一种壳聚糖凝胶珠的制备方法
阅读：0发布：2020-11-25
专利汇可以提供一种壳聚糖凝胶珠的制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种胶囊状且可包载小分子染料的壳聚糖凝胶珠的制备方法，属于壳聚糖凝胶珠制备工艺技术领域。该制备方法为：将壳聚糖溶于 醋酸 溶液中，并在 冰 水 浴中缓慢滴加β‑甘油 磷酸 钠五水合物溶液。并调节混合溶液pH值至中性。将配制好的壳聚糖/β‑甘油磷酸钠五水合物混合溶液(CS/β‑GP溶液)滴入SDS接收液中，熟化后形成包裹CS/β‑GP溶液的壳聚糖液滴。水浴加热后，内部由于氢键的作用发生凝胶化，最终得到壳聚糖凝胶珠。本发明制备的壳聚糖凝胶珠对分子量在300‑800之间的小分子染料有优良的包载性，染料 泄漏 量少，包载 稳定性 好，12h后依然无明显泄露。，下面是一种壳聚糖凝胶珠的制备方法专利的具体信息内容。
1.一种壳聚糖凝胶珠的制备方法，其特征在于：首先将壳聚糖与β-甘油磷酸钠的混合溶液通过移液枪，滴加到阴离子表面活性剂溶液中，基于壳聚糖与阴离子表面活性剂的凝聚作用，形成芯材还有壳聚糖和β-甘油磷酸钠的壳聚糖胶囊；然后，通过加热，使胶囊内部的壳聚糖和β-甘油磷酸钠通过氢键作用，形成凝胶，最终得到壳聚糖凝胶珠；
该方法包括以下步骤：
(1)壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液的制备：
将1.2g-1.6gβ-甘油磷酸钠五水合物溶解在2mL水中，并将0.4g的中粘度壳聚糖溶解在
0.1mol/L的醋酸溶液中；在冰水浴下，向溶解好的壳聚糖溶液中缓慢滴加β-甘油磷酸钠五水合物溶液，得到壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液，其简称为CS/β-GP混合溶液；所述的中粘度壳聚糖，其粘度是200-400mPa.s，脱乙酰度≥90％；
(2)壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液pH值的调节及十二烷基硫酸钠溶液的制备：
称取25g磷酸氢二钠固体溶于100ml水中，溶解得到饱和的磷酸氢二钠溶液；向CS/β-GP混合溶液中滴加饱和的磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.9-7.1之间；称取0.2g-0.8g十二烷基硫酸钠固体溶于20mL水中，配制质量分数1％-4％的十二烷基硫酸钠接收液，其简称为SDS接收液；
(3)壳聚糖凝胶珠的制备：
用移液枪将调节好pH值为6.9-7.1的CS/β-GP溶液滴入SDS接收液中，熟化后得到壳聚糖微胶囊，然后用蒸馏水洗涤3次，再放入水浴锅中加热，微胶囊内部的CS/β-GP溶液转变为凝胶，从而得到壳聚糖凝胶珠。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖凝胶珠的制备方法，其特征在于：将CS/β-GP溶液滴入SDS接收液中，其熟化时间为50-70min。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖凝胶珠的制备方法，其特征在于：壳聚糖微胶囊转变为凝胶珠时，水浴温度为39-45℃，水浴时间为4-7min。
4.根据权利要求1所述的壳聚糖凝胶珠的制备方法，其特征在于：壳聚糖和β-甘油磷酸钠的质量比例为1/3-1/4。
5.权利要求1至4中任一权利要求所述方法制备的壳聚糖凝胶珠的应用，其特征是该壳聚糖凝胶珠在包载小分子染料中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：该壳聚糖凝胶珠对分子量在350-800之间的小分子染料有优良的包载性，放置12小时无明显泄露，具有良好的包载稳定性。
一种壳聚糖凝胶珠的制备方法
技术领域
[0001] 本发明属于壳聚糖凝胶珠制备工艺领域，特别是一种胶囊状且可包载小分子染料的壳聚糖凝胶珠的制备方法。技术背景
[0002] 壳聚糖(chitosan，CS)为白色或灰白色、略有珍珠光泽、半透明片状固体，又称脱乙酰甲壳质、可溶性甲壳素、聚氨基葡萄糖，是甲壳素脱乙酰基的产物。壳聚糖的相对分子质量从数十万至数百万不等，分子式为(C6HllO4N)n，其单体多为2-氨基-D-葡萄糖。壳聚糖溶解性能优于甲壳素，可溶于稀的有机酸及部分无机酸，如乳酸、盐酸和乙酸等，但不溶于稀硫酸、稀硝酸、稀磷酸、草酸，不溶于水和碱溶液，低粘度的壳聚糖甚至可以溶于水。
[0003] N-脱乙酰度和粘度(可反映平均相对分子质量)是壳聚糖的两项主要性质指标。一般来说，脱乙酰度(deacetylation degree,DD)在50％以上的甲壳素被称为壳聚糖，脱乙酰度越高，壳聚糖分子链上的氨基离子化强度就越高，越易溶于水。根据粘度的不同，可以把壳聚糖分为三种。通常把粘度在1000cps以上的1％壳聚糖乙酸溶液称为高粘度壳聚糖，粘度在100～1000cps的称为中粘度壳聚糖，粘在100cps以下的称为低粘度壳聚糖。其它条件相同的情况下，壳聚糖的粘度越大，在水中的溶解度越小。
[0004] 壳聚糖-甘油磷酸钠温敏凝胶系统最早见于2000年，一经提出，即受到高度关注。首先是该系统使用的是天然高分子材料壳聚糖，其生物相容性与生物可降解性逐渐得到研究者的认可。另外，单纯的壳聚糖只在酸性环境下保持溶液状态，当pH值升高到6.9-7.1时，壳聚糖溶液开始出现沉淀，但在弱碱甘油磷酸钠参与下，该系统可在中性条件下保持稳定的溶液状态，这为该系统加载蛋白质类的药物甚至活的细胞提供了便利条件。最后是该系统具有温敏特性，在室温以下呈溶液状态，温度升高到体温时可固化形成凝胶，从而可以缓释加载药物的效果。但是若用壳聚糖-甘油磷酸钠温敏凝胶系统直接加载蛋白质类的药物甚至活的细胞依然存在几点问题：
[0005] 1.凝胶的形态不确定。
[0006] 2.由于凝胶的未封闭性，包载在凝胶内部的药物染料等小分子在传递过程中可能会脱离凝胶。
[0007] 3.单独的凝胶包载药物机械强度很差，包载结构容易受到破坏。
[0008] 针对以上几点问题，本发明开发了一种具有封闭性且形态一定的胶囊状凝胶珠。
发明内容
[0010] 本发明解决其技术问题采用以下的技术方案：
[0011] 本发明提供的壳聚糖凝胶珠的制备方法，具体是：首先将壳聚糖与β-甘油磷酸钠的混合溶液通过移液枪，滴加到阴离子表面活性剂溶液中，基于壳聚糖与阴离子表面活性剂的凝聚作用，形成芯材还有壳聚糖和β-甘油磷酸钠的壳聚糖胶囊；然后，通过加热，使胶囊内部的壳聚糖和β-甘油磷酸钠通过氢键作用，形成凝胶，最终得到壳聚糖凝胶珠。
[0012] 所述的壳聚糖凝胶珠的制备方法，包括以下步骤：
[0013] (1)壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液的制备：
[0014] 将1.2g-1.6gβ-甘油磷酸钠五水合物溶解在2mL水中，并将0.4g的中粘度壳聚糖溶解在0.1mol/L的醋酸溶液中；在冰水浴下，向溶解好的壳聚糖溶液中缓慢滴加β-甘油磷酸钠五水合物溶液，得到壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液，其简称为CS/β-GP混合溶液；
[0015] (2)壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液pH值的调节及十二烷基硫酸钠溶液的制备：
[0016] 称取25g磷酸氢二钠固体溶于100ml水中，溶解得到饱和的磷酸氢二钠溶液；向CS/β-GP混合溶液中滴加饱和的磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.9-7.1之间；称取0.2g-0.8十二烷基硫酸钠固体溶于20mL水中，配制质量分数1％-4％的十二烷基硫酸钠接收液，其简称为SDS接收液；
[0017] (3)壳聚糖凝胶珠的制备：
[0018] 用移液枪将调节好pH值为6.9-7.1的CS/β-GP溶液滴入SDS接收液中，熟化后得到壳聚糖微胶囊，然后用蒸馏水洗涤3次，再放入水浴锅中加热，微胶囊内部的CS/β-GP溶液转变为凝胶，从而得到壳聚糖凝胶珠。
[0019] 上述方法中，所述的中粘度壳聚糖，其粘度是200-400mPa.s，脱乙酰度≥90％。
[0020] 上述方法中，可以将CS/β-GP溶液滴入SDS接收液中，其熟化时间为50-70min。
[0021] 上述方法中，可以使用弱碱性溶液调节CS/β-GP溶液的pH值，该弱碱性溶液采用磷酸氢二钠或磷酸二氢钾溶液。
[0022] 上述方法中，壳聚糖微胶囊转变为凝胶珠时，水浴温度为39-45℃，水浴时间为4-7min。
[0023] 上述方法中，壳聚糖和β-甘油磷酸钠的质量比例为1/3-1/4。
[0024] 本发明提供的上述方法制备的壳聚糖凝胶珠，其在包载小分子染料中的应用。
[0025] 该壳聚糖凝胶珠应用时，其对分子量在350-800之间的小分子染料有优良的包载性，放置12小时无明显泄露，具有良好的包载稳定性。
[0026] 本发明与现有技术相比具有以下主要的有益效果：
[0027] 1.可将CS/GP混合溶液直接滴入SDS接受液中在水浴加热得到凝胶珠，内部凝胶与外部包覆结构一次成型，无需后续加工，降低制作难度，提高了制作效率。
[0028] 2.制备得到的壳聚糖凝胶球可应用于小分子染料的包覆。包载染料的分子量在300-800之间，染料泄漏量少，包载稳定性好，12h后依然无明显泄露。
[0029] 3.制备得到的凝胶珠对多种染料均具有优良的包载效果，例如对荧光素钠(分子量为376)、罗丹明B(分子量为479)、刚果红(分子量为697)等均有较好的包裹效果。
[0030] 4.制备得到的凝胶珠由于其自身的高透明性，可较直观的观察凝胶珠内部包载染料染料的泄露情况，不会由于凝胶珠自身的颜色影响了观察效果。例如将制备的含有荧光素钠染料的凝胶珠浸泡在50ml的水溶液中，在室温条件下静置过夜，研究包覆在凝胶球内部的荧光素钠的泄露情况。如图1所示，温度诱导凝胶化后的壳聚糖凝胶珠，对荧光素钠具有较好的包覆效果，并有效降低了壳聚糖凝胶珠中荧光素钠在水溶液中的泄露。附图说明
[0031] 图1是壳聚糖微胶囊的内部SEM图。
[0032] 图2是温度诱导后壳聚糖/甘油磷酸钠复合微胶囊的内部SEM图。
[0033] 图3是包覆了荧光素钠的壳聚糖凝胶珠在水中放置12h的形貌图。
具体实施方式
[0034] 下面结合实施例和附图对本发明作进一步的描述，当然下述实施例不应理解为对本发明的限制。
[0035] 1.一种胶囊状的壳聚糖凝胶珠的制备方法：
[0036] 实施例1：
[0037] 将1.4gβ-甘油磷酸钠五水合物溶解在2mL水中，并将0.4g粘度为200-400mPa.s的中粘度壳聚糖溶解在0.1mol/L的醋酸溶液中。加速搅拌使其快速溶解。溶解后静置使壳聚糖溶液中的气泡完全散出。称取25g磷酸氢二钠固体溶于100ml水中，得到饱和的磷酸氢二钠溶液。在冰水浴下，向溶解好的壳聚糖溶液中缓慢滴加β-甘油磷酸钠五水合物溶液，滴加完成后，用饱和的磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.9-7.1之间，得到壳聚糖/β-甘油磷酸钠混合溶液(CS/β-GP混合溶液)。称取0.2g-0.8g十二烷基硫酸钠固体溶于20mL水中，配制质量分数2％的十二烷基硫酸钠溶液作为接收液。用移液枪将CS/β-GP混合溶液滴入接收液中，熟化1小时即可形成半透明状的白色小球。用蒸馏水洗涤小球3次，再放入42℃水浴中保温5min，即可得到胶囊状的壳聚糖凝胶珠。
[0038] 实施例2：
[0039] 按照实施例1配方，改变熟化时间为50min，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0040] 实施例3：
[0041] 按照实施例1配方，改变熟化时间为60min，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0042] 实施例4：
[0043] 按照实施例1配方，改变熟化时间为70min，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0044] 实施例5：
[0045] 按照实施例1配方，水浴温度改为39℃，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0046] 实施例6：
[0047] 按照实施例1配方，水浴温度改为42℃，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0048] 实施例7：
[0049] 按照实施例1配方，水浴温度改为45℃，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0050] 实施例8：
[0051] 按照实施例1配方，水浴时间改为4min，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0052] 实施例9：
[0053] 按照实施例1配方，水浴时间改为7min，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0054] 实施例10：
[0055] 按照实施例1配方，水浴时间改为7min，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0056] 实施例11：
[0057] 按照实施例1配方，将pH调节剂改为磷酸氢二钾，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0058] 实施例12：
[0059] 按照实施例1配方，改变β-甘油磷酸钠质量为1.6g，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0060] 实施例13：
[0061] 按照实施例1配方，改变β-甘油磷酸钠质量为1.4g，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0062] 实施例14：
[0063] 按照实施例1配方，改变β-甘油磷酸钠质量为1.2g，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0064] 实施例15：
[0065] 按照实施例1配方，改变SDS接收液质量分数为1％，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.2g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0066] 实施例16：
[0067] 按照实施例1配方，改变SDS接收液质量分数为2％，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.8g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0068] 实施例17：
[0069] 按照实施例1配方，改变SDS接收液质量分数为4％，其条件不变。按照实施例1的步骤制备本案例实施的胶囊状的壳聚糖凝胶珠。β-甘油磷酸钠五水合物的用量为1.4g，中粘度壳聚糖的用量为0.4g，醋酸浓度为0.1mol/L，调节pH值在6.9-7.1之间，十二烷基硫酸钠用量为0.8g，熟化时间为1h，水浴温度为42℃，水浴时间为5min。亦可得到凝胶效果优良的壳聚糖凝胶珠。
[0070] 2.壳聚糖凝胶珠包载小分子的制备方法：
[0071] 实施例18：
[0072] 取实施例1中调节好pH值的壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液(CS/β-GP溶液)，向其中滴加1mL质量分数为1mg/L的荧光素钠溶液。搅拌使其完全分散后，其余制备步骤与实施例1中相同。将包覆了荧光素钠的壳聚糖凝胶珠在水中放置12小时，无明显泄露，包载效果良好，如图2所示。
[0073] 实施例19：
[0074] 取实施例1中调节好pH值的壳聚糖/β-甘油磷酸钠五水合物混合溶液(CS/β-GP溶液)，向其中滴加1mL质量分数为1mg/L的罗丹明B溶液。搅拌使其完全分散后，其余制备步骤与实施例1中相同。放置12h后无明显泄露，包载效果良好。
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