技术领域

本发明涉及制备用作冷却剂和清凉剂的3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇 (3-L-menthyoxypropane-1，2-diol)的方法，还涉及用于制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的 中间体的3-L-薄荷氧基丙烷衍生物及其制备方法。根据本发明，通过简单操作能高产 率安全制得高纯度3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇以及作为3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的合成 中间体的3-L-薄荷氧基丙烷衍生物。

                                  背景技术

3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇是一种已知的化合物，在日本专利公开No.48813/1986 中描述了这种化合物。3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇安全性优良，并且象L-薄荷醇那样使 皮肤和粘膜有清凉效果的性能。另一方面，它不象L-薄荷醇，本身没有气味。所以， 使用3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇情况下，可以为产品提供清凉效果，但不会影响提供给 产品的香味。因此，利用3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的上述特点，3-L-薄荷氧基丙-1，2- 二醇可以和口腔组合物如牙膏和口香糖、食品和饮料如果子露和硬糖果掺混，而且， 还提出可以和盥洗制品掺混，如化妆品(公开的日本专利申请No.25908/1985和 208505/1988)、护眼睑膏(eye-pack)(公开日本专利申请No.964032/1987)、头发化妆品 (公开日本专利申请No.192312/1987)和其它制品如用于抗炎剂的气溶胶组合物(公开 日本专利申请No.264522/1988)。

已知的制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇方法包括(i)用金属钠或氢化钠使L-薄荷醇 转化为钠盐，然后，与烯丙基卤化物反应制得3-L-薄荷氧基丙-1-烯，用有机过氧化物 使之氧化形成氧化物，随后水解的方法(日本专利公开No.48813/1986)和(ii)在路易斯 酸存在下，在苄基缩水甘油醚中加入L-薄荷醇，产生1-苄氧基-3-L-薄荷氧基丙-2-醇， 在钯-碳催化剂存在下使之氢解，以消除苄基的方法(公开日本专利申请 No.82200/1995)。

然而，上述常规方法(i)中，用金属钠或氢化钠产生L-薄荷醇钠盐，因此存在爆 炸和产生氢气的危险问题。而且用有机过氧化物氧化3-L-薄荷氧基丙-1-烯，在使用时 也存在爆炸的危险。因此，认为这种方法不具备工业生产的优势，而且从经济上考虑 也需要一定的改进。

由于上述常规方法(ii)是用于合成光学异构体的方法，需要使用昂贵的苄基缩水 甘油醚。另外，最终制得的3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇含有约10％的2-L-薄荷氧基丙- 1，3-二醇的副产物，因此需要通过硅胶柱色谱等进行提纯和分馏，难以制备大量高纯 度的3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇。

除上述方法外，提出的其它方法有(iii)在碱和季铵盐存在下，在1，2-环氧-3-卤代 丙烷如表氧醇水溶液中加入L-薄荷醇，制得1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷，是用于3- L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的合成中间体(法国专利No.2479822(1981))。然而，已知1，2- 环氧-3-卤代丙烷如表氯醇不稳定，酸或碱存在下易于分解[“Kagaku Daijiten”，P.292， published by Topkyo Kagaku Dojin(1989)]。所以，这种方法的情况，在碱存在下，1，2- 环氧-3-卤代丙烷，当进行长时间反应时，1，2-环氧-3-卤代丙烷分解，难以合成1，2- 环氧-3-L-薄荷氧基丙烷，因此，从工业生产和经济上考虑，认为这种方法不具备优 势。

对表氯醇和醇之间的反应，提出(iv)制备1-烯丙氧基-3-氯-2-丙醇的方法，该方 法为在酸性催化剂存在下使表氯醇和烯丙基醇反应的方法(公开日本专利申请 No.221/1990)。然而，这种常规方法(iv)中，反应中所用的醇只能是伯烯丙基醇，对 仲醇的应用，与薄荷醇的加成反应很少报道。

另外，另一种常规方法是(v)在酸催化剂存在下，表氯醇与醇反应，产品然后用 碱处理，通过环闭合形成缩水甘油醚，水解后，在由强碱化合物和弱酸化合物形成 的盐存在下，该反应混合物在100-230℃加热，产生缩水甘油醚的方法(公开日本专 利申请No.212114/2000)。然而，为了分解缩水甘油醚的水解物中包含的有机卤化物， 这种方法需要在强碱化合物和弱酸化合物形成的盐存在下，在100-230℃，特别是 150-200℃的高温下加热反应混合物，因此不是一种有效的方法。而且，这种方法中 使用的醇是一种伯醇，可用通式R-(OA)p-OH表示(其中，R代表有1-36个碳原子的 饱和或不饱和的线型或支链烃基，A代表有2-4个碳原子的亚烷基，p代表0-100的 数字)，并且没有披露使用仲醇，更没有披露使用薄荷醇。

本发明的目的是提供一种通过简单操作，高产率安全制备高纯度3-L-薄荷氧基 丙-1，2-二醇的方法。

本发明的第二个目的是提供一种用于获得高纯度3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的中 间体。

本发明的第三个目的是提供一种有效制备用于获得高纯度3-L-薄荷氧基丙-1，2- 二醇的中间体的方法。

                               发明内容

本发明人为达到上述目的进行了深入研究。结果，通过在路易斯酸存在下，在有 机溶剂中的1，2-环氧-3-卤代丙烷中加入L-薄荷醇，制得新颖化合物1-卤代-3-L-薄荷 氧基丙-2-醇。进一步的研究后，发现新颖的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇化学性质稳 定，本身可以储存，而1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷也是获得3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇 的中间体，通过在相转移催化剂存在下，用碱使1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇环氧化， 可以高反应速度和产率获得这种化合物。通过水解1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷，能以 高产率和高纯度获得3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇。根据上述发现，完成了本发明。

本发明涉及：

(1)一种制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的方法，该方法包括：

在路易斯酸存在下，在有机溶剂中，将L-薄荷醇加入由下面通式(I)表示的1，2- 环氧-3-卤代丙烷中：

(其中，X代表卤原子)，

制得由下面通式(II)表示的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇：

(其中，X代表卤原子)，

然后，在相转移催化剂存在下，用碱环氧化，制得由下面化学式(III)表示的1，2- 环氧-3-L-薄荷氧基丙烷：

进一步水解，产生下面化学式(IV)表示的3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇。

本发明还涉及：

(2)一种制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的方法，该方法包括：

在相转移催化剂存在下，用碱环氧化下面通式(II)表示的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙 -2-醇，制得下面化学式(III)表示的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷：

(其中，X代表卤原子)

进一步水解(III)，制得下面化学式(IV)表示的3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇。

本发明涉及：

(3)一种制备1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇的方法，该方法包括：

在路易斯酸存在下，在有机溶剂中，将L-薄荷醇加入下面通式(I)表示的1，2-环 氧-3-卤代丙烷中：

(其中X代表卤原子)，产生由下面通式(II)表示的1-卤代-3-L-薄荷氧基-2-醇：

(其中X代表卤原子)。

本发明还涉及：

(4)一种制备1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷的方法，该方法包括：

在相转移催化剂存在下，用碱使下面通式(II)表示的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2- 醇环氧化：

(其中X代表卤原子)，制得下面化学式(III)表示的1，2-环氧-3-L薄荷氧基丙烷。

本发明涉及：

(5)上述方法(1)-(4)中的任一方法，其中X在由上面通式(I)表示的1，2-环氧-3-卤 代丙烷和上面通式(II)表示的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇为氯原子；

(6)上述方法(1)或(3)中的任一方法，其中的路易斯酸是至少一种选自三氟化硼醚 配合物、氯化铝、氯化锌、溴化锌和氯化铁的物质；

(7)上述的(1)、(2)、(4)、(5)或(6)的方法，其中，较好实施方案中相转移催化剂 是一种季铵盐。

本发明还涉及：

(8)由下面通式(II)表示的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇：

(其中X代表卤原子)。

本发明包括：

(9)由下面化学式(IIa)表示的1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇作为较好的实施方案。

                         具体实施方式

下面详细说明本发明。

按照下面反应进行本发明制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的过程。

(其中，X代表卤原子)。

即，在路易斯存在下，在有机溶剂中的1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)中加入L-薄荷醇， 产生一种新颖的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(II)。然后，在相转移催化剂存在下，用 碱使I-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇环氧化，制得1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)，该 化合物经水解获得3-L薄荷氧基丙-1，2-二醇(IV)。

1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)中的卤原子X可以是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子 等。因此，1，2-环氧-3-卤代丙烷的具体例子包括1，2-环氧-3-氟丙烷(表氟醇)、1，2-环 氧-3-氯丙烷(表氯醇)、1，2-环氧-3-溴丙烷(表溴醇)、1，2-环氧-3-碘丙烷(表碘醇)等。其 中，用于本发明的较好是1，2-环氧-3-氯丙烷(表氯醇)或1，2-环氧-3-溴丙烷(表溴醇)， 卤原子X较好是氯原子或溴原子，更好的使用1，2-环氧-3-氯丙烷(表氯醇)。

市售的1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)和L-薄荷醇可用作原料。

在1，2-环氧-3-卤代丙烷中加入L-薄荷醇必须在路易斯酸下，在有机溶剂中进行。 当使用布朗斯特酸(质子酸)、格氏试剂或碱代替路易斯酸时，不会形成加成物(1-卤 代-3-L-薄荷氧基丙烷或1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷)，或形成的产率很低。

L-薄荷醇加成到1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)时，宜采用的方法是在L-薄荷醇溶于有 机溶剂的溶液中加入路易斯酸，然后，在其中滴加溶解于有机溶剂的1，2-环氧-3-卤 代丙烷(I)，进行反应。

使用的1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)和L-薄荷醇的较好摩尔比值约为0.8-2摩尔，更 好为0.9-1.3摩尔L-薄荷醇相对于1摩尔1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)。

使用的路易斯酸量类似于常规加成反应中的催化剂量，一般较好约为0.01-0.1 摩尔相对于1摩尔1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)。

路易斯酸的具体例子包括三氟硼醚配合物、氯化铝、氯化锌、溴化锌、氯化铁 等。路易斯可以一种，或两种或更多种一起使用。从良好的操作性和经济低成本考 虑，使用氯化铝和/或三氟硼醚配合物为宜。

使用的有机溶剂不应对L-薄荷醇加成到1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)反应产生不良影 响。有机溶剂的具体例子包括脂族烃溶剂如己烷、庚烷和辛烷；脂环族烃溶剂如环 己烷和甲基环己烷；芳族烃溶剂如苯、甲苯和二甲苯；石油醚等。可使用一种，或 两种或更多种溶剂。其中，从便于操作和经济低成本考虑，宜使用庚烷和/或甲苯。

使用的有机溶剂和L-薄荷醇的比例(体积/重量)一般宜约为0.5-5，更好的约为 1-3。

L-薄荷醇加成到1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)上的反应宜在惰性气氛如氮气或氩气中 进行，以平缓进行该加成反应。

在将溶解于有机溶剂的1，2-环氧-3-卤代丙烷(I)溶液滴加到溶解于有机溶剂的L- 薄荷醇和路易斯酸的溶液中进行加成反应时，加入溶解于有机溶剂的1，2-环氧-3-卤 代丙烷(I)溶液的时间一般约为0.5-10小时为宜，更好的约为1.5-3小时。

该加成反应的温度约为60-130℃为宜，更好的约为65-120℃。在完成加入1，2- 环氧-3-卤代丙烷(I)的有机溶剂溶液后，反应在保持上述温度下进行约0.5-15小时， 较好的约1-5小时，可以缓和地产生1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(II)。

通过上面的加成反应获得的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(II)是目前还未知的一 种新颖化合物，这种化合物为稳定和可以储存，并且通常为油性。

所以，通过上面加成反应获得的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(II)可以在提纯后 或不经提纯储存，提纯例如可通过蒸馏或柱色谱进行，在制备1，2-环氧-3-L-薄荷氧 基丙烷或3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇(IV)时，可以从储存容器中取出化合物(II)使用。 或者，通过上述加成反应形成的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(II)可以根据需要冷却后 直接用于随后的环氧化反应，不必另外的处理如提纯。

在相转移催化剂存在下，用碱使通过上述加成反应获得的1-卤代-3-L-薄荷氧基 丙-2-醇(II)环氧化，产生1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)。

环氧化反应中使用的碱有碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和/或醇盐。具 体例子包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、碳酸锂、碳酸 钠。碳酸钾等。它们可以一种，或两种或更多种使用。其中，宜使用氢氧化钠和/或 氢氧化钾。

碱宜以水溶液形式加入反应系统。碱水溶液浓度较好为40％或更高，尤其是 45-55％的高浓度，因为可以缓和进行环氧化反应。

使用的碱量，相对于1摩尔1-卤代-3-L-薄荷氧基丙(II)，较好的约为1.0-5.0摩 尔，更好的约为1.5-3.0摩尔。

上述环氧化反应中使用的合适的相转移催化剂是季铵盐。具体例子包括工业上 易得到的季铵盐如氯化四甲铵、溴化四丁基铵、碘化四乙铵、碘化四丁基铵、氯化 三甲基十六烷基铵、氯化二甲基二辛基铵、氯化三甲基苄基铵和氯化三辛基甲铵。 它们可以一种，或两种或更多种使用。其中，从缓和进行环氧化反应和经济低成本 考虑，较好的使用氯化三甲基苄基铵。

相转移催化剂用量相对于1摩尔1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(II)，较好的约为 0.01-0.2摩尔，更好的约为0.02-0.05摩尔。

上述环氧化反应宜在有机溶剂中进行。有机溶剂应是不会对该环氧化反应产生 不良影响的有机溶剂，例如，脂肪烃溶剂如己烷、庚烷和辛烷；脂环族烃溶剂如环 己烷和甲基环己烷；芳族烃溶剂如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂如二乙醚、二异丙基 醚、二甲氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷和1，3-二氧戊烷；石油醚溶剂等。它们可以一 种、或两种或更多种使用。其中，从缓和进行环氧化反应以及良好的操作性和低经济 成本考虑，宜使用甲苯和/或庚烷。

有机溶剂用量相对于1体积份1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(II)，较好约为1-10 体积份，更好的约为2-5体积份。

上述环氧化反应宜在惰性气氛如氮气或氩气中进行。

环氧化反应温度宜约为40-100℃，更好的约为50-80℃。保持上述温度下，反应 约0.5-6小时，较好的约1-4小时，可以缓和制得1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)。

通过上述环氧化反应制得的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)为油性，并能储存。 所以，通过上述环氧化反应制得的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)可以在提纯后或不 经任何提纯储存，提纯例如可通过蒸馏或柱色谱进行，在制备3-L-薄荷氧基丙-1，2- 二醇(IV)时，从储存容器中取出前一化合物使用。或者，通过上述环氧化反应获得的 1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)在根据需要冷却后，不必经另外的处理如提纯，可以 直接用于制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇(IV)。

水解通过上述环氧化反应获得的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)，可以形成3-L- 薄荷氧基丙-1，2-二醇(IV)。

1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)的水解宜在酸催化剂存在下进行。酸催化剂的例 子包括无机酸如氢盐氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸和磷酸；有机酸如乙酸、三氟乙酸、 三氯乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸等。其中，从缓和 进行环氧化反应和经济低成本考虑，宜使用硫酸和/或高氯酸。

酸催化剂用量，相对于1摩尔1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)，较好的约为 0.02-0.2摩尔，更好的约为0.05-0.15摩尔。

酸催化剂宜以水溶液形式加入反应系统。酸催化剂水溶液浓度较好的约为 1-15％。

上述水解宜在有机溶剂中进行。有机溶剂的例子包括酮类溶剂如丙酮、甲基乙基 酮、二乙基酮、二异丙基酮、甲基叔丁基酮和环己酮；醚类溶剂如二异丙基醚、二甲 氧基乙烷、四氢呋喃、二噁烷和1，3-二氧戊烷等。它们可以一种、或两种或更多种使 用。其中，从经济低成本考虑，宜使用丙酮。

有机溶剂用量，相对于1体积份1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(III)，较好的约为1-10 体积份，更好的约为2-5体积份。

上述水解温度较好的约为20-100℃，更好的约为50-80℃。保持上述温度下，反 应约0.5-5小时，较好的约为1-3小时，可以制得3-L薄荷氧基丙-1，2-二醇(IV)。 根据常规方法，从含3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇(IV)的反应产物中分离出3-L-薄荷氧基 丙-1，2-二醇(IV)。尽管对回收方法没有具体限定，3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇以浓缩物 分离，例如，反应中使用水溶性有机溶剂的情况，根据需要在反应混合物中加入水， 通过蒸发除去反应系统中使用的水溶性有机溶剂，加入碱水溶液和烃有机溶剂如己 烷、丁烷、萘甲苯或二甲苯，中和使用的酸催化剂，并用有机溶剂萃取3-L-薄荷氧 基丙-1，2-二醇(IV)，最后通过蒸发除去该溶剂。通过蒸馏或柱色谱可以有效进行3-L- 薄荷氧基丙-1，2-二醇的提纯。

上述获得的3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇可用于各种利用其特性如冷却效果、清新 效果、无气味性能和安全性的应用，例如化妆品、盥洗商品、洗浴剂、食品和饮料、 药品等。例子包括各种洗剂如洗浴液、剃须后洗剂和头发生长洗剂；皮肤化妆品如 洗涤霜、雪花膏、清洁霜、冷霜、乳剂、盥洗水、面膜、化妆品除去剂和唇膏；糊 剂、膏剂、鼻用解充血剂、防汗剂、头发护理用品如洗发剂、漂洗液、处理和调节 剂；发用化妆品如润发剂、发乳和喷发剂；香水、科隆香水；洗浴剂、浴液、肥皂； 剃须泡和剃须胶；清洁剂、软化剂；室内芳香剂；牙膏；口腔清洁剂；油膏；食品 和饮料如清凉饮料、口香糖、糖果、冰淇淋、果子露、果子冻、片剂、药片等。

下面参考实施例具体说明本发明，但是这些实施例不构成对本发明的限制。

下面实施例中，用于测量或分析物理性能的仪器如下：

(1)化学纯度

气相色谱：“HP6890”，由HEWLETT PACKARD制造

柱：“NEUTRABOND-1”，由G L Science制造(内径×长度＝0.25mm×30mm)

(2)核磁共振波谱：

1H-NMR：“DRX-500型”(500MHz)，由Bruker制造

(3)红外吸收光谱

仪器：“Nicolet AVATAR 360”，由Nicolet Japan K.K制造

测量方法：NaCl膜法

(4)质谱(MS)

M-80质谱仪：由Hitachi Ltd.制造(离子化电压：20eV)

(5)旋光仪：

“DIP-360”，由Nihon Bunko K.K制造

实施例1

合成1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇

(1)在氮气氛下，在一反应烧瓶(体积：500ml)中加入L-薄荷醇(136.7克，0.8763 摩尔)(由Takasago International Corporation制造)和正庚烷(295ml)，在室温下全部溶 解。之后，在其中加入无水氯化铝(3.5克，26.88毫摩尔)，并在搅拌下溶解，然后， 温度升高至70℃。在同样温度下，耗时2小时，在该溶液中滴加表氯醇(61克，0.6572 摩尔)。滴加完成后，在同样温度下反应7小时。之后，反应混合物冷却至室温。

(2)上述(1)中获得的反应混合物用水洗涤，再用10％碳酸钠水溶液洗涤，通过蒸 发除去正庚烷，得到一油性物质。该油性物质在减压下蒸馏，回收沸点在78-99℃ /600Pa(4.5mmHg)的未反应L-薄荷醇(57.2克，0.37摩尔)，还获得为无色油性物质的 1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇(117克，化学纯度：97.8％，产率：以表氯醇为基准，为70％)。

(3)上述(2)获得的1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇的分析结果如下：

[α]D 25：-73.7°(c＝1.05，EtOH)。

MS(m/e，％)：248(M+)，165，163，139，138，123，109，97，95，83，81，71，69，57，55，53， 43，41，29，27。

IR(纯，cm-1)：3422，2955，2922，2869，1456，1385，1370，1344，1180，1114，1067， 1050，1011，991，974，922，845，753。

1H-NMR(CDCl3；δppm)：0.78(3H，d，J＝6.9)，0.81-0.88(2H，m)，0.90(3H，d，J＝7.0)， 0.93(3H，d，J＝6.5)，0.96-1.01(1H，m)，1.20-1.26(1H，m)，1.30-1.40(1H，宽)，1.61-1.66(2H，m)， 2.09(1H，m)，2.14(1H，m)，2.52(1H，d，J＝5.9)，3.09(1H，dt，J＝10.6，4.1)，3.44(1H，dd，J＝9.4，5.2)， 3.60(1H，dd，J＝11.0，5.6)，3.73(1H，dd，J＝9.4，5.2)，3.91-3.97(1H，m)。

实施例2-5和比较例1-4

合成1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇

(1)实施例2-5，按照和实施例1相同的方式制备1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇，不 同之处是，按照和实施例1同样的量(26.88毫摩尔)使用表1列出的路易斯酸。产率 列于表1，产率都达到65％或更高。

(2)另一方面，比较例1-4也按照和实施例1相同的方式制备1-氯-3-L-薄荷氧基 丙-2-醇，不同之处是，比较例1-3使用布郎斯特酸(质子酸)[比较例1使用硫酸 (H2SO4)]、比较例2使用磷酸(85％H3PO4)、比较例3使用对甲苯磺酸(一水合物)]、 比较例4使用格氏试剂(氯化乙基镁：EtMgCl)代替路易斯酸，它们的用量和实施例1 相同，各为26.88毫摩尔。产率列于表1。

比较例5

合成1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇

在氮气氛下，在一反应烧瓶(300ml)中加入L-薄荷醇(10克，64.1毫摩尔)和甲苯 (50ml)，在室温下全部溶解，然后，用冰冷却使其内部温度下降到5℃。之后，在其 中加入60％氢化钠(2.82克，70.5毫摩尔)，温度升高至100℃。在同样温度下，耗时 1小时，在该溶液中滴加表氯醇(5.93克，64.1毫摩尔)。滴加完成后，在同样温度下 反应3小时，但没有形成加成物(1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇或1，2-环氧-3-L-薄荷氧基 丙烷)。

                             表1     催化剂     产率(％)   实施例1     AlCl3     70.0   实施例2     ZnBr2     66.8   实施例3     FeCl3     67.6   实施例4     ZnCl2     72.5   实施例5     (C2H5)2·BF3     65.7   比较例1     H2SO4     9.6   比较例2     85％H3PO4     14.8   比较例3     对甲苯磺酸·H2O     4.0   比较例4     EtMgCl     32.9   比较例5     注1)     -2)  1)：使用NaH  2)：没有形成1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇或1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷

由表1列出的实施例1-5的结果可知，使用路易斯酸[氯化铝(AlCl3)、溴化锌 (ZnBr2)、氯化铁(FeCl3)、氯化锌(ZnCl2)、三氟化硼醚配合物((C2H5)2·BF3)]进行反应， 可以65％或更高的产率获得1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇。

另一方面，如比较例1-3的结果所示，在使用布朗斯特酸(质子酸)[硫酸(H2SO4)(比 较例1)、磷酸(85％H3PO4)(比较例2)、对甲苯磺酸(一水合物)(比较例3)]代替路易斯 酸作为催化剂的情况，1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇的产率分别为9.6％、14.8％和4.0％， 都低于实施例1-5。

而且，如比较例4的结果所示，使用格氏试剂[氯化乙基镁(EtMgCl)]代替路易 斯酸作为催化剂，形成了1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇，但产率为32.9％，明显低于实 施例1-5。

如比较例5的结果所示，使用碱(氢化钠)进行L-薄荷醇加成到表氯醇上的反应 时，没有形成加成物(1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇或1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷)。

由这些结果可知，本发明方法的情况下，在路易斯酸存在下进行L-薄荷醇加成 到表氯醇上反应，能以高产率获得新颖化合物1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇。

实施例6

合成1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷

(1)在氮气氛下，在一反应烧瓶(体积：200ml)中加入实施例1中获得的1-氯-3-L- 薄荷氧基丙-2-醇(50克，化学纯度：97.8％，0.1968摩尔)、甲苯(75ml)、50％氢氧化 钠水溶液(31.49克，0.3936摩尔)和50％氯化苄基三甲铵(1.46克，4.26毫摩尔)，在75 ℃反应2小时。反应完成后，用水洗涤有机层，然后除去溶剂(甲基)获得一油性物质。 减压下蒸馏该油性物质，获得为无色透明油性物质的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(34.6 克，化学纯度：98.25％，沸点：75-80℃/10.7Pa(0.08mmHg)，产率：以1-氯-3L-薄荷 氧基丙-2-醇为基准，为97.0％)。

(2)在上述(1)中获得的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷的分析结果如下：

[α]D 25：-90.95°(c＝1.05，EtOH)。

MS(m/e，％)：212(M+)，155，138，127，123，109，95，81，71，69，67，57，55，43，41， 31，29，27。

IR(纯，cm-1)：3050，2960，2925，2875，1460，1370，1095，910，845，765。

1H-NMR(CDCl3；δppm)：0.78(3H，d，J＝6.9)，0.81-0.88(2H，m)，0.90(3H，d，J＝7.0)， 0.92(3H，d，J＝6.6)，0.95-1.00(1H，m)，1.24(1H，m)，1.36(1H，m)，1.59-1.67(2H，m)， 2.08(1H，m)，2.14(1H，m)，2.38(1H，m)，3.06-3.12(1H，m)，3.38-3.44(1H，m)，3.57- 3.66(2H，m)，3.71-3.75(1H，dd)，3.90-3.96(1H，m)。

实施例7和比较例6

合成1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷

(1)实施例7中，按照和实施例6相同的方式，使用氯化苄基三甲铵作为相转移 催化剂，但改变反应时间，合成1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷。不同反应时间下1-氯- 3-L-薄荷氧基丙-2-醇的转化率，以及1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷的选择性列于表2。

(2)比较例6中，按照和实施例6相同的方式合成1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷， 不同之处是不加入相转移催化剂(氯化苄基三甲铵)，并改变反应时间。不同反应时间 下1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇的转化率，以及1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷的选择性列于 表2。

                                   表2   反应时间   (小时)    实施例7(相转移催化剂)    比较例6(不使用相转移催化剂)   转化率(％)   选择性(％)     转化率(％)     选择性(％)   2   98.2   98.8     96.3     98.2   3   99.7   98.5     90.5     97.1   4   100   98.2     93.0     97.1   5   -   -     95.2     97.5   6   -   -     96.8     97.3   7   -   -     98.3     98.4   8   -   -     99.1     97.4   9   -   -     99.4     96.9

由表2的结果可知，实施例7中，使用相转移催化剂进行反应，反应4小时，1- 氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇转化率达到100％，对1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷的选择性 很高，达到98.2％。

另一方面，比较例6中，不加入相转移催化剂进行反应，反应2小时后转化率 的增加明显减小，因此，直到反应9小时，1-氯-3-L-薄荷氧基丙-2-醇转化率才达到 99.4％。然而，此时对1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷的选择性下降到96.9％。

这些结果表明：本发明方法中，使用相转移催化剂，1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2- 醇能极有效地环氧化为1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷。

实施例8

合成3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇

(1)在氮气氛下，在一反应烧瓶(体积：3L)中加入L-薄荷醇(300克，1.923摩尔)(由 Takasago International Corporation制造)和甲苯(616ml)，在室温下全部溶解。之后， 在其中加入无水氯化铝(20.5克，0.154摩尔)，并在搅拌下溶解，然后，温度升高至 116℃。在同样温度下，耗时2小时，在该溶液中滴加溶解在甲苯(366ml)中的表氯醇 (178克，1.923摩尔)溶液。滴加完毕，在同样温度下反应1小时。之后，反应混合 物冷却至50℃。

(2)在氮气氛下，上述(1)中获得的反应混合物中加入50％氢氧化钠水溶液(354 克，3.846摩尔)和50％氯化苄基三甲铵水溶液(14.4克)，在75℃反应2小时。反应 完成后，用水(513克)洗涤该混合物，然后蒸发除去溶剂，获得一油性物质。减压下 蒸馏该油性物质，获得为无色透明油性物质的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷(250克， 沸点：125-140℃/1200Pa(9mmHg)，产率：以表氯醇为基准，为61.3％)。

(3)氮气氛下，在一反应烧瓶(体积：3L)中加入上述(2)中获得1，2-环氧-3-L-薄荷 氧基丙烷(245克，1.156摩尔)、丙酮(500ml)和3％硫酸水溶液(235克)，搅拌下全部 溶解，随后回流下加热2小时。加入水(1000ml)，减压蒸出丙酮。之后，在其中加 入3％氢氧化钠水溶液(800ml)和甲苯(850ml)，分离出有机层后，蒸发除去溶剂，获 得一油性物质。该油性物质在减压下蒸馏，获得为无色透明油性物质的3-L-薄荷氧 基丙-1，2-二醇(250克，化学纯度：98.7％，沸点：120-140℃/40Pa(0.3mmHg))。

按照本发明的方法，通过简单操作，能高产率安全地制得用作冷却剂或清凉剂 的3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇，不必使用金属钠、氢化钠、过氧化物等不稳定和有爆 炸危险的物质，因此该方法具备工业生产优势。

而且，根据本发明，通过简单操作，在路易斯酸存在下，在有机溶剂中，将L- 薄荷醇加入1，2-环氧-3-L-卤代丙烷中，可以高产率安全地制得高纯度的1-卤代-3-L- 薄荷氧基丙-2-醇的新颖化合物，这种化合物是制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的中间 体，不必使用金属钠、氢化钠、过氧化物等。

根据本发明，在相转移催化剂存在下，通过简单操作，用碱使1-卤代-3-L-薄荷 氧基丙-2-醇环氧化，可以高产率安全地制得高纯度的1，2-环氧-3-L-薄荷氧基丙烷的 化合物，这种化合物是制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇的中间体。

本发明新颖的1-卤代-3-L-薄荷氧基丙-2-醇可用作制备3-L-薄荷氧基丙-1，2-二醇 的中间体。

参考具体实施方案详细描述了本发明，但本领域的技术人员应该理解在不偏离 本发明的精神和范围下可以进行各种修改和变动。

本申请是基于日本专利申请No.2000-322287(于2000年10月23日申请)，该专 利全文参考结合于此。