一种索菲布韦合成工艺
专利汇可以提供一种索菲布韦合成工艺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种索菲布韦合成工艺，对传统的索菲布韦合成工艺进行了优化和改进，以1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二 酮 以及异丙基（S）-（全氟苯 氧 基）（苯氧基） 磷酸 基）-L-丙 氨 酸为原料，分批加入叔丁基氯化镁得到反应物，反应物经 盐酸 乙酸乙酯淬灭减压浓缩后用乙酸乙酯溶解、盐 酸洗 涤、 碳 酸氢钠调节反应体系pH后，减压蒸馏、甲叔醚置换后使用 硅 胶 吸附 ，再用二氯甲烷结晶，后过滤、洗涤、干燥，得到白色粉末索菲布韦。本发明的索菲布韦合成工艺具有降低成本、节能环保，所得到的索菲布韦收率高达90%。，下面是一种索菲布韦合成工艺专利的具体信息内容。
1.一种索菲布韦合成工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入式1的化合物 1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-
5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0 5℃，搅拌下滴加叔丁基氯化镁，滴完于0 5℃进行搅拌，后冷却并保持在-10 -5~ ~ ~
℃，搅拌下滴加式2化合物异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸的四氢呋喃溶液，滴完于-10 -5℃进行搅拌反应，然后补加叔丁基氯化镁，继续保温反应，直至HPLC~
检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反应液；
（2）将步骤（1）得到的反应液用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7 8，有机相减压浓缩~
除去四氢呋喃，后加入乙酸乙酯溶清，有机相依次用稀盐酸洗涤，用碳酸氢钠水溶液调节体pH=6.5 7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入甲基叔丁基醚溶清；
~
（3）将步骤（2）溶清的溶液倒入预铺好的硅胶柱上，依次用乙酸乙酯/正庚烷混合液以及乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分；
（4）将步骤（3）所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯，冷却至内温35 40℃，加入二~
氯甲烷溶清得到均相溶液，搅拌析晶后，程序降温至0 5℃并在0 5℃保温搅拌后过滤，冷二~ ~
氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼真空干燥至干燥失重<0.5%，得到白色粉末产品。
2.根据权利要求1所述的索菲布韦工艺，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）氮气保护下，向反应釜中依次加入1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-
3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0 5~
℃，搅拌下滴加1.7mol/L叔丁基氯化镁，滴完于0 5℃搅拌1h，后冷却并保持在-10 -5℃，搅~ ~
拌下滴加异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸的四氢呋喃溶液，滴完于-
10 -5℃搅拌反应24h，然后补加1.7mol/L的叔丁基氯化镁，继续保温反应6-8小时，直至~
HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-
2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反应液；
（2）将步骤（1）得到的反应液在10℃以下用盐酸乙酸乙酯淬灭、调节体系pH=7 8，有机~
相在40℃下减压浓缩除去四氢呋喃，后加入10 20倍体积乙酸乙酯溶清，有机相依次用7倍~
体积的1mol/L稀盐酸洗涤一次，用10%质量分数的碳酸氢钠水溶液调节体系pH=6.5 7.5，分~
去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入2倍体积甲基叔丁基醚溶清；
（3）将步骤（2）所得溶清溶液倒入预铺好的硅胶柱上，硅胶用量为溶清溶液重量的4 8~
倍，硅胶柱硅胶填料高径比为0.5:1 2:1硅胶依次用20 40倍体积的乙酸乙酯/正庚烷混合~ ~
液以及60 90倍体积的乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分；
~
（4）将步骤（3）所得乙酸乙酯部分减压浓缩除去乙酸乙酯，冷却至内温35 40℃，加入7~
倍体积二氯甲烷溶清得到均相溶液，30 35℃搅拌析晶4 6小时后，程序降温至0 5℃并在0~ ~ ~ ~
5℃保温搅拌1 2小时后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥至干燥失重<~
0.5%，得到白色粉末产品。
3.根据权利要求1或2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（1）中所述1-（（2R，
3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮、异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸、无水氯化锂以及叔丁基氯化镁的摩尔比为1:1.2:1.5:1.0。
4.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（2）中所述乙酸乙酯加入量为10倍体积。
5.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（3）中所述硅胶柱硅胶填料高径比为0.8:1，所用硅胶用量为溶清溶液重量的5倍。
6.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（3）中所述乙酸乙酯/正庚烷混合液中乙酸乙酯与正庚烷的体积比为1:5，加入量为30倍体积。
7.根据权利要求2所述的索菲布韦合成工艺，其特征在于：步骤（3）中所述乙酸乙酯加入量为75倍体积。
一种索菲布韦合成工艺
技术领域
背景技术
第二、若使用稀盐酸淬灭，分液完成后还需将体系调节回中性，否则酸性条件下会有少量的产品水解产物，且该水解产物只能通过碱洗除去，结晶无法除去，而过多的洗涤也会造成产品损失。
发明内容
3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）、无水氯化锂及四氢呋喃，冷却并保持在0 5℃，搅拌下滴加1.7mol/L叔丁基氯化镁，滴完于0 5℃搅拌1h，后冷却并保持在-~ ~
10 -5℃，搅拌下滴加异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧基）磷酸基）-L-丙氨酸（化合物2）的四~
氢呋喃溶液，滴完于-10 -5℃搅拌反应24h，然后补加1.7mol/L的叔丁基氯化镁，继续保温~
反应6-8小时，直至HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮的含量小于2.5%，得到反应液。
7倍体积的1mol/L稀盐酸洗涤一次，用10%质量分数的碳酸氢钠水溶液调节体系pH=6.5~
7.5，分去水相，有机相减压蒸馏至无馏出液后加入2倍体积甲基叔丁基醚溶清。
混合液以及60 90倍体积的乙酸乙酯冲洗，收集乙酸乙酯部分。
~
在0 5℃保温搅拌1 2小时后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥至干燥~ ~
失重<0.5%，得到白色粉末产品。
具体实施方式
于0 5℃搅拌1h，冷却并保持在-10 -5℃，搅拌下滴加20.9g异丙基（S）-（全氟苯氧基）（苯氧~ ~
基）磷酸基）-L-丙氨酸（化合物 2）的四氢呋喃溶液，滴完于-10 -5℃搅拌反应24h，再补加~
5.6mL的1.7mol/L的叔丁基氯化镁，继续保温反应6 8小时，若HPLC检测原料1-（（2R，3R，4R，~
5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）大于含量2.5%，则继续补加5.6mL的1.7mol/L的叔丁基氯化镁，直至原料1-（（2R，3R，4R，
5R）-3-氟-4-羟基-5-（羟甲基）-3-甲基四氢呋喃-2-基）嘧啶-2,4（1H，3H）-二酮（化合物1）剩余含量小于2.5%，得到反应液。
相减压蒸馏至无馏出液后加入20mL甲基叔丁基醚溶清。
在0 5℃保温搅拌1 2小时后过滤，冷二氯甲烷溶剂洗涤滤饼，滤饼40℃下真空干燥至干燥~ ~
失重<0.5%，得到产品白色粉末18.1g，摩尔收率90.5%，产品易吸潮，干燥合格后应立即密封保存，注意防潮。
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