注射用水溶性维生素与脂溶性维生素II的药物组合
阅读：0发布：2021-02-03
专利汇可以提供注射用水溶性维生素与脂溶性维生素II的药物组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及注射用 水 溶性维生素与脂溶性维生素II的药物组合。具体地，本发明涉及注射用 水溶性 维生素与注射用脂溶性维生素II的药物组合 包装 ，其包括：药盒、置于该药盒内并使用玻璃瓶密封包装的注射用水溶性维生素 冷冻干燥 粉针剂组合物、和置于该药盒内并使用玻璃瓶密封包装的注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物。本发明还涉及所述药物组合包装的制备方法。本发明提供的药物组合包装具有如 说明书 所述优异效果。，下面是注射用水溶性维生素与脂溶性维生素II的药物组合专利的具体信息内容。
1.注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素II的药物组合包装，其包括：
药盒、
置于该药盒内并使用玻璃瓶密封包装的注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物、和
置于该药盒内并使用玻璃瓶密封包装的注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物；
所述注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物由以下重量配比的组分组成：硝酸硫胺2.8～3.4mg、烟酰胺36～44mg、盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、泛酸钠14.8～18.1mg、核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、维生素C钠102～124mg、生物素54～66µg、叶酸0.36～0.44mg、4.5～6.0µg维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、甘氨酸250~350mg、乙二胺四醋酸二钠0.3~
0.7mg；
所述注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物是照如下方法制备得到的：
(1)称取12种物料，加入注射用水，其量是硝酸硫胺重量的800倍，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至5.7～6.0，原辅料完全溶解，补加注射用水至硝酸硫胺重量的1000倍，加入药液体积计0.1w/v%的活性炭进行吸附30min，过滤脱炭，用酸碱调节剂调节溶液的pH值5.7～6.0；
(2)经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌，分装到玻璃瓶中，每瓶含硝酸硫胺3mg；
(3)置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得；
所述注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物由以下重量配比的组分组成：445~
595μg维生素A、2.25 3.00μg维生素D2、4.1 5.0mg维生素E、67.5 90.0μg维生素K1以及以下~ ~ ~
辅料：
吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5 1.0、
~
乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15 30、
~
麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2 0.8；
~
所述注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物在制备过程中还添加95%乙醇，并且该乙醇在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中被除去，维生素E与乙醇的重量比为1：3~
6；
所述注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物是照如下方法制备得到的：
(1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
(2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5 10°C温度下静置；
~
(3)用80%注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2 8°C温度下静置4小时；
~
(4)向步骤(3)所得药液中加入0.1 w/v %药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8 7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌，本步骤所~
用酸碱调节剂选自1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液；
(5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得；
在注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物制备过程中，所加注射用水与维生素A的比为1ml：445 595μg。
~
2.权利要求1的药物组合包装，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15 20。
~
3.权利要求1的药物组合包装，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2 0.5。
~
4.权利要求1的药物组合包装，其中维生素E与乙醇的重量比为1：4 5。
~
5.权利要求1的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物和注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物分别由西林瓶密封包装。
6.权利要求1的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物和注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物各自的水分含量低于5%。
7.权利要求1的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物由以下重量配比的组分组成：
460 550μg维生素A、2.25 2.75μg维生素D2、4.2 4.8mg维生素E、70 85μg维生素K1以及~ ~ ~ ~
以下辅料：
吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5 1.0、
~
乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15 20、
~
麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2 0.5。
~
8.权利要求1的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物由以下重量配比的组分组成：
480 510μg维生素A、2.3 2.7μg维生素D2、4.4 4.7mg维生素E、70 80μg维生素K1以及以~ ~ ~ ~
下辅料：
吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5 1.0、
~
乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15 20、
~
麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2 0.5。
~
9.权利要求1的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物由以下重量配比的组分组成：
495μg维生素A、2.5μg维生素D2、4.55mg维生素E、75μg维生素K1以及以下辅料：
吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5 1.0、
~
乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15 20、
~
麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2 0.5。
~
10.权利要求1的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物中所述维生素A选自维生素A或维生素A棕榈酸酯。
11.权利要求1的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物由以下重量配比的组分组成：硝酸硫胺2.9～3.4mg、烟酰胺39～43mg、盐酸吡哆辛4.7～5.3mg、泛酸钠15.5～17.5mg、核黄素磷酸钠4.8～5.3mg、维生素C钠110～123mg、生物素58～65µg、叶酸0.38～0.43mg、5.0～5.9µg维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.45～0.60mg、甘氨酸275~
325mg、乙二胺四醋酸二钠0.4 0.6mg。
~
12.权利要求1的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物由以下重量配比的组分组成：硝酸硫胺3.1mg、烟酰胺40mg、盐酸吡哆辛4.9mg、泛酸钠16.5mg、核黄素磷酸钠4.9mg、维生素C钠113mg、生物素60µg、叶酸0.4mg、5.0µg维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg。
注射用水溶性维生素与脂溶性维生素II的药物组合
技术领域
[0001] 本发明属于制药工程技术领域，具体地说，涉及一种注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素的粉针剂药物组合以及其制法，特别是涉及一种注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素II的粉针剂药物组合以及其制法。特别地，所述注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素II是以一种药物组合包装的形式提供的。
背景技术
[0002] 维生素是人和动物为维持正常的生理功能而必需的一类微量有机物质，在人体生长、代谢、发育过程中发挥着重要的作用，人和动物缺乏维生素时不能正常生长，并发生特异性病变，即所谓维生素缺乏症。
[0003] 维生素又名维他命，通俗来讲，即维持生命的物质，是维持人体生命活动必须的一类有机物质，也是保持人体健康的重要活性物质。维生素在体内的含量很少，但不可或缺。各种维生素的化学结构以及性质虽然不同，但它们却有着以下共同点：①维生素均以维生素原(维生素前体)的形式存在于食物中。②维生素不是构成机体组织和细胞的组成成分，它也不会产生能量，它的作用主要是参与机体代谢的调节。③大多数的维生素，机体不能合成或合成量不足，不能满足机体的需要，必须经常通过食物中获得。④人体对维生素的需要量很小，日需要量常以毫克(mg)或微克(μg)计算，但一旦缺乏就会引发相应的维生素缺乏症，对人体健康造成损害。维生素与碳水化合物、脂肪和蛋白质3大物质不同，在天然食物中仅占极少比例，但又为人体所必需。有些维生素如B6和K等能由动物肠道内的细菌合成，合成量可满足动物的需要。动物细胞可将色氨酸转变成烟酸(一种B族维生素)，但生成量不敷需要；维生素C除灵长类(包括人类)及豚鼠以外，其他动物都可以自身合成。植物和多数微生物都能自己合成维生素，不必由体外供给。许多维生素是辅基或辅酶的组成部分。
[0004] 维生素是人和动物营养、生长所必需的某些少量有机化合物，对机体的新陈代谢、生长、发育、健康有极重要作用。如果长期缺乏某种维生素，就会引起生理机能障碍而发生某种疾病。
[0005] 维生素是人体代谢中必不可少的有机化合物。人体犹如一座极为复杂的化工厂，不断地进行着各种生化反应。其反应与酶的催化作用有密切关系。酶要产生活性，必须有辅酶参加。已知许多维生素是酶的辅酶或者是辅酶的组成分子。因此，维生素是维持和调节机体正常代谢的重要物质。可以认为，最好的维生素是以“生物活性物质”的形式，存在于人体组织中。
[0006] 维生素的发现是20世纪的伟大发现之一。1897年，艾克曼(ChrIstIan EIjkman)在爪哇发现只吃精磨的白米即可患脚气病，未经碾磨的糙米能治疗这种病。并发现可治脚气病的物质能用水或酒精提取，当时称这种物质为“水溶性B”。1906年证明食物中含有除蛋白质、脂类、碳水化合物、无机盐和水以外的“辅助因素”，其量很小，但为动物生长所必需。1911年卡西米尔·冯克(KazImIerzFunk)鉴定出在糙米中能对抗脚气病的物质是胺类(一类含氮的化合物)，它是维持生命所必需的，所以建议命名为“VItamIne”。即VItal(生命的)amIne(胺)，中文意思为“生命胺”。以后陆续发现许多维生素，它们的化学性质不同，生理功能不同，也发现许多维生素根本不含胺，不含氮，但丰克的命名延续使用下来了，只是将最后字母“e”去掉。最初发现的维生素B后来证实为维生素B复合体，经提纯分离发现，是几种物质，只是性质和在食品中的分布类似，且多数为辅酶。有的供给量须彼此平衡，如维生素B1、B2和PP，否则可影响生理作用。维生素B复合体包括：泛酸、烟酸、生物素、叶酸、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、吡哆醇(维生素B6)和氰钴胺(维生素B12)。有人也将胆碱、肌醇、对氨基苯酸(对氨基苯甲酸)、肉毒碱、硫辛酸包括在B复合体内。
[0007] 维生素是一个大家族，目前已知就有二十多种，人们按其溶解性的不同，把维生素分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。脂溶性维生素包括A、D、E、K四种，水溶性维生素包括B族维生素(B1、B2、B6、B12等)及维生素C。
[0008] 例如，现有临床上使用的注射用脂溶性维生素I粉针剂，其典型的配比为(例如1瓶量或半瓶量)：310～415μg维生素A、4.5～6.0μg维生素D2、2.9～3.5mg维生素E、90～120μg维生素K1；或者其典型的配比为(例如2瓶量或1瓶量)：690μg维生素A、10μg维生素D2、6.4mg维生素E、200μg维生素K1。
[0009] 还例如，现有临床上使用的注射用脂溶性维生素II粉针剂，其典型的配比为(例如1瓶量或半瓶量)：445～595μg维生素A、2.25～3.00μg维生素D2、4.1～5.0mg维生素E、67.5～90.0μg维生素K1；或者其典型的配比为(例如1瓶量或半瓶量)：495μg维生素A、2.5μg维生素D2、4.55mg维生素E、75μg维生素K1；或者其典型的配比为(例如2瓶量或1瓶量)：990μg维生素A、5μg维生素D2、9.1mg维生素E、150μg维生素K1。
[0010] 胃肠外营养(Parenteral nutrItIon，PN)广泛用于多种疾病的治疗和手术期病人的营养支持，维生素作为新陈代谢的重要辅助因子，是胃肠外营养的主要成分。临床主要用于由于手术、大面积烧伤、骨折及其他外伤、严重性感染症以及昏迷状态等原因不能进食，需经胃肠外摄取营养的患者。
[0011] 维生素A，维生素D2，维生素E，维生素K1是机体维持正常代谢和机能所必需的脂溶性维生素。维生素A为促进生长的必要成分，保持视网膜的视觉作用，有维持正常细胞膜稳定的作用，缺乏后将导致身体停止生长、夜盲、眼球干燥及角膜软化。维生素D2可形成骨组织，增加钙及磷的吸收，缺乏后形成骨软化症。维生素E有细胞内的抗氧化作用，为氧自由基清除剂，缺乏后使红细胞膜破坏而溶血，骨骼肌与心肌变性。维生素K1能形成凝血酶原，维持血液凝固功能正常，缺乏后造成凝血酶原缺乏性出血。
[0012] 目前已上市的脂溶性维生素制剂为上述四种脂溶性维生素的注射液或冻干制剂。由于水溶性差此制剂在临床上使用时必须将其加入到脂肪乳输液瓶中应用，所以患者顺应性较差；且其在临床上常与水溶性维生素注射液共用，而水溶性维生素注射液为无菌水溶液，与脂溶性维生素配伍时，也需加入脂肪乳后进行静脉滴注，因此临床使用较不方便。
[0013] 现有技术中为解决脂溶性维生素的溶解性问题，通常会加入较大量的吐温，例如吐温80和/或吐温20，例如处方中吐温的量是维生素E的量的5倍以上甚至达10倍以上。CN1903207A通过适当地加入聚山梨酯80和甘露醇来解决上述脂溶性维生素制剂不溶于水的问题，但试验表明其用水复溶后溶液澄明度并不理想(可见异物和不溶性微粒检测不合格)。CN101366712B则通过同时加入吐温80、吐温20、乙醇、甘氨酸、盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠、EDTA-2Na、甘露醇等增溶剂来解决这一问题，其加入的辅料种类明显太多，这不但增加了制剂成本，而且使质量控制变得更加困难，各组分之间的相互作用也难以完全掌控；并且，加入的辅料种类越多引起未知不良反应的机会也就越多(如吐温-20具有一定的溶血性)，患者长期使用这些增溶剂或助溶剂，可引起一系列的不良反应如过敏、肾毒性、神经毒性、心血管毒性等；所以这也不是一个好的选择。
[0014] 此外，由于临床上通常将水溶性维生素和脂溶性维生素一起使用，因此临床上可以将水溶性维生素和脂溶性维生素两种制剂包装在同一药盒中成为药物组合包装制剂形式。
[0015] 因此，本领域仍然期待有新的方法制备具有优异性能例如具有优良溶解性能的注射用脂溶性维生素II粉针剂组合物以及它们的药物组合包装制剂形式，并且特别期待这些粉针剂组合物中具有少量的吐温添加量。特别是期待有新的注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素II药物组合包装的形式。
发明内容
[0016] 本发明目的在于提供一种具有优异性能例如具有优良溶解性能的注射用脂溶性维生素II粉针剂组合物及其药物组合包装例如注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素II药物组合包装，并且特别期待这些脂溶性维生素粉针剂组合物中具有少量的吐温添加量。本发明人出人意料地发现，当使用组合的可注射用糖类为辅料时，显著地降低脂溶性维生素粉针组合物中的吐温量，亦能获得性能优异的粉针组合物。本发明基于此发现而得以完成。
[0017] 为此，本发明第一方面提供了注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂的组合物，其中包含以下重量配比的组分：
[0018] 445～595μg维生素A、
[0019] 2.25～3.00μg维生素D2、
[0020] 4.1～5.0mg维生素E、
[0021] 67.5～90.0μg维生素K1。
[0022] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括吐温80。在一个实施方案中，维生素E与吐温80的重量比为1：0.2～2，例如重量比为1：0.5～1.5，例如重量比为1：0.5～1.0。
[0023] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括乳糖和麦芽糖。在一个实施方案中，乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～1，例如重量比为1：0.2～0.8，例如重量比为1：0.2～0.5。在一个实施方案中，维生素E与乳糖的重量比为1：10～50，例如重量比为1：15～30，例如重量比为1：15～20。已经出人意料地发现，当使用本发明组合的糖时，大大降低组合物中吐温80的量，可以获得具有优异性能的冻干粉针组合物。
[0024] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含以下重量配比的组分：
[0025] 445～595μg维生素A、
[0026] 2.25～3.00μg维生素D2、
[0027] 4.1～5.0mg维生素E、
[0028] 67.5～90.0μg维生素K1、
[0029] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.2～2，例如重量比为1：0.5～1.5，例如重量比为1：0.5～1.0、
[0030] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：10～50，例如重量比为1：15～30，例如重量比为1：15～20、
[0031] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～1，例如重量比为1：0.2～0.8，例如重量比为1：0.2～0.5。
[0032] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其在制备过程中还添加乙醇。在一个实施方案中，所述乙醇是95％乙醇。在一个实施方案中，维生素E与乙醇的重量比为1：3～6，例如重量比为1：4～5。在一个实施方案中，所述乙醇在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中被除去。
[0033] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其在制备过程中还添加注射用水。在一个实施方案中，注射用水与维生素A的比为1ml：445～595μg。在一个实施方案中，所述注射用水在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中基本上被除去。
[0034] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其在制备过程中还添加酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
[0035] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
[0036] 众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通常低于7％，特别是通常低于5％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂组合物，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使在冷冻干燥之前的药液的pH值在6.0～8.0范围内的量，例如该溶液的pH值在6.5～7.5范围内的量，例如该溶液的pH值在6.8～7.2范围内的量。
[0037] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其由西林瓶密封包装。
[0038] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。
[0039] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含以下重量配比的组分：
[0040] 460～550μg维生素A、
[0041] 2.25～2.75μg维生素D2、
[0042] 4.2～4.8mg维生素E、
[0043] 70～85μg维生素K1、
[0044] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0045] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0046] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0047] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含以下重量配比的组分：
[0048] 480～510μg维生素A、
[0049] 2.3～2.7μg维生素D2、
[0050] 4.4～4.7mg维生素E、
[0051] 70～80μg维生素K1、
[0052] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0053] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0054] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0055] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中包含以下重量配比的组分：
[0056] 495μg维生素A、
[0057] 2.5μg维生素D2、
[0058] 4.55mg维生素E、
[0059] 75μg维生素K1、
[0060] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0061] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0062] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0063] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其中所述维生素A选自维生素A或维生素A棕榈酸酯。在使用维生素A棕榈酸酯其投料量折算成维生素A计。
[0064] 根据本发明第一方面任一实施方案的组合物，其基本上是照如下方法制备得到的：
[0065] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0066] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0067] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0069] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0070] 进一步地，本发明第二方面提供了制备注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂的组合物例如本发明第一方面任一实施方案所述的注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂的组合物的方法，所述组合物包含以下重量配比的组分：
[0071] 445～595μg维生素A、
[0072] 2.25～3.00μg维生素D2、
[0073] 4.1～5.0mg维生素E、
[0074] 67.5～90.0μg维生素K1、
[0075] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.2～2，例如重量比为1：0.5～1.5，例如重量比为1：0.5～1.0、
[0076] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：10～50，例如重量比为1：15～30，例如重量比为1：15～20、
[0077] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～1，例如重量比为1：0.2～0.8，例如重量比为1：0.2～0.5；
[0078] 该方法包括以下步骤：
[0079] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0080] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0081] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0082] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0083] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0084] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述组合物中包含以下重量配比的组分：
[0085] 445～595μg维生素A、
[0086] 2.25～3.00μg维生素D2、
[0087] 4.1～5.0mg维生素E、
[0088] 67.5～90.0μg维生素K1、
[0089] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.2～2，例如重量比为1：0.5～1.5，例如重量比为1：0.5～1.0、
[0090] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：10～50，例如重量比为1：15～30，例如重量比为1：15～20、
[0091] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～1，例如重量比为1：0.2～0.8，例如重量比为1：0.2～0.5。
[0092] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述乙醇是95％乙醇。在一个实施方案中，维生素E与乙醇的重量比为1：3～6，例如重量比为1：4～5。在一个实施方案中，所述乙醇在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中被除去。
[0093] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，注射用水与维生素A的比为1ml：445～595μg。在一个实施方案中，所述注射用水在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中基本上被除去。
[0094] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
[0095] 众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通常低于7％，特别是通常低于5％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂组合物，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使在冷冻干燥之前的药液的pH值在6.0～8.0范围内的量，例如该溶液的pH值在6.5～7.5范围内的量，例如该溶液的pH值在6.8～7.2范围内的量。
[0096] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的组合物由西林瓶密封包装。
[0097] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的组合物中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。
[0098] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的组合物中包含以下重量配比的组分：
[0099] 460～550μg维生素A、
[0100] 2.25～2.75μg维生素D2、
[0101] 4.2～4.8mg维生素E、
[0102] 70～85μg维生素K1、
[0103] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0104] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0105] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0106] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的组合物中包含以下重量配比的组分：
[0107] 480～510μg维生素A、
[0108] 2.3～2.7μg维生素D2、
[0109] 4.4～4.7mg维生素E、
[0110] 70～80μg维生素K1、
[0111] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0112] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0113] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0114] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其所制得的组合物中包含以下重量配比的组分：
[0115] 495μg维生素A、
[0116] 2.5μg维生素D2、
[0117] 4.55mg维生素E、
[0118] 75μg维生素K1、
[0119] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0120] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0121] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0122] 根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述维生素A选自维生素A或维生素A棕榈酸酯。在使用维生素A棕榈酸酯其投料量折算成维生素A计。
[0123] 进一步地，本发明第三方面提供了一种注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素II的药物组合包装，其包括：
[0124] 药盒、
[0125] 置于该药盒内并使用玻璃瓶密封包装的注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物、和
[0126] 置于该药盒内并使用玻璃瓶密封包装的注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物；
[0127] 所述注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物中包含以下重量配比的组分：
[0128] 硝酸硫胺2.8～3.4mg、
[0129] 烟酰胺36～44mg、
[0130] 盐酸吡哆辛4.4～5.4mg、
[0131] 泛酸钠14.8～18.1mg、
[0132] 核黄素磷酸钠4.4～5.4mg、
[0133] 维生素C钠102～124mg、
[0134] 生物素54～66ug、
[0135] 叶酸0.36～0.44mg、
[0136] 4.5～6.0ug维生素B12、
[0137] 对羟基苯甲酸甲酯0.4～0.6mg、
[0138] 甘氨酸250～350mg、
[0139] 乙二胺四醋酸二钠0.3～0.7mg；
[0140] 注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物如本发明第一方面任一实施方案所述，或者其中包含以下重量配比的组分：
[0141] 445～595μg维生素A、
[0142] 2.25～3.00μg维生素D2、
[0143] 4.1～5.0mg维生素E、
[0144] 67.5～90.0μg维生素K1、
[0145] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.2～2，例如重量比为1：0.5～1.5，例如重量比为1：0.5～1.0、
[0146] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：10～50，例如重量比为1：15～30，例如重量比为1：15～20、
[0147] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～1，例如重量比为1：0.2～0.8，例如重量比为1：0.2～0.5。
[0148] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其在注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物制备过程中还添加乙醇。在一个实施方案中，所述乙醇是95％乙醇。在一个实施方案中，维生素E与乙醇的重量比为1：3～6，例如重量比为1：4～5。在一个实施方案中，所述乙醇在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中被除去。
[0149] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其在注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物制备过程中还添加注射用水。在一个实施方案中，注射用水与维生素A的比为1ml：445～595μg。在一个实施方案中，所述注射用水在粉针剂组合物制备的冷冻干燥过程中基本上被除去。
[0150] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其在注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物制备过程中还添加酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂选自1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
[0151] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中还包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
[0152] 众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8％，特别是通常低于7％，特别是通常低于5％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂组合物，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使在冷冻干燥之前的药液的pH值在6.0～8.0范围内的量，例如该溶液的pH值在6.5～7.5范围内的量，例如该溶液的pH值在6.8～7.2范围内的量。
[0153] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物和注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物分别由西林瓶密封包装。
[0154] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物和注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物各自的水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于7％，更优选低于5％。
[0155] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物中包含以下重量配比的组分：
[0156] 460～550μg维生素A、
[0157] 2.25～2.75μg维生素D2、
[0158] 4.2～4.8mg维生素E、
[0159] 70～85μg维生素K1、
[0160] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0161] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0162] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0163] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物中包含以下重量配比的组分：
[0164] 480～510μg维生素A、
[0165] 2.3～2.7μg维生素D2、
[0166] 4.4～4.7mg维生素E、
[0167] 70～80μg维生素K1、
[0168] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0169] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0170] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0171] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物中包含以下重量配比的组分：
[0172] 495μg维生素A、
[0173] 2.5μg维生素D2、
[0174] 4.55mg维生素E、
[0175] 75μg维生素K1、
[0176] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5～1.0、
[0177] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15～20、
[0178] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2～0.5。
[0179] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物中所述维生素A选自维生素A或维生素A棕榈酸酯。在使用维生素A棕榈酸酯其投料量折算成维生素A计。
[0180] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物中包含以下重量配比的组分：
[0181] 硝酸硫胺2.9～3.4mg、
[0182] 烟酰胺39～43mg、
[0183] 盐酸吡哆辛4.7～5.3mg、
[0184] 泛酸钠15.5～17.5mg、
[0185] 核黄素磷酸钠4.8～5.3mg、
[0186] 维生素C钠110～123mg、
[0187] 生物素58～65ug、
[0188] 叶酸0.38～0.43mg、
[0189] 5.0～5.9ug维生素B12、
[0190] 对羟基苯甲酸甲酯0.45～0.60mg、
[0191] 甘氨酸275～325mg、
[0192] 乙二胺四醋酸二钠0.4～0.6mg。
[0193] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物中包含以下重量配比的组分：
[0194] 硝酸硫胺3.1mg、
[0195] 烟酰胺40mg、
[0196] 盐酸吡哆辛4.9mg、
[0197] 泛酸钠16.5mg、
[0198] 核黄素磷酸钠4.9mg、
[0199] 维生素C钠113mg、
[0200] 生物素60ug、
[0201] 叶酸0.4mg、
[0202] 5.0ug维生素B12、
[0203] 对羟基苯甲酸甲酯0.5mg、
[0204] 甘氨酸300mg、
[0205] 乙二胺四醋酸二钠0.5mg。
[0206] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂组合物基本上是照如下方法制备得到的：
[0207] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0208] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0209] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0210] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1w/v％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0211] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0212] 根据本发明第三方面任一实施方案的药物组合包装，其中注射用水溶性维生素冷冻干燥粉针剂组合物基本上是照如下方法制备得到的：
[0213] (1)称取12种物料，加入注射用水(其量是硝酸硫胺重量的800倍)，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至5.7～6.0，原辅料完全溶解，补加注射用水至硝酸硫胺重量的1000倍，加入药液体积计0.1w/v％的活性炭进行吸附30min，过滤脱碳，用酸碱调节剂调节溶液的pH值5.7～6.0；
[0214] (2)经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌，分装到玻璃瓶中，每瓶含硝酸硫胺3mg；
[0215] (3)置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0216] 在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
[0217] 本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
[0218] 下面对本发明作进一步的描述。
[0219] 本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0220] 冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：
[0221]
[0222]
[0223] 在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。另外，两种冻干曲线均可以适用于注射用水溶性维生素与注射用脂溶性维生素II两种粉针剂。
[0224] 冷冻干燥粉针剂中的水含量是一般在8％以下，优选低于7％，更优选低于5％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。
[0225] 上述水含量的指标，以及本发明上下文其它指标例如固形物含量等指标，这些指标所列明的数值范围，如果没有特别说明，是适用于两种粉针剂的。
[0226] 在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂或酸碱调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。
[0227] 在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是为1～20％(w/v)，优选2～15％(w/v)，例如2～8％，例如8～15％，例如4～10％。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量为1～20％(w/v)，优选2～15％(w/v)，例如2～8％，例如8～15％，例如4～10％。
[0228] 在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。
[0229] 在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22μm的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。
[0230] 根据本发明的冻干粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量，以维生素A计，可以例如但不限于约200μg、约250μg、约300μg、约345μg、约400μg、约450μg、约500μg。
[0231] 在一个实施方案中，该水溶性维生素冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量，以硝酸硫胺计，可以例如但不限于约2.0mg、约2.5mg、约3.0mg、约3.5mg、约4.0mg、约4.5mg、约5.0mg。
[0232] 根据本发明的冻干粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。
[0233] 根据本发明的脂溶性维生素II冷冻干燥粉针剂冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含200μg维生素A的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VIH项下的方法测定，该溶液的pH值为6.0～8.0。在一个实施方案中，pH值为6.5～7.5。
[0234] 根据本发明的水溶性维生素冷冻干燥粉针剂冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含0.3mg硝酸硫胺的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VIH项下的方法测定，该溶液的pH值为5.6～6.1。
[0235] 本发明提供的冻干粉针剂可以在在20℃以下干燥处保存至少18个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。
[0236] 本发明组合物注射用脂溶性维生素，为肠外营养不可缺少组成部分之一，用以满足成人每日对脂溶性维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1的生理需要。
[0237] 本品可提供每日生理需要的脂溶性维生素，包括维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1。维生素A可促进眼球内视紫红质的合成或再生，维持正常视力，防治夜盲症，维持上皮生长与分化，提高免疫力和对疾病的抵抗力。维生素D增加钙和磷在小肠内的吸收，为调节钙和磷的正常代谢所必需，促进牙齿和骨骼的正常生长。维生素E具有抗氧化功能，保护红细胞的完整性，参与脱氧核糖核酸的生物合成，提高机体免疫力，与生殖能力和精子生成有关。维生素K参与凝血酶原的合成，参加组织细胞内的氧化还原过程，增加肌肉组织的弹性。
[0238] 注射用脂溶性维生素(II)适用于成人和十一岁以上儿童，每日使用1支。使用前在无菌条件下，用注射器取2ml注射用水注入瓶中，缓慢振摇至冻干粉溶解，然后加入到0.9％氯化钠或5％葡萄糖注射液内，轻轻摇匀后即可输注，并在8小时内用完。亦可与注射用水溶性维生素联合使用或遵医嘱。
[0239] 注射用水溶性维生素，成人和体重10kg以上儿童，每日一瓶；新生儿及体重不满10kg的儿童，每日需要量为每公斤体重1ml(用下列溶液10ml溶解后)，静脉滴注。在无菌条件下，在配伍性得到保证时本品可用下列溶液10ml加以溶解：(1)脂溶性维生素注射液(II)(供成人和十一岁以上的儿童使用)；(2)复方脂溶性维生素注射液(I)(供十一岁以下的儿童使用)；(3)脂肪乳注射液；(4)无电解质的葡萄糖注射液；5、注射用水；用上述(1)、(2)和(3)配制的混合液需加入脂肪乳注射液后再经静脉输注，而用方法(4)或(5)配制的混合液可加入脂肪乳注射液中也可加入葡糖糖注射液中再经静脉输注。本品溶解后，应在无菌条件下立即加入输液中，并在24小时内用完。
[0240] 根据以上注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的用法用量可以看出，二者复合应用更加全面的补充了人体对维生素的需要，也是目前临床上应用较多的一种组合用药，发明人根据这种情况，发明人提出了一种将注射用脂溶性维生素和注射用水溶性维生素的药物组合物进行组合应用包装，对人体所需要的维生素进行了全方面的补充，这样不仅方便了患者临床上的应用，避免了使用单一维生素造成的缺陷，大大提高了治疗效果。
[0241] 本发明益处：(1)本发明的组合应用包装大大方便了患者临床上的应用，提高了患者应用的安全性。(2)本发明的组合应用包装对用药单位的采购和配药也提供了很大的方便，节约了成本。(3)本发明的组合应用包装现用现配，对每个单独药物的稳定性大有好处，可以提高药品的临床应用质量和生物利用度。(4)本发明的组合用于治疗多种维生素缺乏的患者，具有更好的效果。
具体实施方式
[0242] 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。任何依据本发明构思所作出的仅仅为形式上的而非实质性的等效变换都应视为本发明的技术方案范畴。
[0243] 在下面的例子中，如未另外说明，制备粉针剂时是使用同一批次的原料药和辅料。
[0244] 在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为2000ml，但是列明配方时，均以每瓶中的物料含量阐明。以下实例中使用到乙醇时，如未特别说明，均是指95％乙醇。
[0245] 实施例1：制备注射用脂溶性维生素(II)组合物
[0246] 每瓶重量配比：
[0247] 495μg维生素A、
[0248] 2.5μg维生素D2、
[0249] 4.55mg维生素E、
[0250] 75μg维生素K1、
[0251] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.75、
[0252] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：18、
[0253] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.35、
[0254] 乙醇，维生素E与乙醇的重量比为1：4.5、
[0255] 注射用水，适量，加至1ml。
[0256] 制法：
[0257] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0258] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0259] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0260] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0261] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0262] 实施例2：制备注射用脂溶性维生素(II)组合物
[0263] 每瓶重量配比：
[0264] 480μg维生素A、
[0265] 2.7μg维生素D2、
[0266] 4.4mg维生素E、
[0267] 80μg维生素K1、
[0268] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.5、
[0269] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：20、
[0270] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.2、
[0271] 乙醇，维生素E与乙醇的重量比为1：4、
[0272] 注射用水，适量，加至1ml。
[0273] 制法：
[0274] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0275] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0276] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0277] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0278] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥(冻干曲线B)，密塞，即得。
[0279] 实施例3：制备注射用脂溶性维生素(II)组合物
[0280] 每瓶重量配比：
[0281] 510μg维生素A、
[0282] 2.3μg维生素D2、
[0283] 4.7mg维生素E、
[0284] 70μg维生素K1、
[0285] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：1、
[0286] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：30、
[0287] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.5、
[0288] 乙醇，维生素E与乙醇的重量比为1：5、
[0289] 注射用水，适量，加至1ml。
[0290] 制法：
[0291] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0292] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0293] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0294] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0295] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0296] 实施例4：制备注射用脂溶性维生素(II)组合物
[0297] 每瓶重量配比：
[0298] 550μg维生素A、
[0299] 2.25μg维生素D2、
[0300] 4.8mg维生素E、
[0301] 70μg维生素K1、
[0302] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.75、
[0303] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：25、
[0304] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.8、
[0305] 乙醇，维生素E与乙醇的重量比为1：6、
[0306] 注射用水，适量，加至1ml。
[0307] 制法：
[0308] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0309] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0310] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0311] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0312] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0313] 实施例5：制备注射用脂溶性维生素(II)组合物
[0314] 每瓶重量配比：
[0315] 460μg维生素A、
[0316] 2.75μg维生素D2、
[0317] 4.2mg维生素E、
[0318] 85μg维生素K1、
[0319] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.6、
[0320] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：20、
[0321] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.6、
[0322] 乙醇，维生素E与乙醇的重量比为1：3、
[0323] 注射用水，适量，加至1ml。
[0324] 制法：
[0325] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0326] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0327] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0328] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0329] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0330] 实施例6：制备注射用脂溶性维生素(II)组合物
[0331] 每瓶重量配比：
[0332] 445μg维生素A、
[0333] 3.00μg维生素D2、
[0334] 4.1mg维生素E、
[0335] 90.0μg维生素K1、
[0336] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：9、
[0337] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：15、
[0338] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.4、
[0339] 乙醇，维生素E与乙醇的重量比为1：4、
[0340] 注射用水，适量，加至1ml。
[0341] 制法：
[0342] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0343] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0344] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0345] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0346] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0347] 实施例7：制备注射用脂溶性维生素(II)组合物
[0348] 每瓶重量配比：
[0349] 595μg维生素A、
[0350] 2.25μg维生素D2、
[0351] 5.0mg维生素E、
[0352] 67.5μg维生素K1、
[0353] 吐温80，其中维生素E与吐温80的重量比为1：0.8、
[0354] 乳糖，其中维生素E与乳糖的重量比为1：18、
[0355] 麦芽糖，其中乳糖和麦芽糖的重量比为1：0.5、
[0356] 乙醇，维生素E与乙醇的重量比为1：5、
[0357] 注射用水，适量，加至1ml。
[0358] 制法：
[0359] (1)将处方量的维生素A、维生素E、维生素K1和吐温80混合均匀；
[0360] (2)用乙醇溶解维生素D2，将已溶解的维生素D2加入到步骤(1)所得溶液中，搅拌均匀，在5～10℃温度下静置；
[0361] (3)用80％注射用水溶解乳糖和麦芽糖，将该糖液缓慢加入到步骤(2)所得溶液中，搅拌至澄清，在2～8℃温度下静置4小时；
[0362] (4)向步骤(3)所得药液中加入0.1％药用炭，吸附30min，脱炭过滤，用酸碱调节剂调节溶液的pH值6.8～7.2，加注射用水定容，经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌；
[0363] (5)将药液分装到玻璃瓶中，置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0364] 实施例8：制备注射用脂溶性维生素组合物
[0365] 分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的是将其中的乳糖和麦芽糖二者换成等量的甘露醇，得到7个粉针组合物。
[0366] 实施例9：制备注射用脂溶性维生素组合物
[0367] 分别参照实施例1-7的配方和制法，不同的是在步骤(3)中搅拌至澄清后不在2～8℃低温下处理而直接进行后续处理，得到7个粉针组合物。
[0368] 实施例101：照CN101606939B(200910089635.2)实施例3所述配方和制法制备粉针剂。
[0369] 实施例102：照CN102526075B(201010575712.8)实施例2所述配方和制法制备粉针剂。
[0371] 实施例104：照CN102525959B(201210010878.4)实施例1所述配方和制法制备粉针剂。
[0372] 实施例105：照CN102657662B(201210113282.7)实施例1所述配方和制法制备粉针剂。
[0373] 实施例106：照CN102657663B(201210113285.0)实施例1所述配方和制法制备粉针剂。
[0374] 实施例107：照CN103520186B(201310488987.1)实施例1和实施例2所述配方和制法制备粉针剂。
[0375] 试验例1：物理性质考察(针对注射用脂溶性维生素粉针剂)
[0376] 注射用脂溶性维生素粉针剂中各种维生素均在水中不易溶解，因此粉针剂中不溶性微粒的监控是非常重要的质量监控指标。2015年版《中国药典》四部第114页收载的“0903不溶性微粒检查法”中，提供的“第一法(光阻法)”，可以方便地用于测定粉针剂中的不溶性微粒，这一指标也是评价产品溶解性的主要指标。在该光阻法中，标准规定“含10um及10um以上的微粒数不超过6000粒；含25um及25um以上的微粒数不超过600粒”。鉴于10um以上的粒子通常会比较多，因此在本发明中可以更多地关注10um以的粒子并以此评价产品的物理性能特别是其溶解性。
[0377] 检测方法：取每批注射用脂溶性维生素粉针剂样品4瓶，每瓶加微粒检查用水10ml溶解，合并溶液，静置2分钟或适当时间脱气泡后在不溶性微粒检测仪(光阻法)上检测。
[0378] 经检测，实施例1～实施例9以及实施例101～107的全部粉针剂，照上述方法检测，结果显示它们10um及10um以上的微粒数以及25um及25um以上的微粒数均符合上述标准规定。
[0379] 稳定性考察：使实施例1～实施例9以及实施例101～107的全部粉针剂在避光、阴凉干燥处保存18个月，对于每一批粉针剂，测定其在0月时“10um及10um以上的微粒数”，以及在18月时的“10um及10um以上的微粒数”，以下式计算微粒数增加百分数：
[0380] 微粒数增加百分数＝[(18月微粒数-0月微粒数)÷0月微粒数]×100％
[0381] 结果：实施例1～实施例7全部粉针剂微粒数增加百分数均在35～61％范围内，例如实施例1微粒数增加百分数为44％；实施例8～实施例9以及实施例101～107的全部粉针剂微粒数增加百分数均在144～247％范围内，例如实施例8和实施例9的全部粉针剂微粒数增加百分数均在178～203％范围内，例如实施例9参照实施例1方法所得粉针剂微粒数增加百分数为196％。以上结果表明本发明粉针剂具有优异的物理稳定性。
[0382] 试验例2：质量考察(针对注射用脂溶性维生素粉针剂)
[0383] 1、性状：本品为白色或类白色的冻干块状物或粉末。
[0384] 2、鉴别：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液维生素E峰、维生素K1峰、维生素A峰和维生素D2峰的保留时间应与相应对照品溶液的主峰的保留时间一致。
[0385] 3.酸碱度检查：取本品5瓶，每瓶加水2ml溶解，置15ml烧杯中，混匀，在校准后的pH计上测定。供试品的pH值应在6.5～7.5范围内。
[0386] 4、溶液的澄清度与颜色：精密量取浊度标准贮备液1.5ml，置100ml容量瓶中，加水稀释至100ml，摇匀，置1cm吸收池中，在紫外分光光度计上550nm波长处，狭缝1.0nm，以纯化水作为空白，测定吸光度。吸光度在0.12～0.15范围内，即得所需浊度标准原液。
[0387] 取浊度标准原液2.5ml，置100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，即得0.5号浊度标准液。
[0388] 取本品5瓶，每瓶加水2ml溶解，摇匀，在澄明度检测仪上1000lx照度下与0.5号浊度标准液进行比较，供试品溶液浊度不得过0.5号浊度标准液，(第一法无法准确判定二者的澄清度差异时，改用第二法进行测定并以其测定结果进行判定)。取澄清度检查项下的供试品溶液5ml置5ml标准比色瓶中，在白色背景下与黄色5号标准比色液比较不得更深。
[0389] 供试品溶液澄清；溶液的颜色与黄色5号标准比色液比较，未见更深，则判为“符合规定”。
[0390] 5、干燥失重：取在60℃减压干燥至恒重的空称瓶，精密称定瓶重(W1)，向瓶中加入供试品(称取供试品约1g)，称重(W2)。以五氧化二磷为干燥剂，在电热真空干燥箱中60℃减压干燥4小时，称重(W3)。供试品减失重量不得过1.5％，则判为“符合规定”。
[0391] 6热原：
[0392] 供试品溶液的配制：取本品2瓶，每瓶分别加氯化钠注射液5ml溶解至同一烧杯中，混匀，作为供试品溶液。
[0393] 测定法：取适用的家兔3只，测定其正常体温15分钟以内，自耳静脉缓缓注入温热至约38℃的供试品溶液(剂量按家兔体重每1kg缓缓注射0.5ml)，然后每隔30分钟测量其体温1次，共测6次，以6次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的升高温度。如3只家兔中有1只体温升高0.6℃或高于0.6℃,或3只家兔体温升高总和达1.3℃或高于1.3℃,应另取5只家兔复试,检查方法同上。家兔升温为负值时，均以0℃计。
[0394] 结果判断：
[0395] 在初试的3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.3℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或高于0.6℃的家兔不超过1只，并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总和为3.5℃或低于3.5℃,均判定供试品的热原检查符合规定。
[0396] 在初试的3只家兔中，体温升高0.6℃或高于0.6℃的家兔超过1只；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或高于0.6℃的家兔超过1只；或在初试、复试合并8只家兔的体温升高总和超过3.5℃，均判定供试品的热原检查不符合规定。
[0397] 7、维生素E、维生素K1和维生素A的含量测定
[0398] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙醇(40：60)为流动相，检测波长270nm，理论板数按维生素A峰计算应不低于2000，维生素K1峰与维生素E峰及维生素A峰的分离度均应大于1.5。
[0399] 维生素A对照品贮备液的制备：取维生素A棕榈酸酯约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加无水乙醇适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，即得维生素A对照品贮备液(1)(每克维生素A棕榈酸酯相当于0.5457g维生素A)、同法制得维生素A对照品贮备液(2)。
[0400] 维生素K1对照品贮备液的制备：取维生素K1约37.5mg，精密称定，置50ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得维生素K1对照品贮备液(1)、同法制得维生素K1对照品贮备液(2)。
[0401] 对照品溶液的制备：取维生素E对照品约45mg，精密称定，置50ml量瓶中，精密加入维生素A对照品贮备液(1)5ml、维生素K1对照品贮备液(1)1ml，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液(1)，同法制得对照品溶液(2)。(临用新制)
[0402] 供试品溶液制备：取装量差异项下的内容物(约相当于维生素E9.1mg)，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得供试品溶液(1)、同法制得供试品溶液(2)。
[0403] 测定法：取对照品溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。对于每一产品的每一成分指标，其在理论标示量(通过制备过程中的投料量可以算得)的90～110％范围内是合格的。
[0404] 8、维生素D2的含量测定
[0405] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅烷为填充剂，以甲醇：乙腈：乙醇：水(20：60：15：5)为流动相，检测波长为265nm，理论板数按维生素D2峰计算应不低于
2000，流速：1.0ml/min。
2000，流速：1.0ml/min。
[0406] 对照品溶液的制备：取维生素D2对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液5ml置50ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml置100ml容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(1)、同法制得对作品溶液(2)。
[0407] 供试品制备溶液：取装量差异项下的内容物(约相当于维生素D25ug)，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液(1)、同法制得供试品溶液(2)。
[0408] 测定法：取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。对于每一产品的维生素D2含量，其在理论标示量(通过制备过程中的投料量可以算得)的90～110％范围内是合格的。
[0409] 经检测，实施例1～实施例9以及实施例101～107的全部粉针剂，照上述质量考察的方法检测，结果显示全部粉针剂均符合各项质量指标的规定。
[0410] 稳定性考察：使实施例1～实施例9以及实施例101～107的全部粉针剂在避光、阴凉干燥处保存18个月。对于每一批粉针剂，测定其在18月时的上述质量考察的各指标。结果显示全部粉针剂在18月时均符合各项质量指标的规定。以上结果表明本发明粉针剂完全能够满足该产品的各项质量标准规定，并且具有优良的稳定性。
[0411] 实施例11：制备注射用水溶性维生素组合物
[0412] 每瓶重量配比：硝酸硫胺3.1mg、烟酰胺40mg、盐酸吡哆辛4.9mg、泛酸钠16.5mg、核黄素磷酸钠4.9mg、维生素C钠113mg、生物素60ug、叶酸0.4mg、5.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.5mg、甘氨酸300mg、乙二胺四醋酸二钠0.5mg。
[0413] 制法：
[0414] (1)称取12种物料，加入注射用水(其量是硝酸硫胺重量的800倍)，搅拌均匀，用1mol/L的氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节pH值至5.7～6.0，原辅料完全溶解，补加注射用水至硝酸硫胺重量的1000倍，加入药液体积计0.1w/v％的活性炭进行吸附30min，过滤脱碳，用酸碱调节剂调节溶液的pH值5.7～6.0；
[0415] (2)经0.22μm聚四氟乙烯滤芯过滤除菌，分装到玻璃瓶中，每瓶含硝酸硫胺3mg；
[0416] (3)置冷冻干燥机中进行冷冻干燥，密塞，即得。
[0417] 实施例12：制备注射用水溶性维生素组合物
[0418] 每瓶重量配比：硝酸硫胺3.4mg、烟酰胺39mg、盐酸吡哆辛5.3mg、泛酸钠15.5mg、核黄素磷酸钠5.3mg、维生素C钠110mg、生物素65ug、叶酸0.38mg、5.9ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.45mg、甘氨酸325mg、乙二胺四醋酸二钠0.4mg。
[0419] 制法：照实施例11进行，但是采用冻干曲线B进行冷冻干燥。
[0420] 实施例13：制备注射用水溶性维生素组合物
[0421] 每瓶重量配比：硝酸硫胺2.9mg、烟酰胺43mg、盐酸吡哆辛4.7mg、泛酸钠17.5mg、核黄素磷酸钠4.8mg、维生素C钠123mg、生物素58ug、叶酸0.43mg、5.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.60mg、甘氨酸275mg、乙二胺四醋酸二钠0.6mg。
[0422] 制法：照实施例11进行。
[0423] 实施例14：制备注射用水溶性维生素组合物
[0424] 每瓶重量配比：硝酸硫胺2.8mg、烟酰胺44mg、盐酸吡哆辛4.4mg、泛酸钠18.1mg、核黄素磷酸钠4.4mg、维生素C钠124mg、生物素54ug、叶酸0.44mg、4.5ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.6mg、甘氨酸350mg、乙二胺四醋酸二钠0.3mg；
[0425] 制法：照实施例11进行。
[0426] 实施例15：制备注射用水溶性维生素组合物
[0427] 每瓶重量配比：硝酸硫胺3.4mg、烟酰胺36mg、盐酸吡哆辛5.4mg、泛酸钠14.8mg、核黄素磷酸钠45.4mg、维生素C钠102mg、生物素66ug、叶酸0.36mg、6.0ug维生素B12、对羟基苯甲酸甲酯0.4mg、甘氨酸350mg、乙二胺四醋酸二钠0.3mg；
[0428] 制法：照实施例11进行。
[0429] 试验例3：质量考察(针对注射用水溶性维生素粉针剂)
[0430] 根据国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-XG-057-2011号关于注射用水溶性维生素的质量标准，对实施例11至实施例15的五种注射用水溶性维生素粉针剂进行质量考察，结果显示这些粉针剂各项指标均能满足上述标准规定。
[0431] 实施例16：药物组合包装
[0432] 将实施例1～7的七种注射用脂溶性维生素粉针剂组合物与实施例11～15的五种注射用水溶性维生素粉针剂组合物分别任意地组合包装到药品盒中，每盒中包括1瓶注射用脂溶性维生素粉针剂组合物、1瓶注射用水溶性维生素粉针剂组合物，制成本发明的药物组合包装。
[0433] 产业适用性
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