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一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用

阅读:1014发布:2020-06-29

专利汇可以提供一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种 盐酸 达泊西汀口崩片及其制备方法。所述口崩片包含盐酸达泊西汀、填充剂、崩解剂、干 粘合剂 、促渗性矫味剂、 润滑剂 ,所述制备方法采用直接压片法。本发明具有制备工艺简单、成本低、服用方便并且对男性早泄适应症起效快的特点。本发明盐酸达泊西汀口崩片合用0.1%~2%的促渗性矫味剂,既改善药物口感,提高药物的 稳定性 ,又进一步增加药物吸收,口服后,在0.5-1小时内达到最大 血浆 浓度(Cmax),起效时间显著加快, 生物 利用度显著提高。,下面是一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用专利的具体信息内容。

1.一种盐酸达泊西汀口崩片,以重量百分比计,具体的组份如下:
盐酸达泊西汀    20-40%
填充剂 30-60%
崩解剂      5-15%
粘合剂 3-10%
促渗性矫味剂 0.1-2%
润滑剂         0.5-4%
其中促渗性矫味剂为薄荷脑或橙花叔醇;
该盐酸达泊西汀口崩片片重为100mg 200mg,硬度为20N 60N。
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2.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀口崩片,其特征在于:所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸达泊西汀口崩片,其特征在于:所述填充剂优选为甘露醇,甘露醇为直压甘露醇。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀口崩片,其特征在于:所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸达泊西汀口崩片,其特征在于:所述崩解剂优选为交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠或其混合物。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀口崩片,其特征在于:所述干粘合剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、乙基纤维素。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸达泊西汀口崩片,其特征在于:所述干粘合剂优选为羟丙基纤维素。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸达泊西汀口崩片,其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富酸钠、微粉胶、滑石粉中的一种或几种。
9.一种盐酸达泊西汀口崩片的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)将原料药及辅料分别过80目筛网,备用;
(2)将处方量原料药、填充剂、崩解剂、干粘合剂混合均匀,得预混粉;
(3)向步骤(2)中所得预混粉中加入处方量的促渗性矫味剂、润滑剂,混合均匀,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片即得。
10.根据权利要求1-9之一所述的一种盐酸达泊西汀口崩片在制备治疗早泄的药物中的应用。

说明书全文

一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用

技术领域

[0001] 本发明属于药物制剂领域,具体为一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用。

背景技术

[0002] 盐酸达泊西汀为白色至灰白色的结晶粉末,易化。化学名为 (S)-(+)-N,N-二甲基-3-(1-氧基)苯丙胺盐酸盐,结构式如下:最早美国礼来制药公司(Eli Lilly)研究开发的达泊西汀是用于治疗抗抑郁并且进行了Ⅰ期临床试验,其抗抑郁效果并不理想,而后本品转到PP天制药集团旗下,在其子公司PP天 Genu Pro研究发现后用于治疗早泄患者,进行了Ⅱ期临床试验;最后本品全部转到强生公司的分部阿尔扎旗下,用于治疗早泄患者,进行Ⅲ期临床试验时在美国60个医疗中心试用。2008年,杨森公司在第100届全美泌尿协会科学会议(AUA-2005)中公开了早泄患者用达泊西汀药物治疗的Ⅲ期临床试验数据,也是在此次会议上将本药物的药物相互作用和药效学试验结果公之于众。从多项实验数据中表明,达泊西汀作为治疗早泄这一疾病的药物的优势在于其药物半衰期短,对患者不良反应小,治疗效果优。
[0003] 盐酸达泊西汀(天apoxetine Hy天rochlori天e),是一种快速高效的选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI),它治疗早泄的作用机制可能与其抑制神经元对5-羟色胺的再吸收,从而影响神经递质作用于细胞突触前后受体的电位差有关。
[0004] 目前,国内外上市的盐酸达泊西汀片(必利劲®或Priligy ®)为普通片剂,需要在性生活之前约1至3小时温送服,患者顺应性差,且药物吸收慢,起效慢,口服后,大约1-2小时后才达到最大血浆浓度(Cmax),绝对生物利用度仅为42%(范围为15-76%)。因盐酸达泊西汀适应症为治疗男性早泄,因此需要药物迅速释放,达到快速起效的目的。
[0005] 现有技术中,专利CN201610492468.6公开了达泊西汀缓释制剂的制备方法,虽然达到了缓释制剂毒副作用小,安全性高的目的,但达泊西汀适应症决定了制剂需要快速起效的特点,缓释制剂没有实用价值。专利CN201510827956.3公开了将盐酸达泊西汀制备成固体分散体后,再与辅料直接压片的制备工艺,该工艺制备的片剂虽然溶出快,能够快速释放,但工艺中使用到有机溶剂,后期还需关注有机溶剂残留等问题,且工艺复杂,实际可操作性不高。
[0006] 粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后,不经过制粒而直接压制成片。相对于传统的湿法制粒而言,粉末直接压片技术最为明显的优势在于其经济性,并且采用粉末直接压片技术生产的片剂具有良好的崩解性能和优异的分散均匀度。

发明内容

[0007] 为了解决以上技术问题,本发明提供一种盐酸达泊西汀口崩片,以重量百分比计,具体的成份如下:盐酸达泊西汀    20-40%
填充剂 30-60%
崩解剂      5-15%
粘合剂 3-10%
促渗性矫味剂 0.1-2%
润滑剂         0.5-4%
口崩片(口腔崩解片)是可在唾液中快速溶解,或在口腔内快速崩解的片剂,患者无需用水,也无需咀嚼,药物置于口腔内,随唾液迅速溶解或崩解后,随着服用者的自主及不自主吞咽动作进入消化系统后起效,有使用方便、吸收快、生物利用度高等优点。
[0008] 促渗性矫味剂是一类具有促渗与矫味双重作用的辅料,其促渗作用需在一定浓度范围内实现,浓度过低无促渗作用,浓度太高反而抑制药物吸收。其中,促渗性矫味剂薄荷脑还具有一定的抗氧化作用,对易氧化的物质具有保护功能,提高稳定性。盐酸达泊西汀口感苦涩、易氧化,本发明将口感较差的原料药联用一定浓度的促渗性矫味剂薄荷脑,制备成口感改善、稳定性和生物利用度提高的口崩片。
[0009] 进一步的,填充剂为乳糖、微晶纤维素、山梨醇、甘露醇、木糖醇中的一种或多种,优选为甘露醇。其中甘露醇采用直压甘露醇,直压甘露醇流动性、可压性好,保证直压工艺的可行性。
[0010] 进一步的,崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠的一种或几种。该崩解剂优选为交联聚维酮或交联羧甲基纤维素钠或其混合物,使制剂具有快速崩解效果,提高生物利用度。
[0011] 进一步的,干粘合剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、乙基纤维素。该干粘合剂优选为羟丙基纤维素,羟丙纤维素容易压制成型,适用性较强,不仅提高片剂的硬度和外观的光亮度还能使片剂崩解迅速,有利于简单直压工艺实施且进一步提高生物利用度。
[0012] 进一步的,促渗性矫味剂为薄荷脑、橙花叔醇。优选为薄荷脑,提高制剂的渗透性。且薄荷脑来源广泛、应用便捷,符合大众口感需求。
[0013] 进一步的,润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富酸钠、微粉胶、滑石粉中的一种或几种。
[0014] 进一步的,盐酸达泊西汀口崩片片重为100mg 200mg,硬度为20N 60N。~ ~
[0015] 本发明的盐酸达泊西汀口崩片起效远快于目前市售的治疗早泄产品,可广泛用作制备治疗早泄的药物。
[0016] 一种盐酸达泊西汀口崩片的制备方法,包括如下步骤:(1)将原料药及辅料分别过80目筛网,备用;
(2)将处方量原料药、填充剂、崩解剂、干粘合剂混合均匀,得预混粉;
(3)向步骤(2)中所得预混粉中加入处方量的促渗性矫味剂、润滑剂,混合均匀,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片即得。
[0017] 与现有技术相比,本发明采用直压工艺,制备工艺简单、口感改善、成本低、服用方便并且对男性早泄适应症起效快的特点,口服后,在0.5-1小时内达到最大血浆浓度(Cmax),起效时间显著加快,生物利用度显著提高。本发明合成过程不需加入扩链剂、稳定剂等添加剂,使共聚酯产物纯净。附图说明
[0018] 图1为本发明实施例5、实施例6及对比实施例6平均药时曲线图。具体实施方式以下结合实施例进一步描述本发明,但不限制本发明。
[0019] 实施例1盐酸达泊西汀片(批量1000片)
盐酸达泊西汀 34g
甘露醇 45g
交联聚维酮 8g
交联羧甲基纤维素钠 3g
羟丙基纤维素 8g
薄荷脑 1g
硬脂酸镁 1g
制备方法:
(1)将盐酸达泊西汀及各辅料过80目筛网,备用;
(2)将处方量盐酸达泊西汀、甘露醇、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混合20min,得到混合均匀的预混粉;
(3)加入处方量薄荷脑及硬脂酸镁,混合2min,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片,控制片重100mg,硬度40N。
[0020] 实施例2盐酸达泊西汀片(批量1000片)
盐酸达泊西汀 20g
甘露醇 60g
交联聚维酮 2.5g
交联羧甲基纤维素钠 10g
羟丙基纤维素 5g
薄荷脑 1g
硬脂酸镁 4g
制备方法:
(1)将盐酸达泊西汀及各辅料过80目筛网,备用;
(2)将处方量盐酸达泊西汀、甘露醇、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混合20min,得混合均匀预混粉;
(3)加入处方量薄荷脑及硬脂酸镁,混合2min,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片,控制片重100mg,硬度20N。
[0021] 实施例3盐酸达泊西汀片(批量1000片)
盐酸达泊西汀 60g
甘露醇 45g
交联羧甲基纤维素钠 22.5g
羟丙基纤维素 15g
薄荷脑 2.25g
硬脂酸镁 2.25g
微粉硅胶 3g
制备方法:
(1)将盐酸达泊西汀及各辅料过80目筛网,备用;
(2)将处方量盐酸达泊西汀、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素混合20min,得混合均匀预混粉;
(3)加入处方量薄荷脑、硬脂酸镁及微粉硅胶,混合2min,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片,控制片重150mg,硬度60N。
[0022] 实施例4盐酸达泊西汀片(批量1000片)
盐酸达泊西汀 68g
甘露醇 110g
交联聚维酮 13g
羟丙基纤维素 6g
薄荷脑 2g
硬脂富马酸钠 0.5g
微粉硅胶 0.5g
制备方法:
(1)将盐酸达泊西汀及各辅料过80目筛网,备用;
(2)将处方量盐酸达泊西汀、甘露醇、交联聚维酮、羟丙基纤维素混合20min,得混合均匀预混粉;
(3)加入处方量薄荷脑、硬脂富马酸钠及微粉硅胶,混合2min,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片,控制片重200mg,硬度40N。
[0023] 实施例5盐酸达泊西汀片(批量1000片)
盐酸达泊西汀 34g
甘露醇 46.9g
交联聚维酮 8g
羟丙基纤维素 8g
薄荷脑 0.1g
硬脂富马酸钠 3g
制备方法:
(1)将盐酸达泊西汀及各辅料过80目筛网,备用;
(2)将处方量盐酸达泊西汀、甘露醇、交联聚维酮、羟丙基纤维素混合20min,得混合均匀预混粉;
(3)加入处方量薄荷脑、硬脂富马酸钠,混合2min,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片,控制片重100mg,硬度40N。
[0024] 实施例6盐酸达泊西汀片(批量1000片)
盐酸达泊西汀 34g
甘露醇 45g
交联聚维酮 8g
羟丙基纤维素 8g
薄荷脑 2g
硬脂富马酸钠 3g
制备方法:
(1)将盐酸达泊西汀及各辅料过80目筛网,备用;
(2)将处方量盐酸达泊西汀、甘露醇、交联聚维酮、羟丙基纤维素混合20min,得混合均匀预混粉;
(3)加入处方量薄荷脑、硬脂富马酸钠,混合2min,得总混粉;
(4)将总混粉采用直压工艺压片,控制片重100mg,硬度40N。
[0025] 对比实施例6盐酸达泊西汀片(批量1000片)
盐酸达泊西汀 34g
甘露醇 47g
交联聚维酮 8g
羟丙基纤维素 8g
硬脂富马酸钠 3g
制备方法:
处方组成相比于实施例6,未添加薄荷脑,制备工艺与实施例6一致。
[0026] 对实施例1-6及对比实施例6进行口感考察,结果如下:表1:盐酸达泊西汀口崩片口感考察结果
从表1可以看出,实施例1-6及对比实施例6样品均快速崩解,实施例1-6样品口感较佳,满足患者对口崩片的口感要求,而未添加薄荷脑的对比实施例6样品口感差,不能满足患者对口崩片口感要求,顺应性差。说明促渗性矫味剂能够掩盖药物的苦涩感,较好的改善口感。因此,本发明处方中加入薄荷脑能解决盐酸达泊西汀苦涩感的问题。
[0027] 对实施例1-6、对比实施例6及市售进口盐酸达泊西汀片(必利劲®或Priligy ®)进行溶出度比较,实验方法参照溶出度测定法(中国药典2015版四部通则0931一法),选择0.1mol/L盐酸介质,体积500ml,转速50rpm,n=12。结果如下:
表2:盐酸达泊西汀口崩片与市售对照制剂累积溶出度(n=12)比较
时间 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 对比实施 市售对照制剂累积溶 累积溶出 累积溶出 累积溶出 累积溶 累积溶 例6累积溶 累积溶出度(%)出度(%)度(%) 度(%) 度(%) 出度(%)出度(%)出度(%)
5min 94.15 92.88 92.79 91.21 91.35 93.17 90.18 20.15
10min 97.12 96.58 93.05 95.78 93.70 96.62 91.16 53.55
15min 99.73 98.79 100.01 98.75 95.43 98.86 93.15 75.27
30min 100.03 99.92 100.38 99.75 97.88 99.25 98.88 89.12
从表2可以看出,实施例1-6及对比实施例6样品均为非常快速溶出且溶出完全,比市售对照品溶出明显加快,实施例1-6及对比实施例6样品在进入胃肠道前已经溶出完全,更有利于胃肠道吸收,能够快速起效,提高生物利用度。
[0028] 对实施例1-6、对比实施例6进行泡罩包装与市售进口盐酸达泊西汀片(必利劲®或Priligy®)置加速条件下(温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%)放置六个月,稳定性对比如下:表3:盐酸达泊西汀口崩片与市售对照制剂加速六个月试验稳定性对比
从表3可以看出,实施例1-6样品在加速条件下放置六个月后,样品含量、有关物质及溶出与0天相比无差异,样品稳定,与市售对照制剂对比,样品含量、有关物质无显著性差异,溶出较市售明显增快。对比实施例6样品在加速条件下放置6个月后,与0天相比,样品含量降低,有关物质明显增长,样品不稳定,与实施例6样品对比,样品含量减少,有关物质增加,溶出无显著性差异;与市售对照制剂对比,样品含量减少,有关物质增加,溶出较市售明显增快。说明本发明处方中加入的薄荷脑对样品具有显著稳定作用。
[0029] 对实施例5、实施例6及对比实施例6进行药代动学试验,比较生物利用度。具体试验方法如下:选择健康雄性小猎犬18只,体重为(10±1.0)kg。实验前14天未用任何药物,与实验前1天 20:00 开始禁食,试验当日晨7:00空腹按规定剂量服用制剂,服药后4h进食。
[0030] 给药方案采用三制剂三周期交叉试验设计。将18只小猎犬随机编号,并随机分为甲、乙、丙、丁、戊、己6组,每组3只小猎犬。随机服用实施例5、实施例6及对比实施例6药。随机分组及给药方案见下表4。3种制剂均口服给药。每周期试验间隔7天。于服药前(0 h)和服药后0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0h由前肢静脉取血3.0ml置于抗凝管中,用于药物浓度分析。实施例5、实施例6及对比实施例6平均药时曲线图见图1,按给药分类,比如服用了实施例5药的18只犬不同时间点血药浓度的平均值。
[0031] 表4:三交叉受试小猎犬给药方案试验结果:从图1可见,本发明的实施例5(薄荷脑占比0.1%)和实施例6(薄荷脑占比2%)在服药后1小时内,小猎犬血药浓度达到峰值,对比实施例6(未添加薄荷脑)在服药2小时后,小猎犬血药浓度才达到峰值。说明本发明添加促渗性矫味剂的口崩片容易吸收,具有起效快的特点;通过计算,对比实施例6(未添加薄荷脑)生物利用度为100%时,本发明实施例5(薄荷脑占比0.1%)的生物利用度为122.2%,实施例6(薄荷脑占比2%)的生物利用度为
119.4%,证明本发明添加占比0.1% 2%的促渗性矫味剂的口崩片具有较高的生物利用度。
~
[0032] 本发明合用促渗性矫味剂的盐酸达泊西汀口崩片,具有制备工艺简单、成本低、服用方便并且对男性早泄适应症起效快的特点。本发明盐酸达泊西汀口崩片合用0.1% 2%的~促渗性矫味剂,既改善药物口感,提高药物的稳定性,又进一步增加药物吸收,口服后,在
0.5-1小时内达到最大血浆浓度(Cmax),起效时间显著加快,生物利用度显著提高。
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