提供抗体Ab19的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0182] 图42提供抗体Ab20的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0183] 图43提供抗体Ab21的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0184] 图44提供抗体Ab22的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0185] 图45提供抗体Ab23的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0186] 图46提供抗体Ab24的遵循下文实施例1中的方案获得的LDL-C摄取抑制数据。
[0187] 图47提供抗体Ab1、Ab2、Ab3和Ab4的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0188] 图48提供抗体Ab5、Ab6、Ab7和Ab8的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0189] 图49提供抗体Ab9、Ab10、Ab11和Ab12的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0190] 图50提供抗体Ab13的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0191] 图51提供抗体Ab14的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0192] 图52提供抗体Ab15的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0193] 图53提供抗体Ab16和Ab17的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0194] 图54提供抗体Ab18的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0195] 图55提供抗体Ab19的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0196] 图56提供抗体Ab20的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0197] 图57提供抗体Ab21的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0198] 图58提供抗体Ab22的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0199] 图59提供抗体Ab23的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0200] 图60提供抗体Ab24的遵循下文实施例1中的方案获得的抗PCSK9抗体与食蟹猕猴PCSK9的结合数据。
[0201] 图61提供抗体Ab1的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0202] 图62提供抗体Ab2的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0203] 图63提供抗体Ab3的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0204] 图64提供抗体Ab4的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0205] 图65提供抗体Ab5的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0206] 图66提供抗体Ab6的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0207] 图67提供抗体Ab7的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0208] 图68提供抗体Ab8的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0209] 图69提供抗体Ab9的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0210] 图70提供抗体Ab10的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0211] 图71提供抗体Ab11的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0212] 图72提供抗体Ab12的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0213] 图73提供抗体Ab13的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0214] 图74提供抗体Ab14的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0215] 图75提供抗体Ab15的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0216] 图76提供抗体Ab16的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0217] 图77提供抗体Ab17的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0218] 图78提供抗体Ab18的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0219] 图79提供抗体Ab19的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0220] 图80提供抗体Ab20的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0221] 图81提供抗体Ab21的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0222] 图82提供抗体Ab22的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0223] 图83提供抗体Ab23的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0224] 图84提供抗体Ab24的遵循下文实施例6中的方案获得的抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR相互作用的抑制数据。
[0225] 图85提供显示注射Ab18的食蟹猕猴的血清LDL-C胆固醇水平的数据。
[0226] 图86提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab18的食蟹猕猴的血清总胆固醇水平的数据。
[0227] 图87提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab18的食蟹猕猴的血清HDL胆固醇水平的数据。
[0228] 图88提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab11的食蟹猕猴的血清LDL-C胆固醇水平的数据。
[0229] 图89提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab11的食蟹猕猴的血清总胆固醇水平的数据。
[0230] 图90提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab11的食蟹猕猴的血清HDL胆固醇水平的数据。
[0231] 图91提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab19的食蟹猕猴的血清LDL-C胆固醇水平的数据。
[0232] 图92提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab20的食蟹猕猴的血清LDL-C胆固醇水平的数据。
[0233] 图93提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab22的食蟹猕猴的血清LDL-C胆固醇水平的数据。
[0234] 图94提供以自给药前水平的变化百分比形式显示注射Ab24的食蟹猕猴的血清LDL-C胆固醇水平的数据。
[0235] 发明的优选实施方案
[0236] 以下列出本发明的不同优选实施方案且其进一步更详细描述于本申请的详细书面描述和实施例章节中。
[0237] 本发明的一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其与选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体竞争和/或特异性结合人PCSK9上的相同或重叠表位：Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0238] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段与选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体特异性结合人PCSK9上的相同或重
叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0239] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中使用检测所述抗人PCSK9抗体与10-15聚体肽文库中的一种或多种肽的结合的结合测定鉴定出所述
表位，所述10-15聚体肽是人PCSK9的对应于人PCSK9多肽的全部或大致上全部长度的重
叠肽片段。
表位，所述10-15聚体肽是人PCSK9的对应于人PCSK9多肽的全部或大致上全部长度的重
叠肽片段。
[0240] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述结合测定是蛋白质免疫印迹测定，其通过使用当所述抗体或抗体片段与所述文库中的肽发生特
异性结合时发射可检测化学发光信号的化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述
文库中所述10-15聚体肽中的一个或多个的特异性结合。
异性结合时发射可检测化学发光信号的化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述
文库中所述10-15聚体肽中的一个或多个的特异性结合。
[0241] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少2个互补决定区(CDR)：Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0242] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少3个互补决定区(CDR)：Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0243] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少4个互补决定区(CDR)：Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0244] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少5个互补决定区(CDR)：Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0245] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有选自由以下组成的组的抗PCSK9抗体的全部6个互补决定区(CDR)：Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0246] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段含有(a)可变重链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:884和SEQ ID NO:924；选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ IDNO:6、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:686、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:806、SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:926；和选自由以下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:728、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:848、SEQ ID NO:888和SEQ ID NO:928；和/或
[0247] (b)可变轻链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:24、SEQ IDNO:64、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:904和SEQ ID NO:944；选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:386、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:746、SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:866、SEQ ID NO:906和SEQ ID NO:946；和选自由以
下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908和SEQ ID NO:948，其进一步限制条件为任何以上鉴定的CDR多肽的一个或两个残基可被另一氨基酸取代，优选是保守氨基酸取代。
下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908和SEQ ID NO:948，其进一步限制条件为任何以上鉴定的CDR多肽的一个或两个残基可被另一氨基酸取代，优选是保守氨基酸取代。
[0248] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:4、CDR2序列SEQ ID NO:6和CDR3序列SEQ ID NO:8；和/或可
变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:24、CDR2序列SEQ ID NO:26和CDR3序列SEQ ID NO:28。
变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:24、CDR2序列SEQ ID NO:26和CDR3序列SEQ ID NO:28。
[0249] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:44、CDR2序列SEQ ID NO:46和CDR3序列SEQ ID NO:48；和/
或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:64、CDR2序列SEQ ID NO:66和CDR3序列SEQ ID
NO:68。
或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:64、CDR2序列SEQ ID NO:66和CDR3序列SEQ ID
NO:68。
[0250] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:84、CDR2序列SEQ ID NO:86和CDR3序列SEQ ID NO:88；和/
或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:104、CDR2序列SEQ ID NO:106和CDR3序列SEQ ID
NO:108。
或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:104、CDR2序列SEQ ID NO:106和CDR3序列SEQ ID
NO:108。
[0251] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:124、CDR2序列SEQ ID NO:126和CDR3序列SEQ ID NO:128；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:144、CDR2序列SEQ ID NO:146和CDR3序列SEQ
ID NO:148。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:144、CDR2序列SEQ ID NO:146和CDR3序列SEQ
ID NO:148。
[0252] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:164、CDR2序列SEQ ID NO:166和CDR3序列SEQ ID NO:168；并
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:184、CDR2序列SEQ ID NO:186和CDR3序列SEQ ID
NO:188。
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:184、CDR2序列SEQ ID NO:186和CDR3序列SEQ ID
NO:188。
[0253] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:204、CDR2序列SEQ ID NO:206和CDR3序列SEQ ID
NO:208；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:224、CDR2序列SEQ ID NO:226和CDR3序
列SEQ ID NO:228。
NO:208；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:224、CDR2序列SEQ ID NO:226和CDR3序
列SEQ ID NO:228。
[0254] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:244、CDR2序列SEQ ID NO:246和CDR3序列SEQ ID NO:248；并
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:264、CDR2序列SEQ ID NO:266和CDR3序列SEQ ID
NO:268。
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:264、CDR2序列SEQ ID NO:266和CDR3序列SEQ ID
NO:268。
[0255] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:284、CDR2序列SEQ ID NO:286和CDR3序列SEQ ID NO:288；并
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:304、CDR2序列SEQ ID NO:306和CDR3序列SEQ ID
NO:308。
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:304、CDR2序列SEQ ID NO:306和CDR3序列SEQ ID
NO:308。
[0256] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:324、CDR2序列SEQ ID NO:326和CDR3序列SEQ ID NO:328；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:344、CDR2序列SEQ ID NO:346和CDR3序列SEQ
ID NO:348。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:344、CDR2序列SEQ ID NO:346和CDR3序列SEQ
ID NO:348。
[0257] 本发明的另外优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:364、CDR2序列SEQ ID NO:366和CDR3序列SEQ ID NO:368；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:384、CDR2序列SEQ ID NO:386和CDR3序列SEQ
ID NO:388。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:384、CDR2序列SEQ ID NO:386和CDR3序列SEQ
ID NO:388。
[0258] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:404、CDR2序列SEQ ID NO:406和CDR3序列SEQ ID NO:408；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:424、CDR2序列SEQ ID NO:426和CDR3序列SEQ
ID NO:428。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:424、CDR2序列SEQ ID NO:426和CDR3序列SEQ
ID NO:428。
[0259] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:444、CDR2序列SEQ ID NO:446和CDR3序列SEQ ID NO:448；并
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:464、CDR2序列SEQ ID NO:466和CDR3序列SEQ ID
NO:468。
且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:464、CDR2序列SEQ ID NO:466和CDR3序列SEQ ID
NO:468。
[0260] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:484、CDR2序列SEQ ID NO:486和CDR3序列SEQ ID NO:488；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:504、CDR2序列SEQ ID NO:506和CDR3序列SEQ
ID NO:508。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:504、CDR2序列SEQ ID NO:506和CDR3序列SEQ
ID NO:508。
[0261] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:524、CDR2序列SEQ ID NO:526和CDR3序列SEQ ID NO:528；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:544、CDR2序列SEQ ID NO:546和CDR3序列SEQ
ID NO:548。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:544、CDR2序列SEQ ID NO:546和CDR3序列SEQ
ID NO:548。
[0262] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:564、CDR2序列SEQ ID NO:566和CDR3序列SEQ ID NO:568；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:584、CDR2序列SEQ ID NO:586和CDR3序列SEQ
ID NO:588。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:584、CDR2序列SEQ ID NO:586和CDR3序列SEQ
ID NO:588。
[0263] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:604、CDR2序列SEQ ID NO:606和CDR3序列SEQ ID NO:608；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:624、CDR2序列SEQ ID NO:626和CDR3序列SEQ
ID NO:628。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:624、CDR2序列SEQ ID NO:626和CDR3序列SEQ
ID NO:628。
[0264] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:644、CDR2序列SEQ ID NO:646和CDR3序列SEQ ID NO:648；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:664、CDR2序列SEQ ID NO:666和CDR3序列SEQ
ID NO:668。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:664、CDR2序列SEQ ID NO:666和CDR3序列SEQ
ID NO:668。
[0265] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:684、CDR2序列SEQ ID NO:686和CDR3序列SEQ ID NO:688；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:704、CDR2序列SEQ ID NO:706和CDR3序列SEQ
ID NO:708。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:704、CDR2序列SEQ ID NO:706和CDR3序列SEQ
ID NO:708。
[0266] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:724、CDR2序列SEQ ID NO:726和CDR3序列SEQ ID NO:728；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:744、CDR2序列SEQ ID NO:746和CDR3序列SEQ
ID NO:748。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:744、CDR2序列SEQ ID NO:746和CDR3序列SEQ
ID NO:748。
[0267] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:764、CDR2序列SEQ ID NO:766和CDR3序列SEQ ID NO:768；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:784、CDR2序列SEQ ID NO:786和CDR3序列SEQ
ID NO:788。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:784、CDR2序列SEQ ID NO:786和CDR3序列SEQ
ID NO:788。
[0268] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:804、CDR2序列SEQ ID NO:806和CDR3序列SEQ ID NO:808；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:824、CDR2序列SEQ ID NO:826和CDR3序列SEQ
ID NO:828。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:824、CDR2序列SEQ ID NO:826和CDR3序列SEQ
ID NO:828。
[0269] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:844、CDR2序列SEQ ID NO:846和CDR3序列SEQ ID NO:848；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:864、CDR2序列SEQ ID NO:866和CDR3序列SEQ
ID NO:868。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:864、CDR2序列SEQ ID NO:866和CDR3序列SEQ
ID NO:868。
[0270] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:884、CDR2序列SEQ ID NO:886和CDR3序列SEQ ID NO:888；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:904、CDR2序列SEQ ID NO:906和CDR3序列SEQ
ID NO:908。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:904、CDR2序列SEQ ID NO:906和CDR3序列SEQ
ID NO:908。
[0271] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:924、CDR2序列SEQ ID NO:926和CDR3序列SEQ ID NO:928；和
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:944、CDR2序列SEQ ID NO:946和CDR3序列SEQ
ID NO:948。
/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:944、CDR2序列SEQ ID NO:946和CDR3序列SEQ
ID NO:948。
[0272] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:2至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列和/或可变轻链包含SEQ ID NO:22。
[0273] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:22中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0274] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:42至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:62至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0275] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0276] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:82至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:102至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0277] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0278] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:122至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:142至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0279] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0280] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:162至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:182至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0281] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:182中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0282] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:202至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:222至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0283] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0284] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:242至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:262至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0285] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0286] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:282至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:302至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0287] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0288] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:322至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:342至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0289] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0290] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:362至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:382至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0291] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:382中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0292] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:402至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:422至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0293] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段55，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:402和SEQ IDNO:422中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0294] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:442至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:462至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0295] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0296] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:482至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:502至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0297] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0298] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:522至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:542至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0299] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0300] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:562至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:582至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0301] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:562和SEQ ID NO:582中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0302] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:602至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:622至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0303] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0304] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:642至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:662至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0305] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0306] 本发明的另一优选实施方案涉及一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:682至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:702至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0307] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0308] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:722至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:742至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0309] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0310] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:762至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:782至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0311] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:762和SEQ ID NO:782中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0312] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:802至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:822至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0313] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0314] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:842至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:862至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0315] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0316] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:882至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:902至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0317] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:882和SEQ ID NO:902中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0318] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链包含与SEQ ID NO:922至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且可变轻链包含与SEQ ID NO:942至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0319] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942中的可变重链和轻链至少90％相同。
[0320] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:1至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:21至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0321] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:41至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:61至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0322] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:81至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:101至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0323] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:121至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:141至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0324] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:161至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:181至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0325] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:201至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:221至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0326] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:241至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:261至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0327] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:281至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含SEQ ID NO:301。
[0328] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含SEQ ID NO:321且轻链包含与SEQ ID NO:341至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0329] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:361至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含SEQ ID NO:381。
[0330] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含SEQ ID NO:401且轻链包含与SEQ ID NO:421至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0331] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:441至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:461至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0332] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:481至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:501至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0333] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:521至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含SEQ ID NO:541。
[0334] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含SEQ ID NO:561且轻链包含与SEQ ID NO:581至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0335] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:601至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含SEQ ID NO:621。
[0336] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含SEQ ID NO:641且轻链包含与SEQ ID NO:661至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0337] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:681至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:701至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0338] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:721至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含SEQ ID NO:741。
[0339] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含SEQ ID NO:761且轻链包含与SEQ ID NO:781至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0340] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:801至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:821至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0341] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:841至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含与SEQ ID NO:861至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0342] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含与SEQ ID NO:881至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且轻链包含SEQ ID NO:901。
[0343] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中重链包含SEQ ID NO:921且轻链包含与SEQ ID NO:941至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0344] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段选自由嵌合、人源化和人抗体或抗体片段组成的组。
[0345] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段选自由scFv、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab样抗体、单价抗体片段和F(ab’)2片段组成的组。
[0346] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段大致上或完全缺乏N-糖基化和/或O-糖基化。
[0347] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段包含人恒定结构域。
[0348] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
[0350] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中Fc区含有一个或多个改变或消除N-糖基化和/或O-糖基化的突变。
[0351] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段是人源化抗体或抗体片段。
[0352] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体-2 -3 -3 -4 -4
或抗体片段结合PCSK9的解离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、
-5 -5 -6 -6 -7 -7 -8 -8 -9 -9 -10
5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、
-10 -11 -11 -12 -12 -13 -13
10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M或10 M。
或抗体片段结合PCSK9的解离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、
-5 -5 -6 -6 -7 -7 -8 -8 -9 -9 -10
5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、
-10 -11 -11 -12 -12 -13 -13
10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M或10 M。
[0353] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体-11 -12 -12
或抗体片段结合PCSK9的解离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M或10 M。
或抗体片段结合PCSK9的解离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M或10 M。
[0354] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其结合PCSK9-4 -1 -5 -1 -5 -1 -6 -1 -6 -1 -7 -1 -7 -1
的解离速率小于或等于10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 或10 S 。
的解离速率小于或等于10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 、10 S 、5×10 S 或10 S 。
[0355] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段直接或间接连接于可检测标记或治疗剂。
[0356] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其在向人受试者施用时会抑制或中和至少一种由PCSK9引发的生物作用。
[0357] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其在向人受试者施用时会降低血清胆固醇。
[0358] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段能够抑制PCSK9与LDLR的结合。
[0359] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD小于约100nM。
[0360] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD小于约10nM.
[0361] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD小于约1nM。
[0362] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD在约1与约10nM之间。
[0363] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD在约0.1与约1nM之间。
[0364] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段结合PCSK9的KD在0.12与7.99nM之间。
[0365] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段连接于至少一个效应物部分。
[0366] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中效应物部分包含化学接头。
[0367] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段连接于一个或多个可检测部分。
[0369] 本发明的另一优选实施方案涉及一种抗人PCSK9抗体或抗体片段，其中所述抗体或抗体片段连接于一个或多个功能性部分。
[0370] 产生针对本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段的抗独特型抗体。
[0371] 一种适于治疗、防治或诊断用途的组合物，其包含治疗、防治或诊断有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段。
[0372] 本发明的另一优选实施方案涉及一种适于皮下施用的组合物，其含有至少一种本发明的抗体或抗体片段。
[0373] 本发明的另一优选实施方案涉及一种适于静脉内施用的组合物，其含有至少一种本发明的抗体或抗体片段。
[0374] 本发明的另一优选实施方案涉及一种适于局部施用的组合物，其含有至少一种本发明的抗体或抗体片段。
[0375] 本发明的另一优选实施方案涉及一种冻干组合物，其含有至少一种本发明的抗体或抗体片段。
[0376] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其还包含药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂或其混合物。
[0377] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其还包含另一活性药剂。
[0378] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中另一活性药剂选自由以下组成的组：士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考、泛双硫醇)、抗高血压药、抗致糖尿药物、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮。
[0379] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中ACE抑制剂选自：开搏通(卡托普利)、泛利尿(依那普利)、普尼尔、捷赐瑞
(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利(福辛普利)、阿泰斯(雷米普利)、阿库普利
(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群多普利)、尤瓦斯克(莫西普利)。
(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利(福辛普利)、阿泰斯(雷米普利)、阿库普利
(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群多普利)、尤瓦斯克(莫西普利)。
[0380] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中ARB选自：科扎尔(洛沙坦)、代厄文(缬沙坦)、安博诺(伊贝沙坦)、阿塔坎
德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
[0381] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中抗心律不整剂选自坦布考(氟卡胺)、普鲁卡比(普鲁卡因胺)、可达龙(胺碘
达隆)和贝塔派斯(索他洛尔)。
达隆)和贝塔派斯(索他洛尔)。
[0382] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中抗凝剂选自可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的抗凝剂，其包括：组织纤维蛋白溶酶原活化剂(TPA)、替奈替普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶和链激酶。
[0383] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中β阻断剂选自塞克洛尔(醋丁洛尔)、泽贝塔(比索洛尔)、普莱洛克(艾司
洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替洛尔)、乐莫丁、特雷待特(拉贝洛尔)、可里格
(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托洛尔)。
洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替洛尔)、乐莫丁、特雷待特(拉贝洛尔)、可里格
(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托洛尔)。
[0384] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中钙通道阻断剂选自：诺和克(胺氯地平)、波依定(非洛地平)、卡地赞姆、卡
地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR、地尔替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普
地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平的组合的卡度特。
地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR、地尔替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普
地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平的组合的卡度特。
[0385] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中利尿剂选自：速尿(呋塞米)、普麦西(布美他尼)、迪马代克(托塞米)、利尿
得(氢氯噻嗪)、扎罗宁(美托拉宗)和安体舒通(螺内酯)。
得(氢氯噻嗪)、扎罗宁(美托拉宗)和安体舒通(螺内酯)。
[0386] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中心脏衰竭药物选自独步催(多巴酚丁胺)和普利玛科(米力农)。
[0387] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有本发明的抗体或片段的组合物，其中血管舒张剂选自代拉曲特-SR、艾叟-彼得、艾叟雷特、艾索彼得、艾索地尔、艾叟曲特、索比曲特(二硝酸异山梨醇酯)、依姆多(单硝酸异山梨醇酯)和比地尔(含二硝酸异山梨醇酯的
联胺肼)。
联胺肼)。
[0388] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中血液稀释剂选自华法林(库马定)、肝素、洛文诺斯和弗拉格敏。
[0389] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有本发明的抗体的组合物，其中所述组合物还包含升高LDLR蛋白质的可用性的另一治疗剂。
[0390] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含阻断或抑制胆固醇合成的另一治疗剂。
[0391] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含士他汀。
[0392] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中士他汀选自阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其混合物。
[0393] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含升高HDL水平的另一治疗剂或降低三酸甘油酯水平的药剂
或两者。
或两者。
[0394] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含贝特。
[0395] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中贝特包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
[0396] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含胆汁螯合剂。
[0397] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中胆汁螯合剂包括消胆胺、考来维仑、考来替泊或其混合物。
[0398] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含降低胆固醇在肠中的吸收的药剂。
[0399] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中药剂包括依折麦布。
[0400] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物包含抑制肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯
产生且抑制VLDL分泌的药剂。
产生且抑制VLDL分泌的药剂。
[0401] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中药剂包括阿西莫司。
[0402] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含降低脂质在肠中的吸收的药剂。
[0403] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有本发明的抗体的组合物，其中药剂包括奥利斯泰、利普司他汀或其混合物。
[0404] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述组合物还包含作为抗高血压药的药剂、治疗绞痛症的药剂或两者。
[0405] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中所述抗高血压或抗绞痛症药剂选自利尿剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素(renin)抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂或α-2激动剂。
[0406] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中利尿剂包括布美他尼、利尿酸(thacrynic acid)、呋塞米和托塞米；噻嗪化物利尿剂，如依匹噻嗪(epitizide)、氢氯噻嗪或氯噻嗪或苄氟噻嗪(bendroflumethiazide)；
噻嗪化物样利尿剂，如吲达帕胺(indapamide)、氯噻酮(chlorthalidone)或美托拉宗
(metolazone)；保钾利尿剂，如阿米洛利(amiloride)、胺苯蝶啶(triamterene)或螺内酯；
肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)或噻吗洛尔
(timolol)；α阻断剂包括多沙唑嗪(doxazosin)、酚妥拉明(phentolamine)、吲哚哌胺
(indoramin)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)
和妥拉唑啉(tolazoline)；混合α+β阻断剂，如布新洛尔(bucindolol)、卡维洛尔
(carvedilol)和拉贝洛尔(labetalol)；钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛
地平、依拉地平(isradipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝
苯地平、尼莫地平(nimodipine)和尼群地平(nitrendipine)；非二氢吡啶，如地尔硫卓
和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑(Aliskiren)；ACE抑制剂如卡托普利(captopril)、
依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利
(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)
和贝那普利(benazepril)；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦(candesartan)、依普罗
沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；醛固酮拮抗剂如依普利酮(eplerenone)
和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠(sodium nitroprusside)；并且α-2激动剂如氯压定
(Clonidine)、胍那苄(Guanabenz)、甲基多巴(Methyldopa)、莫索尼定(Moxonidine)、胍乙啶(Guanethidine)或蛇根素碱(Reserpine)；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新
戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
噻嗪化物样利尿剂，如吲达帕胺(indapamide)、氯噻酮(chlorthalidone)或美托拉宗
(metolazone)；保钾利尿剂，如阿米洛利(amiloride)、胺苯蝶啶(triamterene)或螺内酯；
肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔(nadolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、品多洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)或噻吗洛尔
(timolol)；α阻断剂包括多沙唑嗪(doxazosin)、酚妥拉明(phentolamine)、吲哚哌胺
(indoramin)、苯氧苄胺(phenoxybenzamine)、哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)
和妥拉唑啉(tolazoline)；混合α+β阻断剂，如布新洛尔(bucindolol)、卡维洛尔
(carvedilol)和拉贝洛尔(labetalol)；钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛
地平、依拉地平(isradipine)、乐卡地平(lercanidipine)、尼卡地平(nicardipine)、硝
苯地平、尼莫地平(nimodipine)和尼群地平(nitrendipine)；非二氢吡啶，如地尔硫卓
和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑(Aliskiren)；ACE抑制剂如卡托普利(captopril)、
依那普利(enalapril)、福辛普利(fosinopril)、赖诺普利(lisinopril)、培哚普利
(perindopril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、群多普利(trandolapril)
和贝那普利(benazepril)；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦(candesartan)、依普罗
沙坦(eprosartan)、伊贝沙坦(irbesartan)、洛沙坦(losartan)、奥美沙坦(olmesartan)、替米沙坦(telmisartan)和缬沙坦(valsartan)；醛固酮拮抗剂如依普利酮(eplerenone)
和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠(sodium nitroprusside)；并且α-2激动剂如氯压定
(Clonidine)、胍那苄(Guanabenz)、甲基多巴(Methyldopa)、莫索尼定(Moxonidine)、胍乙啶(Guanethidine)或蛇根素碱(Reserpine)；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新
戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
[0407] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其还包含至少一种其它药剂，其中所述组合允许减轻其中所含的至少一种其它药
剂的不合需要的副作用。
剂的不合需要的副作用。
[0408] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其还包含至少一种用于发炎的治疗剂。
[0409] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其中用于发炎的治疗剂包括1型环加氧酶抑制剂、2型环加氧酶抑制剂、p38-MAPK
的小分子调节剂、发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。
的小分子调节剂、发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。
[0410] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有至少一种本发明的抗体或抗体片段的组合物，其被冻干、稳定化和/或配制以供通过注射进行施用。
[0411] 本发明的另一优选实施方案涉及一种阻断、抑制或中和与PCSK9相关的一种或多种生物作用的方法，其包括向有需要的受试者施用有效量的至少一种本发明的抗体或组合
物。
物。
[0412] 本发明的另一优选实施方案涉及治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗
体的任选具有另一活性药剂的组合物。
体的任选具有另一活性药剂的组合物。
[0413] 本发明的另一优选实施方案涉及治疗或预防有需要或由于现有病状而处于发生血清胆固醇水平升高的风险中的患者的血清胆固醇水平升高的方法，其包括根据至少一种
本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的有效量向所述患者施
用有效量的至少一种抗体。
本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的有效量向所述患者施
用有效量的至少一种抗体。
[0414] 本发明的另一优选实施方案涉及一种方法，其中所治疗病状选自由以下组成的组：高胆固醇血症、冠心病、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤、糖尿病、肥胖症、高血压和绞痛症。
[0415] 另一优选实施方案为一种治疗或预防涉及胆固醇或脂质体内恒定的病症或与其相关的并发症的方法，其包括根据至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一
活性药剂的组合物的有效量向患者施用有效量的至少一种抗体。
活性药剂的组合物的有效量向患者施用有效量的至少一种抗体。
[0416] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的治疗方法，其中所治疗病状选自高胆固醇
血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症和豆固醇血症。
血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症和豆固醇血症。
[0417] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中至少一种分离的抗人PCSK9抗
体或抗体抑制PCSK9与LDLR的结合。
体或抗体抑制PCSK9与LDLR的结合。
[0418] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中至少一种分离的抗人PCSK9抗
体或抗体片段导致阻断或抑制胆固醇合成。
体或抗体片段导致阻断或抑制胆固醇合成。
[0419] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括分开施用或共
施用另一药剂，所述药剂升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成。
施用另一药剂，所述药剂升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成。
[0420] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中施药为还包括施用以下至少一
种的治疗方案的一部分：士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考、泛双硫醇)、抗高血压药、抗致糖尿药物、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮。
种的治疗方案的一部分：士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考、泛双硫醇)、抗高血压药、抗致糖尿药物、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮。
[0421] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中ACE抑制剂选自：开搏通(卡托
普利)、泛利尿(依那普利)、普尼尔、捷赐瑞(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利
(福辛普利)、阿泰斯(雷米普利)、阿库普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群
多普利)、尤瓦斯克(莫西普利)。
普利)、泛利尿(依那普利)、普尼尔、捷赐瑞(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利
(福辛普利)、阿泰斯(雷米普利)、阿库普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群
多普利)、尤瓦斯克(莫西普利)。
[0422] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中ARB选自：科扎尔(洛沙坦)、
代厄文(缬沙坦)、安博诺(伊贝沙坦)、阿塔坎德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
代厄文(缬沙坦)、安博诺(伊贝沙坦)、阿塔坎德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
[0423] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗心律不整剂选自：坦布考
(氟卡胺)、普鲁卡比(普鲁卡因胺)、可达龙(胺碘达隆)和贝塔派斯(索他洛尔)。
(氟卡胺)、普鲁卡比(普鲁卡因胺)、可达龙(胺碘达隆)和贝塔派斯(索他洛尔)。
[0424] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗凝剂选自：组织纤维蛋白溶
酶原活化剂(TPA)、替奈替普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶和链激酶。
酶原活化剂(TPA)、替奈替普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶和链激酶。
[0425] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中β-阻断剂选自：塞克洛尔(醋
丁洛尔)、泽贝塔(比索洛尔)、普莱洛克(艾司洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替
洛尔)、乐莫丁、特雷待特(拉贝洛尔)、可里格(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托
洛尔)。
丁洛尔)、泽贝塔(比索洛尔)、普莱洛克(艾司洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替
洛尔)、乐莫丁、特雷待特(拉贝洛尔)、可里格(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托
洛尔)。
[0426] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中钙通道阻断剂选自：诺和克
(胺氯地平)、波依定(非洛地平)、卡地赞姆、卡地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR、地尔
替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平
的组合的卡度特。
(胺氯地平)、波依定(非洛地平)、卡地赞姆、卡地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR、地尔
替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平
的组合的卡度特。
[0427] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗利尿剂选自：速尿(呋塞
米)、普麦西(布美他尼)、迪马代克(托塞米)、利尿得(氢氯噻嗪)、扎罗宁(美托拉宗)
和安体舒通(螺内酯)。
米)、普麦西(布美他尼)、迪马代克(托塞米)、利尿得(氢氯噻嗪)、扎罗宁(美托拉宗)
和安体舒通(螺内酯)。
[0428] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中心脏衰竭药物选自独步催(多
巴酚丁胺)和普利玛科(米力农)。
巴酚丁胺)和普利玛科(米力农)。
[0429] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中血管舒张剂选自：代拉曲
特-SR、艾叟-彼得、艾叟雷特、艾索彼得、艾索地尔、艾叟曲特、索比曲特(二硝酸异山梨醇酯)、依姆多(单硝酸异山梨醇酯)和比地尔(含二硝酸异山梨醇酯的联胺肼)。
特-SR、艾叟-彼得、艾叟雷特、艾索彼得、艾索地尔、艾叟曲特、索比曲特(二硝酸异山梨醇酯)、依姆多(单硝酸异山梨醇酯)和比地尔(含二硝酸异山梨醇酯的联胺肼)。
[0430] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有本发明的抗体的方法，其中血液稀释剂选自华法林(库马定)、肝素、洛文诺斯和弗拉格敏。
[0431] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或
阻断或抑制胆固醇合成的药剂是与抗体或含有它的组合物同时施用。
阻断或抑制胆固醇合成的药剂是与抗体或含有它的组合物同时施用。
[0432] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中相对于抗体或含有它的组合物
的施用，升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成的另一药剂是依序施用。
的施用，升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成的另一药剂是依序施用。
[0433] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中阻断或抑制胆固醇合成蛋白质
的药剂包括士他汀。
的药剂包括士他汀。
[0434] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中士他汀选自阿托伐他汀、西立
伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其混合物。
伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其混合物。
[0435] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用升高HDL
水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
[0436] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括贝特。
[0437] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中贝特药剂包括苯扎贝特、环丙
贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
[0438] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用胆汁螯合
剂。
剂。
[0439] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中胆汁螯合剂包括消胆胺、考来
维仑、考来替泊或其混合物。
维仑、考来替泊或其混合物。
[0440] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用降低胆固
醇在肠中的吸收的药剂。
醇在肠中的吸收的药剂。
[0441] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括依折麦布。
[0442] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物174的方法，其中所述方法还包括施用抑制
肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
[0443] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括阿西莫司。
[0444] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用降低脂质
在肠中的吸收的药剂。
在肠中的吸收的药剂。
[0445] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括奥利斯泰、利普
司他汀或其混合物。
司他汀或其混合物。
[0446] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物174的方法，其中所述方法还包括施用作为
抗高血压药的药剂、治疗绞痛症的药剂或两者。
抗高血压药的药剂、治疗绞痛症的药剂或两者。
[0447] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述抗高血压药或抗绞痛症药
剂选自利尿剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂或α-2激动剂。
剂选自利尿剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂或α-2激动剂。
[0448] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中利尿剂包括布美他尼、利尿酸、呋塞米和托塞米；噻嗪化物利尿剂，如依匹噻嗪、氢氯噻嗪或氯噻嗪或苄氟噻嗪；噻嗪化物样利尿剂，如吲达帕胺、氯噻酮或美托拉宗；保钾利尿剂，如阿米洛利、胺苯蝶啶或螺内酯；
肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔；α阻断剂包括多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚哌胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑啉；混合α+β阻断剂，如布新洛尔、卡维洛尔和拉贝洛尔；钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛地平、依拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平；非二氢吡啶，如地尔硫卓和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑；ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛固酮拮抗剂如依普利酮和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠；
并且α-2激动剂如氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或蛇根素碱；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔；α阻断剂包括多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚哌胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑啉；混合α+β阻断剂，如布新洛尔、卡维洛尔和拉贝洛尔；钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛地平、依拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平；非二氢吡啶，如地尔硫卓和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑；ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛固酮拮抗剂如依普利酮和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠；
并且α-2激动剂如氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或蛇根素碱；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
[0449] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用至少一种
其它药剂，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。
其它药剂，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。
[0450] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗体或抗体片段或含有所述抗
体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是同时施用。
体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是同时施用。
[0451] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗体或抗体片段是在至少一种
其它药剂之前或之后施用。
其它药剂之前或之后施用。
[0452] 一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，包含向受试者施用有效量的至少一种本发明的抗人PCSK9抗体或抗体片段或含有所述抗体或抗体片段的组合物。
[0453] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中施用至少一种分离的抗人
PCSK9抗体或抗体片段或组合物会抑制PCSK9与LDLR的结合。
PCSK9抗体或抗体片段或组合物会抑制PCSK9与LDLR的结合。
[0454] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用升高LDLR
蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的药剂。
蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的药剂。
[0455] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或
降低胆固醇的药剂是与抗体或含有所述抗体的组合物同时施用。
降低胆固醇的药剂是与抗体或含有所述抗体的组合物同时施用。
[0456] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或
降低血清胆固醇的药剂是依序施用。
降低血清胆固醇的药剂是依序施用。
[0457] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中降低血清胆固醇的药剂包括士
他汀。
他汀。
[0458] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中士他汀包含阿托伐他汀、西立
伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其组合。
伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其组合。
[0459] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用升高HDL
水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
[0460] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括贝特。
[0461] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中贝特包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
[0462] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用胆汁螯合
剂。
剂。
[0463] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中胆汁螯合剂包括消胆胺、考来
维仑、考来替泊或其混合物。
维仑、考来替泊或其混合物。
[0464] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用降低胆固
醇在肠中的吸收的药剂。
醇在肠中的吸收的药剂。
[0465] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括依折麦布。
[0466] 本发明的另一优选实施方案涉及任一含有本发明的抗体的方法，其中所述方法还包括施用抑制肝三酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分
泌的药剂。
泌的药剂。
[0467] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括阿西莫司、吉非
罗齐或烟碱酸和烟碱酸类似物。
罗齐或烟碱酸和烟碱酸类似物。
[0468] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用降低脂质
在肠中的吸收的药剂。
在肠中的吸收的药剂。
[0469] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括奥利斯泰、利普
司他汀或其混合物。
司他汀或其混合物。
[0470] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗体或抗体片段是在其它活性
药剂之前或之后施用。
药剂之前或之后施用。
[0471] 另一实施方案涉及一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片段或含有所述
抗体或抗体片段的组合物。
抗体或抗体片段的组合物。
[0472] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中施用至少一种分离的抗人
PCSK9抗体或抗体片段会抑制PCSK9与LDLR的结合。
PCSK9抗体或抗体片段会抑制PCSK9与LDLR的结合。
[0473] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用升高LDLR
蛋白质的可用性的另一药剂或降低血清胆固醇的药剂。
蛋白质的可用性的另一药剂或降低血清胆固醇的药剂。
[0474] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中升高LDLR蛋白质的可用性或
降低血清胆固醇的药剂是与抗体或抗体组合物同时施用。
降低血清胆固醇的药剂是与抗体或抗体组合物同时施用。
[0475] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中相对于抗体或抗体组合物，升
高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的药剂是依序施用。
高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的药剂是依序施用。
[0476] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中降低血清胆固醇蛋白质的药剂
包括士他汀。
包括士他汀。
[0477] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中士他汀包含阿托伐他汀、西立
伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其组合。
伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀或其组合。
[0478] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用升高HDL
水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
水平的药剂、降低三酸甘油酯水平的药剂或两者。
[0479] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中另一药剂包括贝特。
[0480] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中贝特包括苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特或其混合物。
[0481] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物234的方法，其中所述方法还包括施用胆汁
螯合剂。
螯合剂。
[0482] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中胆汁螯合剂包括消胆胺、考来
维仑、考来替泊或其混合物。
维仑、考来替泊或其混合物。
[0483] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用降低胆固
醇在肠中的吸收的药剂。
醇在肠中的吸收的药剂。
[0484] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括依折麦布。
[0485] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用抑制肝三
酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
酸甘油酯产生、抑制VLDL分泌或抑制肝三酸甘油酯产生且抑制VLDL分泌的药剂。
[0486] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括阿西莫司、吉非
罗齐或烟碱酸或烟碱酸类似物。
罗齐或烟碱酸或烟碱酸类似物。
[0487] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用降低脂质
在肠中的吸收的药剂。
在肠中的吸收的药剂。
[0488] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物250的方法，其中所述药剂包括奥利斯泰、
利普司他汀或其混合物。
利普司他汀或其混合物。
[0489] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述方法还包括施用作为抗高
血压药、治疗绞痛症或作为抗高血压药且治疗绞痛症的药剂。
血压药、治疗绞痛症或作为抗高血压药且治疗绞痛症的药剂。
[0490] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中所述药剂包括胺氯地平、利尿
剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂、硝酸酯或α-2激动剂。
剂、肾上腺素激导性受体拮抗剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂、ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、血管舒张剂、硝酸酯或α-2激动剂。
[0491] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中利尿剂包括布美他尼、利尿酸、呋塞米和托塞米；噻嗪化物利尿剂，如依匹噻嗪、氢氯噻嗪或氯噻嗪或苄氟噻嗪；噻嗪化物样利尿剂，如吲达帕胺、氯噻酮或美托拉宗；保钾利尿剂，如阿米洛利、胺苯蝶啶或螺内酯；
肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔；α阻断剂包括多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚哌胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑啉；混合α+β阻断剂，如布新洛尔、卡维洛尔和拉贝洛尔；钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛地平、依拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平；非二氢吡啶，如地尔硫卓和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑；ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛固酮拮抗剂如依普利酮和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠；
并且α-2激动剂如氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或蛇根素碱；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
肾上腺素激导性受体拮抗剂包括β阻断剂，如阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔或噻吗洛尔；α阻断剂包括多沙唑嗪、酚妥拉明、吲哚哌胺、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪和妥拉唑啉；混合α+β阻断剂，如布新洛尔、卡维洛尔和拉贝洛尔；钙通道阻断剂包括二氢吡啶，如胺氯地平、非洛地平、依拉地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平和尼群地平；非二氢吡啶，如地尔硫卓和维拉帕米；肾素抑制剂如阿利克仑；ACE抑制剂如卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利和贝那普利；血管紧张素II受体拮抗剂如坎地沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦、洛沙坦、奥美沙坦、替米沙坦和缬沙坦；醛固酮拮抗剂如依普利酮和螺内酯；血管舒张剂如硝普酸钠；
并且α-2激动剂如氯压定、胍那苄、甲基多巴、莫索尼定、胍乙啶或蛇根素碱；或硝酸酯，如硝基甘油(三硝酸甘油酯)、新戊四醇四硝酸酯、二硝酸异山梨醇酯或单硝酸异山梨醇酯。
[0492] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗体或抗体片段或含有所述抗
体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是同时施用。
体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是同时施用。
[0493] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗体或抗体片段或含有所述抗
体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是任选通过不同给药方法分开施用。
体或抗体片段的组合物和至少一种其它药剂是任选通过不同给药方法分开施用。
[0494] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗体或抗体片段是在至少一种
其它药剂之前或之后施用。
其它药剂之前或之后施用。
[0495] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中抗体或抗体片段或含有所述抗
体或抗体片段的组合物是与抑制发炎的药剂一起施用。
体或抗体片段的组合物是与抑制发炎的药剂一起施用。
[0496] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，其中用于发炎的治疗剂包括1型环
加氧酶抑制剂、2型环加氧酶抑制剂、p38-MAPK的小分子调节剂、发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。
加氧酶抑制剂、2型环加氧酶抑制剂、p38-MAPK的小分子调节剂、发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调节剂或其混合物。
[0497] 另一优选实施方案涉及一种使用有效量的至少一种本发明的抗体或含有所述抗体的任选具有另一活性药剂的组合物的方法，所述抗体或组合物是用于治疗或预防选自以
下的疾病、或疾病或病状的并发症：高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病、血脂异常、总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高、低HDL、代谢综合征、糖尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症；动脉粥样硬化疾病，如冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛、脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞；降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有动脉阻塞迹象的胸痛；或降低复发性心血管事件的风险。
下的疾病、或疾病或病状的并发症：高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病、血脂异常、总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高、低HDL、代谢综合征、糖尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症；动脉粥样硬化疾病，如冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛、脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞；降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有动脉阻塞迹象的胸痛；或降低复发性心血管事件的风险。
[0498] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码抗人PCSK9抗体或抗体片段或其可变重链或轻链且在适合宿主细胞中表达时导致表达抗人PCSK9抗体或抗体片段或其
可变重链或轻链的分离的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述抗体或抗体片段与
选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体竞争和/或特异性结合人PCSK9上的相同或重叠表
位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
可变重链或轻链的分离的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述抗体或抗体片段与
选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体竞争和/或特异性结合人PCSK9上的相同或重叠表
位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0499] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中所述表达的抗体或抗体片段与选自由以下组成的组的抗人PCSK9抗体特异性结合
人PCSK9上的相同或重叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
人PCSK9上的相同或重叠表位：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0500] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中可在检测抗人PCSK9抗体与10-15聚体肽的文库中的一种或多种肽的结合的结合
测定中鉴定所述表位，所述10-15聚体肽是对应于人PCSK9多肽的全部或大致上全部长度
的重叠片段。
测定中鉴定所述表位，所述10-15聚体肽是对应于人PCSK9多肽的全部或大致上全部长度
的重叠片段。
[0501] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中使用蛋白质免疫印迹测定来确定由此结合的表位，所述蛋白质免疫印迹测定通过
使用当所述抗体或抗体片段与所述文库中的肽发生特异性结合时发射可检测化学发光信
号的化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述文库中所述10-15聚体肽中的一个
或多个的特异性结合。
使用当所述抗体或抗体片段与所述文库中的肽发生特异性结合时发射可检测化学发光信
号的化学发光标记来检测所述抗体或抗体片段与所述文库中所述10-15聚体肽中的一个
或多个的特异性结合。
[0502] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体或抗体片段含有选自由以下组成的
组的抗PCSK9抗体的至少2个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
组的抗PCSK9抗体的至少2个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0503] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人抗PCSK9抗体或抗体片段含有选自
由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少3个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、
Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
由以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少3个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、
Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0504] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有选自由
以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少4个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少4个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0505] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有选自由
以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少5个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
以下组成的组的抗PCSK9抗体的至少5个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0506] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗体或抗体片段含有选自由以下组成的
组的抗PCSK9抗体的全部6个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
组的抗PCSK9抗体的全部6个互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23和Ab24。
[0507] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有(a)可
变重链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:44、SEQ ID
NO:84、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:884和SEQ ID NO:924；选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:686、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:806、SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:926；和选自由以下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:728、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:848、SEQ ID NO:888和SEQ ID NO:928；和/或
变重链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:44、SEQ ID
NO:84、SEQ ID NO:124、SEQ ID NO:164、SEQ ID NO:204、SEQ ID NO:244、SEQ ID NO:284、SEQ ID NO:324、SEQ ID NO:364、SEQ ID NO:404、SEQ ID NO:444、SEQ ID NO:484、SEQ ID NO:524、SEQ ID NO:564、SEQ ID NO:604、SEQ ID NO:644、SEQ ID NO:684、SEQ ID NO:724、SEQ ID NO:764、SEQ ID NO:804、SEQ ID NO:844、SEQ ID NO:884和SEQ ID NO:924；选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:6、SEQ ID NO:46、SEQ ID NO:86、SEQ ID NO:126、SEQ ID NO:166、SEQ ID NO:206、SEQ ID NO:246、SEQ ID NO:286、SEQ ID NO:326、SEQ ID NO:366、SEQ ID NO:406、SEQ ID NO:446、SEQ ID NO:486、SEQ ID NO:526、SEQ ID NO:566、SEQ ID NO:606、SEQ ID NO:646、SEQ ID NO:686、SEQ ID NO:726、SEQ ID NO:766、SEQ ID NO:806、SEQ ID NO:846、SEQ ID NO:886和SEQ ID NO:926；和选自由以下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:48、SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:128、SEQ ID NO:168、SEQ ID NO:208、SEQ ID NO:248、SEQ ID NO:288、SEQ ID NO:328、SEQ ID NO:368、SEQ ID NO:408、SEQ ID NO:448、SEQ ID NO:488、SEQ ID NO:528、SEQ ID NO:568、SEQ ID NO:608、SEQ ID NO:648、SEQ ID NO:688、SEQ ID NO:728、SEQ ID NO:768、SEQ ID NO:808、SEQ ID NO:848、SEQ ID NO:888和SEQ ID NO:928；和/或
[0508] (b)可变轻链，其包含选自由以下组成的组的CDR1序列：SEQ ID NO:24、SEQ IDNO:64、SEQ ID NO:104、SEQ ID NO:144、SEQ ID NO:184、SEQ ID NO:224、SEQ ID NO:264、SEQ ID NO:304、SEQ ID NO:344、SEQ ID NO:384、SEQ ID NO:424、SEQ ID NO:464、SEQ ID NO:504、SEQ ID NO:544、SEQ ID NO:584、SEQ ID NO:624、SEQ ID NO:664、SEQ ID NO:704、SEQ ID NO:744、SEQ ID NO:784、SEQ ID NO:824、SEQ ID NO:864、SEQ ID NO:904和SEQ ID NO:944；选自由以下组成的组的CDR2序列：SEQ ID NO:26、SEQ ID NO:66、SEQ ID NO:106、SEQ ID NO:146、SEQ ID NO:186、SEQ ID NO:226、SEQ ID NO:266、SEQ ID NO:306、SEQ ID NO:346、SEQ ID NO:386、SEQ ID NO:426、SEQ ID NO:466、SEQ ID NO:506、SEQ ID NO:546、SEQ ID NO:586、SEQ ID NO:626、SEQ ID NO:666、SEQ ID NO:706、SEQ ID NO:746、SEQ ID NO:786、SEQ ID NO:826、SEQ ID NO:866、SEQ ID NO:906和SEQ ID NO:946；和选自由以
下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908和SEQ ID NO:948，其进一步限制条件为任何以上鉴定的CDR多肽的一个或两个残基可被另一氨基酸取代。
下组成的组的CDR3序列：SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:68、SEQ ID NO:108、SEQ ID NO:148、SEQ ID NO:188、SEQ ID NO:228、SEQ ID NO:268、SEQ ID NO:308、SEQ ID NO:348、SEQ ID NO:388、SEQ ID NO:428、SEQ ID NO:468、SEQ ID NO:508、SEQ ID NO:548、SEQ ID NO:588、SEQ ID NO:628、SEQ ID NO:668、SEQ ID NO:708、SEQ ID NO:748、SEQ ID NO:788、SEQ ID NO:828、SEQ ID NO:868、SEQ ID NO:908和SEQ ID NO:948，其进一步限制条件为任何以上鉴定的CDR多肽的一个或两个残基可被另一氨基酸取代。
[0509] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:4、CDR2序列SEQ ID NO:6和CDR3序列SEQ ID NO:8；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:24、CDR2序
列SEQ ID NO:26和CDR3序列SEQ ID NO:28。
列SEQ ID NO:26和CDR3序列SEQ ID NO:28。
[0510] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:44、CDR2序列
SEQ ID NO:46和CDR3序列SEQ ID NO:48；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:64、
CDR2序列SEQ ID NO:66和CDR3序列SEQ ID NO:68。
SEQ ID NO:46和CDR3序列SEQ ID NO:48；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:64、
CDR2序列SEQ ID NO:66和CDR3序列SEQ ID NO:68。
[0511] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种表达本发明的抗体或抗体片段的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:84、CDR2序列
SEQ ID NO:86和CDR3序列SEQ ID NO:88；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:104、
CDR2序列SEQ ID NO:106和CDR3序列SEQ ID NO:108。
SEQ ID NO:86和CDR3序列SEQ ID NO:88；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:104、
CDR2序列SEQ ID NO:106和CDR3序列SEQ ID NO:108。
[0512] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:124、CDR2序列SEQ ID
NO:126和CDR3序列SEQ ID NO:128；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:144、CDR2
序列SEQ ID NO:146和CDR3序列SEQ ID NO:148。
NO:126和CDR3序列SEQ ID NO:128；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:144、CDR2
序列SEQ ID NO:146和CDR3序列SEQ ID NO:148。
[0513] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:164、CDR2序列SEQ ID
NO:166和CDR3序列SEQ ID NO:168；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:184、CDR2序
列SEQ ID NO:186和CDR3序列SEQ ID NO:188。
NO:166和CDR3序列SEQ ID NO:168；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:184、CDR2序
列SEQ ID NO:186和CDR3序列SEQ ID NO:188。
[0514] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中所述表达的抗人PCSK9抗体或抗体片段含有包含CDR1序列SEQ ID NO:204、CDR2序列SEQ
ID NO:206和CDR3序列SEQ ID NO:208的可变重链；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID
NO:224、CDR2序列SEQ ID NO:226和CDR3序列SEQ ID NO:228。
ID NO:206和CDR3序列SEQ ID NO:208的可变重链；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID
NO:224、CDR2序列SEQ ID NO:226和CDR3序列SEQ ID NO:228。
[0515] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:244、CDR2序列SEQ ID
NO:246和CDR3序列SEQ ID NO:248；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:264、CDR2序
列SEQ ID NO:266和CDR3序列SEQ ID NO:268。
NO:246和CDR3序列SEQ ID NO:248；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:264、CDR2序
列SEQ ID NO:266和CDR3序列SEQ ID NO:268。
[0516] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:284、CDR2序列SEQ ID
NO:286和CDR3序列SEQ ID NO:288；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:304、CDR2序
列SEQ ID NO:306和CDR3序列SEQ ID NO:308。
NO:286和CDR3序列SEQ ID NO:288；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:304、CDR2序
列SEQ ID NO:306和CDR3序列SEQ ID NO:308。
[0517] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:324、CDR2序列SEQ ID
NO:326和CDR3序列SEQ ID NO:328；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:344、CDR2
序列SEQ ID NO:346和CDR3序列SEQ ID NO:348。
NO:326和CDR3序列SEQ ID NO:328；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:344、CDR2
序列SEQ ID NO:346和CDR3序列SEQ ID NO:348。
[0518] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:364、CDR2序列SEQ ID
NO:366和CDR3序列SEQ ID NO:368；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:384、CDR2
序列SEQ ID NO:386和CDR3序列SEQ ID NO:388。
NO:366和CDR3序列SEQ ID NO:368；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:384、CDR2
序列SEQ ID NO:386和CDR3序列SEQ ID NO:388。
[0519] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:404、CDR2序列SEQ ID
NO:406和CDR3序列SEQ ID NO:408；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:424、CDR2
序列SEQ ID NO:426和CDR3序列SEQ ID NO:428。
NO:406和CDR3序列SEQ ID NO:408；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:424、CDR2
序列SEQ ID NO:426和CDR3序列SEQ ID NO:428。
[0520] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:444、CDR2序列SEQ ID
NO:446和CDR3序列SEQ ID NO:448；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:464、CDR2序
列SEQ ID NO:466和CDR3序列SEQ ID NO:468。
NO:446和CDR3序列SEQ ID NO:448；并且可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:464、CDR2序
列SEQ ID NO:466和CDR3序列SEQ ID NO:468。
[0521] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:484、CDR2序列SEQ ID
NO:486和CDR3序列SEQ ID NO:488；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:504、CDR2
序列SEQ ID NO:506和CDR3序列SEQ ID NO:508。
NO:486和CDR3序列SEQ ID NO:488；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:504、CDR2
序列SEQ ID NO:506和CDR3序列SEQ ID NO:508。
[0522] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:524、CDR2序列SEQ ID
NO:526和CDR3序列SEQ ID NO:528；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:544、CDR2
序列SEQ ID NO:546和CDR3序列SEQ ID NO:548。
NO:526和CDR3序列SEQ ID NO:528；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:544、CDR2
序列SEQ ID NO:546和CDR3序列SEQ ID NO:548。
[0523] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:564、CDR2序列SEQ ID
NO:566和CDR3序列SEQ ID NO:568；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:584、CDR2
序列SEQ ID NO:586和CDR3序列SEQ ID NO:588。
NO:566和CDR3序列SEQ ID NO:568；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:584、CDR2
序列SEQ ID NO:586和CDR3序列SEQ ID NO:588。
[0524] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:604、CDR2序列SEQ ID
NO:606和CDR3序列SEQ ID NO:608；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:624、CDR2
序列SEQ ID NO:626和CDR3序列SEQ ID NO:628。
NO:606和CDR3序列SEQ ID NO:608；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:624、CDR2
序列SEQ ID NO:626和CDR3序列SEQ ID NO:628。
[0525] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:644、CDR2序列SEQ ID
NO:646和CDR3序列SEQ ID NO:648；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:664、CDR2
序列SEQ ID NO:666和CDR3序列SEQ ID NO:668。
NO:646和CDR3序列SEQ ID NO:648；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:664、CDR2
序列SEQ ID NO:666和CDR3序列SEQ ID NO:668。
[0526] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:684、CDR2序列SEQ ID
NO:686和CDR3序列SEQ ID NO:688；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:704、CDR2
序列SEQ ID NO:706和CDR3序列SEQ ID NO:708。
NO:686和CDR3序列SEQ ID NO:688；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:704、CDR2
序列SEQ ID NO:706和CDR3序列SEQ ID NO:708。
[0527] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:724、CDR2序列SEQ ID
NO:726和CDR3序列SEQ ID NO:728；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:744、CDR2
序列SEQ ID NO:746和CDR3序列SEQ ID NO:748。
NO:726和CDR3序列SEQ ID NO:728；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:744、CDR2
序列SEQ ID NO:746和CDR3序列SEQ ID NO:748。
[0528] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:764、CDR2序列SEQ ID
NO:766和CDR3序列SEQ ID NO:768；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:784、CDR2
序列SEQ ID NO:786和CDR3序列SEQ ID NO:788。
NO:766和CDR3序列SEQ ID NO:768；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:784、CDR2
序列SEQ ID NO:786和CDR3序列SEQ ID NO:788。
[0529] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:804、CDR2序列SEQ ID
NO:806和CDR3序列SEQ ID NO:808；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:824、CDR2
序列SEQ ID NO:826和CDR3序列SEQ ID NO:828。
NO:806和CDR3序列SEQ ID NO:808；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:824、CDR2
序列SEQ ID NO:826和CDR3序列SEQ ID NO:828。
[0530] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:844、CDR2序列SEQ ID
NO:846和CDR3序列SEQ ID NO:848；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:864、CDR2
序列SEQ ID NO:866和CDR3序列SEQ ID NO:868。
NO:846和CDR3序列SEQ ID NO:848；和/或可变轻链包含CDR1序列SEQ ID NO:864、CDR2
序列SEQ ID NO:866和CDR3序列SEQ ID NO:868。
[0531] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:884、CDR2序列SEQ ID
NO:886和CDR3序列SEQ ID NO:888；和/或由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含
CDR1序列SEQ ID NO:904、CDR2序列SEQ ID NO:906和CDR3序列SEQ ID NO:908。
NO:886和CDR3序列SEQ ID NO:888；和/或由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含
CDR1序列SEQ ID NO:904、CDR2序列SEQ ID NO:906和CDR3序列SEQ ID NO:908。
[0532] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含CDR1序列SEQ ID NO:924、CDR2序列SEQ ID
NO:926和CDR3序列SEQ ID NO:928；和/或由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含
CDR1序列SEQ ID NO:944、CDR2序列SEQ ID NO:946和CDR3序列SEQ ID NO:948。
NO:926和CDR3序列SEQ ID NO:928；和/或由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含
CDR1序列SEQ ID NO:944、CDR2序列SEQ ID NO:946和CDR3序列SEQ ID NO:948。
[0533] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:2至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列和/或由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含SEQ ID NO:22。
99或100％相同的序列和/或由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含SEQ ID NO:22。
[0534] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:22中的可变重链和轻链至少90％
相同。
相同。
[0535] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:42至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:62至
少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:62至
少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0536] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62中的可变重链和轻链至少90％
相同。
相同。
[0537] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:82至少80、85、90、95、96、97、98、
99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:102至
少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:102至
少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0538] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102中的可变重链和轻链至少90％
相同。
相同。
[0539] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:122至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:142
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:142
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0540] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0541] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:162至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:182
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:182
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0542] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:162和SEQ ID NO:182中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0543] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:202至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:222
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:222
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0544] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0545] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:242至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:262
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:262
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0546] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，47，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262中的可变重链和轻链至
少90％相同。
少90％相同。
[0547] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:282至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:302
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:302
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0548] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0549] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:322至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:342
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:342
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0550] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0551] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:362至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:382
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:382
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0552] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:382中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0553] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:402至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:422
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:422
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0554] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，55，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:402和SEQ ID NO:422中的可变重链和轻链至
少90％相同。
少90％相同。
[0555] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:442至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:462
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:462
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0556] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0557] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:482至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:502
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:502
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0558] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0559] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:522至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:542
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:542
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0560] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0561] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:562至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:582
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:582
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0562] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:562和SEQ ID NO:582中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0563] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:602至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:622
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:622
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0564] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0565] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:642至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:662
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:662
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0566] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0567] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:682至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:702
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:702
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0568] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0569] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:722至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:742
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:742
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0570] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0571] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:762至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:782
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:782
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0572] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:762和SEQ ID NO:782中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0573] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:802至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:822
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:822
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0574] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0575] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:842至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:862
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:862
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0576] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0577] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:882至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:902
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:902
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0578] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:882和SEQ ID NO:902中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0579] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的可变重链包含与SEQ ID NO:922至少80、85、90、95、96、97、
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:942
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的可变轻链包含与SEQ ID NO:942
至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0580] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中可变重链和轻链各自与分别SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942中的可变重链和轻链至少
90％相同。
90％相同。
[0581] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:1至少80、85、90、95、96、97、98、99或
100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:21至少80、85、
90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:21至少80、85、
90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0582] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:41至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:61至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0583] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:81至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:101至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0584] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:121至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:141至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0585] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:161至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:181至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0586] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:201至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:221至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0587] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:241至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:261至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0588] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:281至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含SEQ ID NO:301。
[0589] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含SEQ ID NO:321且由所述一种或多种核酸编码的轻
链包含与SEQ ID NO:341至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
链包含与SEQ ID NO:341至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0590] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:361至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含SEQ ID NO:381。
[0591] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含SEQ ID NO:401且由所述一种或多种核酸编码的轻
链包含与SEQ ID NO:421至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
链包含与SEQ ID NO:421至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0592] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:441至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:461至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0593] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:481至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:501至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0594] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:521至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含SEQ ID NO:541。
[0595] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含SEQ ID NO:561且由所述一种或多种核酸编码的轻
链包含与SEQ ID NO:581至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
链包含与SEQ ID NO:581至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0596] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:601至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含SEQ ID NO:621。
[0597] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含SEQ ID NO:641且由所述一种或多种核酸编码的轻
链包含与SEQ ID NO:661至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
链包含与SEQ ID NO:661至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0598] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:681至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:701至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0599] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:721至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含SEQ ID NO:741。
[0600] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含SEQ ID NO:761且由所述一种或多种核酸编码的轻
链包含与SEQ ID NO:781至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
链包含与SEQ ID NO:781至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0601] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:801至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:821至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0602] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:841至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含与SEQ ID NO:861至少80、
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0603] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含与SEQ ID NO:881至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列且由所述一种或多种核酸编码的轻链包含SEQ ID NO:901。
[0604] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的重链包含SEQ ID NO:921且由所述一种或多种核酸编码的轻
链包含与SEQ ID NO:941至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
链包含与SEQ ID NO:941至少80、85、90、95、96、97、98、99或100％相同的序列。
[0605] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的抗体或抗体片段选自由嵌合、人源化和人抗体或抗体片段组
成的组。
成的组。
[0606] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的表达的抗体或抗体片段选自由scFv、骆驼抗体、纳米抗体、
IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab、单价抗体片段和F(ab’)2片段组成的组。
IgNAR、Fab片段、Fab’片段、MetMab、单价抗体片段和F(ab’)2片段组成的组。
[0607] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的表达的抗体或抗体片段大致上或完全缺乏N-糖基化和/或
O-糖基化。
O-糖基化。
[0608] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的表达的抗体或抗体片段包含人恒定结构域。
[0609] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中由所述一种或多种核酸编码的表达的抗体是IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
[0610] 本发明的另一优选实施方案涉及一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸，其中编码所述抗体或抗体片段的所述一种或多种核酸包含编码与以下至少80、90、95、96、97、
98、99或100％相同的VH和VL区的序列：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:152；SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:192；SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352；SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392；
SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:432；SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:672；SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732；SEQ ID NO:752；SEQ ID NO:772；SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812；SEQ ID NO:832；
SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:872；SEQ ID NO:892；SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932；SEQ ID NO:952；或其密码子简并物。
98、99或100％相同的VH和VL区的序列：SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:72；SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:112；SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:152；SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:192；SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:272；SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:312；SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:352；SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:392；
SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:432；SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:472；SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:672；SEQ ID NO:692；SEQ ID NO:712；SEQ ID NO:732；SEQ ID NO:752；SEQ ID NO:772；SEQ ID NO:792；SEQ ID NO:812；SEQ ID NO:832；
SEQ ID NO:852；SEQ ID NO:872；SEQ ID NO:892；SEQ ID NO:912；SEQ ID NO:932；SEQ ID NO:952；或其密码子简并物。
[0611] 一种或多种载体，其包含一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸序列。
[0612] 一种宿主细胞，其包含一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸序列或一种或多种含有所述核酸序列的载体。
[0613] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有一种或多种编码根据本发明的抗体的核酸的宿主细胞，其中所述宿主细胞是哺乳动物、细菌、真菌、酵母、禽类或昆虫细胞。
[0614] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的宿主细胞，其包括丝状真菌或酵母。
[0615] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的宿主细胞，其包括丝状真菌或酵母，包括巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母)、仙人掌毕
赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某
种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某
种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
[0616] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的宿主细胞，其中所述宿主细胞是哺乳动物细胞。
[0617] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的宿主细胞，其中所述宿主细胞是CHO、COS、BHK、骨髓瘤、经SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL
1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞)、小鼠赛托利细胞；
人肺细胞；人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞。
1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞)、小鼠赛托利细胞；
人肺细胞；人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞。
[0618] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的宿主细胞，其中哺乳动物细胞是CHO细胞。
[0619] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的宿主细胞，其是属于毕赤酵母属的酵母细胞。
[0620] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的宿主细胞，其是巴斯德毕赤酵母。
[0621] 一种制备本发明的抗体或抗体片段的方法，其是通过在重组宿主细胞中表达编码所述抗体或抗体片段的表达的核酸来达成。
[0622] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的细胞的方法，其中宿主细胞选自细菌、酵母、真菌、昆虫细胞、植物细胞、禽类细胞或哺乳动物细胞。
[0623] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的细胞的方法，其中宿主细胞是酵母或丝状真菌，其最优可为多倍体。
[0624] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的细胞的方法，其中所述酵母或丝状真菌包括巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母)、仙人掌
毕赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
毕赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
[0625] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的细胞的方法，其中所述宿主细胞是哺乳动物细胞。
[0626] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的细胞的方法，其中所述宿主细胞是CHO、COS、BHK、骨髓瘤、经SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL
1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞)、小鼠赛托利细胞；
人肺细胞；人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞。
1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以供混悬培养生长的293细胞)、小鼠赛托利细胞；
人肺细胞；人肝细胞或小鼠乳腺肿瘤细胞。
[0627] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的细胞的方法，其中哺乳动物细胞是CHO细胞。
[0628] 本发明的另一优选实施方案涉及一种方法383，其中重组宿主细胞是稳定表达所述抗体或抗体片段且以至少10-25毫克/升分泌所述抗体或抗体片段进入培养基中的多倍
体酵母培养物。
体酵母培养物。
[0629] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的细胞的方法，其中所述细胞是通过包含以下的方法制备的多倍体酵母：
[0630] (i)将至少一种含有可操作地连接于启动子和信号序列的一种或多种编码所述抗体的异源多核苷酸的表达载体引入单倍体酵母细胞中；
[0631] (ii)通过接合或球形质体融合自所述第一和/或第二单倍体酵母产生多倍体酵母；
[0632] (iii)选择稳定表达所述抗体的多倍体酵母细胞；以及
[0633] (iv)自将所述抗体稳定表达入培养基中的所述多倍体酵母细胞产生稳定多倍体酵母培养物。
[0634] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用表达本发明的抗体的酵母细胞的方法，其中所述酵母是毕赤酵母属。
[0635] 另一优选实施方案涉及包括施用治疗或诊断有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段的任何治疗或诊断方法。
[0636] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用本发明的抗体的方法，其中抗体或抗体片段是通过选自以下的手段施用：经颊、上皮、硬膜外、吸入、动脉内、心脏内、脑室内、皮内、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、胃肠外、通过灌肠剂或栓剂的经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经粘膜。
[0637] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用本发明的抗体的方法，其中抗体或抗体片段是通过选自以下的手段施用：皮下、静脉内、动脉内、心脏内、脑室内、肌肉内、腹膜内、脊柱内、鞘内和胃肠外。
[0638] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用本发明的抗体的方法，其中抗体或抗体片段是通过皮下手段施用。
[0639] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用本发明的抗体的方法，其中抗体或抗体片段是通过静脉内手段施用。
[0640] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用本发明的抗体的方法，其中抗体或抗体片段是含于粉末、液体、凝胶剂、滴剂或其它施药手段中。
[0641] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有本发明的抗体或抗体片段的组合物，其适于通过选自以下的手段施用：经颊、上皮、硬膜外、吸入、动脉内、心脏内、脑室内、皮内、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、胃肠外、通过灌肠剂或栓剂的经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经粘膜。
[0642] 本发明的另一优选实施方案涉及一种含有本发明的抗体的组合物，其中所述组合物可通过选自以下的手段施用：皮下、静脉内、动脉内、心脏内、脑室内、肌肉内、腹膜内、脊柱内、鞘内和胃肠外。
[0643] 本发明的另一优选实施方案涉及一种编码根据本发明的抗体的组合物，其可通过皮下手段施用。
[0644] 本发明的另一优选实施方案涉及一种可通过静脉内手段施用的组合物。
[0645] 本发明的另一优选实施方案涉及一种包括粉末、液体、凝胶剂、滴剂、脂质体或其它剂型的组合物。
[0646] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用本发明的抗体或抗体片段来分离、检测或纯化样本中的PCSK9的方法。
[0647] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用本发明的抗体或抗体片段来体内或离体检测PCSK9的水平的方法。
[0648] 本发明的另一优选实施方案涉及一种使用主题抗体来评估患者是否应被施用抗PCSK9抗体或抗体片段或其它疗法的方法。
[0649] 本发明的另一优选实施方案涉及使用主题抗体来评估目的在于降低胆固醇或改变脂质水平的治疗方法的功效的检测方法。
[0650] 优选实施方案的详细描述
[0651] 本文公开结合PCSK9的抗体及其结合片段。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段以各种方式结合PCSK9且阻止PCSK9起作用。在一些实施方案中，本发明的抗体
或抗体片段阻断或降低PCSK9与例如LDLR的其它物质相互作用的能力。举例来说，在一些
实施方案中，本发明的抗体或抗体片段以阻止或降低PCSK9将结合LDLR的可能性的方式结
合PCSK9。在其它实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9但不阻断PCSK9与LDLR
相互作用的能力。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是人单克隆抗体。
或抗体片段阻断或降低PCSK9与例如LDLR的其它物质相互作用的能力。举例来说，在一些
实施方案中，本发明的抗体或抗体片段以阻止或降低PCSK9将结合LDLR的可能性的方式结
合PCSK9。在其它实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9但不阻断PCSK9与LDLR
相互作用的能力。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是人单克隆抗体。
[0652] 如将由本领域技术人员所了解，改变PCSK9与LDLR之间的相互作用可增加可用于结合LDL的LDLR的量，此又降低受试者的血清LDL-C的量，从而导致所述受试者的血清胆
固醇水平降低。因此，本发明的抗体或抗体片段可用于供治疗血清胆固醇水平升高、处于血清胆固醇水平升高的风险中或可受益于血清胆固醇水平降低的受试者的各种方法和组合
物中。这些病状包括任何上述病状。因此，本文也描述用于降低、维持或阻止血清胆固醇增加的各种方法和技术。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段允许PCSK9与LDLR之
间的结合，但本发明的抗体或抗体片段阻止或降低PCSK9对LDLR的不利活性。在一些实施
方案中，本发明的抗体或抗体片段阻止或降低PCSK9与LDLR的结合。
固醇水平降低。因此，本发明的抗体或抗体片段可用于供治疗血清胆固醇水平升高、处于血清胆固醇水平升高的风险中或可受益于血清胆固醇水平降低的受试者的各种方法和组合
物中。这些病状包括任何上述病状。因此，本文也描述用于降低、维持或阻止血清胆固醇增加的各种方法和技术。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段允许PCSK9与LDLR之
间的结合，但本发明的抗体或抗体片段阻止或降低PCSK9对LDLR的不利活性。在一些实施
方案中，本发明的抗体或抗体片段阻止或降低PCSK9与LDLR的结合。
[0653] 为方便起见，以下章节大体概述本文所用的术语的各种含义。在这个论述之后，论述关于本发明的抗体或抗体片段的一般方面，继而是说明本发明的抗体或抗体片段的各种实施方案的性质以及可如何使用它们的特定实施例。
[0654] 定义
[0655] 应了解本发明不限于本身可能变化的所述特定方法、方案、细胞系、动物物种或属类和试剂。也应了解本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且不意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由随附权利要求限定。除非上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一”和“所述”包括复数个指示物。因此，举例来说，提及“一细胞”包括复数个所述细胞且提及“所述蛋白质”包括提及一种或多种蛋白质及其为本领域技术人员所
知的等效物等。除非另外明确指示，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发
明所属领域中的普通技术人员通常所理解相同的含义。
知的等效物等。除非另外明确指示，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本发
明所属领域中的普通技术人员通常所理解相同的含义。
[0656] 术语“原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶克欣蛋白酶9型”或“PCSK9”是指如SEQ ID NO:961和/或SEQ ID NO:962中所示的多肽或其片段以及相关多肽，其包括但不限于对偶基因变体、拼接变体、衍生变体、取代变体、缺失变体和/或包括添加N末端甲硫氨酸的插入变体、融合多肽和物种间同源物。在某些实施方案中，PCSK9多肽包括末端残基，如但不限于前导序列残基、靶向残基、氨基末端甲硫氨酸残基、赖氨酸残基、标签残基和/或融合蛋白残基。“PCSK9”也称为FH3、NARC1、HCHOLA3、原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/克欣蛋白酶
9型和神经细胞凋亡调控转化酶1。PCSK9基因编码属于分泌性枯草杆菌酶家族的蛋白酶K
次家族的原蛋白转化酶蛋白质。术语“PCSK9”表示原蛋白(SEQ ID NO:961)与在原蛋白的
自催化之后产生的产物(SEQ ID NO:962)两者。当仅提及自催化产物(如对于选择性结合
裂解的PCSK9的本发明的抗体或抗体片段)时，蛋白质可称为“成熟”、“裂解的”、“加工的”或“活性”PCSK9。当仅提及非活性形式时，蛋白质可称为PCSK9的“非活性”形式、“前形式”或“未加工”形式。如本文所用的术语PCSK9也包括天然存在的对偶基因，如突变D374Y、
S127R和F216L。术语PCSK9也涵盖并有PCSK9氨基酸序列的翻译后修饰的PCSK9分子，如
已被糖基化、聚乙二醇化的PCSK9序列、信号序列已裂解的PCSK9序列、它的前结构域已自
催化结构域裂解但未与催化结构域分离的PCSK9序列。
9型和神经细胞凋亡调控转化酶1。PCSK9基因编码属于分泌性枯草杆菌酶家族的蛋白酶K
次家族的原蛋白转化酶蛋白质。术语“PCSK9”表示原蛋白(SEQ ID NO:961)与在原蛋白的
自催化之后产生的产物(SEQ ID NO:962)两者。当仅提及自催化产物(如对于选择性结合
裂解的PCSK9的本发明的抗体或抗体片段)时，蛋白质可称为“成熟”、“裂解的”、“加工的”或“活性”PCSK9。当仅提及非活性形式时，蛋白质可称为PCSK9的“非活性”形式、“前形式”或“未加工”形式。如本文所用的术语PCSK9也包括天然存在的对偶基因，如突变D374Y、
S127R和F216L。术语PCSK9也涵盖并有PCSK9氨基酸序列的翻译后修饰的PCSK9分子，如
已被糖基化、聚乙二醇化的PCSK9序列、信号序列已裂解的PCSK9序列、它的前结构域已自
催化结构域裂解但未与催化结构域分离的PCSK9序列。
[0657] 术语“PCSK9活性”包括PCSK9的任何生物作用。在某些实施方案中，PCSK9活性包括PCSK9与底物或受体相互作用或结合底物或受体的能力。在一些实施方案中，PCSK9活性表示为PCSK9结合LDL-R受体(LDLR)的能力。在一些实施方案中，PCSK9结合LDLR且催化
涉及LDLR的反应。在一些实施方案中，PCSK9活性包括PC SK9改变(例如降低)LDLR的可
用性的能力。在一些实施方案中，PC SK9活性包括PCSK9增加受试者的LDL-C的量的能力。
在一些实施方案中，PCSK9活性包括PCSK9降低可用于结合LDL的LDLR的量的能力。在一
些实施方案中，“PCSK9活性”包括由PCSK9信号传导产生的任何生物活性。例示性活性包括但不限于PCSK9结合LDLR、PCSK9裂解LDLR或其它蛋白质的酶活性、PCSK9结合除LDLR以
外的促进PCSK9作用的蛋白质、PCSK9改变APOB分泌(Sun X-M等,“Evidence for effect
of mutant PCSK9on apoliprotein B secreti on as the cause of unusually severe
dominant hypercholesterolemia”,Human Molecular Genetics 14:1161-1169,2005
和 Ouguerram K 等 ,“Apolipoprotein B100metabolism in autosomal-dominant
hyperchole sterolemia related to mutations in PCSK9”,Arterioscler Thromb
Vas c Biol.24:1448-1453,2004)、PCSK9在肝再生和神经元细胞分化中的作用(Seidah
N G 等 ,“The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated
convertase 1(NARC-1):Liver regeneration and neuronal differentiation”PNAS
100:928-933,2003)、和PCSK9在 肝葡萄 糖代 谢中的 作用(Costet等 ,“Hepatic
PCSK9expression is regul ated by nutritional status via insulin and sterol
regulatory element-bi nding protein 1c”J.Biol.Chem.281(10):6211-18,2006)。
涉及LDLR的反应。在一些实施方案中，PCSK9活性包括PC SK9改变(例如降低)LDLR的可
用性的能力。在一些实施方案中，PC SK9活性包括PCSK9增加受试者的LDL-C的量的能力。
在一些实施方案中，PCSK9活性包括PCSK9降低可用于结合LDL的LDLR的量的能力。在一
些实施方案中，“PCSK9活性”包括由PCSK9信号传导产生的任何生物活性。例示性活性包括但不限于PCSK9结合LDLR、PCSK9裂解LDLR或其它蛋白质的酶活性、PCSK9结合除LDLR以
外的促进PCSK9作用的蛋白质、PCSK9改变APOB分泌(Sun X-M等,“Evidence for effect
of mutant PCSK9on apoliprotein B secreti on as the cause of unusually severe
dominant hypercholesterolemia”,Human Molecular Genetics 14:1161-1169,2005
和 Ouguerram K 等 ,“Apolipoprotein B100metabolism in autosomal-dominant
hyperchole sterolemia related to mutations in PCSK9”,Arterioscler Thromb
Vas c Biol.24:1448-1453,2004)、PCSK9在肝再生和神经元细胞分化中的作用(Seidah
N G 等 ,“The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated
convertase 1(NARC-1):Liver regeneration and neuronal differentiation”PNAS
100:928-933,2003)、和PCSK9在 肝葡萄 糖代 谢中的 作用(Costet等 ,“Hepatic
PCSK9expression is regul ated by nutritional status via insulin and sterol
regulatory element-bi nding protein 1c”J.Biol.Chem.281(10):6211-18,2006)。
[0658] 如本文所用的术语“高胆固醇血症”是指胆固醇水平升高至所需水平以上的病状。在一些实施方案中，这表示血清胆固醇水平升高。在一些实施方案中，所需水平考虑为本领域技术人员所知(且本文描述或提及)的各种“风险因素”。
[0659] 术语“重组细胞”或“重组宿主细胞”在本文中通常指被工程改造以表达一种或多种本发明的抗体多肽的任何细胞。这包括例如细菌、真菌、酵母、哺乳动物、无脊椎动物(如昆虫)、植物和禽类细胞。优选宿主细胞是酵母、真菌(尤其丝状真菌)和哺乳动物细
胞。酵母和丝状真菌包括但不限于巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、
Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母)、仙人掌毕赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
胞。酵母和丝状真菌包括但不限于巴斯德毕赤酵母、芬兰毕赤酵母、喜海藻糖毕赤酵母、
Pichia koclamae、膜醭毕赤酵母、微小毕赤酵母(Ogataea minuta、林德纳毕赤酵母)、仙人掌毕赤酵母、耐热毕赤酵母、柳毕赤酵母、松栎毕赤酵母、皮杰普毕赤酵母、树干毕赤酵母、甲醇毕赤酵母、毕赤酵母属某种、酿酒酵母、酵母属某种、多形汉逊酵母、克鲁维酵母属某种、乳酸克鲁维酵母、白色念珠菌、构巢曲霉、黑曲霉、米曲霉、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、镰刀菌属某种、禾谷镰孢、Fusarium venenatum、小立碗藓和粗厚神经孢子菌、毕赤酵母属某种、任何酵母属某种、多形汉逊酵母、任何克鲁维酵母属某种、白色念珠菌、任何曲菌属某种、里氏木霉、Chrysosporium lucknowense、任何镰刀菌属某种和粗厚神经孢子菌。
[0660] 无脊椎动物细胞的实例包括昆虫细胞，如果蝇S2和夜蛾Sf9；以及植物细胞。适用哺乳动物宿主细胞系的实例包括中国仓鼠卵巢(CHO)和COS细胞。更特定实例包括经
SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以
供混悬培养生长的293细胞，Graham等,J.Gen Virol.,36:59(1977))；中国仓鼠卵巢细胞
/-DHFR(CHO，Urlaub和Chasin,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:4216(1980))；小鼠赛托利细
胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.,23:243-251(1980))；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB 8065)；和小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)。适当宿主细胞的选择视为在本领域中的技能范围内。用于抗体表达的优选哺乳动物细胞包括CHO细胞和COS
细胞。在一例示性实施方案中，重组宿主细胞是毕赤酵母属的多倍体酵母细胞。
SV40转化的猴肾CV1细胞系(COS-7，ATCC CRL 1651)；人胚肾细胞系(293或经亚克隆以
供混悬培养生长的293细胞，Graham等,J.Gen Virol.,36:59(1977))；中国仓鼠卵巢细胞
/-DHFR(CHO，Urlaub和Chasin,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:4216(1980))；小鼠赛托利细
胞(TM4，Mather,Biol.Reprod.,23:243-251(1980))；人肺细胞(W138，ATCC CCL 75)；人肝细胞(Hep G2，HB 8065)；和小鼠乳腺肿瘤(MMT 060562，ATCC CCL51)。适当宿主细胞的选择视为在本领域中的技能范围内。用于抗体表达的优选哺乳动物细胞包括CHO细胞和COS
细胞。在一例示性实施方案中，重组宿主细胞是毕赤酵母属的多倍体酵母细胞。
[0661] 接合感受态酵母物种：在本发明中，这意图广泛涵盖可在培养物中生长的任何二倍体或四倍体酵母。所述酵母物种可以单倍体、二倍体或其它多倍体形式存在。具有给定
倍数性的细胞可在适当条件下以那个形式增殖无限代数。二倍体细胞也可生成孢子以形成
单倍体细胞。连续接合可通过二倍体菌株的进一步接合或融合来产生四倍体菌株。本发明
涵盖使用单倍体酵母以及例如通过接合或球形质体融合产生的二倍体或其它多倍体酵母
细胞。
倍数性的细胞可在适当条件下以那个形式增殖无限代数。二倍体细胞也可生成孢子以形成
单倍体细胞。连续接合可通过二倍体菌株的进一步接合或融合来产生四倍体菌株。本发明
涵盖使用单倍体酵母以及例如通过接合或球形质体融合产生的二倍体或其它多倍体酵母
细胞。
[0662] 接合感受态酵母包括作为酵母菌科(Saccharomycetaceae)的成员的酵母，包括以下属：阿斯霉属(Arxiozyma)；Ascobotryozyma；固囊酵母属(Citeromyces)；德巴利酵
母属(Debaryomyces)；德克酵母属(De kkera)；假囊酵母属(Eremothecium)；伊萨酵母
属(Issatchenkia)；哈萨克酵母属(Kazachstania)；克鲁维酵母属(Kluyveromyces)；
柯达酵母属(Kodamaea)；路德酵母属(Lodderomyces)；管囊酵母属(Pachysolen)；毕
赤酵母属(Pichia)；酵母属(Saccharomyces)；双孢土星形酵母属(Sat urnispora)；
Tetrapisispora；有抱圆酵母属(Torulaspora)；拟威尔酵母属(Williopsis)；和接合
酵母属(Zygosaccharomyces)。潜在适用于本发明中的其它酵母类型包括耶罗威亚酵
母属(Yarrowia)；红冬孢酵母属(Rhodosporidium)；念珠菌属(Candida)；汉逊酵母属
(Hansenula)；线黑粉酵母属(Filobasium)；锁掷孢酵母属(Sporidiobolus)；布勒掷孢酵
母属(Bullera)；白冬孢酵母属(Leucosporidium)和线黑粉菌属(Filobasi della)。
母属(Debaryomyces)；德克酵母属(De kkera)；假囊酵母属(Eremothecium)；伊萨酵母
属(Issatchenkia)；哈萨克酵母属(Kazachstania)；克鲁维酵母属(Kluyveromyces)；
柯达酵母属(Kodamaea)；路德酵母属(Lodderomyces)；管囊酵母属(Pachysolen)；毕
赤酵母属(Pichia)；酵母属(Saccharomyces)；双孢土星形酵母属(Sat urnispora)；
Tetrapisispora；有抱圆酵母属(Torulaspora)；拟威尔酵母属(Williopsis)；和接合
酵母属(Zygosaccharomyces)。潜在适用于本发明中的其它酵母类型包括耶罗威亚酵
母属(Yarrowia)；红冬孢酵母属(Rhodosporidium)；念珠菌属(Candida)；汉逊酵母属
(Hansenula)；线黑粉酵母属(Filobasium)；锁掷孢酵母属(Sporidiobolus)；布勒掷孢酵
母属(Bullera)；白冬孢酵母属(Leucosporidium)和线黑粉菌属(Filobasi della)。
[0663] 在本发明的一优选实施方案中，接合感受态酵母是毕赤酵母属的成员。在本发明的另一优选实施方案中，毕赤酵母属的接合感受态酵母是以下物种之一：巴斯德毕赤酵母、甲醇毕赤酵母和多形汉逊酵母(安格斯毕赤酵母)。在本发明的一特别优选实施方案中，毕
赤酵母属的接合感受态酵母是巴斯德毕赤酵母物种。
赤酵母属的接合感受态酵母是巴斯德毕赤酵母物种。
[0664] 单倍体酵母细胞：它的正常基因组(染色体)互补序列的各基因具有单一拷贝的细胞。
[0665] 多倍体酵母细胞：它的正常基因组(染色体)互补序列具有一个以上拷贝的细胞。
[0666] 二倍体酵母细胞：它的正常基因组互补序列的基本上每个基因具有两个拷贝(对偶基因)的细胞，其通常通过两个单倍体细胞的融合(接合)过程形成。
[0667] 四倍体酵母细胞：它的正常基因组互补序列的基本上每个基因具有四个拷贝(对偶基因)的细胞，其通常通过两个单倍体细胞的融合(接合)过程形成。四倍体可携带两
个、三个、四个或更多个不同表达盒。所述四倍体可在酿酒酵母(S.cerevisiae)中通过选
择性接合同型接合异宗配合a/a和α/α二倍体来获得以及在毕赤酵母中通过连续接合单
倍体以获得营养缺陷二倍体来获得。举例来说，[met his]单倍体可与[ade his]单倍体
接合以获得二倍体[his]；并且[met arg]单倍体可与[ade arg]单倍体接合以获得二倍
体[arg]；接着二倍体[his]×二倍体[arg]以获得四倍体原始营养生物。本领域技术人
员应了解，提及二倍体细胞的益处和使用也可适用于四倍体细胞。
个、三个、四个或更多个不同表达盒。所述四倍体可在酿酒酵母(S.cerevisiae)中通过选
择性接合同型接合异宗配合a/a和α/α二倍体来获得以及在毕赤酵母中通过连续接合单
倍体以获得营养缺陷二倍体来获得。举例来说，[met his]单倍体可与[ade his]单倍体
接合以获得二倍体[his]；并且[met arg]单倍体可与[ade arg]单倍体接合以获得二倍
体[arg]；接着二倍体[his]×二倍体[arg]以获得四倍体原始营养生物。本领域技术人
员应了解，提及二倍体细胞的益处和使用也可适用于四倍体细胞。
[0668] 酵母接合：两个单倍体酵母细胞天然融合以形成一个二倍体酵母细胞所依的过程。
[0669] 减数分裂：二倍体酵母细胞经受减少分裂以形成四个单倍体孢子产物所依的过程。各孢子可接着发芽且形成单倍体营养生长细胞系。
[0670] 可选择标记：可选择标记是一种基因或基因片段，其对如例如通过转化事件接受那个基因的细胞赋予生长表型(物理生长特征)。可选择标记允许细胞在未接受那个可选
择标记基因的细胞不能生长所处的条件下在选择性生长培养基中存活和生长。可选择标记
基因通常属于若干类型，包括阳性可选择标记基因，如赋予细胞对抗生素或其它药物、温度(当两个温度敏感性(“ts”)突变体杂交或ts突变体被转化时)的抗性的基因；阴性可选
择标记基因，如一种生物合成基因，其赋予细胞在不存在为不具有那个生物合成基因的所
有细胞所需的特定养分的培养基中生长的能力，或一种突变诱发生物合成基因，其对不具
有野生型基因的细胞赋予细胞生长不能性；等。适合标记包括但不限于：ZEO；G418；LYS3；
MET1；MET3a；ADE1；ADE3；URA3；等。
择标记基因的细胞不能生长所处的条件下在选择性生长培养基中存活和生长。可选择标记
基因通常属于若干类型，包括阳性可选择标记基因，如赋予细胞对抗生素或其它药物、温度(当两个温度敏感性(“ts”)突变体杂交或ts突变体被转化时)的抗性的基因；阴性可选
择标记基因，如一种生物合成基因，其赋予细胞在不存在为不具有那个生物合成基因的所
有细胞所需的特定养分的培养基中生长的能力，或一种突变诱发生物合成基因，其对不具
有野生型基因的细胞赋予细胞生长不能性；等。适合标记包括但不限于：ZEO；G418；LYS3；
MET1；MET3a；ADE1；ADE3；URA3；等。
[0671] 表达载体：这些DNA载体含有有助于操纵以便在目标宿主细胞内表达外来蛋白质的元件。序列操纵和用于转化的DNA的产生宜首先在例如大肠杆菌(E.coli)的细菌
宿主中进行，且载体通常将包括有助于所述操纵的序列，包括细菌复制起点和适当细菌选
择标记。选择标记编码在选择性培养基中生长的转化的宿主细胞的存活或生长所必需的
蛋白质。未用含有选择基因的载体转化的宿主细胞在培养基中将不会存活。典型选择基
因编码以下蛋白质：(a)赋予对抗生素或其它毒素的抗性，(b)弥补营养缺陷不足，或(c)
供应不可自复合培养基获得的关键养分。用于酵母转化的例示性载体和方法例如描述于
Burke,D.,Dawson,D.和Stearns,T.(2000).Methods in yeast genetics:a Cold Spring
Harbor Laboratory course manual.Plainview,N.Y.:Cold Spring Harbor Laboratory
Press中。
宿主中进行，且载体通常将包括有助于所述操纵的序列，包括细菌复制起点和适当细菌选
择标记。选择标记编码在选择性培养基中生长的转化的宿主细胞的存活或生长所必需的
蛋白质。未用含有选择基因的载体转化的宿主细胞在培养基中将不会存活。典型选择基
因编码以下蛋白质：(a)赋予对抗生素或其它毒素的抗性，(b)弥补营养缺陷不足，或(c)
供应不可自复合培养基获得的关键养分。用于酵母转化的例示性载体和方法例如描述于
Burke,D.,Dawson,D.和Stearns,T.(2000).Methods in yeast genetics:a Cold Spring
Harbor Laboratory course manual.Plainview,N.Y.:Cold Spring Harbor Laboratory
Press中。
[0672] 用于本发明方法中的表达载体将还包括酵母特异性序列，包括用于鉴定转化的酵母菌株的可选择营养缺陷或药物标记。药物标记可进一步用于扩增载体在酵母宿主细胞中
的拷贝数。
的拷贝数。
[0673] 目标多肽编码序列可操作地连接于提供多肽在酵母细胞中表达的转录和翻译调控序列。这些载体组分可包括但不限于以下一个或多个：增强子元件、启动子和转录终止序列。也可包括用于分泌多肽的序列，例如信号序列等。酵母复制起点是任选的，因为表达载体常整合至酵母基因组中。在本发明的一个实施方案中，目标多肽可操作地连接或融合于
提供多肽自酵母二倍体细胞的最优分泌的序列。
提供多肽自酵母二倍体细胞的最优分泌的序列。
[0674] 核酸在放置成与另一核酸序列呈功能性关系时是“可操作地连接”的。举例来说，如果信号序列的DNA表达为参与多肽分泌的前蛋白，那么它可操作地连接于多肽的DNA；如果启动子或增强子影响序列转录，那么它可操作地连接于编码序列。一般来说，“可操作地连接”是指所连接的DNA序列是连续的，且在分泌性前导序列的情况下是连续的且在阅读框中。然而，增强子不必是连续的。通过在适宜限制位点处进行连接或者通过本领域技术人员R
所众所周知的PCR/重组方法(Gateway Technology；Invitrogen,Carlsbad California)
来达成连接。如果这些位点不存在，那么根据常规规范使用合成寡核苷酸衔接头或接头。
所众所周知的PCR/重组方法(Gateway Technology；Invitrogen,Carlsbad California)
来达成连接。如果这些位点不存在，那么根据常规规范使用合成寡核苷酸衔接头或接头。
[0675] 启动子是位于结构基因起始密码子上游(5')(通常在约100至1000bp内)的非翻译序列，其控制它们所可操作地连接的特定核酸序列的转录和翻译。所述启动子属于若
干类别：诱导性启动子、组成性启动子和可抑制性启动子(其反应于不存在抑制物来增加
转录程度)。诱导性启动子可反应于培养条件的某一变化(例如存在或不存在某一养分或
温度变化)来引发在它们的控制下自DNA的转录程度增加。
干类别：诱导性启动子、组成性启动子和可抑制性启动子(其反应于不存在抑制物来增加
转录程度)。诱导性启动子可反应于培养条件的某一变化(例如存在或不存在某一养分或
温度变化)来引发在它们的控制下自DNA的转录程度增加。
[0676] 启动子片段也可充当表达载体同源重组和整合至宿主基因组中的相同位点中的位点；或者使用可选择标记作为同源重组的位点。
[0677] 适用于毕赤酵母中的适合启动子的实例包括AOX1和启动子(Cregg等(1989)Mol.Cell.Biol.9:1316-1323)；ICL1启动子(Menendez等(2003)Yeast 20(13):1097-108)；甘
油醛-3-磷酸脱氢酶启动子(GAP)(Waterham等(1997)Gene 186(1):37-44)；和FLD1启动
子(Shen等(1998)Gene 216(1):93-102)。GAP启动子是一种强组成性启动子且AOX和FLD1
启动子是诱导性的。
油醛-3-磷酸脱氢酶启动子(GAP)(Waterham等(1997)Gene 186(1):37-44)；和FLD1启动
子(Shen等(1998)Gene 216(1):93-102)。GAP启动子是一种强组成性启动子且AOX和FLD1
启动子是诱导性的。
[0678] 其它酵母启动子包括ADH1、醇脱氢酶II、GAL4、PHO3、PHO5、Pyk和源于其的嵌合启动子。另外，本发明中可使用非酵母启动子，如哺乳动物、昆虫、植物、爬行动物、两栖动物、细菌、真菌、病毒和禽类启动子。最通常地，启动子将包括哺乳动物启动子(对于表达的基因而言可能是内源性的)或将包括提供在酵母系统中高效转录的酵母或病毒启动子。
[0679] 目标多肽可不仅直接重组产生，而且也产生为与异源多肽的融合多肽，所述异源多肽是例如信号序列或在成熟蛋白质或多肽的N端上具有特定裂解位点的其它多肽。一般
来说，信号序列可为载体的组分，或其可为插入载体中的多肽编码序列的一部分。优选选择的异源信号序列是通过宿主细胞内可用的一个标准路径识别且加工的信号序列。酿酒酵母
α因子前-原信号已证明在自巴斯德毕赤酵母分泌多种重组蛋白质方面有效。其它酵母
信号序列包括α接合因子信号序列、转化酶信号序列、和源于其它分泌酵母多肽的信号序
列。另外，这些信号肽序列可被工程改造以提供在二倍体酵母表达系统中的增强分泌。其
它目标分泌信号也包括哺乳动物信号序列，其对于所分泌的蛋白质而言可能是异源的，或
可为所分泌蛋白质的天然序列。信号序列包括前肽序列，且在一些情况下可包括原肽序列。
许多所述信号序列在本领域中是已知的，包括见于免疫球蛋白链上的信号序列，例如K28
前原毒素序列、PHA-E、FACE、人MCP-1、人血清白蛋白信号序列、人Ig重链、人Ig轻链等。
举例来说，参见Hashimoto等Protein Eng 11(2)75(1998)；和Kobayashi等Therapeutic
Apheresis 2(4)257(1998)。
来说，信号序列可为载体的组分，或其可为插入载体中的多肽编码序列的一部分。优选选择的异源信号序列是通过宿主细胞内可用的一个标准路径识别且加工的信号序列。酿酒酵母
α因子前-原信号已证明在自巴斯德毕赤酵母分泌多种重组蛋白质方面有效。其它酵母
信号序列包括α接合因子信号序列、转化酶信号序列、和源于其它分泌酵母多肽的信号序
列。另外，这些信号肽序列可被工程改造以提供在二倍体酵母表达系统中的增强分泌。其
它目标分泌信号也包括哺乳动物信号序列，其对于所分泌的蛋白质而言可能是异源的，或
可为所分泌蛋白质的天然序列。信号序列包括前肽序列，且在一些情况下可包括原肽序列。
许多所述信号序列在本领域中是已知的，包括见于免疫球蛋白链上的信号序列，例如K28
前原毒素序列、PHA-E、FACE、人MCP-1、人血清白蛋白信号序列、人Ig重链、人Ig轻链等。
举例来说，参见Hashimoto等Protein Eng 11(2)75(1998)；和Kobayashi等Therapeutic
Apheresis 2(4)257(1998)。
[0680] 可通过将转录活化因子序列插入载体中来增加转录。这些活化因子为DNA的顺式作用元件，通常是约10至300bp，其作用于启动子以增加它的转录。转录增强子相对不依赖于定向和位置，已在转录单元的5'和3'、在内含子内以及在编码序列自身内发现。增强子
可拼接至表达载体中编码序列的5'或3'位置上，但优选位于启动子的5'方向位点上。
可拼接至表达载体中编码序列的5'或3'位置上，但优选位于启动子的5'方向位点上。
[0681] 用于真核宿主细胞中的表达载体也可含有终止转录和稳定mRNA所必需的序列。所述序列通常可自翻译终止密码子的3'方向上、在真核或病毒DNA或cDNA的非翻译区域
中获得。这些区域含有转录为mRNA的非翻译部分中的腺苷酸化片段的核苷酸区段。
中获得。这些区域含有转录为mRNA的非翻译部分中的腺苷酸化片段的核苷酸区段。
[0682] 含有一种或多种以上所列组分的适合载体的构建采用标准连接技术或PCR/重组方法。对分离的质粒或DNA片段进行裂解、裁适且再连接为产生所需质粒所需的形式或通
过重组方法再连接。对于确认所构建质粒中的正确序列的分析，使用连接混合物来转化宿
主细胞，且适当时根据抗生素抗性(例如胺苄青霉素(ampicillin)或博莱霉素(Zeocin))
选择成功转化体。自转化体制备质粒，通过限制性核酸内切酶消化进行分析和/或测序。
过重组方法再连接。对于确认所构建质粒中的正确序列的分析，使用连接混合物来转化宿
主细胞，且适当时根据抗生素抗性(例如胺苄青霉素(ampicillin)或博莱霉素(Zeocin))
选择成功转化体。自转化体制备质粒，通过限制性核酸内切酶消化进行分析和/或测序。
[0683] 作为片段的限制和连接的一种替代方案，可使用基于att位点和重组酶的重组方法来将DNA序列插入载体中。所述方法例如由Landy(1989)Ann.Rev.Biochem.58:913-949
描述；并且为本领域技术人员所知。所述方法利用由λ和大肠杆菌编码的重组蛋白质的
混合物介导的分子间DNA重组。重组发生在相互作用DNA分子上的特定连接(att)位点之
间。对于att位点的描述，参见Weisberg和Landy(1983)Site-Specific Recombination in Phage Lambda,于Lambda II,Weisberg编(Cold Spring Harbor,NY:Cold Spring Harbor
Press),第211-250页中。转换侧接重组位点的DNA区段，以使得在重组之后，att位点是
包含由各亲本载体贡献的序列的杂交序列。重组可发生在具有任何拓扑结构的DNA之间。
描述；并且为本领域技术人员所知。所述方法利用由λ和大肠杆菌编码的重组蛋白质的
混合物介导的分子间DNA重组。重组发生在相互作用DNA分子上的特定连接(att)位点之
间。对于att位点的描述，参见Weisberg和Landy(1983)Site-Specific Recombination in Phage Lambda,于Lambda II,Weisberg编(Cold Spring Harbor,NY:Cold Spring Harbor
Press),第211-250页中。转换侧接重组位点的DNA区段，以使得在重组之后，att位点是
包含由各亲本载体贡献的序列的杂交序列。重组可发生在具有任何拓扑结构的DNA之间。
[0684] 可通过将目标序列连接至适当载体中；通过使用特定引物产生含有att B位点的PCR产物；产生克隆至含有att位点的适当载体中的cDNA文库；及其类似手段来将Att位
点引入目标序列中。
点引入目标序列中。
[0685] 如本文所用的折叠是指多肽和蛋白质的三维结构，其中氨基酸残基之间的相互作用用于使结构稳定。尽管非共价相互作用在决定结构方面是重要的，但通常目标蛋白质将
具有由两个半胱氨酸残基形成的分子内和/或分子间共价二硫键。对于天然存在的蛋白质
和多肽或其衍生物和变体而言，适当折叠通常是产生最优生物活性的排列，且可方便地通
过测定来监测活性，例如配体结合、酶活性等。
具有由两个半胱氨酸残基形成的分子内和/或分子间共价二硫键。对于天然存在的蛋白质
和多肽或其衍生物和变体而言，适当折叠通常是产生最优生物活性的排列，且可方便地通
过测定来监测活性，例如配体结合、酶活性等。
[0687] 表达宿主可通过引入编码一种或多种增强折叠和二硫键形成的酶(即折叠酶(foldase)、伴侣蛋白(chaperonin)等)的序列加以进一步修饰。可使用如本领域中所已
知的载体、标记等在酵母宿主细胞中组成性或诱导性表达所述序列。优选通过靶向方法将
足以达成所需表达样式的序列(包括转录调控元件)稳定整合在酵母基因组中。
知的载体、标记等在酵母宿主细胞中组成性或诱导性表达所述序列。优选通过靶向方法将
足以达成所需表达样式的序列(包括转录调控元件)稳定整合在酵母基因组中。
[0688] 举例来说，真核PDI不仅是蛋白质半胱氨酸氧化和二硫键异构化的高效催化剂，而且也展现伴侣蛋白活性。共表达PDI可有助于产生具有多个二硫键的活性蛋白质。也关
注BIP(免疫球蛋白重链接合蛋白)；亲环蛋白(cyclophilin)；等的表达。在本发明的一个
实施方案中，各单倍体亲本菌株都表达独特折叠酶，例如一种菌株可表达BIP，且另一菌株可表达PDI或其组合。
注BIP(免疫球蛋白重链接合蛋白)；亲环蛋白(cyclophilin)；等的表达。在本发明的一个
实施方案中，各单倍体亲本菌株都表达独特折叠酶，例如一种菌株可表达BIP，且另一菌株可表达PDI或其组合。
[0689] 术语“所需蛋白质”或“所需抗体”可互换使用且通常指对靶标(即PCSK9)具有特异性的亲本抗体或片段或其源于其的嵌合或人源化抗体或结合部分或与本文所述的任
何抗PCSK9抗体或片段含有相同CDR或表位特异性者。术语“抗体”意图包括具有与表位
配合且识别表位的特定形状的任何含多肽链分子结构，其中一种或多种非共价结合相互
作用使分子结构与表位之间的复合物稳定。典型抗体分子是免疫球蛋白，且来自所有来
源(例如人、啮齿动物、兔、母牛、绵羊、猪、狗、其它哺乳动物、鸡、其它禽类等)的所有类型的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等都视为“抗体”。用于产生适用作本发明的起始物质的抗体的一优选来源是兔。已描述众多抗体编码序列；并且其它可通过本领域中众
所周知的方法来产生。其实例包括嵌合抗体、人抗体和其它非人哺乳动物抗体、人源化抗
体、单链抗体(如scFv)、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR(自鲨鱼获得的单链抗体)、小模块免疫药物(SMIP)和抗体片段，如Fab、Fab'、F(ab')2、单价抗体片段(如MetMab样分子)、
IgNar等。参见Streltsov VA等,Structure of a shark IgNAR antibody variable
domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci.2005年11月；
14(11):2901-9.Epub 2005年9月30日；Greenberg AS等,A new antigen receptor gene
family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in
sharks,Nature.1995年3月9日；374(6518):168-73；Nuttall SD等,Isolation of the
new antigen receptor from wobbegong sharks,and use as a scaffold for the display of protein loop libraries,Mol Immunol.2001年8月；38(4):313-26；Hamers-Casterman C等,Naturally occurring antibodies devoid of light chains,Nature.1993年6月
3日；363(6428):446-8；Gill DS等,Biopharmaceutical drug discovery using novel
protein scaffolds,Curr Opin Biotechnol.2006年12月；17(6):653-8.Epub 2006年10
月19日。
何抗PCSK9抗体或片段含有相同CDR或表位特异性者。术语“抗体”意图包括具有与表位
配合且识别表位的特定形状的任何含多肽链分子结构，其中一种或多种非共价结合相互
作用使分子结构与表位之间的复合物稳定。典型抗体分子是免疫球蛋白，且来自所有来
源(例如人、啮齿动物、兔、母牛、绵羊、猪、狗、其它哺乳动物、鸡、其它禽类等)的所有类型的免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等都视为“抗体”。用于产生适用作本发明的起始物质的抗体的一优选来源是兔。已描述众多抗体编码序列；并且其它可通过本领域中众
所周知的方法来产生。其实例包括嵌合抗体、人抗体和其它非人哺乳动物抗体、人源化抗
体、单链抗体(如scFv)、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR(自鲨鱼获得的单链抗体)、小模块免疫药物(SMIP)和抗体片段，如Fab、Fab'、F(ab')2、单价抗体片段(如MetMab样分子)、
IgNar等。参见Streltsov VA等,Structure of a shark IgNAR antibody variable
domain and modeling of an early-developmental isotype,Protein Sci.2005年11月；
14(11):2901-9.Epub 2005年9月30日；Greenberg AS等,A new antigen receptor gene
family that undergoes rearrangement and extensive somatic diversification in
sharks,Nature.1995年3月9日；374(6518):168-73；Nuttall SD等,Isolation of the
new antigen receptor from wobbegong sharks,and use as a scaffold for the display of protein loop libraries,Mol Immunol.2001年8月；38(4):313-26；Hamers-Casterman C等,Naturally occurring antibodies devoid of light chains,Nature.1993年6月
3日；363(6428):446-8；Gill DS等,Biopharmaceutical drug discovery using novel
protein scaffolds,Curr Opin Biotechnol.2006年12月；17(6):653-8.Epub 2006年10
月19日。
[0690] 本发明具体来说包括结合PCSK9的类似于MetMab分子的单价抗体分子。MetMab是一种对Met具有特异性的单价抗体。(Met是一种由Park等,Proc.Natl.Acad.
Sci.84,7479—(1987)中所述的核苷酸序列编码的蛋白质或其片段以及相关多肽，其包括
但不限于对偶基因变体、拼接变体、衍生变体、取代变体、缺失变体和/或插入变体、融合多肽和物种间同源物)。MetMab抗体是一种以包括OA-5d5(Genentech)在内的不同名称著称
的单价抗体且也称为单臂5d5、5d5、MetMab、PRO143966以及其它)。抗体OA-5d5(包括它的结构和性质)以及制备和使用它的方法描述于美国公布号2007/0092520中。在一个实施方
案中，本发明的抗PCSK9抗体可包含连接于Fc区的单一Fab区。在所述实施方案中，本发明
的抗体可包含如本文所述的轻链和重链可变结构域。在所述实施方案中，抗体是单价的且
可包含完整Fc区。在另一所述实施方案中，Fc区可包含至少一个突起(钮)和至少一个空
腔(孔)，其中突起和空腔的存在增强在包含突起的Fc多肽与包含空腔的Fc多肽之间形成
复合物，例如如WO 2005/063816中所述。在一个实施方案中，本发明抗体的Fc区可包含第
一Fc多肽和第二Fc多肽，其中相对于野生型人Fc，所述第一多肽和第二多肽各自包含一个
或多个突变。在一个实施方案中，空腔突变是T366S、L368A和/或Y407V。在另一实施方案
中，突起突变是T366W。在一特定实施方案中，本发明的单价抗体可包含如WO2005/063816
中所述合成的单臂抗体。在所述实施方案中，单臂抗体可包含如WO2005/063816中所述的
构成“钮”和“孔”的Fc突变。举例来说，孔突变可为Fc多肽中的T366A、L368A和/或Y407V中的一个或多个，且空腔突变可为T366W。本发明也涉及一种与本文公开的抗体或抗体片段结合相同PCSK9表位和/或与抗PCSK9抗体竞争结合PCSK9的抗人PCSK9单价药剂。
Sci.84,7479—(1987)中所述的核苷酸序列编码的蛋白质或其片段以及相关多肽，其包括
但不限于对偶基因变体、拼接变体、衍生变体、取代变体、缺失变体和/或插入变体、融合多肽和物种间同源物)。MetMab抗体是一种以包括OA-5d5(Genentech)在内的不同名称著称
的单价抗体且也称为单臂5d5、5d5、MetMab、PRO143966以及其它)。抗体OA-5d5(包括它的结构和性质)以及制备和使用它的方法描述于美国公布号2007/0092520中。在一个实施方
案中，本发明的抗PCSK9抗体可包含连接于Fc区的单一Fab区。在所述实施方案中，本发明
的抗体可包含如本文所述的轻链和重链可变结构域。在所述实施方案中，抗体是单价的且
可包含完整Fc区。在另一所述实施方案中，Fc区可包含至少一个突起(钮)和至少一个空
腔(孔)，其中突起和空腔的存在增强在包含突起的Fc多肽与包含空腔的Fc多肽之间形成
复合物，例如如WO 2005/063816中所述。在一个实施方案中，本发明抗体的Fc区可包含第
一Fc多肽和第二Fc多肽，其中相对于野生型人Fc，所述第一多肽和第二多肽各自包含一个
或多个突变。在一个实施方案中，空腔突变是T366S、L368A和/或Y407V。在另一实施方案
中，突起突变是T366W。在一特定实施方案中，本发明的单价抗体可包含如WO2005/063816
中所述合成的单臂抗体。在所述实施方案中，单臂抗体可包含如WO2005/063816中所述的
构成“钮”和“孔”的Fc突变。举例来说，孔突变可为Fc多肽中的T366A、L368A和/或Y407V中的一个或多个，且空腔突变可为T366W。本发明也涉及一种与本文公开的抗体或抗体片段结合相同PCSK9表位和/或与抗PCSK9抗体竞争结合PCSK9的抗人PCSK9单价药剂。
[0691] 举例来说，可通过遗传工程改造产生抗体或抗原结合片段。在这个技术中，如同其它方法一样，使抗体产生细胞对所需抗原或免疫原敏感。使用自抗体产生细胞分离的信使RNA作为模板以使用PCR扩增来制备cDNA。通过将扩增的免疫球蛋白cDNA的适当区段插
入表达载体中来产生各自含有保留初始抗原特异性的一个重链基因和一个轻链基因的载
体的文库。通过组合重链基因文库与轻链基因文库来构建组合文库。这产生共表达重链和
轻链(类似抗体分子的Fab片段或抗原结合片段)的克隆的文库。将携带这些基因的载体
共转染至宿主细胞中。当在经转染宿主中诱导抗体基因合成时，重链和轻链蛋白质自装配
(self-assemble)以产生可通过用抗原或免疫原进行筛选加以检测的活性抗体。
入表达载体中来产生各自含有保留初始抗原特异性的一个重链基因和一个轻链基因的载
体的文库。通过组合重链基因文库与轻链基因文库来构建组合文库。这产生共表达重链和
轻链(类似抗体分子的Fab片段或抗原结合片段)的克隆的文库。将携带这些基因的载体
共转染至宿主细胞中。当在经转染宿主中诱导抗体基因合成时，重链和轻链蛋白质自装配
(self-assemble)以产生可通过用抗原或免疫原进行筛选加以检测的活性抗体。
[0692] 目标抗体编码序列包括由天然序列编码者、以及由于遗传密码的简并性而在序列方面不同于所公开核酸的核酸及其变体。变异多肽可包括氨基酸(aa)取代、添加或缺失。
氨基酸取代可为保守氨基酸取代或消除非必需氨基酸的取代，如以改变糖基化位点、或通
过取代或缺失一个或多个在功能上并不必需的半胱氨酸残基来使错折叠减至最少。变体可
设计成保留或具有蛋白质的特定区域(例如功能结构域、催化氨基酸残基等)的增强的生
物活性。变体也包括本文公开的多肽的片段，具体来说生物活性片段和/或对应于功能结
构域的片段。在体外对所克隆基因进行突变诱发的技术是已知的。本发明中也包括已使用
一般分子生物学技术修饰以改良它们对蛋白水解降解的抗性或使溶解度性质最优化或致
使它们更适合作为治疗剂的多肽。
氨基酸取代可为保守氨基酸取代或消除非必需氨基酸的取代，如以改变糖基化位点、或通
过取代或缺失一个或多个在功能上并不必需的半胱氨酸残基来使错折叠减至最少。变体可
设计成保留或具有蛋白质的特定区域(例如功能结构域、催化氨基酸残基等)的增强的生
物活性。变体也包括本文公开的多肽的片段，具体来说生物活性片段和/或对应于功能结
构域的片段。在体外对所克隆基因进行突变诱发的技术是已知的。本发明中也包括已使用
一般分子生物学技术修饰以改良它们对蛋白水解降解的抗性或使溶解度性质最优化或致
使它们更适合作为治疗剂的多肽。
[0693] 嵌合抗体可通过组合自一个物种的抗体产生细胞获得的可变轻链和重链区(VL和VH)与来自另一物种的恒定轻链和重链区，通过重组手段来制备。通常嵌合抗体利用啮齿
动物或兔可变区和人恒定区以产生主要具有人结构域的抗体。所述嵌合抗体的产生在本领
域中是众所周知的，且可通过标准手段(如例如以引用的方式整体并入本文的美国专利号
5,624,659中所述)达成。进一步预期本发明的嵌合抗体的人恒定区可选自IgG1、IgG2、
IgG3和IgG4恒定区。
动物或兔可变区和人恒定区以产生主要具有人结构域的抗体。所述嵌合抗体的产生在本领
域中是众所周知的，且可通过标准手段(如例如以引用的方式整体并入本文的美国专利号
5,624,659中所述)达成。进一步预期本发明的嵌合抗体的人恒定区可选自IgG1、IgG2、
IgG3和IgG4恒定区。
[0694] 对人源化抗体进行工程改造以含有甚至更加人样的免疫球蛋白结构域，且仅并有动物源性抗体的互补决定区。这是通过仔细检查单克隆抗体的可变区的高变环的序列，且
使它们与人抗体链的结构配合来达成。尽管表面上复杂，但所述方法在实践中是简明的。参见例如以引用的方式完全并入本文的美国专利号6,187,287。
使它们与人抗体链的结构配合来达成。尽管表面上复杂，但所述方法在实践中是简明的。参见例如以引用的方式完全并入本文的美国专利号6,187,287。
[0695] 除整个免疫球蛋白(或它们的重组对应物)之外，也可合成包含表位结合位点的免疫球蛋白片段(例如Fab’、F(ab’)2、Fab或其它片段)。可利用重组免疫球蛋白技术来
设计“片段”或最小免疫球蛋白。举例来说，用于本发明中的“Fv”免疫球蛋白可通过合成融合可变轻链区和可变重链区来产生。也关注抗体的组合，例如包含两种独特Fv特异性的
微型双功能抗体。在本发明的另一实施方案中，免疫球蛋白片段涵盖SMIP(小分子免疫药
物)、骆驼抗体、纳米抗体和IgNAR。
设计“片段”或最小免疫球蛋白。举例来说，用于本发明中的“Fv”免疫球蛋白可通过合成融合可变轻链区和可变重链区来产生。也关注抗体的组合，例如包含两种独特Fv特异性的
微型双功能抗体。在本发明的另一实施方案中，免疫球蛋白片段涵盖SMIP(小分子免疫药
物)、骆驼抗体、纳米抗体和IgNAR。
[0696] 免疫球蛋白及其片段可进行翻译后修饰例如以添加效应物部分(如化学接头)、可检测部分(如荧光染料、酶、毒素、底物、生物发光物质、放射性物质、化学发光部分等)、或特异性结合部分(如抗生蛋白链菌素(streptavidin)、抗生物素蛋白(avidin)或生物
素(biotin))，且其类似物可用于本发明的方法和组合物中。下文提供其它效应物分子的实例。
素(biotin))，且其类似物可用于本发明的方法和组合物中。下文提供其它效应物分子的实例。
[0697] 如果多核苷酸序列根据遗传密码的翻译产生多肽序列(即多核苷酸序列“编码”多肽序列)，那么所述多核苷酸序列“对应”于所述多肽序列，如果两个序列编码相同多肽序列，那么一个多核苷酸序列“对应”于另一多核苷酸序列。
[0698] DNA构建体的“异源”区域或结构域是较大DNA分子内的在自然界中未发现与所述较大分子相关联的可鉴定DNA区段。因此，当异源区域编码哺乳动物基因时，所述基因将通常由不侧接来源生物体的基因组中的哺乳动物基因组DNA的DNA侧接。异源区域的另一实
例是编码序列自身未见于自然界中的构建体(例如基因组编码序列含有内含子的cDNA或
具有不同于天然基因的密码子的合成序列)。对偶基因变化或天然存在的突变事件不产生
如本文所定义的异源DNA区域。
例是编码序列自身未见于自然界中的构建体(例如基因组编码序列含有内含子的cDNA或
具有不同于天然基因的密码子的合成序列)。对偶基因变化或天然存在的突变事件不产生
如本文所定义的异源DNA区域。
[0699] “编码序列”是(基于遗传密码)对应于或编码蛋白质或肽序列的密码子的框内序列。如果序列或它们的互补序列编码相同氨基酸序列，那么两个编码序列彼此对应。与适
当调控序列相关联的编码序列可进行转录且翻译成多肽。聚腺苷酸化信号和转录终止序列
将通常位于编码序列的3'方向。“启动子序列”是能够在细胞中结合RNA聚合酶且引发下
游(3'方向)编码序列转录的DNA调控区域。启动子序列通常含有用于结合影响编码序列
的转录的调控分子(例如转录因子)的其它位点。当RNA聚合酶在细胞中结合启动子序列
且将编码序列转录成mRNA(其接着又翻译成由编码序列编码的蛋白质)时，编码序列“在启
动子序列的控制下”或“可操作地连接”于启动子。
当调控序列相关联的编码序列可进行转录且翻译成多肽。聚腺苷酸化信号和转录终止序列
将通常位于编码序列的3'方向。“启动子序列”是能够在细胞中结合RNA聚合酶且引发下
游(3'方向)编码序列转录的DNA调控区域。启动子序列通常含有用于结合影响编码序列
的转录的调控分子(例如转录因子)的其它位点。当RNA聚合酶在细胞中结合启动子序列
且将编码序列转录成mRNA(其接着又翻译成由编码序列编码的蛋白质)时，编码序列“在启
动子序列的控制下”或“可操作地连接”于启动子。
[0700] 载体用于将如DNA、RNA或蛋白质的外来物质引入生物体或宿主细胞中。典型载体包括重组病毒(用于多核苷酸)和脂质体(用于多肽)。“DNA载体”是另一多核苷酸区段
可与之连接以便引起所连接区段复制的复制子，如质粒、噬菌体或粘粒。“表达载体”是含有将指导适当宿主细胞的多肽合成的调控序列的DNA载体。这通常是指结合RNA聚合酶且引
发mRNA转录的启动子、以及指导mRNA翻译成多肽的核糖体结合位点和起始信号。将多核
苷酸序列并入表达载体中的适当位点和恰当阅读框中，随后通过载体转化适当宿主细胞使
得能够产生由所述多核苷酸序列编码的多肽。
可与之连接以便引起所连接区段复制的复制子，如质粒、噬菌体或粘粒。“表达载体”是含有将指导适当宿主细胞的多肽合成的调控序列的DNA载体。这通常是指结合RNA聚合酶且引
发mRNA转录的启动子、以及指导mRNA翻译成多肽的核糖体结合位点和起始信号。将多核
苷酸序列并入表达载体中的适当位点和恰当阅读框中，随后通过载体转化适当宿主细胞使
得能够产生由所述多核苷酸序列编码的多肽。
[0701] 多核苷酸序列的“扩增”是体外产生特定核酸序列的多个拷贝。所扩增序列通常呈DNA形式。用于进行所述扩增的多种技术描述于VanBrunt(1990,Bio/
Technol.,8(4):291-294)的评述文章中。聚合酶链反应或PCR是核酸扩增的原型，且在本
文中使用PCR应视为其它适合扩增技术的例示。
Technol.,8(4):291-294)的评述文章中。聚合酶链反应或PCR是核酸扩增的原型，且在本
文中使用PCR应视为其它适合扩增技术的例示。
[0702] 脊椎动物中的抗体的一般性结构目前已充分了解(Edelman,G.M.,Ann.N.Y.Acad.Sci.,190:5(1971))。抗体由两个分子量为约23,000道尔顿(Dalton)的相同轻多肽链(“轻
链”)和两个分子量为53,000-70,000的相同重链(“重链”)组成。四个链由二硫键联接
成“Y”构型，其中轻链托住起始于“Y”构型的开口处的重链。“Y”构型的“分支”部分称为Fab区；“Y”构型的主干部分称为FC区。氨基酸序列取向自位于“Y”构型的顶部的N末端行进至位于各链的底部的C末端。N末端具有对引发它的抗原具有特异性且长度为约100个
氨基酸的可变区，其中长度在轻链与重链之间和在各抗体之间存在微小变化。
链”)和两个分子量为53,000-70,000的相同重链(“重链”)组成。四个链由二硫键联接
成“Y”构型，其中轻链托住起始于“Y”构型的开口处的重链。“Y”构型的“分支”部分称为Fab区；“Y”构型的主干部分称为FC区。氨基酸序列取向自位于“Y”构型的顶部的N末端行进至位于各链的底部的C末端。N末端具有对引发它的抗原具有特异性且长度为约100个
氨基酸的可变区，其中长度在轻链与重链之间和在各抗体之间存在微小变化。
[0703] 可变区在各链中连接于延伸所述链的剩余长度且在特定抗体类别内不随抗体的特异性(即引发它的抗原)而变化的恒定区。存在决定免疫球蛋白分子的
类别的五个已知主要恒定区类别(对应于γ、μ、α、δ和ε重链恒定区，为IgG、
IgM、IgA、IgD和IgE)。恒定区或类别决定抗体的后续效应物功能，包括补体活化
(Kabat,E.A.,Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 第 2
版,第413-436页,Holt,Rinehart,Winston(1976)) 和其 它 细胞 反应 (Andrews,D.
W. 等 ,Clinical Immunobiology, 第 1-18 页 ,W.B.Sanders(1980)；Kohl,S.
等,Immunology,48:187(1983))；而可变区决定它将与之反应的抗原。轻链分类为κ或λ。
各重链类别可与κ或λ轻链一起制备。当通过融合瘤或通过B细胞产生免疫球蛋白时，
轻链和重链彼此共价键结，且两个重链的“尾部”部分通过共价二硫键彼此键结。
类别的五个已知主要恒定区类别(对应于γ、μ、α、δ和ε重链恒定区，为IgG、
IgM、IgA、IgD和IgE)。恒定区或类别决定抗体的后续效应物功能，包括补体活化
(Kabat,E.A.,Structural Concepts in Immunology and Immunochemistry, 第 2
版,第413-436页,Holt,Rinehart,Winston(1976)) 和其 它 细胞 反应 (Andrews,D.
W. 等 ,Clinical Immunobiology, 第 1-18 页 ,W.B.Sanders(1980)；Kohl,S.
等,Immunology,48:187(1983))；而可变区决定它将与之反应的抗原。轻链分类为κ或λ。
各重链类别可与κ或λ轻链一起制备。当通过融合瘤或通过B细胞产生免疫球蛋白时，
轻链和重链彼此共价键结，且两个重链的“尾部”部分通过共价二硫键彼此键结。
[0704] 表述“可变区”或“VR”是指抗体中的各对轻链和重链内直接参与抗体结合抗原的结构域。各重链在一端具有可变结构域(VH)，继而为多个恒定结构域。各轻链在一端具有可变结构域(VL)且在它的另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结
构域对准，且轻链可变结构域与重链的可变结构域对准。
构域对准，且轻链可变结构域与重链的可变结构域对准。
[0705] 表述“互补决定区”、“高变区”或“CDR”是指一个或多个见于抗体的轻链或重链的可变区中的高变区或互补决定区(CDR)(参见Kabat,E.A.等,Sequences of Proteins ofImmunological Interest,National Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。这些表述包括如由Kabat等(“Sequences of Proteins of Immunological Interest,”Kabat
E.等,US Dept.of Health and Human Services,1983)定义的高变区或抗体的3维结构中
的高变环(Chothia和Lesk,J Mol.Biol.196901-917(1987))。各链中的CDR由框架区且与
来自另一链的CDR保持紧密邻近，促进形成抗原结合位点。在CDR内，存在已描述为选择性
决定区(SDR)的选择氨基酸，其代表由CDR在抗体-抗原相互作用中使用的关键接触残基
(Kashmiri,S.,Methods,36:25-34(2005))。
E.等,US Dept.of Health and Human Services,1983)定义的高变区或抗体的3维结构中
的高变环(Chothia和Lesk,J Mol.Biol.196901-917(1987))。各链中的CDR由框架区且与
来自另一链的CDR保持紧密邻近，促进形成抗原结合位点。在CDR内，存在已描述为选择性
决定区(SDR)的选择氨基酸，其代表由CDR在抗体-抗原相互作用中使用的关键接触残基
(Kashmiri,S.,Methods,36:25-34(2005))。
[0706] “表位”或“结合位点”是抗原上的由抗原结合肽(如抗体)所特异性结合的区或区域。蛋白质表位可包含直接参与结合的氨基酸残基(也称为表位的免疫显性组分)和不
直接参与结合的其它氨基酸残基，如由特异性抗原结合肽有效阻断的氨基酸残基(换句话
说，氨基酸残基在特异性抗原结合肽的“足迹”内)。本文中的术语表位包括PCSK9中特异
性结合抗PCSK9抗体的任何特定区域中的两种类型的氨基酸结合位点。PCSK9可包含许多
不同表位，其可包括但不限于(1)线性肽抗原决定子，(2)构象抗原决定子，其由成熟PCSK9构象中一个或多个彼此邻近定位的非连续氨基酸组成；和(3)翻译后抗原决定子，其完全
或部分由共价连接于PCSK9蛋白质的分子结构(如碳水化合物基团)组成。
直接参与结合的其它氨基酸残基，如由特异性抗原结合肽有效阻断的氨基酸残基(换句话
说，氨基酸残基在特异性抗原结合肽的“足迹”内)。本文中的术语表位包括PCSK9中特异
性结合抗PCSK9抗体的任何特定区域中的两种类型的氨基酸结合位点。PCSK9可包含许多
不同表位，其可包括但不限于(1)线性肽抗原决定子，(2)构象抗原决定子，其由成熟PCSK9构象中一个或多个彼此邻近定位的非连续氨基酸组成；和(3)翻译后抗原决定子，其完全
或部分由共价连接于PCSK9蛋白质的分子结构(如碳水化合物基团)组成。
[0707] 短语第一抗体与第二抗体结合“大致上”或“至少部分”相同的表位是指第一抗体的表位结合位点包含抗原上构成第二抗体的表位结合位点的氨基酸残基的至少10％、
20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。此外，第一抗体与第二抗体结合大致上或部分相同或重叠表位是指如上所述，第一抗体和第二抗体竞争结合抗原。因此，术语
“与某一单克隆抗体结合大致上相同的表位或决定子”是指抗体与所述抗体“竞争”。
20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或更大。此外，第一抗体与第二抗体结合大致上或部分相同或重叠表位是指如上所述，第一抗体和第二抗体竞争结合抗原。因此，术语
“与某一单克隆抗体结合大致上相同的表位或决定子”是指抗体与所述抗体“竞争”。
[0708] 短语“与目标抗体结合相同或重叠表位或决定子”是指抗体与所述目标抗体“竞争”PCSK9上由所述目标抗体所特异性结合的至少一个或全部残基。对一种或多种与本文
所述的单克隆抗体结合大致上或基本上相同的表位的抗体的鉴定可易于使用可评估抗体
竞争的多种免疫筛选测定中的任何测定来确定。许多所述测定是常规实施且在本领域中是
众所周知的(参见例如1997年8月26日签发的美国专利号5,660,827，其以引用的方式明
确并入本文)。应了解实际确定本文所述的抗体所结合的表位无论如何都不为鉴定与本文
所述的单克隆抗体结合相同或大致上相同或重叠表位的抗体所需。
所述的单克隆抗体结合大致上或基本上相同的表位的抗体的鉴定可易于使用可评估抗体
竞争的多种免疫筛选测定中的任何测定来确定。许多所述测定是常规实施且在本领域中是
众所周知的(参见例如1997年8月26日签发的美国专利号5,660,827，其以引用的方式明
确并入本文)。应了解实际确定本文所述的抗体所结合的表位无论如何都不为鉴定与本文
所述的单克隆抗体结合相同或大致上相同或重叠表位的抗体所需。
[0709] 举例来说，当待检查的测试抗体是自不同来源动物获得或甚至具有不同Ig同型时，可采用简单竞争测定，其中将对照抗体与测试抗体混合且接着施加于含有PCSK9的样
本。基于ELISA、放射免疫测定、蛋白质印迹和使用BIACORE分析的方案适用于所述简单竞
争研究中。
本。基于ELISA、放射免疫测定、蛋白质印迹和使用BIACORE分析的方案适用于所述简单竞
争研究中。
[0710] 在某些实施方案中，将在施加于PCSK9抗原样本之前预混合对照抗PCSK9抗体与不同量的测试抗体(例如以约1:1、1:2、1:10或约1:100的比率)一段时期。在其它实施
方案中，对照和不同量的测试抗体可仅在暴露于PCSK9抗原样本期间分别添加和混合。只
要可区分结合抗体与游离抗体(例如通过使用用以消除未结合抗体的分离或洗涤技术)和
区分对照抗体与测试抗体(例如通过使用物种特异性或同型特异性二次抗体或通过用可
检测标记特异性标记对照抗体)，即能够确定测试抗体是否使对照抗体与PCSK9抗原的结
合降低，从而指示测试抗体与对照抗PCSK9抗体识别大致上相同的表位。(标记的)对照抗
体在完全无关抗体(其不结合PCSK9)存在下的结合可用作对照高值。对照低值可通过将
标记的对照抗体与相同但未标记对照抗体一起孵育来获得，其中将发生竞争且降低标记的
抗体的结合。在一测试测定中，标记的抗体反应性在测试抗体存在下显著降低指示测试抗
体识别大致上相同的表位，即测试抗体与标记的对照抗体竞争。举例来说，在与测试抗体的比率在约1:1或1:10与约1:100之间的任何比率下，使对照抗体与PCSK9的结合降低至少
约50％，如至少约60％、或更优选至少约70％(例如约65-100％)的任何测试抗体都视为
与对照抗体结合大致上相同或重叠表位或决定子的抗体。
方案中，对照和不同量的测试抗体可仅在暴露于PCSK9抗原样本期间分别添加和混合。只
要可区分结合抗体与游离抗体(例如通过使用用以消除未结合抗体的分离或洗涤技术)和
区分对照抗体与测试抗体(例如通过使用物种特异性或同型特异性二次抗体或通过用可
检测标记特异性标记对照抗体)，即能够确定测试抗体是否使对照抗体与PCSK9抗原的结
合降低，从而指示测试抗体与对照抗PCSK9抗体识别大致上相同的表位。(标记的)对照抗
体在完全无关抗体(其不结合PCSK9)存在下的结合可用作对照高值。对照低值可通过将
标记的对照抗体与相同但未标记对照抗体一起孵育来获得，其中将发生竞争且降低标记的
抗体的结合。在一测试测定中，标记的抗体反应性在测试抗体存在下显著降低指示测试抗
体识别大致上相同的表位，即测试抗体与标记的对照抗体竞争。举例来说，在与测试抗体的比率在约1:1或1:10与约1:100之间的任何比率下，使对照抗体与PCSK9的结合降低至少
约50％，如至少约60％、或更优选至少约70％(例如约65-100％)的任何测试抗体都视为
与对照抗体结合大致上相同或重叠表位或决定子的抗体。
[0711] 优选地，所述测试抗体将使对照抗体与PCSK9抗原的结合降低在不存在测试抗体下观察到的对照抗体的结合1的优选至少约50％、至少约60％、至少约80％或至少约90％
(例如约95％)。
(例如约95％)。
[0712] 或者，也可通过例如流动式细胞测量术测试来评估竞争。在所述测试中，可首先将携带PCSK9的细胞与结合PCSK9的对照抗体一起孵育，且接着与用荧光染料或生物素标记的测试抗体一起孵育。如果在与饱和量的对照抗体一起预孵育后获得的结合是通过未与对
照抗体一起预孵育的测试抗体获得的结合(如借助于荧光平均值所度量)的约80％、优选
约50％、约40％或40％以下(例如约30％)，那么称抗体与对照抗体竞争。或者，如果使用
与饱和量的测试抗体一起预孵育的细胞，用标记的对照抗体(经荧光染料或生物素标记)
获得的结合是未与测试抗体一起预孵育获得的结合的约80％、优选约50％、约40％或40％
以下(例如约30％)，那么称抗体与对照抗体竞争。
照抗体一起预孵育的测试抗体获得的结合(如借助于荧光平均值所度量)的约80％、优选
约50％、约40％或40％以下(例如约30％)，那么称抗体与对照抗体竞争。或者，如果使用
与饱和量的测试抗体一起预孵育的细胞，用标记的对照抗体(经荧光染料或生物素标记)
获得的结合是未与测试抗体一起预孵育获得的结合的约80％、优选约50％、约40％或40％
以下(例如约30％)，那么称抗体与对照抗体竞争。
[0713] 也可有利地采用测试抗体预先吸附且在饱和浓度下施用于PCSK9固定于其上的表面的简单竞争测定。简单竞争测定中的表面优选是BIACORE芯片(或适于表面等离子体
共振分析的其它介质)。测量结合PCSK9的对照抗体与PCSK9涂布表面的结合。将单独对
照抗体与含PCSK9表面的结合与对照抗体在测试抗体存在下的结合进行比较。在测试抗体
存在下，对照抗体与含PCSK9表面的结合显著降低指示测试抗体与对照抗体识别大致上相
同的表位，以致测试抗体与对照抗体“竞争”。使对照抗体的结合降低至少约20％或更大、至少约40％、至少约50％、至少约70％或更大的任何测试抗体都可视为与对照抗体结合大
致上相同的表位或决定子的抗体。优选地，所述测试抗体将使对照抗体与PCSK9的结合降
低至少约50％(例如至少约60％、至少约70％或更大)。应了解，对照抗体和测试抗体的
顺序可逆转；即在竞争测定中，对照抗体可首先结合于表面且接着此后使测试抗体与表面
接触。优选地，首先使对PCSK9抗原具有较高亲和力的抗体结合于含PCSK9表面，因为将预
期对第二抗体(假定抗体是竞争性的)所见的结合降低将具有较大量级。所述测定的其它
实例例如提供于Saunal和Regenmortel,(1995)J.Immunol.Methods 183:33-41中，所述文
献的公开内容以引用的方式并入本文。
共振分析的其它介质)。测量结合PCSK9的对照抗体与PCSK9涂布表面的结合。将单独对
照抗体与含PCSK9表面的结合与对照抗体在测试抗体存在下的结合进行比较。在测试抗体
存在下，对照抗体与含PCSK9表面的结合显著降低指示测试抗体与对照抗体识别大致上相
同的表位，以致测试抗体与对照抗体“竞争”。使对照抗体的结合降低至少约20％或更大、至少约40％、至少约50％、至少约70％或更大的任何测试抗体都可视为与对照抗体结合大
致上相同的表位或决定子的抗体。优选地，所述测试抗体将使对照抗体与PCSK9的结合降
低至少约50％(例如至少约60％、至少约70％或更大)。应了解，对照抗体和测试抗体的
顺序可逆转；即在竞争测定中，对照抗体可首先结合于表面且接着此后使测试抗体与表面
接触。优选地，首先使对PCSK9抗原具有较高亲和力的抗体结合于含PCSK9表面，因为将预
期对第二抗体(假定抗体是竞争性的)所见的结合降低将具有较大量级。所述测定的其它
实例例如提供于Saunal和Regenmortel,(1995)J.Immunol.Methods 183:33-41中，所述文
献的公开内容以引用的方式并入本文。
[0714] 此外，抗体是否与另一抗体结合PCSK9上的相同或重叠表位或表位是否由测试抗体结合可具体来说使用基于蛋白质印迹的测定来确定。在这个测定中，制备对应于由抗体
所结合的抗原(在本文中是PCSK9)的肽的文库，所述肽对应于蛋白质的重叠部分，长度通
常是10-25、10-20或10-15个氨基酸。合成涵盖PCSK9序列的这些不同重叠氨基酸肽且使
其共价结合于PepSpots硝酸纤维素膜(JPT Peptide technologies，Berlin,Germany)。接
着根据制造商的推荐制备印迹且进行探测。
所结合的抗原(在本文中是PCSK9)的肽的文库，所述肽对应于蛋白质的重叠部分，长度通
常是10-25、10-20或10-15个氨基酸。合成涵盖PCSK9序列的这些不同重叠氨基酸肽且使
其共价结合于PepSpots硝酸纤维素膜(JPT Peptide technologies，Berlin,Germany)。接
着根据制造商的推荐制备印迹且进行探测。
[0715] 基本上，免疫印迹测定接着通过荧光测定手段来检测文库中的何肽结合测试抗体且由此可鉴定抗原(即PCSK9)上的何残基与测试抗体相互作用。(参见以引用的方式并入
本文的美国专利号7,935,340中的这个技术的一实施方案)。
本文的美国专利号7,935,340中的这个技术的一实施方案)。
[0716] 表述“框架区”或“FR”是指抗体的轻链和重链的可变区内的一个或多个框架区(参见Kabat,E.A.等,Sequences of Proteins of Immunological Interest,National
Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。这些表述包括插入在抗体的轻链和重链
的可变区内的CDR之间的那些氨基酸序列区。
Institutes of Health,Bethesda,Md.,(1987))。这些表述包括插入在抗体的轻链和重链
的可变区内的CDR之间的那些氨基酸序列区。
[0717] 对PCSK9具有结合活性的抗PCSK9抗体及其结合片段
[0718] 如发明背景中所提及，原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶克欣蛋白酶9型(PCSK9)是一种调控低密度脂蛋白受体(LDLR)蛋白质的水平中涉及的丝氨酸蛋白酶
(Horton 等 ,32(2)Trends Biochem.Sci.71-77(2007)；Seidah 和 Prat,85(7)J.Mol.
Med.685-962007)。PCSK9是丝氨酸蛋白酶的枯草杆菌蛋白酶(S8)家族中的前激素-原蛋白
转化酶，Seidah等,100(3)Proc.Nat’l Acad.Sci.928-33(2003)。例示性人PCSK9氨基酸
序列呈现为SEQ ID NO:961和SEQ ID NO:962。一例示性人PCSK9编码序列呈现为SEQ ID
NO:963。如本文所述，PCSK9蛋白质也可包括全长PCSK9蛋白质的片段。PCSK9蛋白质的结
构近来已由两个小组解析(Cunningham等,Nature Structural&Molecular Biology,2007
和Piper等,Structure,15:1-8,2007)，所述两篇文献的全文均以引用的方式并入本文。
PCSK9包括信号序列、N端前结构域、枯草杆菌蛋白酶样催化结构域和C端结构域。
(Horton 等 ,32(2)Trends Biochem.Sci.71-77(2007)；Seidah 和 Prat,85(7)J.Mol.
Med.685-962007)。PCSK9是丝氨酸蛋白酶的枯草杆菌蛋白酶(S8)家族中的前激素-原蛋白
转化酶，Seidah等,100(3)Proc.Nat’l Acad.Sci.928-33(2003)。例示性人PCSK9氨基酸
序列呈现为SEQ ID NO:961和SEQ ID NO:962。一例示性人PCSK9编码序列呈现为SEQ ID
NO:963。如本文所述，PCSK9蛋白质也可包括全长PCSK9蛋白质的片段。PCSK9蛋白质的结
构近来已由两个小组解析(Cunningham等,Nature Structural&Molecular Biology,2007
和Piper等,Structure,15:1-8,2007)，所述两篇文献的全文均以引用的方式并入本文。
PCSK9包括信号序列、N端前结构域、枯草杆菌蛋白酶样催化结构域和C端结构域。
[0719] 本发明提供结合包括人PCSK9在内的PCSK9的新型抗体或抗体片段。在优选实施方案中，本发明的抗体或抗体片段包含本文所述的抗PCSK9抗体和抗体片段的一个或多个
互补决定区(CDR)。
互补决定区(CDR)。
[0720] 在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段将干扰、阻断、降低或调节PCSK9与LDLR之间的相互作用。在一些情况下，例如如果本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段完全阻止PCSK9与LDLR的相互作用，那么它表示为“中和性”。在一些实施方案中，抗体或抗体片段例如通过保持结合于PCSK9来中和PCSK9。举例来说，在一些实施方案中，本发
明的抗体或抗体片段阻止或降低PCSK9对LDLR的不利影响而不阻断PCSK9上的LDLR结合
位点。因此，在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段调节或改变PCSK9导致LDLR降
解的能力，而不必阻止PCSK9与LDLR之间的结合相互作用。更具体来说，本发明的所述抗
体或抗体片段可明确描述为“非竞争性中和”抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的中和抗体或抗体片段以阻止PCSK9结合LDLR的定位和/或方式结合PCSK9。在一些实施
方案中，本发明的中和抗体或抗体片段以阻止PCSK9/LDLR复合物的胞吞作用的定位和/或
方式结合PCSK9。本发明的所述抗体或抗体片段可明确描述为本发明的“竞争性中和”抗体或抗体片段。在体内施用后，所有以上中和抗体都可导致较大量的游离LDLR存在于受试者
中，此导致更多LDLR结合LDL-C(由此降低受试者的LDL-C的量)。此又导致受试者中存在
的血清胆固醇的量降低。
明的抗体或抗体片段阻止或降低PCSK9对LDLR的不利影响而不阻断PCSK9上的LDLR结合
位点。因此，在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段调节或改变PCSK9导致LDLR降
解的能力，而不必阻止PCSK9与LDLR之间的结合相互作用。更具体来说，本发明的所述抗
体或抗体片段可明确描述为“非竞争性中和”抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的中和抗体或抗体片段以阻止PCSK9结合LDLR的定位和/或方式结合PCSK9。在一些实施
方案中，本发明的中和抗体或抗体片段以阻止PCSK9/LDLR复合物的胞吞作用的定位和/或
方式结合PCSK9。本发明的所述抗体或抗体片段可明确描述为本发明的“竞争性中和”抗体或抗体片段。在体内施用后，所有以上中和抗体都可导致较大量的游离LDLR存在于受试者
中，此导致更多LDLR结合LDL-C(由此降低受试者的LDL-C的量)。此又导致受试者中存在
的血清胆固醇的量降低。
[0721] 在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段能够抑制PCSK9介导的活性(包括结合)。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是针对PCSK9的人抗体，如完全人抗
体。
体。
[0722] 在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9的催化结构域。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9的成熟形式。在一些实施方案中，本发
明的抗体或抗体片段结合在PCSK9的前结构域中。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗
体片段选择性结合PCSK9的成熟形式。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段以使
得PCSK9不能结合或不能有效结合LDLR的方式结合催化结构域。在一些实施方案中，本发
明的抗体或抗体片段不结合催化结构域的c末端。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗
体片段不结合催化结构域的n末端。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段不结合
PCSK9蛋白质的n末端或c末端。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9
的特定构象状态以便阻止PCSK9与LDLR相互作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗
体片段结合PCSK9的V结构域。在一些更特定实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合
PCSK9的V结构域且阻止(或降低)PCSK9与LDLR的结合。
明的抗体或抗体片段结合在PCSK9的前结构域中。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗
体片段选择性结合PCSK9的成熟形式。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段以使
得PCSK9不能结合或不能有效结合LDLR的方式结合催化结构域。在一些实施方案中，本发
明的抗体或抗体片段不结合催化结构域的c末端。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗
体片段不结合催化结构域的n末端。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段不结合
PCSK9蛋白质的n末端或c末端。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9
的特定构象状态以便阻止PCSK9与LDLR相互作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗
体片段结合PCSK9的V结构域。在一些更特定实施方案中，本发明的抗体或抗体片段结合
PCSK9的V结构域且阻止(或降低)PCSK9与LDLR的结合。
[0723] 如所提及，本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段具有多种效用。举例来说，主题抗体和片段适用于治疗应用中以及在诊断上适用于结合测定中，且适用于亲和纯化PCSK9(具体来说人PCSK9)或它的配体且适用于筛选测定中以鉴定PCSK9活性的其它拮抗剂。一些
本发明的抗体或抗体片段适用于抑制PCSK9与LDLR的结合，或抑制PCSK9介导的活性。
本发明的抗体或抗体片段适用于抑制PCSK9与LDLR的结合，或抑制PCSK9介导的活性。
[0724] 本发明的抗体或抗体片段可用于多种治疗应用中。举例来说，在一些实施方案中，本发明的PCSK9抗体或抗体片段适用于治疗与PCSK9相关的病状，如胆固醇相关病症(或“血清胆固醇相关病症”)，包括例如高胆固醇血症，如本文进一步所述。
[0725] 本发明的主题抗PCSK9抗体和抗体片段具体来说可用于治疗其中阻断、抑制或中和PCSK9的体内作用或阻断或抑制PCSK9与LDLR的相互作用在治疗上合乎需要的任何受
试者，其中所述主题抗PCSK9抗体或抗体片段可单独或与其它活性药剂或药物联合使用。
试者，其中所述主题抗PCSK9抗体或抗体片段可单独或与其它活性药剂或药物联合使用。
[0726] 本发明的主题抗PCSK9抗体和抗体片段具体来说也可用于通过施用特异性结合PCSK9的主题抗PCSK9抗体和抗体片段来治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和可能
与其相关的病症，所述病症包括例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、糖尿病、肥胖症、绞痛症、高血压和黄瘤，其中所述主题抗体和抗体片段可单独或与其它活性药剂联合使用。
与其相关的病症，所述病症包括例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、糖尿病、肥胖症、绞痛症、高血压和黄瘤，其中所述主题抗体和抗体片段可单独或与其它活性药剂联合使用。
[0727] 本发明的主题抗PCSK9抗体和抗体片段具体来说也可用于通过单独或与其它活性药剂组合施用所述抗体或其片段来预防或治疗与PCSK9相关的疾病和病症，例如与
PCSK9水平增加或降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级序列和/或功能的
突变相关的疾病。
PCSK9水平增加或降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级序列和/或功能的
突变相关的疾病。
[0728] 本发明的主题抗PCSK9抗体和抗体片段具体来说也可用于治疗患有其中调节脂质或胆固醇水平在临床上合乎需要的病状或处于发生其中调节脂质或胆固醇水平在临床
上合乎需要的病状的风险中，或其中受试者患有常与高脂质或胆固醇相关的病状的任何受
试者。
上合乎需要的病状的风险中，或其中受试者患有常与高脂质或胆固醇相关的病状的任何受
试者。
[0729] 本发明的主题抗PCSK9抗体和抗体片段具体来说也可用于通过单独或与其它活性药剂联合施用主题抗PCSK9抗体和抗体片段来治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病
症和与其相关的病症和并发症，例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤、高血压、绞痛症和相关病状。
症和与其相关的病症和并发症，例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤、高血压、绞痛症和相关病状。
[0730] 本发明的主题抗PCSK9抗体和抗体片段具体来说也可用于单独或与其它活性药剂联合使用主题抗体和抗体片段来改良与心脏病风险增加相关的血液胆固醇指标。这些指
标包括但不限于高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
标包括但不限于高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
[0731] 本发明的主题抗PCSK9抗体和抗体片段具体来说也可与通常用于治疗上述治疗适应症或病状的其它药物组合用于任何所述病症中，其中抗体和其它药物或药剂可共施用
或分开施用。药物的实例包括可与主题抗PCSK9抗体或抗体片段或在相同治疗方案中共施
用者，包括例如士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇或异常脂质水平或脂质代谢的病状的其它药物。
或分开施用。药物的实例包括可与主题抗PCSK9抗体或抗体片段或在相同治疗方案中共施
用者，包括例如士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇或异常脂质水平或脂质代谢的病状的其它药物。
[0732] 本发明还涉及含有主题抗PCSK9抗体或抗体片段的组合物，尤其适于体内施用的组合物，例如皮下、静脉内、皮内、鼻内、鞘内、经阴道、经直肠和其它可注射或局部可施用剂型。
[0733] 更具体来说，本发明提供含有主题抗PCSK9抗体或抗体片段的组合物，尤其适于体内施用的组合物，例如皮下、静脉内、皮内、鼻内、鞘内、经阴道、经直肠、经口和其它可注射或局部剂型，其任选可含有另一活性药剂，如士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双硫醇)、其它抗高血压药、
抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴
苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它
药物。本发明也提供单独或与另一活性剂联合使用主题抗PCSK9抗体或抗体片段的新型给
药方案，尤其皮下、经口和静脉内给药方案。
抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴
苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它
药物。本发明也提供单独或与另一活性剂联合使用主题抗PCSK9抗体或抗体片段的新型给
药方案，尤其皮下、经口和静脉内给药方案。
[0734] 本发明的抗体或抗体片段的其它用途包括例如诊断PCSK9相关疾病或病状和用以确定存在或不存在PCSK9的筛选测定。本文所述的一些本发明的抗体或抗体片段适用于
治疗与PCSK9活性相关的后果、症状和/或病变。
治疗与PCSK9活性相关的后果、症状和/或病变。
[0735] 在以下章节中鉴定本发明的例示性抗PCSK9抗体和抗体片段及其特定CDR。为读者方便起见，各例示抗体或片段及其中所含的序列分别在通过特定命名法鉴定所例示抗体
(例如Ab1、Ab2等)的标题下加以描述。
(例如Ab1、Ab2等)的标题下加以描述。
[0736] 抗体Ab1
[0737] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYWMTWVRQAPGKGLEYIGII
SSSGSTYYATWAKGRFTISKTSSTTVDLEITSPTTEDTATYFCARDSAFSSGLEFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN
HKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：1)。
SSSGSTYYATWAKGRFTISKTSSTTVDLEITSPTTEDTATYFCARDSAFSSGLEFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN
HKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：1)。
[0738] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYWMTWVRQAPGKGLE
YIGIISSSGSTYYATWAKGRFTISKTSSTTVDLEITSPTTEDTATYFCARDSAFSSGLEFNIWGPGTLVTVSS(SEQ
ID NO：2)。
YIGIISSSGSTYYATWAKGRFTISKTSSTTVDLEITSPTTEDTATYFCARDSAFSSGLEFNIWGPGTLVTVSS(SEQ
ID NO：2)。
[0739] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab1相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：10)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：10)。
[0740] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AYDLTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSVYSNWLSWYQQKPGQPPKLLIY
DASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCQQGQSSSDIDNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDE
QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG
LSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：21)。
DASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCQQGQSSSDIDNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDE
QLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQG
LSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：21)。
[0741] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AYDLTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSVYSNWLSWYQQKPGQPP
KLLIYDASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCQQGQSSSDIDNTFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
22)。
KLLIYDASDLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCQQGQSSSDIDNTFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
22)。
[0742] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab1结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：30)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：30)。
[0743] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：1的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：
4；SEQ ID NO：6；和SEQ ID NO：8中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：
2，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：21的互补决定区(CDR或高变区)的
多肽序列SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：26；和SEQ ID NO：28中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：22；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或
99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片
段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
4；SEQ ID NO：6；和SEQ ID NO：8中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：
2，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：21的互补决定区(CDR或高变区)的
多肽序列SEQ ID NO：24；SEQ ID NO：26；和SEQ ID NO：28中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：22；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或
99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片
段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0744] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO:1或可变重链序列SEQ IDNO:2的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:7；和
SEQ ID NO:9中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:21或可变轻
链序列SEQ ID NO:22的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:25；
SEQ ID NO:27；和SEQ ID NO:29中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少
80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
SEQ ID NO:9中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:21或可变轻
链序列SEQ ID NO:22的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:25；
SEQ ID NO:27；和SEQ ID NO:29中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少
80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0745] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0746] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2或与其至少90％或95％相同的多肽。在本发明
的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:21
或SEQ ID NO:22或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:21
或SEQ ID NO:22或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0747] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:1或可变重链序列SEQ ID NO:2的互补决
定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:6；和SEQ ID NO:8中的一个、
两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:6；和SEQ ID NO:8中的一个、
两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0748] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:21或可变轻链序列SEQ ID NO:22的互补
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:24；SEQ ID NO:26；和SEQ ID NO:28中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:24；SEQ ID NO:26；和SEQ ID NO:28中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0749] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:1或可变重链序列SEQ ID NO:2的框架区
(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:7；和SEQ ID NO:9中
的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:7；和SEQ ID NO:9中
的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0750] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ IDNO:21或可变轻链序列SEQ ID NO:22的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:25；SEQ ID NO:27；和SEQ ID
NO:29中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:25；SEQ ID NO:27；和SEQ ID
NO:29中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0751] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:2；可变轻链区SEQ ID NO:22；可变重链区SEQ ID NO:2的互补决定区(SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:6；和SEQ ID NO:8)；和可变轻链区SEQ ID NO:22的互补决定区(SEQ ID NO:24；SEQ ID NO:26；和SEQ
ID NO:28)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:2；可变轻链区SEQ ID NO:22；可变重链区SEQ ID NO:2的互补决定区(SEQ ID NO:4；SEQ ID NO:6；和SEQ ID NO:8)；和可变轻链区SEQ ID NO:22的互补决定区(SEQ ID NO:24；SEQ ID NO:26；和SEQ
ID NO:28)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0752] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:2；可变轻链区SEQ ID NO:22；可变重链区SEQ ID NO:2的框架区(SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:7；
和SEQ ID NO:9)；和可变轻链区SEQ ID NO:22的框架区(SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:25；
SEQ ID NO:27；和SEQ ID NO:29)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:2；可变轻链区SEQ ID NO:22；可变重链区SEQ ID NO:2的框架区(SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:5；SEQ ID NO:7；
和SEQ ID NO:9)；和可变轻链区SEQ ID NO:22的框架区(SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:25；
SEQ ID NO:27；和SEQ ID NO:29)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0753] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:21或者由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:21组成的Ab1，或包含Ab1的CDR且具有至少一
种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab1竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗体，优选
是含有与Ab1的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体或与Ab1
结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab1竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗体，优选
是含有与Ab1的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体或与Ab1
结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0754] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab1而言，Fab片段优选包括
可变重链序列SEQ ID NO:2和可变轻链序列SEQ ID NO:22或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:2和/或SEQ
ID NO:22的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
可变重链序列SEQ ID NO:2和可变轻链序列SEQ ID NO:22或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:2和/或SEQ
ID NO:22的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0755] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶(papain))Ab1来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab1的抗PCSK9抗体
或其Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物
系统(如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母
菌株)中表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
或其Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物
系统(如酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母
菌株)中表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0756] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab1的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0757] 抗体Ab2
[0758] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGII
DAIDNTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARASILGYSIATGFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV
NHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV
DGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE
EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：41)。
DAIDNTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARASILGYSIATGFNIWGPGTLVTVSSASTKGPSV
FPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNV
NHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYV
DGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRE
EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALH
NHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：41)。
[0759] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEW
IGIIDAIDNTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARASILGYSIATGFNIWGPGTLVTVSS(SEQ
ID NO：42)。
IGIIDAIDNTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSLTTGDTATYFCARASILGYSIATGFNIWGPGTLVTVSS(SEQ
ID NO：42)。
[0760] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab2相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREFQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKFYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：50)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREFQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKFYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：50)。
[0761] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSHLAWYQQKSGQPPKLLIYR
ASTLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYGVSDVDNGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：61)。
ASTLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYGVSDVDNGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：61)。
[0762] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AYDMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISSHLAWYQQKSGQPPK
LLIYRASTLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYGVSDVDNGFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
62)。
LLIYRASTLESGVSSRFKGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQQGYGVSDVDNGFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
62)。
[0763] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab2结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：70)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：70)。
[0764] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：41的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：
44；SEQ ID NO：46；和SEQ ID NO：48中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：42，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：61的互补决定区(CDR或高变区)
的多肽序列SEQ ID NO：64；SEQ ID NO：66；和SEQ ID NO：68中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：62；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其
片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
44；SEQ ID NO：46；和SEQ ID NO：48中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：42，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：61的互补决定区(CDR或高变区)
的多肽序列SEQ ID NO：64；SEQ ID NO：66；和SEQ ID NO：68中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：62；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其
片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0765] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：41或可变重链序列SEQ IDNO：42的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:43；SEQ ID NO:45；SEQ ID NO:47；和SEQ ID NO:49中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:61或可变轻链序列SEQ ID NO:62的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:63；SEQ ID NO:65；
SEQ ID NO:67；和SEQ ID NO:69中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少
80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
SEQ ID NO:67；和SEQ ID NO:69中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少
80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0766] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0767] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:42或与其至少90％或95％相同的多肽。在本发明
的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:61
或SEQ ID NO:62或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:61
或SEQ ID NO:62或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0768] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:41或可变重链序列SEQ ID NO:42的互补
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:46；和SEQ ID NO:48中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:46；和SEQ ID NO:48中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0769] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:61或可变轻链序列SEQ ID NO:62的互补
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:64；SEQ ID NO:66；和SEQ ID NO:68中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:64；SEQ ID NO:66；和SEQ ID NO:68中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0770] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:41或可变重链序列SEQ ID NO:42的框架区
(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:43；SEQ ID NO:45；SEQ ID NO:47；和SEQ ID NO:49
中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:43；SEQ ID NO:45；SEQ ID NO:47；和SEQ ID NO:49
中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0771] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:61或可变轻链序列SEQ ID NO:62的
框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:63；SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:67；和SEQ ID NO:69中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:63；SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:67；和SEQ ID NO:69中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0772] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:42；可变轻链区
SEQ ID NO:62；可变重链区SEQ ID NO:42的互补决定区(SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:46；和SEQ ID NO:48)；和可变轻链区SEQ ID NO:62的互补决定区(SEQ ID NO:64；SEQ ID NO:66；
和SEQ ID NO:68)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:42；可变轻链区
SEQ ID NO:62；可变重链区SEQ ID NO:42的互补决定区(SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:46；和SEQ ID NO:48)；和可变轻链区SEQ ID NO:62的互补决定区(SEQ ID NO:64；SEQ ID NO:66；
和SEQ ID NO:68)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0773] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:42；可变轻链区
SEQ ID NO:62；可变重链区SEQ ID NO:42的框架区(SEQ ID NO:43；SEQ ID NO:45；SEQ ID NO:47；和SEQ ID NO:49)；和可变轻链区SEQ ID NO:62的框架区(SEQ ID NO:63；SEQ ID
NO:65；SEQ ID NO:67；和SEQ ID NO:69)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:42；可变轻链区
SEQ ID NO:62；可变重链区SEQ ID NO:42的框架区(SEQ ID NO:43；SEQ ID NO:45；SEQ ID NO:47；和SEQ ID NO:49)；和可变轻链区SEQ ID NO:62的框架区(SEQ ID NO:63；SEQ ID
NO:65；SEQ ID NO:67；和SEQ ID NO:69)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0774] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:41和SEQ IDNO:61或者由SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:61组成的Ab2，或包含Ab2的CDR且具有至少一
种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab2竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗体，优选
是含有与Ab2的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体或与Ab2
结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab2竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗体，优选
是含有与Ab2的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体或与Ab2
结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0775] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab2而言，Fab片段优选包括
可变重链序列SEQ ID NO:42和可变轻链序列SEQ ID NO:62或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:42和/或
SEQ ID NO:62的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
可变重链序列SEQ ID NO:42和可变轻链序列SEQ ID NO:62或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:42和/或
SEQ ID NO:62的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0776] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab2来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab2的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0777] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab2的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0778] 抗体Ab3
[0779] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGGSLTLTCTASGFSLSSYYMSWVRQAPGKGLEWIGII
YPSGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTVEDTATYFCARGGAYATLNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAP
SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPS
NTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQ
KSLSLSPGK(SEQ ID NO：81)。
YPSGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTVEDTATYFCARGGAYATLNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLAP
SSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPS
NTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV
HNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKN
QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQ
KSLSLSPGK(SEQ ID NO：81)。
[0780] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGGSLTLTCTASGFSLSSYYMSWVRQAPGKGLE
WIGIIYPSGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTVEDTATYFCARGGAYATLNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID
NO：82)。
WIGIIYPSGSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTVEDTATYFCARGGAYATLNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID
NO：82)。
[0781] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab3相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：90)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：90)。
[0782] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYHNNLLSWYQQKPGQPPKLLIY
DASKLTSGVSSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：101)。
DASKLTSGVSSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：101)。
[0783] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AVLTQTPSPVSAAVGGTVTISCQSSQSVYHNNLLSWYQQKPGQPP
KLLIYDASKLTSGVSSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNGFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
102)。
KLLIYDASKLTSGVSSRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNGFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
102)。
[0784] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab3结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：110)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：110)。
[0785] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：81的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：
84；SEQ ID NO：86；和SEQ ID NO：88中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：82，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：101的互补决定区(CDR或高变区)
的多肽序列SEQ ID NO：104；SEQ ID NO：106；和SEQ ID NO：108中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：102；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体
或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重链和轻链序
列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
84；SEQ ID NO：86；和SEQ ID NO：88中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：82，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：101的互补决定区(CDR或高变区)
的多肽序列SEQ ID NO：104；SEQ ID NO：106；和SEQ ID NO：108中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：102；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、
98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体
或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重链和轻链序
列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0786] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：81或可变重链序列SEQ IDNO：82的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：83；SEQ ID NO：85；SEQ ID NO：87；
和SEQ ID NO：89中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：101或可变轻链序列SEQ ID NO：102的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：103；SEQ ID
NO：105；SEQ ID NO：107；和SEQ ID NO：109中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
和SEQ ID NO：89中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：101或可变轻链序列SEQ ID NO：102的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：103；SEQ ID
NO：105；SEQ ID NO：107；和SEQ ID NO：109中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0787] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0788] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:82或与其至少90％或95％相同的多肽。在本发明
的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:101或SEQ ID NO:102或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0789] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:81或可变重链序列SEQ ID NO:82的互补
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:84；SEQ ID NO:86；和SEQ ID NO:88中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:84；SEQ ID NO:86；和SEQ ID NO:88中的
一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0790] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:101或可变轻链序列SEQ ID NO:102的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:104；SEQ ID NO:106；和SEQ ID NO:108
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:104；SEQ ID NO:106；和SEQ ID NO:108
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0791] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:81或可变重链序列SEQ ID NO:82的框架区
(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:83；SEQ ID NO:85；SEQ ID NO:87；和SEQ ID NO:89
中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:83；SEQ ID NO:85；SEQ ID NO:87；和SEQ ID NO:89
中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0792] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:101或可变轻链序列SEQ ID NO:102
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:103；SEQ ID NO:105；SEQ ID NO:107；和
SEQ ID NO:109中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:103；SEQ ID NO:105；SEQ ID NO:107；和
SEQ ID NO:109中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0793] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:82；可变轻链区
SEQ ID NO:102；可变重链区SEQ ID NO:82的互补决定区(SEQ ID NO:84；SEQ ID NO:86；
和SEQ ID NO:88)；和可变轻链区SEQ ID NO:102的互补决定区(SEQ ID NO:104；SEQ ID
NO:106；和SEQ ID NO:108)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:82；可变轻链区
SEQ ID NO:102；可变重链区SEQ ID NO:82的互补决定区(SEQ ID NO:84；SEQ ID NO:86；
和SEQ ID NO:88)；和可变轻链区SEQ ID NO:102的互补决定区(SEQ ID NO:104；SEQ ID
NO:106；和SEQ ID NO:108)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0794] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:82；可变轻链区
SEQ IDNO:102；可变重链区SEQ ID NO:82的框架区(SEQ ID NO:83；SEQ ID NO:85；SEQ ID NO:87；和SEQ ID NO:89)；和可变轻链区SEQ ID NO:102的框架区(SEQ ID NO:103；SEQ ID NO:105；SEQ ID NO:107；和SEQ ID NO:109)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:82；可变轻链区
SEQ IDNO:102；可变重链区SEQ ID NO:82的框架区(SEQ ID NO:83；SEQ ID NO:85；SEQ ID NO:87；和SEQ ID NO:89)；和可变轻链区SEQ ID NO:102的框架区(SEQ ID NO:103；SEQ ID NO:105；SEQ ID NO:107；和SEQ ID NO:109)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0795] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:81和SEQ IDNO:101或者由SEQ ID NO:81和SEQ ID NO:101组成的Ab3，或包含Ab3的CDR且具有至少
一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab3竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗体，优
选是含有与Ab3的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab3结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab3竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗体，优
选是含有与Ab3的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab3结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0796] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab3而言，Fab片段优选包括
可变重链序列SEQ ID NO:82和可变轻链序列SEQ ID NO:102或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:82和/或
SEQ ID NO:102的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
可变重链序列SEQ ID NO:82和可变轻链序列SEQ ID NO:102或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:82和/或
SEQ ID NO:102的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0797] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab3来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab3的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0798] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab3的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0799] 抗体Ab4
[0800] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMIWVRQAPEKGLEYIGYI
GGIDSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCGRWSGTSGYNTIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLA
PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKP
SNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE
VHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK
NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYT
QKSLSLSPGK(SEQ ID NO：121)。
GGIDSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCGRWSGTSGYNTIWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPLA
PSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKP
SNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVE
VHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTK
NQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYT
QKSLSLSPGK(SEQ ID NO：121)。
[0801] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMIWVRQAPEKGLE
YIGYIGGIDSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCGRWSGTSGYNTIWGPGTLVTVSS(SEQ ID
NO：122)。
YIGYIGGIDSTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKMTSPTTEDTATYFCGRWSGTSGYNTIWGPGTLVTVSS(SEQ ID
NO：122)。
[0802] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab4相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：130)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：130)。
[0803] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：DVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSIYSNLAWYQQKPGQPPKLLIYG
ASNLASGVSSRFKGSRSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTGGGDSGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：141)。
ASNLASGVSSRFKGSRSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTGGGDSGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：141)。
[0804] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：DVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSIYSNLAWYQQKPGQPP
KLLIYGASNLASGVSSRFKGSRSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTGGGDSGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
142)。
KLLIYGASNLASGVSSRFKGSRSGTEYTLTISDLECADAATYYCQCTGGGDSGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
142)。
[0805] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab4结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：150)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：150)。
[0806] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：121的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：124；SEQ ID NO：126；和SEQ ID NO：128中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：122，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：141的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：144；SEQ ID NO：146；和SEQ ID NO：148中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：142；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：124；SEQ ID NO：126；和SEQ ID NO：128中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：122，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：141的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：144；SEQ ID NO：146；和SEQ ID NO：148中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：142；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0807] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：121或可变重链序列SEQ IDNO：122的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：123；SEQ ID NO：125；SEQ ID NO：
127；和SEQ ID NO：129中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
141或可变轻链序列SEQ ID NO：142的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：143；
SEQ ID NO：145；SEQ ID NO：147；和SEQ ID NO：149中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
127；和SEQ ID NO：129中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
141或可变轻链序列SEQ ID NO：142的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：143；
SEQ ID NO：145；SEQ ID NO：147；和SEQ ID NO：149中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0808] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0809] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:121或SEQ ID NO:122或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:141或SEQ ID NO:142或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:141或SEQ ID NO:142或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0810] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:121或可变重链序列SEQ ID NO:122的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:124；SEQ ID NO:126；和SEQ ID NO:128
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:124；SEQ ID NO:126；和SEQ ID NO:128
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0811] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:141或可变轻链序列SEQ ID NO:142的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:144；SEQ ID NO:146；和SEQ ID NO:148
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:144；SEQ ID NO:146；和SEQ ID NO:148
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0812] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:121或可变重链序列SEQ ID NO:122的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:123；SEQ ID NO:125；SEQ ID NO:127；和SEQ
ID NO:129中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:123；SEQ ID NO:125；SEQ ID NO:127；和SEQ
ID NO:129中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0813] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:141或可变轻链序列SEQ ID NO:142
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:143；SEQ ID NO:145；SEQ ID NO:147；和
SEQ ID NO:149中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:143；SEQ ID NO:145；SEQ ID NO:147；和
SEQ ID NO:149中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0814] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:122；可变轻
链区SEQ ID NO:142；可变重链区SEQ ID NO:122的互补决定区(SEQ ID NO:124；SEQ ID
NO:126；和SEQ ID NO:128)；和可变轻链区SEQ ID NO:142的互补决定区(SEQ ID NO:144；
SEQ ID NO:146；和SEQ ID NO:148)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:122；可变轻
链区SEQ ID NO:142；可变重链区SEQ ID NO:122的互补决定区(SEQ ID NO:124；SEQ ID
NO:126；和SEQ ID NO:128)；和可变轻链区SEQ ID NO:142的互补决定区(SEQ ID NO:144；
SEQ ID NO:146；和SEQ ID NO:148)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0815] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:122；可变轻链区SEQ ID NO:142；可变重链区SEQ ID NO:122的框架区(SEQ ID NO:123；SEQ ID NO:125；SEQ ID NO:127；和SEQ ID NO:129)；和可变轻链区SEQ ID NO:142的框架区(SEQ ID NO:143；
SEQ ID NO:145；SEQ ID NO:147；和SEQ ID NO:149)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:122；可变轻链区SEQ ID NO:142；可变重链区SEQ ID NO:122的框架区(SEQ ID NO:123；SEQ ID NO:125；SEQ ID NO:127；和SEQ ID NO:129)；和可变轻链区SEQ ID NO:142的框架区(SEQ ID NO:143；
SEQ ID NO:145；SEQ ID NO:147；和SEQ ID NO:149)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0816] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:121和SEQID NO:141或者由SEQ ID NO:121和SEQ ID NO:141组成的Ab4，或包含Ab4的CDR且具有
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab4竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab4的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab4结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab4竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab4的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab4结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0817] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab4而言，Fab片段优选包括可
变重链序列SEQ ID NO:122和可变轻链序列SEQ ID NO:142或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:122和/或
SEQ ID NO:142的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
变重链序列SEQ ID NO:122和可变轻链序列SEQ ID NO:142或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:122和/或
SEQ ID NO:142的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0818] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab4来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab4的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0819] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab4的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0820] 抗体Ab5
[0821] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEWIGII
SNSGTTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGIYWYWRVFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPL
APSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGV
EVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHY
TQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：161)。
SNSGTTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGIYWYWRVFNLWGPGTLVTVSSASTKGPSVFPL
APSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHK
PSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGV
EVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMT
KNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHY
TQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：161)。
[0822] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMSWVRQAPGKGLEW
IGIISNSGTTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGIYWYWRVFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID
NO：162)。
IGIISNSGTTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTTEDTATYFCARGIYWYWRVFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID
NO：162)。
[0823] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab5相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：170)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：170)。
[0824] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVYNNLLSWYQQKPGQPPKLLIYD
ASNLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：181)。
ASNLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：181)。
[0825] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AVLTQTPSPVSAAVGGTVTINCQASQSVYNNLLSWYQQKPGQPP
KLLIYDASNLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
182)。在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与
Ab5结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV
CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN
RGEC(SEQ ID NO：190)。在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：161的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序
列SEQ ID NO：164；SEQ ID NO：166；和SEQ ID NO：168中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：162，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：181的互补决
定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：186；和SEQ ID NO：188中
的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：182；或含有与其至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链
序列、或重链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。本
发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：161或可变重链序列SEQ ID NO：162的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：163；SEQ ID NO：165；SEQ ID NO：167；和SEQ ID NO：169中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：181或可变轻链序列SEQ ID NO：182的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：183；SEQ ID NO：
185；SEQ ID NO：187；和SEQ ID NO：189中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
KLLIYDASNLASGVPDRFSGSGSGTQFTLTISGVQCDDAATYYCLGGYDDDADNAFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
182)。在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与
Ab5结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVV
CLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFN
RGEC(SEQ ID NO：190)。在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：161的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序
列SEQ ID NO：164；SEQ ID NO：166；和SEQ ID NO：168中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：162，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：181的互补决
定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：184；SEQ ID NO：186；和SEQ ID NO：188中
的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：182；或含有与其至少80％、85％、
90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链
序列、或重链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。本
发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：161或可变重链序列SEQ ID NO：162的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：163；SEQ ID NO：165；SEQ ID NO：167；和SEQ ID NO：169中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：181或可变轻链序列SEQ ID NO：182的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：183；SEQ ID NO：
185；SEQ ID NO：187；和SEQ ID NO：189中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0826] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0827] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:161或SEQ ID NO:162或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:181或SEQ ID NO:182或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:181或SEQ ID NO:182或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0828] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:161或可变重链序列SEQ ID NO:162的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:164；SEQ ID NO:166；和SEQ ID NO:168
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:164；SEQ ID NO:166；和SEQ ID NO:168
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0829] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:181或可变轻链序列SEQ ID NO:182的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:184；SEQ ID NO:186；和SEQ ID NO:188
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:184；SEQ ID NO:186；和SEQ ID NO:188
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0830] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:161或可变重链序列SEQ ID NO:162的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:163；SEQ ID NO:165；SEQ ID NO:167；和SEQ
ID NO:169中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:163；SEQ ID NO:165；SEQ ID NO:167；和SEQ
ID NO:169中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0831] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:181或可变轻链序列SEQ ID NO:182
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:183；SEQ ID NO:185；SEQ ID NO:187；和
SEQ ID NO:189中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:183；SEQ ID NO:185；SEQ ID NO:187；和
SEQ ID NO:189中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0832] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:162；可变轻
链区SEQ ID NO:182；可变重链区SEQ ID NO:162的互补决定区(SEQ ID NO:164；SEQ ID
NO:166；和SEQ ID NO:168)；和可变轻链区SEQ ID NO:182的互补决定区(SEQ ID NO:184；
SEQ ID NO:186；和SEQ ID NO:188)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:162；可变轻
链区SEQ ID NO:182；可变重链区SEQ ID NO:162的互补决定区(SEQ ID NO:164；SEQ ID
NO:166；和SEQ ID NO:168)；和可变轻链区SEQ ID NO:182的互补决定区(SEQ ID NO:184；
SEQ ID NO:186；和SEQ ID NO:188)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0833] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:162；可变轻链区SEQ ID NO:182；可变重链区SEQ ID NO:162的框架区(SEQ ID NO:163；SEQ ID NO:165；SEQ ID NO:167；和SEQ ID NO:169)；和可变轻链区SEQ ID NO:182的框架区(SEQ ID NO:183；
SEQ ID NO:185；SEQ ID NO:187；和SEQ ID NO:189)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:162；可变轻链区SEQ ID NO:182；可变重链区SEQ ID NO:162的框架区(SEQ ID NO:163；SEQ ID NO:165；SEQ ID NO:167；和SEQ ID NO:169)；和可变轻链区SEQ ID NO:182的框架区(SEQ ID NO:183；
SEQ ID NO:185；SEQ ID NO:187；和SEQ ID NO:189)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0834] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:161和SEQID NO:181或者由SEQ ID NO:161和SEQ ID NO:181组成的Ab5，或包含Ab5的CDR且具有
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab5竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab5的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab5结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab5竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab5的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab5结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0835] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab5而言，Fab片段优选包括可
变重链序列SEQ ID NO:162和可变轻链序列SEQ ID NO:182或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:162和/或
SEQ ID NO:182的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
变重链序列SEQ ID NO:162和可变轻链序列SEQ ID NO:182或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:162和/或
SEQ ID NO:182的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0836] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab5来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab5的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0837] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab5的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0838] 抗体Ab6
[0839] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIG
CIRDGGGTYYASWAKGRLTISMTSSTTVTLQLNSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：201)。在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特
异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIGCIRDGGGTYYASWAKGRLTISMTSSTTVTLQLNSLTAADTATYFCASDIN
DGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO：202)。
CIRDGGGTYYASWAKGRLTISMTSSTTVTLQLNSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：201)。在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特
异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSNYWICWVRQAPGKGLEWIGCIRDGGGTYYASWAKGRLTISMTSSTTVTLQLNSLTAADTATYFCASDIN
DGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(SEQ ID NO：202)。
[0840] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab6相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：210)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：210)。
[0841] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ADIVMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISAYLAWYQQKPGQPPKLLIY
RAYTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：221)。
RAYTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：221)。
[0842] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ADIVMTQTPASVEVAVGGTVTIKCQASQSISAYLAWYQQKPGQP
PKLLIYRAYTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：222)。
PKLLIYRAYTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：222)。
[0843] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab6结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：230)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：230)。
[0844] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：201的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：204；SEQ ID NO：206；和SEQ ID NO：208中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：202，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：221的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：224；SEQ ID NO：226；和SEQ ID NO：228中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：222；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：204；SEQ ID NO：206；和SEQ ID NO：208中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：202，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：221的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：224；SEQ ID NO：226；和SEQ ID NO：228中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：222；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0845] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：201或可变重链序列SEQ IDNO：202的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：203；SEQ ID NO：205；SEQ ID NO：
207；和SEQ ID NO：209中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
221或可变轻链序列SEQ ID NO：222的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：223；
SEQ ID NO：225；SEQ ID NO：227；和SEQ ID NO：229中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
207；和SEQ ID NO：209中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
221或可变轻链序列SEQ ID NO：222的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：223；
SEQ ID NO：225；SEQ ID NO：227；和SEQ ID NO：229中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0846] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0847] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:201或SEQ ID NO:202或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:221或SEQ ID NO:222或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:221或SEQ ID NO:222或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0848] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:201或可变重链序列SEQ ID NO:202的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:204；SEQ ID NO:206；和SEQ ID NO:208
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:204；SEQ ID NO:206；和SEQ ID NO:208
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0849] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:221或可变轻链序列SEQ ID NO:222的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:224；SEQ ID NO:226；和SEQ ID NO:228
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:224；SEQ ID NO:226；和SEQ ID NO:228
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0850] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:201或可变重链序列SEQ ID NO:202的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:203；SEQ ID NO:205；SEQ ID NO:207；和SEQ
ID NO:209中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:203；SEQ ID NO:205；SEQ ID NO:207；和SEQ
ID NO:209中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0851] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:221或可变轻链序列SEQ ID NO:222
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:223；SEQ ID NO:225；SEQ ID NO:227；和
SEQ ID NO:229中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:223；SEQ ID NO:225；SEQ ID NO:227；和
SEQ ID NO:229中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0852] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:202；可变轻
链区SEQ ID NO:222；可变重链区SEQ ID NO:202的互补决定区(SEQ ID NO:204；SEQ ID
NO:206；和SEQ ID NO:208)；和可变轻链区SEQ ID NO:222的互补决定区(SEQ ID NO:224；
SEQ ID NO:226；和SEQ ID NO:228)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:202；可变轻
链区SEQ ID NO:222；可变重链区SEQ ID NO:202的互补决定区(SEQ ID NO:204；SEQ ID
NO:206；和SEQ ID NO:208)；和可变轻链区SEQ ID NO:222的互补决定区(SEQ ID NO:224；
SEQ ID NO:226；和SEQ ID NO:228)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0853] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:202；可变轻链区SEQ ID NO:222；可变重链区SEQ ID NO:202的框架区(SEQ ID NO:203；SEQ ID NO:205；SEQ ID NO:207；和SEQ ID NO:209)；和可变轻链区SEQ ID NO:222的框架区(SEQ ID NO:223；
SEQ ID NO:225；SEQ ID NO:227；和SEQ ID NO:229)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:202；可变轻链区SEQ ID NO:222；可变重链区SEQ ID NO:202的框架区(SEQ ID NO:203；SEQ ID NO:205；SEQ ID NO:207；和SEQ ID NO:209)；和可变轻链区SEQ ID NO:222的框架区(SEQ ID NO:223；
SEQ ID NO:225；SEQ ID NO:227；和SEQ ID NO:229)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0854] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:201和SEQID NO:221或者由SEQ ID NO:201和SEQ ID NO:221组成的Ab6，或包含Ab6的CDR且具有
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab6竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab6的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab6结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab6竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab6的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab6结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0855] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab6而言，Fab片段优选包括可
变重链序列SEQ ID NO:202和可变轻链序列SEQ ID NO:222或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:202和/或
SEQ ID NO:222的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
变重链序列SEQ ID NO:202和可变轻链序列SEQ ID NO:222或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:202和/或
SEQ ID NO:222的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0856] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab6来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab6的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0857] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab6的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0858] 抗体Ab7
[0859] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYWICWVRQAPGKGLEWIG
CIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：241)。
CIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：241)。
[0860] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYWICWVRQAPGKGL
EWIGCIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：242)。
EWIGCIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：242)。
[0861] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab7相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：250)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：250)。
[0862] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ADIVMTQSPSSLSASVGDRVTIKCQASQSISAYLAWYQQKPGKVPKLLIY
RAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：261)。
RAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：261)。
[0863] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ADIVMTQSPSSLSASVGDRVTIKCQASQSISAYLAWYQQKPGKV
PKLLIYRAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：262)。
PKLLIYRAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：262)。
[0864] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab7结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：270)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：270)。
[0865] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：241的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：244；SEQ ID NO：246；和SEQ ID NO：248中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：242，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：261的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：264；SEQ ID NO：266；和SEQ ID NO：268中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：262；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：244；SEQ ID NO：246；和SEQ ID NO：248中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：242，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：261的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：264；SEQ ID NO：266；和SEQ ID NO：268中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：262；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0866] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：241或可变重链序列SEQ IDNO：242的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：243；SEQ ID NO：245；SEQ ID NO：
247；和SEQ ID NO：249中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
261或可变轻链序列SEQ ID NO：262的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：263；
SEQ ID NO：265；SEQ ID NO：267；和SEQ ID NO：269中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
247；和SEQ ID NO：249中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
261或可变轻链序列SEQ ID NO：262的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：263；
SEQ ID NO：265；SEQ ID NO：267；和SEQ ID NO：269中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0867] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0868] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:241或SEQ ID NO:242或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:261或SEQ ID NO:262或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:261或SEQ ID NO:262或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0869] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:241或可变重链序列SEQ ID NO:242的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:244；SEQ ID NO:246；和SEQ ID NO:248
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:244；SEQ ID NO:246；和SEQ ID NO:248
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0870] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:261或可变轻链序列SEQ ID NO:262的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:264；SEQ ID NO:266；和SEQ ID NO:268
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:264；SEQ ID NO:266；和SEQ ID NO:268
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0871] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:241或可变重链序列SEQ ID NO:242的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:243；SEQ ID NO:245；SEQ ID NO:247；和SEQ
ID NO:249中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:243；SEQ ID NO:245；SEQ ID NO:247；和SEQ
ID NO:249中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0872] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:261或可变轻链序列SEQ ID NO:262
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:263；SEQ ID NO:265；SEQ ID NO:267；和
SEQ ID NO:269中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:263；SEQ ID NO:265；SEQ ID NO:267；和
SEQ ID NO:269中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0873] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:242；可变轻
链区SEQ ID NO:262；可变重链区SEQ ID NO:242的互补决定区(SEQ ID NO:244；SEQ ID
NO:246；和SEQ ID NO:248)；和可变轻链区SEQ ID NO:262的互补决定区(SEQ ID NO:264；
SEQ ID NO:266；和SEQ ID NO:268)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:242；可变轻
链区SEQ ID NO:262；可变重链区SEQ ID NO:242的互补决定区(SEQ ID NO:244；SEQ ID
NO:246；和SEQ ID NO:248)；和可变轻链区SEQ ID NO:262的互补决定区(SEQ ID NO:264；
SEQ ID NO:266；和SEQ ID NO:268)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0874] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:242；可变轻链区SEQ ID NO:262；可变重链区SEQ ID NO:242的框架区(SEQ ID NO:243；SEQ ID NO:245；SEQ ID NO:247；和SEQ ID NO:249)；和可变轻链区SEQ ID NO:262的框架区(SEQ ID NO:263；
SEQ ID NO:265；SEQ ID NO:267；和SEQ ID NO:269)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:242；可变轻链区SEQ ID NO:262；可变重链区SEQ ID NO:242的框架区(SEQ ID NO:243；SEQ ID NO:245；SEQ ID NO:247；和SEQ ID NO:249)；和可变轻链区SEQ ID NO:262的框架区(SEQ ID NO:263；
SEQ ID NO:265；SEQ ID NO:267；和SEQ ID NO:269)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0875] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:241和SEQID NO:261或者由SEQ ID NO:241和SEQ ID NO:261组成的Ab7，或包含Ab7的CDR且具有
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab7竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab7的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab7结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab7竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab7的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab7结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0876] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab7而言，Fab片段优选包括可
变重链序列SEQ ID NO:242和可变轻链序列SEQ ID NO:262或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:242和/或
SEQ ID NO:262的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
变重链序列SEQ ID NO:242和可变轻链序列SEQ ID NO:262或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:242和/或
SEQ ID NO:262的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0877] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab7来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab7的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0878] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab7的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0879] 抗体Ab8
[0880] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFSFTSDYYMCWVRQAPGKGLEWIG
CISTGDGSTYYASWAKGRFTISKPSSTTVTLQMTRLTAADTATYFCARDRYYSYAYGAYVYASDLWGPGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT
QTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE
VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：281)。
CISTGDGSTYYASWAKGRFTISKPSSTTVTLQMTRLTAADTATYFCARDRYYSYAYGAYVYASDLWGPGTLVTVSSA
STKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGT
QTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPE
VKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVY
TLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCS
VMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：281)。
[0881] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFSFTSDYYMCWVRQAPGKGL
EWIGCISTGDGSTYYASWAKGRFTISKPSSTTVTLQMTRLTAADTATYFCARDRYYSYAYGAYVYASDLWGPGTLVT
VSS(SEQ ID NO：282)。
EWIGCISTGDGSTYYASWAKGRFTISKPSSTTVTLQMTRLTAADTATYFCARDRYYSYAYGAYVYASDLWGPGTLVT
VSS(SEQ ID NO：282)。
[0882] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab8相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：290)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：290)。
[0883] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ADIVMTQTPASVSEPVGGTVTINCQASESIRNYLSWYQQKPGQRPKLLIY
GASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECADAATYYCQSNYGISSRSYVNGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：301)。
GASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECADAATYYCQSNYGISSRSYVNGFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：301)。
[0884] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ADIVMTQTPASVSEPVGGTVTINCQASESIRNYLSWYQQKPGQR
PKLLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECADAATYYCQSNYGISSRSYVNGFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：302)。
PKLLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECADAATYYCQSNYGISSRSYVNGFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：302)。
[0885] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab8结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：310)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：310)。
[0886] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：281的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：284；SEQ ID NO：286；和SEQ ID NO：288中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：282，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：301的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：304；SEQ ID NO：306；和SEQ ID NO：308中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：302；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：284；SEQ ID NO：286；和SEQ ID NO：288中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：282，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：301的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：304；SEQ ID NO：306；和SEQ ID NO：308中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：302；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0887] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：281或可变重链序列SEQ IDNO：282的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：283；SEQ ID NO：285；SEQ ID NO：
287；和SEQ ID NO：289中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
301或可变轻链序列SEQ ID NO：302的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：303；
SEQ ID NO：305；SEQ ID NO：307；和SEQ ID NO：309中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
287；和SEQ ID NO：289中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
301或可变轻链序列SEQ ID NO：302的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：303；
SEQ ID NO：305；SEQ ID NO：307；和SEQ ID NO：309中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0888] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0889] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:281或SEQ ID NO:282或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:301或SEQ ID NO:302或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:301或SEQ ID NO:302或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0890] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:281或可变重链序列SEQ ID NO:282的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:284；SEQ ID NO:286；和SEQ ID NO:288
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:284；SEQ ID NO:286；和SEQ ID NO:288
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0891] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:301或可变轻链序列SEQ ID NO:302的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:304；SEQ ID NO:306；和SEQ ID NO:308
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:304；SEQ ID NO:306；和SEQ ID NO:308
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0892] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:281或可变重链序列SEQ ID NO:282的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:283；SEQ ID NO:285；SEQ ID NO:287；和SEQ
ID NO:289中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:283；SEQ ID NO:285；SEQ ID NO:287；和SEQ
ID NO:289中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0893] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ IDNO:301或可变轻链序列SEQ ID NO:302的
框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:303；SEQ ID NO:305；SEQ ID NO:307；和SEQ ID NO:309中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:303；SEQ ID NO:305；SEQ ID NO:307；和SEQ ID NO:309中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0894] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:282；可变轻
链区SEQ ID NO:302；可变重链区SEQ ID NO:282的互补决定区(SEQ ID NO:284；SEQ ID
NO:286；和SEQ ID NO:288)；和可变轻链区SEQ ID NO:302的互补决定区(SEQ ID NO:304；
SEQ ID NO:306；和SEQ ID NO:308)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:282；可变轻
链区SEQ ID NO:302；可变重链区SEQ ID NO:282的互补决定区(SEQ ID NO:284；SEQ ID
NO:286；和SEQ ID NO:288)；和可变轻链区SEQ ID NO:302的互补决定区(SEQ ID NO:304；
SEQ ID NO:306；和SEQ ID NO:308)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0895] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:282；可变轻链区SEQ ID NO:302；可变重链区SEQ ID NO:282的框架区(SEQ ID NO:283；SEQ ID NO:285；SEQ ID NO:287；和SEQ ID NO:289)；和可变轻链区SEQ ID NO:302的框架区(SEQ ID NO:303；
SEQ ID NO:305；SEQ ID NO:307；和SEQ ID NO:309)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:282；可变轻链区SEQ ID NO:302；可变重链区SEQ ID NO:282的框架区(SEQ ID NO:283；SEQ ID NO:285；SEQ ID NO:287；和SEQ ID NO:289)；和可变轻链区SEQ ID NO:302的框架区(SEQ ID NO:303；
SEQ ID NO:305；SEQ ID NO:307；和SEQ ID NO:309)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0896] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:281和SEQID NO:301或者由SEQ ID NO:281和SEQ ID NO:301组成的Ab8，或包含Ab8的CDR且具有
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab8竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab8的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab8结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab8竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab8的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab8结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0897] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab8而言，Fab片段优选包括可
变重链序列SEQ ID NO:282和可变轻链序列SEQ ID NO:302或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:282和/或
SEQ ID NO:302的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
变重链序列SEQ ID NO:282和可变轻链序列SEQ ID NO:302或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:282和/或
SEQ ID NO:302的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0898] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab8来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab8的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0899] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab8的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0900] 抗体Ab9
[0901] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGII
VSYGPTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTAEDTATYFCARDLDANSSGYYGCFNIWGQGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：321)。
VSYGPTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTAEDTATYFCARDLDANSSGYYGCFNIWGQGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：321)。
[0902] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLE
YIGIIVSYGPTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTAEDTATYFCARDLDANSSGYYGCFNIWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：322)。
YIGIIVSYGPTYYASWAKGRFTISKTSTTVDLKITSPTAEDTATYFCARDLDANSSGYYGCFNIWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：322)。
[0903] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab9相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKST
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：330)。
SGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVD
KRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKT
KPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLT
CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSL
SPGK(SEQ ID NO：330)。
[0904] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AVVLTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQPPKLLIYA
ASPLASGVSSRFKSSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYGSSNIAFGGGTELEILRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：341)。
ASPLASGVSSRFKSSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYGSSNIAFGGGTELEILRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：341)。
[0905] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AVVLTQTPASVSAAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQPP
KLLIYAASPLASGVSSRFKSSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYGSSNIAFGGGTELEIL(SEQ ID NO：
342)。
KLLIYAASPLASGVSSRFKSSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYGSSNIAFGGGTELEIL(SEQ ID NO：
342)。
[0906] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab9结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTAS
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：350)。
VVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKS
FNRGEC(SEQ ID NO：350)。
[0907] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：321的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：324；SEQ ID NO：326；和SEQ ID NO：328中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：322，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：341的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：346；和SEQ ID NO：348中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：342；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：324；SEQ ID NO：326；和SEQ ID NO：328中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：322，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：341的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：344；SEQ ID NO：346；和SEQ ID NO：348中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：342；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0908] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：321或可变重链序列SEQ IDNO：322的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：323；SEQ ID NO：325；SEQ ID NO：
327；和SEQ ID NO：329中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
341或可变轻链序列SEQ ID NO：342的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：343；
SEQ ID NO：345；SEQ ID NO：347；和SEQ ID NO：349中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
327；和SEQ ID NO：329中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
341或可变轻链序列SEQ ID NO：342的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：343；
SEQ ID NO：345；SEQ ID NO：347；和SEQ ID NO：349中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0909] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0910] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:321或SEQ ID NO:322或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:341或SEQ ID NO:342或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:341或SEQ ID NO:342或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0911] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:321或可变重链序列SEQ ID NO:322的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:324；SEQ ID NO:326；和SEQ ID NO:328
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:324；SEQ ID NO:326；和SEQ ID NO:328
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0912] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:341或可变轻链序列SEQ ID NO:342的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:344；SEQ ID NO:346；和SEQ ID NO:348
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:344；SEQ ID NO:346；和SEQ ID NO:348
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0913] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:321或可变重链序列SEQ ID NO:322的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:323；SEQ ID NO:325；SEQ ID NO:327；和SEQ
ID NO:329中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:323；SEQ ID NO:325；SEQ ID NO:327；和SEQ
ID NO:329中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0914] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:341或可变轻链序列SEQ ID NO:342
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:343；SEQ ID NO:345；SEQ ID NO:347；和
SEQ ID NO:349中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:343；SEQ ID NO:345；SEQ ID NO:347；和
SEQ ID NO:349中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0915] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:322；可变轻
链区SEQ ID NO:342；可变重链区SEQ ID NO:322的互补决定区(SEQ ID NO:324；SEQ ID
NO:326；和SEQ ID NO:328)；和可变轻链区SEQ ID NO:342的互补决定区(SEQ ID NO:344；
SEQ ID NO:346；和SEQ ID NO:348)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:322；可变轻
链区SEQ ID NO:342；可变重链区SEQ ID NO:322的互补决定区(SEQ ID NO:324；SEQ ID
NO:326；和SEQ ID NO:328)；和可变轻链区SEQ ID NO:342的互补决定区(SEQ ID NO:344；
SEQ ID NO:346；和SEQ ID NO:348)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0916] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:322；可变轻链区SEQ ID NO:342；可变重链区SEQ ID NO:322的框架区(SEQ ID NO:323；SEQ ID NO:325；SEQ ID NO:327；和SEQ ID NO:329)；和可变轻链区SEQ ID NO:342的框架区(SEQ ID NO:343；
SEQ ID NO:345；SEQ ID NO:347；和SEQ ID NO:349)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:322；可变轻链区SEQ ID NO:342；可变重链区SEQ ID NO:322的框架区(SEQ ID NO:323；SEQ ID NO:325；SEQ ID NO:327；和SEQ ID NO:329)；和可变轻链区SEQ ID NO:342的框架区(SEQ ID NO:343；
SEQ ID NO:345；SEQ ID NO:347；和SEQ ID NO:349)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0917] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:321和SEQID NO:341或者由SEQ ID NO:321和SEQ ID NO:341组成的Ab9，或包含Ab9的CDR且具有
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab9竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab9的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab9结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab9竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗
体，优选是含有与Ab9的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab9结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0918] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab9而言，Fab片段优选包括可
变重链序列SEQ ID NO:322和可变轻链序列SEQ ID NO:342或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:322和/或
SEQ ID NO:342的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
变重链序列SEQ ID NO:322和可变轻链序列SEQ ID NO:342或与其至少90％、95％、96％、
97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:322和/或
SEQ ID NO:342的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0919] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab9来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab9的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0920] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab9的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0921] 抗体Ab10
[0922] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEW
IACIRAGGGNYYANWAKGRFTISRTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：361)。
IACIRAGGGNYYANWAKGRFTISRTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQ
TYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDP
EVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREP
QVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN
VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：361)。
[0923] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKG
LEWIACIRAGGGNYYANWAKGRFTISRTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：362)。
LEWIACIRAGGGNYYANWAKGRFTISRTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：362)。
[0924] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab10相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：370)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：370)。
[0925] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ANIVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSISNYLAWYQQKPGQPPKLLIY
RTSTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：381)。
RTSTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：381)。
[0926] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ANIVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSISNYLAWYQQKPGQP
PKLLIYRTSTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：382)。
PKLLIYRTSTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：382)。
[0927] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab10结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：390).
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：390).
[0928] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：361的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：364；SEQ ID NO：366；和SEQ ID NO：368中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：362，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：381的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：384；SEQ ID NO：386；和SEQ ID NO：388中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：382；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：364；SEQ ID NO：366；和SEQ ID NO：368中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：362，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：381的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：384；SEQ ID NO：386；和SEQ ID NO：388中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：382；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0929] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：361或可变重链序列SEQ IDNO：362的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：363；SEQ ID NO：365；SEQ ID NO：
367；和SEQ ID NO：369中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
381或可变轻链序列SEQ ID NO：382的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：383；
SEQ ID NO：385；SEQ ID NO：387；和SEQ ID NO：389中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
367；和SEQ ID NO：369中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
381或可变轻链序列SEQ ID NO：382的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：383；
SEQ ID NO：385；SEQ ID NO：387；和SEQ ID NO：389中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0930] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0931] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:361或SEQ ID NO:362或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:381或SEQ ID NO:382或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:381或SEQ ID NO:382或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0932] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:361或可变重链序列SEQ ID NO:362的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:364；SEQ ID NO:366；和SEQ ID NO:368
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:364；SEQ ID NO:366；和SEQ ID NO:368
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0933] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:381或可变轻链序列SEQ ID NO:382的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:384；SEQ ID NO:386；和SEQ ID NO:388
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:384；SEQ ID NO:386；和SEQ ID NO:388
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0934] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:361或可变重链序列SEQ ID NO:362的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:363；SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:367；和SEQ
ID NO:369中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:363；SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:367；和SEQ
ID NO:369中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0935] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:381或可变轻链序列SEQ ID NO:382
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:383；SEQ ID NO:385；SEQ ID NO:387；和
SEQ ID NO:389中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:383；SEQ ID NO:385；SEQ ID NO:387；和
SEQ ID NO:389中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0936] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:362；可变轻
链区SEQ ID NO:382；可变重链区SEQ ID NO:362的互补决定区(SEQ ID NO:364；SEQ ID
NO:366；和SEQ ID NO:368)；和可变轻链区SEQ ID NO:382的互补决定区(SEQ ID NO:384；
SEQ ID NO:386；和SEQ ID NO:388)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:362；可变轻
链区SEQ ID NO:382；可变重链区SEQ ID NO:362的互补决定区(SEQ ID NO:364；SEQ ID
NO:366；和SEQ ID NO:368)；和可变轻链区SEQ ID NO:382的互补决定区(SEQ ID NO:384；
SEQ ID NO:386；和SEQ ID NO:388)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0937] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:362；可变轻链区SEQ ID NO:382；可变重链区SEQ ID NO:362的框架区(SEQ ID NO:363；SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:367；和SEQ ID NO:369)；和可变轻链区SEQ ID NO:382的框架区(SEQ ID NO:383；
SEQ ID NO:385；SEQ ID NO:387；和SEQ ID NO:389)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:362；可变轻链区SEQ ID NO:382；可变重链区SEQ ID NO:362的框架区(SEQ ID NO:363；SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:367；和SEQ ID NO:369)；和可变轻链区SEQ ID NO:382的框架区(SEQ ID NO:383；
SEQ ID NO:385；SEQ ID NO:387；和SEQ ID NO:389)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0938] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:361和SEQID NO:381或者由SEQ ID NO:361和SEQ ID NO:381组成的Ab10，或包含Ab10的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab10竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab10的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab10结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab10竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab10的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab10结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0939] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab10而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:362和可变轻链序列SEQ ID NO:382或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:362和/或SEQ ID NO:382的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:362和可变轻链序列SEQ ID NO:382或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:362和/或SEQ ID NO:382的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0940] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab10来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab10的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0941] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab10的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0942] 抗体Ab11
[0943] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSSYWICWVRQAPGKGLEWIA
CIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：401)。
CIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：401)。
[0944] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSSYWICWVRQAPGKGL
EWIACIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：402)。
EWIACIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：402)。
[0945] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab11相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：410)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：410)。
[0946] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ANIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNYLAWYQQKPGKVPKLLIY
RTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：421)。
RTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：421)。
[0947] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ANIVMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASQSISNYLAWYQQKPGKV
PKLLIYRTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：422)。
PKLLIYRTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：422)。
[0948] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab11结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：430)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：430)。
[0949] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：401的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：404；SEQ ID NO：406；和SEQ ID NO：408中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：402，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：421的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：424；SEQ ID NO：426；和SEQ ID NO：428中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：422；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：404；SEQ ID NO：406；和SEQ ID NO：408中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：402，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：421的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：424；SEQ ID NO：426；和SEQ ID NO：428中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：422；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0950] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：401或可变重链序列SEQ IDNO：402的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：403；SEQ ID NO：405；SEQ ID NO：
407；和SEQ ID NO：409中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
421或可变轻链序列SEQ ID NO：422的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：423；
SEQ ID NO：425；SEQ ID NO：427；和SEQ ID NO：429中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
407；和SEQ ID NO：409中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
421或可变轻链序列SEQ ID NO：422的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：423；
SEQ ID NO：425；SEQ ID NO：427；和SEQ ID NO：429中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0951] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0952] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:401或SEQ ID NO:402或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:421或SEQ ID NO:422或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:421或SEQ ID NO:422或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0953] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:401或可变重链序列SEQ ID NO:402的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:404；SEQ ID NO:406；和SEQ ID NO:408
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:404；SEQ ID NO:406；和SEQ ID NO:408
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0954] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:421或可变轻链序列SEQ ID NO:422的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:424；SEQ ID NO:426；和SEQ ID NO:428
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:424；SEQ ID NO:426；和SEQ ID NO:428
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0955] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:401或可变重链序列SEQ ID NO:402的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:403；SEQ ID NO:405；SEQ ID NO:407；和SEQ
ID NO:409中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:403；SEQ ID NO:405；SEQ ID NO:407；和SEQ
ID NO:409中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0956] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:421或可变轻链序列SEQ ID NO:422
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:423；SEQ ID NO:425；SEQ ID NO:427；和
SEQ ID NO:429中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:423；SEQ ID NO:425；SEQ ID NO:427；和
SEQ ID NO:429中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0957] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:402；可变轻
链区SEQ ID NO:422；可变重链区SEQ ID NO:402的互补决定区(SEQ ID NO:404；SEQ ID
NO:406；和SEQ ID NO:408)；和可变轻链区SEQ ID NO:422的互补决定区(SEQ ID NO:424；
SEQ ID NO:426；和SEQ ID NO:428)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:402；可变轻
链区SEQ ID NO:422；可变重链区SEQ ID NO:402的互补决定区(SEQ ID NO:404；SEQ ID
NO:406；和SEQ ID NO:408)；和可变轻链区SEQ ID NO:422的互补决定区(SEQ ID NO:424；
SEQ ID NO:426；和SEQ ID NO:428)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0958] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:402；可变轻链区SEQ ID NO:422；可变重链区SEQ ID NO:402的框架区(SEQ ID NO:403；SEQ ID NO:405；SEQ ID NO:407；和SEQ ID NO:409)；和可变轻链区SEQ ID NO:422的框架区(SEQ ID NO:423；
SEQ ID NO:425；SEQ ID NO:427；和SEQ ID NO:429)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:402；可变轻链区SEQ ID NO:422；可变重链区SEQ ID NO:402的框架区(SEQ ID NO:403；SEQ ID NO:405；SEQ ID NO:407；和SEQ ID NO:409)；和可变轻链区SEQ ID NO:422的框架区(SEQ ID NO:423；
SEQ ID NO:425；SEQ ID NO:427；和SEQ ID NO:429)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0959] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:401和SEQID NO:421或者由SEQ ID NO:401和SEQ ID NO:421组成的Ab11，或包含Ab11的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab11竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab11的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab11结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab11竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab11的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab11结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0960] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab11而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:402和可变轻链序列SEQ ID NO:422或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:402和/或SEQ ID NO:422的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:402和可变轻链序列SEQ ID NO:422或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:402和/或SEQ ID NO:422的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0961] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab11来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab11的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0962] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab11的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0963] 抗体Ab12
[0964] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSSYWICWVRQAPGKGLEWIA
CIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：441)。
CIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：441)。
[0965] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSSYWICWVRQAPGKGL
EWIACIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：442)。
EWIACIRAGGGNYYANSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：442)。
[0966] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab12相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：450)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：450)。
[0967] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ANIVMTQSPSSLSASVGDRVTIKCQASQSISNYLAWYQQKPGKVPKLLIY
RTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：461)。
RTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：461)。
[0968] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ANIVMTQSPSSLSASVGDRVTIKCQASQSISNYLAWYQQKPGKV
PKLLIYRTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：462)
PKLLIYRTSTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTVAYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：462)
[0969] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab12结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：470)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：470)。
[0970] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：441的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：444；SEQ ID NO：446；和SEQ ID NO：448中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：442，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：461的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：466；和SEQ ID NO：468中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：462；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：444；SEQ ID NO：446；和SEQ ID NO：448中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：442，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：461的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：464；SEQ ID NO：466；和SEQ ID NO：468中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：462；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0971] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：441或可变重链序列SEQ IDNO：442的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：443；SEQ ID NO：445；SEQ ID NO：
447；和SEQ ID NO：449中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
461或可变轻链序列SEQ ID NO：462的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：463；
SEQ ID NO：465；SEQ ID NO：467；和SEQ ID NO：469中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
447；和SEQ ID NO：449中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
461或可变轻链序列SEQ ID NO：462的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：463；
SEQ ID NO：465；SEQ ID NO：467；和SEQ ID NO：469中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0972] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0973] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:441或SEQ ID NO:442或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:461或SEQ ID NO:462或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:461或SEQ ID NO:462或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0974] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:441或可变重链序列SEQ ID NO:442的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:444；SEQ ID NO:446；和SEQ ID NO:448
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:444；SEQ ID NO:446；和SEQ ID NO:448
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0975] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链序列SEQ ID NO:462的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:464；SEQ ID NO:466；和SEQ ID NO:468
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:464；SEQ ID NO:466；和SEQ ID NO:468
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0976] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:441或可变重链序列SEQ ID NO:442的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:443；SEQ ID NO:445；SEQ ID NO:447；和SEQ
ID NO:449中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:443；SEQ ID NO:445；SEQ ID NO:447；和SEQ
ID NO:449中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0977] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链序列SEQ ID NO:462
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:463；SEQ ID NO:465；SEQ ID NO:467；和
SEQ ID NO:469中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:463；SEQ ID NO:465；SEQ ID NO:467；和
SEQ ID NO:469中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0978] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:442；可变轻
链区SEQ ID NO:462；可变重链区SEQ ID NO:442的互补决定区(SEQ ID NO:444；SEQ ID
NO:446；和SEQ ID NO:448)；和可变轻链区SEQ ID NO:462的互补决定区(SEQ ID NO:464；
SEQ ID NO:466；和SEQ ID NO:468)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:442；可变轻
链区SEQ ID NO:462；可变重链区SEQ ID NO:442的互补决定区(SEQ ID NO:444；SEQ ID
NO:446；和SEQ ID NO:448)；和可变轻链区SEQ ID NO:462的互补决定区(SEQ ID NO:464；
SEQ ID NO:466；和SEQ ID NO:468)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[0979] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:442；可变轻链区SEQ ID NO:462；可变重链区SEQ ID NO:442的框架区(SEQ ID NO:443；SEQ ID NO:445；SEQ ID NO:447；和SEQ ID NO:449)；和可变轻链区SEQ ID NO:462的框架区(SEQ ID NO:463；
SEQ ID NO:465；SEQ ID NO:467；和SEQ ID NO:469)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:442；可变轻链区SEQ ID NO:462；可变重链区SEQ ID NO:442的框架区(SEQ ID NO:443；SEQ ID NO:445；SEQ ID NO:447；和SEQ ID NO:449)；和可变轻链区SEQ ID NO:462的框架区(SEQ ID NO:463；
SEQ ID NO:465；SEQ ID NO:467；和SEQ ID NO:469)或与其至少90％或95％相同的序列。
[0980] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:441和SEQID NO:461或者由SEQ ID NO:441和SEQ ID NO:461组成的Ab12，或包含Ab12的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab12竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab12的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab12结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab12竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab12的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab12结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[0981] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab12而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:442和可变轻链序列SEQ ID NO:462或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:442和/或SEQ ID NO:462的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:442和可变轻链序列SEQ ID NO:462或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:442和/或SEQ ID NO:462的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[0982] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab12来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab12的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[0983] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab12的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[0984] 抗体Ab13
[0985] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSTYGVGWVRQAPGKGLEYIGII
SSSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARDWSSTTGYYGYFNMWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：481)。
SSSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARDWSSTTGYYGYFNMWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：481)。
[0986] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGIDLSTYGVGWVRQAPGKGLE
YIGIISSSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARDWSSTTGYYGYFNMWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：482)。
YIGIISSSGSTYYASWAKGRFTISKTSSTTVDLKMTSLTTEDTATYFCARDWSSTTGYYGYFNMWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：482)。
[0987] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab13相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：490)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：490)。
[0988] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AFELTQTPSPVSAAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQPPKLLIYG
ASNLESGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDLECADAAIYYCQSSYGSSTLAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：501)。
ASNLESGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDLECADAAIYYCQSSYGSSTLAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：501)。
[0989] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AFELTQTPSPVSAAVGGTVTIKCQASQSISTALAWYQQKPGQPP
KLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDLECADAAIYYCQSSYGSSTLAFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
502)。
KLLIYGASNLESGVPSRFSGSGSGTQFTLTISDLECADAAIYYCQSSYGSSTLAFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
502)。
[0990] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab13结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：510)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：510)。
[0991] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：481的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：484；SEQ ID NO：486；和SEQ ID NO：488中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：482，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：501的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：504；SEQ ID NO：506；和SEQ ID NO：508中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：502；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：484；SEQ ID NO：486；和SEQ ID NO：488中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：482，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：501的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：504；SEQ ID NO：506；和SEQ ID NO：508中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：502；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[0992] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：481或可变重链序列SEQ IDNO：482的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：483；SEQ ID NO：485；SEQ ID NO：
487；和SEQ ID NO：489中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
501或可变轻链序列SEQ ID NO：502的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：503；
SEQ ID NO：505；SEQ ID NO：507；和SEQ ID NO：509中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
487；和SEQ ID NO：489中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
501或可变轻链序列SEQ ID NO：502的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：503；
SEQ ID NO：505；SEQ ID NO：507；和SEQ ID NO：509中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[0993] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[0994] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:481或SEQ ID NO:482或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:501或SEQ ID NO:502或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:501或SEQ ID NO:502或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[0995] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:481或可变重链序列SEQ ID NO:482的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:484；SEQ ID NO:486；和SEQ ID NO:488
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:484；SEQ ID NO:486；和SEQ ID NO:488
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0996] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链序列SEQ ID NO:502的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:504；SEQ ID NO:506；和SEQ ID NO:508
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:504；SEQ ID NO:506；和SEQ ID NO:508
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0997] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:481或可变重链序列SEQ ID NO:482的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:483；SEQ ID NO:485；SEQ ID NO:487；和SEQ
ID NO:489中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:483；SEQ ID NO:485；SEQ ID NO:487；和SEQ
ID NO:489中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0998] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链序列SEQ ID NO:502
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:503；SEQ ID NO:505；SEQ ID NO:507；和
SEQ ID NO:509中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:503；SEQ ID NO:505；SEQ ID NO:507；和
SEQ ID NO:509中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[0999] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:482；可变轻
链区SEQ ID NO:502；可变重链区SEQ ID NO:482的互补决定区(SEQ ID NO:484；SEQ ID
NO:486；和SEQ ID NO:488)；和可变轻链区SEQ ID NO:502的互补决定区(SEQ ID NO:504；
SEQ ID NO:506；和SEQ ID NO:508)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:482；可变轻
链区SEQ ID NO:502；可变重链区SEQ ID NO:482的互补决定区(SEQ ID NO:484；SEQ ID
NO:486；和SEQ ID NO:488)；和可变轻链区SEQ ID NO:502的互补决定区(SEQ ID NO:504；
SEQ ID NO:506；和SEQ ID NO:508)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1000] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:482；可变轻链区SEQ ID NO:502；可变重链区SEQ ID NO:482的框架区(SEQ ID NO:483；SEQ ID NO:485；SEQ ID NO:487；和SEQ ID NO:489)；和可变轻链区SEQ ID NO:502的框架区(SEQ ID NO:503；
SEQ ID NO:505；SEQ ID NO:507；和SEQ ID NO:509)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:482；可变轻链区SEQ ID NO:502；可变重链区SEQ ID NO:482的框架区(SEQ ID NO:483；SEQ ID NO:485；SEQ ID NO:487；和SEQ ID NO:489)；和可变轻链区SEQ ID NO:502的框架区(SEQ ID NO:503；
SEQ ID NO:505；SEQ ID NO:507；和SEQ ID NO:509)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1001] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:481和SEQID NO:501或者由SEQ ID NO:481和SEQ ID NO:501组成的Ab13，或包含Ab13的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab13竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab13的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab13结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab13竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab13的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab13结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1002] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab13而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:482和可变轻链序列SEQ ID NO:502或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:482和/或SEQ ID NO:502的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:482和可变轻链序列SEQ ID NO:502或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:482和/或SEQ ID NO:502的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1003] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab13来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab13的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1004] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab13的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1005] 抗体Ab14
[1006] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTGSGFSFSSIAYMCWIRQAPGKGLEWIG
CIGSGSGNTYYANWAKGRFTISKSSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDTNNGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：521)。
CIGSGSGNTYYANWAKGRFTISKSSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDTNNGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：521)。
[1007] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTGSGFSFSSIAYMCWIRQAPGKGL
EWIGCIGSGSGNTYYANWAKGRFTISKSSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDTNNGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：522)。
EWIGCIGSGSGNTYYANWAKGRFTISKSSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDTNNGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：522)。
[1008] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab14相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：530)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：530)。
[1009] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ADIVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKLLIY
RASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQGYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：541)。
RASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQGYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：541)。
[1010] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ADIVMTQTPASVSAAVGGTVTINCQASQSISSYLAWYQQKPGQP
PKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQGYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：542)。
PKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDLECADAATYYCQGYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：542)。
[1011] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab14结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：550)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：550)。
[1012] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：521的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：524；SEQ ID NO：526；和SEQ ID NO：528中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：522，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：541的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：544；SEQ ID NO：546；和SEQ ID NO：548中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：542；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：524；SEQ ID NO：526；和SEQ ID NO：528中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：522，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：541的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：544；SEQ ID NO：546；和SEQ ID NO：548中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：542；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1013] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：521或可变重链序列SEQ IDNO：522的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：523；SEQ ID NO：525；SEQ ID NO：
527；和SEQ ID NO：529中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
541或可变轻链序列SEQ ID NO：542的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：543；
SEQ ID NO：545；SEQ ID NO：547；和SEQ ID NO：549中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
527；和SEQ ID NO：529中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
541或可变轻链序列SEQ ID NO：542的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：543；
SEQ ID NO：545；SEQ ID NO：547；和SEQ ID NO：549中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1014] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1015] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:521或SEQ ID NO:522或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:541或SEQ ID NO:542或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:541或SEQ ID NO:542或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1016] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:521或可变重链序列SEQ ID NO:522的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:524；SEQ ID NO:526；和SEQ ID NO:528
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:524；SEQ ID NO:526；和SEQ ID NO:528
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1017] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:541或可变轻链序列SEQ ID NO:542的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:544；SEQ ID NO:546；和SEQ ID NO:548
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:544；SEQ ID NO:546；和SEQ ID NO:548
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1018] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:521或可变重链序列SEQ ID NO:522的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:523；SEQ ID NO:525；SEQ ID NO:527；和SEQ
ID NO:529中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:523；SEQ ID NO:525；SEQ ID NO:527；和SEQ
ID NO:529中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1019] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:541或可变轻链序列SEQ ID NO:542
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:543；SEQ ID NO:545；SEQ ID NO:547；和
SEQ ID NO:549中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:543；SEQ ID NO:545；SEQ ID NO:547；和
SEQ ID NO:549中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1020] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:522；可变轻
链区SEQ ID NO:542；可变重链区SEQ ID NO:522的互补决定区(SEQ ID NO:524；SEQ ID
NO:526；和SEQ ID NO:528)；和可变轻链区SEQ ID NO:542的互补决定区(SEQ ID NO:544；
SEQ ID NO:546；和SEQ ID NO:548)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:522；可变轻
链区SEQ ID NO:542；可变重链区SEQ ID NO:522的互补决定区(SEQ ID NO:524；SEQ ID
NO:526；和SEQ ID NO:528)；和可变轻链区SEQ ID NO:542的互补决定区(SEQ ID NO:544；
SEQ ID NO:546；和SEQ ID NO:548)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1021] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:522；可变轻链区SEQ ID NO:542；可变重链区SEQ ID NO:522的框架区(SEQ ID NO:523；SEQ ID NO:525；SEQ ID NO:527；和SEQ ID NO:529)；和可变轻链区SEQ ID NO:542的框架区(SEQ ID NO:543；
SEQ ID NO:545；SEQ ID NO:547；和SEQ ID NO:549)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:522；可变轻链区SEQ ID NO:542；可变重链区SEQ ID NO:522的框架区(SEQ ID NO:523；SEQ ID NO:525；SEQ ID NO:527；和SEQ ID NO:529)；和可变轻链区SEQ ID NO:542的框架区(SEQ ID NO:543；
SEQ ID NO:545；SEQ ID NO:547；和SEQ ID NO:549)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1022] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:521和SEQID NO:541或者由SEQ ID NO:521和SEQ ID NO:541组成的Ab14，或包含Ab14的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab14竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab14的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab14结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab14竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab14的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab14结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1023] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab14而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:522和可变轻链序列SEQ ID NO:542或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:522和/或SEQ ID NO:542的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:522和可变轻链序列SEQ ID NO:542或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:522和/或SEQ ID NO:542的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1024] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab14来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab14的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1025] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab14的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1026] 抗体Ab15
[1027] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEWIA
CIDAGNSGSTYYASWAKGRFTISKASSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDLNDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP
SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：561)。
CIDAGNSGSTYYASWAKGRFTISKASSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDLNDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKG
PSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYI
CNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFN
WYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPP
SREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHE
ALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：561)。
[1028] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGL
EWIACIDAGNSGSTYYASWAKGRFTISKASSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDLNDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(
SEQ ID NO：562)。
EWIACIDAGNSGSTYYASWAKGRFTISKASSTTVTLQMTSLTAADTATYFCASDLNDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(
SEQ ID NO：562)。
[1029] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab15相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：570)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：570)。
[1030] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ANIVMTQTPSPVSGAVGGTVTIKCQASQSISDYLAWYQQKPGQPPKLLIY
RASTLASGVPSRFRGSGSGTEYTLTITDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：581)。
RASTLASGVPSRFRGSGSGTEYTLTITDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：581)。
[1031] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ANIVMTQTPSPVSGAVGGTVTIKCQASQSISDYLAWYQQKPGQP
PKLLIYRASTLASGVPSRFRGSGSGTEYTLTITDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：582)。
PKLLIYRASTLASGVPSRFRGSGSGTEYTLTITDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：582)。
[1032] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab15结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：590)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：590)。
[1033] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：561的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：564；SEQ ID NO：566；和SEQ ID NO：568中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：562，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：581的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：584；SEQ ID NO：586；和SEQ ID NO：588中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：582；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：564；SEQ ID NO：566；和SEQ ID NO：568中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：562，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：581的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：584；SEQ ID NO：586；和SEQ ID NO：588中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：582；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1034] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：561或可变重链序列SEQ IDNO：562的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：563；SEQ ID NO：565；SEQ ID NO：
567；和SEQ ID NO：569中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
581或可变轻链序列SEQ ID NO：582的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：583；
SEQ ID NO：585；SEQ ID NO：587；和SEQ ID NO：589中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
567；和SEQ ID NO：569中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
581或可变轻链序列SEQ ID NO：582的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：583；
SEQ ID NO：585；SEQ ID NO：587；和SEQ ID NO：589中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1035] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1036] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:561或SEQ ID NO:562或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:581或SEQ ID NO:582或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:581或SEQ ID NO:582或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1037] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:561或可变重链序列SEQ ID NO:562的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:564；SEQ ID NO:566；和SEQ ID NO:568
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:564；SEQ ID NO:566；和SEQ ID NO:568
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1038] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:581或可变轻链序列SEQ ID NO:582的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:584；SEQ ID NO:586；和SEQ ID NO:588
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:584；SEQ ID NO:586；和SEQ ID NO:588
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1039] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:561或可变重链序列SEQ ID NO:562的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:563；SEQ ID NO:565；SEQ ID NO:567；和SEQ
ID NO:569中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:563；SEQ ID NO:565；SEQ ID NO:567；和SEQ
ID NO:569中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1040] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:581或可变轻链序列SEQ ID NO:582
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:583；SEQ ID NO:585；SEQ ID NO:587；和
SEQ ID NO:589中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:583；SEQ ID NO:585；SEQ ID NO:587；和
SEQ ID NO:589中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1041] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:562；可变轻
链区SEQ ID NO:582；可变重链区SEQ ID NO:562的互补决定区(SEQ ID NO:564；SEQ ID
NO:566；和SEQ ID NO:568)；和可变轻链区SEQ ID NO:582的互补决定区(SEQ ID NO:584；
SEQ ID NO:586；和SEQ ID NO:588)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:562；可变轻
链区SEQ ID NO:582；可变重链区SEQ ID NO:562的互补决定区(SEQ ID NO:564；SEQ ID
NO:566；和SEQ ID NO:568)；和可变轻链区SEQ ID NO:582的互补决定区(SEQ ID NO:584；
SEQ ID NO:586；和SEQ ID NO:588)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1042] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:562；可变轻链区SEQ ID NO:582；可变重链区SEQ ID NO:562的框架区(SEQ ID NO:563；SEQ ID NO:565；SEQ ID NO:567；和SEQ ID NO:569)；和可变轻链区SEQ ID NO:582的框架区(SEQ ID NO:583；
SEQ ID NO:585；SEQ ID NO:587；和SEQ ID NO:589)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:562；可变轻链区SEQ ID NO:582；可变重链区SEQ ID NO:562的框架区(SEQ ID NO:563；SEQ ID NO:565；SEQ ID NO:567；和SEQ ID NO:569)；和可变轻链区SEQ ID NO:582的框架区(SEQ ID NO:583；
SEQ ID NO:585；SEQ ID NO:587；和SEQ ID NO:589)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1043] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:561和SEQID NO:581或者由SEQ ID NO:561和SEQ ID NO:581组成的Ab15，或包含Ab15的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab15竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab15的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab15结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab15竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab15的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab15结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1044] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab15而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:562和可变轻链序列SEQ ID NO:582或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:562和/或SEQ ID NO:582的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:562和可变轻链序列SEQ ID NO:582或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:562和/或SEQ ID NO:582的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1045] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab15来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab15的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1046] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab15的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1047] 抗体Ab16
[1048] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFSFSSDYWICWVRQAPGKGLEWIG
CIRDGGGSYYANWAKGRLTISMTSSTTVGLKMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：601)。
CIRDGGGSYYANWAKGRLTISMTSSTTVGLKMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：601)。
[1049] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLVESGGGLVQPEGSLTLTCTASGFSFSSDYWICWVRQAPGKG
LEWIGCIRDGGGSYYANWAKGRLTISMTSSTTVGLKMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：602)。
LEWIGCIRDGGGSYYANWAKGRLTISMTSSTTVGLKMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：602)。
[1050] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab16相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：610)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：610)。
[1051] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ADIVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLAWYQQKPGQPPKLLIY
RASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：621)。
RASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：621)。
[1052] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ADIVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASQSISSYLAWYQQKPGQP
PKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：622)。
PKLLIYRASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTVTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：622)。
[1053] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab16结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：630)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：630)。
[1054] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：601的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：604；SEQ ID NO：606；和SEQ ID NO：608中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：602，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：621的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：624；SEQ ID NO：626；和SEQ ID NO：628中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：622；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：604；SEQ ID NO：606；和SEQ ID NO：608中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：602，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：621的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：624；SEQ ID NO：626；和SEQ ID NO：628中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：622；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1055] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：601或可变重链序列SEQ IDNO：602的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：603；SEQ ID NO：605；SEQ ID NO：
607；和SEQ ID NO：609中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
621或可变轻链序列SEQ ID NO：622的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：623；
SEQ ID NO：625；SEQ ID NO：627；和SEQ ID NO：629中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
607；和SEQ ID NO：609中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
621或可变轻链序列SEQ ID NO：622的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：623；
SEQ ID NO：625；SEQ ID NO：627；和SEQ ID NO：629中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1056] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1057] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:601或SEQ ID NO:602或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:621或SEQ ID NO:622或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:621或SEQ ID NO:622或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1058] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:601或可变重链序列SEQ ID NO:602的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:604；SEQ ID NO:606；和SEQ ID NO:608
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:604；SEQ ID NO:606；和SEQ ID NO:608
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1059] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:621或可变轻链序列SEQ ID NO:622的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:624；SEQ ID NO:626；和SEQ ID NO:628
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:624；SEQ ID NO:626；和SEQ ID NO:628
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1060] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:601或可变重链序列SEQ ID NO:602的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:603；SEQ ID NO:605；SEQ ID NO:607；和SEQ
ID NO:609中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:603；SEQ ID NO:605；SEQ ID NO:607；和SEQ
ID NO:609中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1061] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:621或可变轻链序列SEQ ID NO:622
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:623；SEQ ID NO:625；SEQ ID NO:627；和
SEQ ID NO:629中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:623；SEQ ID NO:625；SEQ ID NO:627；和
SEQ ID NO:629中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1062] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:602；可变轻
链区SEQ ID NO:622；可变重链区SEQ ID NO:602的互补决定区(SEQ ID NO:604；SEQ ID
NO:606；和SEQ ID NO:608)；和可变轻链区SEQ ID NO:622的互补决定区(SEQ ID NO:624；
SEQ ID NO:626；和SEQ ID NO:628)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:602；可变轻
链区SEQ ID NO:622；可变重链区SEQ ID NO:602的互补决定区(SEQ ID NO:604；SEQ ID
NO:606；和SEQ ID NO:608)；和可变轻链区SEQ ID NO:622的互补决定区(SEQ ID NO:624；
SEQ ID NO:626；和SEQ ID NO:628)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1063] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:602；可变轻链区SEQ ID NO:622；可变重链区SEQ ID NO:602的框架区(SEQ ID NO:603；SEQ ID NO:605；SEQ ID NO:607；和SEQ ID NO:609)；和可变轻链区SEQ ID NO:622的框架区(SEQ ID NO:623；
SEQ ID NO:625；SEQ ID NO:627；和SEQ ID NO:629)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:602；可变轻链区SEQ ID NO:622；可变重链区SEQ ID NO:602的框架区(SEQ ID NO:603；SEQ ID NO:605；SEQ ID NO:607；和SEQ ID NO:609)；和可变轻链区SEQ ID NO:622的框架区(SEQ ID NO:623；
SEQ ID NO:625；SEQ ID NO:627；和SEQ ID NO:629)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1064] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:601和SEQID NO:621或者由SEQ ID NO:601和SEQ ID NO:621组成的Ab16，或包含Ab16的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab16竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab16的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab16结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab16竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab16的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab16结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1065] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab16而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:602和可变轻链序列SEQ ID NO:622或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:602和/或SEQ ID NO:622的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:602和可变轻链序列SEQ ID NO:622或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:602和/或SEQ ID NO:622的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1066] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab16来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab16的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1067] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab16的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1068] 抗体Ab17
[1069] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKGLEWIG
CIRPGSADYYASWAKGRFTISRASSSTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：641)。
CIRPGSADYYASWAKGRFTISRASSSTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSSASTKGPS
VFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICN
VNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWY
VDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR
EEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEAL
HNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：641)。
[1070] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QEQLEESGGDLVKPEGSLTLTCTASGFSFSSSYWICWVRQAPGKG
LEWIGCIRPGSADYYASWAKGRFTISRASSSTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：642)。
LEWIGCIRPGSADYYASWAKGRFTISRASSSTVTLQMTSLTAADTATYFCASDINDGWLGQFNLWGPGTLVTVSS(S
EQ ID NO：642)。
[1071] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab17相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPFPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：650)。
TSGGTAALGCLVKDYFPFPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：650)。
[1072] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ADVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASLSIADYLAWYLQKPGQPPKLLIY
RASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：661)。
RASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：661)。
[1073] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ADVVMTQTPASVEAAVGGTVTIKCQASLSIADYLAWYLQKPGQP
PKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：662)。
PKLLIYRASTLASGVPSRFKGSGSGTEYTLTISDLECADAATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO：662)。
[1074] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab17结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：670)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：670)。
[1075] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：641的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：644；SEQ ID NO：646；和SEQ ID NO：648中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：642，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：661的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：664；SEQ ID NO：666；和SEQ ID NO：668中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：662；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：644；SEQ ID NO：646；和SEQ ID NO：648中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：642，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：661的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：664；SEQ ID NO：666；和SEQ ID NO：668中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：662；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1076] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：641或可变重链序列SEQ IDNO：642的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：643；SEQ ID NO：645；SEQ ID NO：
647；和SEQ ID NO：649中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
661或可变轻链序列SEQ ID NO：662的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：663；
SEQ ID NO：665；SEQ ID NO：667；和SEQ ID NO：669中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
647；和SEQ ID NO：649中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
661或可变轻链序列SEQ ID NO：662的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：663；
SEQ ID NO：665；SEQ ID NO：667；和SEQ ID NO：669中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1077] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1078] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:641或SEQ ID NO:642或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:661或SEQ ID NO:662或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:661或SEQ ID NO:662或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1079] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:641或可变重链序列SEQ ID NO:642的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:644；SEQ ID NO:646；和SEQ ID NO:648
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:644；SEQ ID NO:646；和SEQ ID NO:648
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1080] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链序列SEQ ID NO:662的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:664；SEQ ID NO:666；和SEQ ID NO:668
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:664；SEQ ID NO:666；和SEQ ID NO:668
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1081] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:641或可变重链序列SEQ ID NO:642的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:643；SEQ ID NO:645；SEQ ID NO:647；和SEQ
ID NO:649中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:643；SEQ ID NO:645；SEQ ID NO:647；和SEQ
ID NO:649中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1082] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链序列SEQ ID NO:662
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:663；SEQ ID NO:665；SEQ ID NO:667；和
SEQ ID NO:669中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:663；SEQ ID NO:665；SEQ ID NO:667；和
SEQ ID NO:669中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1083] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:642；可变轻
链区SEQ ID NO:662；可变重链区SEQ ID NO:642的互补决定区(SEQ ID NO:644；SEQ ID
NO:646；和SEQ ID NO:648)；和可变轻链区SEQ ID NO:662的互补决定区(SEQ ID NO:664；
SEQ ID NO:666；和SEQ ID NO:668)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:642；可变轻
链区SEQ ID NO:662；可变重链区SEQ ID NO:642的互补决定区(SEQ ID NO:644；SEQ ID
NO:646；和SEQ ID NO:648)；和可变轻链区SEQ ID NO:662的互补决定区(SEQ ID NO:664；
SEQ ID NO:666；和SEQ ID NO:668)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1084] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:642；可变轻链区SEQ ID NO:662；可变重链区SEQ ID NO:642的框架区(SEQ ID NO:643；SEQ ID NO:645；SEQ ID NO:647；和SEQ ID NO:649)；和可变轻链区SEQ ID NO:662的框架区(SEQ ID NO:663；
SEQ ID NO:665；SEQ ID NO:667；和SEQ ID NO:669)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:642；可变轻链区SEQ ID NO:662；可变重链区SEQ ID NO:642的框架区(SEQ ID NO:643；SEQ ID NO:645；SEQ ID NO:647；和SEQ ID NO:649)；和可变轻链区SEQ ID NO:662的框架区(SEQ ID NO:663；
SEQ ID NO:665；SEQ ID NO:667；和SEQ ID NO:669)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1085] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:641和SEQID NO:661或者由SEQ ID NO:641和SEQ ID NO:661组成的Ab17，或包含Ab17的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab17竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab17的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab17结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab17竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab17的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab17结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1086] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab17而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:642和可变轻链序列SEQ ID NO:662或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:642和/或SEQ ID NO:662的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:642和可变轻链序列SEQ ID NO:662或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:642和/或SEQ ID NO:662的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1087] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab17来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab17的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1088] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab17的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1089] 抗体Ab18
[1090] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYWICWVRQAPGKGLEWIG
CIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：681)。
CIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：681)。
[1091] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTVSSNYWICWVRQAPGKGL
EWIGCIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：682)。
EWIGCIRDGGGTYYASSAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCASDINDGWLGQFNLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO：682)。
[1092] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab18相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：690)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：690)。
[1093] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：ADIVMTQSPSSLSASVGDRVTIKCQASQSISAYLAWYQQKPGKVPKLLIY
RAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：701)。
RAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS
DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTH
QGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：701)。
[1094] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：ADIVMTQSPSSLSASVGDRVTIKCQASQSISAYLAWYQQKPGKV
PKLLIYRAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：702)。
PKLLIYRAYTLASGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYCQSYYSVTTNTYGNTFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO：702)。
[1095] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab18结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：710)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：710)。
[1096] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：681的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：684；SEQ ID NO：686；和SEQ ID NO：688中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：682，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：701的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：704；SEQ ID NO：706；和SEQ ID NO：708中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：702；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：684；SEQ ID NO：686；和SEQ ID NO：688中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：682，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：701的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：704；SEQ ID NO：706；和SEQ ID NO：708中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：702；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1097] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：681或可变重链序列SEQ IDNO：682的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：683；SEQ ID NO：685；SEQ ID NO：
687；和SEQ ID NO：689中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
701或可变轻链序列SEQ ID NO：702的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：703；
SEQ ID NO：705；SEQ ID NO：707；和SEQ ID NO：709中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
687；和SEQ ID NO：689中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
701或可变轻链序列SEQ ID NO：702的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：703；
SEQ ID NO：705；SEQ ID NO：707；和SEQ ID NO：709中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1098] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1099] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:681或SEQ ID NO:682或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:701或SEQ ID NO:702或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:701或SEQ ID NO:702或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1100] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:681或可变重链序列SEQ ID NO:682的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:684；SEQ ID NO:686；和SEQ ID NO:688
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:684；SEQ ID NO:686；和SEQ ID NO:688
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1101] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:701或可变轻链序列SEQ ID NO:702的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:704；SEQ ID NO:706；和SEQ ID NO:708
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:704；SEQ ID NO:706；和SEQ ID NO:708
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1102] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:681或可变重链序列SEQ ID NO:682的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:683；SEQ ID NO:685；SEQ ID NO:687；和SEQ
ID NO:689中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:683；SEQ ID NO:685；SEQ ID NO:687；和SEQ
ID NO:689中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1103] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:701或可变轻链序列SEQ ID NO:702
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:703；SEQ ID NO:705；SEQ ID NO:707；和
SEQ ID NO:709中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:703；SEQ ID NO:705；SEQ ID NO:707；和
SEQ ID NO:709中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1104] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:682；可变轻
链区SEQ ID NO:702；可变重链区SEQ ID NO:682的互补决定区(SEQ ID NO:684；SEQ ID
NO:686；和SEQ ID NO:688)；和可变轻链区SEQ ID NO:702的互补决定区(SEQ ID NO:704；
SEQ ID NO:706；和SEQ ID NO:708)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:682；可变轻
链区SEQ ID NO:702；可变重链区SEQ ID NO:682的互补决定区(SEQ ID NO:684；SEQ ID
NO:686；和SEQ ID NO:688)；和可变轻链区SEQ ID NO:702的互补决定区(SEQ ID NO:704；
SEQ ID NO:706；和SEQ ID NO:708)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1105] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:682；可变轻链区SEQ ID NO:702；可变重链区SEQ ID NO:682的框架区(SEQ ID NO:683；SEQ ID NO:685；SEQ ID NO:687；和SEQ ID NO:689)；和可变轻链区SEQ ID NO:702的框架区(SEQ ID NO:703；
SEQ ID NO:705；SEQ ID NO:707；和SEQ ID NO:709)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:682；可变轻链区SEQ ID NO:702；可变重链区SEQ ID NO:682的框架区(SEQ ID NO:683；SEQ ID NO:685；SEQ ID NO:687；和SEQ ID NO:689)；和可变轻链区SEQ ID NO:702的框架区(SEQ ID NO:703；
SEQ ID NO:705；SEQ ID NO:707；和SEQ ID NO:709)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1106] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:681和SEQID NO:701或者由SEQ ID NO:681和SEQ ID NO:701组成的Ab18，或包含Ab18的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab18竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab18的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab18结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab18竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab18的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab18结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1107] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab18而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:682和可变轻链序列SEQ ID NO:702或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:682和/或SEQ ID NO:702的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:682和可变轻链序列SEQ ID NO:702或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:682和/或SEQ ID NO:702的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1108] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab18来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab18的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1109] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab18的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1110] 抗体Ab19
[1111] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGI
IVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：721)。
IVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：721)。
[1112] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLE
YIGIIVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NO：722)。
YIGIIVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NO：722)。
[1113] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab19相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：730)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：730)。
[1114] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISTALAWYQQKPGKAPKLLIYA
ASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：741)。
ASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：741)。
[1115] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISTALAWYQQKPG
KAPKLLIYAASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO:742)。
KAPKLLIYAASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO:742)。
[1116] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab19结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:750)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:750)。
[1117] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：721的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：724；SEQ ID NO：726；和SEQ ID NO：728中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：722，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：741的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：744；SEQ ID NO：746；和SEQ ID NO：748中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：742；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：724；SEQ ID NO：726；和SEQ ID NO：728中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：722，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：741的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：744；SEQ ID NO：746；和SEQ ID NO：748中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：742；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1118] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：721或可变重链序列SEQ IDNO：722的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：723；SEQ ID NO：725；SEQ ID NO：
727；和SEQ ID NO：729中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
741或可变轻链序列SEQ ID NO：742的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：743；
SEQ ID NO：745；SEQ ID NO：747；和SEQ ID NO：749中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
727；和SEQ ID NO：729中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
741或可变轻链序列SEQ ID NO：742的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：743；
SEQ ID NO：745；SEQ ID NO：747；和SEQ ID NO：749中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1119] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1120] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:721或SEQ ID NO:722或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:741或SEQ ID NO:742或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:741或SEQ ID NO:742或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1121] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:721或可变重链序列SEQ ID NO:722的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:724；SEQ ID NO:726；和SEQ ID NO:728
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:724；SEQ ID NO:726；和SEQ ID NO:728
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1122] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:741或可变轻链序列SEQ ID NO:742的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:744；SEQ ID NO:746；和SEQ ID NO:748
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:744；SEQ ID NO:746；和SEQ ID NO:748
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1123] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:721或可变重链序列SEQ ID NO:722的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:723；SEQ ID NO:725；SEQ ID NO:727；和SEQ
ID NO:729中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:723；SEQ ID NO:725；SEQ ID NO:727；和SEQ
ID NO:729中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1124] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:741或可变轻链序列SEQ ID NO:742
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:743；SEQ ID NO:745；SEQ ID NO:747；和
SEQ ID NO:749中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:743；SEQ ID NO:745；SEQ ID NO:747；和
SEQ ID NO:749中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1125] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:722；可变轻
链区SEQ ID NO:742；可变重链区SEQ ID NO:722的互补决定区(SEQ ID NO:724；SEQ ID
NO:726；和SEQ ID NO:728)；和可变轻链区SEQ ID NO:742的互补决定区(SEQ ID NO:744；
SEQ ID NO:746；和SEQ ID NO:748)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:722；可变轻
链区SEQ ID NO:742；可变重链区SEQ ID NO:722的互补决定区(SEQ ID NO:724；SEQ ID
NO:726；和SEQ ID NO:728)；和可变轻链区SEQ ID NO:742的互补决定区(SEQ ID NO:744；
SEQ ID NO:746；和SEQ ID NO:748)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1126] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:722；可变轻链区SEQ ID NO:742；可变重链区SEQ ID NO:722的框架区(SEQ ID NO:723；SEQ ID NO:725；SEQ ID NO:727；和SEQ ID NO:729)；和可变轻链区SEQ ID NO:742的框架区(SEQ ID NO:743；
SEQ ID NO:745；SEQ ID NO:747；和SEQ ID NO:749)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:722；可变轻链区SEQ ID NO:742；可变重链区SEQ ID NO:722的框架区(SEQ ID NO:723；SEQ ID NO:725；SEQ ID NO:727；和SEQ ID NO:729)；和可变轻链区SEQ ID NO:742的框架区(SEQ ID NO:743；
SEQ ID NO:745；SEQ ID NO:747；和SEQ ID NO:749)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1127] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:721和SEQID NO:741或者由SEQ ID NO:721和SEQ ID NO:741组成的Ab19，或包含Ab19的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab19竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab19的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab19结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab19竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab19的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab19结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1128] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab19而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:722和可变轻链序列SEQ ID NO:742或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:722和/或SEQ ID NO:742的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:722和可变轻链序列SEQ ID NO:742或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:722和/或SEQ ID NO:742的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1129] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab19来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab19的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1130] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab19的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1131] 抗体Ab20
[1132] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLEYIGI
IVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKSTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：761)。
IVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKSTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：761)。
[1133] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGIDLSSYAMGWVRQAPGKGLE
YIGIIVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKSTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NO:762)。
YIGIIVSYGPTYYASWAKGRFTISRDNSKSTVYLQMNSLRAEDTATYFCARDLDAQSSGYYGAFNIWGQGTLVTVSS
(SEQ ID NO:762)。
[1134] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab20相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:770)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:770)。
[1135] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISTALAWYQQKPGKAPKLLIYA
ASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:781)。
ASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLK
SGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSS
PVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:781)。
[1136] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCQASQSISTALAWYQQKPG
KAPKLLIYAASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO:782)。
KAPKLLIYAASPLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQSYYGSSNIAFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO:782)。
[1137] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab20结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：790)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：790)。
[1138] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：761的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：764；SEQ ID NO：766；和SEQ ID NO：768中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：762，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：781的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：784；SEQ ID NO：786；和SEQ ID NO：788中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：782；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：764；SEQ ID NO：766；和SEQ ID NO：768中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：762，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：781的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：784；SEQ ID NO：786；和SEQ ID NO：788中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：782；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1139] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：761或可变重链序列SEQ IDNO：762的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：763；SEQ ID NO：765；SEQ ID NO：
767；和SEQ ID NO：769中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
781或可变轻链序列SEQ ID NO：782的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：783；
SEQ ID NO：785；SEQ ID NO：787；和SEQ ID NO：789中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
767；和SEQ ID NO：769中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
781或可变轻链序列SEQ ID NO：782的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：783；
SEQ ID NO：785；SEQ ID NO：787；和SEQ ID NO：789中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1140] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1141] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:761或SEQ ID NO:762或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:781或SEQ ID NO:782或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:781或SEQ ID NO:782或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1142] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:761或可变重链序列SEQ ID NO:762的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:764；SEQ ID NO:766；和SEQ ID NO:768
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:764；SEQ ID NO:766；和SEQ ID NO:768
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1143] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:781或可变轻链序列SEQ ID NO:782的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:784；SEQ ID NO:786；和SEQ ID NO:788
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:784；SEQ ID NO:786；和SEQ ID NO:788
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1144] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:761或可变重链序列SEQ ID NO:762的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:763；SEQ ID NO:765；SEQ ID NO:767；和SEQ
ID NO:769中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:763；SEQ ID NO:765；SEQ ID NO:767；和SEQ
ID NO:769中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1145] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:781或可变轻链序列SEQ ID NO:782
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:783；SEQ ID NO:785；SEQ ID NO:787；和
SEQ ID NO:789中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:783；SEQ ID NO:785；SEQ ID NO:787；和
SEQ ID NO:789中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1146] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:762；可变轻
链区SEQ ID NO:782；可变重链区SEQ ID NO:762的互补决定区(SEQ ID NO:764；SEQ ID
NO:766；和SEQ ID NO:768)；和可变轻链区SEQ ID NO:782的互补决定区(SEQ ID NO:784；
SEQ ID NO:786；和SEQ ID NO:788)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:762；可变轻
链区SEQ ID NO:782；可变重链区SEQ ID NO:762的互补决定区(SEQ ID NO:764；SEQ ID
NO:766；和SEQ ID NO:768)；和可变轻链区SEQ ID NO:782的互补决定区(SEQ ID NO:784；
SEQ ID NO:786；和SEQ ID NO:788)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1147] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:762；可变轻链区SEQ ID NO:782；可变重链区SEQ ID NO:762的框架区(SEQ ID NO:763；SEQ ID NO:765；SEQ ID NO:767；和SEQ ID NO:769)；和可变轻链区SEQ ID NO:782的框架区(SEQ ID NO:783；
SEQ ID NO:785；SEQ ID NO:787；和SEQ ID NO:789)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:762；可变轻链区SEQ ID NO:782；可变重链区SEQ ID NO:762的框架区(SEQ ID NO:763；SEQ ID NO:765；SEQ ID NO:767；和SEQ ID NO:769)；和可变轻链区SEQ ID NO:782的框架区(SEQ ID NO:783；
SEQ ID NO:785；SEQ ID NO:787；和SEQ ID NO:789)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1148] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:761和SEQID NO:781或者由SEQ ID NO:761和SEQ ID NO:781组成的Ab20，或包含Ab20的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab20竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab20的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab20结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab20竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab20的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab20结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1149] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab20而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:762和可变轻链序列SEQ ID NO:782或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:762和/或SEQ ID NO:782的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:762和可变轻链序列SEQ ID NO:782或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:762和/或SEQ ID NO:782的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1150] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab20来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab20的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1151] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab20的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1152] 抗体Ab21
[1153] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMNWVRQAPGKGLEWIGAI
RSSGATFFASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTPEDTATYFCARDTNDGWYINRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN
HKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:801)。
RSSGATFFASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTPEDTATYFCARDTNDGWYINRLDLWGPGTLVTVSSASTKGPSVF
PLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVN
HKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD
GVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREE
MTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHN
HYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:801)。
[1154] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSVEESGGRLVTPGTPLTLTCTVSGFSLSSYAMNWVRQAPGKGLE
WIGAIRSSGATFFASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTPEDTATYFCARDTNDGWYINRLDLWGPGTLVTVSS(SEQ
ID NO:802)。
WIGAIRSSGATFFASWVNGRFTISKTSTTVDLKITSPTPEDTATYFCARDTNDGWYINRLDLWGPGTLVTVSS(SEQ
ID NO:802)。
[1155] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab21相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:810)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:810)。
[1156] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSKSVYSNYLSWFQQKPGQPPKFLIY
KASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAGGDTNISDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:821)。
KASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAGGDTNISDNAFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:821)。
[1157] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AAVLTQTPSPVSAAVGGTVSISCQSSKSVYSNYLSWFQQKPG
QPPKFLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAGGDTNISDNAFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO:822)。
QPPKFLIYKASTLASGVPSRFKGSGSGTQFTLTISDVQCDDAATYYCAGGDTNISDNAFGGGTEVVVK(SEQ ID
NO:822)。
[1158] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab21结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:830)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:830)。
[1159] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：801的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：804；SEQ ID NO：806；和SEQ ID NO：808中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：802，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：821的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：824；SEQ ID NO：826；和SEQ ID NO：828中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：822；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：804；SEQ ID NO：806；和SEQ ID NO：808中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：802，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：821的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：824；SEQ ID NO：826；和SEQ ID NO：828中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：822；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1160] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：801或可变重链序列SEQ IDNO：802的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：803；SEQ ID NO：805；SEQ ID NO：
807；和SEQ ID NO：809中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
821或可变轻链序列SEQ ID NO：822的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：823；
SEQ ID NO：825；SEQ ID NO：827；和SEQ ID NO：829中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
807；和SEQ ID NO：809中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
821或可变轻链序列SEQ ID NO：822的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：823；
SEQ ID NO：825；SEQ ID NO：827；和SEQ ID NO：829中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1161] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1162] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:801或SEQ ID NO:802或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:821或SEQ ID NO:822或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:821或SEQ ID NO:822或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1163] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:801或可变重链序列SEQ ID NO:802的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:804；SEQ ID NO:806；和SEQ ID NO:808
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:804；SEQ ID NO:806；和SEQ ID NO:808
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1164] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:821或可变轻链序列SEQ ID NO:822的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:824；SEQ ID NO:826；和SEQ ID NO:828
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:824；SEQ ID NO:826；和SEQ ID NO:828
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1165] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:801或可变重链序列SEQ ID NO:802的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:803；SEQ ID NO:805；SEQ ID NO:807；和SEQ
ID NO:809中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:803；SEQ ID NO:805；SEQ ID NO:807；和SEQ
ID NO:809中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1166] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:821或可变轻链序列SEQ ID NO:822
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:823；SEQ ID NO:825；SEQ ID NO:827；和
SEQ ID NO:829中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:823；SEQ ID NO:825；SEQ ID NO:827；和
SEQ ID NO:829中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1167] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:802；可变轻
链区SEQ ID NO:822；可变重链区SEQ ID NO:802的互补决定区(SEQ ID NO:804；SEQ ID
NO:806；和SEQ ID NO:808)；和可变轻链区SEQ ID NO:822的互补决定区(SEQ ID NO:824；
SEQ ID NO:826；和SEQ ID NO:828)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:802；可变轻
链区SEQ ID NO:822；可变重链区SEQ ID NO:802的互补决定区(SEQ ID NO:804；SEQ ID
NO:806；和SEQ ID NO:808)；和可变轻链区SEQ ID NO:822的互补决定区(SEQ ID NO:824；
SEQ ID NO:826；和SEQ ID NO:828)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1168] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:802；可变轻链区SEQ ID NO:822；可变重链区SEQ ID NO:802的框架区(SEQ ID NO:803；SEQ ID NO:805；SEQ ID NO:807；和SEQ ID NO:809)；和可变轻链区SEQ ID NO:822的框架区(SEQ ID NO:823；
SEQ ID NO:825；SEQ ID NO:827；和SEQ ID NO:829)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:802；可变轻链区SEQ ID NO:822；可变重链区SEQ ID NO:802的框架区(SEQ ID NO:803；SEQ ID NO:805；SEQ ID NO:807；和SEQ ID NO:809)；和可变轻链区SEQ ID NO:822的框架区(SEQ ID NO:823；
SEQ ID NO:825；SEQ ID NO:827；和SEQ ID NO:829)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1169] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:801和SEQID NO:821或者由SEQ ID NO:801和SEQ ID NO:821组成的Ab21，或包含Ab21的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab21竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab21的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab21结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab21竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab21的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab21结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1170] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab21而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:802和可变轻链序列SEQ ID NO:822或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:802和/或SEQ ID NO:822的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:802和可变轻链序列SEQ ID NO:822或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:802和/或SEQ ID NO:822的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1171] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab21来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab21的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1172] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab21的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1173] 抗体Ab22
[1174] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYAMNWVRQAPGKGLEWIGA
IRSSGATFFASSVNGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDTNDGWYINRLDLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:841)。
IRSSGATFFASSVNGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDTNDGWYINRLDLWGQGTLVTVSSASTKGP
SVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYIC
NVNHKPSNTKVDARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNW
YVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPS
REEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEA
LHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:841)。
[1175] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFSLSSYAMNWVRQAPGKGLE
WIGAIRSSGATFFASSVNGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDTNDGWYINRLDLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO:842)。
WIGAIRSSGATFFASSVNGRFTISRDNSKNTVYLQMNSLRAEDTAVYYCARDTNDGWYINRLDLWGQGTLVTVSS(S
EQ ID NO:842)。
[1176] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab22相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:850)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DARVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:850)。
[1177] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：AVLTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSKSVYSNYLSWFQQKPGKAPKFLIYK
ASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGDTNIADNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:861)。
ASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGDTNIADNAFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQL
KSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLS
SPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:861)。
[1178] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：AVLTQSPSTLSASVGDRVTITCQSSKSVYSNYLSWFQQKPG
KAPKFLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGDTNIADNAFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO:862)。
KAPKFLIYKASTLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCAGGDTNIADNAFGGGTKVEIK(SEQ ID
NO:862)。
[1179] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab22结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:870)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:870)。
[1180] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：841的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：844；SEQ ID NO：846；和SEQ ID NO：848中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：842，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：861的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：864；SEQ ID NO：866；和SEQ ID NO：868中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：862；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：844；SEQ ID NO：846；和SEQ ID NO：848中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：842，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：861的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：864；SEQ ID NO：866；和SEQ ID NO：868中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：862；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1181] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：841或可变重链序列SEQ IDNO：842的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：843；SEQ ID NO：845；SEQ ID NO：
847；和SEQ ID NO：849中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
861或可变轻链序列SEQ ID NO：862的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：863；
SEQ ID NO：865；SEQ ID NO：867；和SEQ ID NO：869中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
847；和SEQ ID NO：849中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
861或可变轻链序列SEQ ID NO：862的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：863；
SEQ ID NO：865；SEQ ID NO：867；和SEQ ID NO：869中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1182] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1183] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:841或SEQ ID NO:842或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:861或SEQ ID NO:862或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:861或SEQ ID NO:862或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1184] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:841或可变重链序列SEQ ID NO:842的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:844；SEQ ID NO:846；和SEQ ID NO:848
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:844；SEQ ID NO:846；和SEQ ID NO:848
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1185] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:861或可变轻链序列SEQ ID NO:862的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:864；SEQ ID NO:866；和SEQ ID NO:868
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:864；SEQ ID NO:866；和SEQ ID NO:868
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1186] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:841或可变重链序列SEQ ID NO:842的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:843；SEQ ID NO:845；SEQ ID NO:847；和SEQ
ID NO:849中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:843；SEQ ID NO:845；SEQ ID NO:847；和SEQ
ID NO:849中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1187] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:861或可变轻链序列SEQ ID NO:862
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:863；SEQ ID NO:865；SEQ ID NO:867；和
SEQ ID NO:869中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:863；SEQ ID NO:865；SEQ ID NO:867；和
SEQ ID NO:869中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1188] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:842；可变轻
链区SEQ ID NO:862；可变重链区SEQ ID NO:842的互补决定区(SEQ ID NO:844；SEQ ID
NO:846；和SEQ ID NO:848)；和可变轻链区SEQ ID NO:862的互补决定区(SEQ ID NO:864；
SEQ ID NO:866；和SEQ ID NO:868)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:842；可变轻
链区SEQ ID NO:862；可变重链区SEQ ID NO:842的互补决定区(SEQ ID NO:844；SEQ ID
NO:846；和SEQ ID NO:848)；和可变轻链区SEQ ID NO:862的互补决定区(SEQ ID NO:864；
SEQ ID NO:866；和SEQ ID NO:868)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1189] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:842；可变轻链区SEQ ID NO:862；可变重链区SEQ ID NO:842的框架区(SEQ ID NO:843；SEQ ID NO:845；SEQ ID NO:847；和SEQ ID NO:849)；和可变轻链区SEQ ID NO:862的框架区(SEQ ID NO:863；
SEQ ID NO:865；SEQ ID NO:867；和SEQ ID NO:869)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:842；可变轻链区SEQ ID NO:862；可变重链区SEQ ID NO:842的框架区(SEQ ID NO:843；SEQ ID NO:845；SEQ ID NO:847；和SEQ ID NO:849)；和可变轻链区SEQ ID NO:862的框架区(SEQ ID NO:863；
SEQ ID NO:865；SEQ ID NO:867；和SEQ ID NO:869)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1190] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:841和SEQID NO:861或者由SEQ ID NO:841和SEQ ID NO:861组成的Ab22，或包含Ab22的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab22竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab22的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab22结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab22竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab22的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab22结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1191] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab22而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:842和可变轻链序列SEQ ID NO:862或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:842和/或SEQ ID NO:862的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:842和可变轻链序列SEQ ID NO:862或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:842和/或SEQ ID NO:862的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1192] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab22来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab22的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1193] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab22的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1194] 抗体Ab23
[1195] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSLEESGGDLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLEWIAC
IYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:881)。
IYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:881)。
[1196] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSLEESGGDLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLE
WIACIYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSS
(SEQ ID NO:882)。
WIACIYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSS
(SEQ ID NO:882)。
[1197] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab23相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:890)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO:890)。
[1198] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASERIYSGLAWYQQKPGQPPKLLIYG
ASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQCTYYGSSYPNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:901)。
ASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQCTYYGSSYPNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO:901)。
[1199] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASERIYSGLAWYQQKPGQPPK
LLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQCTYYGSSYPNVFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
902)。
LLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQCTYYGSSYPNVFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
902)。
[1200] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab23结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:910)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO:910)。
[1201] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：881的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：884；SEQ ID NO：886；和SEQ ID NO：888中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：882，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：901的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：904；SEQ ID NO：906；和SEQ ID NO：908中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：902；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：884；SEQ ID NO：886；和SEQ ID NO：888中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：882，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：901的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：904；SEQ ID NO：906；和SEQ ID NO：908中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：902；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1202] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：881或可变重链序列SEQ IDNO：882的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：883；SEQ ID NO：885；SEQ ID NO：
887；和SEQ ID NO：889中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
901或可变轻链序列SEQ ID NO：902的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：903；
SEQ ID NO：905；SEQ ID NO：907；和SEQ ID NO：909中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
887；和SEQ ID NO：889中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
901或可变轻链序列SEQ ID NO：902的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：903；
SEQ ID NO：905；SEQ ID NO：907；和SEQ ID NO：909中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1203] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1204] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:881或SEQ ID NO:882或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:901或SEQ ID NO:902或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:901或SEQ ID NO:902或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1205] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:881或可变重链序列SEQ ID NO:882的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:884；SEQ ID NO:886；和SEQ ID NO:888
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:884；SEQ ID NO:886；和SEQ ID NO:888
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1206] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:901或可变轻链序列SEQ ID NO:902的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:904；SEQ ID NO:906；和SEQ ID NO:908
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:904；SEQ ID NO:906；和SEQ ID NO:908
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1207] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:881或可变重链序列SEQ ID NO:882的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:883；SEQ ID NO:885；SEQ ID NO:887；和SEQ
ID NO:889中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:883；SEQ ID NO:885；SEQ ID NO:887；和SEQ
ID NO:889中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1208] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:901或可变轻链序列SEQ ID NO:902
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:903；SEQ ID NO:905；SEQ ID NO:907；和
SEQ ID NO:909中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:903；SEQ ID NO:905；SEQ ID NO:907；和
SEQ ID NO:909中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1209] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:882；可变轻
链区SEQ ID NO:902；可变重链区SEQ ID NO:882的互补决定区(SEQ ID NO:884；SEQ ID
NO:886；和SEQ ID NO:888)；和可变轻链区SEQ ID NO:902的互补决定区(SEQ ID NO:904；
SEQ ID NO:906；和SEQ ID NO:908)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:882；可变轻
链区SEQ ID NO:902；可变重链区SEQ ID NO:882的互补决定区(SEQ ID NO:884；SEQ ID
NO:886；和SEQ ID NO:888)；和可变轻链区SEQ ID NO:902的互补决定区(SEQ ID NO:904；
SEQ ID NO:906；和SEQ ID NO:908)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1210] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:882；可变轻链区SEQ ID NO:902；可变重链区SEQ ID NO:882的框架区(SEQ ID NO:883；SEQ ID NO:885；SEQ ID NO:887；和SEQ ID NO:889)；和可变轻链区SEQ ID NO:902的框架区(SEQ ID NO:903；
SEQ ID NO:905；SEQ ID NO:907；和SEQ ID NO:909)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:882；可变轻链区SEQ ID NO:902；可变重链区SEQ ID NO:882的框架区(SEQ ID NO:883；SEQ ID NO:885；SEQ ID NO:887；和SEQ ID NO:889)；和可变轻链区SEQ ID NO:902的框架区(SEQ ID NO:903；
SEQ ID NO:905；SEQ ID NO:907；和SEQ ID NO:909)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1211] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:881和SEQID NO:901或者由SEQ ID NO:881和SEQ ID NO:901组成的Ab23，或包含Ab23的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab23竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab23的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab23结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab23竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab23的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab23结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1212] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab23而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:882和可变轻链序列SEQ ID NO:902或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:882和/或SEQ ID NO:902的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:882和可变轻链序列SEQ ID NO:902或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:882和/或SEQ ID NO:902的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1213] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab23来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab23的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1214] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab23的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1215] 抗体Ab24
[1216] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有包含下述序列的重链序列：QSLEESGGDLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLEWIAC
IYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：921)。
IYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSSASTK
GPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTY
ICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKF
NWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLP
PSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMH
EALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：921)。
[1217] 在一个实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变重链序列：QSLEESGGDLVKPGASLTLTCKASGFSFSSGYYMCWVRQAPGKGLE
WIACIYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSS
(SEQ ID NO：922)。
WIACIYAGSGGSTFFANWAKGRFTISKTSSTTVTLQMTSLTAADTATYFCARDGGYAGYGYAFFNLWGPGTLVTVSS
(SEQ ID NO：922)。
[1218] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其具有与Ab24相同的表位特异性且含有包含下述序列的恒定重链序列：ASTKGPSVFPLAPSSKS
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：930)。
TSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKV
DKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAK
TKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSL
TCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLS
LSPGK(SEQ ID NO：930)。
[1219] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的轻链序列：DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASERIYSGLAWYQQKPGQPPKLLIYG
ASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQATYYGSSYPNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：941)。
ASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQATYYGSSYPNVFGGGTEVVVKRTVAAPSVFIFPPSDEQ
LKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGL
SSPVTKSFNRGEC(SEQ ID NO：941)。
[1220] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有包含下述序列的可变轻链序列：DVVMTQTPASVSEPVGGTVTIKCQASERIYSGLAWYQQKPGQPPK
LLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQATYYGSSYPNVFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
942)。
LLIYGASTLASGVPSRFKGSGSGTDFTLTISDLECDDAAIYYCQATYYGSSYPNVFGGGTEVVVK(SEQ ID NO：
942)。
[1221] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其与Ab24结合相同的表位且含有包含下述序列的恒定轻链序列：RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTA
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：950)。
SVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTK
SFNRGEC(SEQ ID NO：950)。
[1222] 在另一实施方案中，本发明包括对PCSK9具有结合特异性的抗体和抗体片段，其含有对应于重链序列SEQ ID NO：921的互补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID
NO：924；SEQ ID NO：926；和SEQ ID NO：928中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：922，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：941的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：944；SEQ ID NO：946；和SEQ ID NO：948中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：942；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
NO：924；SEQ ID NO：926；和SEQ ID NO：928中的一个、两个或三个或其含有可变重链序列SEQ ID NO：922，和/或其进一步含有对应于轻链序列SEQ ID NO：941的互补决定区(CDR
或高变区)的多肽序列SEQ ID NO：944；SEQ ID NO：946；和SEQ ID NO：948中的一个、两个或三个或其含有可变轻链序列SEQ ID NO：942；或含有与其至少80％、85％、90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗体或片段。在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体或其片段包含以下或者由以下组成：上述例示可变重链和可变轻链序列、或重
链和轻链序列、或与其至少90％或95％相同的序列中的一个或多个的组合。
[1223] 本发明进一步涵盖包含对应于重链序列SEQ ID NO：921或可变重链序列SEQ IDNO：922的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：923；SEQ ID NO：925；SEQ ID NO：
927；和SEQ ID NO：929中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
941或可变轻链序列SEQ ID NO：942的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：943；
SEQ ID NO：945；SEQ ID NO：947；和SEQ ID NO：949中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
927；和SEQ ID NO：929中的一个、两个、三个或四个；和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
941或可变轻链序列SEQ ID NO：942的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO：943；
SEQ ID NO：945；SEQ ID NO：947；和SEQ ID NO：949中的一个、两个、三个或四个；或这些多肽序列或与其至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的组合的抗PCSK9抗体和抗体片段。
[1224] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗体和抗体片段或其片段包含以下或者由以下组成：上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或95％相同的序列的组合。
[1225] 在本发明的另一实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:921或SEQ ID NO:922或与其至少90％或95％相同的多肽。在
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:941或SEQ ID NO:942或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
本发明的另一实施方案中，本发明的抗体片段包含以下或者由以下组成：多肽序列SEQ ID NO:941或SEQ ID NO:942或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的多肽。
[1226] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:921或可变重链序列SEQ ID NO:922的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:924；SEQ ID NO:926；和SEQ ID NO:928
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:924；SEQ ID NO:926；和SEQ ID NO:928
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1227] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:941或可变轻链序列SEQ ID NO:942的互
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:944；SEQ ID NO:946；和SEQ ID NO:948
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
补决定区(CDR或高变区)的多肽序列SEQ ID NO:944；SEQ ID NO:946；和SEQ ID NO:948
中的一个、两个或三个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1228] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于重链序列SEQ ID NO:921或可变重链序列SEQ ID NO:922的框
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:923；SEQ ID NO:925；SEQ ID NO:927；和SEQ
ID NO:929中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:923；SEQ ID NO:925；SEQ ID NO:927；和SEQ
ID NO:929中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1229] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的主题抗体或抗体片段包含以下或者由以下组成：对应于轻链序列SEQ ID NO:941或可变轻链序列SEQ ID NO:942
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:943；SEQ ID NO:945；SEQ ID NO:947；和
SEQ ID NO:949中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
的框架区(FR或恒定区)的多肽序列SEQ ID NO:943；SEQ ID NO:945；SEQ ID NO:947；和
SEQ ID NO:949中的一个、两个、三个或四个或与其至少90％或95％相同的序列。
[1230] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:922；可变轻
链区SEQ ID NO:942；可变重链区SEQ ID NO:922的互补决定区(SEQ ID NO:924；SEQ ID
NO:926；和SEQ ID NO:928)；和可变轻链区SEQ ID NO:942的互补决定区(SEQ ID NO:944；
SEQ ID NO:946；和SEQ ID NO:948)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
体片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:922；可变轻
链区SEQ ID NO:942；可变重链区SEQ ID NO:922的互补决定区(SEQ ID NO:924；SEQ ID
NO:926；和SEQ ID NO:928)；和可变轻链区SEQ ID NO:942的互补决定区(SEQ ID NO:944；
SEQ ID NO:946；和SEQ ID NO:948)或与其至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列。
[1231] 本发明也涵盖包括一种或多种本文所述的抗体片段的抗体片段。在本发明的一个实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的抗体的片段包含以下或者由以下组成：以下抗体
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:922；可变轻链区SEQ ID NO:942；可变重链区SEQ ID NO:922的框架区(SEQ ID NO:923；SEQ ID NO:925；SEQ ID NO:927；和SEQ ID NO:929)；和可变轻链区SEQ ID NO:942的框架区(SEQ ID NO:943；
SEQ ID NO:945；SEQ ID NO:947；和SEQ ID NO:949)或与其至少90％或95％相同的序列。
片段中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：可变重链区SEQ ID NO:922；可变轻链区SEQ ID NO:942；可变重链区SEQ ID NO:922的框架区(SEQ ID NO:923；SEQ ID NO:925；SEQ ID NO:927；和SEQ ID NO:929)；和可变轻链区SEQ ID NO:942的框架区(SEQ ID NO:943；
SEQ ID NO:945；SEQ ID NO:947；和SEQ ID NO:949)或与其至少90％或95％相同的序列。
[1232] 在本发明的一特别优选实施方案中，抗PCSK9抗体是包含SEQ ID NO:921和SEQID NO:941或者由SEQ ID NO:921和SEQ ID NO:941组成的Ab24，或包含Ab24的CDR且具
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab24竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab24的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab24结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
有至少一种本文所述生物活性的抗体或抗体片段，或为与Ab24竞争结合PCSK9的抗PCSK9
抗体，优选是含有与Ab24的序列至少90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的序列的抗体，或与Ab24结合PCSK9上的相同或重叠表位的抗体。
[1233] 在本发明的另一特别优选实施方案中，抗体片段包含以下或者由以下组成：对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段。就抗体Ab24而言，Fab片段优选包
括可变重链序列SEQ ID NO:922和可变轻链序列SEQ ID NO:942或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:922和/或SEQ ID NO:942的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
括可变重链序列SEQ ID NO:922和可变轻链序列SEQ ID NO:942或与其至少90％、95％、
96％、97％、98％或99％相同的序列。本发明的这个实施方案还包括含有SEQ ID NO:922和/或SEQ ID NO:942的添加、缺失和变体且保留对PCSK9的结合特异性的Fab。
[1234] 在本文(下文)所述的本发明的一个实施方案中，Fab片段可通过酶促消化(例如木瓜蛋白酶)Ab24来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab24的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如单倍体或二倍体酵母，如单倍体或二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中
表达来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1235] 在另一实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸，所述抗体多肽包括Ab24的重链和/或轻链以及片段；变体；上述FR、CDR、可变重链和可变轻链序列、以及重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部或与其至少90％或
95％相同的序列的组合。
95％相同的序列的组合。
[1236] 在另一实施方案中，本发明涵盖一种分离的抗PCSK9抗体，其包含选自以下的VH多肽序列：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:42、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:602、SEQ ID NO:642、SEQ ID NO:692、SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:812、SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:892、SEQ ID NO:932或其变体；并且还包含选自以下的VL多肽序列：SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:382、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:662、SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:782、SEQ ID NO:822、SEQ ID NO:862、SEQ ID NO:902、SEQ ID NO:942或其变体，其中所述VH或VL多肽中的一个或多个框架残基(FR残
基)和/或CDR残基已被另一氨基酸残基取代，从而产生特异性结合PCSK9的抗PCSK9抗
体。本发明也包括这些抗体的人源化和嵌合形式。嵌合抗体和人源化抗体可包括源于IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18或IgG19恒定区的Fc。
基)和/或CDR残基已被另一氨基酸残基取代，从而产生特异性结合PCSK9的抗PCSK9抗
体。本发明也包括这些抗体的人源化和嵌合形式。嵌合抗体和人源化抗体可包括源于IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18或IgG19恒定区的Fc。
[1237] 在本发明的一个实施方案中，嵌合抗体或人源化抗体或片段或VH或VL多肽是来源于或源于一种或多种兔抗体，例如自克隆兔B细胞群体分离的兔抗体。
[1238] 在一些方面，本发明包含一种包含编码本发明的抗PCSK9抗体或其片段的核酸分子的载体。在一些实施方案中，本发明包含一种包含编码本发明的抗PCSK9抗体或其片段
的核酸分子的宿主细胞。
的核酸分子的宿主细胞。
[1239] 在一些方面，本发明包含一种本发明的分离的抗体或抗体片段，其与本文公开的本发明的抗体或抗体片段竞争结合PCSK9。
[1240] 在一些方面，本发明包含一种编码根据本发明的抗体或抗体片段的核酸分子。
[1241] 在一些方面，本发明包含一种包含至少一种本发明的抗体或抗体片段的药物组合物或诊断组合物。
[1242] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种本发明的分离的抗体或抗体片
段。
段。
[1243] 在一些方面，本发明包含一种在受试者中抑制PCSK9与LDLR的结合的方法，其包括施用有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段。
[1244] 在一些方面，本发明包含一种选择性结合PCSK9的本发明的抗体或抗体片段，其中所述本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9的KD小于100pM。
[1245] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与另一活性药
剂，例如升高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的药剂同时或依序施用有需要的受
试者。
剂，例如升高LDLR蛋白质的可用性或降低血清胆固醇的药剂同时或依序施用有需要的受
试者。
[1246] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如本文公开的本发明的抗体或抗体片段。
[1247] 在一些方面，本发明涉及本文所述的抗体或与其竞争或具有相同或重叠表位特异性的抗体，优选包含一种例示抗PCSK9抗体或抗体片段的一个或全部CDR的抗体或抗体片
段、或更优选包含一种或多种与本文所述的任何VH、VL和CDR多肽具有至少80％、90％或
95％同一性的可变或CDR序列的抗体的用途，且涉及编码这些抗体和抗体片段的多核苷酸
和含有所述多核苷酸的宿主细胞。本发明的一优选实施方案涉及能够结合PCSK9且优选抑
制、阻断或中和PCSK9的生物活性或阻断或抑制PCSK9与LDLR的结合的嵌合或人源化抗体
及其片段(如Fab或Fv或单价片段)。
段、或更优选包含一种或多种与本文所述的任何VH、VL和CDR多肽具有至少80％、90％或
95％同一性的可变或CDR序列的抗体的用途，且涉及编码这些抗体和抗体片段的多核苷酸
和含有所述多核苷酸的宿主细胞。本发明的一优选实施方案涉及能够结合PCSK9且优选抑
制、阻断或中和PCSK9的生物活性或阻断或抑制PCSK9与LDLR的结合的嵌合或人源化抗体
及其片段(如Fab或Fv或单价片段)。
[1248] 在一些方面，本发明包含一种竞争结合PCSK9或与本发明的抗体或抗体片段结合PCSK9上的相同或重叠表位的分离的抗体或抗体片段。
[1249] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片
段。
段。
[1250] 在一些方面，本发明包含一种在有需要的受试者中抑制PCSK9与LDLR的结合的方法，其包括施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段。
[1251] 在一些方面，本发明包含一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段，其结合PCSK9的KD小于100nM。
[1252] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段与另一
活性药剂，例如降低胆固醇水平或升高LDLR蛋白质的可用性的药剂同时或依序施用有需
要的受试者。
活性药剂，例如降低胆固醇水平或升高LDLR蛋白质的可用性的药剂同时或依序施用有需
要的受试者。
[1253] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段。
[1254] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质的可用性的
另一药剂同时或依序施用受试者。
另一药剂同时或依序施用受试者。
[1255] 在一些方面，本发明包含一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或抗体片段。
[1256] 在一些方面，本发明包含一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括将有效量的至少一种根据本发明的至少一种抗PCSK9抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白
质的可用性的药剂同时或依序施用受试者。
质的可用性的药剂同时或依序施用受试者。
[1257] 在一些方面，本发明还提供通过与其它药剂组合施用至少一种根据本发明的至少一种抗PCSK9抗体或抗体片段来预防或治疗与PCSK9相关的疾病和病症的方法，所述疾病
和病症为例如与PCSK9水平增加或降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级
序列和/或功能的突变相关的疾病。
和病症为例如与PCSK9水平增加或降低和/或PCSK9基因中影响PCSK9蛋白质表达、一级
序列和/或功能的突变相关的疾病。
[1258] 在其它方面，本发明提供使用主题抗PCSK9抗体和抗体片段来治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和与其相关的病症和并发症的方法，所述病症和并发症为例如高胆
固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤和相关病状。
固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤和相关病状。
[1259] 在其它特定方面，本发明提供治疗或预防胆固醇或脂质体内恒定的病症和与其相关的病症和并发症的方法，所述病症和并发症为例如高胆固醇血症、高脂血症、高三酸甘油酯血症、豆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉硬化、冠心病、代谢综合征、急性冠脉综合征、血管发炎、黄瘤和如肥胖症、高血压、糖尿病的其它病状，其中受试者用主题抗PCSK9抗体和抗体片段与用于治疗所述病症的其它药物的组合进行治疗，所述药物例如像士他汀、ACE抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛双
硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。
硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)和用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。
[1260] ACE抑制剂可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用，ACE抑制剂包括例如：开搏通(卡托普利)、泛利尿(依
那普利)、普尼尔、捷赐瑞(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利(福辛普利)、阿泰
斯(雷米普利)、阿库普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群多普利)、尤瓦斯克
(莫西普利)。
那普利)、普尼尔、捷赐瑞(赖诺普利)、洛丁新(贝那普利)、蒙诺普利(福辛普利)、阿泰
斯(雷米普利)、阿库普利(喹那普利)、阿森(培哚普利)、玛维克(群多普利)、尤瓦斯克
(莫西普利)。
[1261] ARB可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用，ARB包括例如：科扎尔(洛沙坦)、代厄文(缬沙坦)、安博诺
(伊贝沙坦)、阿塔坎德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
(伊贝沙坦)、阿塔坎德(坎地沙坦)和美压定(替米沙坦)。
[1262] 抗心律不整剂可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，抗心律不整剂包括例如：坦布考(氟卡胺)、普鲁卡比(普鲁卡因胺)、可达龙(胺碘达隆)和贝塔派斯(索他洛
尔)。
尔)。
[1263] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的抗血小板药物包括例如：，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[1264] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的抗凝剂包括：组织纤维蛋白溶酶原活化剂(TPA)、替奈替普酶、阿替普酶、尿激酶、瑞替普酶和链激酶，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[1265] β-阻断剂可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用，β-阻断剂包括例如：塞克洛尔(醋丁洛尔)、泽贝塔
(比索洛尔)、普莱洛克(艾司洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替洛尔)、乐莫丁、特
雷待特(拉贝洛尔)、可里格(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托洛尔)。
(比索洛尔)、普莱洛克(艾司洛尔)、心得尔(普萘洛尔)、天诺敏(阿替洛尔)、乐莫丁、特
雷待特(拉贝洛尔)、可里格(卡维洛尔)、诺普色和托普洛尔-XL(美托洛尔)。
[1266] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的钙通道阻断剂包括例如：诺和克(胺氯地平)、波依定(非洛地平)、卡地赞姆、卡地赞姆CD、卡地赞姆SR、代乐卡XR、地尔
替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平
的组合的卡度特，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
替XT、地尔扎克(地尔硫卓)、卡兰、卡兰SR、科维拉-HS、异搏定、异搏定SR、维尔宁、维尔宁PM(维拉帕米)、埃达立特、埃达立特CC、普罗卡地、普罗卡地XL(硝苯地平)、卡丁、卡丁SR(尼卡地平)、苏拉(尼索地平)、瓦斯科(苄普地尔)和为士他汀胆固醇药物与胺氯地平
的组合的卡度特，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[1267] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的利尿剂包括：例如速尿(呋塞米)、普麦西(布美他尼)、迪马代克(托塞米)、利尿得(氢氯噻嗪)、扎罗宁(美托拉宗)和安
体舒通(螺内酯)，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
体舒通(螺内酯)，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[1268] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的心脏衰竭药物包括例如独步催(多巴酚丁胺)和普利玛科(米力农)，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施
用。
用。
[1269] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的血管舒张剂包括例如代拉曲特-SR、艾叟-彼得、艾叟雷特、艾索彼得、艾索地尔、艾叟曲特、索比曲特(二硝酸异山梨醇酯)、依姆多(单硝酸异山梨醇酯)和比地尔(含二硝酸异山梨醇酯的联胺肼)，其中所述
部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[1270] 可与主题抗PCSK9抗体和抗体片段组合使用的血液稀释剂包括例如华法林(库马定)、肝素、洛文诺斯和弗拉格敏，其中所述部分可通过相同或不同施药手段共同或分开施用。
[1271] 在其它方面，本发明还提供与任何上述或其它活性剂联合使用主题抗体和抗体片段来改良与心脏病风险增加相关的血液胆固醇指主题方法，其中所述部分可通过相同或不
同施药手段共同或分开施用。这些指标包括但不限于高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与
HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
同施药手段共同或分开施用。这些指标包括但不限于高总胆固醇、高LDL、高总胆固醇与
HDL比率和高LDL-C与HDL比率。
[1272] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体蛋白质或片段和另一活性剂的药物组合物，所述活性剂为例如一种上文鉴定的活性剂，例如升高LDLR蛋白质水平的可用性
的药剂或阻断或抑制胆固醇合成的药剂。在一些实施方案中，阻断胆固醇合成的药剂包括
士他汀。在一些情况下，士他汀可潜在地进一步升高LDLR水平。在一些实施方案中，士他
汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀进一步与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白
质水平的可用性的药剂包括细胞激素(如制瘤素M)或激素(如雌激素)和/或草本部分
(如小蘗碱)。
的药剂或阻断或抑制胆固醇合成的药剂。在一些实施方案中，阻断胆固醇合成的药剂包括
士他汀。在一些情况下，士他汀可潜在地进一步升高LDLR水平。在一些实施方案中，士他
汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀进一步与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白
质水平的可用性的药剂包括细胞激素(如制瘤素M)或激素(如雌激素)和/或草本部分
(如小蘗碱)。
[1273] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体蛋白质或其片段或变体和增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，增
加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，
贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，
贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1274] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体蛋白质或片段和胆汁酸螯合剂的药物组合物。在一些实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1275] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或抗体片段和降低胆固醇在肠中的吸收的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折
麦布。
麦布。
[1276] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和降低胆固醇水平的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某
些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、
RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、
RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1277] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和PPARγ激动剂、PPARα/γ激动剂、角鲨烯(squalene)合成酶抑制剂、CETP抑制剂、抗高血压药、抗糖尿病药剂(如磺酰脲、胰岛素、GLP-1类似物、DDPIV抑制剂)、ApoB调节剂、MTP抑制剂、阻塞性动脉硬化治疗剂或其组合的药物组合物。
[1278] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和增加HDL水平的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实
施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1279] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，抑制肝三酸
甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
[1280] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和降低脂质在肠中的吸收的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1281] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂的药物组合物。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症
的药剂是胺氯地平。
的药剂是胺氯地平。
[1282] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和至少一种其它药剂的药物组合物，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方
案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段或其片段或变体和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体
或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段或其片段或变体和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体
或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[1283] 在一些方面，本发明包含一种包含本发明的抗体或片段和至少一种治疗与胆固醇异常相关的病状或治疗其中个体常具有高胆固醇的病状的其它药剂的药物组合物。举例来
说，本发明的抗体蛋白质或其片段或变体可与其它药物组合或共施用，所述药物如ACE抑
制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛
双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)或用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。所述药物的实例是在上文中鉴定。在一些实施方案中，本
发明的抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施
用至少一种其它药剂之前或之后施用。
说，本发明的抗体蛋白质或其片段或变体可与其它药物组合或共施用，所述药物如ACE抑
制剂、血管紧张素II受体阻断剂(ARB)、抗心律不整剂、抗血小板药物、阿司匹林、β阻断剂、胺碘达隆、地高辛、阿司匹林、抗凝剂、地高辛、利尿剂、心脏衰竭药物、血管舒张剂、血液稀释剂、其它抗胆固醇药物(如消胆胺(考来烯胺)、吉非罗齐(诺衡、吉考)、欧妙考和泛
双硫醇)、其它抗高血压药、抗致糖尿药物(如α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍、二肽基肽酶-4抑制剂、胰岛素疗法、氯茴苯酸、磺酰脲和噻唑啶二酮)或用于治疗其中所治疗个体可能具有高胆固醇的病状的其它药物。所述药物的实例是在上文中鉴定。在一些实施方案中，本
发明的抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施
用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[1284] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的至少一种如本文公开的本发明的分离的抗
体或抗体片段。在一些实施方案中，病状是高胆固醇血症。
体或抗体片段。在一些实施方案中，病状是高胆固醇血症。
[1285] 在一些方面，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD小于约100nM。在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约10与约100nM之间。
在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD小于约10nM。在一些
实施方案中，结合PCSK9的抗体或片段的KD在约1与约10nM之间。在一些实施方案中，结
合PCSK9的本发明的抗PCSK9抗体或片段的KD小于约1nM。在一些实施方案中，本发明的
抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约1nM之间。在一些实施方案中，结合PCSK9的本发
明的抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约0.5nM之间。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.01与约0.1nM之间。在一些实施方案中，本发明
的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.1与约10nM之间。在一些实施方案中，本
发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在0.120与约7.99nM之间。
在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD小于约10nM。在一些
实施方案中，结合PCSK9的抗体或片段的KD在约1与约10nM之间。在一些实施方案中，结
合PCSK9的本发明的抗PCSK9抗体或片段的KD小于约1nM。在一些实施方案中，本发明的
抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约1nM之间。在一些实施方案中，结合PCSK9的本发
明的抗PCSK9抗体或片段的KD在约0.1与约0.5nM之间。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.01与约0.1nM之间。在一些实施方案中，本发明
的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在约0.1与约10nM之间。在一些实施方案中，本
发明的抗PCSK9抗体或片段结合PCSK9的KD在0.120与约7.99nM之间。
[1286] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固
醇且任选进一步升高LDLR蛋白质的可用性的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，降低胆固醇且任选升高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实
施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分
(如小蘗碱)。
醇且任选进一步升高LDLR蛋白质的可用性的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，降低胆固醇且任选升高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实
施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分
(如小蘗碱)。
[1287] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与增加高密
度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一
些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1288] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与胆汁螯合
剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1289] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的分离的抗PCSK9抗体或片段与降
低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低
胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低
胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[1290] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固
醇水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药
剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
醇水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药
剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1291] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与增加HDL
水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是
也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是
也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1292] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与抑制肝三
酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用有需要的受试者。
在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿
西莫司。
酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用有需要的受试者。
在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿
西莫司。
[1293] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低脂质
在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠
中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠
中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1294] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与作为抗高
血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，作
为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，作
为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
[1295] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与至少一种
其它药剂同时或依序施用有需要的受试者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不
合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂
是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂不同时施
用，其中本发明的抗PCSK9抗体或片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
其它药剂同时或依序施用有需要的受试者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不
合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂
是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂不同时施
用，其中本发明的抗PCSK9抗体或片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[1296] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段。
[1297] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固醇且任选进一步升高LDLR蛋白
质的可用性的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇且进一步任选
升高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他
汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括
某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
质的可用性的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇且进一步任选
升高LDLR蛋白质的可用性的药剂包括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他
汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括
某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
[1298] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸
甘油酯水平的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)
和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
甘油酯水平的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)
和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1299] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用受试者。在
一些实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
一些实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1300] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种根据本发明的至少一种抗PCSK9抗体或片段与降低胆固醇在肠中的吸收
的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依
折麦布。
的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依
折麦布。
[1301] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用受试
者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1302] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用受试者。
在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1303] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂
蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产
生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产
生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
[1304] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依
序施用受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
序施用受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1305] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂
同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是
胺氯地平。
同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是
胺氯地平。
[1306] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗PCSK9抗体或片段与至少一种其它药剂同时或依序施用受试
者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施
用至少一种其它药剂之前或之后施用。
者，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗
PCSK9抗体或片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施
用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[1307] 在一些方面，本发明包含一种通过向受试者施用有效量的至少一种如本文提供的本发明的抗PCSK9抗体或片段来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。
[1308] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质的可用性或降低胆固醇的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的
LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇的药剂包括士他汀。在一些实施
方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR
蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分
(如小蘗碱)。
LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇的药剂包括士他汀。在一些实施
方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR
蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分
(如小蘗碱)。
[1309] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用受试者来
增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1310] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些
实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1311] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水
平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[1312] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方
法。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
法。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1313] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在
一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1314] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试
者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和
/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和
/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
[1315] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平
的方法。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
的方法。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1316] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR
蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯
地平。
蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯
地平。
[1317] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与至少一种其它药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，其
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
[1318] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，所述方法包括将有效量的至少一种如本文公开的本发明的分离的抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质
的可用性或降低血清胆固醇的另一药剂同时或依序施用受试者。
的可用性或降低血清胆固醇的另一药剂同时或依序施用受试者。
[1319] 在一些方面，本发明包含一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如本文公开的本发明的分离的抗体或抗体片段。
[1320] 在一些方面，本发明包含一种增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，所述方法包括将有效量的至少一种如本文公开的本发明的分离的抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质
的可用性的药剂同时或依序施用受试者。
的可用性的药剂同时或依序施用受试者。
[1321] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和阻断或抑制胆固醇合成或升高LDLR可用性的药剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方
案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂包括士他汀且也可增加LDLR的可用性。在一些实施方
案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白
质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如
小蘗碱)。
案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂包括士他汀且也可增加LDLR的可用性。在一些实施方
案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白
质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如
小蘗碱)。
[1322] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂的药物组合物或诊断组合物。在一
些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在
一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1323] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和胆汁酸螯合剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1324] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和降低胆固醇在肠中的吸收的药剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，降低胆固醇
在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[1325] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和降低胆固醇水平的药剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药
剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1326] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和增加HDL水平的药剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也
称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1327] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂的药物组合物或诊断组合物。
在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿
西莫司。
在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿
西莫司。
[1328] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和降低脂质在肠中的吸收的药剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，降低脂质在肠
中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1329] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，作
为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
[1330] 在一些方面，本发明包含一种包含如本文公开的本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂的药物组合物或诊断组合物，其中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不
合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同
时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同
时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[1331] 在某一方面，本发明包含一种制备如本文所述的本发明的抗体或抗体片段的方法，其包括自分泌所述本发明的抗体或抗体片段的宿主细胞制备所述本发明的抗体或抗体
片段的步骤。
片段的步骤。
[1332] 在某一方面，本发明包含一种包含至少一种如本文所述的本发明的抗体或抗体片段和药学上可接受的赋形剂的药物组合物或诊断组合物。在一些实施方案中，药物组合物
或诊断组合物还包含另一活性药剂。在一些实施方案中，所述另一活性药剂选自由放射性
同位素、放射性核种、毒素或治疗和化学治疗基团组成的组。
或诊断组合物还包含另一活性药剂。在一些实施方案中，所述另一活性药剂选自由放射性
同位素、放射性核种、毒素或治疗和化学治疗基团组成的组。
[1333] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防患者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的至少一种如本文公开的本发明的分
离的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，病状是高胆固醇血症。
离的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，病状是高胆固醇血症。
[1334] 在一些方面，本发明包含一种在患者中抑制PCSK9与LDLR的结合的方法，其包括施用有效量的至少一种依据本文所述的本发明的抗体或抗体片段。
[1335] 在某一方面，本发明包含一种结合PCSK9的KD小于100nM的本发明的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段进行结合的KD小于10nM。在一些实施
方案中，本发明的抗体或抗体片段进行结合的KD小于5nM。
方案中，本发明的抗体或抗体片段进行结合的KD小于5nM。
[1336] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成的药剂同时或依序施用有需要的
受试者。在一些实施方案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂包括士他汀。在一些实施方案
中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质
水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小
蘗碱)。
段与升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成的药剂同时或依序施用有需要的
受试者。在一些实施方案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂包括士他汀。在一些实施方案
中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质
水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激素和/或某些草本成分(如小
蘗碱)。
[1337] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用有需要的
受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂
包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用有需要的
受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂
包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1338] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，胆汁螯合剂选自
由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，胆汁螯合剂选自
由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1339] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与降低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案
中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
段与降低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案
中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[1340] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低胆
固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、
蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，降低胆
固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、
蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1341] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，增加HDL
水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，增加HDL
水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1342] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用有
需要的受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)
分泌的药剂是阿西莫司。
段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用有
需要的受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)
分泌的药剂是阿西莫司。
[1343] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，
降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实施方案中，
降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1344] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实
施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用有需要的受试者。在一些实
施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯地平。
[1345] 在一些方面，本发明包含一种治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的方法，所述方法包括将有效量的至少一种本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片
段与至少一种其它药剂同时或依序施用有需要的受试者，其中所述组合允许减轻至少一种
其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种
其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂
不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
段与至少一种其它药剂同时或依序施用有需要的受试者，其中所述组合允许减轻至少一种
其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种
其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂
不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一种其它药剂之前或之后施用。
[1346] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法。所述方法包括向受试者施用有效量的至少一种如本文所述的本发明的分离的抗体或抗体片段。
[1347] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固
醇合成的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂
包括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激
素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
醇合成的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂
包括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激
素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
[1348] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油
酯水平的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
酯水平的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1349] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用受试者。在一些
实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1350] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序
施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
施用受试者。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[1351] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用受试
者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
者。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1352] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用受试者。
在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
在一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1353] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋
白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生
和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试者。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生
和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
[1354] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依序施
用受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
用受试者。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1355] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂同
时或依序施用受试者。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺
氯地平。
时或依序施用受试者。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺
氯地平。
[1356] 在一些方面，本发明包含一种降低受试者的血清胆固醇水平的方法，其包括将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与至少一种其它药剂同时或依序施用受试者，其
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
[1357] 在一些方面，本发明包含一种通过向受试者施用有效量的至少一种如本文提供的本发明的分离的抗体或抗体片段来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。
[1358] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与升高LDLR蛋白质的可用性或阻断或抑制胆固醇合成的药剂同时或依序施用受试者来增
加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂包
括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激
素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，阻断或抑制胆固醇合成的药剂包
括士他汀。在一些实施方案中，士他汀选自由阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗素他汀、辛伐他汀及其某一组合组成的组。在一些实施方案中，士他汀与烟酸、吸收抑制剂(依折麦布)、脂质调节剂或其组合进行组合。在一些实施方案中，升高LDLR蛋白质水平的可用性的药剂包括某些细胞激素(如制瘤素M)、雌激
素和/或某些草本成分(如小蘗碱)。
[1359] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加高密度脂蛋白(HDL)和/或降低三酸甘油酯水平的药剂同时或依序施用受试者来
增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，增加高密度脂蛋白(HDL)和/
或降低三酸甘油酯水平的药剂包括贝特。在一些实施方案中，贝特选自由苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非罗齐、非诺贝特及其某一组合组成的组。
[1360] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与胆汁酸螯合剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些
实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
实施方案中，胆汁螯合剂选自由消胆胺、考来维仑、考来替泊及其某一组合组成的组。
[1361] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇在肠中的吸收的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水
平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
平的方法。在一些实施方案中，降低胆固醇在肠中的吸收的药剂是依折麦布。
[1362] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低胆固醇水平的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方
法。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
法。在一些实施方案中，降低胆固醇水平的药剂选自由某些抗精神病药剂、某些HIV蛋白酶抑制剂、膳食要素(如高果糖、蔗糖、胆固醇或某些脂肪酸)和某些针对RXR、RAR、LXR、FXR的核受体激动剂和拮抗剂组成的组。
[1363] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与增加HDL水平的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在
一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
一些实施方案中，增加HDL水平的药剂是也称为烟碱酸的烟酸。在一些实施方案中，烟酸是缓慢释放制剂。
[1364] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与抑制肝三酸甘油酯产生和/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂同时或依序施用受试
者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和
/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，抑制肝三酸甘油酯产生和
/或极低密度脂蛋白(VLDL)分泌的药剂是阿西莫司。
[1365] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与降低脂质在肠中的吸收的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平
的方法。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
的方法。在一些实施方案中，降低脂质在肠中的吸收的药剂选自由奥利斯泰、利普司他汀及其某一组合组成的组。
[1366] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR
蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯
地平。
蛋白质水平的方法。在一些实施方案中，作为抗高血压药和/或治疗绞痛症的药剂是胺氯
地平。
[1367] 在一些方面，本发明包含一种通过将有效量的至少一种本发明的抗体或抗体片段与至少一种其它药剂同时或依序施用受试者来增加受试者的LDLR蛋白质水平的方法，其
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
中所述组合允许减轻至少一种其它药剂的不合需要的副作用。在一些实施方案中，本发明
的抗体或抗体片段和至少一种其它药剂是同时施用。在一些实施方案中，本发明的抗体或
抗体片段和至少一种其它药剂不同时施用，其中本发明的抗体或抗体片段是在施用至少一
种其它药剂之前或之后施用。
[1368] 在一些方面，本发明包含一种结合PCSK9且降低PCSK9对LDLR的低密度脂蛋白受体(LDLR)降低作用的中和抗体。在一些实施方案中，抗体特异性结合PCSK9。在一些实施
方案中，抗体结合PCSK9的催化结构域。
方案中，抗体结合PCSK9的催化结构域。
[1369] 在一些方面，本发明包含一种结合包含氨基酸序列SEQ ID NO:961的PCSK9蛋白质的本发明的分离的中和抗体或抗体片段，其中所述本发明的中和抗体或抗体片段使
PCSK9降低LDLR水平的能力降低。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是本发明
的LDLR非竞争性中和抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是本
发明的LDLR竞争性中和抗体或抗体片段。
PCSK9降低LDLR水平的能力降低。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是本发明
的LDLR非竞争性中和抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是本
发明的LDLR竞争性中和抗体或抗体片段。
[1370] 在一些方面，本发明包含一种结合包含氨基酸序列SEQ ID NO:962的PCSK9蛋白质的本发明的分离的中和抗体或抗体片段，其中所述本发明的中和抗体或抗体片段使
PCSK9对LDLR的LDLR降低作用降低。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是本发
明的LDLR非竞争性中和抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是
本发明的LDLR竞争性中和抗体或抗体片段。
PCSK9对LDLR的LDLR降低作用降低。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是本发
明的LDLR非竞争性中和抗体或抗体片段。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段是
本发明的LDLR竞争性中和抗体或抗体片段。
[1371] 在一些方面，本发明包含一种包含结晶PCSK9蛋白质和结合PCSK9的本发明的抗体或抗体片段的组合物。所述组合物包含结晶PCSK9蛋白质以使PCSK9蛋白质的三维结构
可在约2.2埃或更好的分辨率上加以确定。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段
是抗体或其片段。
可在约2.2埃或更好的分辨率上加以确定。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段
是抗体或其片段。
[1372] 在一些方面，本发明包含如本文所述的本发明的抗体或抗体片段用于制备用于降低血清胆固醇的药剂的用途。
[1373] 在一些方面，本发明包含如本文所述的本发明的抗体或抗体片段用于制备用于治疗或预防受试者的与血清胆固醇水平升高相关的病状的药剂的用途。
[1374] 本发明抗体及其片段可经翻译后修饰以添加效应物部分(如化学接头)、可检测部分(如荧光染料、酶、底物、生物发光物质、放射性物质和化学发光部分)、或功能性部分(如抗生蛋白链菌素、抗生物素蛋白、生物素、细胞毒素、细胞毒性剂和放射性物质)。
[1375] 抗体或其片段也可经化学修饰以提供其它优势，如多肽的溶解度、稳定性和循环时间(体内半衰期)增加或免疫原性降低(参见美国专利号4,179,337)。用于衍生化的化
学部分可选自水溶性聚合物，如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等。抗体及其片段可在分子内的随机位置上或在分子内的预定位置上修饰且可包
括一个、两个、三个或更多个连接的化学部分。
学部分可选自水溶性聚合物，如聚乙二醇、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇等。抗体及其片段可在分子内的随机位置上或在分子内的预定位置上修饰且可包
括一个、两个、三个或更多个连接的化学部分。
[1376] 聚合物可具有任何分子量，且可分支或未分支。对于聚乙二醇，优选分子量在约1kDa与约100kDa之间(术语“约”指示在聚乙二醇的制剂中，一些分子的分子量将比
所述分子量大，一些将比所述分子量小)以易于处理和制造。视所需治疗概况而定(例
如持续释放的所需持续时间、对生物活性的影响(如果有)、处理的容易性、抗原性程度
或抗原性的缺乏和聚乙二醇对治疗性蛋白质或类似物的其它已知影响)，可使用其它大
小。举例来说，聚乙二醇的平均分子量可为约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、
3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、
10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、
16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、
35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、
95,000或100,000kDa。分支聚乙二醇例如描述于美国专利号5,643,575；Morpurgo
等,Appl.Biochem.Biotechnol.56:59-72(1996)；Vorobjev等,Nucleosides Nucleotides
18:2745-2750(1999)；和Caliceti等,Bioconjug.Chem.10:638-646(1999)中，所述文献各
自的公开内容以引用的方式并入本文。
所述分子量大，一些将比所述分子量小)以易于处理和制造。视所需治疗概况而定(例
如持续释放的所需持续时间、对生物活性的影响(如果有)、处理的容易性、抗原性程度
或抗原性的缺乏和聚乙二醇对治疗性蛋白质或类似物的其它已知影响)，可使用其它大
小。举例来说，聚乙二醇的平均分子量可为约200、500、1000、1500、2000、2500、3000、
3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、
10,500、11,000、11,500、12,000、12,500、13,000、13,500、14,000、14,500、15,000、15,500、
16,000、16,500、17,000、17,500、18,000、18,500、19,000、19,500、20,000、25,000、30,000、
35,000、40,000、50,000、55,000、60,000、65,000、70,000、75,000、80,000、85,000、90,000、
95,000或100,000kDa。分支聚乙二醇例如描述于美国专利号5,643,575；Morpurgo
等,Appl.Biochem.Biotechnol.56:59-72(1996)；Vorobjev等,Nucleosides Nucleotides
18:2745-2750(1999)；和Caliceti等,Bioconjug.Chem.10:638-646(1999)中，所述文献各
自的公开内容以引用的方式并入本文。
[1377] 存在可为本领域技术人员所用的许多连接方法，参见例如以引用的方式 并 入 本 文 的 EP 0 401 384(使 PEG偶 联 于G-CSF)，也 参 见 Malik等 ,Exp.
Hematol.20:1028-1035(1992)(报道使用三氟乙基磺酰氯使GM-CSF聚乙二醇化)。举例来
说，聚乙二醇可通过如游离氨基或羧基的反应性基团，通过氨基酸残基进行共价结合。反应性基团为活化聚乙二醇分子可结合的基团。具有游离氨基的氨基酸残基可包括赖氨酸残基
和N末端氨基酸残基；具有游离羧基的氨基酸残基可包括天冬氨酸残基、谷氨酸残基和C末
端氨基酸残基。巯基也可用作用于连接聚乙二醇分子的反应性基团。对于治疗目的而言优
选的是在氨基上连接，如在N末端或赖氨酸基团上连接。
Hematol.20:1028-1035(1992)(报道使用三氟乙基磺酰氯使GM-CSF聚乙二醇化)。举例来
说，聚乙二醇可通过如游离氨基或羧基的反应性基团，通过氨基酸残基进行共价结合。反应性基团为活化聚乙二醇分子可结合的基团。具有游离氨基的氨基酸残基可包括赖氨酸残基
和N末端氨基酸残基；具有游离羧基的氨基酸残基可包括天冬氨酸残基、谷氨酸残基和C末
端氨基酸残基。巯基也可用作用于连接聚乙二醇分子的反应性基团。对于治疗目的而言优
选的是在氨基上连接，如在N末端或赖氨酸基团上连接。
[1378] 如以上所表明，聚乙二醇可通过键联于多种氨基酸残基中的任何残基来连接于蛋白质。举例来说，聚乙二醇可通过与赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸残基的共价键来连接于多肽。一种或多种反应化学可用于将聚乙二醇连接于特定氨基酸残基(例如
赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸)或一种以上类型的氨基酸残基(例如赖氨
酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸及其组合)。
赖氨酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或半胱氨酸)或一种以上类型的氨基酸残基(例如赖氨
酸、组氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸及其组合)。
[1379] 或者，抗体或其片段可通过与白蛋白(包括但不限于重组人血清白蛋白或其片段或变体(参见例如1999年3月2日签发的美国专利号5,876,969、EP专利0 413 622和
1998年6月16日签发的美国专利号5,766,883，以引用的方式整体并入本文))或其它循
环血液蛋白质(如转铁蛋白(transferrin)或铁蛋白(ferritin))融合而具有增加的体内
半衰期。在一优选实施方案中，本发明的多肽和/或抗体(包括其片段或变体)与人血清
白蛋白的成熟形式(即如EP专利0 322 094的图1和2中所示的人血清白蛋白的氨基酸
1-585)融合，所述专利以引用的方式整体并入本文。本发明也涵盖编码本发明的融合蛋白
的多核苷酸。
1998年6月16日签发的美国专利号5,766,883，以引用的方式整体并入本文))或其它循
环血液蛋白质(如转铁蛋白(transferrin)或铁蛋白(ferritin))融合而具有增加的体内
半衰期。在一优选实施方案中，本发明的多肽和/或抗体(包括其片段或变体)与人血清
白蛋白的成熟形式(即如EP专利0 322 094的图1和2中所示的人血清白蛋白的氨基酸
1-585)融合，所述专利以引用的方式整体并入本文。本发明也涵盖编码本发明的融合蛋白
的多核苷酸。
[1380] 关于可检测部分，其它例示性酶包括但不限于辣根过氧化酶(horseradishperoxidase)、乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase)、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷
酶(beta-galactosidase)和荧光素酶(luciferase)。其它例示性荧光物质包括但
不限于若丹明(rhodamine)、荧光素(fluorescein)、异硫氰酸荧光素(fluorescein
isothiocyanate)、伞形酮(umbelliferone)、二氯三嗪基胺、藻红素(phycoerythrin)和丹磺酰氯(dansyl chloride)。其它例示性化学发光部分包括但不限于流明诺(luminol)。其
它例示性生物发光物质包括但不限于荧光素(luciferin)和水母素(aequorin)。其它例示
125 14 35 3 32
性放射性物质包括但不限于碘125( I)、碳14( C)、硫35( S)、氚(H)和磷32( P)。
酶(beta-galactosidase)和荧光素酶(luciferase)。其它例示性荧光物质包括但
不限于若丹明(rhodamine)、荧光素(fluorescein)、异硫氰酸荧光素(fluorescein
isothiocyanate)、伞形酮(umbelliferone)、二氯三嗪基胺、藻红素(phycoerythrin)和丹磺酰氯(dansyl chloride)。其它例示性化学发光部分包括但不限于流明诺(luminol)。其
它例示性生物发光物质包括但不限于荧光素(luciferin)和水母素(aequorin)。其它例示
125 14 35 3 32
性放射性物质包括但不限于碘125( I)、碳14( C)、硫35( S)、氚(H)和磷32( P)。
[1381] 关于功能性部分，例示性细胞毒性剂包括但不限于甲胺蝶呤(methotrexate)、氨基蝶呤(aminopterin)、6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)、6-硫鸟嘌
呤(6-thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(5-fluorouracil
decarbazine)；烷基化剂，如二氯甲基二乙胺(mechlo rethamine))、塞替派苯丁
酸氮 芥(thioepa chlorambucil)、美 法仑(melph alan)、卡莫 司汀 (carmustine)
(BSNU)、丝裂霉素C(mitomycin C)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、1-甲基亚硝基
脲(1-methylnitrosourea)、环磷酰胺(cyclothosphamide)、二氯甲基二乙胺、白消
安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、链脲佐菌素(streptozotocin)、丝裂
霉素C、顺二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)(伯尔定
(para platin))；蒽环霉素(anthracycline)包括道诺霉素(daunorubicin)(先前称
为道诺霉素(daunomycin))、小红莓(doxorubicin)(阿德力霉素(adriamyc in))、地
托比星(detorubicin)、洋红霉素(carminomycin)、伊达比星(ida rubicin)、表柔比星
(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)和比生群(bisa ntrene)；抗生素包括更生霉
素(dactinomycin)(放线菌素D(actinomycin D))、博莱霉素(bleomycin)、卡里奇霉素
(calicheamicin)、光神霉素(mi thramycin)和安曲霉素(anthramycin)(AMC)；以及抗
有丝分裂剂，如长春花生物碱(vinca alkaloid)、长春新碱(vincristine)和长春花碱
(vinblas tine)。其它细胞毒性剂包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素(taxol))、篦
麻毒素(ricin)、假单胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin)、吉西他滨(ge mcitabine)、
细胞迟缓素B(cytochalasin B)、短杆菌肽D(gramicidin D)、溴化乙锭(ethidium
bromide)、吐根碱(emetine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、秋水仙
碱(colchicin)、二羟基炭疽菌素二酮(di hydroxy anthracin dione)、1-脱氢睾酮
(1-dehydrotestosterone)、糖皮质激素(glucocorticoid)、普鲁卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素(puromycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、羟基脲(hydroxyurea)、天冬酰胺酶(asparaginase)、皮质类固醇(corticosteroid)、米托坦(mytotane)(O,P'-(DDD))、干扰素(i nterferon)和这些细
胞毒性剂的混合物。
呤(6-thioguanine)、阿糖胞苷(cytarabine)、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪(5-fluorouracil
decarbazine)；烷基化剂，如二氯甲基二乙胺(mechlo rethamine))、塞替派苯丁
酸氮 芥(thioepa chlorambucil)、美 法仑(melph alan)、卡莫 司汀 (carmustine)
(BSNU)、丝裂霉素C(mitomycin C)、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、1-甲基亚硝基
脲(1-methylnitrosourea)、环磷酰胺(cyclothosphamide)、二氯甲基二乙胺、白消
安(busulfan)、二溴甘露醇(dibromomannitol)、链脲佐菌素(streptozotocin)、丝裂
霉素C、顺二氯二胺铂(II)(DDP)顺铂(cisplatin)和卡铂(carboplatin)(伯尔定
(para platin))；蒽环霉素(anthracycline)包括道诺霉素(daunorubicin)(先前称
为道诺霉素(daunomycin))、小红莓(doxorubicin)(阿德力霉素(adriamyc in))、地
托比星(detorubicin)、洋红霉素(carminomycin)、伊达比星(ida rubicin)、表柔比星
(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)和比生群(bisa ntrene)；抗生素包括更生霉
素(dactinomycin)(放线菌素D(actinomycin D))、博莱霉素(bleomycin)、卡里奇霉素
(calicheamicin)、光神霉素(mi thramycin)和安曲霉素(anthramycin)(AMC)；以及抗
有丝分裂剂，如长春花生物碱(vinca alkaloid)、长春新碱(vincristine)和长春花碱
(vinblas tine)。其它细胞毒性剂包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)(泰素(taxol))、篦
麻毒素(ricin)、假单胞菌外毒素(pseudomonas exotoxin)、吉西他滨(ge mcitabine)、
细胞迟缓素B(cytochalasin B)、短杆菌肽D(gramicidin D)、溴化乙锭(ethidium
bromide)、吐根碱(emetine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(tenoposide)、秋水仙
碱(colchicin)、二羟基炭疽菌素二酮(di hydroxy anthracin dione)、1-脱氢睾酮
(1-dehydrotestosterone)、糖皮质激素(glucocorticoid)、普鲁卡因(procaine)、四卡因(tetracaine)、利多卡因(lidocaine)、普萘洛尔(propranolol)、嘌呤霉素(puromycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、羟基脲(hydroxyurea)、天冬酰胺酶(asparaginase)、皮质类固醇(corticosteroid)、米托坦(mytotane)(O,P'-(DDD))、干扰素(i nterferon)和这些细
胞毒性剂的混合物。
[1382] 其它细胞毒性剂包括但不限于化学治疗剂，如卡铂、顺铂、太平洋紫杉醇、吉西他滨、卡里奇霉素、小红莓、5-氟尿嘧啶、丝裂霉素C、放线菌素D、环磷酰胺、长春新碱和博莱霉素。来自植物和细菌的毒性酶(如篦麻毒素、白喉毒素(diphtheria toxin)和假单胞菌毒素)可缀合于人源化或嵌合抗体或其结合片段以产生细胞类型特异性杀伤试剂(Youle
等,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5483(1980)；Gilliland等,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA
77:4539(1980)；Krolick等,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5419(1980))。
等,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5483(1980)；Gilliland等,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA
77:4539(1980)；Krolick等,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 77:5419(1980))。
[1383] 其它细胞毒性剂包括如由Goldenberg在美国专利号6,653,104中所述的细胞毒性核糖核酸酶。本发明的实施方案也涉及放射免疫缀合物，其中在使用或不使用复合物形
成剂的情况下使发射α或β粒子的放射性核种稳定偶联于抗体或其结合片段。所述放射
32 47 67 67 88
性核种包括β发射体，如磷-32( P)、钪-47( Sc)、铜-67( Cu)、镓-67( Ga)、钇-88( Y)、
90 125 131 153 177 186
钇-90( Y)、碘-125( I)、碘-131( I)、钐-153( Sm)、镥-177( Lu)、铼-186( Re)
188 211 212 212
或铼-188( Re)；和α发射体，如砹-211( At)、铅-212( Pb)、铋-212( Bi)或
213 225
铋-213( Bi)或锕-225( Ac)。
成剂的情况下使发射α或β粒子的放射性核种稳定偶联于抗体或其结合片段。所述放射
32 47 67 67 88
性核种包括β发射体，如磷-32( P)、钪-47( Sc)、铜-67( Cu)、镓-67( Ga)、钇-88( Y)、
90 125 131 153 177 186
钇-90( Y)、碘-125( I)、碘-131( I)、钐-153( Sm)、镥-177( Lu)、铼-186( Re)
188 211 212 212
或铼-188( Re)；和α发射体，如砹-211( At)、铅-212( Pb)、铋-212( Bi)或
213 225
铋-213( Bi)或锕-225( Ac)。
[1384] 本领域中已知用于使抗体或其结合片段缀合于可检测部分等的方法，如Hunter等,Nature 144:945(1962)；David等,Biochemistry13:1014(1974)；Pain等,J.Immunol.
Meth.40:219(1981)；和Nygren,J.,Histochem.and Cytochem.30:407(1982)所述的那些
方法。
Meth.40:219(1981)；和Nygren,J.,Histochem.and Cytochem.30:407(1982)所述的那些
方法。
[1385] 本文所述的实施方案还包括与本文所述的抗体、抗体片段、微型双功能抗体、SMIP、骆驼抗体、纳米抗体、IgNAR、多肽、可变区和CDR大致上同源的变体和等效物。这些变体和等效物可含有例如保守取代突变(即一个或多个氨基酸由类似氨基酸取代)。举例来
说，保守取代是指一个氨基酸经相同一般性类别内的另一氨基酸取代，例如一个酸性氨基
酸经另一酸性氨基酸取代，一个碱性氨基酸经另一碱性氨基酸取代，或一个中性氨基酸经
另一中性氨基酸取代。保守氨基酸取代的目的在本领域中是众所周知的。
说，保守取代是指一个氨基酸经相同一般性类别内的另一氨基酸取代，例如一个酸性氨基
酸经另一酸性氨基酸取代，一个碱性氨基酸经另一碱性氨基酸取代，或一个中性氨基酸经
另一中性氨基酸取代。保守氨基酸取代的目的在本领域中是众所周知的。
[1386] 在另一实施方案中，本发明涵盖与本文所述的抗体片段、可变区和CDR的多肽序列中的任何一个或多个具有至少90％或更大序列同源性的多肽序列。更优选地，本发明涵
盖与本文所述的抗体片段、可变区和CDR的多肽序列中的任何一个或多个具有至少95％或
更大序列同源性、甚至更优选至少98％或更大序列同源性、且还要更优选至少99％或更大
序列同源性的多肽序列。确定核酸和氨基酸序列之间的同源性的方法为本领域普通技术人
员所众所周知。
盖与本文所述的抗体片段、可变区和CDR的多肽序列中的任何一个或多个具有至少95％或
更大序列同源性、甚至更优选至少98％或更大序列同源性、且还要更优选至少99％或更大
序列同源性的多肽序列。确定核酸和氨基酸序列之间的同源性的方法为本领域普通技术人
员所众所周知。
[1387] 在另一实施方案中，本发明进一步涵盖本文所述的抗体片段、可变区和CDR的更具有抗PCSK9活性的上述多肽同源物。抗PCSK9活性的非限制性实例在本文中阐述。
[1388] 在另一实施方案中，本发明进一步涵盖结合任何上述序列的抗独特型抗体的产生和使用。在一例示性实施方案中，所述抗独特型抗体可向已接受抗PCSK9抗体的受试者施
用以调节、降低或中和抗PCSK9抗体的作用。所述抗独特型抗体也可适用于治疗特征在于
存在抗PCSK9抗体的自体免疫性疾病。这些抗独特型抗体的另一例示性用途在于检测本发
明的抗PCSK9抗体，例如以监测受试者的血液或其它体液中存在的抗PCSK9抗体的水平。
用以调节、降低或中和抗PCSK9抗体的作用。所述抗独特型抗体也可适用于治疗特征在于
存在抗PCSK9抗体的自体免疫性疾病。这些抗独特型抗体的另一例示性用途在于检测本发
明的抗PCSK9抗体，例如以监测受试者的血液或其它体液中存在的抗PCSK9抗体的水平。
[1389] 本发明也涵盖包含被取代成本文所述的任何其它多核苷酸序列的本文所述的任何多肽或多核苷酸序列的抗PCSK9抗体。举例来说且不加限制，本发明涵盖包含本文所述
的任何可变轻链和可变重链序列的组合的抗体，且进一步涵盖由本文所述的任何其它CDR
序列取代本文所述的任何CDR序列所产生的抗体。
的任何可变轻链和可变重链序列的组合的抗体，且进一步涵盖由本文所述的任何其它CDR
序列取代本文所述的任何CDR序列所产生的抗体。
[1390] 本发明的其它例示性实施方案
[1391] 在另一实施方案中，本发明涵盖一种或多种与选自以下的抗人PCSK9抗体特异性结合完整人PCSK9多肽或其片段上的相同线性或构象表位和/或与选自以下的抗人PCSK9
抗体竞争结合完整人PCSK9多肽或其片段上的相同或重叠线性或构象表位的抗人PCSK9抗
体或其抗体片段：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。在一优选实施方案中，抗人PCSK9抗体或其片段与Ab7特异性结合完整人PCSK9多肽或其片段上的相同线性或构象表
位和/或与Ab7竞争结合完整人PCSK9多肽或其片段上的相同线性或构象表位。
抗体竞争结合完整人PCSK9多肽或其片段上的相同或重叠线性或构象表位的抗人PCSK9抗
体或其抗体片段：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。在一优选实施方案中，抗人PCSK9抗体或其片段与Ab7特异性结合完整人PCSK9多肽或其片段上的相同线性或构象表
位和/或与Ab7竞争结合完整人PCSK9多肽或其片段上的相同线性或构象表位。
[1392] 本发明的一优选实施方案涉及对PCSK9具有结合特异性且抑制由PCSK9与LDLR的结合介导的生物活性的嵌合或人源化抗体及其片段(包括Fab片段)。
[1393] 在某些情况下，PCSK9活性与许多人疾病病况相关。举例来说，在某些情况下，过多或过少PCSK9活性与某些病状，如高胆固醇血症相关。因此，在某些情况下，调节PCSK9活性可在治疗上适用。在某些实施方案中，使用针对PCSK9的本发明的中和抗体或抗体片段
来调节至少一种PCSK9活性(例如与LDLR的结合)。这些方法可治疗和/或预防与血清胆
固醇水平升高相关或其中胆固醇水平升高具有相关性的病症和/或降低所述病症的风险。
来调节至少一种PCSK9活性(例如与LDLR的结合)。这些方法可治疗和/或预防与血清胆
固醇水平升高相关或其中胆固醇水平升高具有相关性的病症和/或降低所述病症的风险。
[1394] 如将由本领域技术人员所了解，鉴于本公开，与胆固醇、LDL或LDLR水平变化相关、涉及胆固醇、LDL或LDLR水平变化或可受胆固醇、LDL或LDLR水平变化影响的病症可
通过本发明的抗体或抗体片段的各种实施方案来处理。在一些实施方案中，“胆固醇相关病症”(其包括“血清胆固醇相关病症”)包括以下中的任何一个或多个：高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病和通常可表现为例如总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高和/或低HDL的血脂异常。可单独
或与一种或多种其它药剂组合使用本发明的抗体或抗体片段治疗的原发性和继发性血脂
异常的一些非限制性实例包括代谢综合征、糖尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。本发明的抗体或抗体片段也可适用于预防或治疗动脉粥样
硬化疾病，例如像冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛或脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段适用于降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有动脉阻塞迹象的胸痛。在一些实
施方案中，本发明的抗体或抗体片段和方法可用于降低复发性心血管事件的风险。
通过本发明的抗体或抗体片段的各种实施方案来处理。在一些实施方案中，“胆固醇相关病症”(其包括“血清胆固醇相关病症”)包括以下中的任何一个或多个：高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病和通常可表现为例如总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高和/或低HDL的血脂异常。可单独
或与一种或多种其它药剂组合使用本发明的抗体或抗体片段治疗的原发性和继发性血脂
异常的一些非限制性实例包括代谢综合征、糖尿病、家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。本发明的抗体或抗体片段也可适用于预防或治疗动脉粥样
硬化疾病，例如像冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛或脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段适用于降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有动脉阻塞迹象的胸痛。在一些实
施方案中，本发明的抗体或抗体片段和方法可用于降低复发性心血管事件的风险。
[1395] 如将由本领域技术人员所了解，通常可通过使用士他汀来解决(可治疗或可预防)的疾病或病症也可受益于应用本发明的抗体或抗体片段。此外，在一些实施方案
中，可受益于阻止胆固醇合成或LDLR表达增加的病症或疾病也可通过本发明的抗体或
抗体片段的各种实施方案来治疗。此外，如将由本领域技术人员所了解，抗PCSK9抗体
的使用可尤其适用于治疗糖尿病。不仅糖尿病为冠心病的风险因素，而且胰岛素也会增
加PCSK9的表达。即，患有糖尿病的人士具有升高的血浆脂质水平(此可与高PCSK9水
平相关)且可受益于降低那些水平。这一般性地更详细论述于Costet等(“Hepatic
PCSK9Expression is Regulated by Nutritional Status via Insulin and Sterol
Regulatory Element-binding Protein 1C”,J.Biol.Chem.,281:6211-6218,2006)中，所
述文献的全文以引用的方式并入本文。
中，可受益于阻止胆固醇合成或LDLR表达增加的病症或疾病也可通过本发明的抗体或
抗体片段的各种实施方案来治疗。此外，如将由本领域技术人员所了解，抗PCSK9抗体
的使用可尤其适用于治疗糖尿病。不仅糖尿病为冠心病的风险因素，而且胰岛素也会增
加PCSK9的表达。即，患有糖尿病的人士具有升高的血浆脂质水平(此可与高PCSK9水
平相关)且可受益于降低那些水平。这一般性地更详细论述于Costet等(“Hepatic
PCSK9Expression is Regulated by Nutritional Status via Insulin and Sterol
Regulatory Element-binding Protein 1C”,J.Biol.Chem.,281:6211-6218,2006)中，所
述文献的全文以引用的方式并入本文。
[1396] 在一些实施方案中，向患有糖尿病、腹主动脉瘤、动脉粥样硬化和/或外周血管疾病者施用本发明的抗体或抗体片段以使他们的血清胆固醇水平降低至较安全范围。在一些实施方案中，向处于发生任何本文所述病症的风险中的患者施用本发明的抗体或抗体片
段。在一些实施方案中，向抽烟、具有高血压或家族性早期心脏病发作病史的受试者施用本发明的抗体或抗体片段。
段。在一些实施方案中，向抽烟、具有高血压或家族性早期心脏病发作病史的受试者施用本发明的抗体或抗体片段。
[1397] 在一些实施方案中，如果根据2004NCEP治疗目标，受试者处于中度或较高风险中，则向他施用本发明的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，如果受试者的LDL-C胆固醇水平大于160mg/dL，则向所述受试者施用本发明的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，如果受试者LDL-C胆固醇水平大于130(且根据2004NCEP治疗目标，其具有中度或中高度风
险)，则施用本发明的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，如果受试者LDL-C胆固醇水平
大于100(且根据2004NCEP治疗目标，他们具有高度或极高风险)，则施用本发明的抗体或
抗体片段。
险)，则施用本发明的抗体或抗体片段。在一些实施方案中，如果受试者LDL-C胆固醇水平
大于100(且根据2004NCEP治疗目标，他们具有高度或极高风险)，则施用本发明的抗体或
抗体片段。
[1398] 医师将能够根据特定患者的个别概况来选择适当治疗适应症和靶标脂质水平。一种用于指导对高脂血症的治疗的公认标准为国家胆固醇教育计划(NCEP)专家
组关于成人高血液胆固醇的检测、评估和治疗的第三次报告(成人治疗组III)最终报
告 (Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert
Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of the High Blood Cholesterol
in Adults(Adult Treatment Panel III)Final Report,国家卫生研究所(National
Institutes of Health),NIH出版号02-5215(2002))，其印刷出版物据此以引用的方式整
体并入本文。
组关于成人高血液胆固醇的检测、评估和治疗的第三次报告(成人治疗组III)最终报
告 (Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert
Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of the High Blood Cholesterol
in Adults(Adult Treatment Panel III)Final Report,国家卫生研究所(National
Institutes of Health),NIH出版号02-5215(2002))，其印刷出版物据此以引用的方式整
体并入本文。
[1399] 在一些实施方案中，使用针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段来使PCSK9活性的量自异常高水平或甚至正常水平降低。在一些实施方案中，使用针对PCSK9的本发明的
抗体或抗体片段来治疗或预防高胆固醇血症和/或制备用于高胆固醇血症和/或其它胆固
醇相关病症(如本文所述者)的药剂。在某些实施方案中，使用针对PCSK9的本发明的抗
体或抗体片段来治疗或预防其中PCSK9活性正常的病状，如高胆固醇血症。在所述病状中，例如使PCSK9活性降低至正常值以下可提供治疗效果。
抗体或抗体片段来治疗或预防高胆固醇血症和/或制备用于高胆固醇血症和/或其它胆固
醇相关病症(如本文所述者)的药剂。在某些实施方案中，使用针对PCSK9的本发明的抗
体或抗体片段来治疗或预防其中PCSK9活性正常的病状，如高胆固醇血症。在所述病状中，例如使PCSK9活性降低至正常值以下可提供治疗效果。
[1400] 在一些实施方案中，使用一种以上针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段来调节PCSK9活性。
[1401] 在某些实施方案中，提供治疗如高胆固醇血症的胆固醇相关病症的方法，其包括施用治疗有效量的一种或多种针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段和另一治疗剂。
[1402] 本发明的药物组合物或诊断组合物可以组合疗法，即与其它药剂组合施用。在某些实施方案中，组合疗法包含能够结合PCSK9的本发明的抗体或抗体片段与至少一种抗胆
固醇药剂的组合。药剂包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区及其组合和缀合物。在某些实施方案中，药剂可充当激动剂、拮抗剂、异位调节剂或毒素。在某些实施方案中，药剂可用于抑制或刺激它的靶标(例如受体或酶活化或抑制)，且由此促进LDLR
的表达增加或降低血清胆固醇水平。
固醇药剂的组合。药剂包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区及其组合和缀合物。在某些实施方案中，药剂可充当激动剂、拮抗剂、异位调节剂或毒素。在某些实施方案中，药剂可用于抑制或刺激它的靶标(例如受体或酶活化或抑制)，且由此促进LDLR
的表达增加或降低血清胆固醇水平。
[1403] 在某些实施方案中，针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段可在用胆固醇降低(血清和/或总胆固醇)药剂治疗之前、同时和之后施用。在某些实施方案中，针对PCSK9
的本发明的抗体或抗体片段可防治性地施用以预防或缓和高胆固醇血症、心脏病、糖尿病
和/或任何胆固醇相关病症的发作。在某些实施方案中，可施用针对PCSK9的本发明的抗
体或抗体片段以治疗现有高胆固醇血症病状。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片
段会延迟病症和/或与病症相关的症状的发作。在一些实施方案中，向缺乏任一胆固醇相
关病症或其子集的任何症状的受试者提供本发明的抗体或抗体片段。
的本发明的抗体或抗体片段可防治性地施用以预防或缓和高胆固醇血症、心脏病、糖尿病
和/或任何胆固醇相关病症的发作。在某些实施方案中，可施用针对PCSK9的本发明的抗
体或抗体片段以治疗现有高胆固醇血症病状。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片
段会延迟病症和/或与病症相关的症状的发作。在一些实施方案中，向缺乏任一胆固醇相
关病症或其子集的任何症状的受试者提供本发明的抗体或抗体片段。
[1404] 在某些实施方案中，针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段与特定治疗剂一起使用以治疗各种胆固醇相关病症，如高胆固醇血症。在某些实施方案中，鉴于病状和所需治疗程度，可施用两种、三种或三种以上药剂。在某些实施方案中，所述药剂可通过包括在同一制剂中来一起提供。在某些实施方案中，所述药剂和针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片
段可通过包括在同一制剂中来一起提供。在某些实施方案中，所述药剂可分别配制且通过
包括在治疗试剂盒中来一起提供。在某些实施方案中，所述药剂和针对PCSK9的本发明的
抗体或抗体片段可分别配制且通过包括在治疗试剂盒中来一起提供。在某些实施方案中，
所述药剂可分开提供。在某些实施方案中，当通过基因疗法施用时，编码蛋白质药剂和/或针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段的基因可包括在同一载体中。在某些实施方案中，
编码蛋白质药剂和/或针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段的基因可受同一启动子区控
制。在某些实施方案中，编码蛋白质药剂和/或针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段的
基因可在单独载体中。
段可通过包括在同一制剂中来一起提供。在某些实施方案中，所述药剂可分别配制且通过
包括在治疗试剂盒中来一起提供。在某些实施方案中，所述药剂和针对PCSK9的本发明的
抗体或抗体片段可分别配制且通过包括在治疗试剂盒中来一起提供。在某些实施方案中，
所述药剂可分开提供。在某些实施方案中，当通过基因疗法施用时，编码蛋白质药剂和/或针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段的基因可包括在同一载体中。在某些实施方案中，
编码蛋白质药剂和/或针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段的基因可受同一启动子区控
制。在某些实施方案中，编码蛋白质药剂和/或针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段的
基因可在单独载体中。
[1405] 在某些实施方案中，本发明提供包含针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段以及药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂或防腐剂的药物组合物或诊断组合物。
[1406] 在某些实施方案中，本发明提供包含针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段和治疗有效量的至少一种其它治疗剂以及药学上可接受的稀释剂、载体、增溶剂、乳化剂、防腐剂和/或佐剂的药物组合物或诊断组合物。
[1407] 在某些实施方案中，针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段可与至少一种用于发炎的治疗剂一起使用。在某些实施方案中，针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段可与
至少一种用于免疫病症的治疗剂一起使用。用于发炎和免疫病症的例示性治疗剂包括但
不限于1型环加氧酶(COX-1)和2型环加氧酶(COX-2)抑制剂、38kDa分裂素(mitogen)
活化蛋白质激酶(p38-MAPK)的小分子调节剂；发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调
节剂，其中这些细胞内分子包括但不限于jnk、IKK、NF-κB、ZAP70和lck。用于发炎的
某些例示性治疗剂例如描述于C.A.Dinarello和L.L.Moldawer Proinflammatory and
Anti-Inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis:A Primer for Clinicians第
三版(2001)Amgen Inc.Thousand Oaks,Calif中。
至少一种用于免疫病症的治疗剂一起使用。用于发炎和免疫病症的例示性治疗剂包括但
不限于1型环加氧酶(COX-1)和2型环加氧酶(COX-2)抑制剂、38kDa分裂素(mitogen)
活化蛋白质激酶(p38-MAPK)的小分子调节剂；发炎路径中涉及的细胞内分子的小分子调
节剂，其中这些细胞内分子包括但不限于jnk、IKK、NF-κB、ZAP70和lck。用于发炎的
某些例示性治疗剂例如描述于C.A.Dinarello和L.L.Moldawer Proinflammatory and
Anti-Inflammatory Cytokines in Rheumatoid Arthritis:A Primer for Clinicians第
三版(2001)Amgen Inc.Thousand Oaks,Calif中。
[1408] 在某些实施方案中，药物组合物或诊断组合物将包括一种以上针对PCSK9的本发明的不同抗体或抗体片段。在某些实施方案中，药物组合物或诊断组合物将包括一种以上
针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段，其中针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段结
合一种以上表位。在一些实施方案中，本发明的各种抗体或抗体片段将不彼此竞争结合
PCSK9。
针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段，其中针对PCSK9的本发明的抗体或抗体片段结
合一种以上表位。在一些实施方案中，本发明的各种抗体或抗体片段将不彼此竞争结合
PCSK9。
[1409] 在某些实施方案中，可接受的配制物质优选在所用剂量和浓度下对接受者无毒。在一些实施方案中，配制物质是用于皮下和/或静脉内施用。在某些实施方案中，药物组
合物或诊断组合物可含有用于调节、维持或保持例如组合物的pH、容积摩尔渗透浓度、粘
度、澄清度、颜色、等张性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸收或渗透的配制物质。在某些实施方案中，适合配制物质包括但不限于氨基酸(如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬
酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(如抗坏血酸(ascorbic acid)、亚硫酸
钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其它有
机酸)；增积剂(如甘露糖醇或甘氨酸)；螯合剂(如乙二胺四乙酸(EDTA))；错合剂(如
咖啡碱(caffeine)、聚乙烯吡咯啶酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；
双糖；和其它碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(如血清白蛋白、明胶或免
疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(如聚乙烯吡咯啶酮)；低
分子量多肽；成盐相对离子(如钠)；防腐剂(如氯化苯甲烃铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞
(thimerosal)、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定(chlorhexidine)、山梨酸(sorbic acid)或过氧化氢)；溶剂(如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(如甘
露糖醇或山梨糖醇)；混悬剂；界面活性剂或湿润剂(如普洛尼克(pluronic)、PEG、脱
水山梨醇酯、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)、曲通(triton)、缓血酸胺
(tromethamine)、卵磷脂(lecithin)、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))；稳定性增强剂(如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(如碱金属卤化物(优选氯化钠或氯化钾)、甘露糖醇山
梨糖醇)；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂。(Remington's Pharmaceutical
Sciences,第18版,A.R.Gennaro编,Mack Publishing Company(1995)。在一些实施方案
中，制剂包含PBS；20mM NaOAC(pH 5.2)、50mM NaCl；和/或10mM NAOAC(pH 5.2)、9％蔗糖。
合物或诊断组合物可含有用于调节、维持或保持例如组合物的pH、容积摩尔渗透浓度、粘
度、澄清度、颜色、等张性、气味、无菌性、稳定性、溶解或释放速率、吸收或渗透的配制物质。在某些实施方案中，适合配制物质包括但不限于氨基酸(如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬
酰胺、精氨酸或赖氨酸)；抗微生物剂；抗氧化剂(如抗坏血酸(ascorbic acid)、亚硫酸
钠或亚硫酸氢钠)；缓冲剂(如硼酸盐、碳酸氢盐、Tris-HCl、柠檬酸盐、磷酸盐或其它有
机酸)；增积剂(如甘露糖醇或甘氨酸)；螯合剂(如乙二胺四乙酸(EDTA))；错合剂(如
咖啡碱(caffeine)、聚乙烯吡咯啶酮、β-环糊精或羟丙基-β-环糊精)；填充剂；单糖；
双糖；和其它碳水化合物(如葡萄糖、甘露糖或糊精)；蛋白质(如血清白蛋白、明胶或免
疫球蛋白)；着色剂、调味剂和稀释剂；乳化剂；亲水性聚合物(如聚乙烯吡咯啶酮)；低
分子量多肽；成盐相对离子(如钠)；防腐剂(如氯化苯甲烃铵、苯甲酸、水杨酸、硫柳汞
(thimerosal)、苯乙醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯己定(chlorhexidine)、山梨酸(sorbic acid)或过氧化氢)；溶剂(如甘油、丙二醇或聚乙二醇)；糖醇(如甘
露糖醇或山梨糖醇)；混悬剂；界面活性剂或湿润剂(如普洛尼克(pluronic)、PEG、脱
水山梨醇酯、聚山梨醇酯(如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80)、曲通(triton)、缓血酸胺
(tromethamine)、卵磷脂(lecithin)、胆固醇、泰洛沙泊(tyloxapal))；稳定性增强剂(如蔗糖或山梨糖醇)；张力增强剂(如碱金属卤化物(优选氯化钠或氯化钾)、甘露糖醇山
梨糖醇)；递送媒介物；稀释剂；赋形剂和/或药物佐剂。(Remington's Pharmaceutical
Sciences,第18版,A.R.Gennaro编,Mack Publishing Company(1995)。在一些实施方案
中，制剂包含PBS；20mM NaOAC(pH 5.2)、50mM NaCl；和/或10mM NAOAC(pH 5.2)、9％蔗糖。
[1410] 本发明也涉及一种与本文公开的抗体或抗体片段结合相同PCSK9表位和/或与抗PCSK9抗体竞争结合PCSK9的抗PCSK9抗体，所述本文公开的抗体或抗体片段包括但不限于
选自以下的抗PCSK9抗体：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。
选自以下的抗PCSK9抗体：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。
[1411] 在另一实施方案中，本发明也涉及一种分离的抗PCSK9抗体或抗体片段，其包含选自以下的VH多肽序列中所含的一个或多个CDR：SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:42、SEQ ID
NO:82、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:602、SEQ ID NO:642、SEQ ID NO:682、SEQ ID NO:722、SEQ ID NO:762、SEQ ID NO:802、SEQ ID NO:842、SEQ ID NO:882、SEQ ID NO:922或其变体；和/或选自以下的VL多肽序列中所含的一个或多个CDR：SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:382、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:662、SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:782、SEQ ID NO:822、SEQ ID NO:862、SEQ ID NO:902、SEQ ID NO:942或其变体。
NO:82、SEQ ID NO:122、SEQ ID NO:162、SEQ ID NO:202、SEQ ID NO:242、SEQ ID NO:282、SEQ ID NO:322、SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:402、SEQ ID NO:442、SEQ ID NO:482、SEQ ID NO:522、SEQ ID NO:562、SEQ ID NO:602、SEQ ID NO:642、SEQ ID NO:682、SEQ ID NO:722、SEQ ID NO:762、SEQ ID NO:802、SEQ ID NO:842、SEQ ID NO:882、SEQ ID NO:922或其变体；和/或选自以下的VL多肽序列中所含的一个或多个CDR：SEQ ID NO:22、SEQ ID NO:62、SEQ ID NO:102、SEQ ID NO:142、SEQ ID NO:182、SEQ ID NO:222、SEQ ID NO:262、SEQ ID NO:302、SEQ ID NO:342、SEQ ID NO:382、SEQ ID NO:422、SEQ ID NO:462、SEQ ID NO:502、SEQ ID NO:542、SEQ ID NO:582、SEQ ID NO:622、SEQ ID NO:662、SEQ ID NO:702、SEQ ID NO:742、SEQ ID NO:782、SEQ ID NO:822、SEQ ID NO:862、SEQ ID NO:902、SEQ ID NO:942或其变体。
[1412] 在本发明的一个实施方案中，抗人PCSK9抗体在各可变轻区和可变重区中包含至少2个与选自以下的抗人PCSK9抗体中所含的互补决定区相同的互补决定区(CDR)：Ab1、
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。
Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。
[1413] 在一优选实施方案中，抗人PCSK9抗体在各可变轻区和可变重区中包含至少2个与选自以下的抗人PCSK9抗体中所含的CDR相同的互补决定区(CDR)：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。在另一实施方案中，抗人PCSK9抗体的全部CDR都与选自以下
的抗人PCSK9抗体中所含的CDR相同：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。
的抗人PCSK9抗体中所含的CDR相同：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23或Ab24。
[1414] 本发明进一步预期以上论述的一种或多种抗人PCSK9抗体是经去糖基化；或缺乏或大致上缺乏N-糖基化和/或O-糖基化，例如由于Fc区编码。此外，主题抗体可含有已
被修饰以改变抗体的效应物功能、半衰期、蛋白水解或其它性质的Fc区；尤其本发明的人、人源化或嵌合抗体可含有所述被修饰Fc区。
被修饰以改变抗体的效应物功能、半衰期、蛋白水解或其它性质的Fc区；尤其本发明的人、人源化或嵌合抗体可含有所述被修饰Fc区。
[1415] 本发明进一步涵盖一种或多种抗人PCSK9抗体，其中所述抗体的可变轻区和可变重区中的框架区(FR)分别是未修饰或已通过用亲本兔抗体的对应FR残基取代可变轻链或
重链区中的一个或多个人FR残基加以修饰的人FR，且其中所述人FR是源于人可变重链和
轻链抗体序列，所述人可变重链和轻链抗体序列是基于它们相对于人生殖系抗体序列文库
中所含的其它人生殖系抗体序列与对应兔可变重链或轻链区的高同源性程度而选自所述
文库。
重链区中的一个或多个人FR残基加以修饰的人FR，且其中所述人FR是源于人可变重链和
轻链抗体序列，所述人可变重链和轻链抗体序列是基于它们相对于人生殖系抗体序列文库
中所含的其它人生殖系抗体序列与对应兔可变重链或轻链区的高同源性程度而选自所述
文库。
[1416] 在本发明的一个实施方案中，抗人PCSK9抗体或片段特异性结合PCSK9表达人细胞和/或体内循环可溶性PCSK9分子，包括在患有与表达PCSK9的细胞相关的疾病的患者
的人细胞上或由所述人细胞表达的PCSK9。
的人细胞上或由所述人细胞表达的PCSK9。
[1417] 本发明进一步涵盖直接或间接连接于可检测标记或治疗剂的抗人PCSK9抗体或片段。
[1418] 本发明也涵盖一种或多种导致如上所述的抗人PCSK9抗体或抗体片段表达的核酸序列，包括包含以下或者由以下组成者：酵母或人优选密码子。本发明也涵盖包含所述核酸序列的载体(包括质粒或重组病毒载体)。本发明也涵盖表达至少一种上述抗体的宿主
细胞或重组宿主细胞，包括例如哺乳动物、酵母、真菌、细菌、植物、禽类和昆虫细胞。在一优选实施方案中，宿主细胞是酵母或真菌或哺乳动物细胞。在另一优选实施方案中，酵母细胞是二倍体酵母细胞。在一更优选实施方案中，酵母细胞是毕赤酵母。
细胞或重组宿主细胞，包括例如哺乳动物、酵母、真菌、细菌、植物、禽类和昆虫细胞。在一优选实施方案中，宿主细胞是酵母或真菌或哺乳动物细胞。在另一优选实施方案中，酵母细胞是二倍体酵母细胞。在一更优选实施方案中，酵母细胞是毕赤酵母。
[1419] 对PCSK9具有结合特异性的本发明的抗PCSK9抗体及其片段的抗PCSK9活性也可通过它们对PCSK9的结合强度或它们对PCSK9的亲和力加以描述。在本发明的一个实
施方案中，对PCSK9具有结合特异性的本发明的抗PCSK9抗体及其片段结合PCSK9的解
-2 -3 -3 -4 -4 -5 -5 -6
离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、
-6 -7 -7 -8 -8 -9 -9 -10 -10 -11 -11
10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、
-12 -12 -13 -13
5×10 M、10 M、5×10 M或10 M。优选地，抗PCSK9抗体及其片段结合PCSK9的解离常
-11 -12 -12
数小于或等于10 M、5×10 M或10 M。在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合
特异性的本发明的抗PCSK9抗体及其片段结合线性或构象PCSK9表位。
施方案中，对PCSK9具有结合特异性的本发明的抗PCSK9抗体及其片段结合PCSK9的解
-2 -3 -3 -4 -4 -5 -5 -6
离常数(Kd)小于或等于10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、
-6 -7 -7 -8 -8 -9 -9 -10 -10 -11 -11
10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、5×10 M、10 M、
-12 -12 -13 -13
5×10 M、10 M、5×10 M或10 M。优选地，抗PCSK9抗体及其片段结合PCSK9的解离常
-11 -12 -12
数小于或等于10 M、5×10 M或10 M。在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合
特异性的本发明的抗PCSK9抗体及其片段结合线性或构象PCSK9表位。
[1420] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的本发明的抗PCSK9抗-4 -1 -5 -1 -5 -1
体及其片段的抗PCSK9活性结合PCSK9的解离速率小于或等于10 S 、5×10 S 、10 S 、
-6 -1 -6 -1 -7 -1 -7 -1
5×10 S 、10 S 、5×10 S 或10 S 。
体及其片段的抗PCSK9活性结合PCSK9的解离速率小于或等于10 S 、5×10 S 、10 S 、
-6 -1 -6 -1 -7 -1 -7 -1
5×10 S 、10 S 、5×10 S 或10 S 。
[1421] 在本发明的另一实施方案中，对PCSK9具有结合特异性的本发明的抗PCSK9抗体及其片段的抗PCSK9活性通过预防、改善或减轻与PCSK9相关的疾病和病症的症状或者治
疗与PCSK9相关的疾病和病症来展现抗PCSK9活性。与PCSK9相关的疾病和病症的非限制
性实例在本文阐述。
疗与PCSK9相关的疾病和病症来展现抗PCSK9活性。与PCSK9相关的疾病和病症的非限制
性实例在本文阐述。
[1422] 编码抗PCSK9抗体多肽的多核苷酸
[1423] 抗体Ab1
[1424] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO:1
的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO:1的以下多核苷酸序列组成：cagtcg
gtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccct
cagtagctactggatgacttgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatcattagtagtagtg
gtagcacatactacgcgacctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtggatctggaa
atcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagactctgcttttagttctggtttggaatt
caacatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcac
cctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacg
gtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactc
cctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccca
gcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacct
gaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctga
ggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggagg
tgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg
caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaac
catctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaaga
accaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag
ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgt
ggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgc
agaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：11)。
的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO:1的以下多核苷酸序列组成：cagtcg
gtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccct
cagtagctactggatgacttgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatcattagtagtagtg
gtagcacatactacgcgacctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtggatctggaa
atcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagactctgcttttagttctggtttggaatt
caacatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcac
cctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacg
gtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactc
cctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagccca
gcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacct
gaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctga
ggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggagg
tgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctg
caccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaac
catctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaaga
accaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcag
ccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgt
ggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgc
agaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：11)。
[1425] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：2的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：2的以下多核苷
酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcaca
gtctctggattctccctcagtagctactggatgacttgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcgg
aatcattagtagtagtggtagcacatactacgcgacctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcga
ccacggtggatctggaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagactctgctttt
agttctggtttggaattcaacatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：12)。
酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcaca
gtctctggattctccctcagtagctactggatgacttgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcgg
aatcattagtagtagtggtagcacatactacgcgacctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcga
ccacggtggatctggaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagactctgctttt
agttctggtttggaattcaacatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：12)。
[1426] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：10的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：10的以下多核苷
酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca
gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccag
cggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctcca
gcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgag
cccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcct
cttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagcc
acgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggag
gagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagta
caagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgag
aaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaa
ggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcc
cgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacg
tcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
(SEQ ID NO：20)。
酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca
gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccag
cggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctcca
gcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgag
cccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcct
cttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagcc
acgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggag
gagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagta
caagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgag
aaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaa
ggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcc
cgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacg
tcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
(SEQ ID NO：20)。
[1427] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：21的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：21的以下多核苷酸序列
组成：gcctatgatctgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccag
gccagtcagagtgtttatagtaactggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatcta
tgatgcatccgatctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcacca
tcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtcagcaggggcagagtagtagtgatattgataatact
ttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatga
gcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtgga
aggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagc
ctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcaggg
cctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：31)。
组成：gcctatgatctgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccag
gccagtcagagtgtttatagtaactggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatcta
tgatgcatccgatctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcacca
tcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtcagcaggggcagagtagtagtgatattgataatact
ttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatga
gcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtgga
aggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagc
ctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcaggg
cctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：31)。
[1428] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：22的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：22的以下多核苷
酸序列组成：gcctatgatctgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaag
tgccaggccagtcagagtgtttatagtaactggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcct
gatctatgatgcatccgatctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactc
tcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtcagcaggggcagagtagtagtgatattgat
aatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：32)。
酸序列组成：gcctatgatctgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaag
tgccaggccagtcagagtgtttatagtaactggttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcct
gatctatgatgcatccgatctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactc
tcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtcagcaggggcagagtagtagtgatattgat
aatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：32)。
[1429] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：30的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：30的以下多核
苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgga
actgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccct
ccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：40)。
苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgga
actgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccct
ccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：40)。
[1430] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：1或可变重链序列SEQ ID
NO：2的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：14；SEQ ID
NO：16；和SEQ ID NO：18中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：21或可变轻链序列SEQ ID NO：22的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：34；SEQ
ID NO：36；和SEQ ID NO：38中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编
码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
NO：2的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：14；SEQ ID
NO：16；和SEQ ID NO：18中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：21或可变轻链序列SEQ ID NO：22的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：34；SEQ
ID NO：36；和SEQ ID NO：38中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编
码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1431] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：1或可变重链序列SEQ ID
NO：2的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：15；
SEQ ID NO：17；和SEQ ID NO：19中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：21
或可变轻链序列SEQ ID NO：22的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：33；
SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：37；和SEQ ID NO：39中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下
或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、
包括它们全部在内的组合。
NO：2的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：13；SEQ ID NO：15；
SEQ ID NO：17；和SEQ ID NO：19中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：21
或可变轻链序列SEQ ID NO：22的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：33；
SEQ ID NO：35；SEQ ID NO：37；和SEQ ID NO：39中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下
或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、
包括它们全部在内的组合。
[1432] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:1的多核苷酸SEQ ID NO:11；编码可变重
链序列SEQ ID NO:2的多核苷酸SEQ ID NO:12；编码轻链序列SEQ ID NO:21的多核苷酸
SEQ ID NO:31；编码可变轻链序列SEQ ID NO:22的多核苷酸SEQ ID NO:32；编码重链序列
SEQ ID NO:1或可变重链序列SEQ ID NO:2的互补决定区(SEQ ID NO:14；SEQ ID NO:16；
和SEQ ID NO:18)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:21或可变轻链序列SEQ ID NO:22
的互补决定区(SEQ ID NO:34；SEQ ID NO:36；和SEQ ID NO:38)的多核苷酸；编码重链序
列SEQ ID NO:1或可变重链序列SEQ ID NO:2的框架区(SEQ ID NO:13；SEQ ID NO:15；SEQ ID NO:17；和SEQ ID NO:19)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:21或可变轻链序列
SEQ ID NO:22的框架区(SEQ ID NO:33；SEQ ID NO:35；SEQ ID NO:37；和SEQ ID NO:39)
的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:1的多核苷酸SEQ ID NO:11；编码可变重
链序列SEQ ID NO:2的多核苷酸SEQ ID NO:12；编码轻链序列SEQ ID NO:21的多核苷酸
SEQ ID NO:31；编码可变轻链序列SEQ ID NO:22的多核苷酸SEQ ID NO:32；编码重链序列
SEQ ID NO:1或可变重链序列SEQ ID NO:2的互补决定区(SEQ ID NO:14；SEQ ID NO:16；
和SEQ ID NO:18)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:21或可变轻链序列SEQ ID NO:22
的互补决定区(SEQ ID NO:34；SEQ ID NO:36；和SEQ ID NO:38)的多核苷酸；编码重链序
列SEQ ID NO:1或可变重链序列SEQ ID NO:2的框架区(SEQ ID NO:13；SEQ ID NO:15；SEQ ID NO:17；和SEQ ID NO:19)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:21或可变轻链序列
SEQ ID NO:22的框架区(SEQ ID NO:33；SEQ ID NO:35；SEQ ID NO:37；和SEQ ID NO:39)
的多核苷酸。
[1433] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab1而言，编
码全长Ab1抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:1的多核
苷酸SEQ ID NO:11和编码轻链序列SEQ ID NO:21的多核苷酸SEQ ID NO:31。
码全长Ab1抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:1的多核
苷酸SEQ ID NO:11和编码轻链序列SEQ ID NO:21的多核苷酸SEQ ID NO:31。
[1434] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab1来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab1的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab1多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab1来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab1的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab1多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1435] 抗体Ab2
[1436] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：41的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：41的以下多核苷酸序列组成：cagtc
ggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccc
tcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcattgatgctatt
gataacacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaat
gaccagtctgacaaccggggacacggccacctatttctgtgccagagcctctattcttggttatagtattgctacgg
gctttaacatctggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctg
gcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggt
gacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactct
actccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaag
cccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagc
acctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggaccc
ctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtg
gaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgt
cctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgaga
aaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgacc
aagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgg
gcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctca
ccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactac
acgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：51)。
ggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctccc
tcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcattgatgctatt
gataacacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaat
gaccagtctgacaaccggggacacggccacctatttctgtgccagagcctctattcttggttatagtattgctacgg
gctttaacatctggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctg
gcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggt
gacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactct
actccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaag
cccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagc
acctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggaccc
ctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtg
gaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgt
cctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgaga
aaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgacc
aagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgg
gcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctca
ccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactac
acgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：51)。
[1437] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：42的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：42的以下多核苷
酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcaca
gtctctggattctccctcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcgg
aatcattgatgctattgataacacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgacca
cggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccggggacacggccacctatttctgtgccagagcctctattcttggt
tatagtattgctacgggctttaacatctggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：52)。
酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcaca
gtctctggattctccctcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcgg
aatcattgatgctattgataacacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgacca
cggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccggggacacggccacctatttctgtgccagagcctctattcttggt
tatagtattgctacgggctttaacatctggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：52)。
[1438] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：50的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：50的以下多核苷
酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca
gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccag
cggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctcca
gcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgag
cccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcct
cttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagcc
acgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggag
gagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagta
caagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgag
aaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaa
ggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcc
cgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacg
tcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
(SEQ ID NO：60)。
酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca
gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccag
cggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctcca
gcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgag
cccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcct
cttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagcc
acgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggag
gagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagta
caagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgag
aaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaa
ggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcc
cgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacg
tcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
(SEQ ID NO：60)。
[1439] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：61的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：61的以下多核苷酸序列
组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccag
gccagtcagagcattagtagccacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacag
ggcatccactctggaatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatca
gcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatggtgttagtgatgttgataatggtttc
ggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagca
gttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaagg
tggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctc
agcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcct
gagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：71)。
组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgccag
gccagtcagagcattagtagccacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgatctacag
ggcatccactctggaatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctcaccatca
gcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatggtgttagtgatgttgataatggtttc
ggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagca
gttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaagg
tggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctc
agcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcct
gagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：71)。
[1440] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：62的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：62的以下多核苷
酸序列组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaag
tgccaggccagtcagagcattagtagccacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgat
ctacagggcatccactctggaatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctca
ccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatggtgttagtgatgttgataat
ggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：72)。
酸序列组成：gcctatgatatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaag
tgccaggccagtcagagcattagtagccacttagcctggtatcagcagaaatcagggcagcctcccaagctcctgat
ctacagggcatccactctggaatctggggtctcatcaaggttcaaaggcagtggatctgggacagagttcactctca
ccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaacagggttatggtgttagtgatgttgataat
ggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：72)。
[1441] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：70的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：70的以下多核
苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgga
actgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccct
ccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：80)。
苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgga
actgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccct
ccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：80)。
[1442] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：41或可变重链序列SEQ ID
NO：42的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：54；SEQ ID
NO：56；和SEQ ID NO：58中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：61或可变轻链序列SEQ ID NO：62的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：74；SEQ
ID NO：76；和SEQ ID NO：78中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编
码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
NO：42的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：54；SEQ ID
NO：56；和SEQ ID NO：58中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：61或可变轻链序列SEQ ID NO：62的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：74；SEQ
ID NO：76；和SEQ ID NO：78中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编
码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1443] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：41或可变重链序列SEQ ID
NO：42的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：55；
SEQ ID NO：57；和SEQ ID NO：59中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：61
或可变轻链序列SEQ ID NO：62的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：73；
SEQ ID NO：75；SEQ ID NO：77；和SEQ ID NO：79中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下
或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、
包括它们全部在内的组合。
NO：42的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：53；SEQ ID NO：55；
SEQ ID NO：57；和SEQ ID NO：59中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：61
或可变轻链序列SEQ ID NO：62的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：73；
SEQ ID NO：75；SEQ ID NO：77；和SEQ ID NO：79中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下
或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、
包括它们全部在内的组合。
[1444] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:41的多核苷酸SEQ ID NO:51；编码可变重
链序列SEQ ID NO:42的多核苷酸SEQ ID NO:52；编码轻链序列SEQ ID NO:61的多核苷酸
SEQ ID NO:71；编码可变轻链序列SEQ ID NO:62的多核苷酸SEQ ID NO:72；编码重链序列
SEQ ID NO:41或可变重链序列SEQ ID NO:42的互补决定区(SEQ ID NO:54；SEQ ID NO:56；
和SEQ ID NO:58)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:61或可变轻链序列SEQ ID NO:62
的互补决定区(SEQ ID NO:74；SEQ ID NO:76；和SEQ ID NO:78)的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:41或可变重链序列SEQ ID NO:42的框架区(SEQ ID NO:53；SEQ ID NO:55；SEQ ID NO:57；和SEQ ID NO:59)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:61或可变轻链序列
SEQ ID NO:62的框架区(SEQ ID NO:73；SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:77；和SEQ ID NO:79)
的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:41的多核苷酸SEQ ID NO:51；编码可变重
链序列SEQ ID NO:42的多核苷酸SEQ ID NO:52；编码轻链序列SEQ ID NO:61的多核苷酸
SEQ ID NO:71；编码可变轻链序列SEQ ID NO:62的多核苷酸SEQ ID NO:72；编码重链序列
SEQ ID NO:41或可变重链序列SEQ ID NO:42的互补决定区(SEQ ID NO:54；SEQ ID NO:56；
和SEQ ID NO:58)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:61或可变轻链序列SEQ ID NO:62
的互补决定区(SEQ ID NO:74；SEQ ID NO:76；和SEQ ID NO:78)的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:41或可变重链序列SEQ ID NO:42的框架区(SEQ ID NO:53；SEQ ID NO:55；SEQ ID NO:57；和SEQ ID NO:59)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:61或可变轻链序列
SEQ ID NO:62的框架区(SEQ ID NO:73；SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:77；和SEQ ID NO:79)
的多核苷酸。
[1445] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab2而言，编
码全长Ab2抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:41的多核
苷酸SEQ ID NO:51和编码轻链序列SEQ ID NO:61的多核苷酸SEQ ID NO:71。
码全长Ab2抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:41的多核
苷酸SEQ ID NO:51和编码轻链序列SEQ ID NO:61的多核苷酸SEQ ID NO:71。
[1446] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab2来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab2的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab2多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于毕赤酵母。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯
德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab2来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab2的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab2多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于毕赤酵母。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯
德毕赤酵母。
[1447] 抗体Ab3
[1448] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：81的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：81的以下多核苷酸序列组成：cagtc
ggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctggaggatccctgacactcacctgcacagcctctggattctccc
tcagtagctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatcctagt
ggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaat
caccagtccgacagtcgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaggtgcttatgctactcttaacttgtggg
gcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaag
agcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaa
ctcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcg
tggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag
gtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggg
gggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcg
tggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgcc
aagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactg
gctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaag
ccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagc
ctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaa
ctacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagca
ggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctc
tccctgtctccgggtaaa(S EQ ID NO：91)。
ggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctggaggatccctgacactcacctgcacagcctctggattctccc
tcagtagctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcatttatcctagt
ggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaat
caccagtccgacagtcgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaggtgcttatgctactcttaacttgtggg
gcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaag
agcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaa
ctcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcg
tggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaag
gtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggg
gggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcg
tggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgcc
aagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactg
gctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaag
ccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagc
ctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaa
ctacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagca
ggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctc
tccctgtctccgggtaaa(S EQ ID NO：91)。
[1449] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：82的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：82的以下多核苷
酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctggaggatccctgacactcacctgcaca
gcctctggattctccctcagtagctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcgg
aatcatttatcctagtggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgacca
cggtggatctgaaaatcaccagtccgacagtcgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaggtgcttatgct
actcttaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：92)。
酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctggaggatccctgacactcacctgcaca
gcctctggattctccctcagtagctactacatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcgg
aatcatttatcctagtggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgacca
cggtggatctgaaaatcaccagtccgacagtcgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaggtgcttatgct
actcttaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：92)。
[1450] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：90的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：90的以下多核苷
酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca
gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccag
cggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctcca
gcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgag
cccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcct
cttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagcc
acgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggag
gagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagta
caagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgag
aaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaa
ggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcc
cgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacg
tcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
(SEQ ID NO：100)。
酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcaca
gcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccag
cggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctcca
gcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgag
cccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcct
cttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagcc
acgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggag
gagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagta
caagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgag
aaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaa
ggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcc
cgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacg
tcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa
(SEQ ID NO：100)。
[1451] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：101的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：101的以下多核苷酸序
列组成：gccgtgctgacccagacaccatcacccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcagttgccagt
ccagtcagagtgtttatcataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccaggtcagcctcccaagctcttgatc
tacgatgcatccaaactgacatctggggtctcatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcac
cataagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctgataatggtt
tcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgag
cagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaa
ggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcc
tcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggc
ctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：111)。
列组成：gccgtgctgacccagacaccatcacccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcagttgccagt
ccagtcagagtgtttatcataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccaggtcagcctcccaagctcttgatc
tacgatgcatccaaactgacatctggggtctcatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcac
cataagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctgataatggtt
tcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgag
cagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaa
ggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcc
tcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggc
ctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：111)。
[1452] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：102的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：102的以下多
核苷酸序列组成：gccgtgctgacccagacaccatcacccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcag
ttgccagtccagtcagagtgtttatcataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccaggtcagcctcccaagc
tcttgatctacgatgcatccaaactgacatctggggtctcatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccataagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctga
taatggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：112)。
核苷酸序列组成：gccgtgctgacccagacaccatcacccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcag
ttgccagtccagtcagagtgtttatcataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccaggtcagcctcccaagc
tcttgatctacgatgcatccaaactgacatctggggtctcatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccataagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctga
taatggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：112)。
[1453] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：110的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：110的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：120)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：120)。
[1454] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：81或可变重链序列SEQ ID
NO：82的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：94；SEQ ID
NO：96；和SEQ ID NO：98中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：101或可变
轻链序列SEQ ID NO：102的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：114；
SEQ ID NO：116；和SEQ ID NO：118中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
NO：82的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：94；SEQ ID
NO：96；和SEQ ID NO：98中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：101或可变
轻链序列SEQ ID NO：102的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：114；
SEQ ID NO：116；和SEQ ID NO：118中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1455] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：81或可变重链序列SEQ ID
NO：82的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：93；SEQ ID NO：
95；SEQ ID NO：97；和SEQ ID NO：99中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
101或可变轻链序列SEQ ID NO：102的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：
113；SEQ ID NO：115；SEQ ID NO：117；和SEQ ID NO：119中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包
含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或
多个、包括它们全部在内的组合。
NO：82的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：93；SEQ ID NO：
95；SEQ ID NO：97；和SEQ ID NO：99中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：
101或可变轻链序列SEQ ID NO：102的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：
113；SEQ ID NO：115；SEQ ID NO：117；和SEQ ID NO：119中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包
含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或
多个、包括它们全部在内的组合。
[1456] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:81的多核苷酸SEQ ID NO:91；编码可变重
链序列SEQ ID NO:82的多核苷酸SEQ ID NO:92；编码轻链序列SEQ ID NO:101的多核苷
酸SEQ ID NO:111；编码可变轻链序列SEQ ID NO:102的多核苷酸SEQ ID NO:112；编码重
链序列SEQ ID NO:81或可变重链序列SEQ ID NO:82的互补决定区(SEQ ID NO:94；SEQ ID
NO:96；和SEQ ID NO:98)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:101或可变轻链序列SEQ
ID NO:102的互补决定区(SEQ ID NO:114；SEQ ID NO:116；和SEQ ID NO:118)的多核苷酸；
编码重链序列SEQ ID NO:81或可变重链序列SEQ ID NO:82的框架区(SEQ ID NO:93；SEQ
ID NO:95；SEQ ID NO:97；和SEQ ID NO:99)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:101或可变轻链序列SEQ ID NO:102的框架区(SEQ ID NO:113；SEQ ID NO:115；SEQ ID NO:117；
和SEQ ID NO:119)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:81的多核苷酸SEQ ID NO:91；编码可变重
链序列SEQ ID NO:82的多核苷酸SEQ ID NO:92；编码轻链序列SEQ ID NO:101的多核苷
酸SEQ ID NO:111；编码可变轻链序列SEQ ID NO:102的多核苷酸SEQ ID NO:112；编码重
链序列SEQ ID NO:81或可变重链序列SEQ ID NO:82的互补决定区(SEQ ID NO:94；SEQ ID
NO:96；和SEQ ID NO:98)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:101或可变轻链序列SEQ
ID NO:102的互补决定区(SEQ ID NO:114；SEQ ID NO:116；和SEQ ID NO:118)的多核苷酸；
编码重链序列SEQ ID NO:81或可变重链序列SEQ ID NO:82的框架区(SEQ ID NO:93；SEQ
ID NO:95；SEQ ID NO:97；和SEQ ID NO:99)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:101或可变轻链序列SEQ ID NO:102的框架区(SEQ ID NO:113；SEQ ID NO:115；SEQ ID NO:117；
和SEQ ID NO:119)的多核苷酸。
[1457] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab3而言，编
码全长Ab3抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:81的多核
苷酸SEQ ID NO:91和编码轻链序列SEQ ID NO:101的多核苷酸SEQ ID NO:111。
码全长Ab3抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:81的多核
苷酸SEQ ID NO:91和编码轻链序列SEQ ID NO:101的多核苷酸SEQ ID NO:111。
[1458] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab3来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab3的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab3多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab3来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab3的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab3多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1459] 抗体Ab4
[1460] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：121的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：121的以下多核苷酸序列组成：cagt
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgac
ctcagtagctatgcaatgatctgggtccgtcaggctccagaaaaggggctggaatacatcggatatattggtggtat
tgatagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tgaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtggcagatggtccggtactagtggttataataccatc
tggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctc
caagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgt
ggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagc
agcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacac
caaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcc
tggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcaca
tgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataa
tgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccagg
actggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctcc
aaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggt
cagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggaga
acaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaag
agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagag
cctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：131)。
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgac
ctcagtagctatgcaatgatctgggtccgtcaggctccagaaaaggggctggaatacatcggatatattggtggtat
tgatagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tgaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtggcagatggtccggtactagtggttataataccatc
tggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctc
caagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgt
ggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagc
agcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacac
caaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcc
tggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcaca
tgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataa
tgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccagg
actggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctcc
aaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggt
cagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggaga
acaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaag
agcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagag
cctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：131)。
[1461] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：122的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQID NO：122的以下多核
苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgc
acagtctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgatctgggtccgtcaggctccagaaaaggggctggaatacat
cggatatattggtggtattgatagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcg
accacggtggatctgaaaatgaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtggcagatggtccggtac
tagtggttataataccatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：132)。
苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgc
acagtctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgatctgggtccgtcaggctccagaaaaggggctggaatacat
cggatatattggtggtattgatagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcg
accacggtggatctgaaaatgaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtggcagatggtccggtac
tagtggttataataccatctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：132)。
[1462] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：130的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：130的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：140)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：140)。
[1463] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：141的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：141的以下多核苷酸序
列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtcagagcatttatagcaatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccaatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtcgatctgggacagagtacactctcaccat
cagtgacctggagtgtgccgatgctgccacctactactgtcagtgcactggtggtggtgatagcggtaatactttcg
gcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcag
ttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggt
ggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctca
gcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctg
agctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：151)。
列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtcagagcatttatagcaatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccaatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtcgatctgggacagagtacactctcaccat
cagtgacctggagtgtgccgatgctgccacctactactgtcagtgcactggtggtggtgatagcggtaatactttcg
gcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcag
ttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggt
ggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctca
gcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctg
agctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：151)。
[1464] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：142的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：142的以下多
核苷酸序列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtcagagcatttatagcaatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccaatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtcgatctgggacagagtacact
ctcaccatcagtgacctggagtgtgccgatgctgccacctactactgtcagtgcactggtggtggtgatagcggtaa
tactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：152)。
核苷酸序列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtcagagcatttatagcaatttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccaatctggcatctggggtctcatcgcggttcaaaggcagtcgatctgggacagagtacact
ctcaccatcagtgacctggagtgtgccgatgctgccacctactactgtcagtgcactggtggtggtgatagcggtaa
tactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：152)。
[1465] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：150的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：150的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：160)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：160)。
[1466] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：121或可变重链序列SEQ ID NO：122的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：134；SEQ ID NO：136；和SEQ ID NO：138中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：141或可变轻链序列SEQ ID NO：142的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：154；
SEQ ID NO：156；和SEQ ID NO：158中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：156；和SEQ ID NO：158中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1467] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：121或可变重链序列SEQ ID NO：122的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：133；SEQ ID NO：
135；SEQ ID NO：137；和SEQ ID NO：139中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：141或可变轻链序列SEQ ID NO：142的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：153；SEQ ID NO：155；SEQ ID NO：157；和SEQ ID NO：159中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
135；SEQ ID NO：137；和SEQ ID NO：139中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：141或可变轻链序列SEQ ID NO：142的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：153；SEQ ID NO：155；SEQ ID NO：157；和SEQ ID NO：159中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1468] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:121的多核苷酸SEQ ID NO:131；编码可变
重链序列SEQ ID NO:122的多核苷酸SEQ ID NO:132；编码轻链序列SEQ ID NO:141的多核
苷酸SEQ ID NO:151；编码可变轻链序列SEQ ID NO:142的多核苷酸SEQ ID NO:152；编码
重链序列SEQ ID NO:121或可变重链序列SEQ ID NO:122的互补决定区(SEQ ID NO:134；
SEQ ID NO:136；和SEQ ID NO:138)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:141或可变轻链
序列SEQ ID NO:142的互补决定区(SEQ ID NO:154；SEQ ID NO:156；和SEQ ID NO:158)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:121或可变重链序列SEQ ID NO:122的框架区(SEQ
ID NO:133；SEQ ID NO:135；SEQ ID NO:137；和SEQ ID NO:139)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:141或可变轻链序列SEQ ID NO:142的框架区(SEQ ID NO:153；SEQ ID
NO:155；SEQ ID NO:157；和SEQ ID NO:159)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:121的多核苷酸SEQ ID NO:131；编码可变
重链序列SEQ ID NO:122的多核苷酸SEQ ID NO:132；编码轻链序列SEQ ID NO:141的多核
苷酸SEQ ID NO:151；编码可变轻链序列SEQ ID NO:142的多核苷酸SEQ ID NO:152；编码
重链序列SEQ ID NO:121或可变重链序列SEQ ID NO:122的互补决定区(SEQ ID NO:134；
SEQ ID NO:136；和SEQ ID NO:138)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:141或可变轻链
序列SEQ ID NO:142的互补决定区(SEQ ID NO:154；SEQ ID NO:156；和SEQ ID NO:158)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:121或可变重链序列SEQ ID NO:122的框架区(SEQ
ID NO:133；SEQ ID NO:135；SEQ ID NO:137；和SEQ ID NO:139)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:141或可变轻链序列SEQ ID NO:142的框架区(SEQ ID NO:153；SEQ ID
NO:155；SEQ ID NO:157；和SEQ ID NO:159)的多核苷酸。
[1469] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab4而言，编
码全长Ab4抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:121的多
核苷酸SEQ ID NO:131和编码轻链序列SEQ ID NO:141的多核苷酸SEQ ID NO:151。
码全长Ab4抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:121的多
核苷酸SEQ ID NO:131和编码轻链序列SEQ ID NO:141的多核苷酸SEQ ID NO:151。
[1470] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab4来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab4的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab4多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab4来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab4的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab4多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1471] 抗体Ab5
[1472] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：161的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：161的以下多核苷酸序列组成：cagt
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctcc
ctcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcattagtaatag
tggtaccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaatatattggtactggagagtttttaac
ttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctc
ctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgt
cgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctc
agcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaa
caccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaac
tcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc
acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgca
taatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcacc
aggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatc
tccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaacca
ggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccgg
agaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggac
aagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaa
gagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：171)。
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctcc
ctcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatggatcggaatcattagtaatag
tggtaccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaatatattggtactggagagtttttaac
ttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctc
ctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgt
cgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctc
agcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaa
caccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaac
tcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtc
acatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgca
taatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcacc
aggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatc
tccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaacca
ggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccgg
agaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggac
aagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaa
gagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：171)。
[1473] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：162的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：162的以下多
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctg
cacagtctctggattctccctcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatgga
tcggaatcattagtaatagtggtaccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcg
accacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaatatattg
gtactggagagtttttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：172)。
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctg
cacagtctctggattctccctcagtagctatgcaatgagctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatgga
tcggaatcattagtaatagtggtaccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcg
accacggtggatctgaaaatcaccagtccgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagaggaatatattg
gtactggagagtttttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：172)。
[1474] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：170的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：170的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：180)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：180)。
[1475] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：181的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：181的以下多核苷酸序
列组成：gccgtgctgacccagacaccatcgcctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaattgccagg
ccagtcagagtgtttataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
gatgcatccaatctggcatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccat
cagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctgataatgctttcg
gcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcag
ttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggt
ggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctca
gcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctg
agctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：191)。
列组成：gccgtgctgacccagacaccatcgcctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaattgccagg
ccagtcagagtgtttataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
gatgcatccaatctggcatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccat
cagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctgataatgctttcg
gcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcag
ttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggt
ggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctca
gcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctg
agctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：191)。
[1476] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：182的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：182的以下多
核苷酸序列组成：gccgtgctgacccagacaccatcgcctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaa
ttgccaggccagtcagagtgtttataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatgatgcatccaatctggcatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcact
ctcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctgataa
tgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：192)。
核苷酸序列组成：gccgtgctgacccagacaccatcgcctgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaa
ttgccaggccagtcagagtgtttataacaacctcttatcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatgatgcatccaatctggcatctggggtcccagataggttcagcggcagtggatctgggacacagttcact
ctcaccatcagcggcgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtctaggcggttatgatgatgatgctgataa
tgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：192)。
[1477] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：190的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：190的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcccctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:200)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcccctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO:200)。
[1478] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：161或可变重链序列SEQ ID NO：162的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：174；SEQ ID NO：176；和SEQ ID NO：178中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：181或可变轻链序列SEQ ID NO：182的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：194；
SEQ ID NO：196；和SEQ ID NO：198中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：196；和SEQ ID NO：198中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1479] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：161或可变重链序列SEQ ID NO：162的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：173；SEQ ID NO：
175；SEQ ID NO：177；和SEQ ID NO：179中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：181或可变轻链序列SEQ ID NO：182的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：193；SEQ ID NO：195；SEQ ID NO：197；和SEQ ID NO：199中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
175；SEQ ID NO：177；和SEQ ID NO：179中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：181或可变轻链序列SEQ ID NO：182的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：193；SEQ ID NO：195；SEQ ID NO：197；和SEQ ID NO：199中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1480] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:161的多核苷酸SEQ ID NO:171；编码可变
重链序列SEQ ID NO:162的多核苷酸SEQ ID NO:172；编码轻链序列SEQ ID NO:181的多核
苷酸SEQ ID NO:191；编码可变轻链序列SEQ ID NO:182的多核苷酸SEQ ID NO:192；编码
重链序列SEQ ID NO:161或可变重链序列SEQ ID NO:162的互补决定区(SEQ ID NO:174；
SEQ ID NO:176；和SEQ ID NO:178)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:181或可变轻链
序列SEQ ID NO:182的互补决定区(SEQ ID NO:194；SEQ ID NO:196；和SEQ ID NO:198)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:161或可变重链序列SEQ ID NO:162的框架区(SEQ
ID NO:173；SEQ ID NO:175；SEQ ID NO:177；和SEQ ID NO:179)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:181或可变轻链序列SEQ ID NO:182的框架区(SEQ ID NO:193；SEQ ID
NO:195；SEQ ID NO:197；和SEQ ID NO:199)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:161的多核苷酸SEQ ID NO:171；编码可变
重链序列SEQ ID NO:162的多核苷酸SEQ ID NO:172；编码轻链序列SEQ ID NO:181的多核
苷酸SEQ ID NO:191；编码可变轻链序列SEQ ID NO:182的多核苷酸SEQ ID NO:192；编码
重链序列SEQ ID NO:161或可变重链序列SEQ ID NO:162的互补决定区(SEQ ID NO:174；
SEQ ID NO:176；和SEQ ID NO:178)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:181或可变轻链
序列SEQ ID NO:182的互补决定区(SEQ ID NO:194；SEQ ID NO:196；和SEQ ID NO:198)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:161或可变重链序列SEQ ID NO:162的框架区(SEQ
ID NO:173；SEQ ID NO:175；SEQ ID NO:177；和SEQ ID NO:179)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:181或可变轻链序列SEQ ID NO:182的框架区(SEQ ID NO:193；SEQ ID
NO:195；SEQ ID NO:197；和SEQ ID NO:199)的多核苷酸。
[1481] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab5而言，编
码全长Ab5抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:161的多
核苷酸SEQ ID NO:171和编码轻链序列SEQ ID NO:181的多核苷酸SEQ ID NO:191。
码全长Ab5抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:161的多
核苷酸SEQ ID NO:171和编码轻链序列SEQ ID NO:181的多核苷酸SEQ ID NO:191。
[1482] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab5来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab5的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab5多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab5来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab5的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab5多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1483] 抗体Ab6
[1484] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：201的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：201的以下多核苷酸序列组成：cagg
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcaactactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtggcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgactcaccatctccatgacctcgtcgaccacggtga
ctctgcaactgaacagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：211)。
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcaactactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtggcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgactcaccatctccatgacctcgtcgaccacggtga
ctctgcaactgaacagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：211)。
[1485] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：202的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：202的以下多
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctccttcagtagcaactactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactg
gagtggatcggatgcattcgtgatggtggtggcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgactcaccatctccat
gacctcgtcgaccacggtgactctgcaactgaacagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcg
atattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgttggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：212)。
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctccttcagtagcaactactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactg
gagtggatcggatgcattcgtgatggtggtggcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgactcaccatctccat
gacctcgtcgaccacggtgactctgcaactgaacagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcg
atattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgttggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：212)。
[1486] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：210的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：210的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：220)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：220)。
[1487] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：221的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：221的以下多核苷酸序
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgcgtacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatacactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：231)。
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgcgtacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatacactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：231)。
[1488] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：222的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：222的以下多
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgcgtacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacagggcatacactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：232)。
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctctgtggaggtagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgcgtacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacagggcatacactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：232)。
[1489] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：230的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：230的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：240)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：240)。
[1490] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：201或可变重链序列SEQ ID NO：202的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：214；SEQ ID NO：216；和SEQ ID NO：218中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：221或可变轻链序列SEQ ID NO：222的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：234；
SEQ ID NO：236；和SEQ ID NO：238中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：236；和SEQ ID NO：238中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1491] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：201或可变重链序列SEQ ID NO：202的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：213；SEQ ID NO：
215；SEQ ID NO：217；和SEQ ID NO：219中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：221或可变轻链序列SEQ ID NO：222的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：233；SEQ ID NO：235；SEQ ID NO：237；和SEQ ID NO：239中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
215；SEQ ID NO：217；和SEQ ID NO：219中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：221或可变轻链序列SEQ ID NO：222的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：233；SEQ ID NO：235；SEQ ID NO：237；和SEQ ID NO：239中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1492] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:201的多核苷酸SEQ ID NO:211；编码可变
重链序列SEQ ID NO:202的多核苷酸SEQ ID NO:212；编码轻链序列SEQ ID NO:221的多核
苷酸SEQ ID NO:231；编码可变轻链序列SEQ ID NO:222的多核苷酸SEQ ID NO:232；编码
重链序列SEQ ID NO:201或可变重链序列SEQ ID NO:202的互补决定区(SEQ ID NO:214；
SEQ ID NO:216；和SEQ ID NO:218)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:221或可变轻链
序列SEQ ID NO:222的互补决定区(SEQ ID NO:234；SEQ ID NO:236；和SEQ ID NO:238)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:201或可变重链序列SEQID NO:202的框架区(SEQ ID
NO:213；SEQ ID NO:215；SEQ ID NO:217；和SEQ ID NO:219)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:221或可变轻链序列SEQ ID NO:222的框架区(SEQ ID NO:233；SEQ ID NO:235；
SEQ ID NO:237；和SEQ ID NO:239)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:201的多核苷酸SEQ ID NO:211；编码可变
重链序列SEQ ID NO:202的多核苷酸SEQ ID NO:212；编码轻链序列SEQ ID NO:221的多核
苷酸SEQ ID NO:231；编码可变轻链序列SEQ ID NO:222的多核苷酸SEQ ID NO:232；编码
重链序列SEQ ID NO:201或可变重链序列SEQ ID NO:202的互补决定区(SEQ ID NO:214；
SEQ ID NO:216；和SEQ ID NO:218)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:221或可变轻链
序列SEQ ID NO:222的互补决定区(SEQ ID NO:234；SEQ ID NO:236；和SEQ ID NO:238)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:201或可变重链序列SEQID NO:202的框架区(SEQ ID
NO:213；SEQ ID NO:215；SEQ ID NO:217；和SEQ ID NO:219)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:221或可变轻链序列SEQ ID NO:222的框架区(SEQ ID NO:233；SEQ ID NO:235；
SEQ ID NO:237；和SEQ ID NO:239)的多核苷酸。
[1493] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab6而言，编
码全长Ab6抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:201的多
核苷酸SEQ ID NO:211和编码轻链序列SEQ ID NO:221的多核苷酸SEQ ID NO:231。
码全长Ab6抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:201的多
核苷酸SEQ ID NO:211和编码轻链序列SEQ ID NO:221的多核苷酸SEQ ID NO:231。
[1494] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab6来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab6的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab6多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab6来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab6的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab6多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1495] 抗体Ab7
[1496] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：241的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：241的以下多核苷酸序列组成：gagg
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：251)。
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：251)。
[1497] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：242的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：242的以下多
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactct
cctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctg
gagtggatcggatgcattcgtgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccag
agacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacacgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：252)。
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactct
cctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctg
gagtggatcggatgcattcgtgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccag
agacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacacgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：252)。
[1498] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：250的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：250的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：260)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：260)。
[1499] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：261的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：261的以下多核苷酸序
列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：271)。
列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：271)。
[1500] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：262的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：262的以下多
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：272)。
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：272)。
[1501] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：270的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：270的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：280)。
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：280)。
[1502] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：241或可变重链序列SEQ ID NO：242的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：254；SEQ ID NO：256；和SEQ ID NO：258中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：261或可变轻链序列SEQ ID NO：262的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：274；
SEQ ID NO：276；和SEQ ID NO：278中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：276；和SEQ ID NO：278中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1503] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：241或可变重链序列SEQ ID NO：242的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：253；SEQ ID NO：
255；SEQ ID NO：257；和SEQ ID NO：259中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：261或可变轻链序列SEQ ID NO：262的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：273；SEQ ID NO：275；SEQ ID NO：277；和SEQ ID NO：279中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
255；SEQ ID NO：257；和SEQ ID NO：259中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：261或可变轻链序列SEQ ID NO：262的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：273；SEQ ID NO：275；SEQ ID NO：277；和SEQ ID NO：279中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1504] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:241的多核苷酸SEQ ID NO:251；编码可变
重链序列SEQ ID NO:242的多核苷酸SEQ ID NO:252；编码轻链序列SEQ ID NO:261的多核
苷酸SEQ ID NO:271；编码可变轻链序列SEQ ID NO:262的多核苷酸SEQ ID NO:272；编码
重链序列SEQ ID NO:241或可变重链序列SEQ ID NO:242的互补决定区(SEQ ID NO:254；
SEQ ID NO:256；和SEQ ID NO:258)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:261或可变轻链
序列SEQ ID NO:262的互补决定区(SEQ ID NO:274；SEQ ID NO:276；和SEQ ID NO:278)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:241或可变重链序列SEQID NO:242的框架区(SEQ ID
NO:253；SEQ ID NO:255；SEQ ID NO:257；和SEQ ID NO:259)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:261或可变轻链序列SEQ ID NO:262的框架区(SEQ ID NO:273；SEQ ID NO:275；
SEQ ID NO:277；和SEQ ID NO:279)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:241的多核苷酸SEQ ID NO:251；编码可变
重链序列SEQ ID NO:242的多核苷酸SEQ ID NO:252；编码轻链序列SEQ ID NO:261的多核
苷酸SEQ ID NO:271；编码可变轻链序列SEQ ID NO:262的多核苷酸SEQ ID NO:272；编码
重链序列SEQ ID NO:241或可变重链序列SEQ ID NO:242的互补决定区(SEQ ID NO:254；
SEQ ID NO:256；和SEQ ID NO:258)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:261或可变轻链
序列SEQ ID NO:262的互补决定区(SEQ ID NO:274；SEQ ID NO:276；和SEQ ID NO:278)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:241或可变重链序列SEQID NO:242的框架区(SEQ ID
NO:253；SEQ ID NO:255；SEQ ID NO:257；和SEQ ID NO:259)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:261或可变轻链序列SEQ ID NO:262的框架区(SEQ ID NO:273；SEQ ID NO:275；
SEQ ID NO:277；和SEQ ID NO:279)的多核苷酸。
[1505] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab7而言，编
码全长Ab7抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:241的多
核苷酸SEQ ID NO:251和编码轻链序列SEQ ID NO:261的多核苷酸SEQ ID NO:271。
码全长Ab7抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:241的多
核苷酸SEQ ID NO:251和编码轻链序列SEQ ID NO:261的多核苷酸SEQ ID NO:271。
[1506] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab7来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab7的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab7多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab7来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab7的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab7多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1507] 抗体Ab8
[1508] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：281的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：281的以下多核苷酸序列组成：cagg
agcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcttctggattc
tccttcactagcgactattacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcatttc
tactggtgatggcagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaccctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccaggctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatcgatactatagttat
gcttatggtgcttatgtttatgctagcgacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaa
gggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtca
aggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggct
gtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagaccta
catctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactc
acacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac
accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagtt
caactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtacc
gtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa
gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcc
cccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcg
ccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctcc
ttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgca
tgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：291)。
agcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcttctggattc
tccttcactagcgactattacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcatttc
tactggtgatggcagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaccctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccaggctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatcgatactatagttat
gcttatggtgcttatgtttatgctagcgacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaa
gggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtca
aggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggct
gtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagaccta
catctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactc
acacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggac
accctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagtt
caactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtacc
gtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaa
gccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcc
cccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcg
ccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctcc
ttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgca
tgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：291)。
[1509] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：282的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：282的以下多
核苷酸序列组成：caggagcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactcac
ctgcacagcttctggattctccttcactagcgactattacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctgg
agtggatcggatgcatttctactggtgatggcagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaccctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccaggctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgag
agatcgatactatagttatgcttatggtgcttatgtttatgctagcgacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccg
tctcgagc(SEQ ID NO：292)。
核苷酸序列组成：caggagcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactcac
ctgcacagcttctggattctccttcactagcgactattacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctgg
agtggatcggatgcatttctactggtgatggcagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaccctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccaggctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgag
agatcgatactatagttatgcttatggtgcttatgtttatgctagcgacttgtggggcccaggcaccctcgtcaccg
tctcgagc(SEQ ID NO：292)。
[1510] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：290的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：290的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：300)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：300)。
[1511] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：301的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：301的以下多核苷酸序
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaatt
gccaggccagtgaaagcattaggaactacttatcctggtatcaacagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatc
tatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagcaattatggtattagtagtcgtagttatg
ttaatggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：311)。
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaatt
gccaggccagtgaaagcattaggaactacttatcctggtatcaacagaaaccagggcagcgtcccaagctcctgatc
tatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagcaattatggtattagtagtcgtagttatg
ttaatggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：311)。
[1512] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：302的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：302的以下多
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcac
catcaattgccaggccagtgaaagcattaggaactacttatcctggtatcaacagaaaccagggcagcgtcccaagc
tcctgatctatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagcaattatggtattagtagtcg
tagttatgttaatggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：312)。
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcac
catcaattgccaggccagtgaaagcattaggaactacttatcctggtatcaacagaaaccagggcagcgtcccaagc
tcctgatctatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagcaattatggtattagtagtcg
tagttatgttaatggtttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：312)。
[1513] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：310的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：310的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：320)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：320)。
[1514] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：281或可变重链序列SEQ ID NO：282的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：294；SEQ ID NO：296；和SEQ ID NO：298中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：301或可变轻链序列SEQ ID NO：302的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：314；
SEQ ID NO：316；和SEQ ID NO：318中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：316；和SEQ ID NO：318中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1515] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：281或可变重链序列SEQ ID NO：282的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：293；SEQ ID NO：
295；SEQ ID NO：297；和SEQ ID NO：299中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：301或可变轻链序列SEQ ID NO：302的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：313；SEQ ID NO：315；SEQ ID NO：317；和SEQ ID NO：319中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
295；SEQ ID NO：297；和SEQ ID NO：299中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：301或可变轻链序列SEQ ID NO：302的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：313；SEQ ID NO：315；SEQ ID NO：317；和SEQ ID NO：319中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1516] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:281的多核苷酸SEQ ID NO:291；编码可变
重链序列SEQ ID NO:282的多核苷酸SEQ ID NO:292；编码轻链序列SEQ ID NO:301的多核
苷酸SEQ ID NO:311；编码可变轻链序列SEQ ID NO:302的多核苷酸SEQ ID NO:312；编码
重链序列SEQ ID NO:281或可变重链序列SEQ ID NO:282的互补决定区(SEQ ID NO:294；
SEQ ID NO:296；和SEQ ID NO:298)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:301或可变轻链
序列SEQ ID NO:302的互补决定区(SEQ ID NO:314；SEQ ID NO:316；和SEQ ID NO:318)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:281或可变重链序列SEQID NO:282的框架区(SEQ ID
NO:293；SEQ ID NO:295；SEQ ID NO:297；和SEQ ID NO:299)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:301或可变轻链序列SEQ ID NO:302的框架区(SEQ ID NO:313；SEQ ID NO:315；
SEQ ID NO:317；和SEQ ID NO:319)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:281的多核苷酸SEQ ID NO:291；编码可变
重链序列SEQ ID NO:282的多核苷酸SEQ ID NO:292；编码轻链序列SEQ ID NO:301的多核
苷酸SEQ ID NO:311；编码可变轻链序列SEQ ID NO:302的多核苷酸SEQ ID NO:312；编码
重链序列SEQ ID NO:281或可变重链序列SEQ ID NO:282的互补决定区(SEQ ID NO:294；
SEQ ID NO:296；和SEQ ID NO:298)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:301或可变轻链
序列SEQ ID NO:302的互补决定区(SEQ ID NO:314；SEQ ID NO:316；和SEQ ID NO:318)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:281或可变重链序列SEQID NO:282的框架区(SEQ ID
NO:293；SEQ ID NO:295；SEQ ID NO:297；和SEQ ID NO:299)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:301或可变轻链序列SEQ ID NO:302的框架区(SEQ ID NO:313；SEQ ID NO:315；
SEQ ID NO:317；和SEQ ID NO:319)的多核苷酸。
[1517] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab8而言，编
码全长Ab8抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:281的多
核苷酸SEQ ID NO:291和编码轻链序列SEQ ID NO:301的多核苷酸SEQ ID NO:311。
码全长Ab8抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:281的多
核苷酸SEQ ID NO:291和编码轻链序列SEQ ID NO:301的多核苷酸SEQ ID NO:311。
[1518] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab8来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab8的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab8多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab8来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab8的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab8多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1519] 抗体Ab9
[1520] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：321的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：321的以下多核苷酸序列组成：cagt
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtaacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgac
ctcagtagctatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatcattgttagtta
tgggcccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tcaccagtccgacggccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatctggatgctaatagtagtggttattat
ggatgctttaacatctggggccaggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：331)。
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtaacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgac
ctcagtagctatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatcattgttagtta
tgggcccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tcaccagtccgacggccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatctggatgctaatagtagtggttattat
ggatgctttaacatctggggccaggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：331)。
[1521] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：322的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：322的以下多
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtaacgcctgggacacccctgacactcacct
gcacagtctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatac
atcggaatcattgttagttatgggcccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacct
cgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacggccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatctggat
gctaatagtagtggttattatggatgctttaacatctggggccaggggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：332)。
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtaacgcctgggacacccctgacactcacct
gcacagtctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatac
atcggaatcattgttagttatgggcccacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacct
cgaccacggtggatctgaaaatcaccagtccgacggccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatctggat
gctaatagtagtggttattatggatgctttaacatctggggccaggggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：332)。
[1522] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：330的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：330的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：340)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：340)。
[1523] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：341的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：341的以下多核苷酸序
列组成：gccgtcgtgctgacccagactccagcctccgtgtctgcagctgtgggtggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
gctgcatcccctctggcatctggggtctcatcgcggttcaagagcagtggatctgggacagagttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttattactgtcaaagctattatggtagtagcaatattgctttcggcg
gagggaccgagctggagatcctacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttg
aaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtgga
taacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagca
gcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagc
tcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：351)。
列组成：gccgtcgtgctgacccagactccagcctccgtgtctgcagctgtgggtggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
gctgcatcccctctggcatctggggtctcatcgcggttcaagagcagtggatctgggacagagttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttattactgtcaaagctattatggtagtagcaatattgctttcggcg
gagggaccgagctggagatcctacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttg
aaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtgga
taacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagca
gcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagc
tcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：351)。
[1524] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：342的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：342的以下多
核苷酸序列组成：gccgtcgtgctgacccagactccagcctccgtgtctgcagctgtgggtggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatgctgcatcccctctggcatctggggtctcatcgcggttcaagagcagtggatctgggacagagttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttattactgtcaaagctattatggtagtagcaatattgc
tttcggcggagggaccgagctggagatccta(SEQ ID NO：352)。
核苷酸序列组成：gccgtcgtgctgacccagactccagcctccgtgtctgcagctgtgggtggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatgctgcatcccctctggcatctggggtctcatcgcggttcaagagcagtggatctgggacagagttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttattactgtcaaagctattatggtagtagcaatattgc
tttcggcggagggaccgagctggagatccta(SEQ ID NO：352)。
[1525] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：350的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：350的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：360)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：360)。
[1526] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：321或可变重链序列SEQ ID NO：322的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：334；SEQ ID NO：336；和SEQ ID NO：338中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：341或可变轻链序列SEQ ID NO：342的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：354；
SEQ ID NO：356；和SEQ ID NO：358中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：356；和SEQ ID NO：358中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1527] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：321或可变重链序列SEQ ID NO：322的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：333；SEQ ID NO：
335；SEQ ID NO：337；和SEQ ID NO：339中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：341或可变轻链序列SEQ ID NO：342的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：353；SEQ ID NO：355；SEQ ID NO：357；和SEQ ID NO：359中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
335；SEQ ID NO：337；和SEQ ID NO：339中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：341或可变轻链序列SEQ ID NO：342的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：353；SEQ ID NO：355；SEQ ID NO：357；和SEQ ID NO：359中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1528] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:321的多核苷酸SEQ ID NO:331；编码可变
重链序列SEQ ID NO:322的多核苷酸SEQ ID NO:332；编码轻链序列SEQ ID NO:341的多核
苷酸SEQ ID NO:351；编码可变轻链序列SEQ ID NO:342的多核苷酸SEQ ID NO:352；编码
重链序列SEQ ID NO:321或可变重链序列SEQ ID NO:322的互补决定区(SEQ ID NO:334；
SEQ ID NO:336；和SEQ ID NO:338)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:341或可变轻链
序列SEQ ID NO:342的互补决定区(SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:356；和SEQ ID NO:358)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:321或可变重链序列SEQ ID NO:322的框架区(SEQ
ID NO:333；SEQ ID NO:335；SEQ ID NO:337；和SEQ ID NO:339)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:341或可变轻链序列SEQ ID NO:342的框架区(SEQ ID NO:353；SEQ ID
NO:355；SEQ ID NO:357；和SEQ ID NO:359)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:321的多核苷酸SEQ ID NO:331；编码可变
重链序列SEQ ID NO:322的多核苷酸SEQ ID NO:332；编码轻链序列SEQ ID NO:341的多核
苷酸SEQ ID NO:351；编码可变轻链序列SEQ ID NO:342的多核苷酸SEQ ID NO:352；编码
重链序列SEQ ID NO:321或可变重链序列SEQ ID NO:322的互补决定区(SEQ ID NO:334；
SEQ ID NO:336；和SEQ ID NO:338)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:341或可变轻链
序列SEQ ID NO:342的互补决定区(SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:356；和SEQ ID NO:358)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:321或可变重链序列SEQ ID NO:322的框架区(SEQ
ID NO:333；SEQ ID NO:335；SEQ ID NO:337；和SEQ ID NO:339)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:341或可变轻链序列SEQ ID NO:342的框架区(SEQ ID NO:353；SEQ ID
NO:355；SEQ ID NO:357；和SEQ ID NO:359)的多核苷酸。
[1529] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab9而言，编
码全长Ab9抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:321的多
核苷酸SEQ ID NO:331和编码轻链序列SEQ ID NO:341的多核苷酸SEQ ID NO:351。
码全长Ab9抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:321的多
核苷酸SEQ ID NO:331和编码轻链序列SEQ ID NO:341的多核苷酸SEQ ID NO:351。
[1530] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab9来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab9的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab9多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab9来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab9的抗PCSK9抗体或其Fab
片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统(如
酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab9多核苷酸
来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1531] 抗体Ab10
[1532] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：361的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：361的以下多核苷酸序列组成：cagg
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcagttactggatatgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcattcg
tgctggtggtgggaattactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgtcgaccacggtga
ctctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：371)。
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcagttactggatatgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcattcg
tgctggtggtgggaattactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccagaacctcgtcgaccacggtga
ctctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：371)。
[1533] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：362的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：362的以下多
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctccttcagtagcagttactggatatgctgggtccgccaggctccagggaaggggctg
gagtggatcgcatgcattcgtgctggtggtgggaattactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcca
gaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagc
gatattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：372)。在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：370的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：370的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：380)。
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctccttcagtagcagttactggatatgctgggtccgccaggctccagggaaggggctg
gagtggatcgcatgcattcgtgctggtggtgggaattactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcca
gaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagc
gatattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：372)。在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：370的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：370的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：380)。
[1534] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：381的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：381的以下多核苷酸序
列组成：gccaacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacaggacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatccgggacacagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgttgcttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：391)。
列组成：gccaacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacaggacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatccgggacacagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgttgcttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：391)。
[1535] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：382的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：382的以下多
核苷酸序列组成：gccaacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacaggacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatccgggacacagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgt
tgcttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：392)。
核苷酸序列组成：gccaacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacaggacatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatccgggacacagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgt
tgcttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：392)。
[1536] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：390的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：390的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：400)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：400)。
[1537] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：361或可变重链序列SEQ ID NO：362的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：374；SEQ ID NO：376；和SEQ ID NO：378中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：381或可变轻链序列SEQ ID NO：382的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：394；
SEQ ID NO：396；和SEQ ID NO：398中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：396；和SEQ ID NO：398中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1538] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：361或可变重链序列SEQ ID NO：362的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：373；SEQ ID NO：
375；SEQ ID NO：377；和SEQ ID NO：379中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：381或可变轻链序列SEQ ID NO：382的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：393；SEQ ID NO：395；SEQ ID NO：397；和SEQ ID NO：399中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
375；SEQ ID NO：377；和SEQ ID NO：379中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：381或可变轻链序列SEQ ID NO：382的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：393；SEQ ID NO：395；SEQ ID NO：397；和SEQ ID NO：399中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1539] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:361的多核苷酸SEQ ID NO:371；编码可变
重链序列SEQ ID NO:362的多核苷酸SEQ ID NO:372；编码轻链序列SEQ ID NO:381的多核
苷酸SEQ ID NO:391；编码可变轻链序列SEQ ID NO:382的多核苷酸SEQ ID NO:392；编码
重链序列SEQ ID NO:361或可变重链序列SEQ ID NO:362的互补决定区(SEQ ID NO:374；
SEQ ID NO:376；和SEQ ID NO:378)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:381或可变轻链
序列SEQ ID NO:382的互补决定区(SEQ ID NO:394；SEQ ID NO:396；和SEQ ID NO:398)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:361或可变重链序列SEQID NO:362的框架区(SEQ ID
NO:373；SEQ ID NO:375；SEQ ID NO:377；和SEQ ID NO:379)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:381或可变轻链序列SEQ ID NO:382的框架区(SEQ ID NO:393；SEQ ID NO:395；
SEQ ID NO:397；和SEQ ID NO:399)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:361的多核苷酸SEQ ID NO:371；编码可变
重链序列SEQ ID NO:362的多核苷酸SEQ ID NO:372；编码轻链序列SEQ ID NO:381的多核
苷酸SEQ ID NO:391；编码可变轻链序列SEQ ID NO:382的多核苷酸SEQ ID NO:392；编码
重链序列SEQ ID NO:361或可变重链序列SEQ ID NO:362的互补决定区(SEQ ID NO:374；
SEQ ID NO:376；和SEQ ID NO:378)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:381或可变轻链
序列SEQ ID NO:382的互补决定区(SEQ ID NO:394；SEQ ID NO:396；和SEQ ID NO:398)的
多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:361或可变重链序列SEQID NO:362的框架区(SEQ ID
NO:373；SEQ ID NO:375；SEQ ID NO:377；和SEQ ID NO:379)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:381或可变轻链序列SEQ ID NO:382的框架区(SEQ ID NO:393；SEQ ID NO:395；
SEQ ID NO:397；和SEQ ID NO:399)的多核苷酸。
[1540] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab10而言，
编码全长Ab10抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:361的
多核苷酸SEQ ID NO:371和编码轻链序列SEQ ID NO:381的多核苷酸SEQ ID NO:391。
编码全长Ab10抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:361的
多核苷酸SEQ ID NO:371和编码轻链序列SEQ ID NO:381的多核苷酸SEQ ID NO:391。
[1541] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab10来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab10的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab10多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab10来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab10的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab10多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1542] 抗体Ab11
[1543] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：401的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：401的以下多核苷酸序列组成：gagg
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcattcg
tgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：411)。
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcattcg
tgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：411)。
[1544] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：402的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：402的以下多
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctgg
agtggatcgcatgcattcgtgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccaga
gacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：412)。
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctgg
agtggatcgcatgcattcgtgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccaga
gacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：412)。
[1545] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：410的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：410的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：420)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：420)。
[1546] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：421的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：421的以下多核苷酸序
列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcactt
gccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgttgcttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：431)。
列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcactt
gccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgttgcttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：431)。
[1547] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：422的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：422的以下多
核苷酸序列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcacttgccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgt
tgcttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：432)。
核苷酸序列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcacttgccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgt
tgcttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：432)。
[1548] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：430的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：430的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：440)。
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：440)。
[1549] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：401或可变重链序列SEQ ID NO：402的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：414；SEQ ID NO：416；和SEQ ID NO：418中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：421或可变轻链序列SEQ ID NO：422的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：434；
SEQ ID NO：436；和SEQ ID NO：438中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：436；和SEQ ID NO：438中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1550] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：401或可变重链序列SEQ ID NO：402的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：413；SEQ ID NO：
415；SEQ ID NO：417；和SEQ ID NO：419中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：421或可变轻链序列SEQ ID NO：422的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：433；SEQ ID NO：435；SEQ ID NO:437；和SEQ ID NO:439中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
415；SEQ ID NO：417；和SEQ ID NO：419中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：421或可变轻链序列SEQ ID NO：422的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：433；SEQ ID NO：435；SEQ ID NO:437；和SEQ ID NO:439中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1551] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:401的多核苷酸SEQ ID NO:411；编码可变
重链序列SEQ ID NO:402的多核苷酸SEQ ID NO:412；编码轻链序列SEQ ID NO:421的多核
苷酸SEQ ID NO:431；编码可变轻链序列SEQ ID NO:422的多核苷酸SEQ ID NO:432；编码
重链序列SEQ ID NO:401或可变重链序列SEQ ID NO:402的互补决定区(SEQ ID NO:414；
SEQ ID NO:416；和SEQ ID NO:418)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:421或可变轻链
序列SEQ ID NO:422的互补决定区(SEQ ID NO:434；SEQ ID NO:436；和SEQ ID NO:438)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:401或可变重链序列SEQ ID NO:402的框架区(SEQ
ID NO:413；SEQ ID NO:415；SEQ ID NO:417；和SEQ ID NO:419)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:421或可变轻链序列SEQ ID NO:422的框架区(SEQ ID NO:433；SEQ ID
NO:435；SEQ ID NO:437；和SEQ ID NO:439)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:401的多核苷酸SEQ ID NO:411；编码可变
重链序列SEQ ID NO:402的多核苷酸SEQ ID NO:412；编码轻链序列SEQ ID NO:421的多核
苷酸SEQ ID NO:431；编码可变轻链序列SEQ ID NO:422的多核苷酸SEQ ID NO:432；编码
重链序列SEQ ID NO:401或可变重链序列SEQ ID NO:402的互补决定区(SEQ ID NO:414；
SEQ ID NO:416；和SEQ ID NO:418)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:421或可变轻链
序列SEQ ID NO:422的互补决定区(SEQ ID NO:434；SEQ ID NO:436；和SEQ ID NO:438)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:401或可变重链序列SEQ ID NO:402的框架区(SEQ
ID NO:413；SEQ ID NO:415；SEQ ID NO:417；和SEQ ID NO:419)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:421或可变轻链序列SEQ ID NO:422的框架区(SEQ ID NO:433；SEQ ID
NO:435；SEQ ID NO:437；和SEQ ID NO:439)的多核苷酸。
[1552] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab11而言，
编码全长Ab11抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:401的
多核苷酸SEQ ID NO:411和编码轻链序列SEQ ID NO:421的多核苷酸SEQ ID NO:431。
编码全长Ab11抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:401的
多核苷酸SEQ ID NO:411和编码轻链序列SEQ ID NO:421的多核苷酸SEQ ID NO:431。
[1553] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab11来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab11的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab11多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab11来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab11的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab11多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1554] 抗体Ab12
[1555] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：441的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：441的以下多核苷酸序列组成：gagg
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcattcg
tgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：451)。
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcattcg
tgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：451)。
[1556] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：442的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：442的以下多
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctgg
agtggatcgcatgcattcgtgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccaga
gacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：452)。
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcagttactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctgg
agtggatcgcatgcattcgtgctggtggtgggaattactacgctaactctgctaaaggccgattcaccatctccaga
gacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：452)。
[1557] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：450的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：450的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：460)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：460)。
[1558] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：461的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：461的以下多核苷酸序
列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgttgcttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：471)。
列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgttgcttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：471)。
[1559] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：462的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：462的以下多
核苷酸序列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgt
tgcttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：472)。
核苷酸序列组成：gccaacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtaattacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctataggacatccactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactgt
tgcttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：472)。
[1560] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：470的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：470的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：480)。
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：480)。
[1561] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：441或可变重链序列SEQ ID NO：442的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：454；SEQ ID NO：456；和SEQ ID NO：458中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：461或可变轻链序列SEQ ID NO：462的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：474；
SEQ ID NO：476；和SEQ ID NO：478中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：476；和SEQ ID NO：478中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1562] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：441或可变重链序列SEQ ID NO：442的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：453；SEQ ID NO：
455；SEQ ID NO：457；和SEQ ID NO：459中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链序列SEQ ID NO:462的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:473；SEQ ID NO:475；SEQ ID NO:477；和SEQ ID NO:479中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
455；SEQ ID NO：457；和SEQ ID NO：459中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链序列SEQ ID NO:462的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:473；SEQ ID NO:475；SEQ ID NO:477；和SEQ ID NO:479中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1563] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:441的多核苷酸SEQ ID NO:451；编码可变
重链序列SEQ ID NO:442的多核苷酸SEQ ID NO:452；编码轻链序列SEQ ID NO:461的多核
苷酸SEQ ID NO:471；编码可变轻链序列SEQ ID NO:462的多核苷酸SEQ ID NO:472；编码
重链序列SEQ ID NO:441或可变重链序列SEQ ID NO:442的互补决定区(SEQ ID NO:454；
SEQ ID NO:456；和SEQ ID NO:458)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链
序列SEQ ID NO:462的互补决定区(SEQ ID NO:474；SEQ ID NO:476；和SEQ ID NO:478)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:441或可变重链序列SEQ ID NO:442的框架区(SEQ
ID NO:453；SEQ ID NO:455；SEQ ID NO:457；和SEQ ID NO:459)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链序列SEQ ID NO:462的框架区(SEQ ID NO:473；SEQ ID
NO:475；SEQ ID NO:477；和SEQ ID NO:479)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:441的多核苷酸SEQ ID NO:451；编码可变
重链序列SEQ ID NO:442的多核苷酸SEQ ID NO:452；编码轻链序列SEQ ID NO:461的多核
苷酸SEQ ID NO:471；编码可变轻链序列SEQ ID NO:462的多核苷酸SEQ ID NO:472；编码
重链序列SEQ ID NO:441或可变重链序列SEQ ID NO:442的互补决定区(SEQ ID NO:454；
SEQ ID NO:456；和SEQ ID NO:458)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链
序列SEQ ID NO:462的互补决定区(SEQ ID NO:474；SEQ ID NO:476；和SEQ ID NO:478)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:441或可变重链序列SEQ ID NO:442的框架区(SEQ
ID NO:453；SEQ ID NO:455；SEQ ID NO:457；和SEQ ID NO:459)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:461或可变轻链序列SEQ ID NO:462的框架区(SEQ ID NO:473；SEQ ID
NO:475；SEQ ID NO:477；和SEQ ID NO:479)的多核苷酸。
[1564] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab12而言，
编码全长Ab12抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:441的
多核苷酸SEQ ID NO:451和编码轻链序列SEQ ID NO:461的多核苷酸SEQ ID NO：471。
编码全长Ab12抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:441的
多核苷酸SEQ ID NO:451和编码轻链序列SEQ ID NO:461的多核苷酸SEQ ID NO：471。
[1565] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab12来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab12的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab12多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab12来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab12的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab12多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1566] 抗体Ab13
[1567] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：481的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：481的以下多核苷酸序列组成：cagt
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgac
ctcagtacctatggagtgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatcattagtagtag
tggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtggatctga
aaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagattggtctagtactactggttattat
gggtattttaatatgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：491)。
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggaatcgac
ctcagtacctatggagtgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatacatcggaatcattagtagtag
tggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacggtggatctga
aaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagattggtctagtactactggttattat
gggtattttaatatgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：491)。
[1568] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：482的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：482的以下多
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacct
gcacagtctctggaatcgacctcagtacctatggagtgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatac
atcggaatcattagtagtagtggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacct
cgtcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagattgg
tctagtactactggttattatgggtattttaatatgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：492)。
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacct
gcacagtctctggaatcgacctcagtacctatggagtgggctgggtccgccaggctccagggaaggggctggaatac
atcggaatcattagtagtagtggtagcacatactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacct
cgtcgaccacggtggatctgaaaatgaccagtctgacaaccgaggacacggccacctatttctgtgccagagattgg
tctagtactactggttattatgggtattttaatatgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：492)。
[1569] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：490的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：490的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：500)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：500)。
[1570] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：501的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：501的以下多核苷酸序
列组成：gcattcgaattgacccagactccatcccccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccaatctggaatctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgccgatgctgccatttactactgtcaaagctcttatggtagtagtacttggctttcggcgg
agggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttga
aatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggat
aacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcag
caccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagct
cgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：511)。
列组成：gcattcgaattgacccagactccatcccccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccaatctggaatctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgccgatgctgccatttactactgtcaaagctcttatggtagtagtacttggctttcggcgg
agggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttga
aatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggat
aacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcag
caccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagct
cgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：511)。
[1571] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：502的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：502的以下多
核苷酸序列组成：gcattcgaattgacccagactccatcccccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccaatctggaatctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccatttactactgtcaaagctcttatggtagtagtactttggc
tttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：512)。
核苷酸序列组成：gcattcgaattgacccagactccatcccccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccaatctggaatctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacacagttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccatttactactgtcaaagctcttatggtagtagtactttggc
tttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：512)。
[1572] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：510的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：510的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：520)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：520)。
[1573] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：481或可变重链序列SEQ ID NO：482的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：494；SEQ ID NO：496；和SEQ ID NO：498中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：501或可变轻链序列SEQ ID NO：502的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：514；
SEQ ID NO：516；和SEQ ID NO：518中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：516；和SEQ ID NO：518中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1574] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO:481或可变重链序列SEQ
ID NO:482的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO:493；SEQ ID
NO:495；SEQ ID NO:497；和SEQ ID NO:499中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链序列SEQ ID NO:502的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:513；SEQ ID NO:515；SEQ ID NO:517；和SEQ ID NO:519中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
ID NO:482的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO:493；SEQ ID
NO:495；SEQ ID NO:497；和SEQ ID NO:499中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链序列SEQ ID NO:502的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:513；SEQ ID NO:515；SEQ ID NO:517；和SEQ ID NO:519中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1575] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:481的多核苷酸SEQ ID NO:491；编码可变
重链序列SEQ ID NO:482的多核苷酸SEQ ID NO:492；编码轻链序列SEQ ID NO:501的多核
苷酸SEQ ID NO:511；编码可变轻链序列SEQ ID NO:502的多核苷酸SEQ ID NO:512；编码
重链序列SEQ ID NO:481或可变重链序列SEQ ID NO:482的互补决定区(SEQ ID NO:494；
SEQ ID NO:496；和SEQ ID NO:498)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链
序列SEQ ID NO:502的互补决定区(SEQ ID NO:514；SEQ ID NO:516；和SEQ ID NO:518)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:481或可变重链序列SEQ ID NO:482的框架区(SEQ
ID NO:493；SEQ ID NO:495；SEQ ID NO:497；和SEQ ID NO:499)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链序列SEQ ID NO:502的框架区(SEQ ID NO:513；SEQ ID
NO:515；SEQ ID NO:517；和SEQ ID NO:519)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:481的多核苷酸SEQ ID NO:491；编码可变
重链序列SEQ ID NO:482的多核苷酸SEQ ID NO:492；编码轻链序列SEQ ID NO:501的多核
苷酸SEQ ID NO:511；编码可变轻链序列SEQ ID NO:502的多核苷酸SEQ ID NO:512；编码
重链序列SEQ ID NO:481或可变重链序列SEQ ID NO:482的互补决定区(SEQ ID NO:494；
SEQ ID NO:496；和SEQ ID NO:498)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链
序列SEQ ID NO:502的互补决定区(SEQ ID NO:514；SEQ ID NO:516；和SEQ ID NO:518)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:481或可变重链序列SEQ ID NO:482的框架区(SEQ
ID NO:493；SEQ ID NO:495；SEQ ID NO:497；和SEQ ID NO:499)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:501或可变轻链序列SEQ ID NO:502的框架区(SEQ ID NO:513；SEQ ID
NO:515；SEQ ID NO:517；和SEQ ID NO:519)的多核苷酸。
[1576] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab13而言，
编码全长Ab13抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:481的
多核苷酸SEQ ID NO:491和编码轻链序列SEQ ID NO:501的多核苷酸SEQ ID NO:511。
编码全长Ab13抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:481的
多核苷酸SEQ ID NO:491和编码轻链序列SEQ ID NO:501的多核苷酸SEQ ID NO:511。
[1577] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab13来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab13的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab13多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab13来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab13的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab13多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1578] 抗体Ab14
[1579] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO:521的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO:521的以下多核苷酸序列组成：cagg
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacaggttctggattc
tccttcagtagcatcgcctacatgtgctggatccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcattgg
ttctggtagtgggaacacttactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaagctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacttatttctgtgcgagcgatactaataatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccagggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：531)。
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacaggttctggattc
tccttcagtagcatcgcctacatgtgctggatccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcattgg
ttctggtagtgggaacacttactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaagctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacttatttctgtgcgagcgatactaataatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccagggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：531)。
[1580] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：522的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：522的以下多
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcac
ctgcacaggttctggattctccttcagtagcatcgcctacatgtgctggatccgccaggctccagggaaggggctgg
agtggatcggatgcattggttctggtagtgggaacacttactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaagctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacttatttctgtgcgag
cgatactaataatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccagggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：532)。
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcac
ctgcacaggttctggattctccttcagtagcatcgcctacatgtgctggatccgccaggctccagggaaggggctgg
agtggatcggatgcattggttctggtagtgggaacacttactacgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaagctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacttatttctgtgcgag
cgatactaataatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccagggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：532)。
[1581] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：530的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：530的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：540)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：540)。
[1582] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：541的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：541的以下多核苷酸序
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctcggtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaatt
gccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaggctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：551)。
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctcggtgtctgcagctgtgggaggcacagtcaccatcaatt
gccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaggctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：551)。
[1583] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：542的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：542的以下多
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctcggtgtctgcagctgtgggaggcacagtcac
catcaattgccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaggctatattccgtactactaata
cttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：552)。
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctcggtgtctgcagctgtgggaggcacagtcac
catcaattgccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaggctatattccgtactactaata
cttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：552)。
[1584] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：550的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：550的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：560)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：560)。
[1585] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：521或可变重链序列SEQ ID NO：522的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：534；SEQ ID NO：536；和SEQ ID NO：538中的一个或多个、和／或对应于轻链序列SEQ ID NO：541或可变轻链序列SEQ ID NO：542的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：554；
SEQ ID NO：556；和SEQ ID NO：558中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：556；和SEQ ID NO：558中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1586] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：521或可变重链序列SEQ ID NO：522的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：533；SEQ ID NO：
535；SEQ ID NO：537；和SEQ ID NO：539中的一个或多个、和／或对应于轻链序列SEQ ID NO：541或可变轻链序列SEQ ID NO：542的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：553；SEQ ID NO：555；SEQ ID NO：557；和SEQ ID NO：559中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
535；SEQ ID NO：537；和SEQ ID NO：539中的一个或多个、和／或对应于轻链序列SEQ ID NO：541或可变轻链序列SEQ ID NO：542的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：553；SEQ ID NO：555；SEQ ID NO：557；和SEQ ID NO：559中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1587] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:521的多核苷酸SEQ ID NO:531；编码可变
重链序列SEQ ID NO:522的多核苷酸SEQ ID NO:532；编码轻链序列SEQ ID NO:541的多核
苷酸SEQ ID NO:551；编码可变轻链序列SEQ ID NO:542的多核苷酸SEQ ID NO:552；编码
重链序列SEQ ID NO:521或可变重链序列SEQ ID NO:522的互补决定区(SEQ ID NO:534；
SEQ ID NO:536；和SEQ ID NO:538)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:541或可变轻链
序列SEQ ID NO:542的互补决定区(SEQ ID NO:554；SEQ ID NO:556；和SEQ ID NO:558)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:521或可变重链序列SEQ ID NO:522的框架区(SEQ
ID NO:533；SEQ ID NO:535；SEQ ID NO:537；和SEQ ID NO:539)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:541或可变轻链序列SEQ ID NO:542的框架区(SEQ ID NO:553；SEQ ID
NO:555；SEQ ID NO:557；和SEQ ID NO:559)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:521的多核苷酸SEQ ID NO:531；编码可变
重链序列SEQ ID NO:522的多核苷酸SEQ ID NO:532；编码轻链序列SEQ ID NO:541的多核
苷酸SEQ ID NO:551；编码可变轻链序列SEQ ID NO:542的多核苷酸SEQ ID NO:552；编码
重链序列SEQ ID NO:521或可变重链序列SEQ ID NO:522的互补决定区(SEQ ID NO:534；
SEQ ID NO:536；和SEQ ID NO:538)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:541或可变轻链
序列SEQ ID NO:542的互补决定区(SEQ ID NO:554；SEQ ID NO:556；和SEQ ID NO:558)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:521或可变重链序列SEQ ID NO:522的框架区(SEQ
ID NO:533；SEQ ID NO:535；SEQ ID NO:537；和SEQ ID NO:539)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:541或可变轻链序列SEQ ID NO:542的框架区(SEQ ID NO:553；SEQ ID
NO:555；SEQ ID NO:557；和SEQ ID NO:559)的多核苷酸。
[1588] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab14而言，
编码全长Ab14抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:521的
多核苷酸SEQ ID NO:531和编码轻链序列SEQ ID NO:541的多核苷酸SEQ ID NO:551。
编码全长Ab14抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:521的
多核苷酸SEQ ID NO:531和编码轻链序列SEQ ID NO:541的多核苷酸SEQ ID NO:551。
[1589] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab14来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab14的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab14多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab14来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab14的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab14多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1590] 抗体Ab15
[1591] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：561的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：561的以下多核苷酸序列组成：cagg
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactggagtggatcgcatgcattga
tgctggtaatagtggtagcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaggcctcgtcgacca
cggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatcttaatgatggg
tggcttggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggt
cttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttcc
ccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc
tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgt
gaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccac
cgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatc
tcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgt
ggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcg
tcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc
cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggga
ggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtggg
agagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctac
agcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgca
caaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：571)。
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactggagtggatcgcatgcattga
tgctggtaatagtggtagcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccaaggcctcgtcgacca
cggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatcttaatgatggg
tggcttggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggt
cttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttcc
ccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcc
tcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgt
gaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccac
cgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatc
tcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgt
ggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcg
tcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcc
cccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggga
ggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtggg
agagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctac
agcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgca
caaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：571)。
[1592] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：562的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：562的以下多
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcac
ctgcacagcctctggattctccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactgg
agtggatcgcatgcattgatgctggtaatagtggtagcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatc
tccaaggcctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgc
gagcgatcttaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ
ID NO：572)。
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcac
ctgcacagcctctggattctccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactgg
agtggatcgcatgcattgatgctggtaatagtggtagcacttactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatc
tccaaggcctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgc
gagcgatcttaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ
ID NO：572)。
[1593] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：570的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：570的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：580)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：580)。
[1594] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：581的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：581的以下多核苷酸序
列组成：gccaacatcgtgatgacccagactccatcccccgtgtctggagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaactcctgatc
tacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcagaggcagtggatctgggacagagtacactctcac
catcaccgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：591)。
列组成：gccaacatcgtgatgacccagactccatcccccgtgtctggagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaactcctgatc
tacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcagaggcagtggatctgggacagagtacactctcac
catcaccgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：591)。
[1595] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：582的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：582的以下多
核苷酸序列组成：gccaacatcgtgatgacccagactccatcccccgtgtctggagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaac
tcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcagaggcagtggatctgggacagagtac
actctcaccatcaccgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：592)。
核苷酸序列组成：gccaacatcgtgatgacccagactccatcccccgtgtctggagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgactacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaaac
tcctgatctacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcagaggcagtggatctgggacagagtac
actctcaccatcaccgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：592)。
[1596] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：590的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：590的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：600)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：600)。
[1597] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：561或可变重链序列SEQ ID NO：562的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：574；SEQ ID NO：576；和SEQ ID NO：578中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：581或可变轻链序列SEQ ID NO：582的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：594；
SEQ ID NO：596；和SEQ ID NO：598中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：596；和SEQ ID NO：598中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1598] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：561或可变重链序列SEQ ID NO：562的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：573；SEQ ID NO：
575；SEQ ID NO：577；和SEQ ID NO：579中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：581或可变轻链序列SEQ ID NO：582的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：593；SEQ ID NO：595；SEQ ID NO：597；和SEQ ID NO：599中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
575；SEQ ID NO：577；和SEQ ID NO：579中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：581或可变轻链序列SEQ ID NO：582的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：593；SEQ ID NO：595；SEQ ID NO：597；和SEQ ID NO：599中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1599] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:561的多核苷酸SEQ ID NO:571；编码可变
重链序列SEQ ID NO:562的多核苷酸SEQ ID NO:572；编码轻链序列SEQ ID NO:581的多核
苷酸SEQ ID NO:591；编码可变轻链序列SEQ ID NO:582的多核苷酸SEQ ID NO:592；编码
重链序列SEQ ID NO:561或可变重链序列SEQ ID NO:562的互补决定区(SEQ ID NO:574；
SEQ ID NO:576；和SEQ ID NO:578)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:581或可变轻链
序列SEQ ID NO:582的互补决定区(SEQ ID NO:594；SEQ ID NO:596；和SEQ ID NO:598)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:561或可变重链序列SEQ ID NO:562的框架区(SEQ
ID NO:573；SEQ ID NO:575；SEQ ID NO:577；和SEQ ID NO:579)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:581或可变轻链序列SEQ ID NO:582的框架区(SEQ ID NO:593；SEQ ID
NO:595；SEQ ID NO:597；和SEQ ID NO:599)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:561的多核苷酸SEQ ID NO:571；编码可变
重链序列SEQ ID NO:562的多核苷酸SEQ ID NO:572；编码轻链序列SEQ ID NO:581的多核
苷酸SEQ ID NO:591；编码可变轻链序列SEQ ID NO:582的多核苷酸SEQ ID NO:592；编码
重链序列SEQ ID NO:561或可变重链序列SEQ ID NO:562的互补决定区(SEQ ID NO:574；
SEQ ID NO:576；和SEQ ID NO:578)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:581或可变轻链
序列SEQ ID NO:582的互补决定区(SEQ ID NO:594；SEQ ID NO:596；和SEQ ID NO:598)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:561或可变重链序列SEQ ID NO:562的框架区(SEQ
ID NO:573；SEQ ID NO:575；SEQ ID NO:577；和SEQ ID NO:579)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:581或可变轻链序列SEQ ID NO:582的框架区(SEQ ID NO:593；SEQ ID
NO:595；SEQ ID NO:597；和SEQ ID NO:599)的多核苷酸。
[1600] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab15而言，
编码全长Ab15抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:561的
多核苷酸SEQ ID NO:571和编码轻链序列SEQ ID NO:581的多核苷酸SEQ ID NO:591。
编码全长Ab15抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:561的
多核苷酸SEQ ID NO:571和编码轻链序列SEQ ID NO:581的多核苷酸SEQ ID NO:591。
[1601] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab15来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab15的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab15多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab15来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab15的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab15多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1602] 抗体Ab16
[1603] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：601的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：601的以下多核苷酸序列组成：cagg
agcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tcctttagtagtgattactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggcctggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtgggagttactacgcgaactgggcgaaaggccgactcaccatctccatgacctcgtcgaccacggtgg
gtctgaaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacgtatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：611)。
agcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tcctttagtagtgattactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggcctggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtgggagttactacgcgaactgggcgaaaggccgactcaccatctccatgacctcgtcgaccacggtgg
gtctgaaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacgtatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：611)。
[1604] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：602的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：602的以下多
核苷酸序列组成：caggagcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctcctttagtagtgattactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggcctg
gagtggatcggatgcattcgtgatggtggtgggagttactacgcgaactgggcgaaaggccgactcaccatctcca
tgacctcgtcgaccacggtgggtctgaaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacgtatttttgtgcgagc
gatattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：612)。
核苷酸序列组成：caggagcagctggtggagtccgggggaggcctggtccagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctcctttagtagtgattactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggcctg
gagtggatcggatgcattcgtgatggtggtgggagttactacgcgaactgggcgaaaggccgactcaccatctcca
tgacctcgtcgaccacggtgggtctgaaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacgtatttttgtgcgagc
gatattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：612)。
[1605] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：610的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：610的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：620)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：620)。
[1606] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：621的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：621的以下多核苷酸序
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatccactctggcctctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacagagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgttacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：631)。
列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatccactctggcctctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacagagttcactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgttacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：631)。
[1607] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：622的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：622的以下多
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacagggcatccactctggcctctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacagagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgt
tacttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：632)。
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtagctacttagcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagc
tcctgatctacagggcatccactctggcctctggggtcccatcgcggttcagcggcagtggatctgggacagagttc
actctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactgt
tacttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：632)。
[1608] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：630的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：630的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：640)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：640)。
[1609] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：601或可变重链序列SEQ ID NO：602的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：614；SEQ ID NO：616；和SEQ ID NO：618中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：621或可变轻链序列SEQ ID NO：622的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：634；
SEQ ID NO：636；和SEQ ID NO：638中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：636；和SEQ ID NO：638中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1610] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：601或可变重链序列SEQ ID NO：602的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：613；SEQ ID NO：
615；SEQ ID NO：617；和SEQ ID NO：619中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：621或可变轻链序列SEQ ID NO：622的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：633；SEQ ID NO：635；SEQ ID NO:637；和SEQ ID NO:639中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
615；SEQ ID NO：617；和SEQ ID NO：619中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：621或可变轻链序列SEQ ID NO：622的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：633；SEQ ID NO：635；SEQ ID NO:637；和SEQ ID NO:639中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1611] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:601的多核苷酸SEQ ID NO:611；编码可变
重链序列SEQ ID NO:602的多核苷酸SEQ ID NO:612；编码轻链序列SEQ ID NO:621的多核
苷酸SEQ ID NO:631；编码可变轻链序列SEQ ID NO:622的多核苷酸SEQ ID NO:632；编码
重链序列SEQ ID NO:601或可变重链序列SEQ ID NO:602的互补决定区(SEQ ID NO:614；
SEQ ID NO:616；和SEQ ID NO:618)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:621或可变轻链
序列SEQ ID NO:622的互补决定区(SEQ ID NO:634；SEQ ID NO:636；和SEQ ID NO:638)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:601或可变重链序列SEQ ID NO:602的框架区(SEQ
ID NO:613；SEQ ID NO:615；SEQ ID NO:617；和SEQ ID NO:619)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:621或可变轻链序列SEQ ID NO:622的框架区(SEQ ID NO:633；SEQ ID
NO:635；SEQ ID NO:637；和SEQ ID NO:639)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:601的多核苷酸SEQ ID NO:611；编码可变
重链序列SEQ ID NO:602的多核苷酸SEQ ID NO:612；编码轻链序列SEQ ID NO:621的多核
苷酸SEQ ID NO:631；编码可变轻链序列SEQ ID NO:622的多核苷酸SEQ ID NO:632；编码
重链序列SEQ ID NO:601或可变重链序列SEQ ID NO:602的互补决定区(SEQ ID NO:614；
SEQ ID NO:616；和SEQ ID NO:618)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:621或可变轻链
序列SEQ ID NO:622的互补决定区(SEQ ID NO:634；SEQ ID NO:636；和SEQ ID NO:638)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:601或可变重链序列SEQ ID NO:602的框架区(SEQ
ID NO:613；SEQ ID NO:615；SEQ ID NO:617；和SEQ ID NO:619)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:621或可变轻链序列SEQ ID NO:622的框架区(SEQ ID NO:633；SEQ ID
NO:635；SEQ ID NO:637；和SEQ ID NO:639)的多核苷酸。
[1612] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab16而言，
编码全长Ab16抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:601的
多核苷酸SEQ ID NO:611和编码轻链序列SEQ ID NO:621的多核苷酸SEQ ID NO:631。
编码全长Ab16抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:601的
多核苷酸SEQ ID NO:611和编码轻链序列SEQ ID NO:621的多核苷酸SEQ ID NO:631。
[1613] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab16来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab16的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab16多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab16来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab16的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab16多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1614] 抗体Ab17
[1615] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：641的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：641的以下多核苷酸序列组成：cagg
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactggagtggatcggatgcattcg
tcctggtagtgcggattactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagagcctcgtcgtccacggtga
ctctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccaggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：651)。
agcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactcacctgcacagcctctggattc
tccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactggagtggatcggatgcattcg
tcctggtagtgcggattactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctccagagcctcgtcgtccacggtga
ctctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagcgatattaatgatgggtggctt
ggccaattcaacttgtggggcccaggcaccctggtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccc
cctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaac
cggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcagga
ctctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatca
caagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcc
cagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccgg
acccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacgg
cgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctca
ccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatc
gagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagat
gaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagca
atgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaag
ctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaacca
ctacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：651)。
[1616] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：642的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：642的以下多
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactg
gagtggatcggatgcattcgtcctggtagtgcggattactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctcca
gagcctcgtcgtccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagc
gatattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccaggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：652)。
核苷酸序列组成：caggagcagctggaggagtccgggggagacctggtcaagcctgagggatccctgacactca
cctgcacagcctctggattctccttcagtagcagctactggatatgctgggtccgccaggctccagggaagggactg
gagtggatcggatgcattcgtcctggtagtgcggattactacgcgagctgggcgaaaggccgattcaccatctcca
gagcctcgtcgtccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttttgtgcgagc
gatattaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggcccaggcaccctggtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：652)。
[1617] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：650的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：650的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：660)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：660)。
[1618] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：661的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：661的以下多核苷酸序
列组成：gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtctgagcattgctgactacttagcctggtatctccagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaagggcagtggatctgggacagagtacactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：671)。
列组成：gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcaccatcaagt
gccaggccagtctgagcattgctgactacttagcctggtatctccagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatc
tacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaagggcagtggatctgggacagagtacactctcac
catcagcgacctggagtgtgccgatgctgccacttactactgtcaaagctattattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：671)。
[1619] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：662的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：662的以下多核
苷酸序列组成：gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcacca
tcaagtgccaggccagtctgagcattgctgactacttagcctggtatctccagaaaccagggcagcctcccaagctc
ctgatctacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaagggcagtggatctgggacagagtacac
tctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccactt actactgtcaaagctattattccgttactactaat
acttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：672)。
苷酸序列组成：gccgatgttgtgatgacccagactccagcctccgtggaggcagctgtgggaggcacagtcacca
tcaagtgccaggccagtctgagcattgctgactacttagcctggtatctccagaaaccagggcagcctcccaagctc
ctgatctacagggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaagggcagtggatctgggacagagtacac
tctcaccatcagcgacctggagtgtgccgatgctgccactt actactgtcaaagctattattccgttactactaat
acttatggaaatactttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：672)。
[1620] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：670的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：670的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：680)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：680)。
[1621] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：641或可变重链序列SEQ ID NO：642的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：654；SEQ ID NO：656；和SEQ ID NO：658中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：661或可变轻链序列SEQ ID NO：662的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：674；
SEQ ID NO：676；和SEQ ID NO：678中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：676；和SEQ ID NO：678中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1622] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：641或可变重链序列SEQ ID NO：642的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：653；SEQ ID NO：
655；SEQ ID NO：657；和SEQ ID NO：659中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链序列SEQ ID NO:662的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:673；SEQ ID NO:675；SEQ ID NO:677；和SEQ ID NO:679中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
655；SEQ ID NO：657；和SEQ ID NO：659中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链序列SEQ ID NO:662的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:673；SEQ ID NO:675；SEQ ID NO:677；和SEQ ID NO:679中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1623] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:641的多核苷酸SEQ ID NO:651；编码可变
重链序列SEQ ID NO:642的多核苷酸SEQ ID NO:652；编码轻链序列SEQ ID NO:661的多核
苷酸SEQ ID NO:671；编码可变轻链序列SEQ ID NO:662的多核苷酸SEQ ID NO:672；编码
重链序列SEQ ID NO:641或可变重链序列SEQ ID NO:642的互补决定区(SEQ ID NO:654；
SEQ ID NO:656；和SEQ ID NO:658)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链
序列SEQ ID NO:662的互补决定区(SEQ ID NO:674；SEQ ID NO:676；和SEQ ID NO:678)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:641或可变重链序列SEQ ID NO:642的框架区(SEQ
ID NO:653；SEQ ID NO:655；SEQ ID NO:657；和SEQ ID NO:659)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链序列SEQ ID NO:662的框架区(SEQ ID NO:673；SEQ ID
NO:675；SEQ ID NO:677；和SEQ ID NO:679)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:641的多核苷酸SEQ ID NO:651；编码可变
重链序列SEQ ID NO:642的多核苷酸SEQ ID NO:652；编码轻链序列SEQ ID NO:661的多核
苷酸SEQ ID NO:671；编码可变轻链序列SEQ ID NO:662的多核苷酸SEQ ID NO:672；编码
重链序列SEQ ID NO:641或可变重链序列SEQ ID NO:642的互补决定区(SEQ ID NO:654；
SEQ ID NO:656；和SEQ ID NO:658)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链
序列SEQ ID NO:662的互补决定区(SEQ ID NO:674；SEQ ID NO:676；和SEQ ID NO:678)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:641或可变重链序列SEQ ID NO:642的框架区(SEQ
ID NO:653；SEQ ID NO:655；SEQ ID NO:657；和SEQ ID NO:659)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:661或可变轻链序列SEQ ID NO:662的框架区(SEQ ID NO:673；SEQ ID
NO:675；SEQ ID NO:677；和SEQ ID NO:679)的多核苷酸。
[1624] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab17而言，
编码全长Ab17抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:641的
多核苷酸SEQ ID NO:651和编码轻链序列SEQ ID NO:661的多核苷酸SEQ ID NO:671。
编码全长Ab17抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:641的
多核苷酸SEQ ID NO:651和编码轻链序列SEQ ID NO:661的多核苷酸SEQ ID NO:671。
[1625] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab17来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab17的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab17多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab17来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab17的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab17多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1626] 抗体Ab18
[1627] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO:681的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO:681的以下多核苷酸序列组成：gagg
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：691)。
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
accgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtggatcggatgcattcg
tgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccc
tgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctagcgatatcaatgatgggtgg
cttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：691)。
[1628] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：682的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：682的以下多
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctgg
agtggatcggatgcattcgtgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccaga
gacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：692)。
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattcaccgtcagtagcaactactggatatgctgggtccgtcaggctccagggaaggggctgg
agtggatcggatgcattcgtgatggtggtggcacttactacgctagctctgctaaaggccgattcaccatctccaga
gacaattccaagaacaccctgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgctgtgtattactgtgctag
cgatatcaatgatgggtggcttggccaattcaacttgtggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：692)。
[1629] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：690的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：690的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：700)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：700)。
[1630] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：701的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：701的以下多核苷酸序
列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：711)。
列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcaagt
gccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagctcctgatc
tatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttcactctcac
catcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaatacttatg
gaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgcca
tctgatgagcagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagt
acagtggaaggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagca
cctacagcctcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacc
catcagggcctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：711)。
[1631] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：702的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：702的以下多
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：712)。
核苷酸序列组成：gctgacattgtgatgacccagtctccatcctccctgtctgcatctgtaggagacagagtcac
catcaagtgccaggccagtcagagcattagtgcttacttagcctggtatcagcagaaaccagggaaagtccctaagc
tcctgatctatagggcatacactctggcatctggggtcccatctcgtttcagtggcagtggatctgggacagatttc
actctcaccatcagcagcctgcagcctgaagatgttgcaacttattactgtcaaagctactattccgttactactaa
tacttatggaaatactttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：712)。
[1632] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：710的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：710的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：720)。
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：720)。
[1633] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：681或可变重链序列SEQ ID NO：682的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：694；SEQ ID NO：696；和SEQ ID NO：698中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：701或可变轻链序列SEQ ID NO：702的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：714；
SEQ ID NO：716；和SEQ ID NO：718中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：716；和SEQ ID NO：718中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1634] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：681或可变重链序列SEQ ID NO：682的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：693；SEQ ID NO：
695；SEQ ID NO：697；和SEQ ID NO：699中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：701或可变轻链序列SEQ ID NO：702的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：713；SEQ ID NO：715；SEQ ID NO：717；和SEQ ID NO：719中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
695；SEQ ID NO：697；和SEQ ID NO：699中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：701或可变轻链序列SEQ ID NO：702的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：713；SEQ ID NO：715；SEQ ID NO：717；和SEQ ID NO：719中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1635] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:681的多核苷酸SEQ ID NO:691；编码可变
重链序列SEQ ID NO:682的多核苷酸SEQ ID NO:692；编码轻链序列SEQ ID NO:701的多核
苷酸SEQ ID NO:711；编码可变轻链序列SEQ ID NO:702的多核苷酸SEQ ID NO:712；编码
重链序列SEQ ID NO:681或可变重链序列SEQ ID NO:682的互补决定区(SEQ ID NO:694；
SEQ ID NO:696；和SEQ ID NO:698)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:701或可变轻链
序列SEQ ID NO:702的互补决定区(SEQ ID NO:714；SEQ ID NO:716；和SEQ ID NO:718)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:681或可变重链序列SEQ ID NO:682的框架区(SEQ
ID NO:693；SEQ ID NO:695；SEQ ID NO:697；和SEQ ID NO:699)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:701或可变轻链序列SEQ ID NO:702的框架区(SEQ ID NO:713；SEQ ID
NO:715；SEQ ID NO:717；和SEQ ID NO:719)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:681的多核苷酸SEQ ID NO:691；编码可变
重链序列SEQ ID NO:682的多核苷酸SEQ ID NO:692；编码轻链序列SEQ ID NO:701的多核
苷酸SEQ ID NO:711；编码可变轻链序列SEQ ID NO:702的多核苷酸SEQ ID NO:712；编码
重链序列SEQ ID NO:681或可变重链序列SEQ ID NO:682的互补决定区(SEQ ID NO:694；
SEQ ID NO:696；和SEQ ID NO:698)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:701或可变轻链
序列SEQ ID NO:702的互补决定区(SEQ ID NO:714；SEQ ID NO:716；和SEQ ID NO:718)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:681或可变重链序列SEQ ID NO:682的框架区(SEQ
ID NO:693；SEQ ID NO:695；SEQ ID NO:697；和SEQ ID NO:699)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:701或可变轻链序列SEQ ID NO:702的框架区(SEQ ID NO:713；SEQ ID
NO:715；SEQ ID NO:717；和SEQ ID NO:719)的多核苷酸。
[1636] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab18而言，
编码全长Ab18抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:681的
多核苷酸SEQ ID NO:691和编码轻链序列SEQ ID NO:701的多核苷酸SEQ ID NO:711。
编码全长Ab18抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:681的
多核苷酸SEQ ID NO:691和编码轻链序列SEQ ID NO:701的多核苷酸SEQ ID NO:711。
[1637] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab18来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab18的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab18多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab18来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab18的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab18多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1638] 抗体Ab19
[1639] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：721的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：721的以下多核苷酸序列组成：gagg
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggaatc
gacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtacatcggaatcattgttag
ttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccgtgt
atcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagagatctggatgctcaaagtagt
ggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：731)。
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggaatc
gacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtacatcggaatcattgttag
ttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagaacaccgtgt
atcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagagatctggatgctcaaagtagt
ggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：731)。
[1640] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：722的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：722的以下多
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagt
acatcggaatcattgttagttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagac
aattccaagaacaccgtgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagaga
tctggatgctcaaagtagtggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：732)。
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagt
acatcggaatcattgttagttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagac
aattccaagaacaccgtgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagaga
tctggatgctcaaagtagtggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：732)。
[1641] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：730的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：730的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：740)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：740)。
[1642] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：741的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：741的以下多核苷酸序
列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctat
gctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccat
cagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgctttcggcg
gaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatct gtcttcatcttcccgccatctgatgagcagtt
gaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtgg
ataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagc
agcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgag
ctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：751)。
列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctat
gctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccat
cagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgctttcggcg
gaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatct gtcttcatcttcccgccatctgatgagcagtt
gaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtgg
ataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagc
agcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgag
ctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：751)。
[1643] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：742的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：742的以下多
核苷酸序列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccat
cacttgtcaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcc
tgatctatgctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcact
ctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgc
tttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：752)。
核苷酸序列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccat
cacttgtcaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcc
tgatctatgctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcact
ctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgc
tttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：752)。
[1644] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：750的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：750的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：760)。
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：760)。
[1645] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：721或可变重链序列SEQ ID NO：722的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：734；SEQ ID NO：736；和SEQ ID NO：738中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：741或可变轻链序列SEQ ID NO：742的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：754；
SEQ ID NO：756；和SEQ ID NO：758中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：756；和SEQ ID NO：758中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1646] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：721或可变重链序列SEQ ID NO：722的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：733；SEQ ID NO：
735；SEQ ID NO：737；和SEQ ID NO：739中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：741或可变轻链序列SEQ ID NO：742的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：753；SEQ ID NO：755；SEQ ID NO：757；和SEQ ID NO：759中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
735；SEQ ID NO：737；和SEQ ID NO：739中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：741或可变轻链序列SEQ ID NO：742的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：753；SEQ ID NO：755；SEQ ID NO：757；和SEQ ID NO：759中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1647] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:721的多核苷酸SEQ ID NO:731；编码可变
重链序列SEQ ID NO:722的多核苷酸SEQ ID NO:732；编码轻链序列SEQ ID NO:741的多核
苷酸SEQ ID NO:751；编码可变轻链序列SEQ ID NO:742的多核苷酸SEQ ID NO:752；编码
重链序列SEQ ID NO:721或可变重链序列SEQ ID NO:722的互补决定区(SEQ ID NO:734；
SEQ ID NO:736；和SEQ ID NO:738)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:741或可变轻链
序列SEQ ID NO:742的互补决定区(SEQ ID NO:754；SEQ ID NO:756；和SEQ ID NO:758)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:721或可变重链序列SEQ ID NO:722的框架区(SEQ
ID NO:733；SEQ ID NO:735；SEQ ID NO:737；和SEQ ID NO:739)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:741或可变轻链序列SEQ ID NO:742的框架区(SEQ ID NO:753；SEQ ID
NO:755；SEQ ID NO:757；和SEQ ID NO:759)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:721的多核苷酸SEQ ID NO:731；编码可变
重链序列SEQ ID NO:722的多核苷酸SEQ ID NO:732；编码轻链序列SEQ ID NO:741的多核
苷酸SEQ ID NO:751；编码可变轻链序列SEQ ID NO:742的多核苷酸SEQ ID NO:752；编码
重链序列SEQ ID NO:721或可变重链序列SEQ ID NO:722的互补决定区(SEQ ID NO:734；
SEQ ID NO:736；和SEQ ID NO:738)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:741或可变轻链
序列SEQ ID NO:742的互补决定区(SEQ ID NO:754；SEQ ID NO:756；和SEQ ID NO:758)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:721或可变重链序列SEQ ID NO:722的框架区(SEQ
ID NO:733；SEQ ID NO:735；SEQ ID NO:737；和SEQ ID NO:739)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:741或可变轻链序列SEQ ID NO:742的框架区(SEQ ID NO:753；SEQ ID
NO:755；SEQ ID NO:757；和SEQ ID NO:759)的多核苷酸。
[1648] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab19而言，
编码全长Ab19抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:721的
多核苷酸SEQ ID NO:731和编码轻链序列SEQ ID NO:741的多核苷酸SEQ ID NO:751。
编码全长Ab19抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:721的
多核苷酸SEQ ID NO:731和编码轻链序列SEQ ID NO:741的多核苷酸SEQ ID NO:751。
[1649] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab19来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab19的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab19多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab19来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab19的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab19多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1650] 抗体Ab20
[1651] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：761的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：761的以下多核苷酸序列组成：gagg
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggaatc
gacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtacatcggaatcattgttag
ttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagtccaccgtgt
atcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagagatctggatgctcaaagtagt
ggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：771)。
tgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggaatc
gacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagtacatcggaatcattgttag
ttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagacaattccaagtccaccgtgt
atcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagagatctggatgctcaaagtagt
ggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：771)。
[1652] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：762的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：762的以下多
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagt
acatcggaatcattgttagttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagac
aattccaagtccaccgtgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagaga
tctggatgctcaaagtagtggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：772)。
核苷酸序列组成：gaggtgcagcttgtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggaatcgacctcagtagctatgcaatgggctgggtccgtcaggctccagggaaggggctggagt
acatcggaatcattgttagttatgggcccacatactacgctagctgggctaaaggccgattcaccatctccagagac
aattccaagtccaccgtgtatcttcaaatgaacagcctgagagctgaggacactgccacctatttctgtgccagaga
tctggatgctcaaagtagtggttactatggagcttttaacatctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：772)。
[1653] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：770的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：770的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：780)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：780)。
[1654] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：781的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：781的以下多核苷酸序
列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctat
gctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccat
cagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgctttcggcg
gaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttg
aaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtgga
taacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagca
gcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagc
tcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：791)。
列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgtc
aggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcctgatctat
gctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcactctcaccat
cagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgctttcggcg
gaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttg
aaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtgga
taacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagca
gcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagc
tcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：791)。
[1655] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：782的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：782的以下多
核苷酸序列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccat
cacttgtcaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcc
tgatctatgctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcact
ctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgc
tttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：792)。
核苷酸序列组成：gacatccagatgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccat
cacttgtcaggccagtcagagcattagcactgcattagcctggtatcagcagaaaccaggaaaagcccctaagctcc
tgatctatgctgcatcccctctggcatctggagtcccatcaaggttcagcggcagtggatctggaacagaattcact
ctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttactactgtcaaagctattatggtagtagcaacattgc
tttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：792)。
[1656] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：790的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：790的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：800)。
核苷酸序列组成：cgtacggtggctgcaccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：800)。
[1657] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：761或可变重链序列SEQ ID NO：762的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：774；SEQ ID NO：776；和SEQ ID NO：778中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：781或可变轻链序列SEQ ID NO：782的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：794；
SEQ ID NO：796；和SEQ ID NO：798中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：796；和SEQ ID NO：798中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1658] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：761或可变重链序列SEQ ID NO：762的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：773；SEQ ID NO：
775；SEQ ID NO：777；和SEQ ID NO：779中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：781或可变轻链序列SEQ ID NO：782的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：793；SEQ ID NO：795；SEQ ID NO:797；和SEQ ID NO:799中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
775；SEQ ID NO：777；和SEQ ID NO：779中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：781或可变轻链序列SEQ ID NO：782的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO：793；SEQ ID NO：795；SEQ ID NO:797；和SEQ ID NO:799中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1659] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:761的多核苷酸SEQ ID NO:771；编码可变
重链序列SEQ ID NO:762的多核苷酸SEQ ID NO:772；编码轻链序列SEQ ID NO:781的多核
苷酸SEQ ID NO:791；编码可变轻链序列SEQ ID NO:782的多核苷酸SEQ ID NO:792；编码
重链序列SEQ ID NO:761或可变重链序列SEQ ID NO:762的互补决定区(SEQ ID NO:774；
SEQ ID NO:776；和SEQ ID NO:778)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:781或可变轻链
序列SEQ ID NO:782的互补决定区(SEQ ID NO:794；SEQ ID NO:796；和SEQ ID NO:798)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:761或可变重链序列SEQ ID NO:762的框架区(SEQ
ID NO:773；SEQ ID NO:775；SEQ ID NO:777；和SEQ ID NO:779)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:781或可变轻链序列SEQ ID NO:782的框架区(SEQ ID NO:793；SEQ ID
NO:795；SEQ ID NO:797；和SEQ ID NO:799)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:761的多核苷酸SEQ ID NO:771；编码可变
重链序列SEQ ID NO:762的多核苷酸SEQ ID NO:772；编码轻链序列SEQ ID NO:781的多核
苷酸SEQ ID NO:791；编码可变轻链序列SEQ ID NO:782的多核苷酸SEQ ID NO:792；编码
重链序列SEQ ID NO:761或可变重链序列SEQ ID NO:762的互补决定区(SEQ ID NO:774；
SEQ ID NO:776；和SEQ ID NO:778)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:781或可变轻链
序列SEQ ID NO:782的互补决定区(SEQ ID NO:794；SEQ ID NO:796；和SEQ ID NO:798)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:761或可变重链序列SEQ ID NO:762的框架区(SEQ
ID NO:773；SEQ ID NO:775；SEQ ID NO:777；和SEQ ID NO:779)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:781或可变轻链序列SEQ ID NO:782的框架区(SEQ ID NO:793；SEQ ID
NO:795；SEQ ID NO:797；和SEQ ID NO:799)的多核苷酸。
[1660] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab20而言，
编码全长Ab20抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:761的
多核苷酸SEQ ID NO:771和编码轻链序列SEQ ID NO:781的多核苷酸SEQ ID NO:791。
编码全长Ab20抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:761的
多核苷酸SEQ ID NO:771和编码轻链序列SEQ ID NO:781的多核苷酸SEQ ID NO:791。
[1661] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab20来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab20的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab20多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab20来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab20的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab20多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1662] 抗体Ab21
[1663] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：801的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：801的以下多核苷酸序列组成：cagt
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctcc
ctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggggccattcgtagtag
tggtgccacattcttcgcgagctgggtgaatggccgtttcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tcaccagtccgacacccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatactaatgatggttggtatattaatcgg
ttggatctctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggc
accctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtga
cggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac
tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcc
cagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcac
ctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccct
gaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtgga
ggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcc
tgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa
accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaa
gaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggc
agccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcacc
gtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacac
gcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：811)。
cggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctgcacagtctctggattctcc
ctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggggccattcgtagtag
tggtgccacattcttcgcgagctgggtgaatggccgtttcaccatctccaaaacctcgaccacggtggatctgaaaa
tcaccagtccgacacccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatactaatgatggttggtatattaatcgg
ttggatctctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggc
accctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtga
cggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctac
tccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcc
cagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcac
ctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccct
gaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtgga
ggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcc
tgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaa
accatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaa
gaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggc
agccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcacc
gtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacac
gcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：811)。
[1664] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：802的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：802的以下多
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctg
cacagtctctggattctccctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgga
tcggggccattcgtagtagtggtgccacattcttcgcgagctgggtgaatggccgtttcaccatctccaaaacctcg
accacggtggatctgaaaatcaccagtccgacacccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatactaatga
tggttggtatattaatcggttggatctctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：812)。
核苷酸序列组成：cagtcggtggaggagtccgggggtcgcctggtcacgcctgggacacccctgacactcacctg
cacagtctctggattctccctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtgga
tcggggccattcgtagtagtggtgccacattcttcgcgagctgggtgaatggccgtttcaccatctccaaaacctcg
accacggtggatctgaaaatcaccagtccgacacccgaggacacggccacctatttctgtgccagagatactaatga
tggttggtatattaatcggttggatctctggggcccgggcaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID NO：812)。
[1665] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：810的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：810的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：820)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：820)。
[1666] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：821的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：821的以下多核苷酸序
列组成：gccgccgtgctgacccagactccatctcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcagcatcagtgcca
gtccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggcagcctcccaagttcctgatct
acaaggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcacc
atcagcgacgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtgcaggcggtgatactaatattagtgataatgcttt
cggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagc
agttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaag
gtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcct
cagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcc
tgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：831)。
列组成：gccgccgtgctgacccagactccatctcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcagcatcagtgcca
gtccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggcagcctcccaagttcctgatct
acaaggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttcactctcacc
atcagcgacgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtgcaggcggtgatactaatattagtgataatgcttt
cggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagc
agttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaag
gtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcct
cagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcc
tgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：831)。
[1667] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：822的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：822的以下多
核苷酸序列组成：gccgccgtgctgacccagactccatctcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcagcat
cagttgccagtccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggcagcctcccaagt
tcctgatctacaaggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccatcagcgacgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtgcaggcggtgatactaatattagtga
taatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：832)。
核苷酸序列组成：gccgccgtgctgacccagactccatctcccgtgtctgcagctgtgggaggcacagtcagcat
cagttgccagtccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggcagcctcccaagt
tcctgatctacaaggcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacacagttc
actctcaccatcagcgacgtgcagtgtgacgatgctgccacttactactgtgcaggcggtgatactaatattagtga
taatgctttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：832)。
[1668] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：830的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：830的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：840)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：840)。
[1669] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：801或可变重链序列SEQ ID NO：802的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：814；SEQ ID NO：816；和SEQ ID NO：818中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：821或可变轻链序列SEQ ID NO：822的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：834；
SEQ ID NO：836；和SEQ ID NO：838中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：836；和SEQ ID NO：838中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1670] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：801或可变重链序列SEQ ID NO：802的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：813；SEQ ID NO：
815；SEQ ID NO：817；和SEQ ID NO：819中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：821或可变轻链序列SEQ ID NO：822的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:833；SEQ ID NO:835；SEQ ID NO:837；和SEQ ID NO:839中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
815；SEQ ID NO：817；和SEQ ID NO：819中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：821或可变轻链序列SEQ ID NO：822的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:833；SEQ ID NO:835；SEQ ID NO:837；和SEQ ID NO:839中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1671] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:801的多核苷酸SEQ ID NO:811；编码可变
重链序列SEQ ID NO:802的多核苷酸SEQ ID NO:812；编码轻链序列SEQ ID NO:821的多核
苷酸SEQ ID NO:831；编码可变轻链序列SEQ ID NO:822的多核苷酸SEQ ID NO:832；编码
重链序列SEQ ID NO:801或可变重链序列SEQ ID NO:802的互补决定区(SEQ ID NO:814；
SEQ ID NO:816；和SEQ ID NO:818)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:821或可变轻链
序列SEQ ID NO:822的互补决定区(SEQ ID NO:834；SEQ ID NO:836；和SEQ ID NO:838)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:801或可变重链序列SEQ ID NO:802的框架区(SEQ
ID NO:813；SEQ ID NO:815；SEQ ID NO:817；和SEQ ID NO:819)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:821或可变轻链序列SEQ ID NO:822的框架区(SEQ ID NO:833；SEQ ID
NO:835；SEQ ID NO:837；和SEQ ID NO:839)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:801的多核苷酸SEQ ID NO:811；编码可变
重链序列SEQ ID NO:802的多核苷酸SEQ ID NO:812；编码轻链序列SEQ ID NO:821的多核
苷酸SEQ ID NO:831；编码可变轻链序列SEQ ID NO:822的多核苷酸SEQ ID NO:832；编码
重链序列SEQ ID NO:801或可变重链序列SEQ ID NO:802的互补决定区(SEQ ID NO:814；
SEQ ID NO:816；和SEQ ID NO:818)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:821或可变轻链
序列SEQ ID NO:822的互补决定区(SEQ ID NO:834；SEQ ID NO:836；和SEQ ID NO:838)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:801或可变重链序列SEQ ID NO:802的框架区(SEQ
ID NO:813；SEQ ID NO:815；SEQ ID NO:817；和SEQ ID NO:819)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:821或可变轻链序列SEQ ID NO:822的框架区(SEQ ID NO:833；SEQ ID
NO:835；SEQ ID NO:837；和SEQ ID NO:839)的多核苷酸。
[1672] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab21而言，
编码全长Ab21抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:801的
多核苷酸SEQ ID NO:811和编码轻链序列SEQ ID NO:821的多核苷酸SEQ ID NO:831。
编码全长Ab21抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:801的
多核苷酸SEQ ID NO:811和编码轻链序列SEQ ID NO:821的多核苷酸SEQ ID NO:831。
[1673] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab21来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab21的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab21多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab21来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab21的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab21多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1674] 抗体Ab22
[1675] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：841的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：841的以下多核苷酸序列组成：gagg
tgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
tccctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggggccattcgtag
tagtggtgccacattcttcgcgagctccgtgaatggcagattcaccatctccagagacaattccaagaacacggtgt
atcttcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagatactaatgatggttggtat
attaatcggttggatctctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：851)。
tgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctcctgtgcagcctctggattc
tccctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcggggccattcgtag
tagtggtgccacattcttcgcgagctccgtgaatggcagattcaccatctccagagacaattccaagaacacggtgt
atcttcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgagagatactaatgatggttggtat
attaatcggttggatctctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatcggtctt
ccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccg
aaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctca
ggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaa
tcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgt
gcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcc
cggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtgga
cggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcc
tcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagccccc
atcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggagga
gatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggaga
gcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagc
aagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaa
ccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：851)。
[1676] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：842的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：842的以下多
核苷酸序列组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattctccctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagt
ggatcggggccattcgtagtagtggtgccacattcttcgcgagctccgtgaatggcagattcaccatctccagagac
aattccaagaacacggtgtatcttcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgagaga
tactaatgatggttggtatattaatcggttggatctctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：852)。
核苷酸序列组成：gaggtgcagctggtggagtctgggggaggcttggtccagcctggggggtccctgagactctc
ctgtgcagcctctggattctccctcagtagttatgcaatgaattgggtccgccaggctccagggaaggggctggagt
ggatcggggccattcgtagtagtggtgccacattcttcgcgagctccgtgaatggcagattcaccatctccagagac
aattccaagaacacggtgtatcttcaaatgaacagcctgagagccgaggacacggctgtgtattactgtgcgagaga
tactaatgatggttggtatattaatcggttggatctctggggccaagggaccctcgtcaccgtctcgagc(SEQ ID
NO：852)。
[1677] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：850的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：850的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：860)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacgcgagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：860)。
[1678] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：861的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：861的以下多核苷酸序
列组成：gccgtgctgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccagt
ccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggaaagcccctaagttcctgatctat
aaggcatccactctggcatctggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagaattcactctcaccat
cagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgcgcaggcggtgatactaatattgctgataatgctttcg
gcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcag
ttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggt
ggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctca
gcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctg
agctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：871)。
列组成：gccgtgctgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcacttgccagt
ccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggaaagcccctaagttcctgatctat
aaggcatccactctggcatctggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagaattcactctcaccat
cagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgcgcaggcggtgatactaatattgctgataatgctttcg
gcggaggaaccaaggtggaaatcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcag
ttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggt
ggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctca
gcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctg
agctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：871)。
[1679] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：862的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：862的以下多
核苷酸序列组成：gccgtgctgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcac
ttgccagtccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggaaagcccctaagttcc
tgatctataaggcatccactctggcatctggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagaattcact
ctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgcgcaggcggtgatactaatattgctgataa
tgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：872)。
核苷酸序列组成：gccgtgctgacccagtctccttccaccctgtctgcatctgtaggagacagagtcaccatcac
ttgccagtccagtaagagtgtttatagtaactacttatcctggtttcagcagaaaccagggaaagcccctaagttcc
tgatctataaggcatccactctggcatctggggtcccatcaaggttcagcggcagtggatctgggacagaattcact
ctcaccatcagcagcctgcagcctgatgattttgcaacttattactgcgcaggcggtgatactaatattgctgataa
tgctttcggcggaggaaccaaggtggaaatcaaa(SEQ ID NO：872)。
[1680] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：870的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：870的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：880)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：880)。
[1681] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：841或可变重链序列SEQ ID NO：842的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：854；SEQ ID NO：856；和SEQ ID NO：858中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：861或可变轻链序列SEQ ID NO：862的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：874；
SEQ ID NO：876；和SEQ ID NO：878中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：876；和SEQ ID NO：878中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1682] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：841或可变重链序列SEQ ID NO：842的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：853；SEQ ID NO：
855；SEQ ID NO：857；和SEQ ID NO：859中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：861或可变轻链序列SEQ ID NO：862的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:873；SEQ ID NO:875；SEQ ID NO:877；和SEQ ID NO:879中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
855；SEQ ID NO：857；和SEQ ID NO：859中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：861或可变轻链序列SEQ ID NO：862的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:873；SEQ ID NO:875；SEQ ID NO:877；和SEQ ID NO:879中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1683] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:841的多核苷酸SEQ ID NO:851；编码可变
重链序列SEQ ID NO:842的多核苷酸SEQ ID NO:852；编码轻链序列SEQ ID NO:861的多核
苷酸SEQ ID NO:871；编码可变轻链序列SEQ ID NO:862的多核苷酸SEQ ID NO:872；编码
重链序列SEQ ID NO:841或可变重链序列SEQ ID NO:842的互补决定区(SEQ ID NO:854；
SEQ ID NO:856；和SEQ ID NO:858)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:861或可变轻链
序列SEQ ID NO:862的互补决定区(SEQ ID NO:874；SEQ ID NO:876；和SEQ ID NO:878)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:841或可变重链序列SEQ ID NO:842的框架区(SEQ
ID NO:853；SEQ ID NO:855；SEQ ID NO:857；和SEQ ID NO:859)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:861或可变轻链序列SEQ ID NO:862的框架区(SEQ ID NO:873；SEQ ID
NO:875；SEQ ID NO:877；和SEQ ID NO:879)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:841的多核苷酸SEQ ID NO:851；编码可变
重链序列SEQ ID NO:842的多核苷酸SEQ ID NO:852；编码轻链序列SEQ ID NO:861的多核
苷酸SEQ ID NO:871；编码可变轻链序列SEQ ID NO:862的多核苷酸SEQ ID NO:872；编码
重链序列SEQ ID NO:841或可变重链序列SEQ ID NO:842的互补决定区(SEQ ID NO:854；
SEQ ID NO:856；和SEQ ID NO:858)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:861或可变轻链
序列SEQ ID NO:862的互补决定区(SEQ ID NO:874；SEQ ID NO:876；和SEQ ID NO:878)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:841或可变重链序列SEQ ID NO:842的框架区(SEQ
ID NO:853；SEQ ID NO:855；SEQ ID NO:857；和SEQ ID NO:859)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:861或可变轻链序列SEQ ID NO:862的框架区(SEQ ID NO:873；SEQ ID
NO:875；SEQ ID NO:877；和SEQ ID NO:879)的多核苷酸。
[1684] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab22而言，
编码全长Ab22抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:841的
多核苷酸SEQ ID NO:851和编码轻链序列SEQ ID NO:861的多核苷酸SEQ ID NO:871。
编码全长Ab22抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:841的
多核苷酸SEQ ID NO:851和编码轻链序列SEQ ID NO:861的多核苷酸SEQ ID NO:871。
[1685] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab22来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab22的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab22多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab22来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab22的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab22多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1686] 抗体Ab23
[1687] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：881的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：881的以下多核苷酸序列组成：cagt
cgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctgcaaagcctctggattctcc
ttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcatttatgc
tggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatggtggttatgctggc
tatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：891)。
cgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctgcaaagcctctggattctcc
ttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcatttatgc
tggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatggtggttatgctggc
tatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：891)。
[1688] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：882的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：882的以下多
核苷酸序列组成：cagtcgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctg
caaagcctctggattctccttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagt
ggatcgcatgcatttatgctggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgag
agatggtggttatgctggctatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：892)。
核苷酸序列组成：cagtcgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctg
caaagcctctggattctccttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagt
ggatcgcatgcatttatgctggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgag
agatggtggttatgctggctatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：892)。
[1689] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：890的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：890的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：900)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：900)。
[1690] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：901的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：901的以下多核苷酸序
列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaatgtacttattatggttctagttatcctaatgttt
tcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgag
cagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaa
ggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcc
tcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggc
ctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：911)。
列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaatgtacttattatggttctagttatcctaatgttt
tcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgag
cagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaa
ggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcc
tcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggc
ctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：911)。
[1691] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：902的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：902的以下多
核苷酸序列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaatgtacttattatggttctagttatcc
taatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：912)。
核苷酸序列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaatgtacttattatggttctagttatcc
taatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：912)。
[1692] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：910的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：910的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：920)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：920)。
[1693] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：881或可变重链序列SEQ ID NO：882的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：894；SEQ ID NO：896；和SEQ ID NO：898中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：901或可变轻链序列SEQ ID NO：902的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：914；
SEQ ID NO：916；和SEQ ID NO：918中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：916；和SEQ ID NO：918中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1694] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：881或可变重链序列SEQ ID NO：882的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：893；SEQ ID NO：
895；SEQ ID NO：897；和SEQ ID NO：899中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：901或可变轻链序列SEQ ID NO：902的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:913；SEQ ID NO:915；SEQ ID NO:917；和SEQ ID NO:919中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
895；SEQ ID NO：897；和SEQ ID NO：899中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：901或可变轻链序列SEQ ID NO：902的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:913；SEQ ID NO:915；SEQ ID NO:917；和SEQ ID NO:919中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1695] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:881的多核苷酸SEQ ID NO:891；编码可变
重链序列SEQ ID NO:882的多核苷酸SEQ ID NO:892；编码轻链序列SEQ ID NO:901的多核
苷酸SEQ ID NO:911；编码可变轻链序列SEQ ID NO:902的多核苷酸SEQ ID NO:912；编码
重链序列SEQ ID NO:881或可变重链序列SEQ ID NO:882的互补决定区(SEQ ID NO:894；
SEQ ID NO:896；和SEQ ID NO:898)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:901或可变轻链
序列SEQ ID NO:902的互补决定区(SEQ ID NO:914；SEQ ID NO:916；和SEQ ID NO:918)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:881或可变重链序列SEQ ID NO:882的框架区(SEQ
ID NO:893；SEQ ID NO:895；SEQ ID NO:897；和SEQ ID NO:899)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:901或可变轻链序列SEQ ID NO:902的框架区(SEQ ID NO:913；SEQ ID
NO:915；SEQ ID NO:917；和SEQ ID NO:919)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:881的多核苷酸SEQ ID NO:891；编码可变
重链序列SEQ ID NO:882的多核苷酸SEQ ID NO:892；编码轻链序列SEQ ID NO:901的多核
苷酸SEQ ID NO:911；编码可变轻链序列SEQ ID NO:902的多核苷酸SEQ ID NO:912；编码
重链序列SEQ ID NO:881或可变重链序列SEQ ID NO:882的互补决定区(SEQ ID NO:894；
SEQ ID NO:896；和SEQ ID NO:898)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:901或可变轻链
序列SEQ ID NO:902的互补决定区(SEQ ID NO:914；SEQ ID NO:916；和SEQ ID NO:918)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:881或可变重链序列SEQ ID NO:882的框架区(SEQ
ID NO:893；SEQ ID NO:895；SEQ ID NO:897；和SEQ ID NO:899)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:901或可变轻链序列SEQ ID NO:902的框架区(SEQ ID NO:913；SEQ ID
NO:915；SEQ ID NO:917；和SEQ ID NO:919)的多核苷酸。
[1696] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab23而言，
编码全长Ab23抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:881的
多核苷酸SEQ ID NO:891和编码轻链序列SEQ ID NO:901的多核苷酸SEQ ID NO:911。
编码全长Ab23抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:881的
多核苷酸SEQ ID NO:891和编码轻链序列SEQ ID NO:901的多核苷酸SEQ ID NO:911。
[1697] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab23来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab23的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab23多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab23来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab23的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab23多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1698] 抗体Ab24
[1699] 在一个实施方案中，本发明还涉及编码对PCSK9具有结合特异性的抗体多肽的多核苷酸。在本发明的一个实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码重链序列SEQ ID NO：921的以下多核苷酸序列或者由编码重链序列SEQ ID NO：921的以下多核苷酸序列组成：cagt
cgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctgcaaagcctctggattctcc
ttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcatttatgc
tggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatggtggttatgctggc
tatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：931)。
cgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctgcaaagcctctggattctcc
ttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagtggatcgcatgcatttatgc
tggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctccaaaacctcgtcgaccacgg
tgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgagagatggtggttatgctggc
tatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagcgcctccaccaagggcccatc
ggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctgggggcacagcggccctgggctgcctggtcaaggactact
tccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctgaccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacag
tcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccctccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaa
cgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagttgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcc
caccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatg
atctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggta
cgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtca
gcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctccca
gcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccg
ggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagt
gggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctc
tacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctct
gcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(SEQ ID NO：931)。
[1700] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变重链多肽序列SEQID NO：922的以下多核苷酸序列或者由编码可变重链多肽序列SEQ ID NO：922的以下多
核苷酸序列组成：cagtcgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctg
caaagcctctggattctccttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagt
ggatcgcatgcatttatgctggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgag
agatggtggttatgctggctatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：932)。
核苷酸序列组成：cagtcgttggaggagtccgggggagacctggtcaagcctggggcatccctgacactcacctg
caaagcctctggattctccttcagtagcggctactacatgtgctgggtccgccaggctccagggaaggggctggagt
ggatcgcatgcatttatgctggtagtggtggtagcactttcttcgcgaactgggcgaaaggccgattcaccatctcc
aaaacctcgtcgaccacggtgactctgcaaatgaccagtctgacagccgcggacacggccacctatttctgtgcgag
agatggtggttatgctggctatggttatgctttctttaacttgtggggcccggggaccctcgtcaccgtctcgagc(
SEQ ID NO：932)。
[1701] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定重链多肽序列SEQID NO：930的以下多核苷酸序列或者由编码恒定重链多肽序列SEQ ID NO：930的以下多
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：940)。
核苷酸序列组成：gcctccaccaagggcccatcggtcttccccctggcaccctcctccaagagcacctctggggg
cacagcggccctgggctgcctggtcaaggactacttccccgaaccggtgacggtgtcgtggaactcaggcgccctga
ccagcggcgtgcacaccttcccggctgtcctacagtcctcaggactctactccctcagcagcgtggtgaccgtgccc
tccagcagcttgggcacccagacctacatctgcaacgtgaatcacaagcccagcaacaccaaggtggacaagagagt
tgagcccaaatcttgtgacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtct
tcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtg
agccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcg
ggaggagcagtacgccagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaagg
agtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccc
cgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggt
caaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgc
ctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcagggg
aacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccggg
taaa(SEQ ID NO：940)。
[1702] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码轻链多肽序列SEQ IDNO：941的以下多核苷酸序列或者由编码轻链多肽序列SEQ ID NO：941的以下多核苷酸序
列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaagctacttattatggttctagttatcctaatgttt
tcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgag
cagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaa
ggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcc
tcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggc
ctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：951)。
列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccatcaagtgcc
aggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcctgatctat
ggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcactctcaccat
cagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaagctacttattatggttctagttatcctaatgttt
tcggcggagggaccgaggtggtggtcaaacgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgag
cagttgaaatctggaactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaa
ggtggataacgccctccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcc
tcagcagcaccctgacgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggc
ctgagctcgcccgtcacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：951)。
[1703] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码可变轻链多肽序列SEQID NO：942的以下多核苷酸序列或者由编码可变轻链多肽序列SEQ ID NO：942的以下多
核苷酸序列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaagctacttattatggttctagttatcc
taatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：952)。
核苷酸序列组成：gatgttgtgatgacccagactccagcctccgtgtctgaacctgtgggaggcacagtcaccat
caagtgccaggccagtgagaggatttatagtggtttggcctggtatcagcagaaaccagggcagcctcccaagctcc
tgatctatggtgcatccactctggcatctggggtcccatcgcggttcaaaggcagtggatctgggacagatttcact
ctcaccatcagcgacctggagtgtgacgatgctgccatttactactgtcaagctacttattatggttctagttatcc
taatgttttcggcggagggaccgaggtggtggtcaaa(SEQ ID NO：952)。
[1704] 在本发明的另一实施方案中，本发明的多核苷酸包含编码恒定轻链多肽序列SEQID NO：950的以下多核苷酸序列或者由编码恒定轻链多肽序列SEQ ID NO：950的以下多
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：960)。
核苷酸序列组成：cgtacggtagcggccccatctgtcttcatcttcccgccatctgatgagcagttgaaatctgg
aactgcctctgttgtgtgcctgctgaataacttctatcccagagaggccaaagtacagtggaaggtggataacgccc
tccaatcgggtaactcccaggagagtgtcacagagcaggacagcaaggacagcacctacagcctcagcagcaccctg
acgctgagcaaagcagactacgagaaacacaaagtctacgcctgcgaagtcacccatcagggcctgagctcgcccgt
cacaaagagcttcaacaggggagagtgt(SEQ ID NO：960)。
[1705] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：921或可变重链序列SEQ ID NO：922的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：934；SEQ ID NO：936；和SEQ ID NO：938中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：941或可变轻链序列SEQ ID NO：942的互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列SEQ ID NO：954；
SEQ ID NO：956；和SEQ ID NO：958中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
SEQ ID NO：956；和SEQ ID NO：958中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷酸包含以下或者由以下组
成：编码上述CDR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一个或多个、包括它们全部在内的多核苷酸的组合。
[1706] 在本发明的另一实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的多核苷酸包含以下或者由以下组成：对应于编码重链序列SEQ ID NO：921或可变重链序列SEQ ID NO：922的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸的多核苷酸序列SEQ ID NO：933；SEQ ID NO：
935；SEQ ID NO：937；和SEQ ID NO：939中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：941或可变轻链序列SEQ ID NO：942的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:953；SEQ ID NO:955；SEQ ID NO:957；和SEQ ID NO:959中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
935；SEQ ID NO：937；和SEQ ID NO：939中的一个或多个、和/或对应于轻链序列SEQ ID NO：941或可变轻链序列SEQ ID NO：942的框架区(FR或恒定区)的多核苷酸序列SEQ ID
NO:953；SEQ ID NO:955；SEQ ID NO:957；和SEQ ID NO:959中的一个或多个、或这些多核苷酸序列的组合。在本发明的另一实施方案中，编码根据本发明的抗体或其片段的多核苷
酸包含以下或者由以下组成：上述FR、可变重链和可变轻链序列和重链和轻链序列中的一
个或多个、包括它们全部在内的组合。
[1707] 本发明也涵盖包括编码本文所述的抗体片段的多核苷酸序列中的一个或多个的多核苷酸序列。在本发明的一个实施方案中，编码对PCSK9具有结合特异性的抗体片段的
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:921的多核苷酸SEQ ID NO:931；编码可变
重链序列SEQ ID NO:922的多核苷酸SEQ ID NO:932；编码轻链序列SEQ ID NO:941的多核
苷酸SEQ ID NO:951；编码可变轻链序列SEQ ID NO:942的多核苷酸SEQ ID NO:952；编码
重链序列SEQ ID NO:921或可变重链序列SEQ ID NO:922的互补决定区(SEQ ID NO:934；
SEQ ID NO:936；和SEQ ID NO:938)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:941或可变轻链
序列SEQ ID NO:942的互补决定区(SEQ ID NO:954；SEQ ID NO:956；和SEQ ID NO:958)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:921或可变重链序列SEQ ID NO:922的框架区(SEQ
ID NO:933；SEQ ID NO:935；SEQ ID NO:937；和SEQ ID NO:939)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:941或可变轻链序列SEQ ID NO:942的框架区(SEQ ID NO:953；SEQ ID
NO:955；SEQ ID NO:957；和SEQ ID NO:959)的多核苷酸。
多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码抗体片段的以下多核苷酸中的一个、两个、三个或更多个(包括全部)：编码重链序列SEQ ID NO:921的多核苷酸SEQ ID NO:931；编码可变
重链序列SEQ ID NO:922的多核苷酸SEQ ID NO:932；编码轻链序列SEQ ID NO:941的多核
苷酸SEQ ID NO:951；编码可变轻链序列SEQ ID NO:942的多核苷酸SEQ ID NO:952；编码
重链序列SEQ ID NO:921或可变重链序列SEQ ID NO:922的互补决定区(SEQ ID NO:934；
SEQ ID NO:936；和SEQ ID NO:938)的多核苷酸；编码轻链序列SEQ ID NO:941或可变轻链
序列SEQ ID NO:942的互补决定区(SEQ ID NO:954；SEQ ID NO:956；和SEQ ID NO:958)
的多核苷酸；编码重链序列SEQ ID NO:921或可变重链序列SEQ ID NO:922的框架区(SEQ
ID NO:933；SEQ ID NO:935；SEQ ID NO:937；和SEQ ID NO:939)的多核苷酸；和编码轻链序列SEQ ID NO:941或可变轻链序列SEQ ID NO:942的框架区(SEQ ID NO:953；SEQ ID
NO:955；SEQ ID NO:957；和SEQ ID NO:959)的多核苷酸。
[1708] 在本发明的一优选实施方案中，本发明的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码对PCSK9具有结合特异性的Fab(片段抗原结合)片段的多核苷酸。就抗体Ab24而言，
编码全长Ab24抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:921的
多核苷酸SEQ ID NO:931和编码轻链序列SEQ ID NO:941的多核苷酸SEQ ID NO:951。
编码全长Ab24抗体的多核苷酸包含以下或者由以下组成：编码重链序列SEQ ID NO:921的
多核苷酸SEQ ID NO:931和编码轻链序列SEQ ID NO:941的多核苷酸SEQ ID NO:951。
[1709] 本发明的另一实施方案涵盖并入表达载体中以供在如CHO、NSO、HEK-293的哺乳动物细胞中或在真菌、昆虫或微生物系统，如酵母细胞(如酵母毕赤酵母)中表达的这些多
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab24来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab24的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab24多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
核苷酸。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。在本文(下文)所述的本发明
的一个实施方案中，Fab片段可通过在于适合宿主中表达全长多核苷酸之后，酶促消化(例
如木瓜蛋白酶)Ab24来产生。在本发明的另一实施方案中，如Ab24的抗PCSK9抗体或其
Fab片段可通过在哺乳动物细胞(如CHO、NSO或HEK 293细胞)、真菌、昆虫或微生物系统
(如酵母细胞(例如二倍体酵母，如二倍体毕赤酵母)和其它酵母菌株)中表达Ab24多核
苷酸来产生。适合毕赤酵母物种包括但不限于巴斯德毕赤酵母。
[1710] 在一个实施方案中，本发明涉及一种分离的多核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:92、SEQ ID NO:132、SEQ ID NO:172、SEQ ID NO:212、SEQ ID NO:252、SEQ ID NO:292、SEQ ID NO:332、SEQ ID NO:372、SEQ ID NO:412、SEQ ID NO:452、SEQ ID NO:492、SEQ ID NO:532、SEQ ID NO:572、SEQ ID NO:612、SEQ ID NO:652、SEQ ID NO:692、SEQ ID NO:732、SEQ ID NO:772、SEQ ID NO:812、SEQ ID NO:852、SEQ ID NO:892、SEQ ID NO:932的编码抗PCSK9VH抗体氨基酸序列的多核苷酸或编码其中至少一个框架残基(FR残基)已被存在于兔抗PCSK9抗体VH多肽中的相应位置上的氨基酸取代或经保守
氨基酸取代进行取代的其变体的多核苷酸。
氨基酸取代进行取代的其变体的多核苷酸。
[1711] 在另一实施方案中，本发明涉及一种分离的多核苷酸，其包含选自SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:72、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:152、SEQ ID NO:192、SEQ ID NO:232、SEQ ID NO:272、SEQ ID NO:312、SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:392、SEQ ID NO:432、SEQ ID NO:472、SEQ ID NO:512、SEQ ID NO:552、SEQ ID NO:592、SEQ ID NO:632、SEQ ID NO:672、SEQ ID NO:712、SEQ ID NO:752、SEQ ID NO:792、SEQ ID NO:832、SEQ ID NO:872、SEQ ID NO:912、SEQ ID NO:952的编码抗PCSK9VL抗体氨基酸的多核苷酸序列或编码其中至少一个框架残基(FR残基)已被存在于兔抗PCSK9抗体VL多肽中的相应位置上的氨基酸取代或经保守
氨基酸取代进行取代的其变体的多核苷酸序列。
氨基酸取代进行取代的其变体的多核苷酸序列。
[1712] 在另一实施方案中，本发明涉及一种或多种异源多核苷酸，其包含编码以下中所含的多肽的序列：SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:22；SEQ ID NO:42和SEQ ID NO:62；
SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102；SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142；SEQ ID NO:162和
SEQ ID NO:182；SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222；SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262；
SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302；SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342；SEQ ID NO:362和
SEQ ID NO:382；SEQ ID NO:402和SEQ ID NO:422；SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462；
SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502；SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542；SEQ ID NO:562和
SEQ ID NO:582；SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622；SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662；SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702；SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742；SEQ ID NO:762和SEQ
ID NO:782；SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822；SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862；SEQ ID
NO:882和SEQ ID NO:902；或SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942。
SEQ ID NO:82和SEQ ID NO:102；SEQ ID NO:122和SEQ ID NO:142；SEQ ID NO:162和
SEQ ID NO:182；SEQ ID NO:202和SEQ ID NO:222；SEQ ID NO:242和SEQ ID NO:262；
SEQ ID NO:282和SEQ ID NO:302；SEQ ID NO:322和SEQ ID NO:342；SEQ ID NO:362和
SEQ ID NO:382；SEQ ID NO:402和SEQ ID NO:422；SEQ ID NO:442和SEQ ID NO:462；
SEQ ID NO:482和SEQ ID NO:502；SEQ ID NO:522和SEQ ID NO:542；SEQ ID NO:562和
SEQ ID NO:582；SEQ ID NO:602和SEQ ID NO:622；SEQ ID NO:642和SEQ ID NO:662；SEQ ID NO:682和SEQ ID NO:702；SEQ ID NO:722和SEQ ID NO:742；SEQ ID NO:762和SEQ
ID NO:782；SEQ ID NO:802和SEQ ID NO:822；SEQ ID NO:842和SEQ ID NO:862；SEQ ID
NO:882和SEQ ID NO:902；或SEQ ID NO:922和SEQ ID NO:942。
[1713] 在另一实施方案中，本发明涉及一种表达含有至少一个源于抗PCSK9抗体的CDR多肽的多肽的分离的多核苷酸，其中所述表达的多肽单独特异性结合PCSK9或在与表达
含有至少一个源于抗PCSK9抗体的CDR多肽的多肽的另一多核苷酸序列联合表达时特异
性结合PCSK9，其中所述至少一个CDR选自以下VL或VH多肽中所含者：SEQ ID NO:2、22、
42、62、82、102、122、142、162、182、202、222、242、262、282、302、322、342、362、382、402、422、
442、462、482、502、522、542、562、582、602、622、642、662、682、702、722、742、762、782、802、
822、842、862、882、902、922或942。更具体来说，至少一个CDR包含SEQ ID NO:4、6、8、24、
26、28、44、46、48、64、66、68、84、86、88、104、106、108、124、126、128、144、146、148、164、166、
168、184、186、188、204、206、208、224、226、228、244、246、248、264、266、268、284、286、288、
304、306、308、324、326、328、344、346、348、364、366、368、384、386、388、404、406、408、424、
426、428、444、446、448、464、466、468、484、486、488、504、506、508、524、526、528、544、546、
548、564、566、568、584、586、588、604、606、608、624、626、628、644、646、648、664、666、668、
684、686、688、704、706、708、724、726、728、744、746、748、764、766、768、784、786、788、804、
806、808、824、826、828、844、846、848、864、866、884、886、888、904、906、908、924、926、928、
944、946或948。
含有至少一个源于抗PCSK9抗体的CDR多肽的多肽的另一多核苷酸序列联合表达时特异
性结合PCSK9，其中所述至少一个CDR选自以下VL或VH多肽中所含者：SEQ ID NO:2、22、
42、62、82、102、122、142、162、182、202、222、242、262、282、302、322、342、362、382、402、422、
442、462、482、502、522、542、562、582、602、622、642、662、682、702、722、742、762、782、802、
822、842、862、882、902、922或942。更具体来说，至少一个CDR包含SEQ ID NO:4、6、8、24、
26、28、44、46、48、64、66、68、84、86、88、104、106、108、124、126、128、144、146、148、164、166、
168、184、186、188、204、206、208、224、226、228、244、246、248、264、266、268、284、286、288、
304、306、308、324、326、328、344、346、348、364、366、368、384、386、388、404、406、408、424、
426、428、444、446、448、464、466、468、484、486、488、504、506、508、524、526、528、544、546、
548、564、566、568、584、586、588、604、606、608、624、626、628、644、646、648、664、666、668、
684、686、688、704、706、708、724、726、728、744、746、748、764、766、768、784、786、788、804、
806、808、824、826、828、844、846、848、864、866、884、886、888、904、906、908、924、926、928、
944、946或948。
[1714] 也涵盖包含所述多核苷酸的宿主细胞和载体。
[1715] 本发明进一步涵盖包含编码如本文所述的可变重链和轻链多肽序列以及个别互补决定区(CDR或高变区)的多核苷酸序列的载体以及包含所述载体序列的宿主细胞。在
本发明的一个实施方案中，宿主细胞是酵母细胞。在本发明的另一实施方案中，酵母宿主细胞属于毕赤酵母属。
本发明的一个实施方案中，宿主细胞是酵母细胞。在本发明的另一实施方案中，酵母宿主细胞属于毕赤酵母属。
[1716] B细胞筛选和分离
[1717] 在一个实施方案中，本发明涵盖制备和分离抗原特异性B细胞的克隆群体，其可用于分离至少一种PCSK9抗原特异性细胞，可用于产生针对PCSK9的单克隆抗体，对所需
PCSK9抗原或对应于所述抗体的核酸序列具有特异性。制备和分离所述抗原特异性B细胞
克隆群体的方法例如教导于Carvalho-Jensen等的美国专利公布号US2007/0269868中，所
述专利公布的公开内容以引用的方式整体并入本文。制备和分离所述抗原特异性B细胞克
隆群体的方法也在本文实例中加以教导。就数量或密度而言使细胞群体“增浓”的方法在
本领域中是已知的。参见例如美国专利5,627,052。除通过抗原特异性使细胞群体增浓之
外，也可使用这些步骤。
PCSK9抗原或对应于所述抗体的核酸序列具有特异性。制备和分离所述抗原特异性B细胞
克隆群体的方法例如教导于Carvalho-Jensen等的美国专利公布号US2007/0269868中，所
述专利公布的公开内容以引用的方式整体并入本文。制备和分离所述抗原特异性B细胞克
隆群体的方法也在本文实例中加以教导。就数量或密度而言使细胞群体“增浓”的方法在
本领域中是已知的。参见例如美国专利5,627,052。除通过抗原特异性使细胞群体增浓之
外，也可使用这些步骤。
[1718] 使抗体人源化的方法
[1719] 在另一实施方案中，本发明涵盖使抗体重链和轻链人源化的方法。可应用于抗PCSK9抗体的使抗体重链和轻链人源化的方法例如教导于Olson等的美国专利申请公布号
US 2009/0022659和Garcia-Martinez等的美国专利号7,935,340中，所述专利文献各自的
公开内容以引用的方式整体并入本文。
US 2009/0022659和Garcia-Martinez等的美国专利号7,935,340中，所述专利文献各自的
公开内容以引用的方式整体并入本文。
[1720] 产生抗体及其片段的方法
[1721] 在另一实施方案中，本发明涵盖产生抗PCSK9抗体及其片段的方法。产生自多倍体，优选二倍体或四倍体接合感受态酵母菌株分泌的抗PCSK9抗体及其片段的方法例如教
导于Olson等的美国专利申请公布号US 2009/0022659和Garcia-Martinez等的美国专利
号7,935,340中，所述专利文献各自的公开内容以引用的方式整体并入本文。用于制造抗
体的一优选酵母是毕赤酵母属，且更优选是巴斯德毕赤酵母。然而，本发明的抗体潜在地可在其它酵母中制备，所述其它酵母如酵母菌科的其它接合感受态酵母，包括以下属：阿斯霉属；Ascobotryozyma；固囊酵母属；德巴利酵母属；德克酵母属；假囊酵母属；伊萨酵母属；
哈萨克酵母属；克鲁维酵母属；柯达酵母属；路德酵母属；管囊酵母属；毕赤酵母属；酵母属；双孢土星形酵母属；Tetrapisispora；有抱圆酵母属；拟威尔酵母属；和接合酵母属。潜在适用于制备本发明的抗体蛋白质的其它酵母类型包括耶罗威亚酵母属；红冬孢酵母属；
念珠菌属；汉逊酵母属；线黑粉酵母属；锁掷孢酵母属；布勒掷孢酵母属；白冬孢酵母属和线黑粉菌属。
导于Olson等的美国专利申请公布号US 2009/0022659和Garcia-Martinez等的美国专利
号7,935,340中，所述专利文献各自的公开内容以引用的方式整体并入本文。用于制造抗
体的一优选酵母是毕赤酵母属，且更优选是巴斯德毕赤酵母。然而，本发明的抗体潜在地可在其它酵母中制备，所述其它酵母如酵母菌科的其它接合感受态酵母，包括以下属：阿斯霉属；Ascobotryozyma；固囊酵母属；德巴利酵母属；德克酵母属；假囊酵母属；伊萨酵母属；
哈萨克酵母属；克鲁维酵母属；柯达酵母属；路德酵母属；管囊酵母属；毕赤酵母属；酵母属；双孢土星形酵母属；Tetrapisispora；有抱圆酵母属；拟威尔酵母属；和接合酵母属。潜在适用于制备本发明的抗体蛋白质的其它酵母类型包括耶罗威亚酵母属；红冬孢酵母属；
念珠菌属；汉逊酵母属；线黑粉酵母属；锁掷孢酵母属；布勒掷孢酵母属；白冬孢酵母属和线黑粉菌属。
[1722] 产生抗体的其它方法为本领域普通技术人员所众所周知。举例来说，产生嵌合抗体的方法目前在本领域中是众所周知的(参见例如Cabilly等的美国专
利 号 4,816,567；Morrison 等 ,P.N.A.S.USA,81:8651-55(1984)；Neuberger,M.
S.等,Nature,314:268-270(1985)；Boulianne,G.L.等,Nature,312:643-46(1984)，其各
自的公开内容以引用的方式整体并入本文)。
利 号 4,816,567；Morrison 等 ,P.N.A.S.USA,81:8651-55(1984)；Neuberger,M.
S.等,Nature,314:268-270(1985)；Boulianne,G.L.等,Nature,312:643-46(1984)，其各
自的公开内容以引用的方式整体并入本文)。
[1723] 同样，产生人源化抗体的其它方法目前在本领域中是众所周知的(参见 例 如 Queen等 的 美 国 专 利 号 5,530,101、5,585,089、5,693,762和 6,180,370；
Winter 的 美 国 专 利 号 5,225,539 和 6,548,640；Carter 等 的 美 国 专 利 号
6,054,297、6,407,213 和 6,639,055；Adair 的 美 国 专 利 号 6,632,927；Jones,P.
T. 等 ,Nature,321:522-525(1986)；Reichmann,L. 等 ,Nature,332:323-327(1988)；
Verhoeyen,M等,Science,239:1534-36(1988)，其各自的公开内容以引用的方式整体并入
本文)。
Winter 的 美 国 专 利 号 5,225,539 和 6,548,640；Carter 等 的 美 国 专 利 号
6,054,297、6,407,213 和 6,639,055；Adair 的 美 国 专 利 号 6,632,927；Jones,P.
T. 等 ,Nature,321:522-525(1986)；Reichmann,L. 等 ,Nature,332:323-327(1988)；
Verhoeyen,M等,Science,239:1534-36(1988)，其各自的公开内容以引用的方式整体并入
本文)。
[1724] 具有PCSK9结合特异性的本发明抗体多肽也可通过使用为本领域普通技术人员所众所周知的常规技术构建含有操纵子和编码抗体重链的DNA序列的表达载体来产生，其
中编码为抗体特异性所需的CDR的DNA序列是来源于非人细胞来源，优选兔B细胞来源，而
编码抗体链的其余部分的DNA序列是来源于人细胞来源。
中编码为抗体特异性所需的CDR的DNA序列是来源于非人细胞来源，优选兔B细胞来源，而
编码抗体链的其余部分的DNA序列是来源于人细胞来源。
[1725] 使用为本领域普通技术人员所众所周知的相同常规手段产生第二表达载体，所述表达载体含有操纵子和编码抗体轻链的DNA序列，其中编码为抗体特异性所需的CDR的DNA
序列是来源于非人细胞来源，优选兔B细胞来源，而编码抗体链的其余部分的DNA序列是来
源于人细胞来源。
序列是来源于非人细胞来源，优选兔B细胞来源，而编码抗体链的其余部分的DNA序列是来
源于人细胞来源。
[1726] 通过为本领域普通技术人员所众所周知的常规技术将表达载体转染至宿主细胞中以产生转染宿主细胞，通过为本领域普通技术人员所众所周知的常规技术培养所述转染
宿主细胞以产生所述抗体多肽。
宿主细胞以产生所述抗体多肽。
[1727] 宿主细胞可用上述两种表达载体共转染，其中第一表达载体含有编码操纵子和轻链来源多肽的DNA且第二载体含有编码操纵子和重链来源多肽的DNA。两种载体含有不同
可选择标记，但优选达成重链和轻链多肽的大致上相等的表达。或者，可使用单一载体，所述载体包括编码重链多肽与轻链多肽两者的DNA。重链和轻链的编码序列可包括cDNA、基
因组DNA或两者。
可选择标记，但优选达成重链和轻链多肽的大致上相等的表达。或者，可使用单一载体，所述载体包括编码重链多肽与轻链多肽两者的DNA。重链和轻链的编码序列可包括cDNA、基
因组DNA或两者。
[1728] 潜在地可用于表达主题抗体多肽的宿主细胞可包括细菌细胞，如大肠杆菌；或真核细胞，如巴斯德毕赤酵母、其它酵母细胞、真菌、昆虫细胞、哺乳动物细胞和植物细胞。在本发明的一个实施方案中，具有明确确定类型的哺乳动物细胞可用于这个目的，如骨髓瘤
细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系、NSO细胞系或HEK293细胞系。
细胞、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系、NSO细胞系或HEK293细胞系。
[1729] 可借以构建载体的一般方法、为产生宿主细胞所需的转染方法和为自所述宿主细胞产生抗体多肽所需的培养方法都包括常规技术。尽管用于产生抗体的细胞系优选是哺乳
动物细胞系，但可替代地使用任何其它适合细胞系，如细菌细胞系(如大肠杆菌来源的细
菌菌株)或酵母细胞系。
动物细胞系，但可替代地使用任何其它适合细胞系，如细菌细胞系(如大肠杆菌来源的细
菌菌株)或酵母细胞系。
[1730] 类似地，一经产生，抗体多肽即可根据本领域中的标准程序加以纯化，所述程序如交叉流过滤、硫酸铵沉淀、亲和管柱层析等。
[1731] 本文所述的抗体多肽也可用于设计和合成将与本发明的抗体多肽适用于相同治疗应用的肽或非肽模拟物。参见例如Saragobi等,Science,253:792-795(1991)，其内容以
引用的方式整体并入本文。
引用的方式整体并入本文。
[1732] 筛选测定
[1733] 本发明也包括旨在有助于鉴定展现PCSK9相关疾病或病症的症状的患者的与PCSK9相关的疾病和病症的筛选测定。
[1734] 在一些实施方案中，抗体用作诊断工具。抗体可用于测定样本和/或受试者中存在的PCSK9的量。如将由本领域技术人员所了解，所述抗体无需为中和抗体。在一些实施
方案中，诊断抗体不为中和抗体。在一些实施方案中，诊断抗体所结合的表位与中和抗体结合的表位不同。在一些实施方案中，两种抗体不彼此竞争。
方案中，诊断抗体不为中和抗体。在一些实施方案中，诊断抗体所结合的表位与中和抗体结合的表位不同。在一些实施方案中，两种抗体不彼此竞争。
[1735] 在一些实施方案中，本文公开的抗体用于或提供于用于检测哺乳动物组织或细胞中的PCSK9以筛选/诊断与PCSK9水平变化相关的疾病或病症的测定试剂盒和/或方法中。
试剂盒包括结合PCSK9的抗体和用于指示抗体与PCSK9(如果存在)结合和任选PCSK9蛋白
质水平的手段。可使用用于指示抗体存在的各种手段。举例来说，荧光团、其它分子探针或酶可连接于抗体且可以多种方式观察抗体的存在。筛选所述病症的方法可涉及使用试剂盒
或仅使用一种公开的抗体且确定抗体是否结合样本中的PCSK9。如将由本领域技术人员所
了解，PCSK9的水平较高或升高将导致较大量的抗体结合样本中的PCSK9。因此，抗体结合
程度可用于确定样本中有多少PCSK9。PCSK9的量大于预定量(例如未患PCSK9相关病症
的人士将具有的量或范围)的受试者或样本可表征为患有PCSK9介导的病症。在一些实施
方案中，向服用士他汀的受试者施用抗体以确定士他汀是否已影响所述受试者体内PCSK9
的量。
试剂盒包括结合PCSK9的抗体和用于指示抗体与PCSK9(如果存在)结合和任选PCSK9蛋白
质水平的手段。可使用用于指示抗体存在的各种手段。举例来说，荧光团、其它分子探针或酶可连接于抗体且可以多种方式观察抗体的存在。筛选所述病症的方法可涉及使用试剂盒
或仅使用一种公开的抗体且确定抗体是否结合样本中的PCSK9。如将由本领域技术人员所
了解，PCSK9的水平较高或升高将导致较大量的抗体结合样本中的PCSK9。因此，抗体结合
程度可用于确定样本中有多少PCSK9。PCSK9的量大于预定量(例如未患PCSK9相关病症
的人士将具有的量或范围)的受试者或样本可表征为患有PCSK9介导的病症。在一些实施
方案中，向服用士他汀的受试者施用抗体以确定士他汀是否已影响所述受试者体内PCSK9
的量。
[1736] 本发明也涉及一种检测表达PCSK9的细胞的存在的体内成像方法，其包括施用诊断有效量的诊断组合物。所述体内成像适用于检测或成像例如表达PCSK9的细胞或器官，
且可适用作用于设计有效癌症治疗方案的计划方案的一部分。治疗方案可包括例如放射、
化学疗法、细胞激素疗法、基因疗法和抗体疗法中的一个或多个以及抗PCSK9抗体或其片
段。
且可适用作用于设计有效癌症治疗方案的计划方案的一部分。治疗方案可包括例如放射、
化学疗法、细胞激素疗法、基因疗法和抗体疗法中的一个或多个以及抗PCSK9抗体或其片
段。
[1737] 本发明还提供一种用于检测本发明的抗PCSK9抗体与PCSK9的结合的试剂盒。具体来说，试剂盒可用于检测可与本发明的抗PCSK9抗体或其免疫反应性片段特异性反应的
PCSK9的存在。试剂盒也可包括结合于基质的抗体、可与抗原反应的二次抗体和用于检测所述二次抗体与抗原的反应的试剂。所述试剂盒可为ELISA试剂盒且可包括基质、一次和二
次抗体(适当时)、和例如如本文所述的任何其它必要试剂，如可检测部分、酶底物和显色
试剂。诊断试剂盒也可呈免疫印迹试剂盒形式。诊断试剂盒也可呈化学发光试剂盒(Meso
ScaleDiscovery,Gaithersburg,MD)形式。诊断试剂盒也可为基于镧系元素的检测试剂盒
(PerkinElmer,San Jose,CA)。
PCSK9的存在。试剂盒也可包括结合于基质的抗体、可与抗原反应的二次抗体和用于检测所述二次抗体与抗原的反应的试剂。所述试剂盒可为ELISA试剂盒且可包括基质、一次和二
次抗体(适当时)、和例如如本文所述的任何其它必要试剂，如可检测部分、酶底物和显色
试剂。诊断试剂盒也可呈免疫印迹试剂盒形式。诊断试剂盒也可呈化学发光试剂盒(Meso
ScaleDiscovery,Gaithersburg,MD)形式。诊断试剂盒也可为基于镧系元素的检测试剂盒
(PerkinElmer,San Jose,CA)。
[1738] 熟练临床医师将了解，生物样本包括但不限于血清、血浆、尿液、唾液、粘液、胸膜液、滑液和脊髓液。
[1739] 改善或减轻与PCSK9相关的疾病和病症的症状或治疗或预防与PCSK9相关的疾病和病症的方法
[1740] 在本发明的另一实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其片段适用于改善或减轻与PCSK9相关的疾病和病症的症状或治疗或预防与PCSK9相关的疾病和病症。本文所述
的抗PCSK9抗体或其片段以及组合也可以如以下更详细描述的药物组合物或诊断组合物
形式以治疗有效量向需要治疗与PCSK9相关的疾病和病症的患者施用。
的抗PCSK9抗体或其片段以及组合也可以如以下更详细描述的药物组合物或诊断组合物
形式以治疗有效量向需要治疗与PCSK9相关的疾病和病症的患者施用。
[1741] 在本发明的另一实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其片段在存在或不存在第二药剂下适用于改善或减轻与胆固醇、LDL或LDLR水平变化相关、涉及胆固醇、LDL或
LDLR水平变化或可受胆固醇、LDL或LDLR水平变化影响的病症的症状或治疗或预防所述
病症。在一些实施方案中，“胆固醇相关病症”(其包括“血清胆固醇相关病症”)包括以下中的任何一个或多个：高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病和通常可例如显现为总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高和/或低HDL的血脂异常。可单独或与一种或多种其它药剂组合使用本发明的抗体或
抗体片段治疗的原发性和继发性血脂异常的一些非限制性实例包括代谢综合征、糖尿病、
家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。本发明的抗体或抗体片
段也可适用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病，如冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛或脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞。在一些实施方
案中，本发明的抗体或抗体片段适用于降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有
动脉阻塞迹象的胸痛。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和方法可用于降低复
发性心血管事件的风险。
LDLR水平变化或可受胆固醇、LDL或LDLR水平变化影响的病症的症状或治疗或预防所述
病症。在一些实施方案中，“胆固醇相关病症”(其包括“血清胆固醇相关病症”)包括以下中的任何一个或多个：高胆固醇血症、心脏病、代谢综合征、糖尿病、冠心病、中风、心血管疾病、阿兹海默氏病和通常可例如显现为总血清胆固醇升高、LDL升高、三酸甘油酯升高、VLDL升高和/或低HDL的血脂异常。可单独或与一种或多种其它药剂组合使用本发明的抗体或
抗体片段治疗的原发性和继发性血脂异常的一些非限制性实例包括代谢综合征、糖尿病、
家族性组合高脂血症、家族性高三酸甘油酯血症、家族性高胆固醇血症，包括异型接合高胆固醇血症、同型接合高胆固醇血症、家族性缺陷脂蛋白元B-100；多基因高胆固醇血症；残粒移除疾病、肝脂肪酶缺乏症；继发于以下任何疾病的血脂异常：膳食不慎重、甲状腺机能减退、药物(包括雌激素和孕酮疗法、β-阻断剂和噻嗪化物利尿剂)；肾病综合征、慢性肾衰竭、库兴氏综合征、原发性胆汁性硬化、肝糖储积症、肝细胞瘤、胆汁郁积、肢端肥大症、胰岛素瘤、单一性生长激素缺乏症和酒精诱发性高三酸甘油酯血症。本发明的抗体或抗体片
段也可适用于预防或治疗动脉粥样硬化疾病，如冠心病、冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风(缺血性和出血性)、心绞痛或脑血管疾病和急性冠脉综合征、心肌梗塞。在一些实施方
案中，本发明的抗体或抗体片段适用于降低以下的风险：非致命性心脏病发作、致命性和非致命性中风、某些类型的心脏手术、因心脏衰竭的住院、心脏病患者的胸痛、和/或由已有心脏病引起的心血管事件，所述已有心脏病如先前心脏病发作、先前心脏手术和/或伴有
动脉阻塞迹象的胸痛。在一些实施方案中，本发明的抗体或抗体片段和方法可用于降低复
发性心血管事件的风险。
[1742] 施药
[1743] 在本发明的一个实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其PCSK9结合片段以及所述抗体或抗体片段的组合是以介于每公斤接受者受试者体重约0.1mg与100.0mg之间的
浓度施用受试者。在本发明的一优选实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其PCSK9结
合片段以及所述抗体或抗体片段的组合是以每公斤接受者受试者体重约0.4mg的浓度施
用受试者。在本发明的一优选实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其PCSK9结合片段
以及所述抗体或抗体片段的组合是以每26周或小于每26周一次，如每16周或小于每16
周一次、每8周或小于每8周一次、每4周或小于每4周一次、每2周或小于每2周一次、每
周或小于每周一次、或每日或小于每日一次的频率施用接受者受试者。
浓度施用受试者。在本发明的一优选实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其PCSK9结
合片段以及所述抗体或抗体片段的组合是以每公斤接受者受试者体重约0.4mg的浓度施
用受试者。在本发明的一优选实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其PCSK9结合片段
以及所述抗体或抗体片段的组合是以每26周或小于每26周一次，如每16周或小于每16
周一次、每8周或小于每8周一次、每4周或小于每4周一次、每2周或小于每2周一次、每
周或小于每周一次、或每日或小于每日一次的频率施用接受者受试者。
[1744] Fab片段可每2周或小于每2周、每周或小于每周、每日或小于每日一次、每日多次和/或每数小时一次施用。在本发明的一个实施方案中，患者每日接受以1天1至6次的分次剂量形式或以有效获得所需结果的持续释放形式给与的每天0.1mg/kg至40mg/kg的
Fab片段。
Fab片段。
[1746] 本领域技术人员将能够通过例如由本文公开内容和以下中的教义指导的常规实验确定有效施药剂量和频率：Goodman,L.S.,Gilman,A.,Brunton,L.L.,Lazo,J.
S. 和 Parker,K.L.(2006).Goodman&Gilman's the pharmacological basis of
therapeutics.New York:McGraw-Hill；Howland,R.D.,Mycek,M.J.,Harvey,R.
A.,Champe,P.C. 和 Mycek,M.J.(2006).Pharmacology.Lippincott's illustrated
reviews.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins； 和 Golan,D.E.(2008).
Principles of pharmacology:the pathophysiologic basis of drug therapy.
Philadelphia,Pa.,[等]:Lippincott Williams&Wilkins。
S. 和 Parker,K.L.(2006).Goodman&Gilman's the pharmacological basis of
therapeutics.New York:McGraw-Hill；Howland,R.D.,Mycek,M.J.,Harvey,R.
A.,Champe,P.C. 和 Mycek,M.J.(2006).Pharmacology.Lippincott's illustrated
reviews.Philadelphia:Lippincott Williams&Wilkins； 和 Golan,D.E.(2008).
Principles of pharmacology:the pathophysiologic basis of drug therapy.
Philadelphia,Pa.,[等]:Lippincott Williams&Wilkins。
[1747] 在本发明的另一实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其PCSK9结合片段以及所述抗体或抗体片段的组合是以药物制剂形式施用受试者。
[1748] “药物组合物”是指适于施用哺乳动物的化学或生物组合物。所述组合物可经特定配制以供通过许多途径中的一个或多个施用，所述途径包括但不限于经颊、上皮、硬膜外、吸入、动脉内、心脏内、脑室内、皮内、肌肉内、鼻内、眼内、腹膜内、脊柱内、鞘内、静脉内、经口、胃肠外、通过灌肠剂或栓剂的经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经粘膜。此外，施药可借助于注射、粉末、液体、凝胶剂、滴剂或其它施药手段来进行。
[1749] 在本发明的一个实施方案中，本文所述的抗PCSK9抗体或其PCSK9结合片段以及所述抗体或抗体片段的组合可任选与一种或多种活性药剂组合施用。所述活性药剂包括止
痛剂、抗组胺剂、退热剂、消炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗细胞激素剂。活性药剂包括TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、IFN-α、IFN-γ、BAFF、CXCL13、IP-10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝细胞生长因子(HGF)、铁调素(Hepcidin)的激动剂、拮抗剂和调节剂，包括针对任何上述者具有反应性的抗体和针对任何它们的受体具有反应性的抗体。活
性药剂也包括但不限于2-芳基丙酸、乙酰氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemetacin)、乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)(阿司匹林)、阿氯芬酸(Alclofenac)、阿明洛芬
(Alminoprofen)、阿洛泼林(Amoxiprin)、氨基安替比林(Ampyrone)、芳基烷酸、阿扎丙
酮(Azapropazone)、贝诺酯(Benorylate/Benorilate)、苯恶洛芬(Benoxaprofen)、溴芬
酸(Bromfenac)、卡洛芬(Carprofen)、塞来昔布(Celecoxib)、胆碱水杨酸镁(Choline
magnesium salicylate)、氯非宗(Clofezone)、COX-2抑制剂、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(Diclofenac)、二氟苯水杨酸(Diflunisal)、哚昔康(Droxicam)、乙柳酰胺(Ethenzamide)、依托度酸(Etodolac)、依托昔布(Etoricoxib)、菲斯胺(Faislamine)、灭酸(fenamic acid)、芬布芬(Fenbufen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、
氟灭酸(Flufenamic acid)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、
布洛芬(Ibuprofen)、异丁普生(Ibuproxam)、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚洛芬
(Indoprofen)、酮保泰松(Kebuzone)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯诺
昔康(Lornoxicam)、氯索洛芬(Loxoprofen)、罗美昔布(Lumiracoxib)、水杨酸镁、甲
氯灭酸(Meclofenamic acid)、甲灭酸(Mefenamic acid)、美洛昔康(Meloxicam)、安
乃近(Metamizole)、水杨酸甲酯、莫非保松(Mofebutazone)、萘普酮(Nabumetone)、萘
普生(Naproxen)、N-芳基邻胺苯甲酸、神经生长因子(NGF)、奥沙美辛(Oxametacin)、
奥沙普秦(Oxaprozin)、氧昔康(Oxicams)、羟保泰松(Oxyphenbutazone)、帕瑞昔布
(Parecoxib)、非那宗(Phenazone)、苯基丁氮酮(Phenylbutazone)、苯基丁氮酮、毗罗昔康(Piroxicam)、吡洛芬(Pirprofen)、洛芬(profens)、丙谷美辛(Proglumetacin)、吡唑啶衍生物、罗非昔布(Rofecoxib)、水杨酸水杨酯、水杨酰胺(Salicylamide)、水杨酸盐、P物质(Substance P)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、替诺昔康(Tenoxicam)、噻洛芬酸(Tiaprofenic acid)、托芬那酸(Tolfenamic acid)、托美丁
(Tolmetin)和伐地昔布(Valdecoxib)。
痛剂、抗组胺剂、退热剂、消炎剂、抗生素、抗病毒剂和抗细胞激素剂。活性药剂包括TNF-α、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、IFN-α、IFN-γ、BAFF、CXCL13、IP-10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝细胞生长因子(HGF)、铁调素(Hepcidin)的激动剂、拮抗剂和调节剂，包括针对任何上述者具有反应性的抗体和针对任何它们的受体具有反应性的抗体。活
性药剂也包括但不限于2-芳基丙酸、乙酰氯芬酸(Aceclofenac)、阿西美辛(Acemetacin)、乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)(阿司匹林)、阿氯芬酸(Alclofenac)、阿明洛芬
(Alminoprofen)、阿洛泼林(Amoxiprin)、氨基安替比林(Ampyrone)、芳基烷酸、阿扎丙
酮(Azapropazone)、贝诺酯(Benorylate/Benorilate)、苯恶洛芬(Benoxaprofen)、溴芬
酸(Bromfenac)、卡洛芬(Carprofen)、塞来昔布(Celecoxib)、胆碱水杨酸镁(Choline
magnesium salicylate)、氯非宗(Clofezone)、COX-2抑制剂、右布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、双氯芬酸(Diclofenac)、二氟苯水杨酸(Diflunisal)、哚昔康(Droxicam)、乙柳酰胺(Ethenzamide)、依托度酸(Etodolac)、依托昔布(Etoricoxib)、菲斯胺(Faislamine)、灭酸(fenamic acid)、芬布芬(Fenbufen)、非诺洛芬(Fenoprofen)、
氟灭酸(Flufenamic acid)、氟诺洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、
布洛芬(Ibuprofen)、异丁普生(Ibuproxam)、吲哚美辛(Indometacin)、吲哚洛芬
(Indoprofen)、酮保泰松(Kebuzone)、酮洛芬(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、氯诺
昔康(Lornoxicam)、氯索洛芬(Loxoprofen)、罗美昔布(Lumiracoxib)、水杨酸镁、甲
氯灭酸(Meclofenamic acid)、甲灭酸(Mefenamic acid)、美洛昔康(Meloxicam)、安
乃近(Metamizole)、水杨酸甲酯、莫非保松(Mofebutazone)、萘普酮(Nabumetone)、萘
普生(Naproxen)、N-芳基邻胺苯甲酸、神经生长因子(NGF)、奥沙美辛(Oxametacin)、
奥沙普秦(Oxaprozin)、氧昔康(Oxicams)、羟保泰松(Oxyphenbutazone)、帕瑞昔布
(Parecoxib)、非那宗(Phenazone)、苯基丁氮酮(Phenylbutazone)、苯基丁氮酮、毗罗昔康(Piroxicam)、吡洛芬(Pirprofen)、洛芬(profens)、丙谷美辛(Proglumetacin)、吡唑啶衍生物、罗非昔布(Rofecoxib)、水杨酸水杨酯、水杨酰胺(Salicylamide)、水杨酸盐、P物质(Substance P)、磺吡酮(Sulfinpyrazone)、舒林酸(Sulindac)、舒洛芬(Suprofen)、替诺昔康(Tenoxicam)、噻洛芬酸(Tiaprofenic acid)、托芬那酸(Tolfenamic acid)、托美丁
(Tolmetin)和伐地昔布(Valdecoxib)。
[1750] 抗组胺剂可为对抗组胺的作用或它自细胞(例如肥大细胞)的释放的任何化合物。抗组胺剂包括但不限于阿伐斯汀(acrivastine)、阿司咪唑(astemizole)、
阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、贝他斯汀(betatastine)、溴非尼
腊明(brompheniramine)、布克立嗪(buclizine)、西替利嗪(cetirizine)、西替利
嗪类似物、氯芬胺(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、CS 560、赛庚啶
(cyproheptadine)、地氯雷他定(d esloratadine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、苯海拉明(diphenhyd ramine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、非索非
那定(fexo fenadine)、HSR 609、羟嗪(hydroxyzine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、
氯雷他定(loratidine)、甲基东莨菪碱(methscopolamine)、咪唑斯汀(mi zolastine)、
诺阿司咪唑(norastemizole)、苯茚胺(phenindamine)、异丙嗪(promethazine)、吡拉明
(pyrilamine)、特非那定(terfenadine)和曲尼司特(tranilast)。
阿扎他定(azatadine)、氮卓斯汀(azelastine)、贝他斯汀(betatastine)、溴非尼
腊明(brompheniramine)、布克立嗪(buclizine)、西替利嗪(cetirizine)、西替利
嗪类似物、氯芬胺(chlorpheniramine)、氯马斯汀(clemastine)、CS 560、赛庚啶
(cyproheptadine)、地氯雷他定(d esloratadine)、右氯苯那敏(dexchlorpheniramine)、苯海拉明(diphenhyd ramine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、非索非
那定(fexo fenadine)、HSR 609、羟嗪(hydroxyzine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、
氯雷他定(loratidine)、甲基东莨菪碱(methscopolamine)、咪唑斯汀(mi zolastine)、
诺阿司咪唑(norastemizole)、苯茚胺(phenindamine)、异丙嗪(promethazine)、吡拉明
(pyrilamine)、特非那定(terfenadine)和曲尼司特(tranilast)。
[1751] 抗生素包括但不限于阿米卡星(Amikacin)、氨基糖苷(Aminoglyc oside)、阿莫西林(Amoxicillin)、胺苄青霉素(Ampicillin)、安沙霉素(A nsamycin)、胂凡
纳明(Arsphenamine)、阿奇霉素(Azithromycin)、阿洛西林(Azlocillin)、胺曲南
(Aztreonam)、杆菌肽(Bacitracin)、碳头孢烯(C arbacephem)、碳青霉烯(Carbapenems)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢羟胺苄(Cefadroxil)、头
孢立新(Cefalexin)、头孢噻吩(Cefalothin)、先锋霉素I(Cefalotin)、头孢羟唑
(Cefamandole)、头孢唑啉(Cefazolin)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢托仑(Cefditoren)、
头孢吡肟(Cefepime)、头孢克肟(Cefixime)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟
(Cefotaxime)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢罗齐(Cefprozil)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布坦(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢
吡普(Ceftobiprole)、头孢曲松(Ceftriaxo ne)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢菌
素(Cephalosporin)、氯胺苯醇(Ch loramphenicol)、西司他丁(Cilastatin)、环丙沙
星(Ciprofloxacin)、克拉霉素(Clarithromycin)、克林达霉素(Clindamycin)、氯唑西
林(Cloxacill in)、粘菌素(Colistin)、复方磺胺甲恶唑(Co-trimoxazole)、达福普
汀(D alfopristin)、地美环素(Demeclocycline)、双氯青霉素(Dicloxacillin)、地红
霉素(Dirithromycin)、多利培南(Doripenem)、多西环素(Doxycycl ine)、依诺沙星
(Enoxacin)、厄他培南(Ertapenem)、红霉素(Erythromy cin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、
氟氯西林(Flucloxacillin)、磷霉素(Fosfo mycin)、呋喃唑酮(Furazolidone)、梭
链孢酸(Fusidic acid)、加替沙星(G atifloxacin)、格尔德霉素(Geldanamycin)、
庆大霉素(Gentamicin)、糖肽(Glycopeptide)、除莠霉素(Herbimycin)、亚胺培南
(Imipenem)、异烟肼(Isoniazid)、康霉素(Kanamycin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、
林肯霉素(Lincomycin)、利奈唑胺(Linezolid)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氯拉卡比
(Loracarbef)、巨环内酯(Macrolide)、磺胺米隆(Mafenide)、美罗培南(Meropenem)、甲
氧西林(Meticillin)、甲硝哒唑(Metronidazol e)、美洛西林(Mezlocillin)、米诺环
素(Minocycline)、单环β-内酰胺(M onobactam)、莫西沙星(Moxifloxacin)、莫匹罗
星(Mupirocin)、萘夫西林(Nafcillin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、
硝呋妥因(N itrofurantoin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、恶
西林(O xacillin)、氧四环素(Oxytetracycline)、巴龙霉素(Paromomycin)、青霉
素(Penicillin)、青霉素类(Penicillins)、哌拉西林(Piperacillin)、平板霉素
(Platensimycin)、多粘菌素B(Polymyxin B)、多肽、百浪多息(Pron tosil)、吡嗪酰胺
(Pyrazinamide)、喹诺酮(Quinolone)、奎奴普丁(Quin upristin)、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、罗红霉素(Roxithr omycin)、大观霉素(Spectinomycin)、链霉
素(Streptomycin)、乙酰磺胺(Sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺
胺(Sulfanilimide)、硫氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异恶唑(Sulfisoxazole)、
磺酰胺(S ulfonamide)、替考拉宁(Teicoplanin)、泰利霉素(Telithromycin)、四环
素(Tetracycline)、四环素类(Tetracyclines)、提卡西林(Ticarcillin)、磺甲硝咪唑
(Tinidazole)、妥布霉素(Tobramycin)、甲氧苄啶(Trimethopri m)、甲氧苄啶-磺胺甲恶
唑、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)和万古霉素(Vancomycin)。
纳明(Arsphenamine)、阿奇霉素(Azithromycin)、阿洛西林(Azlocillin)、胺曲南
(Aztreonam)、杆菌肽(Bacitracin)、碳头孢烯(C arbacephem)、碳青霉烯(Carbapenems)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢羟胺苄(Cefadroxil)、头
孢立新(Cefalexin)、头孢噻吩(Cefalothin)、先锋霉素I(Cefalotin)、头孢羟唑
(Cefamandole)、头孢唑啉(Cefazolin)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢托仑(Cefditoren)、
头孢吡肟(Cefepime)、头孢克肟(Cefixime)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟
(Cefotaxime)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢罗齐(Cefprozil)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布坦(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢
吡普(Ceftobiprole)、头孢曲松(Ceftriaxo ne)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢菌
素(Cephalosporin)、氯胺苯醇(Ch loramphenicol)、西司他丁(Cilastatin)、环丙沙
星(Ciprofloxacin)、克拉霉素(Clarithromycin)、克林达霉素(Clindamycin)、氯唑西
林(Cloxacill in)、粘菌素(Colistin)、复方磺胺甲恶唑(Co-trimoxazole)、达福普
汀(D alfopristin)、地美环素(Demeclocycline)、双氯青霉素(Dicloxacillin)、地红
霉素(Dirithromycin)、多利培南(Doripenem)、多西环素(Doxycycl ine)、依诺沙星
(Enoxacin)、厄他培南(Ertapenem)、红霉素(Erythromy cin)、乙胺丁醇(Ethambutol)、
氟氯西林(Flucloxacillin)、磷霉素(Fosfo mycin)、呋喃唑酮(Furazolidone)、梭
链孢酸(Fusidic acid)、加替沙星(G atifloxacin)、格尔德霉素(Geldanamycin)、
庆大霉素(Gentamicin)、糖肽(Glycopeptide)、除莠霉素(Herbimycin)、亚胺培南
(Imipenem)、异烟肼(Isoniazid)、康霉素(Kanamycin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、
林肯霉素(Lincomycin)、利奈唑胺(Linezolid)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氯拉卡比
(Loracarbef)、巨环内酯(Macrolide)、磺胺米隆(Mafenide)、美罗培南(Meropenem)、甲
氧西林(Meticillin)、甲硝哒唑(Metronidazol e)、美洛西林(Mezlocillin)、米诺环
素(Minocycline)、单环β-内酰胺(M onobactam)、莫西沙星(Moxifloxacin)、莫匹罗
星(Mupirocin)、萘夫西林(Nafcillin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、
硝呋妥因(N itrofurantoin)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、恶
西林(O xacillin)、氧四环素(Oxytetracycline)、巴龙霉素(Paromomycin)、青霉
素(Penicillin)、青霉素类(Penicillins)、哌拉西林(Piperacillin)、平板霉素
(Platensimycin)、多粘菌素B(Polymyxin B)、多肽、百浪多息(Pron tosil)、吡嗪酰胺
(Pyrazinamide)、喹诺酮(Quinolone)、奎奴普丁(Quin upristin)、利福平(Rifampicin)、利福平(Rifampin)、罗红霉素(Roxithr omycin)、大观霉素(Spectinomycin)、链霉
素(Streptomycin)、乙酰磺胺(Sulfacetamide)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺
胺(Sulfanilimide)、硫氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异恶唑(Sulfisoxazole)、
磺酰胺(S ulfonamide)、替考拉宁(Teicoplanin)、泰利霉素(Telithromycin)、四环
素(Tetracycline)、四环素类(Tetracyclines)、提卡西林(Ticarcillin)、磺甲硝咪唑
(Tinidazole)、妥布霉素(Tobramycin)、甲氧苄啶(Trimethopri m)、甲氧苄啶-磺胺甲恶
唑、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)和万古霉素(Vancomycin)。
[1752] 活性药剂也包括醛固酮(Aldosterone)、倍氯米松(Beclometasone)、倍他米松(Betamethasone)、皮质类固醇(Corticosteroid)、皮质醇(Corti sol)、乙酸皮
质酮(Cortisone acetate)、乙酸脱氧皮质酮(Deoxycorticost erone acetate)、地
塞米松(Dexamethasone)、乙酸氟氢皮质酮(Fludroco rtisone acetate)、糖皮质素
(Glucocorticoid)、氢化皮质酮(Hydrocortiso ne)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、泼尼松龙(Prednisolone)、泼尼松(Prednisone)、类固醇和曲安奈德(Triamcinolone)。也涵盖这些活性药剂的任何适合组合。
质酮(Cortisone acetate)、乙酸脱氧皮质酮(Deoxycorticost erone acetate)、地
塞米松(Dexamethasone)、乙酸氟氢皮质酮(Fludroco rtisone acetate)、糖皮质素
(Glucocorticoid)、氢化皮质酮(Hydrocortiso ne)、甲泼尼龙(Methylprednisolone)、泼尼松龙(Prednisolone)、泼尼松(Prednisone)、类固醇和曲安奈德(Triamcinolone)。也涵盖这些活性药剂的任何适合组合。
[1753] “药物赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是于其中配制活性治疗剂的载体，通常是液体。在本发明的一个实施方案中，活性治疗剂是本文所述的人源化抗体或其一种或多种片段。赋形剂通常不对制剂提供任何药理学活性，但它可提供化学和/或生物稳定性和
释放特征。例示性制剂可见于例如以引用的方式并入本文的Remington's Pharmaceutical Sciences,第19版,Grennaro,A.编,1995中。
释放特征。例示性制剂可见于例如以引用的方式并入本文的Remington's Pharmaceutical Sciences,第19版,Grennaro,A.编,1995中。
[1754] 如本文所用，“药学上可接受的载体”或“赋形剂”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂。在一个实施方案中，载体适于胃肠外施药。或者，载体可适于静脉内、腹膜内、肌肉内或舌下施药。药学上可接受的载体包括无菌水性溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。使用所述介质和试剂用于药物活性物质在本领域中是众所周知的。除非任何常规介质或试剂
与活性化合物不相容，否则涵盖其用于本发明的药物组合物中。补充性活性化合物也可并
入组合物中。
与活性化合物不相容，否则涵盖其用于本发明的药物组合物中。补充性活性化合物也可并
入组合物中。
[1755] 药物组合物通常在制造和储存条件下必须无菌且稳定。本发明预期药物组合物以冻干形式存在。组合物可配制成溶液、微乳液、脂质体或适于高药物浓度的其它有序结构。
载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适合混合物。本发明进一步预期在药物组合物中包括稳定剂。适当流动性可例如
通过在分散液的情况下维持所需粒度和通过使用界面活性剂加以维持。
载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适合混合物。本发明进一步预期在药物组合物中包括稳定剂。适当流动性可例如
通过在分散液的情况下维持所需粒度和通过使用界面活性剂加以维持。
[1756] 在许多情况下，在组合物中优选包括等张剂，例如糖、多元醇(如甘露糖醇或山梨糖醇)或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶来达成。此外，碱性多肽可以延时释放制剂形式，例如以包括缓慢释放聚合物的组合物形式配制。活性化合物可用将防止化合物快速释放的载体制备，如控制释放
制剂，包括植入物和微囊封递送系统。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白(collagen)、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。制备所述制剂的许多方法为本领域技术人员所已知。
制剂，包括植入物和微囊封递送系统。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白(collagen)、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。制备所述制剂的许多方法为本领域技术人员所已知。
[1757] 对于各所述实施方案，化合物可通过多种剂型施用。涵盖为本领域普通技术人员所已知的任何生物学上可接受的剂型及其组合。所述剂型的实例包括但不限于可复原粉
末、酏剂、液体、溶液、混悬液、乳液、粉末、颗粒剂、粒子、微粒、可分散颗粒剂、扁囊剂、吸入剂、气雾剂吸入剂、贴片、粒子吸入剂、植入物、储槽植入物、可注射剂(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)、输注及其组合。
末、酏剂、液体、溶液、混悬液、乳液、粉末、颗粒剂、粒子、微粒、可分散颗粒剂、扁囊剂、吸入剂、气雾剂吸入剂、贴片、粒子吸入剂、植入物、储槽植入物、可注射剂(包括皮下、肌肉内、静脉内和皮内)、输注及其组合。
[1758] 以上对本发明的各种所说明实施方案的描述不意图是详尽的或将本发明限于所公开的精确形式。尽管本文出于说明目的描述了本发明的特定实施方案和实例，但如熟习
相关技术者所将认识到，在本发明的范围内，各种等效修改是可能的。本文提供的本发明的教义可应用于除上述实例以外的其它目的。
相关技术者所将认识到，在本发明的范围内，各种等效修改是可能的。本文提供的本发明的教义可应用于除上述实例以外的其它目的。
[1759] 可根据以上详细描述对本发明作出这些和其它变化。一般来说，在以下权利要求中，所用术语不应解释为将本发明限于说明书和权利要求中所公开的特定实施方案。因此，本发明不受公开内容限制，而是本发明的范围将完全由以下权利要求确定。
[1760] 本发明可以除上文描述和实例中特别描述的方式以外的方式实施。根据以上教义，本发明的众多修改和变化形式是可能的，且因此在随附权利要求的范围内。
[1761] 与兔源性单克隆抗体的人源化和用以维持抗原结合亲和力的优选序列修饰相关的某些教义公开于2008年5月21日提交的名称为“Novel Rabbit Antibody Humanization
Methods and Humanized Rabbit Antibodies”的对应于国际公布号WO/2008/144757的国
际申请号PCT/US2008/064421中，所述专利文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。
Methods and Humanized Rabbit Antibodies”的对应于国际公布号WO/2008/144757的国
际申请号PCT/US2008/064421中，所述专利文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。
[1762] 与使用接合感受态酵母和相应方法产生抗体或其片段相关的某些教义公开于2006年5月8日提交的美国专利申请号11/429,053(美国专利申请公布号
US2006/0270045)中，所述专利文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。
US2006/0270045)中，所述专利文献的公开内容以引用的方式整体并入本文。
[1763] 某些PCSK9抗体多核苷酸和多肽公开于随附于本专利申请档案的序列表中，且所述序列表的公开内容以引用的方式整体并入本文。
[1765] 提供以下实施例以便向本领域普通技术人员提供如何制备和使用本发明的完全公开和描述，且以下实施例不意图限制被视为本发明物的事物的范围。已努力确保关于所
用数值(例如量、温度、浓度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则份是重量份，分子量是平均分子量，温度是以摄氏度计；并且压力是大气压或接近大气压。
实施例
用数值(例如量、温度、浓度等)的准确性，但应允许一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则份是重量份，分子量是平均分子量，温度是以摄氏度计；并且压力是大气压或接近大气压。
实施例
[1766] 实施例1 制备结合PCSK9的抗体
[1767] 通过使用大致上如本文所述的抗体选择方案，产生一组对PCSK9具有特异性的抗体。
[1768] 免疫策略
[1769] 用人PCSK9(R&D和内部产生)免疫兔。免疫由以下组成：首先皮下(sc)注射含100μg抗原的完全弗氏佐剂(complete Freund’s adjuv ant，CFA)(Sigma)，随后相隔两
周进行两次加强免疫，各自含有与含50μg的不完全弗氏佐剂(IFA)(Sigma)混合的50μg
抗原。在第55天将动物放血，且通过ELISA(抗原识别)测定血清效价。
周进行两次加强免疫，各自含有与含50μg的不完全弗氏佐剂(IFA)(Sigma)混合的50μg
抗原。在第55天将动物放血，且通过ELISA(抗原识别)测定血清效价。
[1770] 通过在多个部位进行反复免疫来进行另外的免疫。根据以下时程对动物给与高剂量或低剂量抗原：第1天初始剂量(400μg或100μg)以及第3、6、9和12天加强免疫
(200μg或50μg)。在第13天进行组织收集。
(200μg或50μg)。在第13天进行组织收集。
[1771] 抗体选择效价评估
[1772] 为鉴定和表征结合人PCSK9的抗体，通过ELISA测试含抗体的溶液。简要来说，将中和亲和素(neutravidin)涂布的各板(Thermo Sci entific)用于PBS中稀释的生物
素化人PCSK9(每孔50μL，1μg/mL)在室温下涂布约1小时或者在4℃下涂布过夜。各板
接着在室温下用ELISA缓冲液阻断1小时且使用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温20(twe en
20))洗涤。使用ELISA缓冲液(含0.5％鱼皮明胶的PBS，pH 7.4)连续稀释所测试的血清
样本。将50微升稀释血清样本转移于各孔上且在室温下孵育1小时。在这个孵育之后，用
洗涤缓冲液洗涤板。对于显色，将抗兔特异性Fc-HRP(于ELISA缓冲液中以1:5000稀释)
添加于各孔上且在室温下孵育45分钟。在用洗涤溶液进行3次洗涤步骤之后，使用TMB底
物在室温下使板显色2分钟且使用0.5M HCl淬灭反应。在450nm下读取孔吸光度。
素化人PCSK9(每孔50μL，1μg/mL)在室温下涂布约1小时或者在4℃下涂布过夜。各板
接着在室温下用ELISA缓冲液阻断1小时且使用洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐温20(twe en
20))洗涤。使用ELISA缓冲液(含0.5％鱼皮明胶的PBS，pH 7.4)连续稀释所测试的血清
样本。将50微升稀释血清样本转移于各孔上且在室温下孵育1小时。在这个孵育之后，用
洗涤缓冲液洗涤板。对于显色，将抗兔特异性Fc-HRP(于ELISA缓冲液中以1:5000稀释)
添加于各孔上且在室温下孵育45分钟。在用洗涤溶液进行3次洗涤步骤之后，使用TMB底
物在室温下使板显色2分钟且使用0.5M HCl淬灭反应。在450nm下读取孔吸光度。
[1773] 组织收集
[1774] 一旦产生可接受的效价，即将兔处死。收集脾、淋巴结和全血且如下处理：
[1775] 通过离解组织且用20cc注射器的柱塞将其推过70μm无菌丝网(Fisher)来将脾和淋巴结处理成单细胞混悬液。将细胞收集于PBS中。通过离心来将细胞洗涤两次。在末
次洗涤之后，通过锥虫蓝(trypan blue)测定细胞密度。在1500RPM下离心细胞10分钟；
丢弃上清液。将细胞再混悬于适当体积的含10％二甲亚砜(DMSO，Sigma)的FBS(Hyclone)
中且以1毫升/小瓶分配。小瓶在-70℃下于缓慢冷冻室中储存24小时且储存于液氮中。
次洗涤之后，通过锥虫蓝(trypan blue)测定细胞密度。在1500RPM下离心细胞10分钟；
丢弃上清液。将细胞再混悬于适当体积的含10％二甲亚砜(DMSO，Sigma)的FBS(Hyclone)
中且以1毫升/小瓶分配。小瓶在-70℃下于缓慢冷冻室中储存24小时且储存于液氮中。
[1776] B细胞选择、增浓和培养条件
[1777] 在建立B细胞培养物当天，使PBMC、脾细胞或淋巴结小瓶解冻以供使用。将小瓶自LN2槽移除且放置在37℃水浴中直至解冻。将小瓶的内含物转移至15mL锥形离心管
(Corning)中且缓慢添加10mL上述改良RPMI至管中。在2K RPM下离心细胞5分钟，且丢
弃上清液。将细胞再混悬于10mL新鲜培养基中。通过锥虫蓝测定细胞密度和活力。
(Corning)中且缓慢添加10mL上述改良RPMI至管中。在2K RPM下离心细胞5分钟，且丢
弃上清液。将细胞再混悬于10mL新鲜培养基中。通过锥虫蓝测定细胞密度和活力。
[1778] 如下将生物素化人PCSK9预装载于抗生蛋白链菌素珠粒上。将75微升抗生蛋白链菌素珠粒(Milteny Biotec,Auburn CA)与N末端生物素化huPCSK9(10μg/mL最终浓度)
和300μl PBF混合。在4℃下孵育此混合物30分钟且使用 分离管柱(Miltenyi
Biotec移除未结合的生物素化人PCSK9，以1ml冲洗来移除未结合物质。接着浸出物质，
随后用于将来自以上的细胞以每1E7个细胞100μL进行再混悬，接着在4℃下孵育混合物
30分钟且用10mL PBF洗涤一次。在洗涤之后，将细胞再混悬于500μL PBF中且搁置。将
MS管柱(Miltenyi Biotec,Auburn CA)在磁性台架(Milteni)上用500mL PBF
预冲洗。将细胞混悬液通过预过滤器施加于管柱上，且收集未结合部分。管柱用2.5mL PBF缓冲液洗涤。将管柱自磁性台架移除且放置于清洁无菌1.5mL eppendorf管上。添加1mL
PBF缓冲液至管柱顶部，且收集阳性选择细胞。通过锥虫蓝染色测定阳性细胞部分的产率和活力。阳性选择产生平均1％的起始细胞浓度。
和300μl PBF混合。在4℃下孵育此混合物30分钟且使用 分离管柱(Miltenyi
Biotec移除未结合的生物素化人PCSK9，以1ml冲洗来移除未结合物质。接着浸出物质，
随后用于将来自以上的细胞以每1E7个细胞100μL进行再混悬，接着在4℃下孵育混合物
30分钟且用10mL PBF洗涤一次。在洗涤之后，将细胞再混悬于500μL PBF中且搁置。将
MS管柱(Miltenyi Biotec,Auburn CA)在磁性台架(Milteni)上用500mL PBF
预冲洗。将细胞混悬液通过预过滤器施加于管柱上，且收集未结合部分。管柱用2.5mL PBF缓冲液洗涤。将管柱自磁性台架移除且放置于清洁无菌1.5mL eppendorf管上。添加1mL
PBF缓冲液至管柱顶部，且收集阳性选择细胞。通过锥虫蓝染色测定阳性细胞部分的产率和活力。阳性选择产生平均1％的起始细胞浓度。
[1779] 建立试验性细胞筛选(pilot cell screen)以提供关于培养物的接种量的信息。以每孔10、25、50、100或200个增浓B细胞接种各板。此外，各孔含有25-50K个细胞/孔
的经照射EL-4.B5细胞(5,000雷得(Rad))和最终体积250微升/孔的含适当水平活化兔
T细胞上清液(参见美国专利申请公布号20070269868)(视制剂而定，在1-5％的范围内)
的高葡萄糖改良RPMI培养基。在37℃下于4％CO2中孵育培养物5至7天。
的经照射EL-4.B5细胞(5,000雷得(Rad))和最终体积250微升/孔的含适当水平活化兔
T细胞上清液(参见美国专利申请公布号20070269868)(视制剂而定，在1-5％的范围内)
的高葡萄糖改良RPMI培养基。在37℃下于4％CO2中孵育培养物5至7天。
[1780] 通过抗原识别(ELISA)进行B细胞培养物筛选
[1781] 为鉴定产生抗人PCSK9抗体的孔，使用与对于通过抗原识别(ELISA)测定血清样本效价所述相同且具有以下变化的方案。简要来说，将中和亲和素涂布的各板用生物素化
人PCSK9(每孔50μL，各自1μg/mL)涂布。在不进行预先稀释下即测试B细胞上清液样本
(50μL)。
人PCSK9(每孔50μL，各自1μg/mL)涂布。在不进行预先稀释下即测试B细胞上清液样本
(50μL)。
[1782] 使用一种或多种测定鉴定B细胞上清液中的功能活性
[1783] 在通过抗原识别ELISA进行鉴定之后，使用PCSK9阻断ELISA鉴定靶向PCSK9的功能改良表位的抗体。将生物素化PCSK9涂布于抗生蛋白链菌素板上且接着使用一组具有
人Fc区的重组功能改良抗PCSK9抗体(内部产生)来阻断功能性表位。一旦表位被阻断，
即将B细胞培养物上清液置于孔上且通过抗兔Fc-HRP(Jackson ImmunoRes earch)来检测
抗体结合。
人Fc区的重组功能改良抗PCSK9抗体(内部产生)来阻断功能性表位。一旦表位被阻断，
即将B细胞培养物上清液置于孔上且通过抗兔Fc-HRP(Jackson ImmunoRes earch)来检测
抗体结合。
[1784] 来自抗原特异性B细胞的抗体序列的扩增和序列测定
[1785] 在实施用以鉴定含有具有所需功能性质的抗PCSK9抗体的B细胞上清液的功能性测定之后，接着分离分泌这些抗体的抗原特异性B细胞。此后使用自单一分离的B细胞分
离抗体序列的基于RT-PCR的组合方法自这些分离的B细胞回收抗体序列。设计含有限制
酶识别位点的引物以便在如兔免疫球蛋白序列的靶标免疫球蛋白基因(重和轻)的保守区
和恒定区中粘接，且使用两步巢式PCR回收来扩增抗体序列。分析来自各孔的扩增子的回
收率和尺寸完整性。所得片段接着用AluI消化以获得序列克隆性指纹。相同序列在它们
的电泳分析中显示共同断裂样式。接着使用PCR引物内所含的限制酶位点消化原始重链和
轻链扩增子片段且克隆至表达载体中。扩增含有亚克隆DNA片段的载体且纯化。在表达之
前对亚克隆的重链和轻链的序列进行验证。
离抗体序列的基于RT-PCR的组合方法自这些分离的B细胞回收抗体序列。设计含有限制
酶识别位点的引物以便在如兔免疫球蛋白序列的靶标免疫球蛋白基因(重和轻)的保守区
和恒定区中粘接，且使用两步巢式PCR回收来扩增抗体序列。分析来自各孔的扩增子的回
收率和尺寸完整性。所得片段接着用AluI消化以获得序列克隆性指纹。相同序列在它们
的电泳分析中显示共同断裂样式。接着使用PCR引物内所含的限制酶位点消化原始重链和
轻链扩增子片段且克隆至表达载体中。扩增含有亚克隆DNA片段的载体且纯化。在表达之
前对亚克隆的重链和轻链的序列进行验证。
[1786] 重组产生具有所需抗原特异性和/或功能性质的单克隆抗体
[1787] 为测定自特异性B细胞回收的抗体的抗原特异性和功能性质，将驱动所需成对重链和轻链序列表达的载体转染至HEK-293细胞中。
[1788] 通过ELISA测定重组抗体对抗原的识别
[1789] 为表征重组表达抗体结合人PCSK9的能力，通过ELISA测试含抗体的溶液。所有孵育都在室温下进行。简要来说，将中和亲和素板(Pierce)用ELISA缓冲液(PBS，0.5％鱼皮
明胶，0.05％吐温-20)阻断1小时。在阻断之后，各板用含生物素化PCSK9的溶液(1μg/
mL于ELISA缓冲液中)涂布1小时。PCSK9涂布的板接着于洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐
温-20)中洗涤3次。在涂布之后，各板再次用ELISA缓冲液阻断1小时。移除阻断溶液且
各板接着与一系列所测试抗体的稀释液一起孵育约1小时。在这个孵育结束时，将板用洗
涤缓冲液洗涤3次且进一步与含二次抗体的溶液(过氧化酶缀合的亲和纯F(ab’)2片段山
羊抗人IgG，对Fc片段具有特异性[Jackson Immunoresearch])一起孵育约45分钟且洗涤
3次。接着添加底物溶液(TMB过氧化酶底物，BioFx)且在黑暗中孵育3至5分钟。通过添
加0.5M HCl来停止反应且于板读取器中在450nm下读取板。
明胶，0.05％吐温-20)阻断1小时。在阻断之后，各板用含生物素化PCSK9的溶液(1μg/
mL于ELISA缓冲液中)涂布1小时。PCSK9涂布的板接着于洗涤缓冲液(PBS，0.05％吐
温-20)中洗涤3次。在涂布之后，各板再次用ELISA缓冲液阻断1小时。移除阻断溶液且
各板接着与一系列所测试抗体的稀释液一起孵育约1小时。在这个孵育结束时，将板用洗
涤缓冲液洗涤3次且进一步与含二次抗体的溶液(过氧化酶缀合的亲和纯F(ab’)2片段山
羊抗人IgG，对Fc片段具有特异性[Jackson Immunoresearch])一起孵育约45分钟且洗涤
3次。接着添加底物溶液(TMB过氧化酶底物，BioFx)且在黑暗中孵育3至5分钟。通过添
加0.5M HCl来停止反应且于板读取器中在450nm下读取板。
[1790] 结果：图13-26说明抗PCSK9抗体Ab1-Ab24结合且识别人PCSK9。
[1791] 通过调节HepG2细胞对LDL-C的摄取对重组抗体进行功能表征
[1792] 在细胞基分析中测试抗PCSK9抗体中和PCSK9对HepG2细胞中的LDL-C摄取的抑制的能力。将HepG2细胞接种(30,000个细胞/孔)在胶原蛋白涂布的96孔板中。24小
时后，培养基用含有0.5％低脂质FBS的新鲜培养基替换。在室温下将各种浓度的抗PCSK9
抗体与3μg/mL PCSK9一起孵育1小时且接着添加至HepG2细胞中并在37℃下孵育5小
时。添加BODIPY-LDL至各孔中且在37℃下孵育过夜。移除培养基且用RIPA缓冲液溶解细
胞并在板读取器(激发485nm；发射535nm)上测量由细胞摄取的BODIPY-LDL的量。
时后，培养基用含有0.5％低脂质FBS的新鲜培养基替换。在室温下将各种浓度的抗PCSK9
抗体与3μg/mL PCSK9一起孵育1小时且接着添加至HepG2细胞中并在37℃下孵育5小
时。添加BODIPY-LDL至各孔中且在37℃下孵育过夜。移除培养基且用RIPA缓冲液溶解细
胞并在板读取器(激发485nm；发射535nm)上测量由细胞摄取的BODIPY-LDL的量。
[1793] 结果：图27-46说明抗PCSK9抗体中和PCSK9抑制LDL-C摄取的能力。
[1794] 通过ELISA测定重组抗体对食蟹猕猴(Cynomolgus monkey)抗原的识别
[1795] 为表征重组表达抗体结合食蟹猕猴PCSK9的能力，通过ELISA测试含抗体的溶液。程序是如对于人PCSK9ELISA所述，例外之处为利用食蟹猕猴PCSK9。
[1796] 结果：图47-60说明抗PCSK9抗体结合且识别食蟹猕猴PCSK9。
[1797] 实施例2 酵母细胞表达
[1798] 构建重链和轻链的巴斯德毕赤酵母表达载体。
[1799] 人源化轻链和重链片段是商业合成且亚克隆至pGAP表达载体中。pGAP表达载体使用GAP启动子来驱动免疫球蛋白链和用于输出的分泌前导序列的表达。此外，这个载体
含有常用元件，如细菌复制起点和在巴斯德毕赤酵母中赋予对抗生素G418的抗性的康霉
素抗性基因的拷贝。G418提供一种选择含有所需表达载体整合至基因组中的菌株的手段。
含有常用元件，如细菌复制起点和在巴斯德毕赤酵母中赋予对抗生素G418的抗性的康霉
素抗性基因的拷贝。G418提供一种选择含有所需表达载体整合至基因组中的菌株的手段。
[1800] 表达载体转化至单倍体met1和lys3巴斯德毕赤酵母宿主菌株中
[1801] 用于转化单倍体巴斯德毕赤酵母菌株和操纵巴斯德毕赤酵母生殖周期的所有方法都如Pichia Protocols(Methods in Molecular Biology Higgings,DR和Cregg,JM编
1998.Humana Press,Totowa,NJ)中所述来进行。在转化之前，各载体在GAP启动子序列内
线性化以引导载体整合至巴斯德毕赤酵母基因组的GAP启动子基因座中。使用电穿孔转染
单倍体菌株且在YPDS(酵母萃取物、蛋白胨右旋糖和山梨糖醇)G418琼脂板上选择成功转
化体。通过DNA印迹分析测定单倍体菌株的重链和轻链基因的拷贝数。接着使单倍体菌株
接合且针对其在不存在氨基酸标记(即Lys和Met)下生长的能力进行选择。所得二倍体
克隆接着经受最终DNA印迹以确认重链和轻链的拷贝数。使用用于监测表达的生物层干涉
测量术蛋白质-A生物传感器(Octet,ForteBio)来选择表达目标抗体的克隆。使用美国申
请号61/525,307中公开的方法产生双重基因座菌株，所述申请的内容以引用的方式整体
并入本文。
1998.Humana Press,Totowa,NJ)中所述来进行。在转化之前，各载体在GAP启动子序列内
线性化以引导载体整合至巴斯德毕赤酵母基因组的GAP启动子基因座中。使用电穿孔转染
单倍体菌株且在YPDS(酵母萃取物、蛋白胨右旋糖和山梨糖醇)G418琼脂板上选择成功转
化体。通过DNA印迹分析测定单倍体菌株的重链和轻链基因的拷贝数。接着使单倍体菌株
接合且针对其在不存在氨基酸标记(即Lys和Met)下生长的能力进行选择。所得二倍体
克隆接着经受最终DNA印迹以确认重链和轻链的拷贝数。使用用于监测表达的生物层干涉
测量术蛋白质-A生物传感器(Octet,ForteBio)来选择表达目标抗体的克隆。使用美国申
请号61/525,307中公开的方法产生双重基因座菌株，所述申请的内容以引用的方式整体
并入本文。
[1802] 实施例3 在巴斯德毕赤酵母中表达Ab18
[1803] 制备用于表达全长抗体的毕赤酵母菌株。对于所有全长抗体表达菌株，都产生单倍体菌株且随后使其接合。一种单倍体菌株表达全长轻链序列且另一单倍体菌株表达全长
重链序列。使用各二倍体菌株来产生研究细胞库且用于在生物反应器中进行表达。
重链序列。使用各二倍体菌株来产生研究细胞库且用于在生物反应器中进行表达。
[1804] 首先使用包含以下养分(％w/v)的培养基利用研究细胞库扩增接种物：酵母萃取物3％、无水右旋糖4％、YNB 1.34％、生物素0.004％和100mM磷酸钾。为产生用于发酵槽的接种物，在振荡孵育箱中在30℃和300RPM下扩增细胞库约24小时。接着添加10％接种物
至含有1L无菌生长培养基的Labfors 2.5L工作体积容器中。生长培养基包含以下养分：硫
酸钾18.2g/L、磷酸二氢铵36.4g/L、磷酸氢二钾12.8g/L、七水硫酸镁3.72g/L、二水合柠檬酸钠10g/L、甘油40g/L、酵母萃取物30g/L、PTM1痕量金属4.35mL/L和消泡剂2041.67mL/
L。PTM1痕量金属溶液包含以下组分：五水硫酸铜6g/L、碘化钠0.08g/L、水合硫酸锰3g/L、脱水钼酸钠0.2g/L、硼酸0.02g/L、氯化钴0.5g/L、氯化锌20g/L、七水硫酸亚铁65g/L、生物素0.2g/L和硫酸5mL/L。
至含有1L无菌生长培养基的Labfors 2.5L工作体积容器中。生长培养基包含以下养分：硫
酸钾18.2g/L、磷酸二氢铵36.4g/L、磷酸氢二钾12.8g/L、七水硫酸镁3.72g/L、二水合柠檬酸钠10g/L、甘油40g/L、酵母萃取物30g/L、PTM1痕量金属4.35mL/L和消泡剂2041.67mL/
L。PTM1痕量金属溶液包含以下组分：五水硫酸铜6g/L、碘化钠0.08g/L、水合硫酸锰3g/L、脱水钼酸钠0.2g/L、硼酸0.02g/L、氯化钴0.5g/L、氯化锌20g/L、七水硫酸亚铁65g/L、生物素0.2g/L和硫酸5mL/L。
[1805] 如下设置生物反应器过程控制参数：搅拌1,000RPM，空气流每分钟1.35标准升，温度28℃且使用氢氧化铵控制pH在6下。不提供氧气补充。
[1806] 使发酵培养物生长约12至16小时直至初始甘油耗乏，如通过溶解氧尖峰所指示。在溶解氧尖峰之后使培养物饥饿约3小时。在这个饥饿时期之后，添加团式乙醇添加物至
反应器中以达到1％乙醇(w/v)。使发酵培养物平衡15至30分钟。在乙醇团注后30分钟
启始进料添加且设置在恒定速率1mL/min下持续40分钟，接着通过使用乙醇感测探针保持
乙醇浓度在1％下持续剩余操作时间的乙醇传感器(RavenBiotech)来控制进料泵。进料包
含以下组分：酵母萃取物50g/L、右旋糖500g/L、七水硫酸镁3g/L和PTM1痕量金属12mL/
L。总发酵时间为约90小时。
反应器中以达到1％乙醇(w/v)。使发酵培养物平衡15至30分钟。在乙醇团注后30分钟
启始进料添加且设置在恒定速率1mL/min下持续40分钟，接着通过使用乙醇感测探针保持
乙醇浓度在1％下持续剩余操作时间的乙醇传感器(RavenBiotech)来控制进料泵。进料包
含以下组分：酵母萃取物50g/L、右旋糖500g/L、七水硫酸镁3g/L和PTM1痕量金属12mL/
L。总发酵时间为约90小时。
[1807] 实施例4 使抗体人源化的方法
[1808] 使抗体人源化的方法先前已描述于签发的美国专利号7935340中，所述专利的公开内容以引用的方式整体并入本文。在一些情况下，有必要确定其它兔框架残基是否为维
持活性所需。在一些情况下，人源化抗体仍然需要保留一些关键兔框架残基以使亲和力或
活性的损失最小。在这些情况下，必须使人生殖系序列的单一个或多个框架氨基酸再变为
原始兔氨基酸以具有所需活性。以实验方式测定这些变化以鉴定哪些兔残基为保持亲和力
和活性所必需。
持活性所需。在一些情况下，人源化抗体仍然需要保留一些关键兔框架残基以使亲和力或
活性的损失最小。在这些情况下，必须使人生殖系序列的单一个或多个框架氨基酸再变为
原始兔氨基酸以具有所需活性。以实验方式测定这些变化以鉴定哪些兔残基为保持亲和力
和活性所必需。
[1809] 实施例5
[1810] 抗PCSK9抗体的结合亲和力
[1811] 使用生物层干涉测量术(BLI)在Octet QK(ForteBio)上估计单克隆抗体对PCSK9的结合亲和力。将生物素化抗体以不同密度固定于抗生蛋白链菌素(SA)生物传感器的表
面。使用于自制造商(ForteBio)购买的1x动力学缓冲液(NaCl 0.0138M；KCl 0.00027M；
0.1mg/mL BSA，0.002％吐温和0.005％迭氮化钠；pH 7.4，在25℃下)中制备的一系列人
PCSK9稀释液来研究抗体。在我们的所选抗原浓度(约0.25μg/mL-2μg/mL)下，缔合时
间15分钟和解离时间25分钟用于Octet分析软件(v6.4，ForteBio)以使用1∶1朗缪尔
(Langmuir)结合模型全面拟合数据。这个技术不允许传感器再生且测试的各抗体需要一组
独特传感器。抗体亲和力的实例列于表1中。
面。使用于自制造商(ForteBio)购买的1x动力学缓冲液(NaCl 0.0138M；KCl 0.00027M；
0.1mg/mL BSA，0.002％吐温和0.005％迭氮化钠；pH 7.4，在25℃下)中制备的一系列人
PCSK9稀释液来研究抗体。在我们的所选抗原浓度(约0.25μg/mL-2μg/mL)下，缔合时
间15分钟和解离时间25分钟用于Octet分析软件(v6.4，ForteBio)以使用1∶1朗缪尔
(Langmuir)结合模型全面拟合数据。这个技术不允许传感器再生且测试的各抗体需要一组
独特传感器。抗体亲和力的实例列于表1中。
[1812] 表1
[1813]抗体 KD(pM) k缔合(1/Ms) k解离(1/s)
Ab1 7990 1.62E+05 1.30E-03
Ab2 4250 1.07E+05 4.53E-04
Ab3 5870 9.44E+04 5.54E-04
Ab4 6000 7.03E+04 4.22E-04
Ab5 3160 8.81E+04 2.78E-04
Ab6 531 7.53E+04 4.00E-05
Ab7 379 7.07E+04 2.68E-05
Ab8 637 7.70E+04 4.91E-05
Ab9 637 7.70E+04 4.91E-05
Ab10 676 7.53E+04 5.09E-05
Ab11 332 6.68E+04 2.22E-05
Ab12 120 1.00E+05 1.21E-05
Ab13 2230 1.59E+05 3.53E-04
Ab14 3700 9.79E+04 3.62E-04
Ab15 839 6.92E+04 5.80E-05
Ab16 1280 7.75E+04 9.92E-05
Ab17 609 1.03E+05 6.27E-05
Ab18 215 9.70E+04 2.09E-05
Ab19 1300 8.80E+04 1.16E-04
Ab20 600 1.08E+05 6.63E-05
Ab1 7990 1.62E+05 1.30E-03
Ab2 4250 1.07E+05 4.53E-04
Ab3 5870 9.44E+04 5.54E-04
Ab4 6000 7.03E+04 4.22E-04
Ab5 3160 8.81E+04 2.78E-04
Ab6 531 7.53E+04 4.00E-05
Ab7 379 7.07E+04 2.68E-05
Ab8 637 7.70E+04 4.91E-05
Ab9 637 7.70E+04 4.91E-05
Ab10 676 7.53E+04 5.09E-05
Ab11 332 6.68E+04 2.22E-05
Ab12 120 1.00E+05 1.21E-05
Ab13 2230 1.59E+05 3.53E-04
Ab14 3700 9.79E+04 3.62E-04
Ab15 839 6.92E+04 5.80E-05
Ab16 1280 7.75E+04 9.92E-05
Ab17 609 1.03E+05 6.27E-05
Ab18 215 9.70E+04 2.09E-05
Ab19 1300 8.80E+04 1.16E-04
Ab20 600 1.08E+05 6.63E-05
[1814]
[1815] 使用SPR测定抗PCSK9抗体(Ab21-24)的结合亲和力
[1816] 使用表面等离子体共振(SPR)在ProteOn XPR36(Bio-Rad)上估计单克隆抗体对PCSK9的结合亲和力。将生物素化抗体以逐渐递增的密度固定于中和亲和素(NLC)芯片的
表面。使用于自Thermo Scientific购买且补充有0.2mg/mL来自Jackson ImmunoResearch
的牛血清白蛋白(BSA)和0.005％来自VWR的迭氮化钠的1xHBS-EP+缓冲液(10mM Hepes；
150mM NaCl；3mM EDTA，0.05％聚山梨醇酯20；pH 7.6，在25℃下)中制备的一系列人PCSK9稀释液来研究抗体。在我们的所选抗原浓度(约0.08μg/mL-6.7μg/mL)下，缔合时间4
分钟和解离时间30-120分钟用于ProteOn管理软件(v3.1.0.6，Bio-Rad)以对数据分组且
使用1∶1朗缪尔结合模型拟合数据。在分析物研究之间和在使抗体结合于表面之后使用
10mM甘氨酸(pH 2.0)再生表面。所有4个不同密度的数据进行平均化且计算各抗体的单
一KD和标准误差传播。这些值报道于表2中。
表面。使用于自Thermo Scientific购买且补充有0.2mg/mL来自Jackson ImmunoResearch
的牛血清白蛋白(BSA)和0.005％来自VWR的迭氮化钠的1xHBS-EP+缓冲液(10mM Hepes；
150mM NaCl；3mM EDTA，0.05％聚山梨醇酯20；pH 7.6，在25℃下)中制备的一系列人PCSK9稀释液来研究抗体。在我们的所选抗原浓度(约0.08μg/mL-6.7μg/mL)下，缔合时间4
分钟和解离时间30-120分钟用于ProteOn管理软件(v3.1.0.6，Bio-Rad)以对数据分组且
使用1∶1朗缪尔结合模型拟合数据。在分析物研究之间和在使抗体结合于表面之后使用
10mM甘氨酸(pH 2.0)再生表面。所有4个不同密度的数据进行平均化且计算各抗体的单
一KD和标准误差传播。这些值报道于表2中。
[1817] 表2
[1818]抗体 KD(M) 平均hu kd(1/s) 平均huka(1/Ms)
Ab21 6.1E-10 3.54E-04 5.80E+05
Ab22 4.9E-10 2.59E-04 5.29E+05
Ab23 4.0E-11 3.71E-05 9.28E+05
Ab24 9.0E-11 6.16E-05 6.84E+05
Ab21 6.1E-10 3.54E-04 5.80E+05
Ab22 4.9E-10 2.59E-04 5.29E+05
Ab23 4.0E-11 3.71E-05 9.28E+05
Ab24 9.0E-11 6.16E-05 6.84E+05
[1819] 实施例6 PCSK9抗体抑制PCSK9与LDLR的相互作用
[1820] 用ELISA基免疫测定评估所述组抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR的相互作用的能力。简要来说，在4℃下将LDLR(0.5μg/mL)涂布在4HBX板上过夜。在室温下用含0.5％
鱼皮明胶的PBS(pH 7.4)阻断各板1小时，随后用PBS洗涤3次。在室温下在连续抗PCSK9
抗体稀释液存在下孵育生物素化PCSK9(0.3μg/ml)1小时且接着添加至LDLR涂布的板中。
在室温下孵育1小时之后，洗涤各板(用PBS洗涤3次)。对于显色，添加抗生蛋白链菌
素-HRP，在室温下孵育1小时，洗涤(于PBS中3次)且在室温下添加TMB底物持续3分
钟。使用0.5M HCl淬灭反应且在450nm下读取吸光度。
鱼皮明胶的PBS(pH 7.4)阻断各板1小时，随后用PBS洗涤3次。在室温下在连续抗PCSK9
抗体稀释液存在下孵育生物素化PCSK9(0.3μg/ml)1小时且接着添加至LDLR涂布的板中。
在室温下孵育1小时之后，洗涤各板(用PBS洗涤3次)。对于显色，添加抗生蛋白链菌
素-HRP，在室温下孵育1小时，洗涤(于PBS中3次)且在室温下添加TMB底物持续3分
钟。使用0.5M HCl淬灭反应且在450nm下读取吸光度。
[1821] 结果：图61-84说明抗PCSK9抗体阻断PCSK9与LDLR的相互作用。
[1822] 实施例7 抗PCSK9抗体降低非人灵长类动物的血浆LDL-C水平
[1823] 在年龄3-4岁且重3-4kg的未处理雄性食蟹猕猴中进行药效学(PD)和药物动力学(PK)研究。
[1824] 对3只食蟹猕猴注射媒介物(15mM组氨酸，250mM山梨糖醇，pH 5.5)且对3只猴注射Ab18(5mg/kg)。通过在第1天进行静脉内团式施药来进行注射。
[1825] 通过静脉穿刺收集血液且处理成血清用于进行临床化学分析。将血液收集于K3EDTA管中且处理成血浆用于进行PK分析。在注射前、注射后24小时和接着每三天直至
第30天自禁食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5分钟、30分钟、1小
时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、96小时和接着每3天直至第30天收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
第30天自禁食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5分钟、30分钟、1小
时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、96小时和接着每3天直至第30天收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
[1826] 临床化学分析包括以下参数：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-麸胺酰基转移酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、C反应性蛋白质、钙、肌酸酐
(creatinine)、磷、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总蛋白质、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比率、葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、钠、钾、氯化物和碳酸氢盐。
(creatinine)、磷、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总蛋白质、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比率、葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、钠、钾、氯化物和碳酸氢盐。
[1827] 结果：图85说明Ab18导致LDL-C水平历经14天时期降低多达60％。LDL-C水平随后快速返回至给药前水平。在第30天注射Ab18之后，观察到LDL-C水平的类似降低。
观察到胆固醇降低20-25％(图86)，而HDL-C水平保持不变(图87)。
观察到胆固醇降低20-25％(图86)，而HDL-C水平保持不变(图87)。
[1828] 通过ELISA测定总抗体水平。简要来说，将多数组96孔高结合板在4℃下用0.5μg/mL山羊抗人IgG(猴吸附)涂布过夜。在室温下用含3％阻断剂A的PBS+0.5％吐
温20阻断各板1小时。洗涤(于PBS+0.5％吐温中3次)各板且添加样本，随后在室温下
孵育1小时。洗涤各板3次且用生物素化人重链/轻链抗体和磺基-TAG抗生蛋白链菌素
检测Ab18。洗涤各板3次且用MSD读取。
温20阻断各板1小时。洗涤(于PBS+0.5％吐温中3次)各板且添加样本，随后在室温下
孵育1小时。洗涤各板3次且用生物素化人重链/轻链抗体和磺基-TAG抗生蛋白链菌素
检测Ab18。洗涤各板3次且用MSD读取。
[1829] 结果：表3显示3只食蟹猕猴中的总抗体水平的结果
[1830] 表3
[1831]动物 Cmax(mg/ml) Tmax(h) T1/2(h)
1 72.93 4 71.35
2 110.35 4 63.46
3 98.99 4 69.01
1 72.93 4 71.35
2 110.35 4 63.46
3 98.99 4 69.01
[1832] 实施例8 抗PCSK9抗体降低非人灵长类动物的血浆LDL-C水平
[1833] 在年龄3-4岁且重3-4.5kg的雄性食蟹猕猴中进行药效学(PD)研究。
[1834] 对3只食蟹猕猴注射Ab11(5mg/kg)。通过在第1天进行静脉内团式施药来进行注射。
[1835] 通过静脉穿刺收集血液且处理成血清用于进行临床化学分析。将血液收集于K3EDTA管中且处理成血浆用于进行PK分析。在注射前、注射后24小时和接着每三天自禁
食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、96小时、168小时、240小时、312小时、384小时、528小时和696小时收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃
下或-70℃以下。
食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时、24小时、36小时、48小时、96小时、168小时、240小时、312小时、384小时、528小时和696小时收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃
下或-70℃以下。
[1836] 临床化学分析包括以下参数：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-麸胺酰基转移酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、C反应性蛋白质、钙、肌酸酐、磷、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总蛋白质、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比率、葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、钠、钾、氯化物和碳酸氢盐。
[1837] 结果：图88说明Ab11导致LDL-C水平历经16天时期降低多达60％。LDL-C水平随后返回至给药前水平。观察到胆固醇降低25-30％(图89)，而HDL-C水平保持不变(图
90)。
90)。
[1838] 实施例9 抗PCSK9抗体降低非人灵长类动物的血浆LDL-C水平
[1839] 在年龄3-5岁且重2.8-4.0kg的雄性食蟹猕猴中进行药效学(PD)研究。
[1840] 对3只食蟹猕猴注射Ab19(5mg/kg)。通过在第1天进行静脉内团式施药来进行注射。
[1841] 通过静脉穿刺收集血液且处理成血清用于进行临床化学分析。将血液收集于K3EDTA管中且处理成血浆用于进行PK分析。在注射前、注射后24小时、48小时和96小时
和接着每三天直至第34天自禁食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5
分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、96小时和接着每三天直至第34天收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
和接着每三天直至第34天自禁食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5
分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、96小时和接着每三天直至第34天收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
[1842] 临床化学分析包括以下参数：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-麸胺酰基转移酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、C反应性蛋白质、钙、肌酸酐、磷、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总蛋白质、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比率、葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、钠、钾、氯化物和碳酸氢盐。
[1843] 结果：图91说明Ab19导致LDL-C水平历经19天时期降低多达65％。LDL-C水平随后返回至给药前水平。
[1844] 实施例10 抗PCSK9抗体降低非人灵长类动物的血浆LDL-C水平
[1845] 在年龄3-5岁且重2.8-4.0kg的雄性食蟹猕猴中进行药效学(PD)研究。
[1846] 对3只食蟹猕猴注射Ab20(5mg/kg)。通过在第1天进行静脉内团式施药来进行注射。
[1847] 通过静脉穿刺收集血液且处理成血清用于进行临床化学分析。将血液收集于K3EDTA管中且处理成血浆用于进行PK分析。在注射前、注射后24小时、48小时和96小时
和接着每三天直至第34天自禁食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5
分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、96小时和接着每三天直至第34天收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
和接着每三天直至第34天自禁食动物收集血液样本用于进行临床化学分析。在注射前、5
分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、96小时和接着每三天直至第34天收集血液样本用于进行PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
[1848] 临床化学分析包括以下参数：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-麸胺酰基转移酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、C反应性蛋白质、钙、肌酸酐、磷、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总蛋白质、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比率、葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、钠、钾、氯化物和碳酸氢盐。
[1849] 结果：图92说明Ab20导致LDL-C水平历经22天时期降低多达70％。LDL-C水平随后返回至给药前水平。
[1850] 实施例11 抗PCSK9抗体降低非人灵长类动物的血浆LDL-C水平
[1851] 在年龄3-5岁且重2.8-4.0kg的雄性食蟹猕猴中进行药效学(PD)研究。
[1852] 对3只食蟹猕猴注射Ab22和Ab24(5mg/kg)。通过在第1天进行静脉内团式施药来进行注射。
[1853] 通过静脉穿刺收集血液且处理成血清用于进行临床化学分析。将血液收集于K3EDTA管中且处理成血浆用于进行PK分析。在注射前、注射后24小时、48小时和96小时
和接着每三天直至第46天(Ab22)或第37天(Ab24)自禁食动物收集血液样本用于进行临
床化学分析。在注射前、5分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、96小时和接着每三天直至第46天(Ab22)或第37天(Ab24)收集血液样本用于进行
PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
和接着每三天直至第46天(Ab22)或第37天(Ab24)自禁食动物收集血液样本用于进行临
床化学分析。在注射前、5分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、48小时、96小时和接着每三天直至第46天(Ab22)或第37天(Ab24)收集血液样本用于进行
PK分析。所有样本都储存在-70℃下或-70℃以下。
[1854] 临床化学分析包括以下参数：丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、γ-麸胺酰基转移酶、乳酸脱氢酶、总胆红素、尿素氮、C反应性蛋白质、钙、肌酸酐、磷、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、总蛋白质、白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白比率、葡萄糖、胆固醇、三酸甘油酯、钠、钾、氯化物和碳酸氢盐。
[1855] 结果：图93说明Ab22导致LDL-C水平历经22天时期降低多达60％。LDL-C水平随后返回至给药前水平。图94说明Ab24导致LDL-C水平历经22天时期降低多达70％。
LDL-C水平随后返回至给药前水平。
LDL-C水平随后返回至给药前水平。
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