新的盐和晶体
阅读：721发布：2020-05-08
专利汇可以提供新的盐和晶体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 内容提供了1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)- 丁烷 -1- 酮 的新的稳定的药学上可接受的 盐酸 盐，以及制备和使用它们的方法，以及包含它们的药物组合物。，下面是新的盐和晶体专利的具体信息内容。
1.1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮的稳定的盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其是结晶形式。
3.根据权利要求2所述的盐，其是具有基本上对应于图1的X射线衍射图的盐晶体。
4.根据权利要求2所述的盐，其是具有基本上对应于图2的X射线衍射图的盐晶体。
5.根据权利要求2所述的盐，其是具有基本上对应于图3的X射线衍射图的盐晶体。
6.根据权利要求1所述的盐，其选自如上所述的盐1-1.35中的任一种。
7.制备权利要求1的盐的方法，所述方法包括：
(a)使1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与盐酸、例如与有机溶剂一起反应，和
(b)回收由此形成的盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述盐酸以盐酸在溶剂中的溶液形式提供，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、环丙基甲基醚(CPME)、乙醚、1,4-二噁烷和其混合物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自甲苯、乙酸乙酯、CPME、乙腈、1-丁醇和其混合物。
10.纯化游离形式或盐形式的1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,
10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-
007)的方法，所述方法包括使粗ITI-007与盐酸反应，回收由此形成的盐酸盐，和任选地将该盐酸盐转化回ITI-007游离碱或另一种盐形式。
11.用于预防或治疗患有涉及5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路的或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路介导的疾病或异常状况的人的方法，所述方法包括给所述人施用有效量的权利要求1-6中任一项的盐。
12.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-6中任一项的盐以及与其组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。
新的盐和晶体
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求了2017年09月26日提交的美国临时申请No.62/563,341的优先权和权益，通过引用将其全部内容合并入本文。发明领域
[0003] 本公开内容涉及取代的杂环稠合的γ-咔啉的一些新的盐和晶体形式、其制备方法、其药物组合物及其用途，例如在涉及5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路介导的疾病或异常状况的治疗中的用途。
背景技术
[0004] 1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(有时称为4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H-吡啶并[3',4':4,5]]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮，也称为Lumateperone或ITI-007)具有以下结构：
[0005]
[0006] ITI-007是一种有效的5-HT2A受体配体(Ki＝0.5nM)，对于多巴胺(DA)D2受体(Ki＝32nM)和血清素转运蛋白(SERT)(Ki＝62nM)具有强亲和力，但是对于与抗精神病药的认知和代谢副作用有关的受体(例如，H1组胺能受体、5-HT2C受体和毒蕈碱受体)的结合可忽略不计。ITI-007目前处于临床试验中，即用于治疗精神分裂症。虽然ITI-007是一种有前景的药物，但是其制备和制剂存在挑战。游离碱形式的ITI-007是一种油性的粘性固体，在水中的溶解性差。已经证实将该化合物制备成盐是异常困难的。美国专利7,183,282中公开了ITI-007的盐酸盐形式，但是该特定的盐形式是吸湿性的，并且显示出差的稳定性。其是通过从乙醚沉淀获得的。WO 2009/114181及其同等的US 2011/112105中最后鉴别并描述了ITI-007的甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，通过引用将其中每篇的内容全部合并入本文。
[0007] 需要ITI-007的供替代选择的稳定的和药学上可接受的盐和多晶型物。
[0008] 发明简述
[0009] 在发现ITI-007的新的盐和多晶型物的努力中，进行了大量的盐筛选。尽管该游离碱在各种有机溶剂中的溶解性良好，但ITI-007不容易与其它常见的药学上可接受的酸形成盐。最终，如WO2009/114181和US2011/112105中描述的制备了甲苯磺酸加成盐(甲苯磺酸盐)，但是没有发现其它稳定的盐。最后，进行了主要的盐筛选，其中在不同溶剂体系中以及在不同条件下研究了该游离碱化合物，然后在不同条件下以及采用不同的溶剂、共溶剂和反溶剂体系、使用超过100种酸的选项进行了系统筛选，以鉴定可能的盐形式。在广泛筛选和实验之后，发现了三种新的盐酸盐多晶型物。这些盐酸盐形式是结晶性的，并且是稳定的。
[0010] 因此，本公开内容提供了ITI-007的新的盐酸盐形式，其用于制备盖仑制剂是特别有利的，还提供了其制备方法和使用方法。
[0011] 本发明可应用的其它领域将根据在下文中提供的详细说明而变得显而易见。应当理解的是，详细说明和具体的实施例表示本发明优选的实施方案，仅仅旨在用于举例说明，并不旨在限制本发明的范围。
[0013] 根据详细说明和附图将更充分地理解本发明，其中：
[0014] 图1描绘了ITI-007盐酸盐晶体(多晶型物1)的X射线粉末衍射图。
[0015] 图2描绘了ITI-007盐酸盐晶体(多晶型物2)的X射线粉末衍射图。
[0016] 图3描绘了ITI-007盐酸盐晶体(多晶型物3)的X射线粉末衍射图。
[0017] 图4描绘了从在1-丁醇中的ITI-007盐酸盐竞争性浆液实验获得的X射线粉末衍射图(上图50℃；下图：室温)。
[0018] 发明详述
[0019] 下面对优选实施方案的说明在性质上仅仅是举例性的，绝不旨在限制本发明、其应用或用途。
[0020] 如全文中使用的，范围用于简略描述在所述范围内的每一个值。所述范围内的任何值都可以被选择作为范围的端点。另外，通过引用将本文所引述的所有文献的全部内容合并入本文。在本公开内容中的定义与引述的的参考文献中的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。
[0022] 在第一个实施方案中，本发明提供了稳定的盐酸盐形式的1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]]吡咯并[1,2,3-de]]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)(盐1)。因此，本发明提供了：
[0023] 1.1.固体形式的盐1。
[0024] 1.2.结晶形式、例如干燥结晶形式的盐1或1.1。
[0025] 1.3.均匀晶体形式的盐1.2，其不含或基本上不含其它形式，例如不含或基本上不含、例如小于10wt.％、优选小于约5wt.％、更优选小于约2wt.％、还优选小于约1wt.％、还优选小于约0.1％、最优选小于约0.01wt.％的无定型形式。
[0026] 1.4.结晶形式的任何前述形式的盐1，其是由盐酸和ITI-007的混合物、例如在有机溶剂中结晶的，所述有机溶剂例如包含甲苯、乙酸乙酯、环丙基甲基醚(CPME)、乙腈、1-丁醇或其混合物；例如，其中盐酸和ITI-007的摩尔比为约1:1或约1:2。
[0027] 1.5.任何前述形式的盐1，其是溶剂化物，例如乙酸乙酯溶剂化物、或甲苯溶剂化物、或CPME溶剂化物、或1-丁醇溶剂化物。
[0028] 1.6.任何前述形式的盐1，其不是溶剂化物。
[0029] 1.7.任何前述形式的盐1，其是水合物。
[0030] 1.8.任何前述形式的盐1，其不是水合物。
[0031] 1.9.任何前述形式的盐1，其是通过混合摩尔比为1:1至1:2、例如1:1摩尔比或1:2摩尔比的游离ITI-007游离碱和盐酸形成的。
[0032] 1.10.任何前述形式的盐1，其中所述盐是由在乙酸乙酯中的浆液实验形成的，得到多晶型物1，例如，使用在CPME中的1:1摩尔比的ITI-007游离碱与盐酸。
[0033] 1.11.盐1.10，其中DSC分析在117℃和228℃显示两个吸热事件，例如其中DSC/TGA分析在T开始＝110℃、T峰＝117℃显示第一个吸热事件并且ΔE＝–15J/g，在T开始＝218℃、T峰＝228℃显示第二个吸热事件并且ΔE＝–39J/g。
[0034] 1.12.盐1.10或1.11，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图对应于下表的d-间距和/或角(2-θ)值，例如至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个所述值，例如考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，例如由于X射线波长的变化引起的2θ移位，例如其中X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的，例如至少包含相对强度为至少0.4、例如至少0.5、例如至少0.6的那些峰，例如包含峰1、2、6、7、8和9：
[0035] 盐酸盐晶体多晶型物1的XRPD(Cu阳极，镍滤光片)
[0036]
[0037]
[0038] 1.13.任何形式的盐1.10-1.12，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图对应于图1，例如考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，例如由于X射线波长的变化引起的2θ移位，例如所述晶体的X射线粉末衍射图对应于使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的图1。
[0039] 1.14.任何形式的盐1.10-1.13，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个角(2-θ)值选自以下的峰：约7.29、10.28、10.44、12.21、13.42、15.24、16.29、16.81、18.82、19.57、21.14、22.06、22.07、22.63、
23.78、24.31、25.03、26.40、26.44、26.50、27.24、29.36和33.53，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
23.78、24.31、25.03、26.40、26.44、26.50、27.24、29.36和33.53，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
[0040] 1.15.任何形式的盐1.10-1.14，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个d-间距值选自以下的峰：约12.12、8.60、8.47、7.24、6.59、5.81、5.44、5.27、4.71、4.53、4.20、4.03、4.02、3.93、3.74、3.66、3.56、3.37、
3.37、3.36、3.27、3.04和2.67，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
3.37、3.36、3.27、3.04和2.67，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
[0041] 1.16.任何形式的盐1.10-1.15，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个具有1.14和1.15中提供的角(2-θ)值和/或d-间距值的峰。
[0042] 1.17.任何形式的盐1.10-1.16，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有实施方案1.12的表中提供的相对角(2-θ)值，其中所述值移位至多+/-0.2度，例如其中所述值基本上一致性地移位至多+/-0.2度。
[0043] 1.18.任何形式的盐1或1.1-1.9，其中所述盐是由在甲苯中的浆液实验形成的，得到多晶型物2，例如，使用在CPME中的1:1摩尔比的ITI-007游离碱与盐酸。
[0044] 1.19.盐1.18，其中DSC分析在121℃和228℃显示两个吸热事件，例如其中DSC/TGA分析在T开始＝108℃、T峰＝121℃显示第一个吸热事件并且ΔE＝–23J/g，在T开始＝215℃、T峰＝228℃显示第二个吸热事件并且ΔE＝–57J/g。
[0045] 1.20.盐1.18或1.19，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图对应于下表的d-间距和/或角(2-θ)值，例如至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个所述值，例如考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，例如由于X射线波长的变化引起的2θ移位，例如，其中X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的，例如，至少包含相对强度为至少0.4、例如至少0.5、例如至少0.6的那些峰，例如包含峰1、2、6、7、8和9：
[0046] 盐酸盐晶体多晶型物2的XRPD(Cu阳极，Ni滤光片)
[0047]
[0048] 1.21.任何形式的盐1.18-1.20，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图对应于图2，例如考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，例如由于X射线波长的变化引起的2θ移位，例如所述晶体的X射线粉末衍射图对应于使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的图2。
[0049] 1.22.任何形式的盐1.18-1.21，其为晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个角(2-θ)值选自以下的峰：约10.52、11.72、12.10、13.12、14.25、16.03、16.57、16.69、18.94、19.84、21.09、20.84、21.78、22.29、
22.47、23.20、24.62、26.82和28.28，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
22.47、23.20、24.62、26.82和28.28，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
[0050] 1.23.任何形式的盐1.18-1.22，其是晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个d-间距值选自以下的峰：约8.41、7.54、7.31、6.74、6.21、5.52、5.35、5.31、4.68、4.47、4.21、4.26、4.08、3.98、3.95、3.67、3.61、3.32和
3.15，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
3.15，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
[0051] 1.24.任何形式的盐1.18-1.23，其是晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个具有1.22和1.23中提供的角(2-θ)值和/或d-间距值的峰。
[0052] 1.25.任何形式的盐1.18-1.24，其是晶体形式，所述晶体的X-射线粉末衍射图具有实施方案1.20的表中提供的相对角(2-θ)值，其中所述值位移至多+/-0.2度，例如其中所述值基本上一致性地位移至多+/-0.2度。
[0053] 1.26.任何形式的盐1或1.1-1.9，其中所述盐是由在CPME中的浆液实验形成的，得到多晶型物3，例如，使用在CPME中的1:1摩尔比的ITI-007游离碱与盐酸。
[0054] 1.27.盐1.26，其中DSC分析在122℃和209℃显示两个吸热事件，例如其中DSC/TGA分析在T开始＝97℃、T峰＝122℃显示第一个吸热事件并且ΔE＝–38J/g，在T开始＝192℃、T峰＝209℃显示第二个吸热事件并且ΔE＝–13J/g。
[0055] 1.28.盐1.26或1.27，其是晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图对应于下表的d-间距和/或角(2-θ)值，例如至少五个、至少六个、或至少七个、或至少八个所述值，例如，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，例如由于X射线波长的变化引起的2θ移位，例如其中X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的，例如至少包含相对强度为至少0.4、例如至少0.5、例如至少0.6的那些峰，例如包含峰1、2、6、7、8和9：
[0056] 盐酸盐晶体多晶型物3的XRPD(Cu阳极，Ni滤光片)
[0057]
[0058] 1.29.任何形式的盐1.26-1.28，其是晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图对应于图3，例如考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，例如由于X射线波长的变化引起的2θ移位，例如所述晶体的X射线粉末衍射图对应于使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的图3。
[0059] 1.30.任何形式的盐1.26-1.29，其是晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个角(2-θ)值选自以下的峰：约6.11、10.09、10.35、11.54、12.08、12.93、13.23、15.77、18.20、19.52、20.92、23.87、24.97和26.40，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
[0060] 1.31.任何形式的盐1.26-1.30，其实晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个d-间距值选自以下的峰：约14.45、8.76、8.54、7.66、7.32、6.84、6.69、5.61、4.87、4.54、4.24、3.73、3.56和3.37，考虑由于样品纯度和仪器差异引起的电位变化，其中所述X射线粉末衍射图是使用具有铜阳极和镍滤光片的X射线衍射仪产生的。
[0061] 1.32.任何形式的盐1.26-1.31，其是晶体形式，所述晶体的X射线粉末衍射图具有至少5个、或至少6个、或至少7个、或至少8个具有1.30和1.31中提供的角(2-θ)值和/或d-间距值的峰。
[0062] 1.33.任何形式的盐1.26-1.32，其是晶体形式，所述晶体的X-射线粉末衍射图具有实施方案1.28的表中提供的相对角(2-θ)值，其中所述值移位至多+/-0.2度，例如所述值基本上一致性地移位至多+/-0.2度。
[0063] 1.34.任何前述形式的盐1，其中ITI-007是氚化的，其中与天然同位素比或在该分子的其它位置的同位素比相比，在该分子的一个或多个规定位置氘:氕的比显著更高，例如高至少2x，例如高至少10x；例如，任何前述形式的盐1，其中与ITI-007的甲基化氮部分毗邻的和/或与ITI-007的羰基部分毗邻的–CH2–是氚化的，例如是水平显著高于天然氘:氕同位素比或该分子的其它位置的氘:氕同位素比的-CHD-或-CD2-形式，和/或其中甲基为氚化的，例如是CD3-，例如其水平显著高于天然氘:氕同位素比或该分子中的其它位置的氘:氕同位素比，例如如WO 2015/154025中所述，通过引用将其内容合并入本文。
[0064] 1.35.任何前述形式的盐1，其显示出1.1-1.34中所述的特征的任何组合。
[0065] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备盐1的方法(方法1)，所述方法包括：
[0066] (a)使1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)游离碱与盐酸、例如与有机溶剂(例如，包含甲苯、乙酸乙酯、CPME、乙腈、1-丁醇或其混合物)一起反应，例如，其中盐酸与ITI-007的摩尔比为1:1至1:2，或约1:1，或约1:2；和
[0067] (b)回收由此形成的盐酸盐，例如，回收根据上述任一项的盐1所述的盐等。
[0068] 在方法1的一个实施方案中，盐酸以气体(氯化氢)形式、或以水溶液形式、或以在有机溶剂中的溶液形式提供，所述有机溶剂例如选自甲醇、乙醇、异丙醇、环丙基甲基醚(CPME)、乙醚、1,4-二噁烷或其任何混合物。
[0069] 在方法1的另一个实施方案中，反应步骤(a)包括：将ITI-007游离碱溶解或混悬在有机溶剂中，所述有机溶剂例如选自甲苯、乙酸乙酯、CPME、乙腈、1-丁醇或其混合物，和向其中加入盐酸。在方法1的另一个实施方案中，反应步骤(a)包括：合并ITI-007游离碱与盐酸，和向其中加入有机溶剂，所述有机溶剂例如选自甲苯、乙酸乙酯、CPME、乙腈、1-丁醇或其混合物。
[0070] 在方法1的一些实施方案中，方法步骤(a)以分批方法进行，在其它实施方案中，方法步骤(a)以连续(流动)方法进行。
[0071] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种纯化游离形式或盐形式的1-(4-氟-苯基)-4-((6bR,10aS)-3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氢-1H,7H-吡啶并[3′,4′:4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)-丁烷-1-酮(ITI-007)的方法，所述方法包括：使ITI-007的粗品溶液与盐酸反应和回收由此形成的盐酸盐，例如按照方法1进行，并且任选地将所述盐酸盐转化回ITI-007游离碱或另一种盐形式。
[0072] 在另一个实施方案中，本发明提供了盐酸在分离和/或纯化ITI-007的方法中的用途。
[0073] 本文使用的“盐酸”是指纯(气态)氯化氢、在水中的盐酸(盐酸水溶液)、或在有机溶剂中的盐酸(即，在有机溶剂中的氯化氢)，其中所述有机溶剂可以选自能溶解氯化氢的任何合适的有机溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、环丙基甲基醚(CPME)、乙醚、1,4-二噁烷或其任何混合物。
[0074] 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的盐1、例如盐1.1-1.35以及与其组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。
[0075] 在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的盐1、例如盐1.1-1.35中的任一种以及与其组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体，其中所述盐1主要是或全部是或基本上全部是干燥结晶形式。
[0076] 在一个特定的实施方案中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的盐1、例如盐1.1-1.35中的任一种以及与其组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体，是可注射储库形式，以提供ITI-007的延长释放。
[0077] 在另一个实施方案中，本发明提供了盐1，例如盐1.1-1.35中的任一项，或包含盐1、例如盐1.1-1.35中的任一项的药物组合物，用于治疗涉及5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路的或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路介导的疾病或异常状况，例如选自以下的障碍：肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意力缺陷障碍(attention deficit disorder)、注意缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头痛相关的病症、社交恐怖或痴呆。
[0078] 在另一个实施方案中，本发明提供了一种预防或治疗患有涉及5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路的或者由5-HT2A受体、血清素转运蛋白(SERT)和/或多巴胺D1/D2受体信号通路介导的疾病或异常状况的人的方法，所述疾病或异常状况例如选自以下的障碍：肥胖、食欲缺乏、食欲过盛、抑郁、焦虑、精神病、精神分裂症、偏头痛、强迫症、性功能障碍、抑郁、精神分裂症、偏头痛、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、强迫症、睡眠障碍、与头痛相关的病症、社交恐怖或痴呆，所述方法包括向需要其的患者施用治疗有效量的任一种盐1等。实施例
[0079] 使用下面的设备和方法分离和表征了举例性的盐形式：
[0080] X-射线粉末衍射(XRPD)：使用Bragg-Brentano配置的Bruker AXS D2PHASER，设备#_1549/#_2353进行X-射线粉末衍射研究。该设备使用在30kV、10mA下的Cu阳极；样品阶段标准旋转；通过Kβ-滤波器(0.5％Ni)单色化。狭缝：固定发散狭缝1.0mm(＝0.61°)，一级轴向的索勒缝隙2.5°，二级轴向索勒缝隙2.5°。检测器：具有接受狭缝5°检测器开口的线性检测器LYNXEYE。标准样品储器(在(510)硅晶片中的0.1mm空腔)对于背景信号具有最小的贡献。测量条件：扫描范围5-45° 2θ，样品旋转5rpm，0.5s/步，0.010°/步，3.0mm检测器狭缝；并且所有测量条件都录入仪器控制文件中。作为系统适用性，每天测量金刚砂样品A26-B26-S(NIST标准)。用于数据收集的软件是Diffrac.Commander v2.0.26。使用Diffrac.Eva v1.4进行数据分析。未对图进行背景校正或平滑化(smoothing)。
[0081] 同时的热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)或TGA/DSC分析：使用Mettler Toledo TGA/DSC1 Stare系统，设备#1547，装备的自动采样器，使用40μl的针孔Al-坩埚，进行TGA/DSC研究。测量条件：5分钟30.0℃，30.0-350.0℃，10℃/分钟，N2流速40ml/min。用于仪器控制和数据分析的软件为STARe v12.10。
[0082] 差示扫描量热法(DSC)：使用Mettler Toledo DSC1 STARe System，设备#1564进行DSC研究。使用Al坩埚(40μl；冲孔的)制备样品。典型地，将1-8mg样品装载到预称重的Al坩埚上，保持在30℃达5分钟，然后将样品以10℃/min从30℃加热至350℃并保持在350℃达1分钟。在样品上保持40ml/min的氮气吹扫。作为系统适用性检查，使用铟和锌作为参比。用于数据收集和评价的软件是STARe Software v12.10 build 5937。未对差示热分析图应用校正。
[0083] 偏光显微术(PLM)：使用装配有AxioCamERc 5s的AxioVert 35M，设备#1612进行显微镜学研究。显微镜装配有四个透镜：Zeiss A-Plan 5x/0.12、Zeiss A-Plan 10x/0.25、LD A-Plan 20x/0.30和Achros TIGMAT 32x/0.40。使用Carl Zeiss Zen AxioVision Blue Edition Lite 2011v1.0.0.0软件进行数据收集和评价。将少量样品装载到物镜上，小心地散布直到得到薄层。
[0084] 动态蒸汽吸附(DVS)：使用Surface Measurement Systems Ltd.DVS-1No Video，设备#2126进行动态蒸汽吸附研究。将样品装载到天平盘中，通常20-30mg，在0％RH下平衡。在材料干燥后，RH以每步10％增加，每个增加1小时，在95％RH结束。在完成吸收循环后，使用相同的方法干燥样品。用于数据收集的软件是DVSWin v3.01 No Video。使用DVS Standard Analysis Suite v6.3.0(标准)进行数据分析。
[0085] 粒度分布(PSD)：使用Malvern Instruments Mastersizer，设备#1712进行粒度分布研究。Mastersizer使用0.05μm-900mm范围的300RF透镜。使用多分散作为分析模型。测量条件：在每次样品测量前，进行背景测量，背景扫描时间为12秒(12000snaps)。将每个样品分散在Multipar G中，折射率1.42。样品分散物的遮光范围在10％-30％之间。在t＝0和t＝30分钟，测量每个样品6次，测量扫描时间为10秒(10000snaps)。样品分散单元的目标搅拌速度为2000±10rpm。使用Mastersizer S Version 2.19软件进行数据收集和评价。
[0086] 毛细管熔点：在Büchi Melting Point B-545，设备#000011上按照USP指南测定毛细管熔点。
[0087] X-射线荧光(XRF)：使用Bruker AXS S2 RANGER，设备#2006进行X-射线荧光研究。使用具有钯阳极和超薄铍窗(75μm)的端窗式X-射线管进行超轻元素分析。使用具有Cr、Ti、Al、Ta准直仪(在100 000cps Mnkα下，能量分辨率＜129eV FWHM)的Xflash V5检测器作为检测器。所述S2 Ranger装配有具有整合28位X-Y自动样品更换器的自动采样器(具有可更换盘)，其允许最大样品直径40mm。将样品固定在用于自动操作的直径51.5mm的钢环中。测量条件：具有聚丙烯箔5μm的一次性液体杯(内径35mm，外径40mm)。作为系统适用性检查，每日测量铜盘，每周测量含有几种元素的玻璃盘。用于数据收集的软件是S2 Ranger Control Software V4.1.0。使用SPECTRA EDX V2.4.3评价软件进行数据分析。未对图应用背景校正或平滑化。
[0088] 傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)：使用Thermo Scientific Nicolet iS50,设备#2357进行FT-IR研究。使用衰减全反射(ATR)技术与KBr光束分离器。收集样品的实验设置使用扫描数16，分辨率4,从400cm-1至4000cm-1。用软件OMNIC version 9.2进行数据收集和评价。
[0089] 热重分析(TGA)与红外光谱法联用(TGA-IR)：在TGA-IR中，废气物质直接通过输送管线进入气室，其中红外线与该气体相互作用。来自TGA的温度爬坡和一阶导数重量损失信息显示为Gram-Schmidt(GS)曲线；所述GS曲线基本上显示IR信号相对于初始状态的总体变化。在大多数情况下，所述GS和所述导数重量损失的形状类似，尽管两者的强度不同。对于该试验，将两个装置彼此偶联。使用具有34-位自动采样器的Mettler Toledo TGA/DSC1 STARe System，设备#1547进行TGA研究。使用Al坩埚(100μl；冲孔)制备样品。典型地，将20-50mg样品装载到预称重的Al坩埚中，保持在30℃ 5分钟，然后将其以10℃/min从30℃加热至350℃。在样品上保持40ml/min的氮气吹扫。将Nicolet iS50的TGA-IR模块偶联至TGA/DSC1。使用Thermo Scientific Nicolet iS50，设备#2357进行IR研究。所收集的系列的实验设置，使用曲线Gram-Schmidt，扫描数10，分辨率4。使用软件OMNIC version 9.2进行数据收集和评价。
[0090] 高效液相色谱(HPLC)：在装配有Agilent 1100系列G1322A脱气器设备#1894、Agilent 1100系列G1311A四级泵设备#1895、Agilent 1100系列G1313A ALS设备#1896、Agilent 1100系列G1318A柱设备#1897的LC-31上以及装配有Agilent 1200系列G1379B脱气器设备#2254、Agilent 1100系列G1311A四级泵设备#2255、Agilent 1100系列G1367A WPALS设备#1656、Agilent 1100系列G1316A柱设备#2257和Agilent 1100系列G1315B DAD设备#2258的Agilent1100系列G1314A VWD设备#1898/LC-34上进行高效液相色谱分析。使用用于LC系统Rev.B.04.02[96]的Agilent ChemStation收集和评价数据。如下制备溶液：流动相A∶将800ml MilliQ水加入到1L容量瓶中。加入1ml TFA，均化。用MilliQ加至刻度；流动相B∶将800ml乙腈加入到1L容量瓶中。加入1ml TFA，均化。用乙腈加至刻度；稀释剂：50/
50MeOH/ACN。
50MeOH/ACN。
[0091] 实施例1∶盐晶体筛选
[0092] 评价了ITI-007游离碱在各种溶剂中的溶解度，基于溶解度范围的结果，选择合适的溶剂进行盐筛选。将所述盐筛选分成七种不同的筛选，使用90种不同的抗衡离子，6种不同的溶剂，包括4种不同的结晶方法(浆液结晶，冷却结晶，蒸发和沉淀)。基于可利用性和形成药学上可接受的酸加成盐的潜在适合性选择抗衡离子。它们包括Stahl P.H.,Wermuch C.G.(编辑),Handbook of Pharmaceutical Salts,IUPAC(2008)中鉴定的I、II和III类酸。测试了总共624种抗衡离子/溶剂/比例变化，使用四种结晶方法的每一种研究了这些中的每一种。在测试的624个组合中，仅九种组合产生了候选结晶性盐：六种盐酸条件，和草酸、环己烷氨基磺酸和4-氨基水杨酸各自一种条件。
[0093] 对于盐酸筛选，使用在CPME中的盐酸和在异丙醇中的盐酸这两者。游离碱与酸的摩尔比为1:1或1:2。筛选的反应溶剂包括乙腈、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、甲苯和CPME。
[0094] 针对下述HCl条件观察候选结晶性盐：(1)1:1摩尔比的在CPME溶剂中的HCl/CPME(浆液结晶)；(2)1:2摩尔比的在CPME溶剂中的HCl/CPME(浆液结晶)；(3)1:2摩尔比的在甲苯溶剂中的HCl/CPME(浆液结晶)；(4)1:2摩尔比的在乙酸乙酯溶剂中的HCl/CPME(浆液结晶)；(5)1:1摩尔比的在甲苯溶剂中的HCl/CPME(冷却结晶)；和(6)1:2摩尔比的在乙酸乙酯溶剂中的HCl/异丙醇(沉淀结晶)。候选结晶性盐各自以粉末形式被获得，颜色从黄色到灰色。FT-IR分析证实了这些候选物是盐，各自显示出与游离碱约70％的相似性，并且证明了存在HCl。XRPD分析证实了这些候选物中的每一种都是结晶性的。LC-MS分析证实了游离碱结构没有分解。
[0095] 为了证实新的盐酸盐晶体的形成，如下进行放大实验。
[0096] 实施例2：盐酸盐晶体盐多晶型物1
[0097] 将约1克ITI-007游离碱以100mg/mL的浓度加入到乙酸乙酯溶剂中。加入在盐酸的CPME溶液，以提供1:1摩尔比的ITI-007游离碱与HCl。将混合物在50℃下浆化过夜。使混合物冷却至室温，过滤，并干燥，得到黄色/棕色固体。XRPD分析显示该盐酸盐是结晶性固体。XRPD图如图1所示；在表1中以列表形式鉴定了各峰：
[0098] 表1.盐酸盐多晶型物1的XRPD峰列表
[0099]
[0100] 还通过DSC/TGA、DVS、HPLC、1H-NMR和FT-IR分析了该盐酸盐。DSC/TGA分析显示了两个吸热事件，第一个吸热事件在T开始＝110℃、T峰＝117℃且ΔE＝–15J/g，第二个吸热事件在T开始＝218℃、T峰＝228℃且ΔE＝–39J/g。两个吸热事件都分别与4％和13％的质量损失有关。TGR-IR分析显示这些质量损失主要是乙酸乙酯和水，这表明已经形成了乙酸乙酯溶剂化物。HPLC数据的分析显示该溶剂化物的纯度为94％纯度。FT-IR分析证实了化学结构。动态蒸汽吸附(DVS)分析显示了一些分步吸附；在95RH％下的总质量摄取为5％。因此，该盐是中等吸湿性的。
[0101] 表2.盐酸盐多晶型物1的放大合成分析结果
[0102]
[0103] 实施例3：盐酸盐晶体盐多晶型物2
[0104] 将约1克ITI-007游离碱以100mg/mL的浓度加入到甲苯溶剂中。加入盐酸的CPME溶液，以提供1:1摩尔比的ITI-007游离碱与HCl。将混合物在50℃浆化过夜。使混合物冷却至室温，过滤，并干燥，得到黄色/棕色固体。XRPD分析显示该盐酸盐是结晶性固体。XRPD图如图2所示；在表3中以列表形式鉴定了各峰：
[0105] 表3.盐酸盐多晶型物2的XRPD峰列表
[0106]
[0107] 通过DVS、DSC/TGA和HPLC分析了该盐酸盐，结果总结在表4中。DSC/TGA分析显示了两个吸热事件，第一个吸热事件在T开始＝108℃、T峰＝121℃且ΔE＝–23J/g，第二个吸热事件在T开始＝215℃、T峰＝228℃且ΔE＝–57J/g。两个吸热事件都分别与4％和13％的质量损失有关。TGR-IR分析显示这些质量损失主要是甲苯和水，这表明已经形成了甲苯溶剂化物。HPLC数据的分析显示该溶剂化物纯度为90％纯度。FT-IR分析证实了化学结构。动态蒸汽吸附(DVS)分析显示了一些分步吸附；在95RH％下的总质量摄取为12％。因此，该盐是中等吸湿性的。
[0108] 表4.盐酸盐多晶型物2的放大合成分析结果
[0109]
[0110] 实施例4：盐酸盐晶体盐多晶型物3
[0111] 将约1克ITI-007游离碱以100mg/mL的浓度加入到CPME溶剂中。加入盐酸的CPME溶液，以提供1:1摩尔比的ITI-007游离碱与HCl。将混合物在50℃浆化过夜。使混合物冷却至室温，过滤，并干燥，得到灰白色粉末状固体。XRPD分析显示该盐酸盐是结晶性固体。XRPD图如图3所示；在表5中以列表形式鉴定了各峰：
[0112] 表5.环己烷氨基磺酸盐的XRPD峰列表
[0113]
[0114]
[0115] 通过DVS、DSC/TGA和HPLC分析了该盐酸盐。结果总结在表6中。DSC/TGA分析显示了两个吸热事件，第一个吸热事件在T开始＝97℃、T峰＝122℃且ΔE＝–38J/g，第二个吸热事件在T开始＝192℃、T峰＝209℃且ΔE＝–13J/g。两个吸热事件都分别与7％和13％的质量损失有关。TGR-IR分析显示这些质量损失主要是CPME和水，这表明已经形成了CPME溶剂化物。HPLC数据的分析显示该溶剂化物的纯度为80％纯度。FT-IR分析证实了化学结构。动态蒸汽吸附(DVS)分析显示了一些分步吸附；在95RH％下的总质量摄取为10％。因此，该盐是中等吸湿性的。
[0116] 表6.盐酸盐多晶型物3的放大合成分析结果
[0117]
[0118] 实施例5∶盐酸盐晶体盐多晶型物的竞争稳定性试验
[0119] 为了测定三种盐酸盐晶体盐多晶型物中最稳定的，进行了在1-丁醇中的竞争性浆化。将等量的上文根据实施例2-4得到的三种多晶型物混合，在室温和在50℃浆化24小时。然后进行XRPD分析。两种浆化条件均得到了一种新的结晶模式，这表明形成了新的溶剂化物形式。XRPD谱如图4所述(上图：50℃；下图：室温)。DSC/TGA分析显示了两个吸热事件，第一个吸热事件在T起始＝142℃、T峰＝150℃且ΔE＝–14J/g，第二个吸热事件在T起始＝203℃、T峰＝216℃且ΔE＝–17J/g。TGA曲线显示了三个质量损失。前面两个是6％和8％，分别对应于所述两个吸热事件。TGR-IR分析显示这些质量损失的前两个主要是1-丁醇和水，这表明已经形成了1-丁醇溶剂化物。第三个质量损失发生在240℃以上，可能对应于分解。
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