二噻吩乙烯类化合物及其制备方法和用途
阅读：895发布：2024-02-01
专利汇可以提供二噻吩乙烯类化合物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种二噻吩乙烯类化合物，结构通式如式I所示：其中：n是从0到5的整数。本发明的通式I所示化合物可以作为光致变色 荧光 传感器 ，具有优良的 生物 相容性 和对人肝癌细胞HepG2的特异性识别。在对细胞进行成像时具有闪烁荧光成像的特点，提高了细胞成像的准确性，排除了背景干扰，可用来准确判断细胞生理和病理状态，为 疾病 的及时诊断和 治疗 提供了一种强有 力 的成像工具。，下面是二噻吩乙烯类化合物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种二噻吩乙烯类化合物，其特征在于，结构通式如式I所示：
其中：n是从0到5的整数。
2.一种权利要求1所述的二噻吩乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，式II所示化合物与式III所示化合物经酰胺化反应，得到式IV所示化合物；
第二步，式IV所示化合物与式V所示化合物经点击反应，得到式I所示化合物；
其中，n取0到5的整数。
3.根据权利要求2所述的二噻吩乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述第一步包括以下步骤：
在惰性气体保护下，冰水浴条件下，将摩尔比为1:1:(4～6):(4～6)的式II所示化合物、式III所示化合物、酰胺化试剂、有机碱和溶剂混合反应，TLC监测反应，反应完全后经柱层析提纯，得到式IV所示化合物。
4.根据权利要求3所述的二噻吩乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述式II所示化合物、式III所示化合物、酰胺化试剂、有机碱的摩尔比为1:1:5:5；
所述酰胺化试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑。
5.根据权利要求3所述的二噻吩乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；
所述惰性气体为氩气或氮气；
所述溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求2所述的二噻吩乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述第二步包括以下步骤：在惰性气体保护下，将摩尔比为1:1:2的式IV所示化合物、式V所示化合物、催化剂和溶剂常温混合反应，TLC监测反应，反应完全后经柱层析提纯，得到式I所示化合物。
7.根据权利要求6所述的二噻吩乙烯类化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂为一价铜，由摩尔比为1:2的硫酸铜与抗坏血酸钠发生还原反应制得；
所述溶剂为四氢呋喃、水混合溶剂或乙腈、水混合溶剂；
所述式V所示化合物选自
8.一种光致变色荧光传感器，其特征在于，是由权利要求1所述的二噻吩乙烯类化合物制成。
9.一种权利要求8所述的光致变色荧光传感器在细胞成像中的应用。
10.根据权利要求9所述的光致变色荧光传感器在细胞成像中的应用，其特征在于，所述细胞为人肝癌细胞HepG2。
二噻吩乙烯类化合物及其制备方法和用途
技术领域
背景技术
[0002] 细胞是生物体基本的结构和功能单元，生命体的衰老和疾病均与细胞的功能和结构息息相关，因此准确地对细胞进行成像，为深入了解细胞内的信号传导和代谢过程提供了可视化的帮助，从而对疾病的早期诊断和治疗提供及时的帮助。常规的荧光传感器应用于细胞成像时，会产生假阳性信号，一些来自细胞自身的背景荧光将会干扰传感器发出的荧光信号，对判断细胞内形貌和状态产生偏差。研究者们通过采取设计出比率型荧光传感器和将荧光信号红移到自体荧光很弱的近红外区来解决这一问题，其中比率型荧光传感器需要产生两个检测波长相差较大的荧光信号，近红外荧光传感器需要反复对分子结构进行改进，不仅需要考虑其波长红移的问题，而且荧光量产也会随着波长红移而大幅度降低，因此，上述两个方法对分子结构要求较高，需要复杂的合成与修饰。发展出一种新型的荧光传感器，通过简单的设计和合成就可以提升细胞成像信号的准确性仍然是生物检测成像领域的一项重要难题。
[0003] 光致变色荧光传感器可以通过远程无害的光对荧光信号进行调控，相对于一般的荧光传感器对细胞进行成像后就无法再次对荧光信号进行调控，光致变色荧光传感器应用到细胞成像领域时，不仅可以实现荧光成像信号的一次检测，还可以在光的调控下再次对荧光信号进行调控，由此确保一次检测的荧光信号来源与荧光传感器本身，排除了其他因素的干扰。
[0004] 有鉴于此，有必要提供一种新型化合物作为光致变色传感器。
发明内容
[0005] 本发明的第一个目的是提供一种由二噻吩乙烯化合物与萘酰亚胺化合物连接而形成的化合物，该化合物可以作为新型的荧光传感器，通过引入细胞膜蛋白识别基团和光致变色基团，使得传感器能够对靶向特定的癌细胞进行光控荧光成像，提升成像的准确性。
[0006] 本发明的第二个目的是提供一种所述二噻吩乙烯类化合物的制备方法。
[0007] 本发明的第三个目的是提供一种所述二噻吩乙烯类化合物的用途。
[0008] 为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
[0009] 本发明的第一个方面提供了一种二噻吩乙烯类化合物，结构通式如式I所示：
[0010]
[0011] 其中：n是从0到5的整数。
[0012] 优选的，n选自1、2、3、4、5。
[0013] 所述二噻吩乙烯类化合物通式I中n取0到5的整数，分别对应不同链长的聚乙二醇PEG亲水链。
[0014] 所述二噻吩乙烯类化合物通式I中，二噻吩乙烯基团作为光致变色基团，萘酰亚胺结构作为荧光基团，β-半乳糖基作为靶向识别人肝癌细胞HepG2。
[0015] 本发明的第二个方面提供了一种所述二噻吩乙烯类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
[0017] 第一步，式II所示化合物与式III所示化合物经酰胺化反应，得到式IV所示化合物；
[0018] 第二步，式IV所示化合物与式V所示化合物经点击反应，得到式I所示化合物；
[0019] 其中，n取0到5的整数。
[0020] 所述第一步包括以下步骤：
[0021] 在惰性气体保护下，冰水浴条件下，将摩尔比为1:1:(4～6):(4～6)的式II所示化合物、式III所示化合物、酰胺化试剂、有机碱和溶剂混合反应，TLC监测反应，反应完全后经柱层析提纯，得到式IV所示化合物。
[0022] 所述式II所示化合物、式III所示化合物、酰胺化试剂、有机碱的摩尔比为1:1:5:5。
[0024] 所述有机碱为N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
[0025] 所述惰性气体为氩气或氮气。
[0026] 所述溶剂为二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
[0027] 所述第二步包括以下步骤：在惰性气体保护下，将摩尔比为1:1:2的式IV所示化合物、式V所示化合物、催化剂和溶剂常温混合反应，TLC监测反应，反应完全后经柱层析提纯，得到式I所示化合物。
[0029] 所述溶剂为四氢呋喃、水混合溶剂或乙腈、水混合溶剂。
[0030] 所述式V所示化合物为
[0031]
[0032] 本发明的第三个方面提供了一种光致变色荧光传感器，是由所述二噻吩乙烯类化合物制成。
[0033] 本发明的第四个方面提供了一种所述光致变色荧光传感器在细胞成像中的应用。
[0034] 所述细胞成像是指对细胞进行靶向、光控荧光成像。
[0035] 所述细胞为人肝癌细胞HepG2。
[0036] 将本发明的通式I所示化合物作为光致变色荧光传感器应用于人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞HeLa的荧光成像，明确显示出本发明的通式I所示化合物作为光致变色荧光传感器在HepG2细胞中的成像强度要高于HeLa细胞，这表明本发明的通式I所示化合物作为光致变色荧光传感器具有靶向识别HepG2细胞的性质，能够选择性对癌细胞进行成像。
[0037] 本发明的通式I所示化合物作为光致变色荧光传感器应用于HepG2细胞的荧光成像，在远程紫外光的照射下，其荧光成像强度下降，在远程可见光的照射下，其荧光强度又恢复，反复地照射下，细胞呈现闪烁荧光成像的特点，进一步证实了荧光信号来源于传感器本身而不是生物体自体荧光，提升了成像的准确性，为准确判断细胞生理病理状态提供了一个可视化的帮助。
[0038] 由于采用上述技术方案，本发明具有以下优点和有益效果：
[0039] 本发明的通式I所示化合物可以作为光致变色荧光传感器，基于光致变色基团二噻吩乙烯和荧光团萘酰亚胺的荧光共振能量转移(FRET)体系，具有光控荧光的性质，本发明利用聚乙二醇链的亲水性和β-半乳糖基的靶向性，使得本发明的通式I所示化合物具有优良的生物相容性和对人肝癌细胞HepG2的特异性识别，在对HepG2细胞进行光控荧光成像时，具有闪烁荧光成像特点，提高了细胞成像的准确性，排除了背景干扰，可用来准确判断细胞生理和病理状态，为疾病的及时诊断和治疗提供了一种强有力的成像工具。附图说明
[0041] 图2为本发明实施例制备的化合物I-1对人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞Hela的荧光成像图。
[0042] 图3为本发明实施例制备的化合物I-1对人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞Hela的光控荧光成像图。
具体实施方式
[0043] 为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例对本发明做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
[0044] 实施例1
[0045] 化合物I-1的制备方法如下：
[0046]
[0047] (1)化合物IV的制备：
[0048] 反应物羧基二噻吩乙烯式II所示化合物根据已有文献Dyes and Pigments,2015,114:33-39合成，反应物式III所示化合物根据已有文献Journal of Materials Chemistry B,2015,3(37):7366-7371合成。
[0049] 于100mL三口瓶中加入式II所示化合物(1.00g，2.41mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCl，0.92g，4.83mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt，0.98g，7.24mmol)，经无水无氧处理后，置于冰水浴中，注入20mL超干二氯甲烷，继续冰浴搅拌半小时。将反应物式III所示化合物(0.71g，2.41mmol)溶于10mL超干二氯甲烷中注入到上述反应体系中，再注入N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.99mL，12.06mmol)，反应体系继续在常温下搅拌过夜。经TLC板监测确认反应结束，反应液用饱和食盐水洗涤三次，合并有机相，经减压旋蒸浓缩，粗产物经硅胶吸附，由柱层析(洗脱剂为二氯甲烷)分离得到黄色固体产品，即为式IV所示化合物(1.04g，产率62.3％)。
[0050] 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),8.38(d,J＝7.3Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(t,J＝7.5Hz,3H),
7.37(s,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(s,1H),4.72(s,2H),3.71–3.51(m,4H),3.08(t,J＝2.2Hz,1H),2.75(dt,J＝22.3,6.7Hz,4H),1.98(dt,J＝17.5,8.6Hz,2H),1.89(s,3H),
1.83(s,3H).
7.37(s,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(s,1H),4.72(s,2H),3.71–3.51(m,4H),3.08(t,J＝2.2Hz,1H),2.75(dt,J＝22.3,6.7Hz,4H),1.98(dt,J＝17.5,8.6Hz,2H),1.89(s,3H),
1.83(s,3H).
[0051] 13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.30,162.93,161.91,150.79,137.99,136.60,136.20,135.13,134.85,134.71,134.31,133.46,132.93,132.46,130.80,129.29,128.66,
128.03,127.23,125.41,124.41,124.25,123.56,121.35,120.02,107.25,103.73,79.90,
72.43,42.60,37.97,37.79,28.61,22.22,13.97,13.77.
128.03,127.23,125.41,124.41,124.25,123.56,121.35,120.02,107.25,103.73,79.90,
72.43,42.60,37.97,37.79,28.61,22.22,13.97,13.77.
[0052] HRMS-ESI(m/z):[M+H]+calcd.for C39H33ClN3O3S2+690.1652，found 690.1660.[0053] (2)化合物I-1的制备：
[0054] 式V-1所示化合物根据已有文献Nature Communications,2017,8(1):987合成。
[0055] 于50mL茄形瓶中加入式IV所示化合物(0.69g，1mmol)和反应物β-半乳糖苷的三缩四乙二醇衍生物即式V-1所示化合物(0.38g，1mmol)，加入10mL四氢呋喃溶解，室温下搅拌，将抗坏血酸钠VcNa(0.80g，4mmol)、CuSO4·5H2O(0.5g，2mmol)分别溶于2.5mL水中，先将上述硫酸铜溶液滴至上述茄形瓶中，溶液呈浅蓝色，再将上述抗坏血酸钠溶液滴至茄形瓶中，随着还原剂抗坏血酸钠的滴加，可以看到溶液由蓝色变为红色，即一价铜的生成，滴加完毕后，氩气保护下，室温下继续搅拌过夜。TLC板监测反应至结束，反应液中加入30mL二氯甲烷，反应液分层，弃去水相，合并有机相，减压旋蒸得粗产物。粗产物经硅胶吸附，由柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离，得到黄色固体产品，即为式I-1所示化合物(0.92g，产率86％)。
[0056] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.44(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.70(t,J＝
7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(s,1H),5.26(s,2H),4.84(d,J＝4.2Hz,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.58(t,J＝5.5Hz,1H),4.44(t,J＝
5.1Hz,2H),4.36(d,J＝4.5Hz,1H),4.08(d,J＝6.9Hz,1H),3.84–3.78(m,1H),3.76(t,J＝
5.2Hz,2H),3.60(s,5H),3.56–3.43(m,9H),3.35–3.21(m,5H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.06(q,J＝7.3Hz,1H),2.85–2.69(m,4H),2.00(dt,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.91(s,3H),1.85(s,
3H).
7.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.40(s,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(s,1H),5.26(s,2H),4.84(d,J＝4.2Hz,1H),4.70(d,J＝4.8Hz,1H),4.58(t,J＝5.5Hz,1H),4.44(t,J＝
5.1Hz,2H),4.36(d,J＝4.5Hz,1H),4.08(d,J＝6.9Hz,1H),3.84–3.78(m,1H),3.76(t,J＝
5.2Hz,2H),3.60(s,5H),3.56–3.43(m,9H),3.35–3.21(m,5H),3.17(d,J＝5.0Hz,1H),3.06(q,J＝7.3Hz,1H),2.85–2.69(m,4H),2.00(dt,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.91(s,3H),1.85(s,
3H).
[0057] 13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.27,163.51,162.58,150.77,143.32,137.99,136.64,136.18,135.16,134.86,134.75,134.35,133.50,132.96,132.48,130.88,129.50,
128.67,128.04,127.28,125.46,124.43,123.54,121.75,120.16,107.64,103.81,103.53,
75.15,73.42,70.45,69.65,69.55,69.44,68.60,68.10,67.65,60.38,49.22,31.25,
29.78,28.98,28.66,22.21,22.06,13.99,13.91,13.79,8.57.
128.67,128.04,127.28,125.46,124.43,123.54,121.75,120.16,107.64,103.81,103.53,
75.15,73.42,70.45,69.65,69.55,69.44,68.60,68.10,67.65,60.38,49.22,31.25,
29.78,28.98,28.66,22.21,22.06,13.99,13.91,13.79,8.57.
[0058] HRMS-ESI(m/z):[M+Na]+calcd.for C53H59ClN6O12S12Na+1093.3219，found 1093.3214.
[0059] 溶液测试
[0060] 将式I-1所示化合物溶于2mL PBS(pH＝7.4)溶液中配成10μM的浓度，用Varian Cary 500分光光度计扫描其吸收光谱。使用手提式紫外灯365nm(160mW/cm-2)进行照射，每隔20s测量其吸收光谱的变化。当紫外光闭环反应完全后，使用LED光源(>500nm，150mW/cm-2)进行照射，每隔5s测量其吸收光谱的变化，UV/Vis一个循环后，继续重复上述操作，观察式I-1所示化合物作为光致变色荧光传感器的抗疲劳性能。化合物I-1的荧光发射光谱采用Varian Cary Eclipse荧光光谱仪，在PBS溶液中采用448nm激发波长，采取上述相同的操作，对紫外光和可见光照射下的荧光发射谱图进行扫描。如图1所示，图1为本发明实施例制备的化合物I-1在紫外光和可见光循环照射下的光谱图；A为吸收光谱图；B为吸收循环图；C为发射光谱图；D为荧光循环图。图1结果表明，随着紫外光的照射，二噻吩乙烯闭环吸收峰
510nm升高，同时萘酰亚胺的荧光发射峰535nm下降，说明二者之间发生了明显的FRET效应，远程的紫外光照射可以使得荧光下降。当使用可见光(>500nm)照射时，510nm处的吸收峰下降，535nm处的发射峰上升，即二噻吩乙烯发生了开环反应，FRET效应消失，荧光恢复。在紫外光/可见光循环照射下的抗疲劳性测试中，可以看出当紫外光/可见光多次循环照射后，其吸收和荧光仍能被光致变色反应进行很好地调控。上述实验说明化合物I-1具备良好的光致变色性能和荧光调控性能，可以作为光致变色荧光传感器应用于后面的生物成像实验中。
510nm升高，同时萘酰亚胺的荧光发射峰535nm下降，说明二者之间发生了明显的FRET效应，远程的紫外光照射可以使得荧光下降。当使用可见光(>500nm)照射时，510nm处的吸收峰下降，535nm处的发射峰上升，即二噻吩乙烯发生了开环反应，FRET效应消失，荧光恢复。在紫外光/可见光循环照射下的抗疲劳性测试中，可以看出当紫外光/可见光多次循环照射后，其吸收和荧光仍能被光致变色反应进行很好地调控。上述实验说明化合物I-1具备良好的光致变色性能和荧光调控性能，可以作为光致变色荧光传感器应用于后面的生物成像实验中。
[0061] 细胞成像：
[0062] (一)化合物I-1对人肝癌细胞HepG2的靶向性细胞成像
[0063] 人肝癌HepG2细胞和人宫颈癌Hela细胞在37℃和含有5％CO2环境下进行培养，其DMEM培养基中含有多种氨基酸和葡萄糖，同时加入10％胎牛血清。将培养基中的细胞加至96孔板中，加入20μM化合物I-1在培养箱中孵育30分钟，将96孔板中的培养基吸掉，并加入PBS溶液洗涤，用4％多聚甲醛固定20分钟，使用Operetta高内涵成像分析系统对细胞进行成像，在440nm的光激发下，450-550nm作为荧光信号收集通道，对应着绿色荧光信号。如图2所示，图2为本发明实施例制备的化合物I-1对人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞Hela的荧光成像图。图2结果表明化合物I-1在HepG2细胞中的荧光信号远大于Hela细胞，说明含有β-半乳糖苷基的化合物I-1具有靶向到HepG2细胞的性质，可以有效地进入到HepG2细胞中，而进入Hela细胞的效率很低，因此式I-1所示化合物作为光致变色荧光传感器可以用作特定癌细胞的靶向成像。
[0064] (二)化合物I-1对人肝癌细胞HepG2的光控荧光细胞成像
[0065] 在化合物I-1进入HepG2细胞后，对其进行光控荧光成像实验，使用手提式紫外灯的365nm光对96孔板中的细胞进行照射，5分钟后使用Operetta高内涵成像分析系统对细胞进行成像，接着使用LED可见光(>500nm)对96孔板中的细胞进行照射，5分钟后进行细胞成像。在多次循环照射后，得到如图3所示的光控荧光细胞成像图。如图3所示，图3为本发明实施例制备的化合物I-1对人肝癌细胞HepG2和人宫颈癌细胞Hela的光控荧光成像图。图3结果表明，当使用紫外光照射5分钟之后，可以看到HepG2细胞中的荧光信号明显减弱，此时再使用可见光(>500nm)照射5分钟，发现荧光信号又重新恢复到原来的水平。作为对照实验，将化合物I-1与Hela细胞孵育后进行光控荧光成像实验，可以看到初始状态下，化合物I-1进入细胞内的含量很少使得荧光很弱，当使用紫外光照射后，细胞内荧光信号依然很弱，说明紫外光并不会引发其他荧光的变化，保证HepG2细胞中荧光的变化来源与传感器本身而不是紫外光的效应，同样地，当使用可见光进行照射后，发现Hela细胞内的荧光信号也没有发生变化，证明了可见光不会引发细胞环境内的荧光变化。通过上述实验可以看出，化合物I-1在HepG2细胞中可以进行很好的光控荧光成像实验。只有化合物I-1本身发射出来的荧光信号才能实现光控荧光循环成像，因此化合物标记的细胞可以排除其他因素干扰而能精确地确认其具体的位置。
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