[発明の技術分野] 本発明は、エキナセア属(Echinacea spp.)の親油性抽出物、ショウガ(Zingiber officinale)の親油性抽出物及びリン脂質を含む粉末組成物の調製のための方法に関する。 本発明は、また、本発明の方法によって得ることのできる粉末組成物、ならびに前記組成物を含む薬学的、栄養補助及び化粧品処方物に関する。 本発明による粉末組成物及びその処方物は、炎症及び疼痛状態の予防及び/又は治療に有用である。

[発明の背景] エキナセア属の親油性抽出物、好ましくはエキナセアアングスティフォリア(Echinacea angustifolia)のもの、サンショウ属(Zanthoxylum spp.)、好ましくはカホクザンショウ(Zanthoxylum bungeanum)のもの、オランダセンニチ属(Acmella spp.)、好ましくはオランダセンニチ(Acmella oleracea)のものは、局所的に又は全身的にのいずれで投与されたときにも、抗炎症の活性を持つ。それらの薬理活性は、CB1及びCB2カンナビノイド受容体のリガンドであるイソブチルアミドに起因し得ることが実証されている(Alkylamides from Echinacea are a new class of cannabinomimetics、Stefan Raduner et al、J. Biol. Chem. (2006)、281(20)、14192〜14206;Identification of CB1/CB2 Ligands from Zanthoxylum bungeanum、Katina S. S. Dossou et al、J. Nat. Prod. 2013、76、2060〜2064)。

ショウガの親油性抽出物の主な活性成分は、ジンゲロール及びショウガオールからなる。ジンゲロール及びショウガオールは、LPS(リポ多糖類)誘発性PGE2(プロスタグランジンE2)産生の強力な阻害剤及び炎症部位での炎症性サイトカインのリポキシゲナーゼ多面的下方モジュレーターである。さらに、ジンゲロール及びショウガオールは、強力なバニロイド受容体(VR1)アゴニストである(Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol、Swarnalatha Dugasania et al、J. Ethnopharmacol. 127 (2010) 515〜520;Gingerols: a novel class of vanilloid receptor (VR1) agonists、Vadim N. Dedov et al、Brit. J. Pharmacol. (2002) 137、793〜798;Echinacea alkylamides modulate TNF-a gene expression via cannabinoid receptor CB2 and multiple signal transduction pathways、Juerg Gertscha et al、FEBS Letters 577 (2004) 563〜569)。

エキナセアアングスティフォリア及びショウガの親油性抽出物を含有する処方物は、炎症及び末梢性疼痛を低減させるのに(EP2598156B1)、及び胃食道逆流の予防及び治療のために(EP2379095B1)、有用であることが記載されている。

EP2598156B1

EP2379095B1

Alkylamides from Echinacea are a new class of cannabinomimetics、Stefan Raduner et al、J. Biol. Chem. (2006)、281(20)、14192〜14206

Identification of CB1/CB2 Ligands from Zanthoxylum bungeanum、Katina S. S. Dossou et al、J. Nat. Prod. 2013、76、2060〜2064

Comparative antioxidant and anti-inflammatory effects of [6]-gingerol, [8]-gingerol, [10]-gingerol and [6]-shogaol、Swarnalatha Dugasania et al、J. Ethnopharmacol. 127 (2010) 515〜520

Gingerols: a novel class of vanilloid receptor (VR1) agonists、Vadim N. Dedov et al、Brit. J. Pharmacol. (2002) 137、793〜798

Echinacea alkylamides modulate TNF-a gene expression via cannabinoid receptor CB2 and multiple signal transduction pathways、Juerg Gertscha et al、FEBS Letters 577 (2004) 563〜569

エキナセアアングスティフォリア(又はサンショウ、又はオランダセンニチ)及びショウガの親油性抽出物は油性の物理的状態にあることを考慮に入れて、軟ゼラチンカプセルは、それらの経口投与のための理想の処方物を代表する。軟ゼラチンカプセル用の脂質ベースの充填物として処方された難溶性活性成分の全身性吸収は、トリグリセリドの消化プロセスによって介在及び増進され得ることはよく知られている。さらに、軟ゼラチンカプセルの脂質ベースの充填物として投与された難溶性活性成分の経口バイオアベイラビリティは、また、腸のリンパ系を介した体循環への輸送によって増進され得る。

その反対に、軟ゼラチンカプセル処方物は、活性成分は大抵、活性物質とゼラチンシェルとの間の相互作用に起因して、剤形の化学分解及び物理的不安定性に、より影響を受けやすいという事実に起因して、いくつかの不利点によって特徴付けられる。これは、特に植物抽出物に関して、それらの多成分化学組成に起因して起こる。さらに、軟ゼラチンカプセルの生産は、限られた数の会社からのみ入手可能である特定の設備及び機器を必要とする。

したがって、安定した処方物に容易に組み込まれ得る、活性成分の高く速い吸収によって特徴付けられる代替的な組成物の必要性が依然として存在する。

[発明の概要] 本発明は、粉末組成物の調製のための方法であって、 a) エキナセア属の親油性抽出物、又はアルキルアミドを含有する植物親油性抽出物、及びショウガの親油性抽出物を、少なくとも1種の有機溶媒中に分散させ、溶液又は懸濁液が得られるまで混合下で保持し、加熱を任意選択的に適用する工程、 b) 次いで、少なくとも1種のリン脂質を、親油性抽出物の溶液又は懸濁液に添加し、混合物を混合下で保持し、加熱を任意選択的に適用する工程、 c) 次いで、有機溶媒を除去して粉末組成物を得る工程 を含む、方法に関連する。

本発明は、また、本発明の方法によって得ることのできる粉末組成物、ならびに前記組成物を含む薬学的、栄養補助及び化粧品処方物に関する。

本発明による粉末組成物は、炎症及び疼痛状態の予防及び/又は治療に有用である。

[発明の詳細な説明] 驚いたことに、本発明において記載される製造方法により調製される、エキナセア属の親油性抽出物(又はアルキルアミドを含有する他の植物抽出物)及びショウガの親油性抽出物をリン脂質と組み合わせて含有する粉末組成物は、錠剤及び硬ゼラチンカプセルのような、軟質ゲル以外の従来の剤形等の、固体処方物の調製に有用であり、結果として生じる固体処方物は、活性成分の同様の又は改善された(より高くかつ/又はより速い)吸収を保証し、同一の活性成分の機械的混合物を含む軟ゼラチンカプセル処方物と比較して、薬理効果の迅速な発現をもたらすことが見出された。

本発明は、以下の成分、エキナセア属の親油性抽出物(又はサンショウ属もしくはオランダセンニチ属等の、アルキルアミドを含有する他の植物抽出物)、ショウガの親油性抽出物及びリン脂質を含む粉末組成物を調製するための製造方法に関し、本発明の方法は、親油性抽出物とリン脂質との間の密接な相互作用を保証することができる。この密接な相互作用は、リン脂質の添加の前の、適当な有機溶媒における、親油性抽出物の全体的又は部分的な共可溶化を通して得られ得る。

本発明による粉末組成物を調製するための製造方法は、 a) エキナセア属の親油性抽出物、又はアルキルアミドを含有する植物親油性抽出物、及びショウガの親油性抽出物を、少なくとも1種の適当な有機溶媒中に分散させ、溶液又は懸濁液が得られるまで混合下で保持し、加熱を任意選択的に適用する工程、 b) 次いで、少なくとも1種のリン脂質を、親油性抽出物の溶液に添加し、混合物を混合下で保持し、加熱を任意選択的に適用する工程、 c) 次いで、有機溶媒を除去して粉末組成物を得る工程 を含む。

エキナセア属の親油性抽出物は、好ましくは、エキナセアアングスティフォリア又はプルプレア(purpurea)から、より好ましくは、エキナセアアングスティフォリアから得られる。

アルキルアミドを含有する他の植物親油性抽出物が使用されてもよく、そのような抽出物は、例えば、サンショウ属又はオランダセンニチ属の親油性抽出物であってもよい。好ましくは、サンショウ属の親油性抽出物は、カホクザンショウ、サンショウ(Zanthoxylum piperitum)、アメリカサンショウ(Zanthoxylum americanum)から得られてもよく、オランダセンニチ属の親油性抽出物は、オランダセンニチから得られてもよい。

適当な有機溶媒は、極性プロトン性溶媒又は極性非プロトン性溶媒等の、親油性抽出物の全体的又は少なくとも実質的な可溶化をもたらす極性有機溶媒である。

好ましくは、極性プロトン性溶媒は、直鎖又は分岐状のC₁〜C₈アルキルアルコールであり、極性非プロトン性溶媒は、直鎖又は分岐状のC₁〜C₈アルキルエステル又はC₁〜C₈ジアルキルケトンである。

選択された有機溶媒におけるリン脂質の全体的又は事象部分的(event partial)可溶化もまた、望ましい。

好ましい有機溶媒は、エチルアルコール、酢酸エチル、アセトン、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、及びそれらの組合せを含む群から選択されてもよい。エチルアルコール及び酢酸エチルが、好ましい。

加熱は、活性成分の何らかの分解を引き起こすことなく可溶化を促進させるために、任意選択的に適用される。

リン脂質は、アシル基が同一であっても又は異なっていてもよく、ほとんどはパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸に由来する、大豆、ヒマワリ又は卵に由来するレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、及びそれらの組合せから選択されてもよい。好ましくは、リン脂質はレシチンである。

親油性抽出物対リン脂質の比は、好ましくは、0.2〜2、より好ましくは、0.5〜1に及んでもよい。

工程b)の後、得られた親油性抽出物及びリン脂質の溶液(又は懸濁液)に、追加の成分が添加されてもよく、これは、異なる成分の相互作用を促進させるために、適当な時間にわたって混合下で保持される。

レシチン以外の第2の界面活性剤が、例えば、親油性抽出物の活性成分の溶解をさらに促進させ、それらの速い吸収を増進させるために、粉末組成物に含まれてもよい。第2の界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、スクロースパルミテート、スクロースステアレート、D−α−トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート、及びそれらの組合せを含む群から選択されてもよい。

リン脂質(例えばレシチン)対第2の界面活性剤の比は、好ましくは、0.25〜10、最も好ましくは、0.5〜1に及んでもよい。

溶媒は、真空下で除去されてもよい。噴霧乾燥及び凍結乾燥等の、代替的な乾燥方法もまた、有機溶媒を除去するために、使用されてもよい。

得られた粉末組成物は、通常、次いで、キャリブレートされ、最終的には、所望の粒度分布を得るために粉砕される。

本発明は、また、エキナセア属の親油性抽出物、又はアルキルアミドを含有する他の植物親油性抽出物、ショウガの親油性抽出物及び1種又は複数種のリン脂質を含む、本発明の製造方法によって得ることのできる粉末組成物に関する。

結果として生じる組成物は、粉末形態であり、及びそれらは、従来の製造方法により、錠剤、硬ゼラチンカプセル及び粒状物等の固体剤形に、容易に組み込まれ得る。粉末組成物は、活性成分の速い及び効果的な吸収、及び結果としてのそれらの薬理活性の速い発現によって特徴付けられる。その結果として、胃の環境内における改善されたより速い可溶化は、さらに、定量的及び動力学的見地の両方から、体循環内におけるジンゲロール、ショウガオール及びアルキルアミド吸収を増進させ、それらの薬理活性のより高いバイオアベイラビリティ及び迅速な発現を促進させることができる。

追加の成分は、また、活性成分の全身性吸収の程度及び速度をさらに増進させ、従来の製造方法による固体剤形におけるそれらの組み込みを容易にするために組成物の技術的特徴を改善する目的で、粉末組成物に添加されてもよい。この成分は、例えば、微結晶性セルロース、リン酸カルシウム、粉末セルロース、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フルクトース、マンニトール、マルトデキストリン、シクロデキストリン、イソマルト(isomalt)、デキストリン、イヌリンから選択されてもよい。

追加の成分は、また、粉末組成物に、その流動性を改善するために添加されてもよい。この賦形剤は、例えば、二酸化ケイ素及びタルクであってもよい。

本発明は、また、本発明の製造方法を通じて得られる粉末組成物及び少なくとも1種の生理学的に許容可能な賦形剤及び/又は担体を含む、薬学的、栄養補助及び化粧品処方物に関する。

好ましくは、処方物は、経口投与用である。

生理学的に許容可能な賦形剤及び/又は担体は、例えば、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、吸収促進剤、可溶化剤、安定剤、香味料、甘味料、防腐剤、保存料、酸化防止剤等であってもよい。

本発明の処方物の剤形の例は、錠剤、チュアブル錠剤、硬ゼラチンカプセル、再構成用の粉末であってもよい。

それ自体又は固体剤形に含まれる粉末組成物は、親油性植物抽出物の活性成分の効果的な及び速い吸収によって、これらの活性成分の高い経口バイオアベイラビリティ、及びその結果として、それらの薬理活性の迅速な発現によって特徴付けられる。

本発明において説明される製造方法により得られる粉末組成物、及びその固体処方物、すなわち、粉末組成物を含有する剤形は、様々な炎症及び疼痛状態の予防及び/又は治療に、特に、薬理効果の迅速な発現が必要とされるときに、有用である。

本発明において記載される製造方法により得られた乾燥粉末組成物は、活性成分の溶解度を評価するために試験した。溶解度は、水中及び/又は(絶食状態及び栄養補給された状態における胃液及び腸液を模する)生体関連媒体中で測定し、軟ゼラチンカプセル用の充填剤として処方される油性の親油性抽出物の溶解度と、及び成分の物理的(機械的)混合物の溶解度と比較した。

粉末組成物は、親油性抽出物の活性成分及び残存溶媒の含有量を決定するために、HPLCによって分析した。

以下の非限定的な実施例は、本発明をさらに記載する。 [実施例] 実施例1−粉末組成物の調製 50gのショウガ親油性抽出物及び10gのエキナセアアングスティフォリア親油性抽出物を、混合下で2000mLの酢酸エチル中に溶解する。透明な溶液が得られる。 60gのヒマワリレシチンを、得られた親油性抽出物の溶液に添加し、レシチンのほぼ完全な可溶化が得られるまで、60℃で2時間にわたって混合する。 250gの微結晶性セルロース及び24gのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、親油性抽出物及びレシチンの溶液に添加し、約1時間にわたって混合する。 溶媒を、次いで、5000ppm未満の酢酸エチルの残渣になるまで、減圧下で除去した。 8gの二酸化ケイ素を、乾燥された粉末に、その流動性を改善するために添加する。 結果として生じる固体を、1mmスクリーンを通してキャリブレートして、茶色がかった流動性粉末を得た。

実施例2−粉末組成物の調製 37.5gのショウガ親油性抽出物及び7.5gのオランダセンニチ親油性抽出物を、混合下で2500mLのエチルアルコール中に溶解する。透明な溶液が得られる。 45gのヒマワリレシチンを、得られた親油性抽出物の溶液に添加し、レシチンのほぼ部分的な可溶化が得られるまで、60℃で2時間にわたって混合する。 235gの微結晶性セルロース及び18gのヒドロキシプロピルセルロースを、得られた有機懸濁液に添加し、約1時間にわたって混合する。 溶媒を、次いで、5000ppm未満のエチルアルコールの残渣になるまで、減圧下で除去した。 7gの二酸化ケイ素を、乾燥された粉末に、その流動性を改善するために添加する。 結果として生じる固体を、1mmスクリーンを通してキャリブレートして、茶色がかった流動性粉末を得た。

実施例3−粉末組成物の調製 125gのショウガ親油性抽出物及び25gのエキナセアアングスティフォリア親油性抽出物を、混合下で5Lの酢酸エチル中に溶解する。透明な溶液が得られる。 150gのヒマワリレシチンを、親油性抽出物の溶液に添加し、レシチンのほぼ完全な可溶化が得られるまで、約2時間にわたって60℃で混合する。 125gのスクロースパルミテートを、得られた溶液に添加し、約15分間にわたって60℃で混合する。750gの微結晶性セルロースを、次いで、得られた溶液に添加し、約15分間にわたって混合する。 溶媒を、次いで、5000ppm未満の酢酸エチルの残留物になるまで、減圧下で除去した。20gの二酸化ケイ素を、得られた粉末に添加する。 結果として生じる固体を、1mmスクリーンを通してキャリブレートして、流動性の茶色がかった粉末を得た。

実施例4−粉末組成物の調製 37.5gのショウガ親油性抽出物及び7.5gのオランダセンニチ親油性抽出物を、混合下で4Lのエチルアルコール中に溶解する。透明な溶液が得られる。 45gのヒマワリレシチンを、親油性抽出物の溶液に添加し、レシチンのほぼ部分的な可溶化が得られるまで、約2時間にわたって60℃で混合する。 35gのスクロースパルミテートを、得られた有機懸濁液に添加し、約15分間にわたって60℃で混合する。200gの微結晶性セルロース及び18gのヒドロキシプロピルセルロースを、次いで、得られた溶液に添加し、約15分間にわたって混合する。 溶媒を、次いで、5000ppm未満のエチルアルコールの残留物になるまで、減圧下で除去した。7gの二酸化ケイ素を、得られた粉末に添加する。 結果として生じる固体を、1mmスクリーンを通してキャリブレートして、流動性の茶色がかった粉末を得た。

実施例5−溶解度の研究 約200mgの実施例3に記載される粉末組成物を、10mlの模擬胃液中に懸濁させ、適当な容器内で2時間にわたって室温で磁気的に撹拌した。懸濁液を、次いで、0.2μmのPTFE使い捨てシリンジフィルターを通して濾過し、透明な水相を、分析のためにHPLCシステム内に直接的に注入した。 同一の手順を、また、実施例3に記載される処方物の同一の成分を含有する物理的(機械的)混合物にも適用した。 ショウガ親油性抽出物の活性成分であるジンゲロール及びショウガオールの合計の濃度として表される以下の結果が得られた。 ・ 実施例3による処方物 = 0.035mg/ml ・ 物理的(機械的)混合物 = 0.024mg/ml 実施例3により得られた処方物に関して、物理的(機械的)混合物と比較して、ジンゲロール+ショウガオールの溶解度の約46%の上昇が観察された。胃液における活性成分のより速く高い可溶化は、それらの速い吸収及びそれらの薬理活性のより速い発現を増進させる可能性があり、これは、疼痛管理において特に有用である。

実施例6−溶解度の研究 約200mgの実施例3において得られた粉末組成物を、10mlの模擬胃液中に懸濁させ、適当な容器内で2時間にわたって室温で磁気的に撹拌した。懸濁液を、次いで、0.2μmのPTFE使い捨てシリンジフィルターを通して濾過し、透明な水相を、分析のためにHPLCシステム内に直接的に注入した。 同一の手順を、また、実施例3に記載される処方物の同一の成分を含有する物理的(機械的)混合物にも適用した。 エキナセアアングスティフォリア親油性抽出物の最も関連のある活性成分のうちの1つであるアルキルアミド8の濃度として表される以下の結果が得られた。 ・ 実施例3による処方物 = 0.027mg/ml ・ 物理的混合物 = 0.012mg/ml 実施例3において得られる処方物に関して、物理的(機械的)混合物と比較して、アルキルアミド8の溶解度の著しい増大が観察された。胃液における活性成分のより速く高い可溶化は、それらの速い吸収及びそれらの薬理活性のより速い発現を増進させる可能性があり、これは、疼痛管理において特に有用である。

実施例7 模擬胃液における、実施例3に記載される組成物からのジンゲロール及びショウガオールの溶解度を測定し、軟ゼラチンカプセル内に充填されるのに適当な油性組成物由来のジンゲロール及びショウガオールの溶解度と比較した。軟ゼラチンカプセル処方物は、難溶性活性成分のバイオアベイラビリティを促進しうることはよく知られている。実験の結果は、ジンゲロール及びショウガオールの合計の濃度として表される以下の通りであった。 ・ 実施例3による処方物 = 0.344mg/ml ・ 軟ゼラチンカプセル用の油性組成物 = 0.090mg/ml 実施例3に記載される処方物由来の模擬腸液におけるジンゲロール及びショウガオールの濃度(合計)は、軟ゼラチンカプセル用に適当な油性組成物由来のジンゲロール及びショウガオールの濃度よりも3.8倍高い結果となった。

実施例8−溶解度の研究 実施例1に記載される処方物由来の模擬腸液におけるジンゲロール及びショウガオールの溶解度を測定し、軟ゼラチンカプセル内に充填されるのに適当な油性組成物由来のジンゲロール及びショウガオールの溶解度と比較した。ジンゲロール及びショウガオールの合計の濃度として表わされる実験の結果を、以下に報告する。 ・ 実施例1による処方物 = 0.444mg/ml ・ 軟ゼラチンカプセル用の油性組成物 = 0.149mg/ml 実施例1に記載される処方物由来の模擬腸液におけるジンゲロール及びショウガオールの濃度(合計)は、軟ゼラチンカプセル用の油性組成物由来のジンゲロール及びショウガオールの濃度よりも3倍高い結果となった。

実施例9−錠剤の剤形 粉末組成物(実施例1) 200.0mg 微結晶性セルロース 200.0mg リン酸二カルシウム二水和物 75.0mg クロスカルメロースナトリウム 15.0mg ステアリン酸マグネシウム 5.0mg 二酸化ケイ素 5.0mg 実施例1に記載される粉末組成物を、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム二水和物及びクロスカルメロースナトリウムと適当な混合器内で10分間にわたりブレンドする。ステアリン酸マグネシウム及び二酸化ケイ素を、次いで、得られた混合物に添加し、追加の2分間にわたりブレンドする。得られた混合物を、10mmの直径を持つ丸い凹形のパンチが装備されている回転式打錠機内で圧縮して、500mgの錠剤とする。得られた錠剤は、適当な硬度、摩損度、及び崩壊時間によって特徴付けられる。

実施例10−硬ゼラチンカプセル剤形 粉末組成物(実施例4) 350.0mg 無水リン酸水素カルシウム 80.0mg ポリビニルポリピロリドン 12.0mg ベヘン酸グリセリル 4.0mg 二酸化ケイ素 4.0mg 実施例4に記載される粉末組成物を、無水リン酸水素カルシウム及びポリビニルポリピロリドンと適当な混合器内で10分間にわたりブレンドする。ベヘン酸グリセリル及び二酸化ケイ素を、次いで、得られた混合物に添加し、追加の2分間にわたってブレンドする。得られた混合物を、サイズ1の硬ゼラチンカプセルに充填して、350mgのカプセルとした。