一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷
酸的结晶方法
技术领域
背景技术
[0002] 头孢类抗生素由于
光谱性和低毒性被广泛应用于细菌感染的
治疗。7-氨基 -3-脱乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)作为半合成头孢类抗生素的重要中间体，需求量逐渐增加，而7-ADCA主要是由苯乙酰-7-ADCA脱酰基得到的。传统的苯乙酰-7-ADCA合成方法是以青霉素G亚砜为原料，采用化学法酯化、重排扩环、
水解、
碱解反应，得到含有苯乙酰-7-ADCA盐的水溶液。由于该工艺中苯乙酰-7-ADCA盐的水溶液中含有大量难以去除的有机杂质，故需对苯乙酰- 7-ADCA进行结晶处理后才可以应用于后续的合成工艺中。目前现有的苯乙酰- 7-ADCA的结晶纯化方法得到的产品粒度偏小、不均匀，且有聚结，产品的纯度最高可达到
81.7％，纯度较低，从而导致后续工艺合成的头孢类抗生素的药物活性成分降低，有关物质含量升高，不符合药物纯度的要求。因此，寻求高含量、高纯度的苯乙酰-7-ADCA的制备方法，从而制得高
质量的头孢药物是研究人员探索的重要方向。
发明内容
[0003] 针对现有苯乙酰-7-ADCA结晶纯化工艺制得的产品粒度偏下、不均匀，且有聚结，以及产品纯度低的问题，本发明提供一种粒度和晶习可控的苯乙酰 -7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法。
[0004] 为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案是：
[0005] 一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法，所述晶习为长棒状或针状晶体，所述制备方法包括以下步骤：
[0006] 步骤一、将苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸粗品加入
氨水中，混合均匀，过滤，得苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷
酸溶液；
[0007] 步骤二、于5-30℃，90-180r/min的搅拌条件下，向所述苯乙酰-7-氨基-3- 脱乙酰氧基头孢烷酸溶液加入
盐酸，调节pH至1.5-3.0，养晶1-5h，得所述苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸。
[0008] 相对于
现有技术，本发明提供的粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法，采用氨水-稀盐酸作为结晶
溶剂，在结晶过程中产生的
氯化铵以及残留的氨水、稀盐酸等杂质在产品加热干燥时会自行分解挥发出产品体系，减少了由于结晶溶剂引入的杂质，最大限度的减少了结晶过程杂质的产生；通过控制结晶过程的条件得到晶习完整、无聚结的长棒状或针状的晶体。本发明提供的苯乙酰-7-ADCA的结晶方法，制得的苯乙酰-7-ADCA 纯度可达99.7％，苯乙酰-7-ADCA的主粒度为85-95μm，粒度分布呈现单峰分布，且制备得到的苯乙酰-7-ADCA的晶习为长棒状或针状，晶习完整，无聚结现象。以此制备工艺制备的苯乙酰-7-ADCA作为后续7-ADCA或下游的头孢菌素类抗生素的原料，可使7-ADCA和头孢菌素类抗生素的杂质水性大大降低，有助于提高产品的市场竞争
力，减少药物对使用者的毒
副作用。
[0009] 优选的，步骤一中，所述苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述氨水的质量比为1-5:100。
[0010] 更优选的，步骤一中，所述苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸粗品与所述氨水的质量比为3.02:100。
[0011] 苯乙酰-7-ADCA与氨水的质量比过低，导致产品收率降低；质量比过高，虽然可以提高产品的收率，但体系中的过
饱和度不容易控制在一个有利于晶体良好生长的范围内，且苯乙酰-7-ADCA晶体中也容易产生杂质包藏，不利于产品纯度的提高。苯乙酰-7-ADCA浓度过高，还会导致结晶速率过快，晶体表面粘附细小微晶，导致产品粒度不均匀，出现聚结现象，且获得的晶习不完整。
[0012] 优选的，所述氨水的质量浓度为0.25-3％。
[0013] 更优选的，所述氨水的质量浓度为1％。
[0014] 优选的氨水浓度在降低生产成本的前提下，有利于保证晶体的充分析出。
[0015] 优选的，步骤一中，采用微孔滤膜进行过滤，所述微孔滤膜的孔径为 0.22-0.45μm。
[0016] 更优选的，步骤一中，所述微孔滤膜为0.45μm混合滤膜。
[0017] 本发明中可以采用有机滤膜或混合滤膜进行过滤，优选为0.45μm混合滤膜，优选的滤膜可以尽可能多的将苯乙酰-7-ADCA粗品中的不溶性杂质除去，尽量减少结晶过程中杂质包藏问题的出现。
[0018] 优选的，步骤二中，所述盐酸采用滴加的方式加入苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸溶液中，滴
加速率为0.1-0.5mL/min。
[0019] 更优选的，所述盐酸的滴加速率为0.3mL/min。
[0020] 优选的，所述盐酸的浓度为0.25-1.25mol/L。
[0021] 更优选的，所述盐酸的浓度为0.5mol/L。
[0022] 盐酸浓度过高或盐酸滴加速率过快，会导致体系pH下降过快，局部过饱和度过高，从而导致结晶过程推动力较大，晶体成核以及晶体生长过快，造成杂质包藏现象，降低产品纯度；同时，还会造成成核量增大，导致晶体容易团聚在一起，而且，由于成核速率大于晶体生长速率，因此，所得晶体的粒度较小，且粒径分布不均匀。优选的盐酸浓度和滴加速率，可避免局部过饱和度过高导致的初级成核现象，使得晶习生长良好，且粒径分布相对集中。
[0023] 优选的，步骤二中，搅拌速度为120r/min。
[0024] 搅拌速度过小，容易出现局部过饱和现象，导致局部爆发成核，有死区会有晶体沉积，不利于晶体均匀成长；搅拌速度过快，会将晶体打碎，出现晶习不完整，导致细晶出现，导致产品粒度分布不均匀，出现聚结。
[0025] 优选的，步骤二中，调节pH至2.1。
[0026] 优选的，步骤二中，结晶
温度为20℃。
[0027] 优选的，步骤二中，养晶时间为4h。
[0028] 优选的结晶温度和养晶时间给予晶体充分的老化时间，使得苯乙酰-7- ADCA晶习完整，晶体粒径大而均匀，有利于后续过滤，减少过滤时间，提高生产效率。
附图说明
[0029] 图1为
实施例1制备的苯乙酰-7-ADCA的
显微镜照片；
[0030] 图2为实施例1制备的苯乙酰-7-ADCA的粒径分布图；
[0031] 图3为实施例1制备的苯乙酰-7-ADCA的
X射线衍射(XRD)图谱；
[0032] 图4为对比例1中制备的苯乙酰-7-ADCA的显微镜照片。
具体实施方式
[0033] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0034] 实施例1
[0035] 一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法：
[0036] 步骤一、称取3.02g经充分干燥的苯乙酰-7-ADCA粗品置于烧杯中，加入质量分数为1％的稀氨水溶液100g，搅拌溶解，采用0.45μm混合滤
膜过滤，除去不溶杂质，得到苯乙酰-7-ADCA溶液；
[0037] 步骤二、将所述苯乙酰-7-ADCA溶液转移至夹套结晶器中，开启搅拌装置，控制转速为120r/min，开启恒温水浴装置，控制夹套结晶器中结晶
环境温度为20℃，以0.3mL/min的滴加速率将0.5mol/L的稀盐酸溶液滴加至苯乙酰- 7-ADCA溶液中，检测体系pH为2.1时停止滴加稀盐酸溶液，开始养晶，养晶时间为4h，养晶结束后过滤，置于
真空干燥箱中干燥，得苯乙酰-7-ADCA 产品。
[0038] 本实施例制备得到的苯乙酰-7-ADCA产品的显微镜照片如图1所示，从图中可以看出，本发明制备得到的苯乙酰-7-ADCA的晶习为长棒状，晶习完整，且无聚结。
[0039] 本实施例所得产品的粒径由Mastersizer 3000
马尔文粒度仪测定，粒径分布图如图2所示，粒度分布呈单峰分布，主粒径为93.5μm。
[0040] 产品纯度由Agilent 1220安捷伦高效液相色谱仪测定，测定结果显示其纯度为99.7％。
[0041] 本实施例制备得到的苯乙酰-7-ADCA产品的XRD图谱如图3所示。
[0042] 实施例2
[0043] 一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法：
[0044] 步骤一、称取1g经充分干燥的苯乙酰-7-ADCA粗品置于烧杯中，加入质量分数为0.25％的稀氨水溶液100g，搅拌溶解，采用0.45μm有机滤膜过滤，除去不溶杂质，得到苯乙酰-7-ADCA溶液；
[0045] 步骤二、将所述苯乙酰-7-ADCA溶液转移至夹套结晶器中，开启搅拌装置，控制转速为90r/min，开启恒温水浴装置，控制夹套结晶器中结晶环境温度为5℃，以0.1mL/min的滴加速率将0.25mol/L的稀盐酸溶液滴加至苯乙酰- 7-ADCA溶液中，检测体系pH为3.0时停止滴加稀盐酸溶液，开始养晶，养晶时间为1h，养晶结束后过滤，置于真空干燥箱中干燥，得苯乙酰-7-ADCA 产品。
[0046] 本实施例所得产品的粒径由Mastersizer 3000马尔文粒度仪测定，粒度分布呈单峰分布，主粒径为89.1μm。
[0047] 产品纯度由Agilent 1220安捷伦高效液相色谱仪测定，测定结果显示其纯度为98.9％。
[0048] 实施例3
[0049] 一种粒度和晶习可控的苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法：
[0050] 步骤一、称取5g经充分干燥的苯乙酰-7-ADCA粗品置于烧杯中，加入质量分数为3％的稀氨水溶液100g，搅拌溶解，采用0.22μm混合滤膜过滤，除去不溶杂质，得到苯乙酰-
7-ADCA溶液；
[0051] 步骤二、将所述苯乙酰-7-ADCA溶液转移至夹套结晶器中，开启搅拌装置，控制转速为180r/min，开启恒温水浴装置，控制夹套结晶器中结晶环境温度为30℃，以0.5mL/min的滴加速率将1.25mol/L的稀盐酸溶液滴加至苯乙酰 -7-ADCA溶液中，检测体系pH为1.5时停止滴加稀盐酸溶液，开始养晶，养晶时间为5h，养晶结束后过滤，置于真空干燥箱中干燥，得苯乙酰-7-ADCA 产品。
[0052] 本实施例所得产品的粒径由Mastersizer 3000马尔文粒度仪测定，粒度分布呈单峰分布，主粒径为92.8μm。
[0053] 产品纯度由Agilent 1220安捷伦高效液相色谱仪测定，测定结果显示其纯度为99.1％。
[0054] 对比例1
[0055] 一种苯乙酰-7-氨基-3-脱乙酰氧基头孢烷酸的结晶方法：
[0056] 步骤一、称取3.02g经充分干燥的苯乙酰-7-ADCA粗品置于烧杯中，加入质量分数为1％的
碳酸氢铵水溶液100g，搅拌溶解，采用0.45μm混合滤膜过滤，除去不溶杂质，得到苯乙酰-7-ADCA溶液；
[0057] 步骤二、将所述苯乙酰-7-ADCA溶液转移至夹套结晶器中，开启搅拌装置，控制转速为120r/min，开启恒温水浴装置，控制夹套结晶器中结晶环境温度为20℃，以0.3mL/min的滴加速率将质量分数为20％的稀
硫酸溶液滴加至苯乙酰-7-ADCA溶液中，检测体系pH为2.1时停止滴加稀盐酸溶液，开始养晶，养晶时间为4h，养晶结束后过滤，置于真空干燥箱中干燥，得苯乙酰-7- ADCA产品。
[0058] 本对比例制备得到的苯乙酰-7-ADCA产品的显微镜照片如图1所示，从图中可以看出，上述方法制备得到的苯乙酰-7-ADCA产品的粒径偏小且不均匀，有聚结。
[0059] 本对比例所得产品的粒径由Mastersizer 3000马尔文粒度仪测定，粒度分布呈单峰分布，主粒径为63.5μm。
[0060] 产品纯度由Agilent 1220安捷伦高效液相色谱仪测定，测定结果显示其纯度为81.7％。
[0061] 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何
修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
