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一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法

阅读：852发布：2023-12-31

专利汇可以提供一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明公开了一种2-甲酰基-4- 羧酸乙酯噻唑的合成方法，该方法以二氯乙酸与乙醇钠和乙醇为起始原料，先合成2,2-二乙氧基乙酸乙酯，然后加入氨水氨化，得2,2-二乙氧基乙酰胺，经硫化试剂硫代，转化为2,2-二乙氧基硫代乙酰胺，再与3-溴丙酮酸乙酯缩合，生成2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑，最后在丙酮溶液中，酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑。本发明的2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，所使用的原料价格低、安全性高，容易得到。且本发明合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，不需要复杂的操作，可进行规模化生产。，下面是一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；
第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；
第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫化试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；
第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-
4-羧酸乙酯噻唑（6）；
第六步：在丙酮溶液中，将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；
。
2.如权利要求1所述的一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：第一步中，2,2-二氯乙酸和乙醇钠摩尔比为1:3-4。
3.如权利要求1所述的一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：第二步中，2,2-二乙氧基乙酸钠与氯化氢的乙醇溶液反应，在0-10 ℃的温度下搅拌反应，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠的摩尔比为1:1.95-2.05。
4.如权利要求1所述的一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：第三步中，所述氨水的浓度为10-50%，氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）的体积重量比为1-3:1，反应温度为20-30 ℃。
5.如权利要求1所述的一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：第四步中，所述硫化试剂为五硫化二磷或硫化铵，硫化试剂与2,2-二乙氧基乙酰胺（4）的摩尔比为1:1-3。
6.如权利要求1所述的一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：第四步中，反应所用溶剂为甲苯、苯、氯苯的一种或多种，反应温度为30-45 ℃如权利要求1所述的一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：第五步中，3-溴丙酮酸乙酯和2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）的摩尔比为1-5：1，反应温度为80-90 ℃。
7.如权利要求1所述的一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，其特征在于：第六步中，脱保护所使用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种，反应所用溶剂为乙醇、丙酮或甲苯，反应温度为40-80 ℃。

说明书全文

一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法

技术领域

[0001] 本发明属于医药、化工技术领域，具体涉及一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法。

背景技术

[0002] 噻唑作为一种重要的中间体，具有较好的生物活性，在农药、化工和医药行业被广泛应用，往往作为医药中间体，用来进行结构修饰，如2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑。

[0003] 2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注，并得到相关报道：PCT Int. APPl., 2018086139， Tetrahedron Letters, 57(8), 920-923; 2016, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(21), 6827-6843; 2015， Journal of Organic Chemistry, 80(8), 4184-4188; 2015，可用于合成治疗恶性肿瘤、免疫系统疾病、中枢神经疾病和抗菌等药物。但现有的制备方法操作复杂，每一步都需要进行柱纯化和结晶纯化，生产成本较高，经济性较差。

发明内容

[0004] 为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，该方法成本低，容易操作、产率较高。

[0005] 本发明采用的技术方案是：一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；
第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；
第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫化试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；
第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-
4-羧酸乙酯噻唑（6）；
第六步：在丙酮溶液中，将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；
。

[0006] 优选的，第一步中，包括以下步骤：a1：2,2-二氯乙酸加入到乙醇钠的乙醇溶液中，在60-80 ℃条件下，搅拌反应，2,2-二氯乙酸和乙醇钠摩尔比为1:3-4。

[0007] a2：反应液不经后处理直接用于第二步反应。

[0008] 优选的，第二步中，2,2-二乙氧基乙酸钠与氯化氢的乙醇溶液反应，在0-10 ℃的温度下搅拌反应，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠的摩尔比为1:1.95-2.05。

[0009] 优选的，第二步中，温度为0-5 ℃。

[0010] 优选的，第三步中，所述氨水的浓度为10-50%，氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯的体积重量比为1-3:1，反应温度为20-30 ℃。

[0011] 优选的，第四步中，2,2-二乙氧基乙酰胺与硫化试剂在30-45 ℃条件下，搅拌0.5-1小时；硫化试剂与2,2-二乙氧基乙酰胺的摩尔比为1:1-3，所述硫化试剂为五硫化二磷或硫化铵，所用溶剂为甲苯、苯、氯苯的一种或多种。

[0012] 优选的，第五步中，2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯搅拌反应，反应温度为80-90 ℃，3-溴丙酮酸乙酯和2,2-二乙氧基硫代乙酰胺的摩尔比为1-5:1。

[0013] 优选的，第六步中，2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑用酸脱保护，脱保护所用的酸选自盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种或多种，反应温度为40-80 ℃，反应所用溶剂为乙醇或丙酮或甲苯。

[0014] 本发明所达到的有益效果：本发明公开了一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，以2,2-二氯乙酸与乙醇钠和乙醇为起始原料，先合成2,2-二乙氧基乙酸乙酯，然后加入氨水氨化，得2,2-二乙氧基乙酰胺，经硫化试剂硫代，转化为2,2-二乙氧基硫代乙酰胺，再与3-溴丙酮酸乙酯缩合，生成
2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑，最后使用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑。本发明提供的2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，所使用的原料成本低、容易得到，合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化，降低了制造成本，便于工业放大生产，能够为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。
附图说明

[0015] 图1为本发明的合成路线图。

具体实施方式

[0016] 本发明中，所述的原料和试剂均为常规试剂，均可从市场上采购。下面所述的合成方法中，若无特别指出，均为常规方法。

[0017] 实施例1一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
第一步、使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）：
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:3，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3 h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0018] 第二步、将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）：在0-5 ℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:1.95；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2 h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30 min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为
78%。

[0019] 第三步、将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）：将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为1:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4 h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
90%。

[0020] 第四步、将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫代试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）：将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于甲苯中，分批将五硫化二磷加入至该溶液中，五硫化二磷与2,2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:1，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1 h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率60%。

[0021] 第五步、将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）：将第四步得到的2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为1:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率70%。

[0022] 第六步、将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL丙酮和1 mol/L、20 mL盐酸加入到反应瓶中，在40-60 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得2.9 g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率81%，纯度：98%。

[0023] 熔点：65 ℃；核磁氢谱：1H NMR (400 MHz, CDC13)， 10.03-10.01 (m, 1H)，8.43 - 8.40 (m, 1H)， 4.40 (q, J =7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)实施例2
一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:3.5，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3 h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0024] 第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；在0-5℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:2；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2 h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30 min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为85%。

[0025] 第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为2:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4 h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
92%。

[0026] 第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫代试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于苯中，分批将五硫化二磷加入至该溶液中，五硫化二磷与2,2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:2，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1 h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率62%。

[0027] 第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）；将第四步得到的2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为3:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率73%。

[0028] 第六步：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL乙醇和1 mol/L、20 mL磷酸水溶液加入到反应瓶中，在70-80 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去乙醇，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得3.0 g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率83.7%，纯度：97.5%。

[0029] 实施例3一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:4，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3 h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0030] 第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；在0-5 ℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:2.05；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2 h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30 min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为
85%。

[0031] 第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为3:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4 h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
95%。

[0032] 第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫代试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于氯苯中，分批将五硫化二磷加入至该溶液中，五硫化二磷与2,2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:3，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1 h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率65%。

[0033] 第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）；将第四步得到的2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为4:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率78%。

[0034] 第六步：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL丙酮和1 mol/L、20 mL硫酸水溶液加入到反应瓶中，在50-60 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得2.6 g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率72.6%，纯度：97.0%。

[0035] 实施例4一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:4，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3 h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0036] 第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；在0-5 ℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:2.05；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2 h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30 min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为
85%。

[0037] 第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为3:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4 h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
95%。

[0038] 第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫代试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于甲苯中，分批将硫化铵加入至该溶液中，硫化铵与2,2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:1，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率62%。

[0039] 第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）；将第四步得到的2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为5:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率78%。

[0040] 第六步：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL丙酮和1 mol/L、20 mL乙酸水溶液加入到反应瓶中，在50-60 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得2.8 g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率78%，纯度：97.1%。

[0041] 实施例5一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:4，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0042] 第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；在0-5 ℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:2.05；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为85%。

[0043] 第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为3:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
95%。

[0044] 第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫代试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于苯中，分批将硫化铵加入至该溶液中，硫化铵与2，2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:2，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1 h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率64%。

[0045] 第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）；将第四步得到的2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为5:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率78%。

[0046] 第六步：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL丙酮和1 mol/L、20 mL甲酸水溶液加入到反应瓶中，在50-60 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得2.4g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率67%，纯度：98.5%。

[0047] 实施例6一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:4，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3 h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0048] 第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；在0-5 ℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:2.05；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2 h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30 min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为
85%。

[0049] 第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为3:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4 h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
95%。

[0050] 第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫代试剂反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于氯苯中，分批将硫化铵加入至该溶液中，硫化铵与2，2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:3，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率65%。

[0051] 第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）；将第四步得到的2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为5:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率78%。

[0052] 第六步：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL丙酮和1 mol/L、20 mL三氟乙酸水溶液加入到反应瓶中，在50-60 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得2.9 g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率81%，纯度：98.2%。

[0053] 实施例7一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，如图1所示，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:4，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3 h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0054] 第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；在0-5 ℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:2.05；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2 h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30 min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为
85%。

[0055] 第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为3:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4 h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
95%。

[0056] 第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫化铵反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于苯中，分批将硫化铵加入至该溶液中，硫化铵与2，2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:3，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率65%。

[0057] 第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）；将第四步得到的2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为5:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率78%。

[0058] 第六步：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL丙酮和1mol/L、20 mL三氟甲磺酸水溶液加入到反应瓶中，在50-60 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得2.4 g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率67%，纯度：98%。

[0059] 实施例8一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法，包括以下步骤：
第一步：使2,2-二氯乙酸（1）与乙醇钠反应，生成式2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；
将原料2,2-二氯乙酸（1）加入到乙醇钠的乙醇溶液中，2,2-二氯乙酸（1）和乙醇钠摩尔比为1:4，在60-80 ℃的条件下，搅拌2-3h至反应完成，得到2,2-二乙氧基乙酸钠（2）；反应液不经处理，直接用于下一步反应。

[0060] 第二步：将2,2-二乙氧基乙酸钠（2）与氯化氢的乙醇溶液反应，得2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）；在0-5 ℃条件下，将氯化氢的乙醇溶液滴加入至第一步的反应液中，氯化氢与2,2-二乙氧基乙酸钠（2）摩尔比为1:2.05；在0-5 ℃的条件下，搅拌1-2h至反应完成；反应完成后，用乙醇钠的乙醇溶液中和反应液，然后该反应液在室温下搅拌30 min，随后过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗；合并滤液，减压蒸馏出溶剂，得到2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3），收率为85%。

[0061] 第三步：将2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）与氨水反应，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）；将第二步得到的2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）分批加入到氨水中，25%的氨水与2,2-二乙氧基乙酸乙酯（3）体积重量比为3:1，在25-30 ℃条件下，搅拌至反应完成（3-4 h），反应过程中逐渐变为澄清溶液，随后减压蒸馏出水，得2,2-二乙氧基乙酰胺（4）白色固体，收率为
95%。

[0062] 第四步：将2,2-二乙氧基乙酰胺（4）与硫化铵反应，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）；将第三步得到的2,2-二乙氧基乙酰胺（4）溶于氯苯中，分批将硫化铵加入至该溶液中，硫化铵与2，2-二乙氧基乙酰胺（4）摩尔比为1:3，在30-45 ℃条件下，搅拌反应至反应结束（0.5-1 h）；随后分出有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，随后过滤，将滤液浓缩至1体积，再用正庚烷打浆，再过滤，得2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5），收率65%。

[0063] 第五步：将2,2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）与3-溴丙酮酸乙酯反应，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）；将第四步得到的2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）溶于乙醇中，3-溴丙酮酸乙酯加入到该溶液中，3-溴丙酮酸乙酯与2，2-二乙氧基硫代乙酰胺（5）摩尔比为5:1，在80-90 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏出乙醇，浓缩液用乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液减压蒸馏出乙酸乙酯，得2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）黄色油状物，收率78%。

[0064] 第六步：将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）用酸脱保护，得2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7）；将2-二乙氧基甲基-4-羧酸乙酯噻唑（6）（5 g，0.019 mol）、100 mL丙酮和1 mol/L、20 mL对甲苯磺酸水溶液加入到反应瓶中，在50-60 ℃条件下，搅拌至反应结束，随后减压蒸馏除去丙酮，乙酸乙酯萃取（50 mL×3），使用饱和碳酸氢钠洗涤有机相（10 mL），饱和食盐水洗涤有机相（10 mL），无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩，得2.5 g白色固体状2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑（7），收率70%，纯度：95.3%。

[0065] 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。

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一种2-甲酰基-4-羧酸乙酯噻唑的合成方法

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