1.至少一种重组多核苷酸，其编码至少一种合成免疫受体(SIR)，所述至少一种SIR包含：
(a)T细胞受体(TCR)恒定链，其具有选自由以下组成的组中的氨基酸序列：
(i)与SEQ ID NO:3010至少98％一致并在位置48、61、91、92、93和/或94处具有一个或多个突变并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(ii)与SEQ ID NO:3024至少98％一致并在位置18、22、57、79、133、136和/或139处具有一个或多个突变并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(iii)与SEQ ID NO:3025至少98％一致并在位置18、22、57、79、133、136和/或139处具有一个或多个突变并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(iv)与SEQ ID NO:3046、3047或3048至少98％一致并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(v)与SEQ ID NO:3049至少98％一致并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(vi)与SEQ ID NO:3051或3052至少98％一致并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；以及
(vii)选自(i)和(ii)、(i)和(iii)、(iv)和(ii)、(iv)和(iii)、以及(v)和(vi)的两条TCR恒定链的二聚体组合；
(b)任选的接头；以及
(c)连接至(a)的选自由以下组成的组中的一个或多个非天然TCR抗原结合结构域：
(1)抗体；
(2)抗体片段(例如Fv、Fab、(Fab')2)；
(3)抗体的重链可变区(vH结构域)或其片段；
(4)抗体的轻链可变区(vL结构域)或其片段；
(5)单链可变片段(scFv)或其片段；
(6)单结构域抗体(SDAB)或其片段；
(7)骆驼科VHH结构域或其片段；
(8)抗体的单体可变区；
(9)非免疫球蛋白抗原结合支架，诸如DARPIN、亲合体、affilin、adnectin、affitin、obodies、repebody、fynomer、alphabody、avimer、atrimer、centyrin、pronectin、anticalin、kunitz型结构域、Armadillo重复蛋白或其片段；
(10)受体或其片段；
(11)配体或其片段；
(12)双特异性-抗体、-抗体片段、-scFV、-vHH、-SDAB、-非免疫球蛋白抗原结合支架、-受体或-配体；以及
(13)自身抗原或其片段，
其中，(a)(i)-(a)(iii)的所述突变和(a)(vii)的所述二聚体提供了对所述抗原结合结构域的靶抗原的不同结合亲和力并且比具有相同结合结构域的cTCR大至少5％，并且当所述合成免疫受体在淋巴细胞中表达时，在所述淋巴细胞的表面上表达在一条或多条连续链中的所述抗原结合结构域和所述T细胞受体恒定链两者，使得淋巴细胞被触发以活化、增殖、分泌细胞因子和/或调节(诱导或抑制)所述靶细胞的杀伤，并且当所述表达的抗原结合结构域结合至其抗原时具有MHC-限制性和MHC-非限制性抗体型特异性。
2.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其包含(a)(vii)的TCR恒定链，其中，所述非天然TCR结合结构域选自由以下组成的组：
-对预定义的靶抗原特异性的抗体或其片段的重链和轻链的可变区，使得当表达时，所述抗体或其片段的所述重链和轻链中的一条附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述抗体或其片段的所述重链和轻链中的另一条附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个单链可变片段(scFv)，使得当表达时，所述scFv中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述scFv中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个抗体片段，使得当表达时，所述抗体片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述抗体片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个单结构域抗体(SDAB)片段，使得当表达时，所述SDAB片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述SDAB片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个骆驼科vHH结构域，使得当表达时，所述vHH结构域中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述vHH结构域中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个非免疫球蛋白抗原结合支架，使得当表达时，所述非免疫球蛋白抗原结合支架中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述非免疫球蛋白抗原结合支架中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个受体或其片段，使得当表达时，所述受体或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述受体或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个配体或其片段，使得当表达时，所述配体或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述配体或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个结构不同的抗原结合片段，使得当表达时，所述抗原结合片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述抗原结合片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-两个结合片段，其中的一者或两者有双特异性或多特异性，使得当表达时，所述抗原结合片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述抗原结合片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-两个自身抗原或其片段，使得当表达时，所述自身抗原或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述自身抗原或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；以及
-两个vL或其片段，使得当表达时，所述vL或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述vL或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；以及
-两个vH或其片段，使得当表达时，所述vH或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述vH或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条。
3.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其包含(a)(iv)的TCR恒定链，其中，所述非天然TCR结合结构域选自由以下组成的组：
-对预定义的靶抗原特异性的抗体或其片段的重链(vH)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体或其片段的轻链(vL)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的单链可变片段(scFv)或其片段；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体片段(例如Fv、Fab、(Fab')2)；
-对预定义的靶抗原特异性的单结构域抗体(SDAB)片段；
-对预定义的靶抗原特异性的骆驼科vHH结构域；
-对预定义的靶抗原特异性的非免疫球蛋白抗原结合支架；
-对预定义的靶抗原特异性的受体或其片段；
-对预定义的靶抗原特异性的配体或其片段；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的双特异性-抗体、-抗体片段、-scFV、-vHH、-SDAB、-非免疫球蛋白抗原结合支架、-受体或-配体；以及
-自身抗原或其片段。
4.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其包含：
编码(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)的多核苷酸，其中，所述非天然TCR结合结构域选自由以下组成的组：
-对预定义的靶抗原特异性的抗体的重链(vH)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体的轻链(vL)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的单链可变片段(scFv)；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体片段(例如Fv、Fab、(Fab')2)；
-对预定义的靶抗原特异性的单结构域抗体(SDAB)片段；
-对预定义的靶抗原特异性的骆驼科vHH结构域；
-对预定义的靶抗原特异性的非免疫球蛋白抗原结合支架；
-对预定义的靶抗原或其片段特异性的受体；
-对预定义的靶抗原或其片段特异性的配体；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的双特异性-抗体、-抗体片段、-scFV、-vHH、-SDAB、-非免疫球蛋白抗原结合支架、-受体或-配体；以及
-自身抗原或其片段。
5.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码所述TCR恒定链的所述多核苷酸是密码子优化的序列。
6.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码(a)的所述TCR恒定链的所述多核苷酸编码包含增强TCR恒定链表达和/或配对并减少其与所述内源性T细胞受体链配对的突变的TCR恒定链。
7.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码(a)的所述TCR恒定链的所述多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO:730至743或与核酸序列SEQ ID NO:730至743具有至少70％一致性的序列的1-40个修饰的核酸序列，并且能够与TCRβ1或TCRβ2链进行二聚合。
8.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码(b)或(c)的所述TCR恒定链的所述多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO:744至765或与核酸序列SEQ ID NO:744至765具有至少
70％一致性的序列的1-40个修饰的核酸序列，并且能够与TCRα链进行二聚合。
9.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码(v)的所述TCR恒定链的所述多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO:769至770或与核酸序列SEQ ID NO:769至770具有至少70％一致性的序列的1-40个修饰的核酸序列，并且能够与TCRδ链配对。
10.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码(vi)的所述TCR恒定链的所述多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO:771至772或与核酸序列SEQ ID NO:771至772具有至少70％一致性的序列的1-40个修饰的核酸序列，并且能够与TCRγ链进行二聚合。
11.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码(iv)的所述TCR恒定链的所述多核苷酸包含核酸序列SEQ ID NO:766至768或与核酸序列SEQ ID NO:766至768具有至少70％一致性的序列的1-40个修饰的核酸序列，并且能够与TCRβ1或TCRβ2链进行二聚合。
12.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至一个或多个疾病相关抗原，所述疾病相关抗原选自由以下组成的组：CD19；
CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2亚单位1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRviii)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(l-4)bDGlcp(l-l)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关性糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；在急性白血病或淋巴瘤上而不在造血祖细胞上表达的糖基化CD43表位、在非造血癌症上表达的糖基化CD43表位、癌胚抗原(CEA)；表皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-llRa)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延长因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；
成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAlX)；蛋白酶体(前体、巨蛋白因子)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gpl00)；由裂点簇区(BCR)和阿贝尔森鼠类白血病病毒癌基因同源物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；
肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸化路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDClalp(l-4)bDGlcp(l-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标记1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标记7相关(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激性激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRC5D)；X染色体开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿空斑蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ替代性阅读框蛋白质(TARP)；威尔姆氏瘤蛋白质(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ES0-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-
1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员lA(XAGEl)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌症睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌症睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCT A-
1或半乳凝素8)、由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人类端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位裂点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡萄糖胺基-转移酶V(NA17)；配对框蛋白质Pax-3(PAX3)；雄激素受体；周期素Bl；v-myc禽类骨髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生性同源物(MYCN)；Ras同源家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 lB 1(CYPlB 1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印迹位点调节剂同级物)、由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对框蛋白质Pax-5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY-TESl)；淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X裂点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-1)；肾泛素1(RUl)；肾泛素2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠道羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRl)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体子家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；EGF样含模块粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLLl)、MPL、生物素、c-MYC表位标签、CD34、LAMP1 TROP2、GFRα54、CDH17、CDH6、NYBR1、CDH19、CD200R、Slea(CA19.9；唾液酸化路易斯抗原)岩藻糖基-GM1、PTK7、gpNMB、CDH1-CD324、DLL3、CD276/B7H3、IL11Ra、IL13Ra2、CD179b-IGLl1、ALK TCRγ-δ、NKG2D、CD32(FCGR2A)、Tn ag、CSPG4-HMW-MAA、Tim1-/HVCR1、CSF2RA(GM-CSFR-α)、TGFβR2、VEGFR2/KDR、Lews Ag、TCR-β1链、TCR-β2链、TCR-γ链、TCR-δ链、FITC、促黄体生成激素受体(LHR)、卵泡刺激素受体(FSHR)、绒膜促性腺激素激素受体(CGHR)、CCR4、GD3、SLAMF6、SLAMF4、HIV1包膜糖蛋白、HTLV1-Tax、CMV pp65、EBV-EBNA3c、甲型流感凝集素(HA)、GAD、PDL1、鸟苷酸环化酶C(GCC)、KSHV-K8.1蛋白、KSHV-gH蛋白、桥粒芯蛋白自身抗体3(Dsg3)、桥粒芯蛋白自身抗体1(Dsg1)、HLA、HLA-A、HLA-A2、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DM、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-G、IGE、CD99、RAS G12V、组织因子1(TF1)、AFP、GPRC5D、密封蛋白18.2(CLD18A2或CLDN18A.2))、P-糖蛋白、STEAP1、LIV1、粘连蛋白-4、CRIPTO、GPA33、BST1/CD157、低电导率氯离子通道和由TNT抗体识别的抗原。
13.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含抗体、抗体片段、scFv、Fv、Fab、(Fab')2、单结构域抗体(SDAB)、vH或vL结构域、骆驼科vHH结构域、非免疫球蛋白抗原结合支架，例如DARPIN、亲合体、affilin、adnectin、affitin、obodies、repebody、fynomer、alphabody、avimer、atrimer、centyrin、pronectin、anticalin、kunitz型结构域、Armadillo重复蛋白、受体或配体。
14.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
(i)由具有SEQ ID NO 226至400或10203至10321中任一个的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的多核苷酸编码的重链可变区(vH)；
(ii)由具有SEQ ID NO16至191或10085至10202中任一个的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的多核苷酸编码的轻链可变区(vL)；
(iii)由具有SEQ ID NO 488至657、10346至10400或18098至18160中任一个的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的多核苷酸编码的单链可变片段(scFv)；
(iv)由具有SEQ ID NO 421至445或10322至10337中任一个的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的多核苷酸编码的骆驼科VHH结构域；
(v)由具有SEQ ID NO 439至443中任一个的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的多核苷酸编码的非免疫球蛋白支架；
(vi)由具有SEQ ID NO 456至468中任一个的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其同源物的多肽的多核苷酸编码的受体；以及
(vii)由具有SEQ ID NO 476至486或10402至10404中任一个的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其同源物的多肽的多核苷酸编码的配体。
15.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含SEQ ID No:13999至14879或14880中任一个所示的所选靶抗原的轻链互补决定区中的一个或多个和/或SEQ ID No:14881至15761或15762中任一个所示的所选靶抗原的重链互补决定区中的一个或多个。
16.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含含有SEQ ID No:2307至2482或12042至12159中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的可变轻链(vL)结构域和/或含有SEQ ID No:2506至2680或12160至12278中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的可变重链(vH)结构域。
17.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含SEQ ID No:2701至2725或12279至12294中任一个所示并具有至多10个保守性氨基酸取代的所选抗原的骆驼科vHH互补决定区中的一个或多个。
18.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含具有SEQ ID No:2728-2732或12296至12301中任一个所示的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的非免疫球蛋白抗原结合结构域。
19.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含scFv结构域，所述scFv结构域包含含有SEQ ID No:2307至2482或12042至12159中任一个的序列的可变轻链(vL)结构域的一个或多个轻链互补决定区和含有SEQ ID No:
2506至2680或12160至12278中任一个的序列的可变重链(vH)结构域的一个或多个重链互补决定区。
20.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含具有选自由SEQ ID No:2770至2939、12303至12357或18162至18224组成的组中的序列的scFv片段，其各自具有至多10个保守性氨基酸取代。
21.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含含有SEQ ID No:2736至2748中任一个的氨基酸序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的一个或多个受体。
22.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含含有SEQ ID No:2758-2768或12359至12361中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的一个或多个配体。
23.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含CD16A、NKG2D、CD4、PD1、桥粒芯蛋白3(Dsg3)或CD4-DC-SIGN的细胞外结构域。
24.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含hTPO、mTPO、CGHα链、CGHβ链、FHβ链、LHβ链、TSHβ链、APRIL或其组合中的一个或多个的细胞外结构域的细胞外结构域。
25.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含：
包含SEQ ID No:2770至2939、12303至12357或18162至18224中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何单链可变片段(scFv)，以及
a)SEQ ID No:2701至2725或12279至12294中任一个所示并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何骆驼科vHH，或者
b)具有SEQ ID NO:2728-2732或12296至12301中任一个所示的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何非免疫球蛋白抗原结合结构域；或者
c)包含SEQ ID No:2736至2748中任一个的氨基酸序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的受体的任何细胞外结构域；或者
d)包含SEQ ID NO:2758-2768或12359至12361中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的配体的任何细胞外结构域。
26.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含：
SEQ ID No:2701至2725或12279至12294中任一个所示并具有至多10个保守性氨基酸取代的骆驼科vHH，以及
a)包含SEQ ID No:2770至2939、12303至12357或18162至18224中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何单链可变片段(scFv)，或者
b)具有SEQ ID NO:2728-2732或12296至12301中任一个所示的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何非免疫球蛋白抗原结合结构域；或者
c)包含SEQ ID No:2736至2748中任一个的氨基酸序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的受体的任何细胞外结构域；或者
d)包含SEQ ID NO:2758-2768或12359至12361中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的配体的任何细胞外结构域。
27.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域通过接头区任选地连接至所述TCR恒定区链中的每一条，其中所述接头区核酸编码选自由SEQ ID NO:2981至3003及其任何组合或与其有至少98％一致性的序列组成的组中的氨基酸序列；或者所述接头由选自由SEQ ID NO:701至725或与其有至少98％一致性的序列组成的组中的核酸序列编码。
28.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域与其靶抗原的结合亲和力比从中获得所述结合结构域的抗体小至少5倍。
29.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，编码所述SIR的所述多核苷酸还包含存在于每条链的N末端处并包含选自由SEQ ID NO:1-9和10组成的组中的序列的前导序列或信号肽。
30.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述至少一种多核苷酸编码两种SIR。
31.根据权利要求30所述的重组多核苷酸，其中，所述多核苷酸编码通过编码可裂解接头的核苷酸序列连接的两个SIR。
32.根据权利要求31所述的重组多核苷酸，其中，所述可裂解接头是自身裂解的可裂解接头。
33.根据权利要求31所述的重组多核苷酸，其中，所述可裂解接头是2A接头、2A样接头或其功能等效物中的任一个或多个。
34.根据权利要求31所述的重组多核苷酸，其中，所述可裂解接头是T2A接头、P2A、F2A、E2A或其功能等效物中的任一个或多个。
35.根据权利要求31所述的重组多核苷酸，其中，所述可裂解接头包含SEQ ID No:780至785中任一个或多个的序列。
36.根据权利要求31所述的重组多核苷酸，其中，编码所述可裂解接头的所述多核苷酸序列任选地在编码弗林蛋白酶裂解位点或弗林蛋白酶样裂解位点或其功能等效物的核苷酸序列后面。
37.根据权利要求36所述的重组多核苷酸，其中，在所述可裂解接头前面的所述弗林蛋白酶裂解位点包含SEQ ID No:788至790中任一个或多个的序列。
38.根据权利要求31-37中任一项所述的重组多核苷酸，其中，编码所述可裂解接头的所述多核苷酸序列在编码柔性接头的核苷酸序列后面。
39.根据权利要求38所述的重组多核苷酸，其中，在所述可裂解接头前面的所述柔性接头编码Ser-Gly接头、Ser-Gly-Ser-Gly接头或其功能等效物中的一个或多个。
40.根据权利要求39所述的重组多核苷酸，其中，在所述可裂解接头前面的所述柔性接头包含序列SEQ ID No:786或787。
41.根据权利要求38所述的重组多核苷酸，其中，编码所述弗林蛋白酶裂解位点的所述多核苷酸序列之后为编码所述柔性接头的多核苷酸，在编码所述柔性接头的多核苷酸之后为编码所述可裂解接头的多核苷酸，使得次序为弗林蛋白酶裂解位点-柔性接头-可裂解接头。
42.根据权利要求31所述的重组多核苷酸，其中，编码所述可裂解接头的所述多核苷酸存在于编码前导序列(信号肽)的序列之前，所述序列编码第二SIR。
43.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述SIR可以设计为对所选抗原具有不同结合亲和力。
44.根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述SIR包含辅助模块。
45.根据权利要求44所述的重组多核苷酸，其中，所述辅助模块包含CD3z结构域。
46.根据权利要求45所述的重组多核苷酸，其中，所述TCR恒定链选自由以下组成的组：
(viii)与SEQ ID NO:12401或12402或12403或12408或12409至少98％一致的氨基酸序列；
(ix)与SEQ ID NO:12421或12422或12423或12427或12428至少98％一致的氨基酸序列；以及
(x)(viii)和(ix)的两条TCR恒定链的二聚体组合。
47.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至CD19。
48.根据权利要求47所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2318-2324、12060-12068、12108、12127或12156中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2517-2523、12178-12186、1227、12246或12275中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:12288至少98％一致的序列的多肽；以及
-包含与SEQ ID NO:2770-2774、1232512308、18162-18170或12354中任一个至少98％一致的序列的多肽。
49.根据权利要求47所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3135-3235、3250-3346、3396、3401-3403、3406、3429-3432、3435-3439、3540、
3855-3859、12431-12489、12491-12493、12495-12530、12534、13195-13203、13250、13267、
13289、13429-13437、13483、13501和13523组成的组中的序列的多肽。
50.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至CD20。
51.根据权利要求50所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2325-2326、12069-12077或12078中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2524-2525、12187-12195或12196中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:12289或12290至少98％一致的序列的多肽；以及
-包含与SEQ ID NO:2787-2788、18177-18186或18187中任一个至少98％一致的序列的多肽。
52.根据权利要求50所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3263、3348、3456-3457、3876-3877、12464-12465、12477-12482、12492、12534、
13204-13213、13438-13446和13447组成的组中的序列的多肽。
53.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至CD22。
54.根据权利要求53所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2327-2329、12122-12126或12132中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2526-2528、12241-12245或12251中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2789-2791、12320-12330或18188中任一个至少98％一致的序列的多肽。
55.根据权利要求53所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3332、3433、3458-3460、3878-3880、12483、12485、12488-12490、13241-13245、
13268、13475-13479和13502组成的组中的序列的多肽。
56.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至BCMA。
57.根据权利要求56所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2310-2313、12046-12048、12118-12119、12139-12145或12146中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2509-2512、12164-12166、12237-12238、12258-12264或12265中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:12279-12281、12283-12285、12287、12291-12292、12293或12294中任一个至少98％一致的序列的多肽；以及
-包含与SEQ ID NO:2780-2783、12237-12344、18174-18175或18176中任一个至少98％一致的序列的多肽。
58.根据权利要求56所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3445-3449、3866-3869、12463、12533、12535-12536、13181-13183、13261-
13262、13277-13284、13415-13417、13495-13496、13511-13517和13518组成的组中的序列的多肽。
59.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至MPL。
60.根据权利要求59所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2414-2421、12120、12128或12129中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2611-2618、12239、12247或12248中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2871-2878、12326-12327和12318中任一个至少98％一致的序列的多肽。
61.根据权利要求59所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3347、3373、3427-3428、3495、3556-3562、3979-3985、4025、12454、12456、
12458、12462、12532、13259、13265-13266、13493、13499和13500组成的组中的序列的多肽。
62.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至CS1。
63.根据权利要求62所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2355-2358、12090-12094或12095中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2553-2555、12209-12213或12214中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2817-2819、18211-18215或18216中任一个至少98％一致的序列的多肽。
64.根据权利要求62所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3376、3487-3489、3907-3909、12455、12457、12459、12461、12476、13226-13231、
13460-13464和13465组成的组中的序列的多肽。
65.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至CD33。
66.根据权利要求65所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2336-2337、12079-12084或12085中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2535-2536、12197-12202或12203中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2795-2796、18189-18193或18194中任一个至少98％一致的序列的多肽。
67.根据权利要求65所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3464-3465、3884-3885、12460、12473、12479、13214-13220、13448-13453和
13454组成的组中的序列的多肽。
68.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至CD123。
69.根据权利要求68所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2315、2472、12049-12058或12059中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2514、2670、12167-12176或12177中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2716或2717至少98％一致的序列的多肽；以及
-包含与SEQ ID NO:2801、2929、18196-18205或18206中任一个至少98％一致的序列的多肽。
70.根据权利要求68所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3266-3267、3366-3368、3375、3378、3405、3409、3434、3470、3492-3497、3617、
3890、3912-3913、4041、12480、13184-13194、13418-13427和13428组成的组中的序列的多肽。
71.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至叶酸受体1。
72.根据权利要求71所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与2373至少98％一致的序列的多肽或其中所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2570中任一个至少98％一致的序列的多肽或其中所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2833中任一个至少98％一致的序列的多肽。
73.根据权利要求71所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3511和3928组成的组中的序列的多肽。
74.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至间皮素。
75.根据权利要求74所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2413、12154或12155中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2609-2610、12273或12274中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2713-2714或2725至少98％一致的序列的多肽；以及
-包含与SEQ ID NO:2870、2899、12352或12353中任一个至少98％一致的序列的多肽。
76.根据权利要求74所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3414、3419、3554、3585、3976、4008、13287-13288、13521和13522组成的组中的序列的多肽。
77.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至IL13Ra2。
78.根据权利要求77所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2399或2400中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2595或2596中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2858或2859中任一个至少98％一致的序列的多肽。
79.根据权利要求77所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3541-3542、3963和3964组成的组中的序列的多肽。
80.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至CD138。
81.根据权利要求80所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2316至少98％一致的序列的多肽或其中所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2515至少98％一致的序列的多肽或其中所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2802至少98％一致的序列的多肽。
82.根据权利要求80所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3268、3374、3404、3471和3891组成的组中的序列的多肽。
83.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至TCRgd。
84.根据权利要求83所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2449至少98％一致的序列的多肽或其中所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2646至少98％一致的序列的多肽或其中所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2907至少98％一致的序列的多肽。
85.根据权利要求83所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3594和4017组成的组中的序列的多肽。
86.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至TCRB1。
87.根据权利要求86所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2445或2446中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2642或2643中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2903或2904中任一个至少98％一致的序列的多肽。
88.根据权利要求86所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3590-3591、4013和4014组成的组中的序列的多肽。
89.根据权利要求12所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至TCRB2。
90.根据权利要求89所述的重组多核苷酸，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
-包含与SEQ ID NO:2447或2448中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；
-包含与SEQ ID NO:2644或2645中任一个至少98％一致的序列的多肽或前述多肽中任一个所含有的任何互补决定区(CDR)；以及
-包含与SEQ ID NO:2905或2906中任一个至少98％一致的序列的多肽。
91.根据权利要求89所述的重组多核苷酸，其中，所述重组多核苷酸编码包含选自由SEQ ID No:3353-3364、3592-3593、4015和4016组成的组中的序列的多肽。
92.一种重组表达系统，其包含与治疗控制剂共同表达的根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述治疗控制剂选自由以下组成的组：截短的表皮生长因子受体(tEGFR)、截短的表皮生长因子受体viii(tEGFRviii)、截短的CD30(tCD30)、截短的BCMA(tBCMA)、截短的CD19(tCD19)、CD34、胸苷激酶、胞嘧啶脱氨酶、硝基还原酶、黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、人类半胱天冬酶8、人类半胱天冬酶9、诱导型半胱天冬酶9(icaspase9)、嘌呤核苷磷酸化酶、亚麻苦苷酶/亚麻苦苷/葡萄糖氧化酶、脱氧核苷激酶、辣根过氧化物酶(HRP)/吲哚-
3-乙酸(IAA)、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、CD20/αCD20、CD34/胸苷激酶嵌合物、dox依赖性半胱天冬酶-2、突变体胸苷激酶(HSV-TKSR39)、AP1903/Fas系统、嵌合细胞因子受体(CCR)、选择标记物及其组合。
93.根据权利要求92所述的重组表达系统，其中，所述tEGFR和tEGFRviii结合EGFR特异性siRNA、小分子、抗-EGFR抗体或其片段、或其组合中的任一个或多个。
94.根据权利要求92所述的重组表达系统，其中，所述tCD30结合CD30特异性siRNA、小分子、抗-CD30抗体或其片段、或其组合中的任一个或多个。
95.根据权利要求92所述的重组表达系统，其中，所述tCD19结合CD19特异性siRNA、小分子、抗-CD19抗体或其片段、或其组合中的任一个或多个。
96.根据权利要求92所述的重组表达系统，其中，所述CD34结合CD34特异性siRNA、小分子、抗-CD34抗体或其片段、或其组合中的任一个或多个。
97.根据权利要求92所述的重组表达系统，其中，所述选择标记物包含二羟基叶酸受体(DHFR)、突变体DHFR、甲基化DNA-蛋白质-半胱氨酸甲基转移酶、次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶II(IMDHP2)、嘌呤霉素乙酰转移酶(PAC)、杀稻瘟菌素抗性基因、突变体钙调磷酸酶a/b(Can/b)、CNa12、CNb30或其组合中的任一个或多个。
98.根据权利要求92所述的重组表达系统,其中，所示CCR包含(i)IL-7细胞因子接头-IL 7Ra，(ii)IL2Rβ的IL-7Ra-胞浆结构域的IL-7Ra-跨膜结构域的IL-7细胞因子接头细胞外结构域，(iii)IL-7细胞因子接头-IL2Rβ，以及(iv)其组合中的任一个或多个。
99.一种重组表达系统，其包含与辅助模块共同表达的根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述辅助模块选自由以下组成的组：41BBL、CD40L、K13、MC159、cFLIP-L/MRITα、cFLIP-p22、HTLV1 Tax、HTLV2 Tax、HTLV2 Tax-RS突变体、FKBPx2-K13、FKBPx2-HTLV2-Tax、FKBPx2-HTLV2-Tax-RS、IL6R-304-vHH-Alb8-vHH、IL12f、PD1-4H1 scFV、PD1-5C4 scFV、PD1-4H1-Alb8-vHH、PD1-5C4-Alb8-vHH、CTLA4-伊匹单抗-scFv、CTLA4-伊匹单抗-Alb8-vHH、IL6-19A-scFV、IL6-19A-scFV-Alb8-vHH、sHVEM、sHVEM-Alb8-vHH、hTERT、Fx06、CD3z、CD3z-GGGS-41BB、CD3-BBz、CD3-CD28z、CD3-CD28-Lck融合蛋白、shRNA靶向Brd4、嵌合抗原受体(CAR)、hTERT、肝素酶、CAR、抑制性CAR及其组合。
100.根据权利要求92或99所述的重组表达系统，其中，编码所述SIR的所述重组多核苷酸和一个或多个治疗控制剂和/或一个或多个辅助模块通过编码可裂解接头的核苷酸序列连接。
101.根据权利要求100所述的重组表达系统，其中，所述可裂解接头是自身裂解的可裂解接头。
102.根据权利要求101所述的重组表达系统，其中，编码所述可裂解接头的所述多核苷酸序列在编码弗林蛋白酶裂解位点或弗林蛋白酶样裂解位点或其功能等效物的核苷酸序列后面。
103.根据权利要求100所述的重组表达系统，其中，编码所述可裂解接头的所述多核苷酸序列任选地在编码柔性接头的核苷酸序列后面。
104.至少一种载体，其包含根据权利要求1所述的重组多核苷酸，其中，所述载体选自由DNA载体、RNA载体、质粒、慢病毒载体、腺病毒载体、逆转录病毒载体、杆状病毒载体、睡美人转座子载体和piggybac转座子载体组成的组。
105.根据权利要求104所述的载体，其中，所述载体骨架具有选自由SEQ ID NO:870至
875和876组成的组中的序列。
106.根据权利要求104所述的载体，其包含选自EF-1启动子、CMV IE基因启动子、EF-1α启动子、泛素C启动子、MSCV LTR启动子或磷酸甘油酸激酶(PGK)启动子的启动子。
107.根据权利要求104所述的载体，其中，所述EF-1启动子包含SEQ ID NO:877的序列或与其有80-99％一致性的序列。
108.根据权利要求104所述的载体，其中，所述载体是体外转染的载体，或者所述载体还包含聚(A)尾部或3'UTR。
109.至少一种多肽，其由根据权利要求1所述的至少一种重组多核苷酸编码。
110.一种重组细胞，其表达根据权利要求1所述的至少一种重组多核苷酸。
111.一种分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其包含：
(a)具有选自由以下组成的组中的氨基酸序列的T细胞受体(TCR)恒定链：
(i)与SEQ ID NO:3010至少98％一致并在位置48、61、91、92、93和/或94处具有一个或多个突变并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(ii)与SEQ ID NO:3024至少98％一致并在位置18、22、57、79、133、136和/或139处具有一个或多个突变并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(iii)与SEQ ID NO:3025至少98％一致并在位置18、22、57、79、133、136和/或139处具有一个或多个突变并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(iv)与SEQ ID NO:3046、3047或3048至少98％一致并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(v)与SEQ ID NO:3049至少98％一致并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；
(vi)与SEQ ID NO:3051或3052至少98％一致并且可以包含任选辅助模块的氨基酸序列；以及
(vii)选自(i)和(ii)、(i)和(iii)、(iv)和(ii)、(iv)和(iii)、或者(v)和(vi)的两条TCR恒定链的二聚体组合；
(b)任选的接头；以及
(c)连接至(a)的选自由以下组成的组中的一个或多个非天然TCR抗原结合结构域：
(1)抗体；
(2)抗体片段(例如Fv、Fab、(Fab')2)；
(3)抗体的重链可变区(vH结构域)或其片段；
(4)抗体的轻链可变区(vL结构域)或其片段；
(5)单链可变片段(scFv)或其片段；
(6)单结构域抗体(SDAB)或其片段；
(7)骆驼科VHH结构域或其片段；
(8)抗体的单体可变区；
(9)非免疫球蛋白抗原结合支架，例如DARPIN、亲合体、affilin、adnectin、affitin、obodies、repebody、fynomer、alphabody、avimer、atrimer、centyrin、pronectin、anticalin、kunitz型结构域、Armadillo重复蛋白或其片段；
(10)受体或其片段；
(11)配体或其片段；
(12)双特异性-抗体、-抗体片段、-scFV、-vHH、-SDAB、-非免疫球蛋白抗原结合支架、-受体或-配体；以及
(13)自身抗原或其片段，
其中，(a)(i)-(a)(iii)的所述突变提供了对所述抗原结合结构域的靶抗原的不同结合亲和力，并且所述合成免疫受体在淋巴细胞中表达时，在所述淋巴细胞的表面上表达在一条或多条连续链中的所述抗原结合结构域和所述T细胞受体恒定链两者，使得淋巴细胞被触发以活化、增殖、分泌细胞因子和/或调节(诱导或抑制)所述靶细胞的杀伤，并且当所述表达的抗原结合结构域结合至其抗原时具有MHC-限制性或MHC-非限制性抗体型特异性。
112.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其包含(a)(vii)的TCR恒定链，其中，所述非天然TCR结合结构域选自由以下组成的组：
-对预定义的靶抗原特异性的抗体或其片段的重链和轻链的可变区，使得当表达时，所述抗体或其片段的所述重链和轻链中的一条附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述抗体或其片段的所述重链和轻链中的另一条附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个单链可变片段(scFv)，使得当表达时，所述scFv中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述scFv中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个抗体片段，使得当表达时，所述抗体片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述抗体片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个单结构域抗体(SDAB)片段，使得当表达时，所述SDAB片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述SDAB片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个骆驼科vHH结构域，使得当表达时，所述vHH结构域中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述vHH结构域中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个非免疫球蛋白抗原结合支架，使得当表达时，所述非免疫球蛋白抗原结合支架中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述非免疫球蛋白抗原结合支架中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个受体或其片段，使得当表达时，所述受体或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述受体或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个配体或其片段，使得当表达时，所述配体或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述配体或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的两个结构不同的抗原结合片段，使得当表达时，所述抗原结合片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述抗原结合片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-两个结合片段，其中的一者或两者有双特异性或多特异性，使得当表达时，所述抗原结合片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的(a)(vii)的所述两条链中的一条，并且所述抗原结合片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；
-两个自身抗原或其片段，使得当表达时，所述自身抗原或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述自身抗原或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；以及
-两个vL或其片段，使得当表达时，所述vL或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述vL或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条；以及
-两个vH或其片段，使得当表达时，所述vH或其片段中的一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链的(a)(vii)中的一条，并且所述vH或其片段中的另一个附接至所述T细胞恒定区的所述两条链中的另一条。
113.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其包含(a)(iv)的TCR恒定链，其中，所述非天然TCR结合结构域选自由以下组成的组：
-对预定义的靶抗原特异性的抗体或其片段的重链(vH)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体或其片段的轻链(vL)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的单链可变片段(scFv)或其片段；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体片段(例如Fv、Fab、(Fab')2)；
-对预定义的靶抗原特异性的单结构域抗体(SDAB)片段；
-对预定义的靶抗原特异性的骆驼科vHH结构域；
-对预定义的靶抗原特异性的非免疫球蛋白抗原结合支架；
-对预定义的靶抗原特异性的受体或其片段；
-对预定义的靶抗原特异性的配体或其片段；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的双特异性-抗体、-抗体片段、-scFV、-vHH、-SDAB、-非免疫球蛋白抗原结合支架、-受体或-配体；以及
-自身抗原或其片段。
114.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其包含：
(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)的TCR恒定结构域，其中，所述非天然TCR结合结构域选自由以下组成的组：
-对预定义的靶抗原特异性的抗体的重链(vH)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体的轻链(vL)的可变区；
-对预定义的靶抗原特异性的单链可变片段(scFv)；
-对预定义的靶抗原特异性的抗体片段(例如Fv、Fab、(Fab')2)；
-对预定义的靶抗原特异性的单结构域抗体(SDAB)片段；
-对预定义的靶抗原特异性的骆驼科vHH结构域；
-对预定义的靶抗原特异性的非免疫球蛋白抗原结合支架；
-对预定义的靶抗原或其片段特异性的受体；
-对预定义的靶抗原或其片段特异性的配体；
-对一个或多个预定义的靶抗原特异性的双特异性-抗体、-抗体片段、-scFV、-vHH、-SDAB、-非免疫球蛋白抗原结合支架、-受体或-配体；以及
-自身抗原或其片段。
115.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述TCR恒定链包含增强TCR恒定链表达和/或配对并减少其与所述内源性T细胞受体链配对的突变。
116.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，TCR的所述恒定区是包含具有选自由SEQ ID NO:3010至3023组成的组中的序列或与选自由SEQ ID NO:3010至3023组成的组中的氨基酸序列至少98％一致的序列的1-40个氨基酸取代或突变的氨基酸序列的TCR受体α链(Cα)。
117.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，TCR的所述恒定区是包含具有选自由SEQ ID NO:3024至3044组成的组中的序列或与选自由SEQ ID NO:3024至3044组成的组中的氨基酸序列至少98％一致的序列的1-40个氨基酸取代或突变的氨基酸序列的TCR受体β链(Cβ)。
118.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，TCR的所述恒定区是包含具有选自由SEQ ID NO:3049至3050组成的组中的序列或与选自由SEQ ID NO:3049至3050组成的组中的氨基酸序列至少98％一致的序列的1-40个氨基酸取代或突变的氨基酸序列的TCR受体γ链(Cγ)。
119.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，TCR的所述恒定区是包含具有选自由SEQ ID NO:3051至3052组成的组中的氨基酸序列或与选自由SEQ ID NO:3051至3052组成的组中的序列至少98％一致的序列的1-40个氨基酸取代或突变的氨基酸序列的TCR受体δ链(Cδ)。
120.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，TCR的所述恒定区是包含具有选自由SEQ ID NO:3046至3048组成的组中的氨基酸序列或与选自由SEQ ID NO:3046至3048组成的组中的序列至少98％一致的序列的1-40个氨基酸取代或突变的氨基酸序列的preTCR受体α链(preC)。
121.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域结合至一个或多个疾病相关抗原，所述疾病相关抗原选自由以下组成的组：CD19；CD123；CD22；CD30；CD171；CS-1(也称为CD2亚单位1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRviii)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-
3)bDGalp(l-4)bDGlcp(l-l)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；
Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关性糖蛋白72(TAG72)；CD38；CD44v6；在急性白血病或淋巴瘤上而不在造血祖细胞上表达的糖基化CD43表位、在非造血癌症上表达的糖基化CD43表位、癌胚抗原(CEA)；表皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-llRa)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；
叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延长因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAlX)；蛋白酶体(前体、巨蛋白因子)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白
100(gpl00)；由裂点簇区(BCR)和阿贝尔森(Abelson)鼠类白血病病毒癌基因同源物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸化路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDClalp(l-4)bDGlcp(l-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；叶酸受体β；肿瘤内皮标记1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标记7相关(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激性激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRC5D)；X染色体开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿空斑蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ替代性阅读框蛋白质(TARP)；威尔姆氏瘤蛋白质(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ES0-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员lA(XAGEl)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌症睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌症睾丸抗原-
2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白；存活素；
端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCT A-1或半乳凝素8)、由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人类端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位裂点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡萄糖胺基-转移酶V(NA17)；配对框蛋白质Pax-3(PAX3)；雄激素受体；周期素Bl；v-myc禽类骨髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生性同源物(MYCN)；Ras同源家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 lB 1(CYPlB 1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印迹位点调节剂同级物)、由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对框蛋白质Pax-5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY-TESl)；淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X裂点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-
1)；肾泛素1(RUl)；肾泛素2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠道羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRl)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体子家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族
12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；EGF样含模块粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLLl)、MPL、、生物素、c-MYC表位标签、CD34、LAMP1 TROP2、GFRα54、CDH17、CDH6、NYBR1、CDH19、CD200R、Slea(CA19.9；唾液酸化路易斯抗原)岩藻糖基-GM1、PTK7、gpNMB、CDH1-CD324、DLL3、CD276/B7H3、IL11Ra、IL13Ra2、CD179b-IGLl1、ALK TCRγ-δ、NKG2D、CD32(FCGR2A)、Tn ag、CSPG4-HMW-MAA、Tim1-/HVCR1、CSF2RA(GM-CSFR-α)、TGFβR2、VEGFR2/KDR、Lews Ag、TCR-β1链、TCR-β2链、TCR-γ链、TCR-δ链、FITC、促黄体生成激素受体(LHR)、卵泡刺激素受体(FSHR)、绒膜促性腺激素激素受体(CGHR)、CCR4、GD3、SLAMF6、SLAMF4、HIV1包膜糖蛋白、HTLV1-Tax、CMV pp65、EBV-EBNA3c、甲型流感凝集素(HA)、GAD、PDL1、鸟苷酸环化酶C(GCC)、KSHV-K8.1蛋白、KSHV-gH蛋白、桥粒芯蛋白自身抗体3(Dsg3)、桥粒芯蛋白自身抗体1(Dsg1)、HLA、HLA-A、HLA-A2、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DM、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-G、IGE、CD99、RAS G12V、组织因子1(TF1)、AFP、GPRC5D、密封蛋白18.2(CLD18A2或CLDN18A.2))、P-糖蛋白、STEAP1、LIV1、粘连蛋白-4、CRIPTO、GPA33、BST1/CD157、低电导率氯离子通道和由TNT抗体识别的抗原。
122.根据权利要求121所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含抗体、抗体片段、scFv、Fv、Fab、(Fab')2、单结构域抗体(SDAB)、vH或vL结构域、骆驼科vHH结构域、非免疫球蛋白抗原结合支架，例如DARPIN、亲合体、affilin、adnectin、affitin、obodies、repebody、fynomer、alphabody、avimer、atrimer、centyrin、pronectin、anticalin、kunitz型结构域、Armadillo重复蛋白、受体或配体。
123.根据权利要求121所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域选自由以下组成的组：
(i)包含SEQ ID NO 2506至2680或12160至12278中任一个所示的序列或与其有至少
98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的重链可变区(vH)；
(ii)包含SEQ ID NO 2307至2482或12042至12159中任一个所示的序列或与其有至少
98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的轻链可变区(vL)；
(iii)包含SEQ ID NO:2770至2939、12303至12357或18162至18224中任一个所示的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的单链可变片段(scFv)；
(iv)包含SEQ ID NO 2701至2725或12279至12294中任一个所示的序列或与其有至少
98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的骆驼科VHH结构域；
(v)由SEQ ID NO 439至443中任一个或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其抗原的多肽的多核苷酸编码的非免疫球蛋白支架；
(vi)包含SEQ ID NO 2736至2748中任一个所示的序列或与其有至少98％一致性的序列并编码结合至其同源物的多肽的受体；以及
(vii)包含SEQ ID NO 2758至2768或12359至12361中任一个所示的序列或与其有至少
98％一致性的序列并编码结合至其同源物的多肽的配体。
124.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含SEQ ID No:13999至14879或14880中任一个所示的所选靶抗原的轻链互补决定区中的一个或多个和/或SEQ ID No:14881至15761或
15762中任一个所示的所选靶抗原的重链互补决定区中的一个或多个。
125.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含含有SEQ ID No:2307至2482或12042至
12159中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的可变轻链(vL)结构域和/或含有SEQ ID No:2506至2680或12160至12278中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的可变重链(vH)结构域。
126.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含SEQ ID No:2701至2725或12279至12294中任一个所示并具有至多10个保守性氨基酸取代的所选抗原的骆驼科vHH互补决定区中的一个或多个。
127.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含具有SEQ ID No:2728-2732或12296至
12301中任一个所示的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的非免疫球蛋白抗原结合结构域。
128.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含scFv结构域，所述scFv结构域包含含有SEQ ID No:2307至2482或12042至12159中任一个的序列的可变轻链(vL)结构域的一个或多个轻链互补决定区和含有SEQ ID No:2506至2680或12160至12278中任一个的序列的可变重链(vH)结构域的一个或多个重链互补决定区。
129.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含具有选自由SEQ ID No:2770至2939、12303至12357或18162至18224组成的组中的序列的scFv片段，其各自具有至多10个保守性氨基酸取代。
130.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含含有SEQ ID No:2736至2748中任一个的氨基酸序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的一个或多个受体。
131.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含含有SEQ ID No:2758-2768或12359至
12361中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的一个或多个配体。
132.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含CD16A、NKG2D、CD4、PD1、桥粒芯蛋白3(Dsg3)或CD4-DC-SIGN的细胞外结构域。
133.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含hTPO、mTPO、CGHα链、CGHβ链、FHβ链、LHβ链、TSHβ链、APRIL或其组合中的一个或多个的细胞外结构域的细胞外结构域。
134.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含：
包含SEQ ID No:2770至2939、12303至12357或18162至18224中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何单链可变片段(scFv)，以及
a)SEQ ID No:2701至2725或12279至12294中任一个所示并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何骆驼科vHH，或者
b)具有SEQ ID NO:2728-2732或12296至12301中任一个所示的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何非免疫球蛋白抗原结合结构域；或者
c)包含SEQ ID No:2736至2748中任一个的氨基酸序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的受体的任何细胞外结构域；或者
d)包含SEQ ID NO:2758-2768或12359至12361中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的配体的任何细胞外结构域。
135.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域包含：
SEQ ID No:2701至2725或12279至12294中任一个所示并具有至多10个保守性氨基酸取代的骆驼科vHH，以及
a)包含SEQ ID No:2770至2939、12303至12357或18162至18224中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何单链可变片段(scFv)，或者
b)具有SEQ ID NO:2728-2732或12296至12301中任一个所示的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的任何非免疫球蛋白抗原结合结构域；或者
c)包含SEQ ID No:2736至2748中任一个的氨基酸序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的受体的任何细胞外结构域；或者
d)包含SEQ ID NO:2758-2768或12359至12361中任一个的序列并具有至多10个保守性氨基酸取代的配体的任何细胞外结构域。
136.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域通过接头区任选地连接至每条所述TCR恒定区链，其中所述接头区核酸编码选自由SEQ ID NO:2981至3003及其任何组合或与其有至少
98％一致性的序列组成的组中的氨基酸序列；或者所述接头由选自由SEQ ID NO:701至725或与其有至少98％一致性的序列组成的组中的核酸序列编码。
137.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述一个或多个非天然TCR抗原结合结构域与其靶抗原的结合亲和力比从中获得所述结合结构域的抗体小至少5倍。
138.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，编码所述SIR的所述多核苷酸还包含存在于每条链的N末端处并包含选自由SEQ ID NO:1-9和10组成的组中的序列的前导序列或信号肽。
139.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述SIR包括SIR二聚体。
140.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述多肽包含通过可裂解接头连接的两个SIR。
141.根据权利要求140所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述可裂解接头是自身裂解的可裂解接头。
142.根据权利要求140所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述可裂解接头是2A接头、2A样接头或其功能等效物中的任一个或多个。
143.根据权利要求140所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述可裂解接头是T2A接头、P2A、F2A、E2A接头或其功能等效物中的任一个或多个。
144.根据权利要求140所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述可裂解接头包含SEQ ID No:780至785中任一个或多个的序列。
145.根据权利要求140所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述可裂解接头任选地在弗林蛋白酶裂解位点或弗林蛋白酶样裂解位点或其功能等效物后面。
146.根据权利要求145所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，在所述可裂解接头前面的所述弗林蛋白酶裂解位点包含SEQ ID No:788至790中任一个或多个的序列。
147.根据权利要求140-146中任一项所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述可裂解接头在柔性接头后面。
148.根据权利要求147所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，在所述可裂解接头前面的所述柔性接头编码Ser-Gly接头、Ser-Gly-Ser-Gly接头或其功能等效物中的一个或多个。
149.根据权利要求147所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，在所述可裂解接头前面的所述柔性接头包含SEQ ID No:786至787的序列。
150.根据权利要求147所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述弗林蛋白酶裂解位点之后为所述柔性接头，在所述柔性接头之后为所述可裂解接头，使得次序为弗林蛋白酶裂解位点-柔性接头-可裂解接头。
151.根据权利要求111所述的分离的合成免疫受体(SIR)多肽或多肽异二聚体，其中，所述SIR设计为对所选抗原具有所需结合亲和力。
152.一种免疫效应细胞或干细胞，其包含根据权利要求111所述的至少一种多肽或异二聚体。
153.一种免疫效应细胞或干细胞，其包含根据权利要求1所述的至少一种重组多核苷酸。
154.一种免疫效应细胞或干细胞，其包含根据权利要求104所述的至少一种载体。
155.根据权利要求152至154中任一项所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述细胞包含多种SIR多肽。
156.根据权利要求155所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述多种SIR多肽中的至少一种SIR多肽靶向不同于至少另一种SIR多肽的抗原。
157.根据权利要求155所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述多种SIR多肽中的至少一种SIR多肽靶向相同抗原。
158.根据权利要求157所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述多种SIR多肽中的至少一种SIR多肽包含不同于至少另一种SIR多肽的对抗原的结合亲和力。
159.根据权利要求152至154中任一项所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述免疫细胞还包含至少一种嵌合抗原受体(CAR)多肽。
160.根据权利要求159所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述SIR多肽的所述抗原结合结构域靶向不同于所述CAR多肽的所述抗原结合结构域的抗原。
161.根据权利要求159所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述CAR多肽包含含有共刺激信号传导结构域的细胞内信号传导结构域，但不包含初级信号传导结构域，或者包含含有初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域，但不包含共刺激信号传导结构域。
162.根据权利要求161所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述CAR多肽包含含有选自由
4-lBB、CD28、CD27或OX-40组成的组中的蛋白质的功能性信号传导结构域的共刺激信号传导结构域，或者所示CAR分子包含含有CD3ζ的功能性信号传导结构域的初级信号传导结构域。
163.根据权利要求159所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述CAR多肽为抑制性CAR多肽，其中所述抑制性CAR多肽包含抑制性分子的抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内结构域，其中所述抑制性分子选自由PDl、PD-Ll、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIRl、CD160、2B4、TGFRβ、CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5组成的组。
164.根据权利要求159所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述CAR多肽还包含含有初级信号传导结构域的细胞内信号传导结构域和/或细胞内信号传导结构域，其中所述细胞内信号传导结构域包含含有CD3ζ的功能结构域的初级信号传导结构域和含有4-lBB或CD28或两者的功能结构域的共刺激信号传导结构域。
165.根据权利要求159所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述CAR多肽包含氨基酸序列SEQ ID NO:3077至SEQ ID NO:3083。
166.根据权利要求152-154中任一项所述的免疫细胞或干细胞，其中，所述免疫效应细胞为人类T细胞、人类NKT细胞或合成T细胞、或可产生免疫效应细胞的干细胞，任选地其中所述T细胞是二甘油激酶(DGK)和/或伊卡洛斯缺陷的和/或Brd4缺陷的。
167.一种根据权利要求152所述的免疫细胞或效应细胞的群体，其中，所述细胞群体包含多种不同SIR多肽。
168.根据权利要求167所述的免疫细胞或效应细胞群体，其中，所述多种不同SIR多肽包含不同序列，但结合至相同靶抗原。
169.根据权利要求167所述的免疫细胞或效应细胞群体，其中，所述细胞群体包含靶向存在于特定疾病类型中的不同抗原的SIR多肽。
170.一种制备表达SIR的免疫效应细胞的方法，其包括在使得所述SIR多肽表达的条件下将根据权利要求104所述的至少一种载体或根据权利要求1所述的至少一种重组多核苷酸引入到免疫效应细胞或可产生免疫效应细胞的造血干细胞或祖细胞中。
171.根据权利要求170所述的方法，其还包括：
a)提供免疫效应细胞群体；并且
b)从所述群体中去除T调控细胞，从而提供T调控耗尽的细胞群体；
其中，步骤a)和b)在将编码所述SIR的所述载体或重组多核苷酸引入所述群体之前进行。
172.根据权利要求171所述的方法，其中，所述T调控细胞使用抗-CD25抗体或抗-GITR抗体从所述细胞群体中去除。
173.根据权利要求170所述的方法，其还包括：
a)提供免疫效应细胞群体；并且
b)从所述群体中富集P-糖蛋白(P-gp或Pgp；MDR1、ABCB1、CD243)阳性细胞，从而提供P-糖蛋白(P-gp或Pgp；MDR1、ABCB1、CD243)富集的细胞群体；
其中，步骤a)和b)在引入编码所述SIR的所述载体或重组多核苷酸之前或之后进行。
174.根据权利要求173所述的方法，其中，所述P-糖蛋白阳性细胞使用选自由以下组成的组中的方法中的任一种或多种来富集：
i)使用一种P-糖蛋白特异性抗体或其混合物进行的免疫选择，
ii)在P-糖蛋白作为泵起作用的条件下使用一种或多种作为P-糖蛋白底物的荧光染料四甲基若丹明甲酯(TMRM)、阿霉素和放线菌素-D)进行染色并富集用所述染料染色较少的细胞，
iii)选择对作为P-糖蛋白底物的光毒性化合物有抗性的细胞，所述化合物诸如
TH9402、2-(4,5-二溴-6-氨基-3-亚氨基-3H-氧杂蒽-9-基)-苯甲酸甲酯盐酸盐、2-(4,5-二溴-6-氨基-3-亚氨基-3H-氧杂蒽-9-基)-苯甲酸乙酯盐酸盐、2-(4,5-二溴-6-氨基-3-亚氨基-3H-氧杂蒽-9-基)-苯甲酸辛酯盐酸盐、2-(4,5-二溴-6-氨基-3-亚氨基-3H-氧杂蒽-9-基)-苯甲酸正丁酯盐酸盐、2-(6-乙基氨基-3-乙基亚氨基-3H-氧杂蒽-9-基)-苯甲酸正丁酯盐酸盐或其衍生物、或其组合中的任一种或多种，以及
iv)选择对作为P-糖蛋白底物的细胞毒性化合物有抗性的细胞，所述化合物诸如长春新碱、长春花碱、紫杉酚、紫杉醇、米托蒽醌、依托泊苷、阿霉素、红比霉素和放线菌素-D。
175.一种生成RNA工程化细胞群体的方法，其包括将体外转录的一个或多个RNA或合成的一个或多个RNA引入细胞或细胞群体中，其中，所述一个或多个RNA包含根据权利要求1所述的一个或多个重组多核苷酸。
176.一种提供受试者抗疾病免疫力的方法，其包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求152-154中任一项所述的免疫效应细胞或可产生免疫效应细胞的干细胞，其中，所述细胞是自体T细胞或同种异体T细胞、或自体NKT细胞或同种异体NKT细胞、或可产生免疫效应细胞的自体或同种异体造血干细胞或自体或同种异体iPSC。
177.根据权利要求176所述的方法，其中，所述同种异体T细胞或同种异体NKT细胞或造血干细胞或iPSC缺乏功能性TCR或功能性HLA的表达或具有其低表达。
178.一种包含免疫效应细胞或可生成免疫效应细胞的干细胞的组合物，所述细胞包含一种或多种合成免疫受体(SIR)分子，所述组合物用于与增加所述免疫效应细胞的功效的药剂组合以供在治疗患有与疾病相关抗原表达相关的疾病的受试者或预防具有增加的与疾病相关抗原表达相关的疾病风险的受试者的疾病中使用，其中：
(i)所述SIR分子包含经由任选接头连接至一个或多个抗原结合结构域的T细胞受体恒定链中的一条或多条，所述一个或多个抗原结合结构域结合至与所述疾病相关的所述疾病相关抗原，并且所述疾病相关抗原选自由以下组成的组：CD5、CD19；CD123；CD22；CD30；
CD171；CS-1(也称为CD2亚单位1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-
1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRviii)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(l-4)bDGlcp(l-l)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关性糖蛋白72(TAG72)；
CD38；CD44v6；在急性白血病或淋巴瘤上而不在造血祖细胞上表达的糖基化CD43表位、在非造血癌症上表达的糖基化CD43表位、癌胚抗原(CEA)；表皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-llRa)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延长因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAlX)；蛋白酶体(前体、巨蛋白因子)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gpl00)；由裂点簇区(BCR)和阿贝尔森(Abelson)鼠类白血病病毒癌基因同源物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸化路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDClalp(l-4)bDGlcp(l-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；肿瘤内皮标记1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标记7相关(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激性激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRC5D)；X染色体开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿空斑蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 
9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ替代性阅读框蛋白质(TARP)；威尔姆氏瘤蛋白质(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ES0-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员lA(XAGEl)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌症睾丸抗原-1(MAD-CT-
1)；黑素瘤癌症睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCT A-1或半乳凝素8)、由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人类端粒酶逆转录酶(hTERT)；
肉瘤易位裂点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡萄糖胺基-转移酶V(NA17)；配对框蛋白质Pax-3(PAX3)；雄激素受体；周期素Bl；v-myc禽类骨髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生性同源物(MYCN)；Ras同源家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 lB 1(CYPlB1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印迹位点调节剂同级物)、由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原
3(SART3)；配对框蛋白质Pax-5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY-TESl)；淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X裂点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-1)；肾泛素1(RUl)；肾泛素2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠道羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；
CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRl)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体子家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；EGF样含模块粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLLl)、MPL、、生物素、c-MYC表位标签、CD34、LAMP1 TROP2、GFRα54、CDH17、CDH6、NYBR1、CDH19、CD200R、Slea(CA19.9；唾液酸化路易斯抗原)岩藻糖基-GM1、PTK7、gpNMB、CDH1-CD324、DLL3、CD276/B7H3、IL11Ra、IL13Ra2、CD179b-IGLl1、ALK TCRγ-δ、NKG2D、CD32(FCGR2A)、CSPG4-HMW-MAA、Tim1-/HVCR1、CSF2RA(GM-CSFR-α)、TGFβR2、VEGFR2/KDR、Lews Ag、TCR-β1链、TCR-β2链、TCR-γ链、TCR-δ链、FITC、促黄体生成激素受体(LHR)、卵泡刺激素受体(FSHR)、绒膜促性腺激素激素受体(CGHR)、CCR4、GD3、SLAMF6、SLAMF4、HIV1包膜糖蛋白、HTLV1-Tax、CMV pp65、EBV-EBNA3c、甲型流感凝集素(HA)、GAD、PDL1、鸟苷酸环化酶C(GCC)、KSHV-K8.1蛋白、KSHV-gH蛋白、桥粒芯蛋白自身抗体
3(Dsg3)、桥粒芯蛋白自身抗体1(Dsg1)、HLA、HLA-A、HLA-A2、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DM、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-G、IGE、CD99、RAS G12V、组织因子1(TF1)、AFP、GPRC5D、密封蛋白18.2(CLD18A2或CLDN18A.2))、P-糖蛋白、STEAP1、LIV1、粘连蛋白-4、CRIPTO、GPA33、BST1/CD157、低电导率氯离子通道和由TNT抗体识别的抗原
(ii)增加所述免疫细胞的功效的所述药剂选自以下中的一种或多种：
-蛋白磷酸酶抑制剂；
-激酶抑制剂(例如PI3K/AKT抑制剂或mTOR抑制剂或LCK抑制剂或BTK抑制剂)；
-细胞因子；
-免疫抑制性分子的抑制剂；
-降低TREG细胞的水平或活性的药剂；
-增加SIR修饰细胞的增殖和/或持久性的药剂；
-趋化因子；
-增加SIR表达的药剂；
-允许调控SIR表达或活性的药剂；
-允许控制SIR修饰细胞的存活和/或持久性的药剂；
-控制SIR修饰细胞的副作用的药剂；
-Brd4抑制剂；
-将治疗剂(例如sHVEM)或预防剂递送至疾病位点的药剂；
-增加SIR所针对的靶抗原的表达的药剂；以及
-腺苷A2a受体拮抗剂。
179.一种治疗或预防受试者中与疾病相关抗原的表达相关的疾病的方法，其包括向所述受试者给予有效量的包含合成免疫受体(SIR)分子的免疫效应细胞，与增加所述免疫细胞的功效的药剂的组合，其中：
(i)所述SIR分子包含经由任选接头连接至一个或多个抗原结合结构域的T细胞受体恒定链中的一条或多条，所述一个或多个抗原结合结构域结合至与所述疾病相关的所述疾病相关抗原，并且所述疾病相关抗原选自由以下组成的组：CD5、CD19；CD123；CD22；CD30；
CD171；CS-1(也称为CD2亚单位1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-
1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRviii)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(l-4)bDGlcp(l-l)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关性糖蛋白72(TAG72)；
CD38；CD44v6；在急性白血病或淋巴瘤上而不在造血祖细胞上表达的糖基化CD43表位、在非造血癌症上表达的糖基化CD43表位、癌胚抗原(CEA)；表皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-llRa)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；叶酸受体α；受体酪氨酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延长因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAlX)；蛋白酶体(前体、巨蛋白因子)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gpl00)；由裂点簇区(BCR)和阿贝尔森(Abelson)鼠类白血病病毒癌基因同源物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸化路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDClalp(l-4)bDGlcp(l-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；肿瘤内皮标记1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标记7相关(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激性激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRC5D)；X染色体开放阅读框61(CXORF61)；CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿空斑蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 
9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ替代性阅读框蛋白质(TARP)；威尔姆氏瘤蛋白质(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ES0-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员lA(XAGEl)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌症睾丸抗原-1(MAD-CT-
1)；黑素瘤癌症睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCT A-1或半乳凝素8)、由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人类端粒酶逆转录酶(hTERT)；
肉瘤易位裂点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡萄糖胺基-转移酶V(NA17)；配对框蛋白质Pax-3(PAX3)；雄激素受体；周期素Bl；v-myc禽类骨髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生性同源物(MYCN)；Ras同源家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 lB1(CYPlB1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印迹位点调节剂同级物)、由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原
3(SART3)；配对框蛋白质Pax-5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY-TESl)；淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X裂点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-1)；肾泛素1(RUl)；肾泛素2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠道羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；
CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRl)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体子家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；EGF样含模块粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLLl)、MPL、、生物素、c-MYC表位标签、CD34、LAMP1 TROP2、GFRα54、CDH17、CDH6、NYBR1、CDH19、CD200R、Slea(CA19.9；唾液酸化路易斯抗原)岩藻糖基-GM1、PTK7、gpNMB、CDH1-CD324、DLL3、CD276/B7H3、IL11Ra、IL13Ra2、CD179b-IGLl1、ALK TCRγ-δ、NKG2D、CD32(FCGR2A)、CSPG4-HMW-MAA、Tim1-/HVCR1、CSF2RA(GM-CSFR-α)、TGFβR2、VEGFR2/KDR、Lews Ag、TCR-β1链、TCR-β2链、TCR-γ链、TCR-δ链、FITC、促黄体生成激素受体(LHR)、卵泡刺激素受体(FSHR)、绒膜促性腺激素激素受体(CGHR)、CCR4、GD3、SLAMF6、SLAMF4、HIV1包膜糖蛋白、HTLV1-Tax、CMV pp65、EBV-EBNA3c、甲型流感凝集素(HA)、GAD、PDL1、鸟苷酸环化酶C(GCC)、KSHV-K8.1蛋白、KSHV-gH蛋白、桥粒芯蛋白自身抗体
3(Dsg3)、桥粒芯蛋白自身抗体1(Dsg1)、HLA、HLA-A、HLA-A2、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DM、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-G、IGE、CD99、RAS G12V、组织因子1(TF1)、AFP、GPRC5D、密封蛋白18.2(CLD18A2或CLDN18A.2))、P-糖蛋白、STEAP1、LIV1、粘连蛋白-4、CRIPTO、GPA33、BST1/CD157、低电导率氯离子通道和由TNT抗体识别的抗原
(ii)增加所述免疫细胞的功效的所述药剂选自以下中的一种或多种：
-蛋白磷酸酶抑制剂；
-激酶抑制剂(例如PI3K/AKT抑制剂或mTOR抑制剂或LCK抑制剂或BTK抑制剂)；
-细胞因子；
-免疫抑制性分子的抑制剂；
-降低TREG细胞的水平或活性的药剂；
-增加SIR修饰细胞的增殖和/或持久性的药剂；
-趋化因子；
-增加SIR表达的药剂；
-允许调控SIR表达或活性的药剂；
-允许控制SIR修饰细胞的存活和/或持久性的药剂；
-控制SIR修饰细胞的副作用的药剂；
-Brd4抑制剂；
-将治疗剂(例如sHVEM)或预防剂递送至疾病位点的药剂；
-增加SIR所针对的靶抗原的表达的药剂；以及
-腺苷A2a受体拮抗剂，
从而治疗所述受试者或预防所述受试者的疾病。
180.一种治疗或预防受试者中与疾病相关抗原的表达相关的疾病的方法，其包括向所述受试者给予有效量的包含合成免疫受体(SIR)分子的免疫效应细胞，其中：
(i)所述SIR分子包含经由任选接头连接至一个或多个抗原结合结构域的T细胞受体恒定链中的一条或多条，所述一个或多个抗原结合结构域结合至与所述疾病相关的所述疾病相关抗原，并且所述疾病相关抗原选自由以下组成的组：CD5、CD19；CD123；CD22；CD30；
CD171；CS-1(也称为CD2亚单位1、CRACC、SLAMF7、CD319和19A24)；C型凝集素样分子-1(CLL-
1或CLECL1)；CD33；表皮生长因子受体变体III(EGFRviii)；神经节苷脂G2(GD2)；神经节苷脂GD3(aNeu5Ac(2-8)aNeu5Ac(2-3)bDGalp(l-4)bDGlcp(l-l)Cer)；TNF受体家族成员B细胞成熟(BCMA)；Tn抗原((Tn Ag)或(GalNAcα-Ser/Thr))；前列腺特异性膜抗原(PSMA)；受体酪氨酸激酶样孤儿受体1(ROR1)；Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)；肿瘤相关性糖蛋白72(TAG72)；
CD38；CD44v6；在急性白血病或淋巴瘤上而不在造血祖细胞上表达的糖基化CD43表位、在非造血癌症上表达的糖基化CD43表位、癌胚抗原(CEA)；表皮细胞粘附分子(EPCAM)；B7H3(CD276)；KIT(CD117)；白介素-13受体亚基α-2(IL-13Ra2或CD213A2)；间皮素；白介素11受体α(IL-llRa)；前列腺干细胞抗原(PSCA)；蛋白酶丝氨酸21(睾蛋白或PRSS21)；血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)；路易斯(Y)抗原；CD24；血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)；阶段特异性胚胎抗原-4(SSEA-4)；CD20；叶酸受体α(FRa或FR1)；叶酸受体β(FRb)；受体酪氨酸蛋白激酶ERBB2(Her2/neu)；细胞表面相关粘蛋白1(MUC1)；表皮生长因子受体(EGFR)；神经细胞粘附分子(NCAM)；前列腺酶；前列腺酸性磷酸酶(PAP)；突变的延长因子2(ELF2M)；肝配蛋白B2；成纤维细胞活化蛋白α(FAP)；胰岛素样生长因子1受体(IGF-I受体)、碳酸酐酶IX(CAlX)；蛋白酶体(前体、巨蛋白因子)亚基，β型，9(LMP2)；糖蛋白100(gpl00)；由裂点簇区(BCR)和阿贝尔森(Abelson)鼠类白血病病毒癌基因同源物1(Abl)组成的癌基因融合蛋白(bcr-abl)；酪氨酸酶；肝配蛋白A型受体2(EphA2)；岩藻糖基GM1；唾液酸化路易斯粘附分子(sLe)；神经节苷脂GM3(aNeu5Ac(2-3)bDClalp(l-4)bDGlcp(l-1)Cer)；转谷氨酰胺酶5(TGS5)；高分子量-黑素瘤相关抗原(HMWMAA)；o-乙酰基-GD2神经节苷脂(OAcGD2)；肿瘤内皮标记1(TEM1/CD248)；肿瘤内皮标记7相关(TEM7R)；密封蛋白6(CLDN6)；甲状腺刺激性激素受体(TSHR)；G蛋白偶联受体C类5组成员D(GPRC5D)；X染色体开放阅读框61(CXORF61)；
CD97；CD179a；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；聚唾液酸；胎盘特异性1(PLAC1)；globoH糖神经酰胺六糖部分(GloboH)；乳腺分化抗原(NY-BR-1)；尿空斑蛋白2(UPK2)；甲型肝炎病毒细胞受体1(HAVCR1)；肾上腺受体β3(ADRB3)；泛连接蛋白3(PANX3)；G蛋白偶联受体20(GPR20)；淋巴细胞抗原6复合物，基因座K 9(LY6K)；嗅觉受体51E2(OR51E2)；TCRγ替代性阅读框蛋白质(TARP)；威尔姆氏瘤蛋白质(WT1)；癌症/睾丸抗原1(NY-ES0-1)；癌症/睾丸抗原2(LAGE-
1a)；黑素瘤相关抗原1(MAGE-A1)；位于染色体12p上的ETS易位变体基因6(ETV6-AML)；精子蛋白17(SPA17)；X抗原家族成员lA(XAGEl)；血管生成素结合细胞表面受体2(Tie 2)；黑素瘤癌症睾丸抗原-1(MAD-CT-1)；黑素瘤癌症睾丸抗原-2(MAD-CT-2)；Fos相关抗原1；肿瘤蛋白p53(p53)；p53突变体；前列腺特异性蛋白；存活素；端粒酶；前列腺癌肿瘤抗原-1(PCT A-
1或半乳凝素8)、由T细胞识别的黑素瘤抗原1(MelanA或MARTI)；大鼠肉瘤(Ras)突变体；人类端粒酶逆转录酶(hTERT)；肉瘤易位裂点；黑素瘤细胞凋亡抑制剂(ML-IAP)；ERG(跨膜蛋白酶，丝氨酸2(TMPRSS2)ETS融合基因)；N-乙酰基葡萄糖胺基-转移酶V(NA17)；配对框蛋白质Pax-3(PAX3)；雄激素受体；周期素Bl；v-myc禽类骨髓细胞瘤病病毒癌基因神经母细胞瘤衍生性同源物(MYCN)；Ras同源家族成员C(RhoC)；酪氨酸酶相关蛋白2(TRP-2)；细胞色素P450 lB 1(CYPlB1)；CCCTC-结合因子(锌指蛋白)样(BORIS或印迹位点调节剂同级物)、由T细胞识别的鳞状细胞癌抗原3(SART3)；配对框蛋白质Pax-5(PAX5)；前顶体蛋白结合蛋白sp32(OY-TESl)；淋巴细胞特异性蛋白质酪氨酸激酶(LCK)；A激酶锚定蛋白4(AKAP-4)；滑膜肉瘤，X裂点2(SSX2)；晚期糖基化终产物受体(RAGE-1)；肾泛素1(RUl)；肾泛素2(RU2)；豆荚蛋白；人乳头状瘤病毒E6(HPV E6)；人乳头状瘤病毒E7(HPV E7)；肠道羧基酯酶；突变的热休克蛋白70-2(mut hsp70-2)；CD79a；CD79b；CD72；白细胞相关免疫球蛋白样受体1(LAIRl)；IgA受体的Fc片段(FCAR或CD89)；白细胞免疫球蛋白样受体子家族A成员2(LILRA2)；CD300分子样家族成员f(CD300LF)；C型凝集素结构域家族12成员A(CLEC12A)；骨髓基质细胞抗原2(BST2)；EGF样含模块粘蛋白样激素受体样2(EMR2)；淋巴细胞抗原75(LY75)；磷脂酰肌醇聚糖-3(GPC3)；Fc受体样5(FCRL5)；以及免疫球蛋白λ样多肽1(IGLLl)、MPL、生物素、c-MYC表位标签、CD34、LAMP1 TROP2、GFRα54、CDH17、CDH6、NYBR1、CDH19、CD200R、Slea(CA19.9；唾液酸化路易斯抗原)；岩藻糖基-GM1、PTK7、gpNMB、CDH1-CD324、DLL3、CD276/B7H3、IL11Ra、IL13Ra2、CD179b-IGLl1、ALK TCRγ-δ、NKG2D、CD32(FCGR2A)、CSPG4-HMW-MAA、Tim1-/HVCR1、CSF2RA(GM-CSFR-α)、TGFβR2、VEGFR2/KDR、Lews Ag、TCR-β1链、TCR-β2链、TCR-γ链、TCR-δ链、FITC、促黄体生成激素受体(LHR)、卵泡刺激素受体(FSHR)、绒膜促性腺激素激素受体(CGHR)、CCR4、GD3、SLAMF6、SLAMF4、HIV1包膜糖蛋白、HTLV1-Tax、CMV pp65、EBV-EBNA3c、甲型流感凝集素(HA)、GAD、PDL1、鸟苷酸环化酶C(GCC)、桥粒芯蛋白自身抗体3(Dsg3)和桥粒芯蛋白自身抗体1(Dsg1)、HLA、HLA-A、HLA-A2、HLA-B、HLA-C、HLA-DP、HLA-DM、HLA-DOA、HLA-DOB、HLA-DQ、HLA-DR、HLA-G、IGE、CD99、RAS G12V、组织因子1(TF1)、AFP、GPRC5D、密封蛋白18.2(CLD18A2或CLDN18A.2))、P-糖蛋白、STEAP1、LIV1、粘连蛋白-4、CRIPTO、GPA33、BST1/CD157、低电导率氯离子通道和由TNT抗体识别的抗原；并且
(ii)所述SIR分子的所述结合结构域具有的结合亲和力比所述抗原结合结构域所来源的抗体小至少5倍。
181.根据权利要求178-180中任一项所述的用途或方法，其中，与所述疾病相关抗原的表达相关的所述疾病选自由增生性疾病、癌前病状、癌症以及与所述疾病相关抗原的表达相关的非癌症相关适应症组成的组。
182.根据权利要求181所述的用途或方法，其中，所述癌症是选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤、伯基特淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴组织增生病状、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常和骨髓增生异常综合征、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突细胞肿瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或白血病前期中一种或多种的血液癌症。
183.根据权利要求181所述的用途或方法，其中，所述癌症选自由结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌、食道癌、黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童实体瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统肿瘤(CNS)、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波济肉瘤、默克尔细胞癌、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱导的癌症、所述癌症的组合和所述癌症的转移性病灶组成的组。
184.根据权利要求183所述的用途或方法，其中，所述疾病与病毒的感染相关，所述病毒包括但不限于HIV1、HIV2、HTLV1、爱泼斯坦巴尔病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、腺病毒、腺相关病毒、BK病毒(EBV)、人类疱疹病毒6、人类疱疹病毒8流感病毒、副流感病毒、禽流感病毒、MERS和SARS冠状病毒、克里米亚刚果出血热病毒、鼻病毒、肠道病毒、登革病毒、西尼罗河病毒、埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙热病毒、塞卡病毒、RSV、麻疹病毒、腮腺炎病毒、鼻病毒、水痘病毒、单纯疱疹病毒1和2、水痘-带状疱疹病毒、HIV-1、HTLV1、肝炎病毒、肠道病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、尼帕病毒和裂谷热病毒、日本脑炎病毒、梅克尔细胞多瘤病毒，或者与结核分枝杆菌、非典型分支杆菌种类、耶氏肺孢子虫、弓形体病、立克次氏体、诺卡氏菌属、曲霉属、毛霉菌或假丝酵母的感染有关。
185.根据权利要求183所述的用途或方法，其中，所述疾病是免疫或退行性疾病，包括但不限于糖尿病、多发性硬化症、风湿性关节炎、寻常性天疱疮、强直性脊柱炎、下本氏甲状腺炎、SLE、结节病、硬皮病、混合型结缔组织病、移植物抗宿主病或阿尔茨海默病。
186.根据权利要求178-180或182-184中任一项所述的用途或方法，其中：
(i)所述蛋白磷酸酶抑制剂是SHP-1抑制剂和/或SHP-2抑制剂；
(ii)所述激酶抑制剂选自CDK4抑制剂、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、MNK抑制剂或双重P13K/mTOR抑制剂中的一种或多种；
(iii)抑制所述免疫抑制性分子的所述药剂包括抗体或抗体片段、抑制性核酸、聚集的规则间隔短回文重复序列(CRISPR)、转录活化因子样效应核酸酶(TALEN)或抑制抑制性分子表达的锌指核酸内切酶(ZFN)；
(iv)降低所述T REG细胞的水平或活性的所述药剂选自环磷酰胺、抗GITR抗体、CD25耗尽或其组合；和/或
(v)所述Brd4抑制剂选自如US 20140256706 A1中所述的JQ1、MS417、OTXO15、LY 
303511和Brd4抑制剂或其衍生物。
187.根据权利要求178-180或182-184中任一项所述的用途或方法，其中，所述免疫抑制性分子选自由PD1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFβ、CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5组成的组。
188.根据权利要求178-180或182-184中任一项所述的用途或方法，其中，抑制所述抑制性分子的所述药剂包含含有抑制性分子的第一多肽或其片段以及向所述细胞提供阳性信号的第二多肽，并且其中所述第一多肽和第二多肽在含有SIR的免疫细胞上表达，其中(i)所述第一多肽包含PD1、PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、
2B4、TGFβ、CEACAM-1、CEACAM-3和CEACAM-5或其片段；和/或(ii)所述第二多肽包含含有初级信号传导结构域和/或共刺激信号传导结构域的细胞内信号传导结构域。
189.根据权利要求188所述的用途或方法，其中，所述初级信号传导结构域包含CD3ζ的功能结构域，和/或所述共刺激信号传导结构域包含选自41BB、CD27和CD28的蛋白质的功能结构域。
190.根据权利要求178-180或182-184中任一项所述的用途或方法，其中，所述细胞因子选自IL-15或IL-21或两者。
191.根据权利要求178-180或182-184中任一项所述的用途或方法，其中，包含所述一个或多个SIR分子的所述免疫效应细胞和增加所述免疫效应细胞的功效的所述药剂基本上同时或依次给予。
192.根据权利要求191所述的用途或方法，其中，包含所述SIR分子的所述免疫细胞与靶向GITR和/或调节GITR功能的分子组合给予。
193.根据权利要求192所述的用途或方法，其中，靶向GITR和/或调节GITR功能的所述分子在表达SIR的细胞或细胞群体之前或在单采血液成分术之前给予。
194.根据权利要求178-180或182-184中任一项所述的用途或方法，其中，所述受试者是人。
195.一种组合物，其包含根据权利要求1所述的至少一种多核苷酸、根据权利要求111所述的SIR多肽分子、根据权利要求104所述的载体或根据权利要求152-153中任一项所述的细胞和药学上可接受的赋形剂。
196.一种试剂盒，其包含根据权利要求1所述的至少一种多核苷酸、根据权利要求111所述的SIR多肽分子、根据权利要求104所述的载体或根据权利要求152-153中任一项所述的细胞和/或根据权利要求144所述的组合物。
197.一种编码合成免疫受体的多核苷酸，其包含选自由SEQ ID NO:900至2264、SEQ ID NO:4531至6013、SEQ ID NO:7519至8160、SEQ ID NO:8803至9230、SEQ ID NO:9659至9856、SEQ ID NO:10474至12041、SEQ ID NO:15786至16011、SEQ ID NO:16240至16465、SEQ ID NO:16694至16926、SEQ ID NO:17162至SEQ ID NO:17394、SEQ ID NO:17864至17979、SEQ ID NO:18321至18322、SEQ ID NO:18242至18259、SEQ ID NO:18280至18588、SEQ ID NO:
18899、SEQ ID NO:18915至18916、以及SEQ ID NO:19248至19246组成的组中的序列，或者与SEQ ID NO:900至2264、SEQ ID NO:4531至6013、SEQ ID NO:7519至8160、SEQ ID NO:
8803至9230、SEQ ID NO:9659至9856、SEQ ID NO:10474至12041、SEQ ID NO:15786至
16011、SEQ ID NO:16240至16465、SEQ ID NO:16694至16926、SEQ ID NO:17162至SEQ ID NO:17394、SEQ ID NO:17864至17979、SEQ ID NO:18321至18322、SEQ ID NO:18242至
18259、SEQ ID NO:18280至18588、SEQ ID NO:18899和SEQ ID NO:18915至18916以及SEQ ID NO:19248至19246中任一个所示的编码合成免疫受体的核苷酸序列具有至少75％一致性的序列。
198.一种编码合成免疫受体多肽的氨基酸序列，其选自由SEQ ID NO:3135至4498、SEQ ID NO:6044至7518、SEQ ID NO:8161至8802、SEQ ID NO:9231至9658、SEQ ID NO:9873至
10070、SEQ ID NO:12431至13998、SEQ ID NO:16013至16238、SEQ ID NO:16467至16692、SEQ ID NO:16928至17160、SEQ ID NO:17396至17628、SEQ ID NO:17981至18096、SEQ ID NO:18239至18240、SEQ ID NO:18261至18278、SEQ ID NO:18590至18898、SEQ ID NO:18900和SEQ ID NO:18919至18920、以及SEQ ID NO:19248至19246组成的组，或者与SEQ ID NO:
3135至4498、SEQ ID NO:6044至7518、SEQ ID NO:8161至8802、SEQ ID NO:9231至9658、SEQ ID NO:9873至10070、SEQ ID NO:12431至13998、SEQ ID NO:16013至16238、SEQ ID NO:
16467至16692、SEQ ID NO:16928至17160、SEQ ID NO:17396至17628、SEQ ID NO:17981至
18096、SEQ ID NO:18239至18240、SEQ ID NO:18261至18278、SEQ ID NO:18590至18898、SEQ ID NO:18900和SEQ ID NO:18919至18920以及SEQ ID NO:19248至19246中任一个所示的编码所述合成免疫受体多肽的氨基酸序列具有至少75％一致性的序列。