一种(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的中间体及制备方法
阅读：2发布：2020-10-27
专利汇可以提供一种(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的中间体及制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种(1S,4S)‑2,5‑二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍 生物 的中间体及其制备方法，包括以下步骤：以化合物II为原料，先通过酰胺化反应将化合物II的 氨 基进行保护，得到化合物III；再在催化剂存在的条件下与氢气发生还原反应，得到化合物IV；再通过酰胺化反应保护哌啶环上的氮 原子 得到化合物V；再与还原剂反应得到化合物VI；再与卤化 试剂 反应制备得到化合物VII；化合物VII还可以在 碱 存在的条件下发生关环反应制得化合物I。，下面是一种(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的中间体及制备方法专利的具体信息内容。
1.一种式(VII)化合物的制备方法，包括：
其中：
R1为4-甲苯磺酰基、3-甲苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或者2-硝基苯磺酰基；
R2为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基或者苯氧羰基；
X为Cl、Br或者I；
式VI以如下方式制得：
(1)以化合物II为原料，与R2Cl或者(R2)2O通过酰胺化反应，得到化合物III，(2)化合物III在催化剂存在的条件下，与氢气发生还原反应，得到化合物IV，(3)化合物IV与R1Cl再通过酰胺化反应，得到化合物V，
(4)化合物V与还原剂反应，得到化合物VI，
(5)化合物VI再与卤化试剂反应制备得到化合物VII；
其中：
R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、对异丙基苯基、邻异丙基苯基、对叔丁基苯基、邻叔丁基苯基、对氯苯基或者邻氯苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的过程中，所述卤化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、N-氯代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-碘代丁二酰亚胺/三苯基膦或者碘/三苯基膦。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：化合物VI制备化合物VII的过程中，控制在-30～30℃，向反应体系中加入卤化试剂；化合物VI与卤化试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶
10。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或者1,4-二氧六环。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物III制备化合物IV的过程中，所述催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铑钯碳或者铑碳。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物V制备化合物VI的过程中，所述还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钾/碘或者硼氢化钾/氯化锂。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：化合物V与还原剂的摩尔比为1∶0.5～
1∶10。
8.一种结构式(I)的化合物的制备方法，包括：
其中：
R1为4-甲苯磺酰基、3-甲苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或者2-硝基苯磺酰基；
R2为甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基或者苯氧羰基；
X为Cl、Br或者I；
还包括以权利要求1-7中任一项所述的制备方法制得式(VII)化合物的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述碱为NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙胺基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或者六甲基二硅基胺基锂。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于：化合物VII与碱的摩尔比为1∶1～
1∶3。
一种(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的中间体
及制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 近来发现一种选择性激活/刺激哺乳动物中α-7烟碱性受体的化合物，能治疗或预防哺乳动物中由烟碱性乙酰胆碱受体传递功能障碍引起的疾病，在治疗患有精神疾病、涉及胆碱能系统功能障碍的神经变性疾病和/或记忆和/或认知障碍病症的患者具有显著效果，主要包括精神分裂症、焦虑症、狂躁症、抑郁症、狂躁抑郁症、图雷特综合症、帕金森氏病、亨延顿氏病、阿尔兹海默氏病、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆障碍、记忆丧失、认知缺陷、注意力缺陷、注意缺陷障碍等，这些化合物是由2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物与吲哚/1H-吲哚/1,2-苯并异噁唑/1,2-苯并异噻唑等连接而得。
[0003] 关于(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的合成，CN106045999A报道的制备方法如下：
[0004]
[0005] 试剂与收率：(a)Pd(OH)2/C，H2，甲醇，65℃，24h，100％；(b)氯化亚砜，甲醇，回流，2h，100％；(c)对甲基苯磺酰氯，碳酸钠，四氢呋喃/水，25℃，15h，79％；(d/e)咪唑，叔丁基二甲基氯硅烷，N,N-二甲基甲酰胺，25℃，3h，57％；(f)浓盐酸，甲醇，室温，3h，90％；(g)甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，10℃，20min，100％；(h)叠氮化钠，N,N-二甲基甲酰胺，110～120℃，15h，56％；(i)四氢铝锂，四氢呋喃，室温，15h，100％；(j)(Boc)2O，三乙胺，甲醇，4h，
80％；(k)甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，100％；(l)钠氢，N,N-二甲基甲酰胺，2h，76％。
80％；(k)甲磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，100％；(l)钠氢，N,N-二甲基甲酰胺，2h，76％。
[0006] 该方法以化合物ii为原料，先经过还原、酯化、上Ts基、上TBS基、柱层析构型纯化、脱TBS基、上Ms基、叠氮基取代、还原胺化和还原酯、上Boc基、上Ms基和关环共计12步反应制备得到(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物，总收率只有13.8％，不适合工业化生产。其原因主要在于：
[0007] 1)原料价格比较昂贵，反应步骤多且吡啶还原后拿到的是非优势构型，总产生的固废、液废比较多；
[0008] 2)总路线需要三次柱层析，分别是化合物vi制备(顺反构型极性差别小，且产物溶解性差，柱层析纯化难道大，不易放大生产)、化合物ix的制备(叠氮化合物柱层析危险性较高)和化合物I的制备；
[0009] 3)化合物x制备：需用到叠氮化钠，该化合物剧毒，易爆；反应温度高，容易导致消除副反应，导致收率降低；
[0010] 4)化合物xi制备：需同时还原叠氮和酯，四氢锂铝用量较大；
[0011] 5)化合物ix和化合物xiii的制备：两次使用甲磺酰氯，剧毒、稳定性差。
[0012] 关于(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷衍生物的合成，CN 106083862 A报道了另外一种制备方法如下：
[0013]
[0014] 试剂与收率：(m)苯磺酰氯，N,N-二异丙基乙胺，乙腈，室温，1小时，95.5％；(n)叠氮化钠，N,N-二甲基甲酰胺，100℃，2小时，97.2％；(o)硼氢化钠，碘，四氢呋喃，25℃，10小时，87.5％；(p)三正丁基膦，偶氮二甲酸二异丙酯，四氢呋喃，22℃，10小时，83％。
[0015] 此方法以化合物xiv为原料，经O保护、叠氮基取代、还原胺化和关环共计4步反应制备得到化合物i-2，总收率67.4％，但是其制备需要使用叠氮化钠，该化合物剧毒，易爆，而且原料xiv顺式结构很难分离，原料不易得；化合物xvii极性很大，很难分离出来，步骤p产生膦的废固和废液比较多，不环保，三丁基膦毒性较大。
发明内容
[0017] 技术方案：
[0018] 本发明提供一种结构式VII的化合物：
[0019]
[0020] 其中：
[0021] R1为4-甲苯磺酰基、3-甲苯磺酰基、4-硝基苯磺酰基或者2-硝基苯磺酰基；
[0023] X为Cl、Br或者I。
[0024] 化合物VII对应的结构式和分析数据如表1所示：
[0025] 表1：
[0026]
[0027]
[0028] 上述化合物VII的制备方法，包括：
[0029]
[0030] 其中：R1、R2和X的定义同上。
[0031] 进一步的，化合物VII可通过如下步骤制得：
[0032] (1)以化合物II为原料，与R2Cl或者(R2)2O通过酰胺化反应，得到化合物III，[0033]
[0034] (2)化合物III在催化剂存在的条件下，与氢气发生还原反应，得到化合物IV，[0035]
[0036] (3)化合物IV与R1Cl再通过酰胺化反应，得到化合物V，
[0037]
[0038] (4)化合物V与还原剂反应，得到化合物VI，
[0039]
[0040] (5)化合物VI再与卤化试剂反应制备得到化合物VII；
[0041] 其中：
[0042] R为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环戊基、环己基、苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、对异丙基苯基、邻异丙基苯基、对叔丁基苯基、邻叔丁基苯基、对氯苯基或者邻氯苯基；
[0043] R1和R2的定义如上所述。
[0044] 化合物III制备化合物IV的过程中，所述催化剂为钯碳、氢氧化钯碳、铑钯碳或者铑碳。
[0045] 化合物V制备化合物VI的过程中，所述还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠、三叔丁氧基氢化锂铝、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钾/碘或者硼氢化钾/氯化锂；化合物V与还原剂的摩尔比为1∶0.5～1∶10。
[0046] 化合物VI制备化合物VII的过程中，所述卤化试剂为氯化亚砜、三氯化磷、三溴化磷、N-氯代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-碘代丁二酰亚胺/三苯基膦或者碘/三苯基膦。
[0047] 化合物VI制备化合物VII的过程中，控制在-30～30℃，向反应体系中加入卤化试剂；化合物VI与卤化试剂的摩尔比为1∶0.5～1∶10；溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃或者1,4-二氧六环。
[0048] 本发明还提供了一种结构式I的化合物的制备方法，包括：
[0049]
[0050] 其中：R1、R2和X的定义同上。
[0051] 化合物VII制备化合物I的过程中，所述碱为NaH、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、二异丙胺基锂、2,2,6,6-四甲基哌啶锂、正丁基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾或者六甲基二硅基胺基锂；化合物VII与碱的摩尔比为1∶1～1∶3。
[0052] 进一步的，化合物I可通过如下方法制得：
[0053]
[0054] 其中：R1、R2和X的定义同上，卤化试剂和碱的定义也同上。
[0055] 更进一步的，化合物I的制备方法如下：
[0056] (1)以化合物II为原料，与R2Cl或者(R2)2O通过酰胺化反应，得到化合物III，[0057]
[0058] (2)化合物III在催化剂存在的条件下，与氢气发生还原反应，得到化合物IV，[0059]
[0060] (3)化合物IV与R1Cl再通过酰胺化反应，得到化合物V，
[0061]
[0062] (4)化合物V与还原剂反应，得到化合物VI，
[0063]
[0064] (5)化合物VI与卤化试剂反应制备得到化合物VII，
[0065]
[0066] (6)化合物VII再在碱的存在下发生关环反应制得化合物I。
[0067] 其中：R、R1、R2和X的定义同上，卤化试剂和碱的定义也同上。
[0068] 有益效果：本发明的路线步骤短，条件温和，操作简便，工艺稳定，化合物I的制备总路线共计6步反应，总收率可达73.6％。其中化合物VI制备化合物VII再制备化合物I这两步反应收率可达81.4％，纯化方便，易于放大生产，更为突出的是，有效避免了现有技术中所使用的剧毒、易爆的叠氮化钠作为原材料，使整个合成工艺安全，环保。
[0069] 具体施方式
[0070] 下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
[0071] 实施例1
[0072]
[0073] 化合物VI-1制备化合物VII-1：
[0074] 在反应瓶中加入化合物VI-1(180.5g，0.527mol，1.0e.q.)和二氯甲烷(1.5L)，降温至0℃，滴加氯化亚砜(627.0g，5.270mol，10.0e.q.)，滴毕，升温至回流反应2小时，TLC显示反应完毕，将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，分层分液，有机相用水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-1为灰色固体177.30g，收率：93.2％。
[0075] 化合物VII-1制备化合物I-1：
[0076] 在反应瓶中加入甲醇钠(26.51g，0.491mol，1.0e.q.)和DMF(0.8L)，0℃滴加化合物VII-1(177.30g，0.491mol，1.0e.q.)的DMF(0.6L)溶液，滴毕，加热至95℃反应1小时，LC-MS显示反应完毕，降温至0℃，滴加异丙醇(50mL)，搅拌12小时后将反应液倒入冰水(3.5L)中，加入甲叔醚(2L)搅拌，分层分液，水相用甲叔醚萃取(1L×2)，合并有机相，水洗(2L×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(2L×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，(PE∶DCM∶EA＝10∶1∶0.5)柱层析，得到化合物I-1白色固体125.11g，收率：78.5％。
[0077] 实施例2
[0078]
[0079] 化合物VI-2制备化合物VII-2：
[0080] 在反应瓶中加入化合物VI-2(185.2g，0.500mol，1.0e.q.)和1,2-二氯乙烷(1.5L)，降温至-30℃，滴加三氯化磷(68.7g，0.500mol，0.5e.q.)，滴毕，升温至回流反应1.5小时，TLC显示反应完毕，将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，分层分液，有机相用水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-2为灰色固体185.5g，收率：95.4％。
[0081] 化合物VII-2制备化合物I-2：
[0082] 在反应瓶中加入叔丁醇钾(160.6g，1.431mol，3.0e.q.)和DMF(1.5L)，控制在0～10℃滴加化合物VII-2(185.5g，0.477mol，1.0e.q.)的DMF(0.5L)溶液，滴毕，加热至90℃反应3小时，LC-MS显示反应完毕，降温至0℃，滴加异丙醇(60mL)，搅拌10小时后将反应液倒入冰水(6L)中，加入甲叔醚(3L)搅拌，分层分液，水相用甲叔醚萃取(2L×2)，合并有机相，水洗(5L×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(5L×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，(PE∶DCM∶EA＝10∶
1∶0.5)柱层析，得到化合物I-2白色固体124.6g，收率：74.1％。
1∶0.5)柱层析，得到化合物I-2白色固体124.6g，收率：74.1％。
[0083] 实施例3
[0084]
[0085] 化合物VI-3制备化合物VII-3：
[0086] 在反应瓶中加入化合物VI-3(146.1g，0.380mol，1.0e.q.)和二氯甲烷(1.5L)，降温至10℃，加入N-氯代丁二酰亚胺(60.9g，0.456mol，1.2e.q.)和三苯基膦(119.6g，0.456mol，1.2e.q.)，加毕，升温至30℃反应18小时，TLC显示反应完毕，将反应混合物倾入到冰水中，分层分液，水相用二氯甲烷萃取(1L×2)，合并有机相，水洗3次，饱和食盐水洗涤
1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-3为灰色固体151.4g，收率：98.9％。
1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-3为灰色固体151.4g，收率：98.9％。
[0087] 化合物VII-3制备化合物I-3：
[0088] 在反应瓶中加入60％NaH(18.0g，0.451mol，1.2e.q.)和DMF(1L)，控制在0～10℃滴加化合物VII-3(151.4g，0.376mol，1.0e.q.)的DMF(0.5L)溶液，滴毕，加热至95℃反应1小时，LC-MS显示反应完毕，降温至0℃，滴加异丙醇(50mL)，搅拌12小时后将反应液倒入冰水(4L)中，加入甲叔醚(3L)搅拌，分层分液，水相用甲叔醚萃取(2L×2)，合并有机相，水洗(5L×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(5L×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，(PE∶DCM∶EA＝10∶1∶0.5)柱层析，得到化合物I-3白色固体113.3g，收率：82.3％。
[0089] 实施例4
[0090]
[0091] 化合物VI-21制备化合物VII-21：
[0092] 在反应瓶中加入化合物VI-21(108.9g，0.250mol，1.0e.q.)和THF(1.0L)，降温至0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(66.7g，0.375mol，1.5e.q.)和三苯基膦(98.4g，0.375mol，1.5e.q.)，加毕，升温至60℃反应3小时，TLC显示反应完毕，将反应混合物倾入到冰水中，分层分液，水相用乙酸乙酯萃取(0.5L×2)，合并有机相，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-21为灰色固体110.5g，收率：88.7％。
[0093] 化合物VII-21制备化合物I-21：
[0094] 在反应瓶中加入1N LDA(330mL，0.330mol，1.5e.q.)，控制在-20～-10℃滴加化合物VII-21(110g，0.221mol，1.0e.q.)的THF(0.5L)溶液，滴毕，加热至回流反应3小时，LC-MS显示反应完毕，降温至20℃，将反应液倒入冰水(1L)中，加入甲叔醚(0.5L)搅拌，分层分液，水相用甲叔醚萃取(0.5L×2)，合并有机相，水洗(1L×1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(1L×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，(PE∶DCM∶EA＝10∶1∶0.5)柱层析，得到化合物I-21白色固体65.0g，收率：70.4％。
[0095] 实施例5
[0096]
[0097] 化合物VI-30制备化合物VII-30：
[0098] 在反应瓶中加入化合物VI-30(207.7g，0.500mol，1.0e.q.)和1,4-二氧六环(3.0L)，降温至-15℃，加入碘(114.2g，0.900mol，1.8e.q.)和三苯基膦(236.0g，0.900mol，1.8e.q.)，加毕，升温至80℃反应1小时，TLC显示反应完毕，将反应混合物抽滤，母液浓缩后倾入到冰水中，加入分层分液，水相用乙酸乙酯萃取(2L×2)，合并有机相，水洗3次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-30为灰色固体146.3g，收率：
73.6％。
73.6％。
[0099] 化合物VII-30制备化合物I-30：
[0100] 在反应瓶中加入1N NaHMDS(736mL，0.736mol，2.0e.q.)，控制在-30～-20℃滴加化合物VII-30(146.3g，0.368mol，1.0e.q.)的THF(1L)溶液，滴毕，升至室温反应5小时，LC-MS显示反应完毕，将反应液倒入冰水(1L)中，分层分液，水相用甲叔醚萃取(0.5L×2)，合并有机相，水洗(2L×1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(2L×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，(PE∶DCM∶EA＝10∶1∶0.5)柱层析，得到化合物I-30白色固体113.8g，收率：77.8％。
[0101] 实施例6
[0102]
[0103] 化合物II-5制备化合物III-5
[0104] 将三乙胺(303.6g，3.000mol，3.0e.q.)与THF(500mL)置于反应瓶中，降温至-50℃，向其中滴加化合物II-5(138.1g，1.000mol，1.0e.q.)的THF(300mL)溶液，滴毕，保温搅拌30分钟，向体系中滴加氯甲酸乙酯(162.8g，1.500mol，1.5e.q.)，滴毕，保温反应1小时后缓慢升至室温，LC-MS显示反应完毕，将反应液倾倒入饱和氯化铵水溶液中，用盐酸调节pH至5，用甲基叔丁基醚萃取(800mL×2)，合并有机相，饱和食盐水水洗涤(1L×1)，有机相浓缩得化合物III-5为类白色固体188.5g，收率：89.7％。
[0105] 化合物III-5制备化合物IV-5
[0106] 将化合物III-5(188.5g，0.897mol，1.0e.q.)溶于乙醇(0.6L)置于高压釜中，加入氢氧化钯碳(20g)，氢气置换3次后，在45℃、4MPa下反应3天，LC-MS显示反应完毕，过滤除去氢氧化钯碳，母液浓缩得化合物IV-5为淡黄色油状物194.0g，收率：100％。
[0107] 化合物IV-5制备化合物V-5
[0108] 反应瓶中加入化合物IV-5(194.0g，0.897mol，1.0e.q.)、三乙胺(208.8g，2.063mol，2.3e.q.)和二氯甲烷(2L)，10℃左右分批加入3-甲苯磺酰氯(179.6g，0.942mol，
1.05eq)，加毕，10℃反应2h，LC-MS显示原料反应完毕，向反应液中加入乙酸(60mL)后搅拌
10分钟，再将反应液倒入1L饱和氯化铵溶液中，分层分液，有机相水洗(1L×1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(1L×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物V-5为淡黄色油状物
333.0g，收率：100％。
1.05eq)，加毕，10℃反应2h，LC-MS显示原料反应完毕，向反应液中加入乙酸(60mL)后搅拌
10分钟，再将反应液倒入1L饱和氯化铵溶液中，分层分液，有机相水洗(1L×1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(1L×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物V-5为淡黄色油状物
333.0g，收率：100％。
[0109] 化合物V-5制备化合物VI-5
[0110] 反应瓶中加入LiAlH4(17.04g，0.448mol，0.5e.q.)和THF(3L)，-30℃滴加化合物V-5(333.0g，0.897mol，1.0e.q.)的THF(1L)溶液，加完，保持-30℃反应30分钟，LC-MS显示反应完毕。依次滴加水(40mL)、15％NaOH溶液(40ml)和水(120mL)，加完15℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用THF洗涤(1.5L×1)，母液减压蒸除溶剂得到化合物VI-5为淡黄色油状物319.7g，收率：100％。
[0111] 化合物VI-5制备化合物VII-5：
[0112] 在反应瓶中加入化合物VI-5(319.7g，0.897mol，1.0e.q.)和二氯甲烷(1.5L)，降温至0℃，滴加三氯化磷(185.0g，1.345mol，1.5e.q.)，滴毕，升温至回流反应3小时，TLC显示反应完毕，将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，分层分液，有机相用水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-5为灰色固体305.0g，收率：90.7％。
[0113] 化合物VII-5制备化合物I-5：
[0114] 在反应瓶中加入叔丁醇钠(117.3g，1.220mol，1.5e.q.)和DMF(3L)，控制在0～10℃滴加化合物VII-5(305.0g，0.814mol，1.0e.q.)的DMF(1L)溶液，滴毕，加热至90℃反应4小时，LC-MS显示反应完毕，降温至0℃，滴加异丙醇(100mL)，搅拌8小时后将反应液倒入冰水(12L)中，加入甲叔醚(6L)搅拌，分层分液，水相用甲叔醚萃取(4L×2)，合并有机相，水洗(10L×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10L×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，(PE∶DCM∶EA＝10∶1∶0.5)柱层析，得到化合物I-5白色固体214.2g，收率：77.8％。
[0115] 实施例7
[0116]
[0117] 化合物II-22制备化合物III-22
[0118] 反应瓶中加入NaHMDS(821.25ml，1.643mol，2.5e.q.)和DMF(400mL)，-30～-40℃下滴加II-22(100.00g，0.657mol，1.0e.q.)和(Boc)2O(157.61g，0.723mol，1.1e.q.)的DMF(600mL)溶液，加完，LC-MS显示原料基本反应完，30～-40℃加入甲叔醚(1L)，再滴加乙酸(200.00g)和甲叔醚(200mL)的混合溶液，加完，搅拌30分钟，再将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(3.5L)中，分层分液，水相用甲基叔丁基醚萃取(1L×2)，合并有机相，水洗(500mL×3)，饱和氯化钠洗(500mL×1)，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸除溶剂后加入石油醚(1L)打浆，抽滤，烘干，得到化合物III-22为类白色固体154.5g，收率：93.2％。
[0119] 化合物III-22制备化合物IV-22
[0120] 将化合物III-22(154.5g，0.612mol，1.0e.q.)溶于甲醇(1L)置于高压釜中，加入氢铑钯碳(20g)，氢气置换3次后，在50℃、3MPa下反应2天，LC-MS显示反应完毕，过滤除去铑钯碳，母液浓缩得化合物IV-22为淡黄色油状物158.2g，收率：100％。
[0121] 化合物IV-22制备化合物V-22
[0122] 反应瓶中加入化合物IV-22(158.2g，0.612mol，1.0e.q.)、三乙胺(80.6g，0.796mol，1.3e.q.)和二氯甲烷(1L)，10℃左右分批加入2-硝基苯磺酰氯(142.5g，
0.643mol，1.05eq)，加毕，10℃反应2h，LC-MS显示原料反应完毕，向反应液中加入乙酸(40mL)后搅拌10分钟，再将反应液倒入0.8L饱和氯化铵水溶液中，分层分液，有机相水洗(1L×1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(1L×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物V-22为淡黄色油状物270.5g，收率：99.6％。
0.643mol，1.05eq)，加毕，10℃反应2h，LC-MS显示原料反应完毕，向反应液中加入乙酸(40mL)后搅拌10分钟，再将反应液倒入0.8L饱和氯化铵水溶液中，分层分液，有机相水洗(1L×1)，饱和氯化钠水溶液洗涤(1L×1)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得到化合物V-22为淡黄色油状物270.5g，收率：99.6％。
[0123] 化合物V-22制备化合物VI-22
[0124] 反应瓶中加入NaBH4(230.7g，6.100mol，10.0e.q.)和THF(2L)，-30℃滴加化合物V-5(270.5g，0.610mol，1.0e.q.)的THF(0.8L)溶液，加完，保持-30℃反应30分钟，LC-MS显示反应完毕。依次滴加水(300mL)、15％NaOH溶液(300ml)和水(900mL)，加完15℃搅拌1小时，抽滤，滤饼用THF洗涤(1L×1)，分层分液，有机相干燥后抽滤，母液减压蒸除溶剂得到化合物VI-22为淡黄色油状物255.1g，收率：100％。
[0125] 化合物VI-22制备化合物VII-22：
[0126] 在反应瓶中加入化合物VI-22(255.1g，0.610mol，1.0e.q.)和二氯甲烷(1.5L)，降温至0℃，滴加三溴化磷(247.7g，0.915mol，1.5e.q.)，滴毕，升温至回流反应3小时，TLC显示反应完毕，将反应混合物倾入到饱和碳酸氢钠水溶液中，分层分液，有机相用水洗1次，饱和食盐水洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂得化合物VII-22为灰色固体272.8g，收率：93.5％。
[0127] 化合物VII-22制备化合物I-22：
[0128] 在反应瓶中加入60％NaH(27.4g，0.684mol，1.2e.q.)和DMF(1.5L)，控制在0～10℃滴加化合物VII-22(272.8g，0.570mol，1.0e.q.)的DMF(1L)溶液，滴毕，加热至95℃反应1小时，LC-MS显示反应完毕，降温至0℃，滴加异丙醇(70mL)，搅拌12小时后将反应液倒入冰水(6L)中，加入甲叔醚(5L)搅拌，分层分液，水相用甲叔醚萃取(3L×2)，合并有机相，水洗(8L×3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(8L×1)，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，(PE∶DCM∶EA＝10∶1∶0.5)柱层析，得到化合物I-22白色固体192.2g，收率：84.8％。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种锂离子电池复合正极材料及其制备方法 | 2020-05-25 | 2 |
| 一种全自动荧光标记单细胞悬液制备装置及配套上样管 | 2020-06-17 | 1 |
| 用于产生视黄酸的试剂 | 2020-10-18 | 2 |
| 食源性小肠结肠炎耶尔森菌的LAMP检测试剂盒及其应用 | 2020-12-16 | 0 |
| 多孔烧结片及其制造方法 | 2021-07-12 | 1 |
| α，ω二取代二羟基环戊基化合物的固体形式及其制备和使用方法 | 2022-06-15 | 0 |
| 一种基于Cytb基因序列的和贝氏的分子鉴别方法 | 2021-01-14 | 1 |
| 一种用于乳腺癌的lncRNA诊治标志物 | 2021-06-10 | 2 |
| 一种N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶的检测试剂 | 2020-09-25 | 2 |
| 一种阿尔茨海默症小鼠模型及评价方法 | 2021-10-11 | 1 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈