用于医疗装置的药物释放涂层及其制备方法
阅读：72发布：2021-06-04
专利汇可以提供用于医疗装置的药物释放涂层及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 主要涉及药物释放可插入装置及其制造和使用方法领域。具体地说，这种技术涉及药物从涂覆的球囊直接进入到个体体内的患病组织区域的受控制释放。，下面是用于医疗装置的药物释放涂层及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种药物洗脱装置，包括含有水溶性材料层的基底层和具有第一部分和第二部分的多部分药物层，其中，所述第一部分包含大环三烯免疫抑制化合物，所述第二部分包含至少一种不含聚合物的赋形剂，其中，所述不含聚合物的赋形剂是脂肪醇或脂肪醛或脂肪酸或非离子表面活性剂。
2.如权利要求1所述的医疗装置，其中，所述装置是药物洗脱球囊导管。
3.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述水溶性材料是分子量约为65-70kD的球状血清蛋白。
4.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述水溶性材料包含与SEQ ID NO：1具有至少90％同一性的血清蛋白。
5.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述水溶性材料是人血清白蛋白。
6.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述多部分药物层配制成单一制剂，并在将所述基底层施加在所述球囊导管的表面后施加。
7.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述大环三烯免疫抑制化合物具有以下结构：
其中，R是C(O)-(CH2)n-X，n是0、1或2，X是具有3-8个碳的环烃并且任选地含有一个或多个不饱和键。
8.如权利要求10所述的装置，其中C(O)-(CH2)n-X具有以下结构之一：
9.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述大环三烯化合物是雷帕霉素、依维莫司、佐他莫司、比尔莫司或替西罗莫司。
10.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述多部分药物层包含他克莫司、紫杉醇、多西他赛以及它们的类似物中的一种或它们的混合物。
11.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，不含聚合物的赋形剂是含有至少12个碳原子的直链脂肪醇或脂肪醛或脂肪酸或非离子表面活性剂。
12.如前述权利要求中任一项所述的装置，其中，所述多部分药物层的所述第二部分的不含聚合物的赋形剂是至少一种饱和或不饱和脂肪醇和/或至少一种饱和或不饱和脂肪醛。
13.如权利要求12所述的装置，其中，所述第二赋形剂是选自下组的成员：二十一烷醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、二十四烷醇、二十六烷醇、1-二十七烷醇、蒙旦醇、1-二十九烷醇、三十烷醇、三十二烷醇、三十四烷醇、花生酸、山嵛酸、二十四酸和蜡酸。
14.一种制造如权利要求1至13中任一项所述的药物洗脱装置，优选为药物洗脱球囊导管的方法，所述方法包括：(a)提供医疗装置，优选为一旦膨胀后能够径向扩张的球囊导管；
(b)提供水溶性赋形剂的水溶液，所述水溶性赋形剂的水溶液优选包含在水溶液中的约
10％至约30％的水溶性赋形剂；(c)在(b)的溶液中浸涂所述装置；(d)使经浸涂的所述装置干燥；(e)将包含大环三烯免疫抑制化合物和至少一种为饱和脂肪醇的不含聚合物的赋形剂的溶液施加到(d)的所述装置中；以及(f)使(e)的所述装置干燥。
15.如权利要求1至14中任一项所述的医疗装置，包括球囊导管，所述球囊导管具有包含水溶性试剂的基底层，和包含脂肪醇脂质赋形剂和药物的第二层，其中，所述水溶性试剂是球状血清蛋白，所述脂肪醇赋形剂是非离子型直链烃，所述药物是亲脂性大环三烯免疫抑制化合物，并且其中，所述涂层在所述装置展开后能够形成裂缝。
用于医疗装置的药物释放涂层及其制备方法
技术领域
[0001] 本申请主要涉及药物释放可插入装置及其制备和使用方法领域。具体地说，这种技术涉及药物从涂覆的球囊直接进入到个体体内的患病组织区域的受控制释放。
背景技术
[0002] 动脉粥样硬化是动脉壁中的慢性炎症反应，随着时间的推移，其对动脉血管和动脉壁具有灾难性的影响，并且随着细胞积累可导致致命斑块的形成。冠状动脉疾病(CAD)是一种普遍的疾病，影响美国数百万男性和女性，并且通常与动脉粥样硬化有关。在许多CAD患者中，经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)是一种广泛使用的治疗方法，其涉及通过机械手段扩大或扩张血管壁，通常涉及球囊或其他类似的植入物。尽管许多血管成形术技术受限于常见并发症，包括血管夹层、再狭窄、回缩和血栓形成，但是PTCA的使用在过去四十年中一直是一种可行的选择。
[0003] 在愈合过程中，由血管成形术和机械植入物损伤引起的炎症经常引起平滑肌细胞增殖和机械植入物内部再生，从而部分地闭合流动通道，从而减少或消除血管成形术/植入手术的有益效果。由于这种植入物表面的血栓形成性质，即使当生物相容性材料被用于形成这种植入物时，血凝块也可能在新插入的机械植入物内部形成。再狭窄导致显著更多的发病率和死亡率，并且经常需要进一步的干预，例如重复进行血管成形术或冠状动脉旁路手术。
[0004] 历史上，机械植入物采用两种形式中的一种：能够膨胀和放气的球囊导管，或可径向扩张的金属支架。两种装置的开发都是着眼于在血管成形术后维持血管的开放或扩大。然而，两种植入物都有初期并发症史，导致超出初始设计的行进性发展(progressive innovation)。虽然使用球囊血管成形术通过使缩窄的冠状动脉和管内血管恢复血流量来彻底改变冠状动脉的血运重建，但这种方法与内膜下剥、突然血管闭合和再狭窄有关(Gruentzig，A.，Am Heart J 103：779-783(1982))。植入式支架的出现解决了与解剖相关的大多数问题并解决了弹性回缩和晚期负面的血管重塑。然而，经常发现血管壁炎症增加，导致内膜增生的风险增加，这导致可能致命的支架内再狭窄(Serruys等，N Engl J Med
331：489-495(1994)；Hoffman等，Circulation 94：1247-1254(1996))。
331：489-495(1994)；Hoffman等，Circulation 94：1247-1254(1996))。
[0005] 最终，药物洗脱支架取代裸金属支架作为降低与靶部位再狭窄和细胞增殖相关的风险的一种方式。不幸的是，即使这项创新做工复杂，但因局部炎症引起的极晚期支架血栓形成(支架内血液凝固)的风险增加，通常会导致长时间的抗血小板治疗以解决血栓形成事件(Camenzind等，Circulation 1115：1440-1455(2007))。
[0006] 某些药物洗脱支架的这些限制引起了对其他机械植入物的重新评估，包括开发某些非支架式递送平台，例如药物洗脱球囊。其中一项主要研究(PEPCAD II)检查了131名患有支架内再狭窄的患者，患者被随机分为两个治疗组：一组用紫杉醇(paclitaxel)涂覆球囊治疗，另一组用紫杉醇洗脱支架治疗。PEPCAD II研究的结果发现，与药物洗脱支架组患者相比，接受药物洗脱球囊治疗的患者再狭窄事件减少了6倍，材料不良冠状动脉事件减少了5倍(Unverdorben等，Circulation 119：2986-2994(2009))。
[0007] 与使用药物洗脱支架相比，PEPCAD II等研究为药物洗脱球囊的价值提供了合适的证据，特别是在不能使用支架的情况下，包括在存在支架断裂风险的较小血管或钙化/分叉病变(bifurcated lesion)的情况下。
[0008] 已有许多出版物详述了球囊导管领域的创新。
[0010] PCT公开号WO 97/35575描述了大环三烯免疫抑制化合物依维莫司(everolimus)和相关化合物，其用于治疗由血管外科手术例如血管成形术诱导的内膜平滑肌细胞的增殖和迁移引起的再狭窄。
[0012] 美国专利公开号20100285085描述了通过针对球囊导管应用调节涂层厚度来显示药物转移控制的涂层的用途。该涂层可以应用于球囊导管或任选的支架，其中少于30％的涂层在递送至血管后保留在球囊或支架上。
[0014] 美国专利No.6,171,609教导了使用包含紫杉醇涂层的血管内支架，以便在放置支架后抑制或减少再狭窄。还公开了将治疗剂直接和/或靶向递送至血管平滑肌细胞的方法，其通过抑制平滑肌细胞收缩引起血管腔的扩张和固定，从而构成生物学支架。
[0015] 美国专利No.6,258,121公开了一种具有用于控制试剂释放的聚合物涂层的支架，其中聚合物涂层包含第一和第二聚合物材料，以及使用PLA-PEO和PLA-PCL共聚物以控制药物释放的节奏。
[0016] 美国专利No.8,114,049描述了具有可膨胀球囊的导管装置，其用于将治疗剂输送到身体部位。可膨胀球囊能够以各种构型折叠，并且可以单独用造影剂或碳水化合物进行涂覆，或者用所述造影剂或碳水化合物与感兴趣的治疗剂混合进行涂覆。可膨胀球囊还和一个或多个包含待递送治疗剂的包折叠。
[0017] 美国专利No.8,066,404描述了用于药物释放医疗装置的合成生物相容性三元共聚物、共聚物和均聚物组合物。所公开的聚合物允许从医疗装置中释放药物。
[0018] 美国专利8,414,525描述了使用治疗剂和除油脂或脂质之外的添加剂材料涂覆的球囊导管装置，所述除油脂或脂质之外的添加剂特别是在球囊膨胀时不会开裂。该技术专门设计用于避免球囊膨胀时开裂。一个实施方案包括白蛋白作为添加剂层中的乳液，其与药物在同一层中偶联以避免开裂。
[0019] 使用药物洗脱球囊技术的现有技术具有几个潜在的优点，包括从球囊到血管壁的一致性药物转移、在较短的时间段内以更高的浓度药物快速释放、与药物洗脱支架相比缺乏对抗血小板治疗的依赖性(假设药物局部递送到血管壁中)以及慢性炎症和晚期血栓形成的整体风险较低。在分叉或较小血管的情况下，没有支架允许动脉的原始解剖结构保持完整，从而减少异常流动模式的可能性。
[0020] 文献描述了关于药物从球囊表面转移到血管壁的背后机制的各种想法。提出的理论范围从球囊膨胀时药物破裂或从涂层溶出到药物通过与球囊表面上的涂层直接接触而渗透到血管壁中。无论在药物从球囊转移的背后的精确机制如何，现有技术中不变的是在球囊膨胀期间需要快速递送特定药物浓度。
[0021] 已经有使用西罗莫司(sirolimus)或西罗莫司衍生物的药物洗脱球囊，不过临床前试验表明它们相对无效。这可能是所使用的特定涂层的缺点，或者一旦球囊在靶部位膨胀后药物无法提供所需的治疗终点，或者是因为药物浓度低于预期，或者药物一旦处在靶组织就会快速代谢一次。
[0022] 有几个已知的问题证明现代药物洗脱球囊的局限性。主要关注的是球囊血管成形术后血管中观察到的急性回缩，并且尚不清楚药物洗脱球囊可以解决在采用未涂覆球囊进行的研究中证实的晚期负性重塑。此外，目前的研究揭示了现今含有药物的涂层以达到某些手术所要求的期望释放特征的复杂性，其中困难在于实现在插入期间保持药物与在球囊一旦膨胀后允许药物在靶部位释放之间的平衡。
[0023] 最初由Matsumura和Madea报道的增强渗透和保留(EPR)效应(Matsumura Y.，Cancer Research 46：6387-6392(1986))是一种这样的现象，通过该现象，与正常组织和器官相比，癌组织可以吸收来自全身血液的一定大小的循环分子。一旦被吸收，这些分子往往被保留并在组织中积聚以抵抗组织/血浆浓度梯度。据认为，这是由于肿瘤脉管系统的独特异常性。这些异常性包括多血管性以及血管结构缺陷，导致内皮细胞之间存在大的间隙。这种异常性和血管屏蔽平滑肌层的缺乏允许来自血管内流体的溶解的分子优先从肿瘤血管泄漏并在肿瘤组织中累积。然后，由于肿瘤间质中的淋巴引流减少，这些分子保留在肿瘤床中。通过产生各种血管通透性介质如缓激肽、血管内皮生长因子(VEGF)、一氧化氮、前列腺素和其他通透性增强因子也增强了肿瘤内保留(Maeda等，J.Control.Release 65：271-284(2000))。通常认为，对于最佳EPR，蛋白质和合成聚合物需要大于约40kDa的分子量，而较小的分子可自由地扩散回到肿瘤组织外(Maeda等，Adv.Drug Deliv.Rev.，65：71-79(2012))。已经用各种临床前人肿瘤动物模型证实了EPR，并且最近使用喜树碱全身施用的聚合物偶联物进行人类临床研究(Clark，A.J.，PNAS 113 14：3850-3854(2016))。从患者获得肿瘤和相邻的非肿瘤组织的活组织切片。邻近肿瘤的给药前和给药后的组织样品均未证实有偶联药物。给药前的肿瘤样品显示相似的结果，而给药后的肿瘤样品被发现含有活性药物。
[0024] 重要的是，有新的证据表明，EPR效应也存在于动脉粥样硬化组织中。为了验证微流体体外模型，Langer研究了动脉粥样硬化的体内兔模型中的纳米颗粒转运(Kim等，PNAS 111 3：1078-1083(2014))。给新西兰白兔喂食高胆固醇饮食以诱导动脉粥样硬化病变。一个测试组由静脉内注射钆标记的纳米颗粒组成。另一组接受了静脉内注射Cy7标记的白蛋白，而对照组3和4由正常饮食组成，健康动物各自接受相应的测试物质。成像结果显示，纳米颗粒和白蛋白的转运主要发生在胆固醇诱导的动脉粥样硬化组的动脉血管中。这些组显示出大量可渗透的新血管进入动脉粥样硬化斑块。有人提出Cy7标记的白蛋白作为血管通透性的示踪剂。总的来说，这些结果强烈地指向在实体癌肿瘤和动脉粥样硬化组织中共有的缺陷性细胞和组织结构，两者都具有功能性EPR效应。虽然在抗肿瘤靶向中被认为是重要的，但EPR在动脉粥样硬化疾病治疗中很少被用作诊断或靶向药物递送方式。除了促进本发明的药物释放之外，EPR效应还可以递送白蛋白并导致白蛋白结合药物在动脉粥样硬化组织内的积累。白蛋白已经显示出对包括紫杉醇纳米颗粒在内的多种药物试剂的有效结合(Kratz，F.，J.Control.Release 132：171-183(2008))。
[0025] 在现有技术中需要提供允许将药物安全且有效地递送到靶组织中的药物洗脱球囊技术，其中可以基于待治疗的个体的具体情况定制药代动力学和剂量曲线。另外，需要能够植入靶部位的药物洗脱球囊，其中药物在导管插入期间保留在球囊表面上并且仅在球囊在靶部位膨胀或展开时才释放，且药物是在一段时间内以治疗有效浓度保留在靶部位。
发明内容
[0026] 本发明提供了一种药物洗脱装置，优选为球囊导管(balloon catheter)，包括含有水溶性(优选为纯净的)材料层的基底药物释放层和具有第一部分和第二部分的多部分药物层，其中，所述第一部分包含大环三烯免疫抑制化合物，所述第二部分包含至少一种不含聚合物的赋形剂，优选为非离子表面活性剂。所述不含聚合物的赋形剂可以是脂肪醇、脂肪醛或脂肪酸或其混合物。在一个实施方案中，所述不含聚合物的赋形剂选自如本文所限定的脂肪醇或脂肪醛，并且优选选自脂肪醇。所述不含聚合物的赋形剂可以进一步是饱和的或不饱和的、直链或支链的，并且优选是饱和的和直链的。可选的是，所述药物洗脱装置如球囊导管由基底药物释放层和药物层组成，其中，所述药物层包含大环三烯免疫抑制化合物。可选的是，在施加所述药物层之前使所述药物释放层干燥。优选地，所述水溶性材料药物释放层是球状血清蛋白，而大环三烯免疫抑制化合物是亲脂性的。在类似的方面，所述水溶性材料层由分子量为50至200kD的蛋白质或聚合物组成。在一个实施方案中，所述水溶性材料是分子量约为65-70kD的蛋白质或聚合物。在另一个实施方案中，所述水溶性材料选自血液蛋白质，例如分子量高达约160kD的球蛋白和/或纤维蛋白原。
[0027] 在一个方面，本发明教导了一种制造诸如球囊导管的药物洗脱装置的方法，所述方法包括：(a)提供一种装置，优选为一旦膨胀后能够径向扩张的球囊导管；(b)提供水溶性试剂或赋形剂的水溶液，所述水溶性试剂或赋形剂的水溶液优选包含在水溶液中的约10％至约30％的水溶性试剂或赋形剂；(c)在(b)的溶液中涂覆优选为浸涂所述装置；(d)使经涂覆的所述装置干燥；(e)将包含大环三烯免疫抑制化合物和至少一种不含聚合物的赋形剂的溶液施加到(d)的装置中；以及(f)使(e)的装置干燥。
[0028] 在一个具体方面，本发明教导了一种制造药物洗脱球囊导管的方法，包括：(a)提供一旦膨胀后能够径向扩张的球囊导管；(b)提供水溶性试剂的水溶液，所述水溶性试剂的水溶液优选包含在水溶液中的约10％至约30％的水溶性试剂；(c)在(b)的溶液中浸涂所述球囊导管；(d)使经浸涂的球囊导管干燥；(e)将包含大环三烯免疫抑制化合物和至少一种为饱和脂肪醇的不含聚合物的赋形剂的溶液施加到(d)的装置中；以及(f)使(e)的球囊导管干燥。
[0029] 在另一方面，本发明提供了一种医疗器械，其包括具有球囊的导管(球囊导管)，所述球囊具有包含水溶性试剂的基底涂层和包含脂肪醇或脂肪醛脂质赋形剂和药物的第二层，优选为最外层，其中，所述水溶性试剂是球状血清蛋白，所述脂肪醇或脂肪醛脂质赋形剂是非离子型直链烃，所述药物是亲脂性大环三烯免疫抑制化合物，进一步地，其中，最外层涂层能够在球囊导管展开之后形成裂缝。
[0030] 在又一方面，本发明涉及如本文所述的非聚合物的、饱和或不饱和脂肪醇或饱和或不饱和脂肪醛作为球囊导管的涂层材料的用途，这些物质优选具有式CxHyO，其中，x为至少12且至多34，并且y为至少22且至多70。此外，本发明涉及具有至少两个部分的多部分药物溶液作为球囊导管的涂层材料的用途，其中，第一部分包含如本文所限定的非聚合物的、饱和或不饱和脂肪醇或如本文所述的饱和或不饱和脂肪醛或由如本文所限定的非聚合物的、饱和或不饱和脂肪醇或如本文所述的饱和或不饱和脂肪醛组成，这些物质优选具有式CxHyO，其中，x为至少12且至多34，并且y为至少22且至多为70，并且所述第二部分包含药物或由药物组成，所述药物优选为如本文所限定的亲脂性大环三烯免疫抑制剂化合物。附图说明
[0031] 结合附图更好地描述了本申请公开的主题，其中：
[0032] 图1描绘了显示在球囊膨胀后最外层脂质-药物涂层内的微裂缝的显微照片。(A)分辨率为1000X；(B)分辨率为2000X。
[0033] 图2显示了两个导管，每个导管包含尼龙球囊并涂有亲脂性蓝色染料。(A)导管A含有涂有亲脂性蓝色染料的尼龙球囊，所述亲脂性蓝色染料模拟本发明的药物实施方案；(B)导管B包含尼龙球囊，所述尼龙球囊首先涂覆人血清白蛋白，然后涂覆与导管A同量的亲脂性蓝色染料。
具体实施方式
[0034] 定义
[0035] 如本文所用的那样，涉及球囊导管的术语“涂覆的”或“涂层”是指施加到球囊表面或以其他方式与球囊表面成一体的化合物或物质。这将包括药物或治疗性化合物，以及施加到球囊表面以便于药物从球囊表面递送到靶标的任何其他物质。
[0036] 如本文所用的那样，术语“洗脱”是指药物或治疗剂从涂层中转移出来并且被确定为从涂层中排出的药物或治疗剂的总量，所述涂层被配制用于施加于本发明的球囊导管的表面。
[0039] 如本文所用的那样，术语“靶”或“靶组织”是指本发明的装置的治疗终点。此类组织可包括但不限于个体的血管、内部脉管系统区域和器官与所述脉管系统之间的界面处的区域。
[0040] 如本文所用的那样，术语大环三烯免疫抑制化合物包括雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、比尔莫司(biolimus)、诺尔莫司(novolimus)、迈尔莫司(myolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)和本公开中描述的雷帕霉素衍生物。在一个实施方案中，大环三烯免疫抑制化合物选自包含如下物质或者由如下物质组成的组：雷帕霉素(西罗莫司)、依维莫司、佐他莫司和比尔莫司。此外，多部分药物层可含有他克莫司(tacrolimus)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)或其类似物或其混合物作为药物。
[0041] 本发明提供了一种球囊导管及其制造和使用方法，其具有独特的多层涂层，该多层涂层被配制用于施加到待在靶部位插入和展开的球囊的外表面。本发明的实施例被设计用于插入个体的体内，以便应用于靶组织或感兴趣的部位。应用本发明装置的这些非限制性实例包括用于治疗脉管系统的疾病或病症，而且也包括受益于本文所述的治疗用途的特定目标(即内部器官、某些组织类型或内部区域)。此外，可以施加本文建议的涂层的装置不限于球囊导管，还可以是受益于快速和有效的药物释放的其他装置。
[0042] 本发明提供了一种药物洗脱球囊导管，其具有如下配制的涂层：包含水溶性材料的基底层和多部分药物层，其中，所述多部分药物层还包含大环三烯免疫抑制化合物和至少一种为脂肪醇或脂肪醛的不含聚合物的赋形剂。
[0043] 优选地，多层涂层的基底层由水溶性材料构成，并在球囊导管的表面上形成第一涂层。该基底层优选通过浸涂施加，其中，将球囊导管放入包含水溶性材料的溶液中，该水溶性材料施加到球囊导管的表面上。其他合适的方法例如喷射或通过线、针、套管、海绵或布块施加溶液可用于涂覆程序。在施加基底层之后，将球囊导管从溶液或施加装置中取出并使其干燥，例如在环境室温下干燥少于24小时。
[0044] 意图包含大部分基底层的水溶性材料是分子量约为50-200kD的蛋白质或聚合物。在一个实施方案中，水溶性材料选自水溶性人血清蛋白或水溶性血液蛋白，优选具有约50至200kD的分子量。在一个实施方案中，水溶性材料是分子量约为65-70kD的蛋白质或聚合物，优选分子量约为65-70kD的球状血清蛋白。在另一个实施方案中，水溶性材料选自血液蛋白质，例如分子量高达约160kD的球蛋白和/或纤维蛋白原。更优选地，水溶性材料是人纤维蛋白原或免疫球蛋白。最优选地，水溶性物质是与下列序列具有至少90％同一性的人血清蛋白：
[0045]
[0046] 在本发明最优选的实施方案中，水溶性赋形剂是人血清白蛋白。
[0047] 一旦基底层干燥后，就将多部分药物层施加到球囊导管的表面上并位于干燥的基底层之上。将多部分药物层配制成包含至少两部分：第一部分包含药物，第二部分包含如本文限定的不含聚合物的赋形剂。在一个优选的实施方案中，将多部分药物层配制成单一制剂。在本发明的一个方面，多部分药物层的第一部分的药物是大环三烯免疫抑制化合物。更优选地，该药物是具有以下结构的大环三烯免疫抑制化合物：
[0048]
[0049] 其中，R是C(O)-(CH2)n-X，n是0、1或2，X是具有3-8个碳的环烃并且任选地含有一个或多个不饱和键。在一个最优选的实施方案中，C(O)-(CH2)n-X具有以下结构之一：
[0050]
[0051] 多部分药物层的第二部分的赋形剂是非聚合物的、非离子性的、直链烃或表面活性剂，其选自如下物质组成的组：脂质性脂肪醇或脂肪醛或脂肪酸或其组合。优选地，赋形剂是选自以下组的成员，该组由月桂醇、十一烷醇、肉豆蔻醇、十五烷醇、棕榈油醇、棕榈醇、异鲸蜡醇、十七烷醇、羊毛脂醇、硬脂醇、异硬脂醇、12-羟基硬脂醇、二十一烷醇、山嵛醇、瓢儿菜醇、1-二十三烷醇、二十四烷醇、1-二十五烷醇、二十六烷醇、1-二十七烷醇、蒙旦醇(montanyl alcohol)、1-二十九烷醇、三十烷醇、1-三十一烷醇、三十二烷醇(lacceryl alcohol)、1-三十三烷醇、三十四烷醇、花生酸、山嵛酸、二十四酸和蜡酸等以及各自的醛型组成。
[0052] 优选地，脂肪醇或脂肪醛或非离子表面活性剂是直链的并含有至少12个碳原子。优选地，涂层包含具有式CxHyO的化合物，其中，x为至少12且y为至少22，优选x为至少16且y为至少28。更优选地，涂层包含具有式CxHyO的化合物，其中，x为至少12且至多34，并且y为至少22且至多70。在另一个实施方案中，涂层包含具有式CxHyO的化合物，其中，x为至少16且y为至少28，并且该化合物是非聚合物的，直链的、支链或环状的，饱和或不饱和的脂肪醇或脂肪醛。还更优选地，涂层包含具有式CxHyO的化合物，其中，x为至少18且至多24，并且y为至少32且至多50，并且其中，所述化合物可进一步为非聚合物的，直链的、支链的或环状的，饱和或不饱和的脂肪醇或脂肪醛，优选直链的饱和脂肪醇。
[0053] 在一个实施方案中，多部分药物层的制剂包含至少80重量％的如本文所限定的药物和至少15重量％的至少一种如本文所限定的不含聚合物的赋形剂。在本发明的一个优选实施方案中，多部分药物层的制剂包含60至95重量％的如本文所限定的药物和5至40重量％的至少一种所定义的不含聚合物的赋形剂。制剂可进一步包含足量的增溶剂，例如合适的有机溶剂，特别是非极性有机溶剂，以促进制剂的合适施加例如喷涂。类似地，根据植入物的大小，每个药物洗脱装置，特别是每个球囊导管施加的本文所限定的药物的量为5μg至25mg，优选约1mg至约10mg。不含聚合物的赋形剂的量为1μg至16.7mg，优选约2μg至约2.9mg。在一个最优选的实施方案中，如本文所限定的药物的载药量为每单位长度的导管球
2 2 2
囊从约0.5μg/mm至10μg/mm，优选约1至3μg/mm。
2 2 2
囊从约0.5μg/mm至10μg/mm，优选约1至3μg/mm。
[0054] 在一个优选的实施方案中，在基底层干燥后，将包含第一部分和第二部分的多部分药物层施加于球囊的表面。在一个优选的实施方案中，多部分药物层通过喷涂涂覆在基底层之上。在一个方面，多部分药物层在高于环境室温的温度下，优选在30至50℃的范围内，最优选在40℃进行真空干燥。
[0055] 例子
[0056] 配制示例：
[0057] 本发明的大环三烯免疫抑制化合物具有一个以上的实施方案，并且可以描述为包含表1中的下列物质中的至少一种：
[0058] 表1
[0059] CRC-015种类的描述
[0060]
[0061] CRC-015是用于涵盖上位概念的术语，用于指代表1中的以下种类：CRC-015a、CRC-015b、CRC-015c、CRC-015d、CRC-015e、CRC-015f和CRC-015g。
[0062] I.药物释放层的配制和在球囊表面的涂覆
[0063] 药物释放层制剂No.1：
[0064] 制备在水中含有20％水溶性血清蛋白的溶液。将球囊导管浸入溶液中并放置一段时间。将称为基底层的表面结合的释放试剂在环境温度下干燥少于24小时。
[0065] 基底层的血清蛋白是水溶性的，并且具有双重目的，即既是球囊释放剂(对于之后涂覆的药物层)又是组织靶向剂。后者在球囊在感兴趣的靶部位展开时发生，其中，药物通过扩散动力学效应和与基底层中使用的血清蛋白相关的特定EPR代谢特征释放。
[0066] II.多部分药物层的配制和在球囊表面的涂覆
[0067] 将多部分药物层配制成包含两部分：第一部分包含药物，第二部分包含脂质赋形剂。多部分药物层的第一部分的药物是大环三烯免疫抑制化合物。多部分药物层的第二部分的赋形剂是不含聚合物的饱和或不饱和脂肪醇或脂肪醛。
[0068] 药物层制剂的具体实施例(制剂No.1-20)：
[0069] 1.称取6.25mg 1-十六烷醇(CAS 36653-82-4，Aldrich)到10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，并加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0070] 2.称取6.25mg 1-十八烷醇(CAS 112-92-5，Aldrich)到10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十八烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0071] 3.称取6.25mg 1-十六烷醇至10mL玻璃瓶中，加入5mL氯仿。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0072] 4.称取6.25mg 1-十六烷醇至10mL玻璃瓶中，并加入5mL叔丁基甲基醚。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0073] 5.将6.25mg 1-十六烷醇称入10mL玻璃瓶中，并加入5mL 1-氯丁烷。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0074] 6.称取6.25mg 1-二十二烷醇(CAS 30303-65-2 Aldrich)到10mL玻璃瓶中，并加入5mL氯仿或5mL甲基叔丁基醚。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-二十二烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0075] 7.称取6.25mg 1-二十二烷醇(CAS 57402-36-5，Matrix Scientific)到10mL玻璃瓶中并加入5mL氯仿。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-二十二烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0076] 8.称取6.25mg 1-十四烷醇(CAS 112-72-1，Aldrich)到10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十四烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0077] 9.称取6.25mg 1-二十烷醇(CAS 57402-36-5，TCI)到10mL玻璃瓶中并加入5mL氯仿。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-二十烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0078] 10.称取6.25mg 1-十六烷醇装入10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg依维莫司加入3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0079] 11.称取6.25mg 1-十六烷醇至10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg西罗莫司至3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0080] 12.称取6.25mg 1-十六烷醇至10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg比尔莫司至3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0081] 13.称取6.25mg 1-二十二烷醇至10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-二十二烷醇。称取6.25mg西罗莫司至3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0082] 14.将6.25mg 1-十四烷醇称入10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十四烷醇。称取6.25mg佐他莫司加入3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0083] 15.将6.25mg 1-十六烷醇称入10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-十六烷醇。称取6.25mg紫杉醇到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。
该制剂可用于装置涂覆。
该制剂可用于装置涂覆。
[0084] 16.将12.50mg 1-十八烷醇称入10mL玻璃瓶中并加入5mL丙酮。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为2.5mg/mL STOCK 1-十八烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0085] 17.称取12.50mg十五烷醇至10mL玻璃瓶中并加入5mL氯仿。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为2.5mg/mL STOCK十五烷醇。称取6.25mg CRC-015到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0086] 18.称取6.25mg 1-三十烷醇(CAS 593-50-0，Aldrich)到10mL玻璃瓶中并加入5mL氯仿。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 1-三十烷醇。称取6.25mg多西他赛于3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0087] 19.称取6.25mg 12-羟基硬脂醇(CAS 2726-73-0，Aldrich)到10mL玻璃瓶中，并加入5mL叔丁基甲基醚。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK 12-羟基硬脂醇。称取6.25mg西罗莫司至3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0088] 20.称取6.25mg油醇(CAS 143-28-2，Aldrich)到10mL玻璃瓶中并加入5mL氯仿。用带有PTFE衬里的盖将玻璃瓶盖上。涡旋溶液直至固体溶解。将其标记为1.25mg/mL STOCK油醇。称取6.25mg紫杉醇到3mL玻璃瓶中，加入1mL STOCK溶液。盖上玻璃瓶并涡旋溶液直至固体溶解。该制剂可用于装置涂覆。
[0089] 将特定的大环三烯免疫抑制化合物(本文称为CRC015)与不含聚合物的赋形剂一起配制，并通过喷涂直接施加到已经施加基底层的球囊导管的表面上。在喷涂之前使用增溶剂以使饱和脂肪醇易溶，并使该制剂容纳CRC015。
[0090] 现在，球囊导管具有喷涂在基底层之上的多部分药物层，将该球囊导管在40°真空干燥。
[0091] III.用于评估体内组织吸收的CRC015涂覆的球囊的药物递送和转移机制[0092] 在临床前测试期间，发现CRC015在体内与基底层的血清蛋白(SEQ ID NO：1)高水平结合。还发现虽然基底层的血清蛋白是高度水溶性的，但CRC015是高度亲脂性的。因此，进行了研究，证明了CRC015对装置递送期间对基底层上的降解作用的保护性质。
[0093] 一旦球囊导管到达靶组织，它就展开或膨胀，使球囊表面与靶组织物理接触。在球囊展开后，多部分药物层破裂，允许血浆中的水分子渗透以与基底层相互作用，然后基底层与球囊表面分离，将结合的药物直接携带到靶组织中，在那里它继续在延长的时间内以治疗速率洗脱。
[0094] 使用雌性高胆固醇白色新西兰兔证明了使用本发明的体内药物吸收和药物保留。为了诱导动脉粥样硬化病变，给兔子喂食1％胆固醇加6％花生油饮食(BioServ,Fleming,NJ product F4366)。这种类型的饮食对诱导兔高胆固醇的功效和该模型用于与人发病机理进行比较的效用得到了充分验证(Schwartz等.,J.Am.Coll.Cardiol.44(7):1373-1385(2004))。将PTCA球囊导管(直径3.0mm，长度22.9mm)在1-3atm下膨胀，并用含有人血清白蛋白(Sigma A9731)的药物释放制剂No.1浸涂，并使其在环境温度下干燥24小时。然后用药物层制剂No.6喷涂白蛋白涂覆的球囊，然后打褶、折叠并在50℃下热定形5分钟。然后在折叠
2
的球囊上另外用制剂No.6喷涂，以达到5.75μg/mm 的药物剂量。在使用前，将药物涂覆的球囊在40℃下真空干燥72小时。通过颈动脉上的手术切除和围绕主动脉弓前进的4F止血鞘进行兔的内皮剥脱。将导丝推进到股动脉，并将3.0×10mm的球囊导管推进到髂远端动脉并膨胀。将导管向近端牵拉至主动脉分叉处，然后缩小。该技术再重复两次。也对对侧髂动脉进行同样的技术。然后将恢复的动物饲喂定制兔饮食42天。在该时间段结束时，将制备的药物涂覆的球囊在每个经处理的髂动脉中推进，并在移除之前膨胀至标称压力，保持60秒。8天后采集血管，在使用乙腈提取球囊处理部位的组织后通过LCMS进行药物测量。结果如下表2所示。
2
的球囊上另外用制剂No.6喷涂，以达到5.75μg/mm 的药物剂量。在使用前，将药物涂覆的球囊在40℃下真空干燥72小时。通过颈动脉上的手术切除和围绕主动脉弓前进的4F止血鞘进行兔的内皮剥脱。将导丝推进到股动脉，并将3.0×10mm的球囊导管推进到髂远端动脉并膨胀。将导管向近端牵拉至主动脉分叉处，然后缩小。该技术再重复两次。也对对侧髂动脉进行同样的技术。然后将恢复的动物饲喂定制兔饮食42天。在该时间段结束时，将制备的药物涂覆的球囊在每个经处理的髂动脉中推进，并在移除之前膨胀至标称压力，保持60秒。8天后采集血管，在使用乙腈提取球囊处理部位的组织后通过LCMS进行药物测量。结果如下表2所示。
[0095] 表2
[0096] 评估CRC-015的体内吸收
[0097]动物 动脉 8天后保留在血管中的药物
1 右髂骨 428ng/mg组织
2 左髂骨 1326ng/mg组织
1 右髂骨 428ng/mg组织
2 左髂骨 1326ng/mg组织
[0098] 8天后的组织水平浓度是显著的并且证明了本发明的效用。
[0099] 基于上述体内吸收评估(研究No.1)进行进一步的比较研究。具体地说，基于研究No.1进行了另一项研究(研究No.2)，不同的是使用正常的白色新西兰兔并且药物剂量减少至2.79μg/mm2。另外，类似于研究No.1，进行了最终研究(研究No.3)，不同的是使用正常的白色新西兰兔，并且在2.89μg/mm2的剂量下使用药物层制剂No.1。比较研究的结果如下表3所示。
[0100] 表3
[0101] 比较性体内吸收研究
[0102]
[0103] 1：作为ng药物/mg组织/μg球囊上的药物的函数的归一化吸收
[0104] 2：概念医疗，心血管创新管道(Concept Medical,Cardiovascular Innovation Pipeline)@EuroPCR，2010年5月26日。
[0105] NA：数据没有获得
[0106] 如表3所示，与现有技术的装置相比，通过本发明装置实现的药物向靶组织中的吸收增加了近8倍。
[0107] IV.西罗莫司(雷帕霉素)的白蛋白结合
[0108] 先前已报道西罗莫司-白蛋白结合(Rapamune产品插页)。为了确定CRC-015是否与白蛋白结合并为了将CRC-015与西罗莫司的结合特征进行比较，在于生理盐水中含有1.4mg/mL牛血清白蛋白(BSA)的1.485mL样品中加入15uL溶解在乙腈中的CRC-015或西罗莫司中的一种，得到10μM的最终药物浓度。将该加入药物的BSA溶液通过倒置混合并使其在环境温度下平衡30分钟以使药物与白蛋白结合。接着向每个样品中加入826mg硫酸铵并通过温和倒置混合直至盐完全溶解并形成沉淀。然后将样品涡旋20秒，然后以7200×g离心6.5分钟。向各样品中向上清液和分离的沉淀物中均加入0.750mL甲醇和0.250mL含有内标的乙腈。通过LCMS测试样品的药物含量，其中，上清液的量代表未结合的药物，沉淀物的量代表结合的药物。如上进行回收验证试验，但使用盐水加药物而不含BSA的溶液。
[0109] CRC-015或西罗莫司的未结合百分比和结合百分比的总结列于下表4中。报告的值是四个独立日中每一日的单独测试的平均值。
[0110] 表4
[0111] CRC-015与西罗莫司的结合比较
[0112]药物 ％未结合 ％结合
CRC-015 3.0％ 97.0％
西罗莫司 6.2％ 93.8％
CRC-015 3.0％ 97.0％
西罗莫司 6.2％ 93.8％
[0113] 确定CRC-015与白蛋白具有更高的结合。西罗莫司-白蛋白的高结合与先前提到的结果一致。
[0114] V.涂覆技术的比较
[0115] 本发明的涂覆方法以及与其相关的具体化合物在药物涂覆的医疗装置即导管中可区别于现有技术。相对于现有技术，这种新方法的主要技术优点是要求在放置导管期间将治疗性材料保留在球囊表面上，而同时在靶部位释放该治疗性材料。
[0116] 图2举例说明了就导管和药物涂覆球囊而言本发明与现有技术的不同之处。导管A包含涂覆有亲脂性蓝色染料的尼龙球囊，其被设计用于模拟CRC-015化合物(图2A)。导管B是与导管A中使用的相似的球囊，但是首先涂覆有由人血清白蛋白组成的释放层，然后是与导管A上使用的相同量的蓝色染料(图2B)。让两个球囊膨胀，同时悬浮在静态0.9％NaCl溶液中。30分钟后将导管B从溶液中取出，而让导管A浸泡24小时。结果证明，导管B释放层在引起疏水性材料的迅速释放方面非常有效，如图2B所示。
[0117] 本文说明性地描述的本发明可以在缺少本文未具体公开的任何要素、限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”，“含有”等应当被广泛地阅读而不受限制。另外，这里使用的术语和表达已被用作描述性的术语而非限制性的术语，并且无意使用这些术语和表达来排除未来所示和所述的任何等同物或其任何部分，并且应认识到，在要求保护的本发明的范围内可以进行各种修改。因此，应该理解，尽管已经通过优选实施例和可选特征具体公开了本发明，但是本领域技术人员可以采用本文公开的发明的修改和变化，并且这些修改和变化被认为是在本文公开的发明的范围内。在此广泛地且一般化地描述了本发明。落入上位公开范围内的每个较窄的下位的组和次下位的组也构成这些发明的一部分。这包括每个发明的上位描述、附带条件或否定限制从该上位概念中除去任何主题，而不管被去除的材料是否具体地存在于其中。
[0118] 另外，在根据马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本发明也因此以马库什组的任何单个成员或成员子组的形式描述。还应理解，以上描述旨在是说明性的而非限制性的。在阅读以上描述后，许多实施例对于本领域普通技术人员而言将是明白易懂的。因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而应参考所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来确定。包括专利出版物在内的所有文章和参考文献的公开内容均以引用方式并入本文。
[0119] 对于本领域技术人员明白易懂的是，鉴于上述教导，所描述的实施例和技术方案的许多修改和变化是可能的。所公开的实施例和技术方案可以包括本文公开的一些或所有特征。因此，意图覆盖可能落入本发明的真实范围内的所有这些修改和替代技术。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 检测装置 | 2020-06-20 | 1 |
| 一种导线非接触式实时时间序列图帧视觉测量装置及方法 | 2022-01-23 | 0 |
| 一种环保型相变变色型活性染料数码印花用墨水的制备方法 | 2022-08-19 | 1 |
| 用于结合异种材料的丙二酸二乙酯和氰基丙烯酸酯粘合剂 | 2021-10-30 | 1 |
| 10000马力废钢破碎生产线 | 2023-02-23 | 1 |
| 一种精确定位印花烫金转移膜的生产工艺及装置 | 2021-09-06 | 1 |
| 一种含有环吡氟草酮和砜吡草唑的除草组合物 | 2021-02-23 | 2 |
| 一种无线充电用纳米晶磁片的制备方法 | 2020-09-11 | 1 |
| 适于MIMO操作的小小区天线 | 2020-11-10 | 0 |
| 一种茶凝胶食品及其制备方法 | 2021-01-14 | 0 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
多花性热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈