乙型肝炎核心蛋白变构调节剂
阅读：1039发布：2020-05-29
专利汇可以提供乙型肝炎核心蛋白变构调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 部分涉及具有针对乙型 肝炎 病毒Cp的变构效应器性质的化合物。本文还提供了 治疗 病毒感染 的方法，例如乙型肝炎病毒，所述方法包括向有此需要的患者 给药 所公开化合物。，下面是乙型肝炎核心蛋白变构调节剂专利的具体信息内容。
1.下式表示的化合物:
其中：
T选自：–C(O)-、-CH2-C(O)-、-N(C(O)-CH3)-、-NH-、-O-和–S(O)z-，其中z为0、1或2；
Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
RL选自：H、甲基和–C(O)-C1-3烷基；
L为键或C1-4直链亚烷基，所述C1-4直链亚烷基任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：甲基(任选被卤素或羟基取代)、乙烯基、羟基、NR’R”、苯基、杂环和卤素和其中所述C1-4直链亚烷基可被–O-隔开；
R2选自：
H；
苯基或萘基(其中所述苯基或萘基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))，
5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子(其中所述5-6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基在碳上取代：
卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-OH，-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、杂芳基、杂环、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，且所述5-6元杂芳基任选被R’在氮上取代)，C1-6烷基、C1-6烷氧基，C2-6烯基、C3-10环烷基(任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、＝CNR’、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基和其中所述C3-10环烷基可任选地为桥连环烷基))和
4-6元杂环烷基，其具有一个或两个各自独立地选自O、N和S的杂原子(其中所述4-6元杂环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基)；
R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、羧基苄基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基，或R’和R”一起可形成4-6元杂环；
各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硝基、氰基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、C1-6烷氧基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基；
其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-甲基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；和C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；和
其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中L为–CH2-。
3.权利要求1的化合物，其中L为C2-3亚烷基。
4.权利要求1的化合物，其中L选自：–CH2-CH2-、–CH2(CH2)-CH2-、–CH2-CH2(OH)-、-CH2-CH2(CH3OH)-和–CH2-CH2(OH)-CH2-。
5.权利要求1的化合物，其中L为键。
6.权利要求1的化合物，其中L为-C2-3亚烷基-O-。
7.权利要求1的化合物，其中L为–O-。
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中Y为S(O)y或NRY。
9.权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Y为S(O)y。
10.权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中Y为S。
11.权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R2为苯基或5-6元杂芳基。
12.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为苯基。
13.权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R2为被一个或两个各选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个氟取代)、C1-6烷氧基(任选被一个、两个或三个氟取代)、羟基、NR’R”、-S(O)2-NR’R”、杂芳基和苯基(任选被卤素或羟基取代)。
14.权利要求12的化合物，其中R2为被选自以下的5-6元杂芳基取代的苯基：
15.权利要求14的化合物，其中R2为被 取代的苯基。
16.权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R2为5-6元杂芳基。
17.权利要求16的化合物，其中R2选自：
18.权利要求16或17的化合物，其中R2选自：
其中
R32选自：H、卤素、苯基和C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)；
52
R 选自：H、卤素、苯基和C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)；
R42选自：H、卤素、苯基、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个、两个或三个卤素取代)、NH2、-OCH3、NHCH3和N(CH3)2。
19.权利要求18的化合物，其中R42每次出现独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、-CF3、-CH2CH3、Cl、F、苯基、-NH2、-OCH3、NHCH3和N(CH3)2。
20.权利要求17或18的化合物，其中R2任选地被选自以下的取代基在碳上取代：氟、氯、苯基、-NH2、NHC1-6烷基和N(C1-6烷基)2、C1-6烷基和C1-6烷氧基。
21.权利要求1-10中任一项的化合物，其中R2为4-6元杂环烷基或C4-6环烷基。
22.权利要求21的化合物，其中R2选自：四氢吡喃基、四氢呋喃、环戊烷、环己烷和环丁烷。
23.权利要求22的化合物，其中R2选自：
24.权利要求1的化合物，其通过下式表示：
其中
Y为S(O)y，其中y为0、1、2；
L为键或C1-4直链亚烷基，所述C1-4直链亚烷基任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：甲基(任选被卤素或羟基取代)、羟基和卤素；
R2选自：
苯基，其任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；
和5-6元杂芳基，所述5-6元杂芳基具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子(其中所述5-6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基在碳上取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或
3))、杂芳基、杂环、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和所述5-6元杂芳基任选被R’在氮上取代)；
R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基，
R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”一起可形成4-6元杂环；
各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硝基、氰基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、C1-6烷氧基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基；
其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-甲基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；和C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”。
7
25.权利要求1-24中任一项的化合物，其中R选自：H和F。
26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R6选自：H和F。
27.权利要求1-26中任一项的化合物，其中R5选自：H和F。
28.权利要求1-27中任一项的化合物，其中R10选自：H、甲基和F。
4 5 6 7 8 9 10 11
29.权利要求1-28中任一项的化合物，其中R、R、R、R、R、R、R 和R 各自为H。
30.下式表示的化合物：
其中
Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”，和羟基；
R22每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3)；
R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、C3-6环烷基；和
其药学上可接受的盐。
7
31.权利要求30的化合物，其中R选自：H和F。
32.权利要求30和31的化合物，其中R6选自：H和F。
33.权利要求30-32中任一项的化合物，其中R5选自：H和F。
34.权利要求30-33中任一项的化合物，其中R10选自：H、甲基和F。
4 5 6 7 8 9 10 11
35.权利要求30-34中任一项的化合物，其中R、R、R、R、R、R、R 和R 各自为H。
36.权利要求30的化合物，其中所述化合物通过下式表示：
37.权利要求30的化合物，其中所述化合物通过下式表示：
38.权利要求30-37中任一项的化合物，其中R22选自：
22
39.权利要求30-38中任一项的化合物，其中R 为苯基。
40.下式表示的化合物：
其中
Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟基；
R62每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3)；
R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和C3-6环烷基；和
其药学上可接受的盐。
41.权利要求40的化合物，其中R7选自：H和F。
42.权利要求40或41的化合物，其中R6选自：H和F。
43.权利要求40-42中任一项的化合物，其中R5选自：H和F。
44.权利要求40-43中任一项的化合物，其中R10选自：H、甲基和F。
45.权利要求40-44中任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。
46.权利要求40-45中任一项的化合物，其中Y为S。
47.下式表示的化合物：
其中
Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”，和羟基；
Rc为H或C1-6烷基；
R72每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3)；
R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
4 5 6 7 8 9 10
各基团R、R、R 、R 、R、R和R 每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和C3-6环烷基，和
其药学上可接受的盐。
48.权利要求47的化合物，其中Rc为H或甲基。
49.权利要求47或48的化合物，其中Rc为H。
7
50.权利要求47-49的化合物，其中R选自：H和F。
51.权利要求47-50的化合物，其中R6选自：H和F。
52.权利要求47-51的化合物，其中R5选自：H和F。
53.权利要求47-52中任一项的化合物，其中R10选自：H、甲基和F。
54.权利要求47-53中任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。
55.权利要求47-54中任一项的化合物，其中Y为S。
56.下式表示的化合物：
其中
Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟基；
c
R为H或C1-6烷基；
R78选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为
1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3)；
R79选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为
1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3)；
R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：
卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)；和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和
其药学上可接受的盐。
57.权利要求56的化合物，其中Rc为H或甲基。
58.权利要求56或57的化合物，其中Rc为H。
59.权利要求56-58中任一项的化合物，其中R7选自：H和F。
60.权利要求56-59中任一项的化合物，其中R6选自：H和F。
5
61.权利要求56-60中任一项的化合物，其中R选自：H和F。
62.权利要求56-61中任一项的化合物，其中R10选自：H、甲基和F。
63.权利要求56-62中任一项的化合物，其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自为H。
64.化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自表1、2、3、4、5和6的化合物。
65.药学上可接受的组合物，其包含权利要求1-64中任一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
66.在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药有效量的权利要求1-
64中任一项的化合物。
67.在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药选自权利要求1-64的化合物的第一化合物和任选地给药一种或多种各自选自权利要求1-63的化合物的额外的化合物。
68.在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药一定量的权利要求1-
64中任一项的化合物和给药另一种HBV衣壳组装启动子。
69.在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药选自权利要求1-64中任一项的第一化合物和一种或多种各自选自以下的另一HBV药物：HBV衣壳组装启动子、HBF病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccDNA形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、HBc定向transbody、靶向HBV RNA的RNAi、免疫刺激剂、TLR-7/9激动剂、亲环素抑制剂、HBV疫苗、SMAC模拟剂、外遗传调节剂、激酶抑制剂和STING激动剂。
70.测量化合物对病毒产生和AD38细胞的生存能力活性的方法，包括以下步骤：
将生长于含“生长培养基”(DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1X Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)、10％FBS(目录号:101，组织培养生物制品)、250μg/mL G418(目录号:30-234-CR，Mediatech，Inc)、1μg/mL四环素(目录号:T3325，Teknova))的
175cm烧瓶中的AD38细胞用0.25％胰蛋白酶分离；
然后将含有Tet-系统批准的2％FBS(目录号:631106，Clontech)的不含四环素的“处理培养基”(15mL DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1x Pen/step(目录号:30-
002-CL，Mediatech，Inc)加入以混合并以1300rpm离心5min；
然后将沉淀的细胞再混悬/用50mL of1X PBS洗涤2次并用10mL处理培养基洗涤一次；
然后将AD38细胞用10mL处理培养基进行再混悬并计数；
以50,000/孔，将涂布有胶原的96孔NUNC微孔板的孔接种180μL的处理培养基并加入20μL在处理培养基中的10％DMSO(对照)或在10％DMSO中的10X化合物溶液；
将板在37℃培养6天；
通过核心序列的定量PCR测量病毒载量的产生；简而言之，将5μL澄清上清液加至该PCR反应混合物中，其含有Quanta Biosciences qPCR 中的正向引物
HBV-f5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'、反向引物HBV-r5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'和荧光TaqManTM探针HBV-探针5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/
3IABkFQ-3′并随后在Applied Biosystems VIIA7上得到20μL的最终体积；
将该PCR混合物在45℃培养5分钟，然后在95℃培养10min，然后进行40次在95℃持续10秒和在60℃持续20秒的循环；
使用ViiATM 7软件，依靠已知标准定量病毒载量；
比较在含处理过的细胞的孔中的上清液中的病毒载量和DMSO对照孔(每板≥3)的上清液中的病毒载量；
在化合物处理期结束时，使用Promega CellTiter-Glo方案评估细胞生存能力；从之前处理过的96孔微孔板中除去所有的上清液并将50μL含有Tet-系统批准的2％FBS(目录号:
631106，Clontech)的无四环素的处理培养基(DMEM/F12(1:1)、1x Pen/step(目录号:30-
002-CL，Mediatech，Inc)和1％DMSO加回各孔；
然后在室温将另外50μL的CellTiter-Glo试剂溶液(Promega，G7573)加入并在定轨振荡器上将该内容物混合2分钟以诱导细胞裂解；
在此之后，在室温培养10分钟以稳定该发光信号；
在Tecan多模式板读取器上(Infinite M1000 pro)记录0.2秒每孔的发光；
将各孔的发光信号针对未处理的(DMSO)对照孔进行标准化；以及
所有结果用生存能力的百分比记录(对照为100％)。
乙型肝炎核心蛋白变构调节剂
[0001] 本申请为中国发明专利申请(申请日为2015年3月13日、申请号为201580024580.0，PCT申请号为PCT/US2015/020444)、发明名称为“乙型肝炎核心蛋白变构调节剂”)的分案申请。
[0003] 本发明是在国立卫生研究院颁布的AI067417下，基于政府支持作出的。美国政府对本发明具有一定的权利。
[0004] 相关申请
[0005] 本申请要求于2014年3月13日提交的美国临时专利申请系列号61/952,467和于2014年6月10日提交的美国临时专利申请系列号62/010,025的优先权权益，将其各自的内容引入本文作为参考。
背景技术
[0006] 乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在全世界范围内，大约20亿人已感染了HBV，约3.6亿人是慢性感染的，且每年HBV感染导致超过50万人的死亡(2009；WHO，2009)。HBV可通过体液传播：母婴传播、性传播和通过血液制品传播。HBV阳性母亲所生的孩子也可能被感染，除非在出生时注射疫苗。
[0007] 所述病毒颗粒由布满表面蛋白(HBsAg)的脂质外膜组成，所述表面蛋白围绕该病毒核心。所述核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构成的蛋白质外壳(或衣壳)所组成，所述核心本身含有该松环DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞中，所述基因组被发现为宿主细胞核中的共价闭环DNA(cccDNA)。所述cccDNA是病毒RNA的模板并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp聚集在全长病毒RNA的复合物(即所谓的前基因组RNA(或pgRNA))和病毒聚合酶(P)周围。组装后，P在该衣壳范围内将所述pgRNA反向转录成
rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。为了方便起见，我们基于衣壳组装和pgRNA-包装区分该组装过程。该事件之前的步骤为“上游”；RNA-包装之后的步骤为“下游”。
rcDNA，从而生成DNA-填充的病毒核心。为了方便起见，我们基于衣壳组装和pgRNA-包装区分该组装过程。该事件之前的步骤为“上游”；RNA-包装之后的步骤为“下游”。
[0008] 目前，慢性HBV主要用核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，当患者保持治疗时，所述类似物抑制病毒，但无法消除感染，即使是经过许多年的治疗。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数患者必须持续服用或冒着病毒复发的致命性免疫响应的可能性的危险。此外，核苷(酸)疗法可能导致抗病毒药物耐受的出现(Deres和Rubsamen-Waigmann，1999；
Tennant等人，1998；Zhang等人，2003)，且在罕见的患者中报道了不良事件(Ayoub和
Keeffe，2011)。
Tennant等人，1998；Zhang等人，2003)，且在罕见的患者中报道了不良事件(Ayoub和
Keeffe，2011)。
[0009] FDA唯一批准的替代核苷(酸)类似物的是用干扰素α或聚乙二醇干扰素α的治疗。不幸的是，干扰素α的不良事件发生率和性质可能会导致耐受性差，且许多患者不能完成治疗。此外，仅有一小部分的患者被认为适合干扰素疗法，因为仅有一小部分患者可能对干扰素疗法的疗程具有持续的临床响应。因此，基于干扰素的疗法仅用于全部选出进行治疗的确诊患者中的一小部分。
[0010] 因此，目前HBV治疗的范围从姑息疗法到观察等待(watchful waiting)。核苷(酸)类似物抑制病毒产生、治疗症状、但保留完整的感染。干扰素α具有严重的副作用且在患者中耐受性差，并且由于有限的治疗策略仅在一小部分的患者中成功。明确持续的需要针对HBV感染的更有效的治疗。
发明内容
[0011] 本文提供了可具有例如下文所述的那些性质的化合物，其中所述化合物在一些实施方案中可表示为：
[0012]
[0014] 例如，本公开部分涉及具有针对乙型肝炎病毒Cp的变构效应器性质的化合物，所述Cp被发现为二聚体、多聚体的蛋白以及作为所述HBV核心的蛋白质外壳。不受理论的束缚，所公开化合物可最终靶向病毒核心蛋白的多聚化，所述核心蛋白对HBV感染而言是关键的，其中所述核心蛋白多聚成壳或衣壳，和/或所公开化合物可例如，最终靶向病毒核心蛋白与其他大分子(例如宿主或病毒核酸、宿主蛋白或其它病毒蛋白)的相互作用。例如，所公开化合物可在一些实施方案中被认为是CpAM--核心蛋白变构调节剂。CpAM与核心蛋白的相互作用可变构地倾向于Cp二聚体的组装活性形式并导致病毒衣壳在不恰当的时间或地点组装或导致非标准的亚基间相互作用，所有这些都引起有缺陷的衣壳。相比于衣壳或其他多聚形式，CpAM可通过改变可作为二聚体的Cp的浓度或性质来额外地或替代地影响衣壳
“上游”的组装步骤。所公开化合物或CpAM，在一些实施方案中，可显著影响病毒上游功能的组装，例如调控cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白-蛋白相互作用。
“上游”的组装步骤。所公开化合物或CpAM，在一些实施方案中，可显著影响病毒上游功能的组装，例如调控cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白-蛋白相互作用。
[0016] 图1描述了合成反应方案1。
[0017] 图2描述了合成反应方案2。
[0018] 发明详述
[0019] 本发明的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本发明进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定义应在本公开其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行阅读。除非另外提及，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义。
[0020] 定义
[0021] 如本文所预期的，除非上下文中明确说明，否则术语“一”和“一个(种)”包括单数和复数指代。例如，术语“一个组装效应器”可包括一个或多个这种效应器。
[0022] 本文所用术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性的烷基包括，但不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别被称为C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性的烷基包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
[0023] 本文所用术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性的烯基包括，但不限于，2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称为C2-6烯基和C3-4烯基。示例性的烯基包括，但不限于，乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
[0024] 本文所用术语“烷氧基”是指连有氧的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括，但不限于，1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别被称作C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性的烷氧基包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
[0025] 本文所用术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳叁键的不饱和直链或支链烃。示例性的炔基包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别被称作C2-6炔基和C3-6炔基。示例性的炔基包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
[0026] 本文所用术语“环烷基”或“碳环基”是指饱和的或部分不饱和的烃，例如，含3-6或4-6个碳，其在本文中分别被称作C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性的环烷基包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。
[0027] 本文所用术语“卤”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
[0028] 本文所用术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指含有一个或多个杂原子(例如一至三个杂原子，例如氮、氧和硫)的单环芳族5-6元环系统。如果可能，所述杂芳基环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、三唑、吡啶或嘧啶等。
[0029] 术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且是指饱和的或部分不饱和的4-7元环结构，其环结构包含一个或三个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，杂环环可通过碳或氮连接至相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。
[0030] 本文所用术语“羟基(hydroxy和hydroxyl)是指基团–OH。
[0031] 本文所用“治疗”包括减轻、预防、逆转、改善或控制病状、疾病、障碍、病程、病症或事件，包括病毒感染。在该上下文中，术语“治疗”进一步被理解为包括使用药物来抑制、阻断、逆转、限制或控制病毒感染的进程。
[0032] 本文所用术语“药物组合物”是指包含至少一种药物化合物和任选的药学上可接受的载体的物质的组合物。
[0034] “药学上或药理学上可接受的”包括分子实体和组合物，适当时当将其给药至动物或人时不产生不良、过敏或其他不利反应。对于人给药，制剂应满足生物制品FDA部门要求的无菌、致热原性以及一般安全性和纯度标准。
[0035] 本文所用术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物施用相容的任意和所有溶剂、分散介质、包衣剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上活性物质的这种介质和试剂的使用是本领域熟知的。该组合物还可含有其他活性化合物，所述其他活性化合物提供补充的、额外的或增强的治疗功能。
[0036] 本公开化合物可含有一个或多个手性中心且因此，以立体异构体存在。当术语“立体异构体”在本文中使用时，其由所有的对映体或非对映体组成。这些化合物可用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，其取决于手性碳原子周围的取代基的构型，但是本领域技术人员将理解，一个结构可隐含地表示手性中心。本发明包括这些化合物及其混合物的各种立体异构体。对映体或非对映体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但是本领域技术人员将理解，一个结构可隐含地表示手性中心。
[0037] 本公开化合物可含有一个或多个双键并因此，由于碳-碳双键周围的取代基的排列而以几何异构体存在。符号 表示键，其可为本文所述的单键、双键或叁键。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体。碳-碳双键周围的取代基可替代地被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在该双键的同一侧而“反式”表示取代基在该双键的相对侧。
[0038] 本公开的化合物可含有碳环或杂环并因此，由于该环周围的取代基的排列而以几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另外提及，否则描绘碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体。碳环或杂环周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在该环平面的同一侧而术语“反式”表示取代基在该环平面的相对侧。其中取代基既在该环平面同一侧也在该环平面相对侧排列的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
[0039] 本发明化合物的单一对映体和非对映体可由含有不对称或手性中心的市售可得的起始原料进行合成性制备或通过制备外消旋混合物然后用本领域技术人员熟知的拆分
方法进行合成性制备。这些拆分方法通过以下举例说明：(1)对映体混合物与手性助剂的连接、通过重结晶或色谱法对所得非对映体混合物的分离以及光学纯的产物从助剂中的释
放，(2)采用光学活性拆分剂的盐形成，(3)光学对映体混合物在手性液相色谱柱上的直接分离，或(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力学拆分。外消旋混合物还可通过公知方法(例如手性液相色谱或将所述化合物在手性溶剂中结晶)被拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成、其中单一反应物在形成新的立体中心的过程中或在预先存在的一个立体异构体的转化过程中形成立体异构体的不等混合物的化学或酶反应，是本领域熟知的。立体选择性合成既包括对映选择性转换也包括非对映选择性转换，且可能涉及手性助剂的使
用。例如，参见Carreira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH：Weinheim，2009。
方法进行合成性制备。这些拆分方法通过以下举例说明：(1)对映体混合物与手性助剂的连接、通过重结晶或色谱法对所得非对映体混合物的分离以及光学纯的产物从助剂中的释
放，(2)采用光学活性拆分剂的盐形成，(3)光学对映体混合物在手性液相色谱柱上的直接分离，或(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力学拆分。外消旋混合物还可通过公知方法(例如手性液相色谱或将所述化合物在手性溶剂中结晶)被拆分成它们的组分对映体。立体选择性合成、其中单一反应物在形成新的立体中心的过程中或在预先存在的一个立体异构体的转化过程中形成立体异构体的不等混合物的化学或酶反应，是本领域熟知的。立体选择性合成既包括对映选择性转换也包括非对映选择性转换，且可能涉及手性助剂的使
用。例如，参见Carreira和Kvaerno，Classics in Stereoselective Synthesis，Wiley-VCH：Weinheim，2009。
[0040] 本文公开的化合物可以含药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物以及非溶剂合物形式存在，且其预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一实施方案中，所述化合物为结晶形式。
[0041] 本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所提及的那些是相同的，除了一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明化合物可具有一个或多个被氘替代的H原子。
[0042] 一些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的那些)被用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们易于制备和检测，因此2
是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即，H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而提供一些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可通过以下与本文实施例所公开的那些类似的步骤进行制备，其用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即，H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而提供一些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可通过以下与本文实施例所公开的那些类似的步骤进行制备，其用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
[0043] 术语“治疗上合适的盐”是指药物化合物的盐或两性离子，所述药物化合物是水溶性或油溶性的或可分散的、适用于治疗障碍和对它们预期的用途有效。所述盐可例如，在化合物的最终分离和纯化过程中或单独地将该化合物的氨基与合适的酸反应来制备。例如，化合物可溶于合适的溶剂中，例如但不限于甲醇和水，并用至少一当量的酸，例如盐酸进行处理。所得的盐可通过过滤和减压干燥析出并分离。或者，所述溶剂和过量的酸可被减压除去以提供盐。代表性的盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、羟乙基磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、草酸盐、马来酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、谷氨酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等。化合物的氨基也可被烷基氯化物、烷基溴化物和烷基碘化物(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、月桂基、肉豆蔻基、硬脂酰基等的氯化物、溴化物和碘化物)季胺化。
[0044] 碱加成盐可，例如，在药物化合物最终的分离和纯化过程中，通过羧基与合适的碱(例如氢氧化物、金属离子(例如锂、钠、钾、钙、镁或铝)的碳酸盐或碳酸氢盐或有机伯胺、仲胺或叔胺)的反应进行制备。季胺盐可衍生自，例如，甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N,N'-二苄基乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
[0045] 术语“治疗上合适的前药”是指适用于与受试者的组织接触且有效地用于它们所预期的用途的那些前药或两性离子。术语“前药”是指在体内转化成药物化合物(例如，通过在血液中的水解作用)的化合物。术语“前药”是指含有，但不限于，被称为“治疗上合适的酯”的取代基的化合物。术语“治疗上合适的酯”是指附于母体分子的可用碳原子上的烷氧基羰基。更具体地，“治疗上合适的酯”是指附于母体分子的一个或多个可用的芳基、环烷基和/或杂环基上的烷氧基羰基。含有治疗上合适的酯的化合物是一个例子，但不旨在限制称作前药的化合物的范围。前药酯基的实例包括特戊酰基氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚满基和甲氧基甲基，以及本领域已知的其他这种基团。前药酯基的其他实例见于T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的第14卷，和Edward B.Roche，编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，将二者并入本文作为参考。
[0046] 本文所用术语“药学上有效量”和“有效量”是指当根据所需治疗方案进行给药时将产生所需治疗效果或响应的药物制剂的量。US2011/0144086描述了作为抗疟疾“疟原虫表面阴离子通道的抑制剂”的一些二苯并硫杂氮杂 类分子(DBTs)的用途。但是，DBT分子作为抗病毒的研究尚未见报道。
[0047] 1.本文考虑的公开化合物在一些实施方案中可用式1表示：
[0048]
[0049] 其中：
[0050] T选自：–C(O)-、-CH2-C(O)-、-N(C(O)-CH3)-、-NH-、-O-和–S(O)z-，其中z为0、1或2；
[0051] Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
[0052] RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
[0053] RL选自：H、甲基和–C(O)-C1-3烷基；
[0054] L为键或C1-4直链亚烷基，所述C1-4直链亚烷基任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：甲基(任选被卤素或羟基取代)、乙烯基、羟基、NR’R”、苯基、杂环和卤素，且其中所述C1-4直链亚烷基可被–O-隔开；
[0055] R2选自：H、苯基或萘基(其中所述苯基或萘基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))，
[0056] 具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(其中所述5-6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基在碳上取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、杂芳基、杂环、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)；和所述5-6元杂芳基可任选被R’在氮上取代)，
[0057] C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-10环烷基(任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、＝CNR’、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基，且其中所述C3-10环烷基可任选为桥连环烷基)和具有一个或两个各自独立地选自O、N和S的杂原子的4-6元杂环烷基(其中所述4-6元杂环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基)；
[0058] R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
[0059] R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、羧基苄基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”一起可形成4-6元杂环；
[0060] 各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硝基、氰基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、C1-6烷氧基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基；
[0061] 其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-甲基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；和C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；及其药学上可接受的盐。
[0062] 例如，在一些实施方案中，L可选自：键、-CH2-、–CH2-CH2-或CH2(CH2)-CH2-。例如，在一些实施方案中，L为C2-3亚烷基或在其他实施方案中，L选自：–CH2-CH2-、–CH2(CH2)-CH2-、–CH2-CH2(OH)-、-CH2-CH2(CH3OH)-和–CH2-CH2(OH)-CH2-。L可为键或例如，L可为C2-3亚烷基-O-。例如，L可为–O-CH2-CH2(OH)-、-CH2-CH2(CH3OH)-或–CH2-CH2(OH)-CH2-。在其他实施方案中，L为–O-。
[0063] Y，在一些实施方案中，可为S(O)y(其中y为0、1或2)或NRY。在一些实施方案中y为0或2，例如，Y可为S。
[0064] 在一些其他实施方案中，R2为苯基，例如，R2可为被C1-6烷基或C1-6烷氧基取代的苯基。在其他实施方案中，R2为被一个或两个各选自以下的取代基取代的苯基：氟、氯、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个氟取代)、C1-6烷氧基(任选被一个、两个或三个氟取代)、羟基、2
NR’R”、-S(O)2-NR’R”、杂芳基和苯基(任选被卤素或羟基取代)。例如，R 可为被选自以下的
5-6元杂芳基取代的苯基：
NR’R”、-S(O)2-NR’R”、杂芳基和苯基(任选被卤素或羟基取代)。例如，R 可为被选自以下的
5-6元杂芳基取代的苯基：
[0065]
[0066] 在示例性的实施方案中，R2为被 取代的苯基。
[0067] 在其他实施方案中，R2可为5-6元杂芳基，例如，R2可选自：
[0068]
[0069] 在另一实施方案中，R2可为4-6元杂环烷基，其可任选地按上文所述进行取代。例2
如，R可选自：
如，R可选自：
[0070] 和
[0071] 其中R32选自：H、卤素、苯基和C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)；R52选42
自：H、卤素、苯基和C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)；和R 选自：H、卤素、苯基、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个、两个或三个卤素取代)、NH2、-OCH3、NHCH3和N(CH3)2。
自：H、卤素、苯基和C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)；和R 选自：H、卤素、苯基、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个卤素取代)、C1-6烷氧基(任选被一个、两个或三个卤素取代)、NH2、-OCH3、NHCH3和N(CH3)2。
[0072] R42，在一些实施方案中，可每次出现独立地选自：H、甲基、乙基、丙基、-CF3、-CH2CH3、Cl、F、苯基、-NH2、-OCH3、NHCH3和N(CH3)2。
[0073] 在其他实施方案中，例如当R2为杂芳基时，R2可任选地被一个或两个各自选自以下的取代基在碳上取代：氟、氯、苯基、-NH2、NH C1-6烷基和N(C1-6烷基)2、C1-6烷基和C1-6烷氧基。在一些实施方案中，R11为CH2或-CH2(CH3)-。
[0074] 本文还考虑了式1或1’化合物，其中R2为4-6元杂环烷基或C4-6环烷基，例如，R2选自：四氢吡喃基、四氢呋喃、环戊烷、环己烷和环丁烷。在一个实施方案中，R2选自：
[0075]
[0076] 下式表示的化合物及其药学上可接受的盐：
[0077]
[0078] 也涵盖在本文中，其中
[0079] Y为S(O)y，其中y为0、1、2；
[0080] L为键或C1-4直链亚烷基，所述C1-4直链亚烷基任选被一个或两个各自独立地选自以下的取代基取代：甲基(任选被卤素或羟基取代)、羟基和卤素；
[0081] R2选自任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))，[0082] 和具有一个、两个或三个各自独立地选自O、N和S的杂原子的5-6元杂芳基(其中所述5-6元杂芳基可任选被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基在碳上取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基(任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、杂芳基、杂环、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、
2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)以及所述5-6元杂芳基可任选被R’在氮上取代)；
2或3)、-NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)以及所述5-6元杂芳基可任选被R’在氮上取代)；
[0083] R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基，
[0084] R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”一起可形成4-6元杂环；
[0085] 各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、硝基、氰基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)、C1-6烷氧基、-C(O)-OH、-C(O)-C1-6烷基和-C(O)-C1-6烷氧基；
[0086] 其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-甲基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、苯基、NR’R”、-C(O)-NR’R”、S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”(其中w为0、1或2)；和C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”。
[0087] 在一些实施方案中，式1、1’和/或1”化合物可具有选自H和F的R7；和/或R6选自H和F；和/或R5选自H和F。在一些实施方案中，式1、1’和/或1”的化合物可具有选自H、甲基和F的10 4 5 6 7 8 9 10 11
R ；和/或R、R、R、R、R、R、R 和/或R 可为H。
R ；和/或R、R、R、R、R、R、R 和/或R 可为H。
[0088] 在另一实施方案中，提供了式2表示的化合物：
[0089]
[0090] 其中
[0091] Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟基；
[0092] R22每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；
[0093] R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
[0094] R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、-C(O)-甲基和-C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
[0095] 各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
[0096] 其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6环烷基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))、C3-6环烷基；和
[0097] 其药学上可接受的盐。
[0098] 例如，式2化合物可具有选自H和F的R7；和/或R6选自H和F；和/或R5选自H和F；和/或R10选自H、甲基和F；和/或各个R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可为H。
[0099] 例如，本文所提供的是 表示的化合物，其中所述R基团如上所述。例如，在一个实施方案中，本文提供的是下式表示的化合物：
[0100]
[0101] 其中R22例如，选自：
[0102]
[0103] 还提供了式3化合物：
[0104]
[0105] 其中所述基团R3选自：苯基和萘基。R3任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羧基、烷氧基、氨基-环烷基、苯基、羰基-烷氧基、磺酰基-烷基、磺酰基-氨基和磺酰基-氨基-烷基。
[0106] 此外，提供了式4化合物：
[0107]
[0108] 其中基团R4选自：吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基、哌啶基和哌嗪基。R4可任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氰基、羧基、烷氧基、氨基-环烷基、苯基、羰基-烷氧基、磺酰基-烷基、磺酰基-氨基和磺酰基氨基-烷基。
[0109] 在另一实施方案中，提供了下式表示的化合物：
[0110]
[0111] 其中
[0112] Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
[0113] RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
[0114] Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟基(例如，在一些实施方案中，Rm’和Rm可各为H)；
[0115] R62每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；
[0116] R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
[0117] R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
[0118] 各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
[0119] 其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))和C3-6环烷基；和
[0120] 其药学上可接受的盐。
[0121] 在一个实施方案中，式5化合物可具有选自H和F的R7和/或R6选自H和F，和/或R5可选自H和F；和/或R10可选自H、甲基和F；和/或R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可为H。
[0122] 在一些实施方案中，式5的Y可为S。
[0123] 还提供了下式表示的化合物：
[0124]
[0125] 其中
[0126] Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
[0127] RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
[0128] Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟基(例如，在一些实施方案中，Rm’和Rm可各为H)；
[0129] Rc为H或C1-6烷基；
[0130] R72每次出现选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；
[0131] R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
[0132] R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
[0133] 各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
[0134] 其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)，和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3))和C3-6环烷基，和
[0135] 其药学上可接受的盐。
[0136] 在一些实施方案中，式6化合物的Rc可为H或甲基，例如，H；和/或R7可选自H和F；和/或R6可选自H和F；和/或R5可选自H和F；和/或R10可选自H、甲基和F；和/或R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可为H。
[0137] 在一些实施方案中，式6的Y基团为S。
[0138] 本文提供了，在一些实施方案中，下式表示的化合物：
[0139]
[0140] 其中
[0141] Y为C(R11)2、S(O)y、NRY和O，其中y为0、1或2；
[0142] RY选自：H、甲基、乙基、丙基、苯基和苄基；
[0143] Rm’和Rm各自独立地选自：H、卤素、C1-6烷基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、C2-6烯基(任选被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素和羟基)、NR’R”和羟基(例如，在一些实施方案中，Rm’和Rm可各为H)；
[0144] Rc为H或C1-6烷基；
[0145] R78选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；
[0146] R79选自：H、卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、苯基、杂芳基、C3-6环烷基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和-NR’-S(O)w(其中w为1、2或3))；
[0147] R’每次出现独立地选自H、甲基、乙基和丙基；
[0148] R”每次出现独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、–C(O)-甲基和–C(O)-乙基或R’和R”与它们所连接的氮一起可形成4-6元杂环；
[0149] 各基团R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10每次出现独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、卤素、羟基、硝基、氰基和NR’R”；
[0150] 其中每次出现时，C1-6烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C1-6烷氧基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、NR’R”、-NR’-S(O)w和S(O)w-NR’R”；C3-6环烷基可任选地被一个、两个、三个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基和NR’R”；苯基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和杂芳基可任选地被一个、两个或三个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、羟基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、NR’R”、C(O)-NR’R”、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、-S(O)w-C1-6烷基(其中w为1、2或3)、NR’-S(O)w和-S(O)w-NR’R”(其中w为1、2或3)和
[0151] 其药学上可接受的盐。
[0152] Rc为H或甲基。
[0153] 在一些实施方案中，式7化合物可具有为H的Rc；和/或R7可选自H和F；和/或R6可选自H和F；和/或R5可选自H和F；和/或R10可选自H、甲基和F；和/或各个R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11可为H。
[0154] 例如，本公开还部分提供了选自表1、2、3、4、5、6和7化合物的化合物。本文还涵盖了化合物：N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂-8-甲酰胺5-氧化物、N-((2-氨基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5-氧化物、N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物、N-((2-氨基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物、11-氧代-N-(2-
苯基丁基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物、N-(2-(4,
4-二氟环己基)乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-
二氧化物、3'-(5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸、9-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、N-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-11-氧代-
10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物、N-((2-氨基噻唑-5-
基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-氧
代-N-(嘧啶-5-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-
N-(2-(吡啶-2-基)乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-
N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-
N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、N-(2-([1,1'-
联苯]-4-基)乙基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧
代-N-(吡啶-4-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、N-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯乙基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、N-
([1,1'-联苯]-3-基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、(Z)-N-((3-(甲基亚氨基)丙-1-烯-2-基)氧基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-N-(嘧啶-5-基氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂
-8-甲酰胺、11-氧代-N-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -
8-甲酰胺、N-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,
4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、2-氯-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、2-氯-11-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、2-氯-11-氧代-N-(嘧啶-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-11-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-11-氧代-N-(嘧啶-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-氧
代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺、11-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-
6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺、11-甲基-6-氧代-N-(嘧啶-5-基甲基)-6,
11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺、2-氯-11-氧代-N-(噻唑-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-11-氧代-N-(噻唑-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-甲基-6-氧代-N-(噻唑-5-基甲基)-6,11-
二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺和11-氧代-N-(2-(噻唑-5-基)丙-2-基)-10,11-二
氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺；
苯基丁基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物、N-(2-(4,
4-二氟环己基)乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-
二氧化物、3'-(5,5-二氧化-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸、9-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、N-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-11-氧代-
10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物、N-((2-氨基噻唑-5-
基)甲基)-9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-氧
代-N-(嘧啶-5-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-
N-(2-(吡啶-2-基)乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-
N-(2-(吡啶-3-基)乙基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-
N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、N-(2-([1,1'-
联苯]-4-基)乙基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、11-氧
代-N-(吡啶-4-基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、N-(4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯乙基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、N-
([1,1'-联苯]-3-基)-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺、(Z)-N-((3-(甲基亚氨基)丙-1-烯-2-基)氧基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-氧代-N-(嘧啶-5-基氧基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂
-8-甲酰胺、11-氧代-N-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -
8-甲酰胺、N-(2-(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,
4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、2-氯-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、2-氯-11-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、2-氯-11-氧代-N-(嘧啶-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-11-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-11-氧代-N-(嘧啶-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)-6-氧
代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺、11-甲基-6-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-
6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺、11-甲基-6-氧代-N-(嘧啶-5-基甲基)-6,
11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺、2-氯-11-氧代-N-(噻唑-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、3-氯-11-氧代-N-(噻唑-5-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺、11-甲基-6-氧代-N-(噻唑-5-基甲基)-6,11-
二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂 -3-甲酰胺和11-氧代-N-(2-(噻唑-5-基)丙-2-基)-10,11-二
氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺；
[0155] 或其药学上可接受的盐。
[0156] 在第二方面，提供了用于合成所公开化合物的方法。该方法遵循合成反应方案1，如图1所描述。形成含有试剂1和2的第一混合物用于合成性步骤A，以得到合成性中间体3。合成性步骤A可在有机溶剂中进行，例如极性非质子溶剂，例如二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二噁烷、六甲基磷酰三胺和四氢呋喃。该反应可在碱的存在下进行，例如碳酸盐，例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、Rb2CO3、Cs2CO3、MgCO3、CaCO3、SrCO3和BaCO3。
[0157] 在试剂1中，基团–YH选自：–SH、-OH和–N(R12)H，其中R12选自：氢和烷基。在中间体12 1 2
3、4、5和在产物6中，基团–Y-选自：–S-、-O-和-N(R )-。基团P 和P独立地选自羧基保护基，例如甲氧基或乙氧基。在一些情况下，P3和P4中的至少一个为氨基保护基，例如选自苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基-羰基(Moz或MeOZ)、叔丁基氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、氨基甲酸酯基团、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)、磺酰胺类(Nosyl和Nps)。或者，基团–N(P3)(P4)可为可通过合适的化学反应转化成氨基基团。以举例的方式，基团–N(P3)(P4)可为–NO2基团，其通过与还原剂反应转化成氨基(–NH2)基团。
3、4、5和在产物6中，基团–Y-选自：–S-、-O-和-N(R )-。基团P 和P独立地选自羧基保护基，例如甲氧基或乙氧基。在一些情况下，P3和P4中的至少一个为氨基保护基，例如选自苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基-羰基(Moz或MeOZ)、叔丁基氧基羰基(BOC)、9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、苄基(Bn)、氨基甲酸酯基团、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts)、磺酰胺类(Nosyl和Nps)。或者，基团–N(P3)(P4)可为可通过合适的化学反应转化成氨基基团。以举例的方式，基团–N(P3)(P4)可为–NO2基团，其通过与还原剂反应转化成氨基(–NH2)基团。
[0158] 在合成性步骤B中，除去保护基团P1和P2以得到羧基基团。在其中P1和P2为烷氧基的情况下，其可通过水解作用实现，例如在碱或酸的存在下。基团–N(P3)(P4)被转化成氨基，如上文所示例的，以得到中间体4。在合成性步骤C中，中间体4的氨基基团与其他苯基上的羧基进行反应，形成中间体5的1,4-硫氮杂环庚-5-酮部分。这个酰胺键的形成可通过加入活化剂而加速。活化剂的实例包括碳二亚胺，例如N,N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)和羰基二咪唑(CDI)；和三唑醇，例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)和1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)。其他活化剂包括HBTU、HATU、HCTU、TBTU和PyBOP。
[0159] 在合成性步骤D中，将中间体5与式R2NH2分子反应以产生酰胺键并得到式6的产物。对于合成性步骤C，所述酰胺键的形成可用活化剂加速。示例性的合成反应方案如图2所示。
[0160] 在另一方面，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向受试者或患者给药有效量的所公开化合物，和/或给药第一公开化合物和任选地和额外的另一种公开化合物。在另一实施方案中，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向所述受试者或患者给药治疗上有效量的药物组合物，其包含一种所公开化合物或两种或多种公开化合物。
[0161] 对于依照这方面的使用，预期适当的剂量根据例如，所采用的具体化合物、给药方式和待治疗感染的性质和严重性以及待治疗的具体感染而变化，且在治疗医生的权限范围内。通常，指定的给药剂量可在约0.1至约1000μg/kg体重的范围内。在一些情况下，所述化合物的给药剂量可小于400μg/kg体重。在其他情况下，所述给药剂量可小于200μg/kg体重。还在其他情况下，所述给药剂量可在约0.1至约100μg/kg体重的范围内。所述剂量可以每日一次或以多达例如每日四次的分开剂量或以持续释放的形式进行方便地施用。
[0162] 化合物可通过任意常规途径进行给药，具体地：经肠、局部、口服、经鼻，例如以片剂或胶囊的形式，通过栓剂或胃肠外，例如以可注射溶剂或混悬液的形式，用于静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射。合适的制剂和药物组合物将包含使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以及任意已知和市售可得的和目前临床情况所采用的那些，以常规方式进行配制的那些。因此，所述化合物可被配制用于口服、含服、局部、胃肠外、直肠或经皮给药或被配制成适用于吸入或吹入(经口或经鼻)的形式。
[0163] 对于口服给药，药物组合物可以采取例如，片剂或胶囊的形式，其通过常规方式，用药学上可接受的赋形剂进行制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采用，例如，溶液、糖浆或混悬液的形式，或它们可作为干燥产物的形式呈现，使用前用水或其他合适的媒介物进行重构。这种液体制剂可通过常规方式，用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯或山梨酸)进行制备。制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂，视情况而定。
[0164] 用于口服给药的制剂也可被适当地配制，以在延长的时间内提供控制释放或持续释放活性化合物。对于含服给药，所述组合物可采用以本领域技术人员已知的常规方式配制的片剂或锭剂形式。
[0165] 所公开化合物也可被配制用于通过注射进行胃肠外给药，例如推注或连续输注。用于注射的制剂可以单位剂型(例如安瓿或多剂量容器)提供，其添加有防腐剂。所述组合物可采用如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式且可含有添加剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述化合物可为粉末形式，其用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)进行重构。化合物还可被配制用于作为栓剂或保留灌肠剂进行直肠给药，例如含有常规栓剂基质例如可可脂或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
[0166] 在一些情况下，所公开化合物可作为与一种或多种抗病毒药物联合的组合疗法的一部分进行给药。所述抗病毒药物的实例包括核苷类似物、干扰素α和其他组装效应器，例如杂芳基二氢嘧啶(HAP)，例如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(HAP-1)。例如，本文提供了治疗患有乙型肝炎的患者的方法，其包括向受试者给药第一量的所公开化合物和第二量的抗病毒药物或其他抗HBV试剂，例如第二量的选自以下的第二化合物：另一HBV衣壳组装启动子(例如本文所公开的一些化合物或例如，
GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23(例如，如下所描绘)，
GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23(例如，如下所描绘)，
[0167]
[0168] NVR 3-778、NVR1221(通过代码示出)；和N890(如下所描绘)：
[0169]
[0170] 其他CpAM，例如在以下引入本文作为参考的专利申请中所公开的那些：WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、
WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、
WO2014033176、WO2014033167和WO2014033170；干扰病毒聚合酶的核苷类似物，例如恩替卡韦(博路定)、拉米夫定(Epivir-HBV)、替比夫定(Tyzeka，Sebivo)、阿德福韦酯(贺维力)、替诺福韦(Viread)、替诺福韦alafenamide富马酸盐(TAF)、替诺福韦的前药(例如AGX-1009)、L-FMAU(克来夫定)、LB80380(Besifovir)和：
WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、
WO2014033176、WO2014033167和WO2014033170；干扰病毒聚合酶的核苷类似物，例如恩替卡韦(博路定)、拉米夫定(Epivir-HBV)、替比夫定(Tyzeka，Sebivo)、阿德福韦酯(贺维力)、替诺福韦(Viread)、替诺福韦alafenamide富马酸盐(TAF)、替诺福韦的前药(例如AGX-1009)、L-FMAU(克来夫定)、LB80380(Besifovir)和：
[0171]
[0172] 病毒进入抑制剂，例如Myrcludex B及相关的脂肽衍生物；HBsAg分泌抑制剂，例如REP 9AC’及相关的基于核酸的两亲聚合物，如下所描绘的HBF-0529(PBHBV-001)、PBHBV-2-15：
[0173] 和如下所描绘的BM601：
[0174]
[0175] 核衣壳形成或完整性的干扰剂，例如NZ-4/W28F：
[0176]
[0177] cccDNA形成抑制剂：例如BSBI-25、CCC-0346、CCC-0975(如下所描绘)：
[0178]
[0179] HBc定向transbodies，例如在Wang Y等人，Transbody against hepatitis B virus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro,
Int.Immunopharmacol(2014),located at//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028中所述的那些；抗病毒核心蛋白突变体(例如Cp183-V124W及相关的突变体，如在WO/2013/
010069、WO2014/074906中所述的那些，其各自引入本文作为参考)；HBx-相互作用抑制剂，例如靶向HBV RNA的RNAi、反义和基于核酸的聚合物，例如，RNAi(例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反义基因(ISIS-HBV)或基于核酸的聚合物：(REP 2139-Ca)；免疫刺激剂，例如干扰素α2a(罗扰素)、Intron A(干扰素α2b)、派罗欣(聚乙烯乙二醇α2a)、聚乙二醇IFN 2b、IFNλ1a和PEG IFNλ1a、Wellferon、罗扰素、干复津、淋巴毒素β受体激动剂，例如CBE11和BS1；非干扰素免疫增强剂，例如胸腺素α-1(日达仙)和白细胞介素-7(CYT107)；
TLR-7/9激动剂如GS-9620、CYT003、瑞喹莫德(Resiquimod)；亲环素抑制剂，例如NVP018；
OCB-030；SCY-635；Alisporivir；NIM811及相关的环孢菌素类似物；疫苗，例如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模拟物，例如birinapant和其他IAP-拮抗剂；外遗传调节剂(Epigenetic modulator)，例如KMT抑制剂(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39抑制剂)、PRMT抑制剂、HDAC抑制剂、SIRT激动剂、HAT抑制剂、WD拮抗剂(例如OICR-9429)、PARP抑制剂、APE抑制剂、DNMT抑制剂、LSD1抑制剂、JMJD HDM抑制剂和溴结构域拮抗剂；激酶抑制剂，例如TKB1拮抗剂、PLK1抑制剂、SRPK抑制剂、CDK2抑制剂、ATM&ATR激酶抑制剂；STING激动剂；利巴韦林；
N-乙酰基半胱氨酸；NOV-205(BAM205)；硝唑尼特(Alinia)、Tizoxanide；SB 9200小分子核酸杂交物(SMNH)；DV-601；Arbidol；FXR激动剂(例如GW 4064和Fexaramin)；抗体、治疗性蛋白、基因治疗和针对病毒成分或与宿主蛋白相互作用的生物制品。
Int.Immunopharmacol(2014),located at//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028中所述的那些；抗病毒核心蛋白突变体(例如Cp183-V124W及相关的突变体，如在WO/2013/
010069、WO2014/074906中所述的那些，其各自引入本文作为参考)；HBx-相互作用抑制剂，例如靶向HBV RNA的RNAi、反义和基于核酸的聚合物，例如，RNAi(例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反义基因(ISIS-HBV)或基于核酸的聚合物：(REP 2139-Ca)；免疫刺激剂，例如干扰素α2a(罗扰素)、Intron A(干扰素α2b)、派罗欣(聚乙烯乙二醇α2a)、聚乙二醇IFN 2b、IFNλ1a和PEG IFNλ1a、Wellferon、罗扰素、干复津、淋巴毒素β受体激动剂，例如CBE11和BS1；非干扰素免疫增强剂，例如胸腺素α-1(日达仙)和白细胞介素-7(CYT107)；
TLR-7/9激动剂如GS-9620、CYT003、瑞喹莫德(Resiquimod)；亲环素抑制剂，例如NVP018；
OCB-030；SCY-635；Alisporivir；NIM811及相关的环孢菌素类似物；疫苗，例如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模拟物，例如birinapant和其他IAP-拮抗剂；外遗传调节剂(Epigenetic modulator)，例如KMT抑制剂(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39抑制剂)、PRMT抑制剂、HDAC抑制剂、SIRT激动剂、HAT抑制剂、WD拮抗剂(例如OICR-9429)、PARP抑制剂、APE抑制剂、DNMT抑制剂、LSD1抑制剂、JMJD HDM抑制剂和溴结构域拮抗剂；激酶抑制剂，例如TKB1拮抗剂、PLK1抑制剂、SRPK抑制剂、CDK2抑制剂、ATM&ATR激酶抑制剂；STING激动剂；利巴韦林；
N-乙酰基半胱氨酸；NOV-205(BAM205)；硝唑尼特(Alinia)、Tizoxanide；SB 9200小分子核酸杂交物(SMNH)；DV-601；Arbidol；FXR激动剂(例如GW 4064和Fexaramin)；抗体、治疗性蛋白、基因治疗和针对病毒成分或与宿主蛋白相互作用的生物制品。
[0180] 在一些实施方案中，所述第一剂量和第二剂量一起包含药学上有效量。所述第一剂量、第二剂量或这二者可以与作为单一疗法所给药的各化合物的有效量相同、可以比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更多或比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更少。治疗上有效量的所公开化合物和抗病毒药物可共同给药至所述受试者，即，以任意给定顺序且通过相同或不同的给药途径，同时或分开地给药至所述受试者。在一些情况下，在开始给药所述抗病毒药物前例如一天或数天或数周开始首次给药所公开化合物可能是
有利的。此外，额外的药物可与上述组合疗法联合给药。
有利的。此外，额外的药物可与上述组合疗法联合给药。
[0181] 在另一实施方案中，所公开化合物可与检测部分(例如荧光基团，该基团可例如一旦结合至病毒和/或一旦光子激发，便会再次发射一定的光频率)缀合(例如，直接或通过分子连接物共价连接至所公开化合物的游离碳、氮(例如氨基基团)或氧(例如活性酯))。预期的荧光基团包括 488(Invitrogen)和BODIPY FL(Invitrogen)，以及荧光素、若丹明、花菁、indocarbocyanine、蒽醌、荧光蛋白、氨基香豆素、甲氧基香豆素、羟基香豆素、Cy2、Cy3等。这种公开的缀合至检测基团的化合物可用于例如检测HBV或HBV感染的生物学途径的方法，例如，体外或体内的方法；和/或评估新的化合物的生物学活性的方法。
实施例
实施例
[0182] 本文所述化合物可基于本文所含教导和本领域已知的合成性步骤，以各种方式进行制备。在下文所述的合成性方法的描述中，应理解，除非另外提及，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和后处理步骤的选择，可被选择为用于该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应理解，该分子各部分中所存在的官能度应与所建议的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员将是明显的并因此指明了替代方法。用于实施例的起始原料是市售可得的或通过标准方法从已知的材料容易地制备。
[0183] 实施例1：11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(6)-共同中间体的合成
[0184]
[0185] 4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成：
[0186]
[0187] 在室温、惰性气氛下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(30g，150.67mmol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(58.76g，180.8mmol)和2-巯基苯甲酸甲酯1(22.6mL，
165.47mmol)；加热至55-60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(1500mL)稀释并将析出的固体过滤，得到粗产物。将该粗产物用水(500mL)、己烷(200mL)洗涤并真空干燥，得到化合物3(48.8g，93％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.85(s，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.66-7.56(m，3H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)。
165.47mmol)；加热至55-60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(1500mL)稀释并将析出的固体过滤，得到粗产物。将该粗产物用水(500mL)、己烷(200mL)洗涤并真空干燥，得到化合物3(48.8g，93％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.85(s，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.66-7.56(m，3H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)。
[0188] 3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(4)的合成：
[0189]
[0190] 向在惰性气氛下的化合物3(48g，138.32mmol)在MeOH(1000mL)中的搅拌溶液中在室温氢气氛下在高压釜(100psi压力)中加入10％Pd/C(20g，湿重)并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用50％MeOH/CH2Cl2(500mL)洗涤。将该滤液真空除去，得到粗产物，将其用乙醚(200mL)研磨，用己烷(200mL)洗涤并真空干燥，得到化合物4(40g，91％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.95(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.23(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.67(br s，2H)，
3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。
3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。
[0191] 3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)苯甲酸(5)的合成：
[0192]
[0193] 在0℃，向化合物4(40g，126.18mmol)在THF:H2O(5:1,400mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(26g，619.0mmol)；温热至室温并搅拌48h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将残余物的pH用2N HCl酸化至约2。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物5(34.6g，95％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ13.00(br s，2H)，7.93(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.61(d，J＝7.8Hz，1H)，
5.55(br s，2H)。
5.55(br s，2H)。
[0194] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(6)的合成：
[0195]
[0196] 在0℃惰性气氛下，向化合物5(31g，107.26mmol)在THF(600mL)中的搅拌溶液中加入CDI(86.88g，536.29mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用2N HCl酸化至pH约4。将所得固体过滤并通过使用甲苯(2x 200mL)进一步干燥，得到化合物6(26g，90％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.22(br s，1H)，10.81(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.57-7.44(m，3H)。
[0197] 实施例2：2-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(14)-共同中间体的的合成
[0198]
[0199] 5-氯-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苄腈(9)的合成：
[0200]
[0201] 在室温、惰性气氛下，向5-氯-2-氟苄腈7(1g，6.41mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.30g，7.05mmol)；加热至40℃并向其中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(1.08g，7.05mmol)；加热至60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3-5％的EtOAc/己烷洗脱，得到化合物9(1g，54％)，其为白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，
500MHz):δ7.57(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，
6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.78(s，3H)。
500MHz):δ7.57(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.27(m，1H)，7.20(d，J＝9.0Hz，2H)，
6.81(d，J＝9.0Hz，2H)，4.15(s，2H)，3.78(s，3H)。
[0202] 5-氯-2-巯基苄腈(10)的合成：
[0203]
[0204] 将化合物9(1g，3.47mmol)在三氟乙酸(10mL)中的搅拌溶液在70℃的惰性气氛下搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物化合物10(590mg)，将其进行下一步而无需进一步纯化。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR
(CDCl3，500MHz):δ7.57(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，4.08(s，
1H)。
(CDCl3，500MHz):δ7.57(s，1H)，7.41(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，4.08(s，
1H)。
[0205] 4-((4-氯-2-氰基苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(11)的合成:
[0206]
[0207] 在室温、惰性气氛下，向化合物10(620mg，3.11mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(1.1g，3.42mmol)；加热至40℃并搅拌10min。在60℃，向其中加入4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(582mg，3.42mmol)并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过纯化硅胶柱色谱，使用25％EtOAc/己烷，得到化合物11(600mg，55％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.66(s，1H)，8.33(s，1H)，8.05-8.03(m，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.02(d，J＝
8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)。
8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)。
[0208] 3-氨基-4-((4-氯-2-氰基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(12)的合成：
[0209]
[0210] 在室温、惰性气氛下，向化合物11(450mg，1.29mmol)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(724mg，12.9mmol)；加热至90℃并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用饱和NaHCO3溶液(15mL)碱化并用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用3％EtOAc/己烷(2x 5mL)研磨，得到化合物12(290mg，70％)，其为淡黄色固体。TLC:20％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.05(s，1H)，7.63-7.60(m，1H)，7.48(s，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，5.88(s，2H)，3.84(s，3H)。
[0211] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-5-氯苯甲酸(13)的合成：
[0212]
[0213] 在0℃，向化合物12(450mg，1.41mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入在水(3mL)中的氢氧化钾(792mg，14.1mmol)；加热至90℃并搅拌9h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用1N HCl酸化至pH约4.0。将所得固体过滤，用乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物13(350mg，76％)，其为灰白色固体。TLC:20％
1
MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.92(br s，2H)，7.89(s，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，5.64(br s，2H)。
1
MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.92(br s，2H)，7.89(s，1H)，7.44-7.38(m，3H)，7.14(d，J＝8.8Hz，1H)，6.60(d，J＝8.8Hz，1H)，5.64(br s，2H)。
[0214] 2-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(14)的合成：
[0215]
[0216] 在室温、惰性气氛下，向化合物13(30mg，0.09mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入CDI(45mg，0.27mmol)并搅拌7h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用2N HCl酸化至pH约4.0。将所得固体过滤，用乙醚(2x 3mL)洗涤并真空干燥，得到化合物14(15mg，53％)，其为灰白色固体。TLC:15％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.05(br s，1H)，10.98(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72-7.70(m，3H)，7.64(s，2H)。
[0217] 实施例3：3-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(21)-共同中间体的合成
[0218]
[0219] 4-氯-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苄腈(16)的合成：
[0220]
[0221] 在室温、惰性气氛下，向4-氯-2-氟苄腈15(1g，6.41mmol)在DMF(25mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.30g，7.05mmol)在室温；加热至40℃并向其中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(1.08g，7.05mmol)；加热至60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，其使用4％EtOAc/己烷，得到化合物16(900mg，48％)，其为白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.23-7.20(m，3H)，6.84(d，J＝
8.4Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.79(s，3H)。
8.4Hz，2H)，4.19(s，2H)，3.79(s，3H)。
[0222] 4-氯-2-巯基苄腈(17)的合成：
[0223]
[0224] 在室温、惰性气氛下，将化合物16(900mg，3.11mmol)在三氟乙酸(10mL)中的搅拌溶液加热至70℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物化合物17(527mg)，其为褐色固体。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(s，1H)，
7.22-7.19(m，1H)，4.13(s，1H)。
7.22-7.19(m，1H)，4.13(s，1H)。
[0225] 4-((5-氯-2-氰基苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(18)的合成：
[0226]
[0227] 在室温、惰性气氛下，向化合物17(550mg，2.76mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(988mg，3.04mmol)；加热至40℃并搅拌10min。在60℃，向其中加入4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(515mg，3.04mmol)并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释。将所得固体过滤，用15％EtOAc/己烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物18(700mg，73％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.69(s，1H)，8.18-8.15(m，2H)，8.10(d，J＝8.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，
7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90(s，3H)。
7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，3.90(s，3H)。
[0228] 3-氨基-4-((5-氯-2-氰基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(19)的合成：
[0229]
[0230] 在室温、惰性气氛下，向化合物18(700mg，2.01mmol)在乙酸(15mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(1.12g，20.11mmol)；加热至90℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用10％NaHCO3溶液(20mL)碱化并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，其使用20％EtOAc/己烷，得到化合物19(500mg，78％)，其为黄色固体。TLC:1
30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.96(s，2H)，3.86(s，3H)。
30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(s，1H)，5.96(s，2H)，3.86(s，3H)。
[0231] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-4-氯苯甲酸(20)的合成：
[0232]
[0233] 在0℃，向化合物19(500mg，1.57mmol)在MeOH(6mL)中的搅拌溶液中加入在水(6mL)中的氢氧化钾(1.32mg，23.5mmol)；加热至90℃并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将该水层用1N HCl酸化至pH约6.0。将所得固体过滤，用乙醚(2x 7mL)洗涤并真空干燥，得到化合物20(375mg，74％)，其为灰白色固体。TLC:20％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(CDCl3，
400MHz):δ8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.17-7.14(m，1H)，6.67(s，1H)。
400MHz):δ8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.17-7.14(m，1H)，6.67(s，1H)。
[0234] 3-氯-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(21)的合成：
[0235]
[0236] 在室温、惰性气氛下，向化合物20(375mg，1.16mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入CDI(564mg，3.48mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释并用6N HCl酸化至pH约1.0。将所得固体过滤，用乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物21(285mg，81％)，其为灰白色固体。TLC:20％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ14.56(br s，2H)，10.90(s，1H)，9.11(s，1H)，7.71-7.65(m，4H)。
[0237] 实施例4：1-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(28)-共同中间体的合成
[0238]
[0239] 2-氟-6-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(23)的合成：
[0240]
[0241] 在0℃、惰性气氛下，向2,6-二氟苯甲酸甲酯22(10g，58.13mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(8.96g，58.13mmol)、碳酸铯(20.8g，63.95mmol)；温热至10℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(200mL)稀释并用EtOAc(2x 800mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10-15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物23(7.5g，42％)，其为白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)δ7.53-7.44(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(t，J＝
9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.22(s，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)。
400MHz)δ7.53-7.44(m，1H)，7.35(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，2H)，7.15(t，J＝
9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，4.22(s，2H)，3.72(s，3H)，3.33(s，3H)。
[0242] 2-氟-6-巯基苯甲酸甲酯(24)的合成：
[0243]
[0244] 将化合物23(7.5g，24.5mmol)在三氟乙酸(100mL)中的搅拌溶液在室温惰性气氛下加热至60-65℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该挥发物除去并真空干燥，得到化合物24(4.6g)，其为褐色糖浆。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
[0245] 2-氟-6-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(25)的合成：
[0246]
[0247] 在室温、惰性气氛下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(4.5g，22.61mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入化合物24(4.6g，粗制)、碳酸铯(11g，33.91mmol)；加热至60-
65℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(600mL)稀释并搅拌1h。将析出的固体过滤，用10％EtOAc/己烷(2x 20mL)研磨并真空干燥，得到化合物25(7g，85％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.65(s，1H)，8.08(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.01(d，J＝
8.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)。
65℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(600mL)稀释并搅拌1h。将析出的固体过滤，用10％EtOAc/己烷(2x 20mL)研磨并真空干燥，得到化合物25(7g，85％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.65(s，1H)，8.08(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.01(d，J＝
8.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.72(s，3H)。
[0248] 2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-6-氟苯甲酸甲酯(26)的合成：
[0249]
[0250] 在室温、惰性气氛下，向化合物25(7.09g，19.17mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(3.5g)并在80psi氢气氛下在高压釜中搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并用40％MeOH/CH2Cl2(3x 500mL)洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物用20％EtOAc/己烷(200mL)研磨并真空干燥，得到化合物26(5g，78％)，其为灰白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.45-7.36(m，3H)，7.19-7.11(m，2H)，6.68(d，J＝7.7Hz，1H)，5.71(s，2H)，3.90(s，3H)，3.83(s，3H)。
[0251] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-6-氟苯甲酸(27)的合成：
[0252]
[0253] 在室温，向化合物26(5g，14.92mmol)在THF:H2O(5:1，90mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(3.13g，74.62mmol)并搅拌16h并加热至80℃持续5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(200mL)稀释并用2N HCl酸化至pH约4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物27(4g，87％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.89(br s，1H)，7.42-7.36(m，2H)，
7.35-7.31(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(br s，2H)。
7.35-7.31(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，5.75(br s，2H)。
[0254] 1-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(28)的合成：
[0255]
[0256] 在室温、惰性气氛下，向化合物27(4g，13.02mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入CDI(10.56g，65.1mmol)并搅拌26h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用冰冷水(80mL)稀释并用2N HCl酸化至pH约4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物28(3.3g，88％)，其为灰白色固体。TLC:15％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.33(br s，2H)，11.00(s，1H)，7.77(s，1H)，7.69-7.67(m，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.42-7.39(m，1H)，7.35-7.29(m，1H)。
[0257] 实施例5：2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(35)-共同中间体的合成
[0258]
[0259] 5-氟-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(30)的合成：
[0260]
[0261] 在室温、氩气氛下，向2,5-二氟苯甲酸甲酯29(1g，5.80mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(985mg，6.39mmol)、碳酸铯(2.07g，6.39mmol)并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-7％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物30(700mg，40％)，其为白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.64-7.61(m，1H)，7.32-7.29(m，3H)，7.17-7.09(m，1H)，6.86-6.82(m，2H)，4.09(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，
3H)。
3H)。
[0262] 5-氟-2-巯基苯甲酸甲酯(31)的合成：
[0263]
[0264] 在室温、氩气氛下，将化合物30(700mg，2.28mmol)在三氟乙酸(7mL)中的搅拌溶液加热至60-65℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该挥发物除去并真空干燥，得到化合物31(380mg，89％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.70-7.58(m，2H)，7.42-7.35(m，1H)，5.42(s，1H)，3.86(s，3H)。
[0265] 5-氟-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(32)的合成：
[0266]
[0267] 在室温、氩气氛下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(350mg，1.75mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入化合物31(360mg，1.93mmol)、碳酸铯(1.14g，3.51mmol)；加热至60-65℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(2x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用7-10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物32(500mg，
78％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.64(s，
1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.71(s，3H)。
78％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.64(s，
1H)，8.04-8.02(m，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.64-7.59(m，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.71(s，3H)。
[0268] 2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-氟苯甲酸甲酯(33)的合成：
[0269]
[0270] 在室温、氩气氛下，向化合物32(500mg，1.36mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(300mg)并在氢气氛下(气球压力)搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并用20％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用8-10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物33(300mg，66％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.78(d，J＝9.6Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.35-7.30(m，1H)，7.14(d，J＝9.6Hz，1H)，6.68-6.65(m，1H)，5.70(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，
3H)。
3H)。
[0271] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-5-氟苯甲酸(34)的合成：
[0272]
[0273] 在室温、氩气氛下，向化合物33(300mg，0.89mmol)在THF:H2O(5:1，6mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(188mg，4.47mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释并用6N HCl酸化至pH约4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物34(180mg，66％)，其为白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.99-12.96(m，2H)，7.69(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，2H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，6.64-6.61(m，1H)，5.64-5.61(m，2H)。
[0274] 2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(35)的合成：
[0275]
[0276] 在室温、氩气氛下，向化合物34(180mg，0.58mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入CDI(284mg，1.75mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用冰冷水(10mL)稀释并用6N HCl酸化至pH约4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物35(80mg，47％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.30(br s，1H)，10.93(s，1H)，7.70(s，1H)，7.67(d，J＝7.6Hz，2H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)。
[0277] 实施例6：3-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(42)-共同中间体的合成
[0278]
[0279] 4-氟-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(37)的合成：
[0280]
[0281] 在室温、惰性气氛下，向2-溴-4-氟苯甲酸甲酯36(2g，8.58mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(1.58g，10.25mmol)、碳酸铯(4.18g，
12.80mmol)并在氩气氛下吹扫30min。向其中加入Pd(dppf)2Cl2(306mg，0.42mmol)；加热至
120℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 250mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用7％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物37(1.6g，
61％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.01(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，6.88-6.80(m，
3H)，4.09(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)。
12.80mmol)并在氩气氛下吹扫30min。向其中加入Pd(dppf)2Cl2(306mg，0.42mmol)；加热至
120℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 250mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用7％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物37(1.6g，
61％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ8.01(dd，J＝8.7，6.2Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，2H)，7.04(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，6.88-6.80(m，
3H)，4.09(s，2H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)。
[0282] 4-氟-2-巯基苯甲酸甲酯(38)的合成：
[0283]
[0284] 将化合物37(2.2g，7.18mmol)在三氟乙酸(30mL)中的搅拌溶液在室温惰性气氛下加热至90℃并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物38(1.33g，粗制)，其为褐色糖浆。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.8)。
[0285] 4-氟-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(39)的合成：
[0286]
[0287] 在室温、惰性气氛下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(1.29g，6.93mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.93g，9.01mmol)和化合物38(1.2g，6.03mmol)；加热至55-60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释，将析出的固体过滤，得到粗产物。将该粗产物用戊烷(2x 20mL)洗涤并真空干燥，得到化合物39(1.5g，68％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.63(s，1H)，8.13-8.04(m，2H)，7.53-7.46(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，3.89(s，3H)，
3.72(s，3H)。
3.72(s，3H)。
[0288] 2-((4-羧基-2-硝基苯基)硫基)-4-氟苯甲酸(40)的合成：
[0289]
[0290] 在室温，向化合物39(1.5g，4.10mmol)在THF:H2O(4:1,20mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(690mg，16.4mmol)，加热至80℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将残余物的pH用2N HCl酸化至约6。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物40(1.2g，86％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.46(br s，2H)，8.58(s，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.45-7.40(m，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)。
[0291] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-4-氟苯甲酸(41)的合成：
[0292]
[0293] 在室温、惰性气氛下，向化合物40(1.2g，3.56mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(300mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(20mL)洗涤。将该滤液真空除去，得到粗产物，将其用10％EtOAc/正戊烷(50mL)研磨，得到化合物41(1g，91％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.96(br s，2H)，8.06-8.02(m，1H)，
7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.24(d，J＝
8.0Hz，1H)，5.67(br s，2H)。
7.46(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.24(d，J＝
8.0Hz，1H)，5.67(br s，2H)。
[0294] 3-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(42)的合成：
[0295]
[0296] 在室温、惰性气氛下，向化合物41(1g，3.25mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入CDI(1.61g，9.77mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用2N HCl酸化至pH约4。将所得固体过滤，用水(20mL)、乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物42(760mg，80％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.24(br s，1H)，10.83(s，1H)，7.78-7.74(m，2H)，7.69-7.66(m，2H)，7.47-7.44(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)。
[0297] 实施例7：4-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(50)-共同中间体的合成
[0298]
[0299] 2,3-二氟苯甲酸甲酯(44)的合成：
[0300]
[0301] 在0℃、惰性气氛下，向2,3-二氟苯甲酸43(1g，6.28mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入浓H2SO4(5mL)并加热回流36h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(25mL)稀释并将pH用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)调节至约8并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，其使用20％EtOAc/己烷，得到化合物44(800mg，74％)，其为灰白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ7.80-7.65(m，
2H)，7.41-7.23(m，1H)，3.88(s，3H)。
2H)，7.41-7.23(m，1H)，3.88(s，3H)。
[0302] 3-氟-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(45)的合成：
[0303]
[0304] 在室温、惰性气氛下，向化合物44(800mg，4.65mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(282mg，5.11mmol)、碳酸铯(1.66g，5.11mmol)并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用乙醚(2x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物45(750mg，53％)，其为灰白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.49-7.36(m，3H)，7.10(d，J＝
8.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)；
8.9Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，4.06(s，2H)，3.81(s，3H)，3.70(s，3H)；
[0305] 3-氟-2-巯基苯甲酸甲酯(46)的合成：
[0306]
[0307] 将化合物45(750mg，2.45mmol)在三氟乙酸(7mL)中的搅拌溶液在室温惰性气氛下加热至70℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物46(1.1g，粗制)，其为无色液体。将该粗产物直接用于下一步。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)。
[0308] 3-氟-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(47)的合成：
[0309]
[0310] 在室温、惰性气氛下，向化合物46(5.96g，3.20mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(5.8g，2.91mmol)、碳酸铯(10.41g，3.20mmol)；加热至80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(25mL)稀释。将所得固体过滤，用己烷(2x 10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物47(7.8g，73％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.67(s，1H)，8.05(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，7.94-7.75(m，2H)，7.73-7.67(m，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，3.88(s，
3H)，3.77-3.64(m，3H)。
3H)，3.77-3.64(m，3H)。
[0311] 2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-氟苯甲酸甲酯(48)的合成：
[0312]
[0313] 在室温、惰性气氛下，向化合物47(670mg，1.83mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(150mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到化合物48(500mg，81％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.58-
7.50(m，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.33(s，1H)，7.04(s，2H)，5.59(br s，2H)，3.82(s，3H)，
3.79(s，3H)。
7.50(m，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.33(s，1H)，7.04(s，2H)，5.59(br s，2H)，3.82(s，3H)，
3.79(s，3H)。
[0314] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-3-氟苯甲酸(49)的合成：
[0315]
[0316] 在室温，向化合物48(500mg，1.49mmol)在THF:H2O(4:1,20mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(376mg，8.95mmol)；加热至80℃并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(25mL)稀释并用乙醚(2x 25mL)洗涤。将该水层用2N HCl酸化至pH约4并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其用乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物49(300mg，65％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ12.68(br s，2H)，7.54-7.45(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，7.28(s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，
7.02-6.96(m，1H)，5.56(brs，2H)。
7.02-6.96(m，1H)，5.56(brs，2H)。
[0317] 4-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(50)的合成：
[0318]
[0319] 在室温、惰性气氛下，向化合物49(300mg，0.97mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中加入CDI(474mg，2.92mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将残余物的pH用4N HCl酸化至约2。将所得固体过滤，用乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物50(150mg，53％)，其为灰白色固体。TLC:15％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.38(br s，1H)，10.92(s，1H)，7.79(s，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.55-7.46(m，3H)。
[0320] 实施例8：7-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(55)-共同中间体的合成
[0321]
[0322] 2-氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯(52)的合成：
[0323]
[0324] 在0℃、惰性气氛下，向2,4-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯51(9.0g，41.45mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入2-巯基苯甲酸甲酯1(6.97g，41.45mmol)、碳酸铯(14.82g，45.60mmol)；温热至10℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(800mL)稀释并用EtOAc(2x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物52(11g，73％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ8.69(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.81-7.69(m，3H)，6.60(d，J＝
11.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.73(s，3H)。
400MHz):δ8.69(d，J＝6.8Hz，1H)，8.04-7.92(m，1H)，7.81-7.69(m，3H)，6.60(d，J＝
11.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.73(s，3H)。
[0325] 5-氨基-2-氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(53)的合成：
[0326]
[0327] 在室温、惰性气氛下，向化合物52(11g，30.13mmol)在MeOH(400mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(5g)并在氢气氛(气球压力)下搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用30％MeOH/CH2Cl2(3x 60mL)洗涤。将该滤液真空除去，得到化合物53(6.5g，64％)，其为灰白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.01-7.88(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.34-7.24(m，3H)，6.72(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，5.51(s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)。
[0328] 5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-氟苯甲酸(54)的合成：
[0329]
[0330] 在室温，向化合物53(6.5g，19.4mmol)在THF:H2O(4:1，90mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(4g，97.01mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将残余物的pH用2N HCl酸化至约4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物54(4.5g，75.6％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.19(br s，2H)，7.96(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.3Hz，1H)，7.30(d，J＝6.6Hz，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.68(dd，J＝8.2，0.7Hz，1H)，5.42(br s，2H)。
[0331] 7-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(55)的合成：
[0332]
[0333] 在0℃、惰性气氛下，向化合物54(4.5g，14.65mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入CDI(11.88g，73.28mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用2N HCl淬灭至pH约4；将析出的固体过滤，真空干燥，得到化合物55(3.5g，83％)，其为灰白色固体。TLC:15％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.61(br s，1H)，10.75(s，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.59-7.45(m，4H)。
[0334] 实施例9：7,9-二氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(62)-共同中间体的合成
[0335]
[0336] 2,4,6-三氟-3-硝基苯甲酸(57)的合成：
[0337]
[0338] 在0℃，向2,4,6-三氟苯甲酸56(15g，85.22mmol)中滴加发烟硝酸(20mL)，持续10min；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(500mL)稀释并用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物57(20g)，其为淡黄色液体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2+0.05mL CH3COOH(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ14.12(br s，1H)，7.83(td，J＝10.5，2.1Hz，1H)。
[0339] 2,4,6-三氟-3-硝基苯甲酸甲酯(58)的合成：
[0340]
[0341] 在0℃、氩气氛下，向化合物57(20g)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中滴加浓硫酸(20mL)，持续20min并加热回流48h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(500mL)稀释并用EtOAc(4x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-8％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物58(14g，2步得到70％)，其为淡黄色糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:
0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.88(td，J＝10.6，2.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.88(td，J＝10.6，2.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
[0342] 2,6-二氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-硝基苯甲酸甲酯(59)的合成：
[0343]
[0344] 在0℃、惰性气氛下，向化合物58(14g，59.57mmol)在DMF(300mL)中的搅拌溶液中加入2-巯基苯甲酸甲酯1(11.1g，66.07mmol)、碳酸铯(38.77g，119.14mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(200mL)稀释并用EtOAc(3x 300mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到化合物59(14.5g，64％)，其为黄色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.98(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝9.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.81(s，3H)。
[0345] 3-氨基-2,6-二氟-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(60)的合成：
[0346]
[0347] 在室温、惰性气氛下，向化合物59(18g，46.99)在MeOH(400mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(9g，50％湿重)并在氢气氛下在高压釜(5kg/cm2压力)中搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(500mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到化合物60(15.1g，91％)，其为无色半固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.00-7.93(m，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.31-7.21(m，2H)，6.76-6.64(m，1H)，5.54-5.47(m，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)。
[0348] 3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2,6-二氟苯甲酸(61)的合成：
[0349]
[0350] 在室温，向化合物60(15.1g，39.42mmol)在THF:H2O(4:1,250mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(8.3g，197.61mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)洗涤。将该水层的pH用4N HCl酸化至约4。将析出的固体过滤，用水(100mL)、戊烷(100mL)洗涤。将所得固体使用甲苯(150mL)进一步干燥，得到化合物61(11g，79％)，其为灰白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.24(br s，1H)，7.97(dd，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，7.28-7.19(m，2H)，6.66(d，J＝8.2Hz，1H)，5.39(br s，2H)。
[0351] 7,9-二氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(62)的合成：
[0352]
[0353] 在室温、氩气氛下，向化合物61(10g，30.76mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中加入CDI(14.9g，81.97mmol)并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(300mL)稀释并将该pH用2N HCl调节至约3。将所得固体过滤，用水(100mL)、戊烷(50mL)和乙醚(150mL)洗涤并真空干燥，得到化合物62(2.83g，30％)，其为砖红色固体。TLC:15％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ14.19(br s，1H)，10.64(s，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.58-7.48(m，3H)。
[0354] 实施例10：2-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(70)-共同中间体
[0355]
[0356] 5-甲氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(64)的合成：
[0357]
[0358] 在0℃，惰性气氛下，向2-羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯63(2g，10.97mmol)在吡啶(8mL)中的搅拌溶液中加入三氟甲烷磺酸酐(3.56g，12.62mmol)；温热至室温并搅拌2h；加热至40℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(40mL)稀释并用乙醚(3x40mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(40mL)、水
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物64(2.9g，85％)，其为无色液体。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ7.50(s，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.84(s，3H)。
(40mL)、盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物64(2.9g，85％)，其为无色液体。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ7.50(s，1H)，7.09(d，J＝7.5Hz，
1H)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.84(s，3H)。
[0359] 5-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(65)的合成：
[0360]
[0361] 在室温、惰性气氛下，向化合物64(500mg，1.59mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(270mg，1.75mmol)、碳酸铯(1.035g，3.18mmol)并脱气20min。向其中加入Pd(dppf)2Cl2(29.1mg，0.039mmol)；加热至110℃并搅拌10h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10-15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物65(280mg，55％)，其为淡黄色固体。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ7.42(s，1H)，7.28-7.25(m，3H)，
6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ7.42(s，1H)，7.28-7.25(m，3H)，
6.98(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，4.08(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.81(s，3H)。
[0362] 2-巯基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(66)的合成：
[0363]
[0364] 将化合物65(280mg，0.88mmol)在三氟乙酸(10mL)中的搅拌溶液在室温惰性气氛下加热至70℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物66(170mg，粗制)，其为褐色糖浆。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，5.13(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。
400MHz):δ7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(d，J＝7.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，5.13(s，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)。
[0365] 5-甲氧基-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(67)的合成：
[0366]
[0367] 在室温、惰性气氛下，向化合物66(150mg，0.75mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(164mg，0.82mmol)、碳酸铯(490mg，1.50mmol)；加热至55-60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15-25％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物67(200mg，
70％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.64(s，
1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，
1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)。
70％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.64(s，
1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，
1H)，6.94(d，J＝8.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)。
[0368] 2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(68)的合成：
[0369]
[0370] 在室温、惰性气氛下，向化合物67(200mg，0.53mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(100mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌26h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并用50％CH2Cl2/MeOH(2x 25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15-20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物68(120mg，65％)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.42(s，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.61(s，2H)，3.87(s，
3H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)。
3H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)。
[0371] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-5-甲氧基苯甲酸(69)的合成：
[0372]
[0373] 在室温，向化合物68(120mg，0.34mmol)在THF:H2O(4:1，5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(72.5mg，1.72mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(10mL)稀释并用6N HCl酸化至pH约4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物69(80mg，73％)，其为灰白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.99(br s，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝
7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，5.54(br s，2H)，3.74(s，3H)。
7.6Hz，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，5.54(br s，2H)，3.74(s，3H)。
[0374] 2-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(70)的合成：
[0375]
[0376] 在室温、惰性气氛下，向化合物69(80mg，0.25mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入CDI(122mg，0.75mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(10mL)稀释并用6N HCl酸化至pH约4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物70(40mg，53％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.15(br s，1H)，10.79(s，1H)，7.78(s，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.44-7.42(m，1H)，7.20-7.19(m，1H)，7.08-7.05(m，1H)，3.77(s，3H)。
[0377] 实施例11：7-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(76)-共同中间体
[0378]
[0379] 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(72)的合成：
[0380]
[0381] 在-5℃、惰性气氛下，向4-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯71(500mg，2.50mmol)在硫酸(1mL)中的搅拌溶液中加入硝酸(0.125mL)、硫酸(0.5mL)的混合物并搅拌10min。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用10％NaHCO3溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用乙醚(2x 5mL)研磨，得到化合物72(200mg，33％)，其为灰白色固体。
TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝12.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.92(s，3H)。
TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.69(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝12.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.92(s，3H)。
[0382] 2-甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-硝基苯甲酸甲酯(73)的合成：
[0383]
[0384] 在室温、惰性气氛下，向化合物72(200mg，0.81mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入2-巯基苯甲酸甲酯1(151mg，0.89mmol)、碳酸铯(318mg，0.97mmol)；加热至80℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物73(200mg，61％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.80(s，1H)，7.94-7.92(m，1H)，7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.61-7.59(m，2H)，6.30(s，1H)，3.90(s，3H)，3.82(s，3H)，
3.52(s，3H)。
3.52(s，3H)。
[0385] 5-氨基-2-甲氧基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(74)的合成：
[0386]
[0387] 在室温、惰性气氛下，向化合物73(200mg，0.53mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(100mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物74(110mg，60％)，其为黄色粘性固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)。
[0388] 5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲氧基苯甲酸(75)的合成：
[0389]
[0390] 在室温，向化合物74(110mg，0.31mmol)在THF:H2O(5:1,3mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(66mg，1.58mmol)；加热至70℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将该水层用6N HCl酸化至pH约2，将所得固体过滤，用正己烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物75(70mg，70％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ12.78(br s，2H)，7.94(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.13(s，
1H)，7.05(s，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，5.11(br s，2H)，3.68(s，3H)。
1H)，7.05(s，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，1H)，5.11(br s，2H)，3.68(s，3H)。
[0391] 7-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(76)的合成：
[0392]
[0393] 在室温、惰性气氛下，向化合物75(70mg，0.21mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入CDI(106mg，0.65mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用冰水(15mL)稀释，用6N HCl酸化，将所得固体过滤，用20％EtOAc/己烷洗涤并真空干燥，得到化合物76(40mg，61％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.88(br s，1H)，10.64(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.58-7.42(m，4H)，7.28(s，1H)，3.81(s，3H)。
[0394] 实施例12：6-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(82)-共同中间体的合成
[0395]
[0396] 4-溴-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(78)的合成：
[0397]
[0398] 在0℃、惰性气氛下，向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯77(500mg，2.18mmol)在硫酸:三氟乙酸(1:0.1，6.6mL)中的搅拌溶液中加入硝酸钾(231mg，2.29mmol)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(20mL)淬灭并用EtOAc(2x
20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物78
(540mg，95％)，其为黄色油。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ
8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，3.89(s，3H)，2.53(s，3H)。
20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物78
(540mg，95％)，其为黄色油。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ
8.25(s，1H)，8.17(s，1H)，3.89(s，3H)，2.53(s，3H)。
[0399] 4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(79)的合成：
[0400]
[0401] 在室温、惰性气氛下，向2-巯基苯甲酸甲酯1(575mg，2.18mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(1.42g，4.37mmol)、化合物78(385mg，2.29mmol)；加热至65℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x
25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用CH2Cl2:正戊烷(1:4，5mL)重结晶，得到化合物79(120mg，
16％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.32(s，
1H)，8.24(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝
8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，2.35(s，3H)。
25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用CH2Cl2:正戊烷(1:4，5mL)重结晶，得到化合物79(120mg，
16％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.32(s，
1H)，8.24(s，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝
8.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，2.35(s，3H)。
[0402] 3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯(80)的合成：
[0403]
[0404] 在室温、惰性气氛下，向化合物79(200mg，0.55mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(70mg)并在氢气氛下搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去以得到粗制化合物80(175mg，96％)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.96(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，
7.14(s，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，2.25(s，3H)。
7.14(s，1H)，6.56(d，J＝8.0Hz，1H)，5.67(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，2.25(s，3H)。
[0405] 3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-5-甲基苯甲酸(81)的合成：
[0406]
[0407] 在室温，向化合物80(160mg，0.48mmol)在THF:H2O(3:1.5，4.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(118mg，2.90mmol)并搅拌24h；加热至回流并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释，过滤析出的固体并真空干燥，得到将该粗制化合物81(140mg，96％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:
0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.00(br s，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.29(m，
2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(br s，2H)，2.25(s，
3H)。
0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.00(br s，2H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.29(m，
2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(s，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(br s，2H)，2.25(s，
3H)。
[0408] 6-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(82)的合成：
[0409]
[0410] 在室温、惰性气氛下，向化合物81(140mg，0.46mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入CDI(375mg，2.31mmol)并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并用1N HCl中和，过滤析出的固体并真空干燥，得到将该粗制化合物82(120mg，91％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.05(brs，1H)，10.73(s，1H)，7.69-7.58(m，4H)，7.51-7.44(m，2H)，2.56(s，3H)。
[0411] 实施例13：7-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(88)-共同中间体的合成
[0412]
[0413] 4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸(84)的合成：
[0414]
[0415] 在0℃、惰性气氛下，向4-氟-2-甲基苯甲酸83(500mg，3.24mmol)在浓硫酸(2.5mL)中的搅拌溶液中加入硝酸钾(655mg，6.49mmol)；温热至室温并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(20mL)淬灭，过滤析出的固体并真空干燥，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物84(300mg，60％)，其为褐色糖浆。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
13.56(br s，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝12.5Hz，1H)，2.63(s，3H)。
13.56(br s，1H)，8.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝12.5Hz，1H)，2.63(s，3H)。
[0416] 4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸(85)的合成：
[0417]
[0418] 在室温、惰性气氛下，向2-巯基苯甲酸甲酯1(514mg，3.08mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(1.81g，5.57mmol)、化合物84(560mg，2.78mmol)；加热至60℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该挥发物减压除去。将该残余物用水(20mL)稀释并将pH用1N HCl调节至约2，过滤析出的固体并真空干燥，得到化合物85(500mg，52％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.47(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.68-7.60(m，3H)，6.83(s，1H)，3.72(s，
3H)，2.40(s，3H)。
3H)，2.40(s，3H)。
[0419] 4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸(86)的合成：
[0420]
[0421] 在室温，向化合物85(500mg，1.45mmol)在THF:H2O(2:1，15mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(300mg，7.31mmol)并搅拌8h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释并将pH用1N HCl调节至约2，过滤析出的固体并真空干燥，得到粗制化合物86(500mg)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.51(br s，2H)，8.57(s，1H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，
7.64-7.58(m，2H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.41(s，3H)。
7.64-7.58(m，2H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，2.41(s，3H)。
[0422] 5-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸(87)的合成：
[0423]
[0424] 在室温、惰性气氛下，向化合物86(500mg)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(250mg)并在氢气氛下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物87(430mg)，其为灰白色固体。TLC:MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；LC-MS:84.24％；304.5(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.75min。0.05％TFA(Aq):
ACN；0.8mL/min)。
ACN；0.8mL/min)。
[0425] 7-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(88)的合成：
[0426]
[0427] 在室温、惰性气氛下，向化合物87(430mg)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入CDI(1.15g，7.09mmol)并搅拌18h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并用1N HCl中和，过滤析出的固体并真空干燥，得到将该粗制化合物88(290mg)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ13.15(br s，1H)，10.68(s，1H)，7.69-7.68(m，2H)，7.67-7.44(m，4H)，2.44(s，3H)。
[0428] 实施例14：9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(97)-共同中间体和7-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸
(88)共同中间体的合成-替代方法
(88)共同中间体的合成-替代方法
[0429]
[0430] 4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸(89)和4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸(84)的混合物的合成：
[0431]
[0432] 在室温、惰性气氛下，向4-氟-2-甲基苯甲酸83(10g，64.51mmol)在乙酸(50mL)中的搅拌溶液中加入发烟硝酸(50mL)并加热至80℃持续6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(100mL)稀释。将该沉淀物过滤并真空干燥，得到化合物84和89的混合物(5.3g，40％)，其为白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.30(br s，2H)，8.52(d，J＝8.0Hz，2H)，8.10(dd，J＝8.9 5.9，Hz，1H)，7.60(d，J＝12.5Hz，2H)，7.56(t，J＝9.3Hz，1H)，2.63(s，6H)，2.48(s，3H)；(1H NMR显示化合物84和89的混合物的比率为2:1)。
[0433] 4-氟-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(91)和4-氟-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(90)的合成：
[0434]
[0435] 在0℃、氩气氛下，向化合物84和89(10g)在MeOH(100mL)中的搅拌溶液中加入浓硫酸(20mL)并加热回流48h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物90&91的混合物(6g)，其为无色粘稠糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；
1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8，5.6Hz，0.5H)，7.63(d，J＝12.4Hz，1H)，7.58(t，J＝9.1Hz，0.5H)，3.87(s，4.5H)，2.62(s，3H)，2.45(s，1.5H)；(1H NMR显示化合物90:91的混合物的比率为2:1)。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.51(d，J＝7.8Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.8，5.6Hz，0.5H)，7.63(d，J＝12.4Hz，1H)，7.58(t，J＝9.1Hz，0.5H)，3.87(s，4.5H)，2.62(s，3H)，2.45(s，1.5H)；(1H NMR显示化合物90:91的混合物的比率为2:1)。
[0436] 4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(93)和4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(92)的合成：
[0437]
[0438] 在0℃、惰性气氛下，向化合物90和91(11g)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入2-巯基苯甲酸甲酯1(10.4g，61.97mmol)、碳酸铯(18.5g，56.81mmol)；加热至80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物93和92的混合物(12g)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；LC-MS:12.57％+81.14％；370.8(M++1)；(柱；X-Select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.77min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；RT 4.05，4.14min。
[0439] 3-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(95)的合成和5-氨基-4-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸甲酯(94)的合成：
[0440]
[0441] 在室温、惰性气氛下，向化合物93和92(14g，粗制)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(1.4g，50％湿重)并在氢气氛下在高压釜(6kg/cm2压力)中搅拌18h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(100mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用EtOH(20mL)重结晶并通过硅胶柱色谱进一步纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物95(3g，30％)和94(8g，63％)，其为粘性灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)(95):δ7.94(d，J＝7.1Hz，1H)，
7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.22(dt，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.2，
0.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，2.33(s，3H)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)(94):δ7.94(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，7.22(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.88(s，2H)，3.82(s，3H)，
2.33(s，3H)。
7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.33-7.26(m，2H)，7.22(dt，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.2，
0.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.89(s，3H)，3.83(s，3H)，2.33(s，3H)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)(94):δ7.94(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.32(s，1H)，7.26(s，1H)，7.22(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，5.41(s，2H)，3.88(s，2H)，3.82(s，3H)，
2.33(s，3H)。
[0442] 3-氨基-4-((2-羧基苯基)硫基)-2-甲基苯甲酸(96)的合成：
[0443]
[0444] 在0℃，向化合物95(2g，6.04mmol)在THF:H2O(4:1，50mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(2.5g，10.0mmol)；温热至室温并搅拌48h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(10mL)稀释并用乙醚(2x 50mL)洗涤。将该水层的pH用4N HCl酸化至约1。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物96(1.2g，66％)，其为白色固体。TLC:20％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.01(br s，2H)，7.94(d，J＝7.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dt，J＝7.4,
6.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝7.4Hz，1H)，5.25(br s，2H)，2.27(s，3H)。
6.3Hz，1H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝7.4Hz，1H)，5.25(br s，2H)，2.27(s，3H)。
[0445] 9-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(97)的合成：
[0446]
[0447] 在室温、氩气氛下，向化合物96(2.6g，4.30mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中加入CDI(3.5g，21.50mmol)；加热至80℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释并将pH用4N HCl调节至约2。将所得固体过滤，用乙醚洗涤并真空干燥，得到化合物97(1.6g，67％)，其为灰白色固体。TLC:15％MeOH/1
CH2Cl2(Rf:0.2)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.20(br s，1H)，10.23(s，1H)，7.74-7.60(m，
1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，2.47(s，3H)。
CH2Cl2(Rf:0.2)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.20(br s，1H)，10.23(s，1H)，7.74-7.60(m，
1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.50-7.42(m，3H)，2.47(s，3H)。
[0448] 实施例15：3-氨基甲酰基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(135)-共同中间体的合成
[0449]
[0450] 2-((4-甲氧基苄基)硫基)对苯二甲酸二甲酯(126)的合成：
[0451]
[0452] 在室温、惰性气氛下，向2-溴对苯二甲酸二甲酯125(1g，3.66mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇8(620mg，4.02mmol)、碳酸铯(2.38g，7.32mmol)、Pd(dppf)2Cl2(67mg，0.09mmol)并在氩气下搅拌30min；加热至110℃并在密闭管中搅拌20h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 75mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物126(680mg，
54％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ8.06(s，
1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝
8.5Hz，2H)，4.18(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物126(680mg，
54％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ8.06(s，
1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝
8.5Hz，2H)，4.18(s，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)。
[0453] 2-巯基对苯二甲酸二甲酯(127)的合成：
[0454]
[0455] 将化合物126(1.47g，4.24mmol)在三氟乙酸(25mL)中的搅拌溶液在室温惰性气氛下加热至80℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物127(950mg)，其为淡绿色半固体，将其用于下一步中而无需任何纯化。TLC:15％EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
[0456] 2-((4-(叔丁氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)对苯二甲酸二甲酯(129)的合成：
[0457]
[0458] 在室温、惰性气氛下，向4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯128(400mg，1.65mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入化合物127(525mg，粗制)、碳酸铯(1.07g，3.31mmol)；加热至60℃并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-7％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物129(400mg，
54％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.76(s，
1H)，8.25(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，1.58(s，9H)。
54％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.76(s，
1H)，8.25(s，1H)，8.20-8.17(m，1H)，7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，1.58(s，9H)。
[0459] 2-((2-氨基-4-(叔丁氧基羰基)苯基)硫基)对苯二甲酸二甲酯(130)的合成：
[0460]
[0461] 在室温、惰性气氛下，向化合物129(1g，2.23mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(500mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用2％EtOAc/正戊烷(2x 5mL)研磨并真空干燥，得到化合物130(800mg，86％)，其为灰白色固体。TLC:15％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.05(d，J＝8.0Hz，1H)，
7.76-7.73(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.27(s，1H)，7.13-7.10(m，1H)，5.68(br s，2H)，3.91(s，3H)，3.75(s，3H)，1.55(s，9H)。
7.76-7.73(m，1H)，7.43-7.40(m，2H)，7.27(s，1H)，7.13-7.10(m，1H)，5.68(br s，2H)，3.91(s，3H)，3.75(s，3H)，1.55(s，9H)。
[0462] 2-((2-氨基-4-(叔丁氧基羰基)苯基)硫基)对苯二甲酸(131)的合成：
[0463]
[0464] 在室温、惰性气氛下，向化合物130(250mg，0.59mmol)在THF:H2O(4:1，10mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(123mg，2.99mmol)并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(25mL)稀释并用乙醚(2x 25mL)萃取。将该水层用2N HCl酸化至pH约6。将所得固体过滤并真空干燥，得到化合物131(180mg，77％)，其为黄色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.16(br s，2H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.16(s，1H)，7.13-
7.09(m，1H)，5.64(br s，2H)，1.55(s，9H)。
7.09(m，1H)，5.64(br s，2H)，1.55(s，9H)。
[0465] 8-(叔丁氧基羰基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3-甲酸(132)的合成：
[0466]
[0467] 在室温、惰性气氛下，向化合物131(180mg，0.46mmol)在THF(9mL)中的搅拌溶液中加入CDI(225mg，1.39mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释并用HCl酸化。将所得固体过滤并真空干燥，得到化合1
物132(150mg，87％)，其为灰白色固体。TLC:7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ13.32(br s，1H)，10.93(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.81-
7.77(m，2H)，7.71-7.62(m，1H)，7.43-7.42(m，1H)，1.55-1.51(m，9H)。
物132(150mg，87％)，其为灰白色固体。TLC:7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ13.32(br s，1H)，10.93(s，1H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97-7.94(m，1H)，7.81-
7.77(m，2H)，7.71-7.62(m，1H)，7.43-7.42(m，1H)，1.55-1.51(m，9H)。
[0468] 3-氨基甲酰基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸叔丁酯(134)的合成：
[0469]
[0470] 在0℃、惰性气氛下，向化合物132(150mg，0.40mmol)在DMF(9mL)中的搅拌溶液中加入HATU(307mg，0.80mmol)、氯化铵133(43mg，0.80mmol)、二异丙基乙胺(0.3mL，1.60mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释。将所得固体过滤，用10％EtOAc/己烷(2x 5mL)研磨并真空干燥，得到化合物134(95mg，63％)，其为白色固体。TLC:7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ10.89(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.76(m，
2H)，7.74-7.69(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(br s，1H)，1.52(s，9H)。
400MHz):δ10.89(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.76(m，
2H)，7.74-7.69(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(br s，1H)，1.52(s，9H)。
[0471] 3-氨基甲酰基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(135)的合成：
[0472]
[0473] 在室温、惰性气氛下，向化合物134(95mg，0.25mmol)在EDC(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(293mg，2.56mmol)；加热至80℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物过滤。所得固体用5％CH2Cl2(2x 5mL)研磨并真空干燥，得到化合物135(70mg，87％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):
δ10.93(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.72-
7.68(m，2H)，7.59(s，1H)。
δ10.93(s，1H)，8.16(s，1H)，8.01(s，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.81-7.76(m，2H)，7.72-
7.68(m，2H)，7.59(s，1H)。
[0474] 实施例16：11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -7-甲酸(140)-共同中间体
[0475]
[0476] 3-((2-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-4-硝基苯甲酸甲酯(137)的合成：
[0477]
[0478] 在室温、氩气氛下，向3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯136(100mg，0.50mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(180mg，0.55mmol)并加热至40℃。向其中滴加在DMF(1mL)中的2-巯基苯甲酸甲酯1(93mg，0.55mmol)，持续3min并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物137(120mg，69％)，其为黄色结晶固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.30(d，J＝
8.4Hz，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.65-7.60(m，3H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)。
8.4Hz，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.65-7.60(m，3H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)。
[0479] 3-((2-羧基苯基)硫基)-4-硝基苯甲酸(138)的合成：
[0480]
[0481] 在室温、氩气氛下，向化合物137(100mg，0.26mmol)在THF(7mL)中的搅拌溶液中加入在水(3mL)中的氢氧化锂单水合物(28mg，0.66mmol)；加热至回流并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用水(20mL)稀释并将pH用1N HCl调节至约2。将所得固体过滤并真空干燥，得到化合物138(72mg，85％)，其为黄色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.49(br s，2H)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.96-7.91(m，2H)，7.66(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)。
7.96-7.91(m，2H)，7.66(s，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)。
[0482] 4-氨基-3-((2-羧基苯基)硫基)苯甲酸(139)的合成：
[0483]
[0484] 在氩气氛下，向化合物138(70mg，0.20mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(10mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(2x 5mL)洗涤并将该滤液真空浓缩，得到化合物
139(53mg，90％)，其为灰白色固体。TLC:20％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ12.91(br s，2H)，7.94(d，J＝6.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.14(br s，2H)。
139(53mg，90％)，其为灰白色固体。TLC:20％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ12.91(br s，2H)，7.94(d，J＝6.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.14(br s，2H)。
[0485] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -7-甲酸(140)的合成：
[0486]
[0487] 在0℃、氩气氛下，向化合物139(50mg，0.17mmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液中加入CDI(84mg，0.51mmol)；温热至室温并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用1N HCl(3mL)、水(10mL)淬灭。将所得固体过滤，用乙醚洗涤(2x 5mL)并真空干燥，得到化合物140(28mg，61％)，其为白色固体。TLC:20％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.10(br s，1H)，10.97(s，1H)，8.05(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，
1H)。
1H)。
[0488] 实施例17：8-氨基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(145)-共同中间体的合成
[0489]
[0490] 2-((4-氨基-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(142)的合成：
[0491]
[0492] 在室温、惰性气氛下，向4-氟-3-硝基苯胺141(500mg，3.20mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(1.14g，3.50mmol)并加热至40℃。向其中滴加在DMF(1mL)中的2-巯基苯甲酸甲酯1(592mg，3.50mmol)，持续3min并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(35mL)稀释并用CH2Cl2(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物142(600mg，62％)，其为褐色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:
0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.10(s，1H)，6.87-6.84(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，2H)，3.84(s，3H)。
0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.20(m，2H)，7.10(s，1H)，6.87-6.84(m，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.24(s，2H)，3.84(s，3H)。
[0493] 2-((4-氨基-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸(143)的合成：
[0494]
[0495] 在室温、惰性气氛下，向化合物142(600mg，1.98mmol)在THF:H2O(10:3，13mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(406mg，9.90mmol)；加热至60℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将该水层用HCl酸化至pH约2。将所得固体过滤并真空干燥，得到化合物143
(350mg，61％)，其为橙色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
13.18(s，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.23(s，
2H)。
(350mg，61％)，其为橙色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
13.18(s，1H)，7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.0Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝8.5Hz，1H)，6.23(s，
2H)。
[0496] 2-((2,4-二氨基苯基)硫基)苯甲酸(144)的合成：
[0497]
[0498] 在室温、惰性气氛下，向化合物143(350mg，1.20mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(100mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用正戊烷(2x 10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物144(250mg，80％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.60(br s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(t，J＝
8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，
1H)，5.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02-4.98(m，4H)。
8.4Hz，1H)，7.12(t，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.02(s，
1H)，5.93(d，J＝8.4Hz，1H)，5.02-4.98(m，4H)。
[0499] 8-氨基二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(145)的合成：
[0500]
[0501] 在0℃、惰性气氛下，向化合物144(150mg，0.57mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入HOBt(233mg，1.73mmol)、EDCI.HCl(330mg，5.19mmol)、二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)；温热至室温并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(30mL)稀释。将所得固体过滤，用己烷(2x 10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物145(80mg，57％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ
10.40(s，1H)，7.63(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(s，
1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(s，2H)。
10.40(s，1H)，7.63(d，J＝6.8Hz，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，6.39(s，
1H)，6.31(d，J＝8.4Hz，1H)，5.46(s，2H)。
[0502] 实施例18：11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸5-氧化物(156)-共同中间体的合成
[0503]
[0504] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸5-氧化物(156)的合成：
[0505]
[0506] 在惰性气氛下，向6(2.5g，9.21mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中加入间氯过氧苯甲酸(1.59g，9.21mmol)在室温并搅拌48h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物的挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用10％MeOH/CH2Cl2(2x 5mL)、异丙醇(10mL)研磨，得到化合物156(2.3g，87％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2+0.05mLCH3COOH(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ13.36(br s，1H)，11.08(s，1H)，7.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92-7.87(m，1H)，7.85-7.66(m，3H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)。
[0507] 实施例19：11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸5,5-二氧化物(159)-共同中间体的合成
[0508]
[0509] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸甲酯(157)的合成：
[0510]
[0511] 在0℃、氩气氛下，向6(500mg，1.84mmol)在MeOH:CH2Cl2(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入CH2N2(使用N-亚硝基甲基脲(0.95g，9.2mmol)+KOH(0.51g，9.22mmol)进行原位制备)；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物157(450mg，86％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
10.82(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，3.82(s，3H)。
10.82(s，1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，3.82(s，3H)。
[0512] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸甲酯5,5-二氧化物(158)的合成：
[0513]
[0514] 在0℃，向157(5g，17.54mmol)在乙酸(25mL)中的搅拌溶液中加入30％过氧化氢水溶液(100mL)；温热至50℃并搅拌72h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将所得固体过滤，用水(100mL)、10％EtOAc/己烷(100mL)洗涤并真空干燥，得到化合物158(3.5g，64％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ11.58(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.01-7.95(m，3H)，7.93-7.83(m，3H)，3.88(s，3H)。
[0515] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸5,5-二氧化物(159)的合成：
[0516]
[0517] 在0℃，向化合物158(3.5g，11.04mmol)在THF:MeOH:H2O的混合物(2:2:1,25mL)中的搅拌溶液中分批加入氢氧化锂单水合物(1.3g，33.12mmol)，持续10min；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释并用1N HCl酸化至pH约2。将所得固体过滤，用异丙醇(15mL)洗涤并真空干燥，得到化合物159(2.8g，84％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.65(br s，1H)，11.55(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03-7.82(m，6H)。
[0518] 实施例20：5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸(164)-共同中间体的的合成
[0519]
[0520] 4-((2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(161)的合成：
[0521]
[0522] 在室温、惰性气氛下，向2-氨基苯甲酸甲酯160(5g，33.07mmol)在NMP(13mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(18mL，103.46mmol)、4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯2(9.87g，49.61mmol)；在密闭管中加热至120℃并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用乙醚(50mL)稀释并搅拌1h。将所得固体过滤，用乙醚(10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物161(3.2g，29％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.13(s，1H)，8.67(s，1H)，8.11-7.94(m，2H)，7.70-7.62(m，2H)，7.58(d，J＝9.0Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，3.87(s，6H)。
[0523] 4-((2-(甲氧基羰基)苯基)(甲基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(162)的合成：
[0524]
[0525] 在室温、惰性气氛下，向化合物161(3g，9.09mmol)在DMF(30mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(5.9g，18.15mmol)、碘甲烷(0.84mL，13.59mmol)并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(60mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物162(2.73g，88％)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.07(s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40-7.26(m，3H)，3.84(s，3H)，3.53(s，
3H)，3.38(s，3H)。
3H)，3.38(s，3H)。
[0526] 5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸甲酯(163)的合成：
[0527]
[0528] 在室温、惰性气氛下，向化合物162(2.73g，7.93mmol)在乙酸(36mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(7g，127.2mmol)；加热至80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，搅拌2h并通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物溶于CH2Cl2(200mL)，用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物163(2g，91％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.33(s，1H)，7.68(dd，J＝
8.5，1.9Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.33(s，3H)。
8.5，1.9Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.10(t，J＝7.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.33(s，3H)。
[0529] 5-甲基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸(164)的合成：
[0530]
[0531] 在室温，向化合物163(2g，7.09mmol)在THF:H2O(1:1，80mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(900mg，21.42mmol)并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物的pH用2N HCl调节至约2。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物164(1.7g，89％)，其为灰白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.82(br s，1H)，10.33(s，1H)，7.70-7.60(m，3H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，3.32(s，3H)。
[0532] 实施例21：5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸(167)-共同中间体的合成
[0533]
[0534] 4-(乙基(2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(165)的合成：
[0535]
[0536] 在室温、惰性气氛下，向化合物161(2.9g，8.78mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(6g，18.46mmol)、碘乙烷(1.06mL，12.82mmol)并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(60mL)稀释，用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其用正戊烷(20mL)研磨，得到化合物165(2.8g，89％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.05(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.45(d，J＝
9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，
3H)，3.44(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，3.94(q，J＝7.1Hz，2H)，3.82(s，
3H)，3.44(s，3H)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H)。
[0537] 5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸甲酯(166)的合成：
[0538]
[0539] 在室温、惰性气氛下，向化合物165(2.8g，7.82mmol)在乙酸(40mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(6.8g，125.1mmol)；加热至80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，搅拌2h并通过硅藻土过滤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用CH2Cl2(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物166(2.2g，96％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.35(br s，
1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，
1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，3.31(s，5H)，
1.11(t，J＝6.9Hz，3H)。
1H)，7.70(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，
1H)，7.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，3.31(s，5H)，
1.11(t，J＝6.9Hz，3H)。
[0540] 5-乙基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸(167)的合成：
[0541]
[0542] 在室温，向化合物166(2.1g，7.09mmol)在THF:H2O(1:1，60mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(890mg，21.26mmol)并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物的pH用2N HCl酸化至约2。将析出的固体过滤，用水(50mL)洗涤并真空干燥，得到化合物167(1.6g，80％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.82(br s，1H)，10.33(s，1H)，7.69-7.59(m，3H)，7.53-7.48(m，1H)，7.24(dd，J＝19.7，8.2Hz，2H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，3.79(br s，2H)，
1.12(t，J＝7.0Hz，3H)。
1.12(t，J＝7.0Hz，3H)。
[0543] 实施例22：5-苄基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸(170)-共同中间体的合成
[0544]
[0545] 4-(苄基(2-(甲氧基羰基)苯基)氨基)-3-硝基苯甲酸甲酯(168)的合成：
[0546]
[0547] 在室温、惰性气氛下，向化合物161(2.5g，7.57mmol)在DMF(40mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(4.92g，15.15mmol)、溴苄(1.34mL，11.36mmol)在室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(60mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物168(3g，91％)，其为无色粘稠糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.04(s，1H)，7.97(dd，J＝8.8，
1.9Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.40(t，J＝8.2Hz，2H)，7.34(t，J＝
7.7Hz，2H)，7.28-7.23(m，2H)，5.20(s，2H)，3.81(s，3H)，3.39(s，3H)。
1.9Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.40(t，J＝8.2Hz，2H)，7.34(t，J＝
7.7Hz，2H)，7.28-7.23(m，2H)，5.20(s，2H)，3.81(s，3H)，3.39(s，3H)。
[0548] 5-苄基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸甲酯(169)的合成：
[0549]
[0550] 在室温、惰性气氛下，向化合物168(950mg，2.26mmol)在乙酸(10mL)中的搅拌溶液中加入铁粉(2g，36.36mmol)；加热至80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物溶于CH2Cl2(200mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物169(800mg，98％)，其为灰白色固体。
TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.42(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.33-7.21(m，3H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，5.04(br s，2H)，3.79(s，3H)。
TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.42(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48-7.34(m，4H)，7.33-7.21(m，3H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(t，J＝7.4Hz，1H)，5.04(br s，2H)，3.79(s，3H)。
[0551] 5-苄基-11-氧代-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酸(170)的合成：
[0552]
[0553] 在室温，向化合物169(2g，5.58mmol)在THF:H2O(1:1，80mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(703mg，16.73mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将残余物的pH用6N HCl酸化至pH约2并搅拌1h。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物170(1.5g，78％)，其为灰白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ12.87(br s，1H)，10.39(s，1H)，7.65-7.55(m，3H)，7.47-7.21(m，7H)，7.16-7.04(m，2H)，5.02(br s，2H)。
[0554] 实施例23：3-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(P-42)的合成
[0555]
[0556] 4-甲氧基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(P-36)的合成：
[0557] 在0℃、氩气氛下，向2-羟基-4-甲氧基苯甲酸甲酯P-35(1g，5.49mmol)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐(1mL，6.31mmol)；温热至室温并搅拌2h；加热至
40℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(25mL)稀释并用乙醚(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(15mL)、水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用
10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-36(1.58g，92％)，其为无色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，
1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。
40℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(25mL)稀释并用乙醚(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(15mL)、水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用
10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-36(1.58g，92％)，其为无色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，6.95(d，J＝8.5Hz，1H)，6.78(s，
1H)，3.93(s，3H)，3.88(s，3H)。
[0558] 4-甲氧基-2-((4-甲氧基苄基)硫基)苯甲酸甲酯(P-37)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-36(1g，3.18mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(539mg，3.50mmol)、碳酸铯(2g，6.36mmol)并在氩气下脱气20min。向其中加入Pd(dppf)2Cl2(233mg，0.31mmol)；加热至80℃并搅拌8h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-7％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-37(340mg，30％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38-7.37(m，1H)，7.35(d，J＝
9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.86(s，3H)，3.79(s，6H)。
9.0Hz，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，2H)，6.82(s，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.86(s，3H)，3.79(s，6H)。
[0559] 2-巯基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(P-38)的合成：将化合物P-37(330mg，1.03mmol)在三氟乙酸(5mL)中的搅拌溶液在氩气氛下加热至回流并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物P-38(340mg)，其为褐色糖浆，将其用于下一步而无需任何进一步的纯化。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
[0560] 4-甲氧基-2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(P-39)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-38(200mg，1.01mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(201mg，1.01mmol)、碳酸铯(656mg，2.02mmol)；加热至40℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-39(280mg，74％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.84(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96-7.92(m，1H)，7.78(s，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.08-6.93(m，1H)，3.96-3.93(m，3H)，3.85(s，3H)，3.80-3.74(m，3H)。
[0561] 2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(P-40)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-39(270mg，0.71mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(80mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2x 25mL)洗涤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-40(180mg，79％)，其为无色糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54-7.40(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.79-6.72(m，1H)，6.66-6.63(m，1H)，6.21-
6.14(m，1H)，3.95-3.88(m，5H)，3.85(s，3H)，3.65(s，3H)。
6.14(m，1H)，3.95-3.88(m，5H)，3.85(s，3H)，3.65(s，3H)。
[0562] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸(P-41)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-40(160mg，0.46mmol)在THF:H2O(2:1，6mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(96mg，2.30mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用水(20mL)稀释，用1N HCl酸化至pH约6。将所得沉淀物过滤并真空干燥，得到化合物P-41(85mg，粗制)，其为灰白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.84(br s，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，
6.13(s，1H)，5.58(br s，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.60(s，3H)。
6.13(s，1H)，5.58(br s，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.60(s，3H)。
[0563] 3-甲氧基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(P-42)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物41(80mg，0.25mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中加入CDI(203mg，1.25mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用水(20mL)稀释，用稀HCl酸化。将所得沉淀物过滤并真空干燥，得到化合物P-
42(50mg，粗制)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):
δ13.18(br s，1H)，10.64(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，2H)，7.16-7.07(m，1H)，7.01(d，J＝
8.8Hz，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.80(s，3H)。
42(50mg，粗制)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):
δ13.18(br s，1H)，10.64(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，2H)，7.16-7.07(m，1H)，7.01(d，J＝
8.8Hz，1H)，6.82-6.79(m，1H)，3.80(s，3H)。
[0564] 实施例24：2-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(P-51)的合成
[0565]
[0566] 2-羟基-5-甲基苯甲酸甲酯(P-44)的合成：在室温、氩气氛下，向2-羟基-5-甲基苯甲酸P-43(2g，13.15mmol)在MeOH(65mL)中的搅拌溶液中加入硫酸(0.65mL)；加热至回流并搅拌20h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用冰水(50mL)稀释并用乙醚(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用10％NaHCO3水溶液洗涤(直至pH呈中性)，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物P-44(2g，92％)，其为无色液体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ10.57(s，1H)，7.65(s，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.30(s，3H)。
[0567] 5-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(P-45)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物P-44(2g，12.04mmol)在吡啶(8mL)中的搅拌溶液中加入三氟甲磺酸酐(2.3mL，13.85mmol)；温热至室温并搅拌2h；加热至40℃并搅拌8h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(50mL)稀释并用乙醚(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)、1N HCl(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3-5％的EtOAc/己烷洗脱，得到化合物
1
P-45(2.6g，72％)，其为无色液体。TLC:7％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；H-NMR(CDCl3，500MHz):δ
7.88(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.42(s，3H)。
1
P-45(2.6g，72％)，其为无色液体。TLC:7％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；H-NMR(CDCl3，500MHz):δ
7.88(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.42(s，3H)。
[0568] 2-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯(P-46)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-45(1g，3.35mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(568mg，3.69mmol)、碳酸铯(2.18g，6.71mmol)并脱气20min。向其中加入Pd(dppf)2Cl2(61.4mg，0.083mmol)；加热至110℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3-5％的EtOAc/己烷，得到化合物P-46(290mg，29％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.75(s，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22-7.21(m，2H)，6.83(d，J＝
8.8Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，2.32(s，3H)。
8.8Hz，2H)，4.09(s，2H)，3.89(s，3H)，3.79(s，3H)，2.32(s，3H)。
[0569] 2-巯基-5-甲基苯甲酸甲酯(P-47)的合成：将化合物P-46(200mg，0.66mmol)在三氟乙酸(10mL)中的搅拌溶液在室温氩气氛下加热至70-75℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物P-47(100mg，粗制)，其为黄色糖浆。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.74(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，1H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)。
TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.74(s，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，5.20(s，1H)，3.82(s，3H)，2.28(s，3H)。
[0570] 2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯(P-48)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-47(100mg，0.50mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(100mg，0.55mmol)、碳酸铯(326mg，1.00mmol)；加热至60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(30mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-48(100mg，55％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.63(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55-7.53(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.68(s，3H)，2.43(s，3H)。
[0571] 2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-5-甲基苯甲酸甲酯(P-49)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-48(400mg，1.10mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(200mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并用50％MeOH/CH2Cl2(2x 25mL)洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用7-10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-49(220mg，60％)，其为淡黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.77(s，1H)，7.44(s，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16-7.14(m，1H)，6.57(d，J＝8.5Hz，1H)，5.63(br s，2H)，3.87(s，
3H)，3.84(s，3H)，2.27(s，3H)。
3H)，3.84(s，3H)，2.27(s，3H)。
[0572] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-5-甲基苯甲酸(P-50)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-49(220mg，0.66mmol)在THF:H2O(5:1，6mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(139mg，3.32mmol)并搅拌20h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释并用6N HCl酸化至pH～4。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物P-50(110mg，55％)，其为灰白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ12.96(br s，2H)，7.76(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.13(m，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，5.54(br s，2H)，2.26(s，
3H)。
3H)。
[0573] 2-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(P-51)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-50(110mg，0.36mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入CDI(176mg，1.08mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用冰冷水(20mL)稀释并用6N HCl酸化至pH约4。将析出的固体过滤并真空干
1
燥，得到化合物P-51(60mg，58％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.21(br s，1H)，10.76(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，2H)，7.50(s，
1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，2.29(s，3H)。
1
燥，得到化合物P-51(60mg，58％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.21(br s，1H)，10.76(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，2H)，7.50(s，
1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，2.29(s，3H)。
[0574] 实施例25：3-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(P-8)的合成
[0575]
[0576] 4-甲基-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)苯甲酸甲酯(P-2)的合成：在0℃、氩气氛下，向2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯P-1(950mg，5.70mmol)在吡啶(9.5mL)中的搅拌溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐(1.05mL，6.20mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用6N HCl酸化并用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-2(1.2g，71％)，其为无色液体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:
0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，
3.94(s，3H)，2.45(s，3H)。
0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(s，1H)，
3.94(s，3H)，2.45(s，3H)。
[0577] 2-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-甲基苯甲酸甲酯(P-3)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物2(600mg，2.01mmol)在1,4-二噁烷(12mL)中的搅拌溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(341mg，2.21mmol)、碳酸铯(1.3g，4.02mmol)并在氩气下脱气20min。向其中加入Pd(dppf)2Cl2(36.8mg，0.05mmol)；加热至100℃并搅拌48h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物3(200mg，33％)，其为粘性固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:
0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(s，1H)，
6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，2.34(s，3H)。
0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14(s，1H)，
6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H)，2.34(s，3H)。
[0578] 2-巯基-4-甲基苯甲酸甲酯(P-4)的合成：将化合物P-3(200mg，0.65mmol)在三氟乙酸(4mL)中的搅拌溶液在室温氩气氛下加热至80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物P-4(115mg)，将其用于下一步而无需任何进一步的纯化。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.8)。
[0579] 2-((4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基)硫基)-4-甲基苯甲酸甲酯(P-5)的合成：在室温、氩气氛下，向4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(120mg，0.60mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入化合物P-4(115mg，粗制)、碳酸铯(392mg，1.20mmol)；加热至60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物P-5(120mg，55％)，其为黄色固体。TLC:15％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.85(s，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.46(s，
1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.76(s，3H)，2.42(s，3H)。
1H)，7.38(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.76(s，3H)，2.42(s，3H)。
[0580] 2-((2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基)硫基)-4-甲基苯甲酸甲酯(P-6)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-5(120mg，0.33mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(60mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用正戊烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物P-6(90mg，82％)，其为黄色粘性固体。TLC:15％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.86(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.44(s，1H)，5.65(br s，2H)，3.85-3.84(m，6H)，2.13(s，3H)。
8.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，
1H)，6.44(s，1H)，5.65(br s，2H)，3.85-3.84(m，6H)，2.13(s，3H)。
[0581] 2-((2-氨基-4-羧基苯基)硫基)-4-甲基苯甲酸(P-7)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物P-6(90mg，0.27mmol)在THF:H2O(2:1,3mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(56mg，1.35mmol)并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将该水层用2N HCl酸化，将所得固体过滤，用正己烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物P-7(60mg，73％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ12.95(br s，2H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.42(s，1H)，5.57(br s，2H)，2.13(s，3H)。
[0582] 3-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(P-8)的合成：在氩气氛下，向化合物P-7(60mg，0.19mmol)在THF(4mL)中的搅拌溶液中加入CDI(96mg，
0.59mmol)在室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用水(20mL)稀释，用稀HCl酸化至pH约3。将所得沉淀物过滤并真空干燥，得到化合物P-8
(45mg，80％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ
13.12(br s，1H)，10.72(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(s，
1H)，7.26(s，1H)，2.30(s，3H)。
0.59mmol)在室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用水(20mL)稀释，用稀HCl酸化至pH约3。将所得沉淀物过滤并真空干燥，得到化合物P-8
(45mg，80％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ
13.12(br s，1H)，10.72(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(s，
1H)，7.26(s，1H)，2.30(s，3H)。
[0583] 实施例26：化合物的制备
[0584] 类似于化合物6的酸(化合物14、21、28、35、42、50、55、62、70、76、82、88、97、135、140、145、150、155、156、159、164、167、170、P-8、P-42、P-51)按如上所述合成并使用市售可得的胺或通过使用采用了步骤A、B、C、D、E、F、G、H制备的胺而转化成最终产物，且其结构在表1中收集。
[0585]
[0586] 步骤A：
[0587] 在0℃、氩气氛下，向6(50mg，0.18mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(50mg，0.22mmol)、HOBt(35mg，0.22mmol)、2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐187(50mg，0.22mmol)和二异丙基乙胺(0.1mL，0.55mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并搅拌1h。将该粗产物用EtOAc萃取，或将所析出的物质直接真空干燥或研磨，或者通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
[0588] 步骤B：
[0589] 在0℃、氩气氛下，向6(40mg，0.14mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入吡啶-3-胺182(15mg，0.16mmol)、HATU(84mg，0.22mmol)、二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(15mL)稀释，将所得沉淀物过滤或用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用EtOAc萃取或将所析出的物质直接真空干燥、研磨、或者通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
[0590] 步骤C：
[0591] 在0℃、氩气氛下，向化合物35(50mg，0.17mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入草酰氯(0.03mL，0.34mmol)或(0.06mL，0.69mmol)、DMF(0.01mL)；温热至10℃并搅拌2-3h。在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。
[0592] 在0℃、氩气氛下，向粗制的酰基氯(70mg，粗制)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入2-氯-4-氟苯胺184(25mg，0.17mmol)和吡啶(0.07mL，0.86mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x
30mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(20mL)、10％NaHCO3溶液(30mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将所析出的物质直接真空干燥或研磨，或者通过硅胶柱色谱/制备型HPLC纯化或通过酸-碱处理，得到所需化合物。
30mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl(20mL)、10％NaHCO3溶液(30mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品。将所析出的物质直接真空干燥或研磨，或者通过硅胶柱色谱/制备型HPLC纯化或通过酸-碱处理，得到所需化合物。
[0593] 步骤D：
[0594] 在0℃、氩气氛下，向6(40mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入CDI(71.7mg，0.17mmol)；温热至室温并搅拌2h。向其中加入(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺172(33.8mg，0.17mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；
在该反应完成后，将该反应物质用水(15mL)稀释并搅拌1h。将该沉淀物过滤或用EtOAc或CH2Cl2萃取并将所得固体真空干燥或通过柱色谱纯化或研磨，得到所需产物。
在该反应完成后，将该反应物质用水(15mL)稀释并搅拌1h。将该沉淀物过滤或用EtOAc或CH2Cl2萃取并将所得固体真空干燥或通过柱色谱纯化或研磨，得到所需产物。
[0595] 步骤E：
[0596] 将6(40mg，0.14mmol)在亚硫酰氯(1mL)中的搅拌溶液在氩气氛下加热至90℃并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到酰基氯(50mg，粗制)，将其进行下一步而无需进一步纯化。在0℃、氩气氛下，向2-氨基吡啶181(15mg，0.16mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.035mL)、酰基氯(50mg，粗制)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物，其通过硅胶柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到所需产物。
[0597] 步骤F：
[0598] 在0℃、氩气氛下，向化合物35(50mg，0.17mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入2-氨基-2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐249(26mg，0.17mmol)、丙基磷酸酐(约50％在EtOAc中的溶液，0.22mL，0.34mmol)、NMM(0.037mL，0.34mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并用水(20mL)稀释或将该反应混合物的pH调节至约8并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化或研磨，得到所需产物。
[0599] 步骤G：
[0600] 在室温、氩气氛下的微波小瓶中，向化合物159(100mg，0.33mmol)在CH3CN(2mL)中的搅拌溶液中加入噻唑-2-胺231(36mg，0.36mmol)、丙基磷酸酐(约50％在EtOAc中的溶液，0.8mL，1.32mmol)和NMM(0.14mL，1.32mmol)并在100℃加热并搅拌1h。将该反应用TLC监测；
在该反应完成后，将挥发物真空除去并用水(20mL)稀释并将析出的固体过滤。所得固体直接真空干燥或研磨或通过柱色谱纯化，得到所需产物。
在该反应完成后，将挥发物真空除去并用水(20mL)稀释并将析出的固体过滤。所得固体直接真空干燥或研磨或通过柱色谱纯化，得到所需产物。
[0601] 步骤H：
[0602] 在室温、氩气氛下，向化合物159(100mg，0.33mmol)在CH2Cl2(12mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(188.8mg，0.98mmol)、6-氟苯并[d]噻唑-2-胺241(61mg，0.36mmol)和DMAP(120.7mg，0.98mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将析出的固体过滤，用水洗涤和研磨，得到所需产物。
[0603] 用于合成的代表性市售可得的胺
[0604]
[0605]
[0606]
[0607] 用于化合物合成的胺的制备
[0608] 2-环己基乙胺盐酸盐(261)的合成：
[0609]
[0610] 在室温、氩气氛下，向2-(环己-1-烯-1-基)乙胺260(500mg，4.00mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(50mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(2x 5mL)洗涤并将该滤液真空浓缩。将该残余物用CH2Cl2:EtOAc(1:1,2mL)、乙醚/1N HCl(4mL)研磨，得到化合
1
物261(250mg，38％)，其为白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；H-NMR(DMSO-d6，
500MHz):δ7.79(br s，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66-1.59(m，5H)，1.45-1.41(m，2H)，
1.32-1.28(m，1H)，1.23-1.11(m，3H)，0.91-0.84(m，2H)。
1
物261(250mg，38％)，其为白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；H-NMR(DMSO-d6，
500MHz):δ7.79(br s，2H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.66-1.59(m，5H)，1.45-1.41(m，2H)，
1.32-1.28(m，1H)，1.23-1.11(m，3H)，0.91-0.84(m，2H)。
[0611] 2-(4-氟苯氧基)乙-1-胺盐酸盐(265)的合成
[0612]
[0613] 2-(4-氟苯氧基)乙腈(264)的合成：在室温、氩气氛下，向4-氟苯酚262(1.74mL，18.96mmol)在丙酮(50mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(6.5g，47.40mmol)、氯乙腈263(1mL，
15.80mmol)；加热至回流并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物过滤并将该滤液真空浓缩。将该残余物用乙醚(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaOH溶液(30mL)、水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物264(2.4g，
90％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.06-7.01(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.73(s，2H)。
15.80mmol)；加热至回流并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物过滤并将该滤液真空浓缩。将该残余物用乙醚(3x 40mL)萃取。将合并的有机萃取物用NaOH溶液(30mL)、水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物264(2.4g，
90％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.06-7.01(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.73(s，2H)。
[0614] 2-(4-氟苯氧基)乙-1-胺盐酸盐(265)的合成：在氩气氛下，向化合物264(200mg，1.32mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入HCl(0.3mL)、Pd/C(90mg)并在室温、氢气氛(气球压力)下搅拌并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和酒石酸钾钠溶液(20mL)稀释并用乙醚(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物265(130mg，65％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷
1
(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.31-8.28(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.02-6.98(m，
2H)，4.16(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(t，J＝5.2Hz，2H)。
1
(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.31-8.28(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.02-6.98(m，
2H)，4.16(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(t，J＝5.2Hz，2H)。
[0615] 2-(4-氟环己基)乙-1-胺盐酸盐(269)的合成
[0616]
[0617] 2-(4-羟基环己基)乙腈(267)的合成：在0℃、氩气氛下，向2-(4-氧代环己基)乙腈266(200mg，1.45mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(82.7mg，2.18mmol)；温热至10-15℃并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(2mL)淬灭并将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物267(180mg，89％)，其为无色糖浆。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ3.62-3.55(m，1H)，2.30-
2.24(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.80-1.78(m，1H)，1.70-1.63(m，2H)，
1.59-1.56(m，1H)，1.40-1.16(m，2H)。
2.24(m，2H)，2.06-2.01(m，2H)，1.92-1.88(m，2H)，1.80-1.78(m，1H)，1.70-1.63(m，2H)，
1.59-1.56(m，1H)，1.40-1.16(m，2H)。
[0618] 2-(4-氟环己基)乙腈(268)的合成：在-20℃、氩气氛下，向化合物267(180mg，1.29mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入DAST(313mg，1.94mmol)；温热至室温并搅拌
6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(20mL)淬灭并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-7％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物268(35mg，19％)，其为无色糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ4.88-4.79(m，1H)，2.27(d，J＝7.0Hz，2H)，2.10-2.08(m，2H)，1.77-1.70(m，3H)，1.57-1.33(m，4H)。
6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(20mL)淬灭并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-7％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物268(35mg，19％)，其为无色糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ4.88-4.79(m，1H)，2.27(d，J＝7.0Hz，2H)，2.10-2.08(m，2H)，1.77-1.70(m，3H)，1.57-1.33(m，4H)。
[0619] 2-(4-氟环己基)乙-1-胺盐酸盐(269)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物268(35mg，0.24mmol)在乙醚(5mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(18.8mg，0.49mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，在0-5℃，将该反应混合物用饱和酒石酸钾钠溶液(10mL)淬灭并用乙醚(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物溶于乙醚(3mL)，缓慢加入在乙醚中的2N HCl
(10mL)并搅拌1h。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物269(12mg，33％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.81(br s，2H)，4.87(br s，1H)，4.75(br s，1H)，2.82-2.77(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.59-1.40(m，6H)，1.20(t，J＝10.0Hz，2H)。
(10mL)并搅拌1h。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物269(12mg，33％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.81(br s，2H)，4.87(br s，1H)，4.75(br s，1H)，2.82-2.77(m，2H)，1.89-1.84(m，2H)，1.59-1.40(m，6H)，1.20(t，J＝10.0Hz，2H)。
[0620] 3-甲氧基-3-甲基丁-1-胺(273)的合成
[0621]
[0622] 3-甲氧基-3-甲基丁基4-甲基苯磺酸盐(271)的的合成：在0℃、氩气氛下，向3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇270(1g，8.46mmol)在吡啶(15mL)中的搅拌溶液中加入甲苯磺酰氯(1.6g，8.46mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用饱和NaHCO3溶液(20mL)淬灭并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物271(1.8g，78％)，其为无色糖浆。
TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.45(s，3H)，1.87(t，J＝7.6Hz，2H)，
1.12(s，6H)。
TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝7.6Hz，2H)，4.13(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10(s，3H)，2.45(s，3H)，1.87(t，J＝7.6Hz，2H)，
1.12(s，6H)。
[0623] 1-叠氮基-3-甲氧基-3-甲基丁烷(272)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物271(1g，3.67mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(478mg，7.34mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物
272(525mg，76％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ
3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.18(s，3H)，1.78(t，J＝8.0Hz，2H)，1.18(s，6H)。
272(525mg，76％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ
3.34(t，J＝7.6Hz，2H)，3.18(s，3H)，1.78(t，J＝8.0Hz，2H)，1.18(s，6H)。
[0624] 3-甲氧基-3-甲基丁-1-胺(273)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物272(400mg，2.79mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(250mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用80％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物273(320mg，33％)，其为无色糖浆。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，
400MHz):δ3.18(s，3H)，2.80(t，J＝8.0Hz，0.5H)，2.70(t，J＝7.6Hz，1H)，2.49(t，J＝
8.0Hz，0.5H)，1.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.56(s，6H)。
400MHz):δ3.18(s，3H)，2.80(t，J＝8.0Hz，0.5H)，2.70(t，J＝7.6Hz，1H)，2.49(t，J＝
8.0Hz，0.5H)，1.71(t，J＝7.6Hz，2H)，1.56(s，6H)。
[0625] 3-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(277)的合成
[0626]
[0627] 3-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙腈(276)的合成：在室温，向肉桂腈274(500mg，3.87mmol)在H2O(15mL)中的搅拌溶液中加入吡咯烷275(412mg，5.80mmol)、硝酸高铈铵
(2.1g，3.87mmol)，加热至60℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用25％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物276(300mg，39％)，其为无色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR
(CDCl3，400MHz):δ7.39-7.31(m，5H)，3.50-3.35(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.60-2.45(m，
4H)，1.89-1.72(m，4H)。
(2.1g，3.87mmol)，加热至60℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用25％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物276(300mg，39％)，其为无色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR
(CDCl3，400MHz):δ7.39-7.31(m，5H)，3.50-3.35(m，1H)，2.80-2.70(m，2H)，2.60-2.45(m，
4H)，1.89-1.72(m，4H)。
[0628] 3-苯基-3-(吡咯烷-1-基)丙-1-胺(277)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物276(150mg，0.75mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(57mg，1.50mmol)、H2SO4(0.04mL，0.75mmol)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和硫酸钠淬灭并将该反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 5mL)洗涤。将挥发物真空除去，得到化合物277(100mg，65％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/EtOAc(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.31-7.30(m，5H)，3.26-3.22(m，1H)，2.59-2.40(m，4H)，2.39-2.37(m，2H)，2.14-2.10(m，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.98-1.72(m，6H)。
[0629] 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(283)的合成
[0630]
[0631] 3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(279)的合成：在0℃，向3-氨基丙酸278(5g，51.02mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(25mL)和Boc-酸酐
(11.3mL，51.02mmol)；温热至室温并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该水层用乙醚(2x 50mL)洗涤并将该pH用4M HCl调节至约6并用乙醚(4x
50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物279(8g，79％)，其为灰白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
500MHz):δ12.18(br s，1H)，6.81(t，J＝4.8Hz，1H)，3.11(q，J＝6.9Hz，2H)，2.34(t，J＝
7.1Hz，2H)，1.36(s，9H)。
(11.3mL，51.02mmol)；温热至室温并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该水层用乙醚(2x 50mL)洗涤并将该pH用4M HCl调节至约6并用乙醚(4x
50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物279(8g，79％)，其为灰白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
500MHz):δ12.18(br s，1H)，6.81(t，J＝4.8Hz，1H)，3.11(q，J＝6.9Hz，2H)，2.34(t，J＝
7.1Hz，2H)，1.36(s，9H)。
[0632] (3-(2-乙酰基肼基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(281)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物279(1g，5.29mmol)在CH2Cl2(15ML)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(1.3g，
6.87mmol)、HOBt(714mg，5.29mmol)、三乙胺(0.99ML，6.87mmol)、乙酸肼280(430mg，
5.82mmol)；温热至室温并搅拌1.5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(5mL)稀释并用CH2Cl2(4x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物281(610mg，50％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.70(s，2H)，6.73(t，J＝4.7Hz，1H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，2.27(t，J＝
7.4Hz，2H)，1.83(s，3H)，1.37(s，9H)。
6.87mmol)、HOBt(714mg，5.29mmol)、三乙胺(0.99ML，6.87mmol)、乙酸肼280(430mg，
5.82mmol)；温热至室温并搅拌1.5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(5mL)稀释并用CH2Cl2(4x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物281(610mg，50％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.70(s，2H)，6.73(t，J＝4.7Hz，1H)，3.13(q，J＝6.6Hz，2H)，2.27(t，J＝
7.4Hz，2H)，1.83(s，3H)，1.37(s，9H)。
[0633] (2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(282)的合成：在氩气氛下，向三苯基膦(428mg，1.63mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入碘(414mg，1.63mmol)并搅拌15min。在室温，向其中加入三乙胺(0.47mL，3.26mmol)、化合物281(200mg，
0.81mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用4％EtOAc/己烷洗脱，得到粗制化合物282
(360mg)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H NMR显示了化合物和作为主要杂质的TPPO的混合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.68-7.49(m，48H-TPPO as
impurity)，6.97(t，J＝5.0Hz，1H)，3.27(q，J＝6.5Hz，2H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，2.43(s，
3H)，1.35(s，9H)。
0.81mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用4％EtOAc/己烷洗脱，得到粗制化合物282
(360mg)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H NMR显示了化合物和作为主要杂质的TPPO的混合物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.68-7.49(m，48H-TPPO as
impurity)，6.97(t，J＝5.0Hz，1H)，3.27(q，J＝6.5Hz，2H)，2.89(t，J＝6.7Hz，2H)，2.43(s，
3H)，1.35(s，9H)。
[0634] 2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙-1-胺盐酸盐(283)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物282(350mg)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(4mL)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用CH2Cl2(2mL)、乙醚(5mL)和正戊烷(5mL)研磨并真空干燥，得到粗制化合物
283(60mg)，其为褐色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.1)。
283(60mg)，其为褐色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.1)。
[0635] (2-乙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(292)的合成
[0636]
[0637] 2-氯-3-氧代丙酸乙酯(286)的合成：在0℃、氩气氛下，向2-氯乙酸乙酯284(5g，40.98mmol)和285(3.03g，40.98mmol)在二异丙基醚(100mL)中的搅拌溶液中分批加入叔丁醇钾(5.49g，45.08mmol)，持续10min；温热至室温并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物的pH使用5N HCl调节至约6。将所得固体过滤，用乙醚(200mL)洗涤并真空干燥，得到化合物286(6g)，其为淡褐色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；LC-MS:21.49％+75.58％；149.0(M+-1)；(柱；X-Select C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 0.56min，
0.77min。5Mm Aq.NH4OAc:ACN 0.8mL/min)。
0.77min。5Mm Aq.NH4OAc:ACN 0.8mL/min)。
[0638] 2-乙基噻唑-5-甲酸乙酯(288)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物286(1g)在乙醇(25mL)中的搅拌溶液中加入硫代丙酰胺287(594mg，6.67mmol)、无水硫酸镁(4g)并加热回流24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用EtOAc(2x 100mL)稀释。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠溶液(2x 100mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱法纯化，使用6％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物288(330mg，27％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.29(s，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，1.29(t，J＝7.3Hz，3H)。
[0639] (2-乙基噻唑-5-基)甲醇(289)(SAP-MA1426-31)的合成：在0℃、惰性气氛下，向氢化铝锂(205mg，5.40mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌混悬液中加入化合物288(500mg，2.70mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃，用20％氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，通过硅藻土过滤并用EtOAc(3x 100mL)洗涤。将该滤液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物289(310mg，80％)，其为淡黄色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.4)。1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.51(s，1H)，4.82(s，2H)，3.01(q，J＝7.5Hz，2H)，1.38(t，J＝7.6Hz，3H)。
[0640] 5-(氯甲基)-2-乙基噻唑(290)(SAP-MA1426-34)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物289(300mg，2.09mmol)在CH2Cl2(15ML)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.6mL，4.20mmol)、DMAP(25.6mg，0.21mmol)和甲磺酰氯(0.19mL，2.51mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物290(500mg，粗制)，其为淡黄色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；LC-MS:30.71％；162.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.14min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％
0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[0641] 5-(叠氮基甲基)-2-乙基噻唑(291)(SAP-MA1426-35)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物290(500mg，2.26mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(294mg，
4.52mmol)并加热至80℃持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物291(250mg，71％)，其为淡黄色糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR
(CDCl3，400MHz):δ7.56(s，1H)，4.49(s，2H)，3.03(q，J＝7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，
3H)。
4.52mmol)并加热至80℃持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(50mL)稀释并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物291(250mg，71％)，其为淡黄色糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR
(CDCl3，400MHz):δ7.56(s，1H)，4.49(s，2H)，3.03(q，J＝7.6Hz，2H)，1.40(t，J＝7.6Hz，
3H)。
[0642] (2-乙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(292)的合成：在室温，向化合物291(250mg，1.48mmol)在THF:H2O(5:1，12mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(780mg，2.97mmol)并搅拌
2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将所得固体使用甲苯(2x 5mL)进一步纯化，得到粗制的胺。
2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将所得固体使用甲苯(2x 5mL)进一步纯化，得到粗制的胺。
[0643] 在0℃、惰性气氛下，将上述化合物溶于添加有在1,4-二噁烷中的4N HCl(4mL)的CH2Cl2(5mL)并搅拌30min。将挥发物真空除去，得到粗产物，将其用EtOAc(2mL)、乙醚(2mL)和戊烷(5mL)研磨，得到化合物292(180mg，68％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.48(br s，3H)，7.74(s，1H)，4.25(q，J＝5.5Hz，2H)，2.98(q，J＝7.5Hz，2H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H)。
[0644] (2-异丙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(298)的合成
[0645]
[0646] 2-异丙基噻唑-5-甲酸乙酯(294)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物286(3.05g)在乙醇(60mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基硫代丙酰胺293(1.5g，14.56mmol)、无水硫酸镁(5g)并加热回流24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)稀释，用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱纯化，使用2％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物294(550mg，17％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(s，1H)，4.30(q，J＝7.0Hz，2H)，3.36-3.29(m，1H)，1.34(d，J＝6.9Hz，6H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)。
[0647] (2-异丙基噻唑-5-基)甲醇(295)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物294(550mg，2.76mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(210mg，5.52mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃，用
15％氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，通过硅藻土过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将该滤液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物295(360mg，83％)，其为淡黄色糖浆。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，5.43(t，J＝5.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝
5.6，0.6Hz，2H)，3.26-3.19(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)。
15％氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，通过硅藻土过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将该滤液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物295(360mg，83％)，其为淡黄色糖浆。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.3)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，5.43(t，J＝5.7Hz，1H)，4.61(dd，J＝
5.6，0.6Hz，2H)，3.26-3.19(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)。
[0648] 5-(氯甲基)-2-异丙基噻唑(296)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物295(350mg，2.23mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.64mL，4.45mmol)、DMAP(27.2mg，0.22mmol)和甲磺酰氯(0.2mL，2.67mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物296(500mg，粗制)，其为淡黄色糖浆。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；LC-MS:70.54％；175.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.34min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％
0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[0649] 5-(叠氮基甲基)-2-异丙基噻唑(297)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物296(500mg，2.26mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(445mg，6.85mmol)并加热至80℃，持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱纯化，使用8％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物297(255mg，
63％)，其为无色液体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ＝7.67(s，1H)，4.69(s，2H)，3.29-3.24(m，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，8H)。
63％)，其为无色液体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ＝7.67(s，1H)，4.69(s，2H)，3.29-3.24(m，1H)，1.32(d，J＝6.9Hz，8H)。
[0650] (2-异丙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(298)的合成：在室温，向化合物297(250mg，1.37mmol)在THF:H2O(5:1，12mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(720mg，2.74mmol)并搅拌
2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将所得固体使用甲苯(2x 5mL)进一步干燥，得到粗产物胺。
2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将所得固体使用甲苯(2x 5mL)进一步干燥，得到粗产物胺。
[0651] 在0℃、惰性气氛下，将上述粗制化合物溶于添加有在1,4-二噁烷中的4N HCl(10mL)的CH2Cl2(5mL)中并搅拌30min。将挥发物真空除去，得到粗产物，将其用EtOAc(2mL)、乙醚(2mL)和戊烷(5mL)研磨，得到化合物298(170mg，65％)，其为低熔点的吸湿性固体。
TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.29(br s，2H)，7.72(s，1H)，
4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.29-3.24(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)
TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ8.29(br s，2H)，7.72(s，1H)，
4.25(d，J＝5.8Hz，2H)，3.29-3.24(m，1H)，1.30(d，J＝6.9Hz，6H)
[0652] (2-甲氧基噻唑-5-基)甲胺(300)的合成
[0653]
[0654] (2-甲氧基噻唑-5-基)甲胺(300)的合成：在氩气氛下，在密闭管中，将金属钠(46.6mg，2.02mmol)缓慢加至MeOH(5mL)并搅拌15min。向其中加入(2-氯噻唑-5-基)甲胺
299(100mg，0.67mmol)并将该反应混合物加热至80℃持续3h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应混合物用20％MeOH/CH2Cl2(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物300(32mg，33％)。将该粗产物直接用于下一步而无需纯化。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；LC-MS:90.34％；145.0(M++1)；(柱；X-Select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 0.88min。2.5mM Aq.NH4OOCH+5％ACN:ACN+5％2.5mM
Aq.NH4OOCH；1.2mL/min)。
299(100mg，0.67mmol)并将该反应混合物加热至80℃持续3h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应混合物用20％MeOH/CH2Cl2(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物300(32mg，33％)。将该粗产物直接用于下一步而无需纯化。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；LC-MS:90.34％；145.0(M++1)；(柱；X-Select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 0.88min。2.5mM Aq.NH4OOCH+5％ACN:ACN+5％2.5mM
Aq.NH4OOCH；1.2mL/min)。
[0655] 5-(氨基甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐(303)的合成
[0656]
[0657] ((2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(302)的合成：在0℃，向2-氨基噻唑-5-甲腈301(300mg，2.40mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入Boc-酸酐(1.5mL，7.20mmol)、氯化镍(II)(571mg，2.40mmol)。在0℃，向其中分批加入硼氢化钠(638mg，16.80mmol)，持续10min；温热至室温并搅拌18h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用EtOAc(100mL)和水(75mL)稀释，通过硅藻土过滤。
将该有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物302(300mg)，其为无色糖浆。TLC:
10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ11.24(br s，1H)，7.38(br s，1H)，
7.11(s，1H)，4.17(d，J＝5.5Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.37(s，9H)。
将该有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物302(300mg)，其为无色糖浆。TLC:
10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ11.24(br s，1H)，7.38(br s，1H)，
7.11(s，1H)，4.17(d，J＝5.5Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.37(s，9H)。
[0658] 5-(氨基甲基)噻唑-2-胺二盐酸盐(303)的合成：在0-5℃、氩气氛下，向化合物302(300mg)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该挥发物减压除去。所得固体用CH2Cl2(5mL)、EtOAc(5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物303(120mg，盐酸盐)，其为黄色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.31(br s，1H)，8.53(br s，
2H)，8.14(br s，1H)，7.37(br s，1H)，7.27(br s，1H)，7.17(br s，1H)，4.07(d，J＝5.5Hz，
2H)。
2H)，8.14(br s，1H)，7.37(br s，1H)，7.27(br s，1H)，7.17(br s，1H)，4.07(d，J＝5.5Hz，
2H)。
[0659] 4-(氨基甲基)-N-甲基噻唑-2-胺盐酸盐(308)的合成
[0660]
[0661] ((2-氯噻唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(305)的合成：在0℃，向(2-氯噻唑-4-基)甲胺304(200mg，1.35mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.6mL，
4.14mmol)和Boc-酸酐(0.6mL，2.7mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该水层用CH2Cl2(50mL)洗涤，用水(50mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物305(200mg，60％)，其为淡黄色粘性固体。
TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.56(br s，1H)，7.49(s，1H)，
4.24(d，J＝5.9Hz，3H)，1.39(s，9H)。
4.14mmol)和Boc-酸酐(0.6mL，2.7mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该水层用CH2Cl2(50mL)洗涤，用水(50mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物305(200mg，60％)，其为淡黄色粘性固体。
TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.56(br s，1H)，7.49(s，1H)，
4.24(d，J＝5.9Hz，3H)，1.39(s，9H)。
[0662] ((2-(甲基氨基)噻唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(307)的合成：在室温、氩气氛下，向在氩气氛的密闭管中的化合物305(100mg，0.41mmol)和甲基胺306(5mL，33％溶液在EtOH中)的混合物中加入二异丙基乙胺(0.2mL，1.21mmol)并加热至120℃，持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用70％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物307(90mg，92％)，其为无色粘性固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.26(d，J＝5.6Hz，2H)，6.77(s，1H)，4.05(d，J＝
5.7Hz，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，1.38(s，9H)。
5.7Hz，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，1.38(s，9H)。
[0663] 4-(氨基甲基)-N-甲基噻唑-2-胺盐酸盐(308)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物307(90mg，0.37mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(3mL)；
温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该粗产物用乙醚(5mL)研磨并真空干燥，得到化合物308(70mg，盐酸盐)，其为褐色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.73-9.27(m，1H)，8.39(br s，3H)，7.35(s，1H)，4.08(q，J＝5.3Hz，2H)，2.95(s，3H)。
温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该粗产物用乙醚(5mL)研磨并真空干燥，得到化合物308(70mg，盐酸盐)，其为褐色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.73-9.27(m，1H)，8.39(br s，3H)，7.35(s，1H)，4.08(q，J＝5.3Hz，2H)，2.95(s，3H)。
[0664] 4-(氨基甲基)-N,N-二甲基噻唑-2-胺盐酸盐(310)的合成
[0665]
[0666] ((2-(二甲基氨基)噻唑-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(310)的合成：在室温、氩气氛下，在密闭管中，向化合物305(100mg，0.41mmol)在CH3CN(3mL)中的搅拌溶液中加入二甲基胺盐酸盐310(648mg，8.06mmol)和二异丙基乙胺(0.2mL，1.21mmol)并加热至120℃持续54h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用EtOAc(2x 50mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物310(80mg，77％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.29(t，J＝4.8Hz，1H)，6.89(s，1H)，4.08(d，J＝5.9Hz，2H)，2.97(s，6H)，1.38(s，9H)。
[0667] 4-(氨基甲基)-N,N-二甲基噻唑-2-胺盐酸盐(311)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物310(100mg，0.38mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(3mL)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该粗产物用乙醚(5mL)研磨并真空干燥，得到化合物311(75mg，盐酸盐)，其为灰白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.44(br s，3H)，7.38(s，1H)，
4.10(q，J＝5.6Hz，2H)，3.14(s，6H)。
4.10(q，J＝5.6Hz，2H)，3.14(s，6H)。
[0668] (4-乙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(319)的合成
[0669]
[0670] 2-氯-3-氧代戊酸乙酯(313)的合成：在0℃、氩气氛下，向3-氧代戊酸乙酯312(1g，6.94mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入磺酰氯(0.56ML，6.94mmol)；温热至室温并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物313(1g)，其为无色液体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ5.66-5.55(m，1H)，5.66-5.55(m，1H)，4.22(q，J＝7.1Hz，3H)，2.73-2.67(m，2H)，1.22(t，J＝7.1Hz，
3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。
3H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0671] 4-乙基噻唑-5-甲酸乙酯(315)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物313(1g，粗制)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中加入硫代甲酰胺314(3.3g，55.55mmol)；在80℃加热并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱纯化，使用40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物315(300mg，30％)，其为黄色固体。+
TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LC-MS:51.18％；185.9(M+1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.24min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，
1.2mL/min)。
TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LC-MS:51.18％；185.9(M+1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.24min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，
1.2mL/min)。
[0672] (4-乙基噻唑-5-基)甲醇(316)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物315(300mg，1.62mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(123mg，3.24mmol)；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和10％NaOH溶液(1mL)淬灭，通过硅藻土过滤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱纯化，使用
30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物316(200mg，86％)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷
1
(Rf:0.4)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.86(s，1H)，5.45(t，J＝5.5Hz，1H)，4.62(d，J＝
5.5Hz，2H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。
30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物316(200mg，86％)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷
1
(Rf:0.4)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.86(s，1H)，5.45(t，J＝5.5Hz，1H)，4.62(d，J＝
5.5Hz，2H)，2.67(q，J＝7.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.5Hz，3H)。
[0673] 5-(氯甲基)-4-乙基噻唑(317)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物316(200mg，1.39mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.4mL，4.17mmol)、甲磺酰氯
(0.3mL，2.79mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物317(200mg，粗制)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.01(s，1H)，5.08(s，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
(0.3mL，2.79mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(5mL)淬灭。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物317(200mg，粗制)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.01(s，1H)，5.08(s，2H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)。
[0674] 5-(叠氮基甲基)-4-乙基噻唑(318)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物317(400mg，2.48mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(322mg，4.96mmol)；温热至
80℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物318(350mg)，其为黄色液体。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:
20％EtOAc/己烷(Rf:0.5)。
80℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(100mL)淬灭并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物318(350mg)，其为黄色液体。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:
20％EtOAc/己烷(Rf:0.5)。
[0675] (4-乙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(319)的合成：在室温，向化合物318(350mg)在THF:H2O(4:1,20mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(1.3g，5.20mmol)并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。
[0676] 将该粗产物用冷却至0℃的CH2Cl2(2mL)稀释；在氩气氛下加入4N HCl1,4-二噁烷(5mL)并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物，将其用乙醚(2x 5mL)研磨、真空干燥，得到化合物319(136mg)，其为灰白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；LC-MS:89.95％；142.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.29min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，
1.2mL/min)。
1.2mL/min)。
[0677] (4-异丙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(327)的合成
[0678]
[0679] 2-氯-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯(321)的合成：在0℃、氩气氛下，向4-甲基-3-氧代戊酸乙酯320(5g，31.64mmol)在甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入磺酰氯(4.26g，31.64mmol)；温热至室温并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物321(6g)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.8)。
[0680] 4-异丙基噻唑-5-甲酸乙酯(323)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物321(2.1g)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中加入硫代甲酰胺322(0.667g，10.93mmol)并加热回流30h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用EtOAc(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物323(230mg，11％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；LC-MS:93.64％；199.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.49min。
0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[0681] (4-异丙基噻唑-5-基)甲醇(324)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物323(230mg，1.15mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(87mg，2.28mmol)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃，用冰冷水(10mL)、15％氢氧化钠水溶液(5mL)淬灭，通过硅藻土过滤并用EtOAc(100mL)洗涤。将该滤液用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物324(112mg)，其为灰白色固体。TLC:
20％EtOAc/己烷(Rf:0.2)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.85(s，1H)，5.45(t，J＝5.5Hz，1H)，
4.64(d，J＝5.5Hz，2H)，3.14-3.07(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。
20％EtOAc/己烷(Rf:0.2)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.85(s，1H)，5.45(t，J＝5.5Hz，1H)，
4.64(d，J＝5.5Hz，2H)，3.14-3.07(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0682] 5-(氯甲基)-4-异丙基噻唑(325)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物324(112mg)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.21mL，2.13mmol)、甲磺酰氯
(0.08mL，0.97mmol)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物325(126mg)，其为褐色粘稠糖浆。TLC:30％EtOAc/+
己烷(Rf:0.8)；LC-MS:87.83％；175.8(M+1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.30min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
(0.08mL，0.97mmol)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用NaHCO3溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物325(126mg)，其为褐色粘稠糖浆。TLC:30％EtOAc/+
己烷(Rf:0.8)；LC-MS:87.83％；175.8(M+1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.30min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[0683] 5-(叠氮基甲基)-4-异丙基噻唑(326)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物325(126mg，0.53mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(70mg，1.07mmol)并加热至80℃持续4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用EtOAc(75mL)稀释，用水(50mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物326
(82mg，63％)，其为粘稠糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
9.01(s，1H)，4.74(s，2H)，3.30-3.21(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H)。
(82mg，63％)，其为粘稠糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
9.01(s，1H)，4.74(s，2H)，3.30-3.21(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0684] (4-异丙基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(327)的合成：在室温，向化合物326(80mg，0.43mmol)在THF:H2O(4:1，10mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(230mg，0.87mmol)并搅拌
4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将所得固体使用甲苯(2x 5mL)进一步纯化，得到粗产物。
4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将所得固体使用甲苯(2x 5mL)进一步纯化，得到粗产物。
[0685] 在0℃、惰性气氛下，将该粗制化合物溶于添加有在1,4-二噁烷中的4N HCl(2mL)的CH2Cl2(3mL)中并搅拌1h。将挥发物真空除去，得到粗产物，将其用乙醚(2mL)洗涤，得到化合物327(42mg，50％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.02(s，1H)，8.26(br s，2H)，4.24(q，J＝5.6Hz，2H)，3.24-3.17(m，1H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0686] (4-氯噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(337)的合成
[0687]
[0688] 噻唑烷-2,4-二酮(329)的合成：在0℃，向2-氯乙酸328(5g，52.9mmol)在H2O(10mL)中的搅拌溶液中加入硫脲314(3.80g，52.9mmol)，搅拌30min，滴加浓HCl(6mL)持续
15min；在110℃加热并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃并搅拌30min。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物329(3.2g，47％)，其为白
1
色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.01(br s.1H)，4.15(s，2H)。
15min；在110℃加热并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃并搅拌30min。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物329(3.2g，47％)，其为白
1
色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.01(br s.1H)，4.15(s，2H)。
[0689] 2,4-二氯噻唑-5-甲醛(330)的合成：在0℃，将化合物329(2.7g，23.07mmol)在DMF(1.23mL，15.98mmol)中的混合物在氩气氛下滴加三氯氧磷(8.15mL，87.17mmol)持续15min；温热至室温并搅拌1h；加热至120℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物缓慢倾倒至冰冷水中并用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液(100mL)、水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。
将该粗产物通过柱色谱纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物330(1.4g，33％)，其为褐色油。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ9.87(s，1H)。
将该粗产物通过柱色谱纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物330(1.4g，33％)，其为褐色油。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ9.87(s，1H)。
[0690] 2,4-二氯-5-(1,3-二氧杂环戊-2-基)噻唑(331)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物330(1.4g，7.73mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入乙烷-1,2-二醇(1.43g，23.20mmol)、对甲苯磺酸(133mg，0.77mmol)；在110℃加热并搅拌5h。将该反应用TLC监测；
在该反应完成后，将该反应混合物用10％NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物331(1.7g，98％)，其为黄色油。TLC:
10％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.04(s，1H)，4.14-4.07(m，2H)，4.06-
4.00(m，2H)。
在该反应完成后，将该反应混合物用10％NaHCO3水溶液(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物331(1.7g，98％)，其为黄色油。TLC:
10％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ6.04(s，1H)，4.14-4.07(m，2H)，4.06-
4.00(m，2H)。
[0691] 4-氯-5-(1,3-二氧杂环戊-2-基)噻唑(332)的合成：在-78℃、氩气氛下，向化合物331(1.7g，7.55mmol)在THF(20ML)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(3.9mL，9.82mmol，2.5M的THF溶液)，持续10min并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(50mL)淬灭并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过柱色谱纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物
332(1.1g，76％)，其为黄色油。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(CDCl3，500MHz):δ
8.74(s，1H)，6.16(s，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.08-4.04(m，2H)。
332(1.1g，76％)，其为黄色油。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(CDCl3，500MHz):δ
8.74(s，1H)，6.16(s，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.08-4.04(m，2H)。
[0692] 4-氯噻唑-5-甲醛(333)的合成：在0℃，向化合物332(1.1g，5.75mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入5N HCl在1,4-二噁烷中的水溶液(6mL)；温热至室温并搅拌3h。
将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物倾倒至盐水(20mL)用EtOAc(2x
50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物333(800mg，95％)，其为黄色油。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(CDCl3，500MHz):δ10.11(s，1H)，9.00(s，1H)。
将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物倾倒至盐水(20mL)用EtOAc(2x
50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物333(800mg，95％)，其为黄色油。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(CDCl3，500MHz):δ10.11(s，1H)，9.00(s，1H)。
[0693] (4-氯噻唑-5-基)甲醇(334)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物333(750mg，5.10mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(193mg，5.10mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃，用30％氢氧化钠水溶液(3mL)淬灭，用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物334(520mg，68％)，其为黄色油。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(CDCl3，500MHz):δ8.69(m，1H)，4.88(s，2H)。
[0694] 甲磺酸(4-氯噻唑-5-基)甲酯(335)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物334(520mg，3.48mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.23mL，8.71mmol)和甲磺酰氯(0.34mL，4.18mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和
NaHCO3(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物335(600mg，粗制)，其为褐色液体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.81H NMR(CDCl3，500MHz):δ8.74(s，1H)，4.79(s，2H)，
1.44(s，3H)。
NaHCO3(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物335(600mg，粗制)，其为褐色液体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.81H NMR(CDCl3，500MHz):δ8.74(s，1H)，4.79(s，2H)，
1.44(s，3H)。
[0695] 5-(叠氮基甲基)-4-氯噻唑(336)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物335(600mg，2.64mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(343mg，5.28mmol)并加热至
100℃持续4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物336(250mg，54％)，其为黄色油。TLC:8％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ
8.74(s，1H)，4.58(s，2H)。
100℃持续4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(100mL)稀释并用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物336(250mg，54％)，其为黄色油。TLC:8％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ
8.74(s，1H)，4.58(s，2H)。
[0696] (4-氯噻唑-5-基)甲胺盐酸盐(337)的合成：在室温，向化合物336(250mg，1.43mmol)在THF:H2O(3:1，13ML)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(752mg，2.87mmol)并搅拌
4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并将该残余物在0℃用在1,4-二噁烷中的4N HCl(2mL)酸化。将挥发物真空除去并将所得固体用EtOAc(2mL)、乙醚(2mL)洗涤，得到化合物337(110mg)，其为黄色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.19(s，1H)，8.52(br s，3H)，4.24(q，J＝5.6Hz，2H)。
4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并将该残余物在0℃用在1,4-二噁烷中的4N HCl(2mL)酸化。将挥发物真空除去并将所得固体用EtOAc(2mL)、乙醚(2mL)洗涤，得到化合物337(110mg)，其为黄色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.19(s，1H)，8.52(br s，3H)，4.24(q，J＝5.6Hz，2H)。
[0697] 环氧丙烷-3-基甲胺(341)的合成
[0698]
[0699] 3-(硝基甲基)环氧丙烷-3-醇(339)的合成：在室温、氩气氛下，向环氧丙烷-3-酮338(500mg，0.69mmol)在硝基甲烷(1.25mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.25mL)并搅拌
12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用25％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物339(750mg，81％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ6.47(s，1H)，4.93(s，2H)，
4.64(d，J＝7.5Hz，2H)，4.49(d，J＝7.3Hz，2H)。
12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用25％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物339(750mg，81％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ6.47(s，1H)，4.93(s，2H)，
4.64(d，J＝7.5Hz，2H)，4.49(d，J＝7.3Hz，2H)。
[0700] 3-(硝基亚甲基)氧杂环丁烷(340)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物339(750mg，5.63mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(3.17mL，22.55mmol)、甲磺酰氯(1.20mL，15.50mmol)；冷却至-78℃并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用25％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物340(380mg，58％)，其为灰白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.51H NMR(CDCl3，400MHz):δ6.94-6.92(m，1H)，5.68-5.64(m，2H)，5.41-5.36(m，2H)。
[0701] 环氧丙烷-3-基甲胺(341)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物340(500mg，4.34mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入Pd(OH)2(100mg)；在45℃加热，在氢气氛(气球压力)下搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并用MeOH(20mL)洗涤。将该滤液真空蒸发，得到粗产物，将其用乙醚(2x 10mL)研磨，得到粗制化合物341(100mg)，其为淡褐色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；Mass(m/z)
(Agilent 6310离子阱):88.5(M++1)。
(Agilent 6310离子阱):88.5(M++1)。
[0702] 2-(噁唑-5-基)乙烷-1-胺，TFA盐(347)的合成
[0703]
[0704] 噁唑-5-基甲醇(343)的合成：在0℃、氩气氛下，向噁唑-5-甲酸乙酯342(2g，14.18mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(1.07g，28.36mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和氯化铵溶液
(25mL)淬灭并用5％MeOH/CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物343(810mg，58％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
500MHz):δ8.28(s，1H)，7.04(s，1H)，5.36(t，J＝6.0Hz，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)。
(25mL)淬灭并用5％MeOH/CH2Cl2(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物343(810mg，58％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
500MHz):δ8.28(s，1H)，7.04(s，1H)，5.36(t，J＝6.0Hz，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)。
[0705] 5-(氯甲基)噁唑(344)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物343(800mg，8.08mmol)在CH2Cl2:正己烷(1:1，10mL)中的搅拌溶液中加入亚硫酰氯(1.2mL，16.16mmol)；加热至回流并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)中和并用乙醚(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物344(700mg)，其为无色糖浆。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.89(s，1H)，7.10(s，1H)，4.62(s，2H)。
[0706] 2-(噁唑-5-基)乙腈(345)的合成：在室温在氩气氛下，向化合物344(700mg，5.95mmol)在DMF(8mL)中的搅拌溶液中加入氰化钠(1.02g，20.85mmol)；加热至70℃并搅拌
4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用乙醚(2x
20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物345
(650mg)，其为无色糖浆。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.89(s，
1H)，7.10(s，1H)，3.84(s，2H)。
4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用乙醚(2x
20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物345
(650mg)，其为无色糖浆。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.89(s，
1H)，7.10(s，1H)，3.84(s，2H)。
[0707] (2-(噁唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(346)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物345(50mg，0.46mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中分批加入Boc-酸酐(0.21mL，0.92mmol)、氯化镍六水合物(11mg，0.04mmol)、硼氢化钠(122mg，3.24mmol)，持续5min；温热至室温并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用MeOH(10mL)稀释，通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物346(68mg，71％)，其为无色糖浆。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:
0.5)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.82(s，1H)，6.85(s，1H)，4.64(br s，1H)，3.42-3.40(m，
2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，9H)。
0.5)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.82(s，1H)，6.85(s，1H)，4.64(br s，1H)，3.42-3.40(m，
2H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，1.43(s，9H)。
[0708] 2-(噁唑-5-基)乙烷-1-胺，TFA盐(347)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物346(65mg，0.30mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.14mL，1.83mmol)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物347(50mg)，其为无色糖浆。TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.30(s，1H)，7.85-7.79(m，2H)，7.02(s，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H)。
[0709] 2-(噻唑-5-基)乙烷-1-胺，TFA盐(352)的合成
[0710]
[0711] 5-(氯甲基)噻唑(349)的合成：在氩气氛下，向噻唑-5-基甲醇348(1g，8.69mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中滴加甲磺酰氯(1.09g，9.56mmol)，持续15min，在0-5℃加入二异丙基乙胺(1.23g，9.56mmol)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤并通过硅胶柱色谱纯化，使用50％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物349(650mg，57％)，其为黄色液体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，500MHz):δ8.84(s，1H)，7.86(s，1H)，4.84(s，
2H)。
2H)。
[0712] 2-(噻唑-5-基)乙腈(350)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物349(650mg，4.92mmol)在EtOH:H2O(4:1，10mL)中的搅拌溶液中加入氰化钠(361mg，7.38mmol)；加热至
80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用70％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物
350(250mg，41％)，其为无色半固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，
500MHz):δ8.81(s，1H)，7.85(s，1H)，3.84(s，2H)。
80℃并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用70％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物
350(250mg，41％)，其为无色半固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(CDCl3，
500MHz):δ8.81(s，1H)，7.85(s，1H)，3.84(s，2H)。
[0713] (2-(噻唑-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(351)的合成：在0-5℃、氩气氛下，向化合物350(50mg，0.40mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中滴加Boc-酸酐(175mg，0.80mmol)、氯化镍六水合物(9.75mg，0.04mmol)、硼氢化钠(107mg，2.82mmol)，持续5min；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物过滤，用EtOAc(2x 10mL)洗涤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用50％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物351(20mg，22％)，其为褐色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.92(s，1H)，7.65(s，1H)，6.98-6.96(m，1H)，3.15(q，2H)，2.95(t，J＝6.8Hz，2H)，1.39(s，9H)。
[0714] 2-(噻唑-5-基)乙-1-胺(352)的合成：在0-5℃、氩气氛下，向化合物351(20mg，0.08mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(60mg，0.53mmol)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物352
(10mg)，其为无色液体。将该粗产物用于下一步而无需任何进一步纯化。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.01(s，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.76(s，1H)，3.16-
3.10(m，4H)。
(10mg)，其为无色液体。将该粗产物用于下一步而无需任何进一步纯化。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.01(s，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.76(s，1H)，3.16-
3.10(m，4H)。
[0715] 2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)乙-1-胺(359)的合成
[0716]
[0717] 5-(4-溴苯基)嘧啶(355)的合成：向5-溴嘧啶353(1g，6.32mmol)在DMF:H2O(4:1,25mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(1g，9.43mmol)和(4-溴苯基)硼酸354(1.26g，
6.32mmol)，在氩气氛下吹扫30min。在室温，向其中加入Pd(PPh3)4(731mg，0.63mmol)；加热至80℃并搅拌2.5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应物质通过硅藻土过滤；
将该滤液用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物355(1g，67％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.20(s，1H)，9.15(s，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)。
6.32mmol)，在氩气氛下吹扫30min。在室温，向其中加入Pd(PPh3)4(731mg，0.63mmol)；加热至80℃并搅拌2.5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应物质通过硅藻土过滤；
将该滤液用水(100mL)稀释并用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物355(1g，67％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.20(s，1H)，9.15(s，2H)，7.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74(d，J＝9.0Hz，2H)。
[0718] (E)-3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙烯酰胺(357)的合成：在室温、惰性气氛下，向5-(4-溴苯基)嘧啶355(1g，4.27mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰胺356(364mg，5.12mmol)并在氩气下吹扫10min。在室温，向其中加入邻甲苯基膦(142mg，0.47mmol)、Pd(OAc)2(4.78mg，0.021mmol)和二异丙基乙胺(0.9mL，7.32mmol)；加热至130℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用50％MeOH/CH2Cl2(2x 10mL)洗涤，将该滤液减压浓缩，得到该粗产物。将该粗产物用50％MeOH/CH2Cl2(2x
15mL)洗涤，真空干燥，得到化合物357(600mg，62％)，其为白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23-9.16(m，3H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝
8.3Hz，2H)，7.56(br s，1H)，7.48(d，J＝15.9Hz，1H)，7.14(br s，1H)，6.70(d，J＝15.9Hz，
1H)。
15mL)洗涤，真空干燥，得到化合物357(600mg，62％)，其为白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23-9.16(m，3H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.72(d，J＝
8.3Hz，2H)，7.56(br s，1H)，7.48(d，J＝15.9Hz，1H)，7.14(br s，1H)，6.70(d，J＝15.9Hz，
1H)。
[0719] 3-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丙酰胺(358)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物357(150mg，0.64mmol)在EtOH(4mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(50mg)和三乙胺(0.092mL，0.64mmol)并在H2(气球压力)下搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物，将其用硅胶柱色谱纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物358(65mg，43％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:
0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.16(s，1H)，9.12(s，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(br s，1H)，6.76(br s，1H)，2.87(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，
2H)。
0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.16(s，1H)，9.12(s，2H)，7.72(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(br s，1H)，6.76(br s，1H)，2.87(t，J＝8.0Hz，2H)，2.39(t，J＝8.0Hz，
2H)。
[0720] 2-(4-(嘧啶-5-基)苯基)乙-1-胺(359)的合成：在0℃，向化合物358(65mg，0.28mmol)在THF:H2O(1:1,3mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(128mg，0.91mmol)、二乙酸碘苯(phenyl-λ3-iodanediyl diacetate)(92mg，0.28mmol)并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物的pH使用3N HCl调节至约2并用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将该水层的pH用3N NaOH碱化至约8，用THF(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物359(40mg)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:
0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.16(s，1H)，9.11(s，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，2.81-2.66(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)。
0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.16(s，1H)，9.11(s，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，2.81-2.66(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)。
[0721] 2-(2-苯基嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(366)的合成
[0722]
[0723] 5-溴-2-碘代嘧啶(361)的合成：在-10℃，向5-溴-2-氯嘧啶360(1g，5.16mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入碘化氢(5mL，57％水溶液)；温热至0℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用固体K2CO3(2g)淬灭，用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制1
化合物361(1.4g，94％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)：δ8.55(s，2H)。
化合物361(1.4g，94％)，其为黄色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz)：δ8.55(s，2H)。
[0724] 5-溴-2-苯基嘧啶(363)的合成：向化合物361(1.4g)在DMF:H2O(4:1,20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(783mg，7.39mmol)和苯基硼酸362(451mg，3.69mmol)，在氩气下吹扫30min。在室温，向其中加入Pd(PPh3)4(570mg，0.49mmol)；加热至80℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应物质通过硅藻土过滤；将该滤液用水(100mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到粗产物。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物363(400mg，35％)，
1
其为白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.9)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.83(s，2H)，
8.41-8.39(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用2％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物363(400mg，35％)，
1
其为白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.9)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.83(s，2H)，
8.41-8.39(m，2H)，7.50-7.48(m，3H)。
[0725] (E)-3-(2-苯基嘧啶-5-基)丙烯酰胺(364)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物363(300mg，1.28mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入丙烯酰胺356(109mg，1.53mmol)并在氩气下吹扫10min。在室温，向其中加入邻甲苯基膦(42mg，0.07mmol)、醋酸钯(15.7mg，
0.07mmol)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.53mmol)；加热至140℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(100mL)稀释并用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物用
50％EtOAc/己烷(10mL)研磨并真空干燥，得到化合物364(50mg，17％)，其为灰白色固体。
TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.10(s，2H)，8.43-8.41(m，2H)，
7.64(br s，1H)，7.55-7.54(m，3H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.22(br s，1H)，6.85(d，J＝
16.0Hz,1H)。
0.07mmol)和二异丙基乙胺(0.28mL，1.53mmol)；加热至140℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(100mL)稀释并用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物用
50％EtOAc/己烷(10mL)研磨并真空干燥，得到化合物364(50mg，17％)，其为灰白色固体。
TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.10(s，2H)，8.43-8.41(m，2H)，
7.64(br s，1H)，7.55-7.54(m，3H)，7.47(d，J＝16.0Hz，1H)，7.22(br s，1H)，6.85(d，J＝
16.0Hz,1H)。
[0726] 3-(2-苯基嘧啶-5-基)丙酰胺(365)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物364(50mg，0.22mmol)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.032mL，0.22mmol)、10％Pd/C(17mg，无水)并在氢气氛(气球压力)下搅拌4h。将该反应用LC-MS监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物，将其用10％EtOAc/正戊烷(2x 5mL)研磨并真空干燥，得到化合物365(30mg，60％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.76(s，2H)，8.37-8.35(m，2H)，7.52-7.50(m，
3H)，7.31(br s，1H)，6.80(br s，1H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)。
3H)，7.31(br s，1H)，6.80(br s，1H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)。
[0727] (2-(2-苯基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(366)的合成：在0℃，向化合物365(15mg，0.06mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钠(8mg，0.2mmol)在水(0.5mL)中的溶液、二乙酸碘苯(21mg，0.06mmol)并搅拌30min。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物366(10mg，51％)，其为粘性固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.9)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.65(s，2H)，8.42-8.40(m，2H)，7.49-7.47(m，3H)，4.62(br s，1H)，3.43-3.38(m，2H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43(s，9H)。
[0728] 2-(2-苯基嘧啶-5-基)乙-1-胺盐酸盐(367)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物366(80mg，0.35mmol)在CH2Cl2(3ML)中的搅拌溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷(0.7mL)中的溶液；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物并用20％CH2Cl2/正戊烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物367(50mg，盐酸盐)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.84(s，
2H)，8.40-8.37(m，2H)，8.07(br s，2H)，7.54-7.52(m，3H)，3.19-3.14(m，2H)，2.97(t，J＝
7.2Hz，2H)。
2H)，8.40-8.37(m，2H)，8.07(br s，2H)，7.54-7.52(m，3H)，3.19-3.14(m，2H)，2.97(t，J＝
7.2Hz，2H)。
[0729] (4-(嘧啶-5-基)苯基)甲胺(372)的合成
[0730]
[0731] (4-(嘧啶-5-基)苯基)甲醇(369)的合成：在0℃、氩气氛下，向4-(嘧啶-5-基)苯甲醛368(500mg，2.71mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(155mg，39.99mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用盐水溶液(100mL)稀释，用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物369(260mg，51％)，其为白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR
(CDCl3，500MHz):δ9.20(s，1H)，8.93(s，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，
2H)，4.79(s，2H)。
(CDCl3，500MHz):δ9.20(s，1H)，8.93(s，2H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(d，J＝8.0Hz，
2H)，4.79(s，2H)。
[0732] 甲磺酸4-(嘧啶-5-基)苄酯(370)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物369(260mg，1.39mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.3mL，2.09mmol)、甲基磺酰氯
(0.16mL，2.09mmol)；温热至室温并搅拌14h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释，用10％NaHCO3溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物370(300mg)，其为粘稠糖浆。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)。
(0.16mL，2.09mmol)；温热至室温并搅拌14h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释，用10％NaHCO3溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物370(300mg)，其为粘稠糖浆。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)。
[0733] 5-(4-(叠氮基甲基)苯基)嘧啶(371)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物370(300mg，粗制)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(74mg，1.13mmol)；加热至60℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物371(45mg)，其为无色粘稠糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ9.22(s，1H)，8.96(s，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，4.43(s，2H)。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物371(45mg)，其为无色粘稠糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ9.22(s，1H)，8.96(s，2H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，4.43(s，2H)。
[0734] (4-(嘧啶-5-基)苯基)甲胺(372)的合成：在室温，向化合物371(40mg，0.18mmol)在THF:H2O(9:1,2mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(74mg，0.28mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物372(23mg，66％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.21(s，1H)，9.17(s，2H)，8.27(br s，2H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，4.07(s，2H)。
[0735] (2-苯基嘧啶-5-基)甲胺(377)的合成
[0736]
[0737] (2-苯基嘧啶-5-基)甲醇(374)的合成：在0℃、氩气氛下，向2-苯基嘧啶-5-甲醛373(200mg，1.08mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(74mg，2.17mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(50mL)稀释，用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物374
(135mg，65％)，其为无色固体。TLC:40％EtOAc/MeOH(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
8.83(s，2H)，8.40-8.38(m，2H)，7.53-7.51(m，3H)，5.45(t，J＝5.5Hz，1H)，4.58(d，J＝
5.5Hz，2H)。
(135mg，65％)，其为无色固体。TLC:40％EtOAc/MeOH(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ
8.83(s，2H)，8.40-8.38(m，2H)，7.53-7.51(m，3H)，5.45(t，J＝5.5Hz，1H)，4.58(d，J＝
5.5Hz，2H)。
[0738] 甲磺酸(2-苯基嘧啶-5-基)甲酯(375)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物374(130mg，0.69mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.4mL，2.09mmol)和甲基磺酰氯(0.07mL，0.84mmol)；温热至室温并搅拌30min。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用水(2x 20mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物375(150mg)，其为黄色油。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):9.00(t，J＝10.0Hz，
2H)，8.42-8.41(m，2H)，7.56-7.55(m，3H)，5.40(s，2H)，3.32(s，3H)。
2H)，8.42-8.41(m，2H)，7.56-7.55(m，3H)，5.40(s，2H)，3.32(s，3H)。
[0739] 5-(叠氮基甲基)-2-苯基嘧啶(376)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物375(150mg)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(56mg，0.76mmol)；加热至60℃并搅拌
2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(20mL)稀释并用乙醚(2x
50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物376(60mg，49％)，其为无色糖浆。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.9)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.94(s，2H)，8.41(dd，J＝
6.8，3.0Hz，2H)，7.56-7.53(m，3H)，4.63(s，2H)。
2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(20mL)稀释并用乙醚(2x
50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物376(60mg，49％)，其为无色糖浆。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.9)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.94(s，2H)，8.41(dd，J＝
6.8，3.0Hz，2H)，7.56-7.53(m，3H)，4.63(s，2H)。
[0740] (2-苯基嘧啶-5-基)甲胺(377)的合成：在室温，向化合物376(90mg，0.42mmol)在THF:H2O(9:1,4mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(167mg，0.63mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物377(30mg，38％)，其为黄色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.96(s，2H)，8.40(d，J＝3.9Hz，2H)，7.59-7.45(m，3H)，6.84(br s，2H)，4.01(s，2H)。
[0741] 噻唑-5-胺盐酸盐(380)的合成
[0742]
[0743] 噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯(379)的合成：在室温，向噻唑-5-甲酸378(400mg，3.1mmol)在叔丁醇(6mL)中的搅拌溶液中加入二苯基磷酸叠氮化物(1.34mL，6.18mmol)和三乙胺(0.89mL，6.18mmol)并加热至100℃持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗
1
脱，得到化合物379(300mg，48％)，其为白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.60(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，1.49(s，9H)。
1
脱，得到化合物379(300mg，48％)，其为白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.60(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.40(s，1H)，1.49(s，9H)。
[0744] 噻唑-5-胺盐酸盐(380)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物379(300mg，1.5mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用正戊烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物380(150mg，盐酸盐)，其为淡黄色固体。TLC:
50％EtOAc/己烷(Rf:0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.10(s，1H)，7.22(s，1H)。
50％EtOAc/己烷(Rf:0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.10(s，1H)，7.22(s，1H)。
[0745] 3-(嘧啶-5-基)苯胺(383)的合成
[0746]
[0747] 5-(3-硝基苯基)嘧啶(382)的合成：在室温、惰性气氛下，向5-溴嘧啶353(2g，12.58mmol)和(3-硝基苯基)硼酸381(2.3g，13.84mmol)在1,2-二甲氧基乙烷:H2O(4:1,
20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(2.66g，25.17mmol)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(PPh3)4(726mg，0.62mmol)并加热至110℃，持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将所得固体过滤，真空干燥，得到粗产物，将其通过使用50％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物382(2.5g，68％)，其为灰白色固体。TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.27(s，3H)，8.66-8.63(m，
1H)，8.37-8.25(m，2H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)。
20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(2.66g，25.17mmol)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(PPh3)4(726mg，0.62mmol)并加热至110℃，持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将所得固体过滤，真空干燥，得到粗产物，将其通过使用50％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物382(2.5g，68％)，其为灰白色固体。TLC:60％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.27(s，3H)，8.66-8.63(m，
1H)，8.37-8.25(m，2H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)。
[0748] 3-(嘧啶-5-基)苯胺(383)的合成：在氩气氛下，向在惰性气氛下的化合物382(1.7g，8.45mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(500mg)并在H2气氛(气球压力)下搅拌5h。在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用5％MeOH/CH2Cl2(50mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物，将其用乙醚:戊烷的混合物(1:1，10ML)研磨并真空干燥，得到化合物383(1.2g，86％)，其为灰白色固体。TLC:70％％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.15(s，1H)，9.00(s，2H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91–6.86(m，
2H)，6.69-6.64(m，1H)，5.27(s，3H)。
2H)，6.69-6.64(m，1H)，5.27(s，3H)。
[0749] 3-(嘧啶-4-基)苯胺(386)的合成
[0750]
[0751] 2,4-二氯-6-(3-硝基苯基)嘧啶(385)的合成：在室温、惰性气氛下，向2,4,6-三氯嘧啶384(500mg，2.76mmol)和(3-硝基苯基)硼酸382(594mg，2.76mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(878mg，8.28mmol)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(PPh3)4(159mg，0.13mmol)并加热至80℃，持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到粗制化合物385(200mg)，其为黄色固体，将其直接用于下一步。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
[0752] 3-(嘧啶-4-基)苯胺(386)的合成：在氩气氛下，向在惰性气氛下的化合物385(200mg，粗制)在EtOAc(50mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钠(304mg，3.71mmol)、10％Pd/C(100mg，湿重)并在氢气氛(气球压力)下搅拌6h。在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用50％MeOH/CH2Cl2(50mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过使用
90％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物386(100mg，78％)，其为灰白色固体。TLC:
70％％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.19(s，1H)，8.80(d，J＝5.4Hz，
1H)，7.91(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(t，J＝
7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，5.31(s，2H)。
90％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物386(100mg，78％)，其为灰白色固体。TLC:
70％％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.19(s，1H)，8.80(d，J＝5.4Hz，
1H)，7.91(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(t，J＝
7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，5.31(s，2H)。
[0753] 3-(噻唑-5-基)苯胺(389)的合成
[0754]
[0755] 在室温、惰性气氛下，向5-溴噻唑387(350mg，2.13mmol)在2-甲基THF(5mL)中的搅拌溶液中加入3-氨基苯基硼酸频哪醇酯388(600mg，2.35mmol)、碳酸钠(565mg，5.33mmol)并在氩气氛下搅拌20min。向其中加入Pd(dppf)2Cl2(78mg，0.106mmol)并加热至110℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用80％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物389(200mg，52％)，其为黄色糖浆。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LC-MS:84.49％；176.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.40min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[0756] 3’-氨基-[1,1’-联苯]-4-醇(392)的合成
[0757]
[0758] 在室温、惰性气氛下，向3-溴苯胺390(400mg，2.32mmol)和(4-羟基苯基)硼酸391(353mg，2.55mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(493mg，4.65mmol)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(OAc)2(156mg，0.23mmol)并加热至80℃持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(20mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过使用20％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物392(160mg)，其为砖红色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；LC-MS:67.89％；185.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.10min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[0759] 5-苯基噁唑-2-胺(396)的合成
[0760]
[0761] 2-溴-2-苯基乙醛(394)的合成：在0℃、惰性气氛下，向2-苯基乙醛393(500mg，4.16mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的搅拌溶液中加入溴(0.27mL，4.99mmol)并搅拌20min；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物394(800mg)，其为绿色浆液。将该粗产物进行下一步而无需进一步纯化。TLC:10％
EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
EtOAc/己烷(Rf:0.7)。
[0762] 5-苯基噁唑-2-胺(396)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物394(800mg，粗制)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中加入脲395(482mg，8.04mmol)；在80℃加热并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并将该残余物用水(60mL)稀释。将该pH用10％NaHCO3水溶液(10mL)中和并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱纯化，其使用2-3％MeOH/CH2Cl2，得到化合物396(200mg，32％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.36(t，J＝7.8Hz，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.81(s，2H)。
[0763] 5-苯基噻唑-2-胺(397)的合成
[0764]
[0765] 5-苯基噻唑-2-胺(397)的合成：在室温、惰性气氛下，向2-溴-2-苯基乙醛394(860mg，粗制)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中加入硫脲(658mg，8.64mmol)；在80℃加热并搅拌8h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该残余物的pH用10％NaHCO3水溶液(10mL)中和并用EtOAc(2x 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱纯化，其使用2-3％MeOH/CH2Cl2，得到化合物397(500mg，66％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:
0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.43-7.38(m，3H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.17(tt，J＝
7.5，0.9Hz，1H)，7.12(s，2H)。
0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.43-7.38(m，3H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.17(tt，J＝
7.5，0.9Hz，1H)，7.12(s，2H)。
[0766] 1-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)丙-2-胺盐酸盐(401)的合成
[0767]
[0768] (1-羟基-3-(嘧啶-5-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(399)的合成：在0℃、惰性气氛下，向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯398(200mg，0.71mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(105mg，2.84mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用10％MeOH/CH2Cl2(5x
25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物399(110mg，61％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.99(s，1H)，8.61(s，2H)，
6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，3.61(br s，2H)，3.45-3.34(m，2H)，2.93-
2.82(m，1H)，1.26(s，9H)
25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物399(110mg，61％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.99(s，1H)，8.61(s，2H)，
6.70(d，J＝9.0Hz，1H)，4.82(t，J＝5.4Hz，1H)，3.61(br s，2H)，3.45-3.34(m，2H)，2.93-
2.82(m，1H)，1.26(s，9H)
[0769] (1-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400)的合成：在0℃，向化合物399(100mg，0.39mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙基苄基氯化铵(9mg，0.03mmol)、50％氢氧化钠水溶液(3.5mL)和碘甲烷(0.02mL，0.39mmol)；温热至室温并搅拌
24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3x
25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物400(70mg，67％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.00(s，1H)，8.62(s，2H)，
6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(brs，2H)，3.29-3.23(m，5H)，2.85(dd，J＝13.8，4.1Hz，1H)，
1.28-1.21(m，9H)。
24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(3x
25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物400(70mg，67％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.00(s，1H)，8.62(s，2H)，
6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，3.78(brs，2H)，3.29-3.23(m，5H)，2.85(dd，J＝13.8，4.1Hz，1H)，
1.28-1.21(m，9H)。
[0770] 1-甲氧基-3-(嘧啶-5-基)丙-2-胺盐酸盐(401)的合成：在0℃氩气氛下，向化合物400(60mg，0.22mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用正戊烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物401(40mg，盐酸盐)，其为褐色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.11(s，1H)，8.75(s，2H)，8.24(br s，2H)，3.68-3.59(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.39(dd，J＝10.5，5.7Hz，
1H)，3.30(s，3H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)。
1H)，3.30(s，3H)，2.95(t，J＝7.3Hz，2H)。
[0771] 4-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(406)的合成
[0772]
[0773] 4-(2-溴乙基)苯磺酰氯(403)的合成：在0℃、氩气氛下，向(2-溴乙基)苯402(5g，27.02mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中加入氯磺酸(5.4mL，81.08mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应混合物倾倒至冰冷水(100mL)中，用CH2Cl2(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，分离，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物403(5g)，其为无色粘稠糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:
1
0.6)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，3.62(t，J＝7.2Hz，2H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)。
1
0.6)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.8Hz，2H)，3.62(t，J＝7.2Hz，2H)，3.30(t，J＝7.2Hz，2H)。
[0774] 4-(2-溴乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(404)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物403(5g，粗制)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(14.37mL，176.05mmol)、二甲胺盐酸盐309(7.1g，88.02mmol)；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用CH2Cl2(500mL)稀释并用1N HCl(15mL)洗涤。将该有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用戊烷(30mL)研磨并真空干燥，得到化合物404(3.5g，68％)，其为灰白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(CDCl3，
400MHz):δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，3.60(t，J＝7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(s，6H)。
400MHz):δ7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，3.60(t，J＝7.2Hz，2H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，2.72(s，6H)。
[0775] 4-(2-叠氮基乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(405)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物404(500mg，1.71mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(335mg，5.15mmol)并加热至80℃，持续2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物405(350mg，80％)，其为粘稠糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝6.8Hz，2H)，3.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.97(t，J＝6.8Hz，2H)，2.71(s，6H)。
[0776] 4-(2-氨基乙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(406)的合成：在室温，向化合物405(350mg，1.37mmol)在THF:H2O的混合物(4:1，10mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(1.08g，4.13mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到游离胺(200mg)，其为粘稠糖浆。
[0777] 在0℃、氩气氛下，向所述游离胺(200mg)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液并搅拌10min。将挥发物真空除去，得到粗产物，将其用乙醚(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物406(125mg，35％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.04(br s，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.15-3.05(m，2H)，3.01-2.98(m，2H)，2.60(s，6H)。
[0778] 4-(3-氨基丙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(410)的合成
[0779]
[0780] 4-(3-溴丙基)苯磺酰氯(407)的合成：在0℃、氩气氛下，向(2-溴乙基)苯402(5g，27.02mmol)在CHCl3(15mL)中的搅拌溶液中加入氯磺酸(5.4mL，81.08mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应混合物倾倒至冰冷水(100mL)，用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物407(5g)，其为无色粘稠糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ
7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.2Hz，
2H)，2.24-2.17(m，2H)。
7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，3.40(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93(t，J＝7.2Hz，
2H)，2.24-2.17(m，2H)。
[0781] 4-(3-氯丙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(408)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物407(5g，粗制)在THF(100mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(14.42mL，176.6mmol)、二甲胺盐酸盐309(7.2g，88.33mmol)；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该挥发物真空除去。将该残余物用水(100mL)稀释并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用
20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物408(3g)，其为白色粘稠固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:
0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，3.53(t，J＝
6.4Hz，1H)，3.40(t，J＝6.4Hz，1H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(s，6H)，2.23-2.08(m，2H)。
20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物408(3g)，其为白色粘稠固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:
0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz):δ7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，3.53(t，J＝
6.4Hz，1H)，3.40(t，J＝6.4Hz，1H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(s，6H)，2.23-2.08(m，2H)。
[0782] 4-(3-叠氮基丙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(409)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物408(3g，9.83mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入叠氮化钠(1.91g，29.50mmol)并加热至70-80℃，持续2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物409(2g，76％)，其为无色粘稠糖浆。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H NMR(CDCl3，500MHz):δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，3.32(t，J＝6.7Hz，2H)，2.82-2.77(m，2H)，2.71(s，6H)，1.98-1.91(m，2H)。
[0783] 4-(3-氨基丙基)-N,N-二甲基苯磺酰胺盐酸盐(410)的合成：在室温，向化合物409(2.35g，8.76mmol)在THF:H2O的混合物(4:1，100mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(6.89g，26.30mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到游离胺(2g)，其为粘稠糖浆。
[0784] 在0℃、氩气氛下，向上述化合物(2g)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液并搅拌10min。倾倒该溶剂并将所得固体真空干燥，得到化合物410(1.5g，70％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.08(br s，3H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，2.81-2.75(m，
4H)，2.59(s，6H)，1.94-1.86(m，2H)。
4H)，2.59(s，6H)，1.94-1.86(m，2H)。
[0785] 3'-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-胺(412)的合成
[0786]
[0787] 在室温、惰性气氛下，向3-溴苯胺390(1g，5.81mmol)和(3-甲氧基苯基)硼酸411(883mg，5.81mmol)在甲苯:MeOH(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(2.15g，20.34mmol在10mL H2O中)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(PPh3)4(335mg，0.28mmol)并加热至100℃持续16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用
50％MeOH/CH2Cl2(150mL)洗涤。将该滤液真空蒸发，得到粗产物，将其通过使用70％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物412(500mg，54％)，其为黄色粘稠浆液。TLC:70％
EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.35-7.30(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.17-
7.13(m，1H)，7.10-7.08(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.68-6.65(m，1H)，
3.85(s，3H)，3.72(br s，2H)。
50％MeOH/CH2Cl2(150mL)洗涤。将该滤液真空蒸发，得到粗产物，将其通过使用70％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物412(500mg，54％)，其为黄色粘稠浆液。TLC:70％
EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，CDCl3):δ7.35-7.30(m，1H)，7.25-7.19(m，1H)，7.17-
7.13(m，1H)，7.10-7.08(m，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.68-6.65(m，1H)，
3.85(s，3H)，3.72(br s，2H)。
[0788] 3'-氨基-[1,1'-联苯]-3-醇(413)的合成
[0789]
[0790] 将化合物412(400mg，2.01mmol)在碘化氢(5mL，57％水溶液)中的混合物回流5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水淬灭并将该pH用10％碳酸氢钠溶液(5mL)中和并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将所得固体过滤，真空干燥，得到粗产物，将其通过使用80％EtOAc/己烷的硅胶柱色谱纯化，得到化合物413(200mg，54％)，其为灰白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ9.41(s，1H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(t，J＝
7.8Hz，1H)，6.99-6.88(m，2H)，6.78-6.76(m，1H)，6.73-6.68(m，2H)，6.55-6.52(m，1H)，
5.12(s，2H)。
7.8Hz，1H)，6.99-6.88(m，2H)，6.78-6.76(m，1H)，6.73-6.68(m，2H)，6.55-6.52(m，1H)，
5.12(s，2H)。
[0791] 2-(四氢呋喃-2-基)乙-1-胺盐酸盐(415)的合成
[0792]
[0793] 在0℃、氩气氛下，向2-(四氢呋喃-2-基)乙腈414(2g，17.99mmol)在乙醚(20mL)中的搅拌溶液中加入氢化铝锂(1.36g，35.83mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物在0-5℃用饱和酒石酸钾钠溶液(30mL)淬灭并用乙醚(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。
[0794] 将该粗产物溶于冷却至0℃的CH2Cl2(5mL)并在氩气氛下加入4N HCl在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液并在相同温度搅拌30min。将挥发物真空除去。将所得固体用CH2Cl2(2x 5mL)研磨并在真空下得到化合物415(500mg，盐酸盐)，其为粘性固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)。
[0795] 2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(421)的合成
[0796]
[0797] 4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲醛&4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲醛(418&419)的合成：在室温、氩气氛下，向4-氟苯甲醛417(2g，16mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入
1H-1,2,3-三唑417(1.32g，19.2mmol)、碳酸钾(3.3g，24mmol)；加热至100℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(35mL)稀释并用EtOAc(2x
40mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物418(800mg，29％)，使用40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物419(1g，36％)，其为黄色固体。
1H-1,2,3-三唑417(1.32g，19.2mmol)、碳酸钾(3.3g，24mmol)；加热至100℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(35mL)稀释并用EtOAc(2x
40mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物418(800mg，29％)，使用40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物419(1g，36％)，其为黄色固体。
[0798] 化合物418分析数据：TLC：20％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.05(s，1H)，8.27(s，2H)，8.25(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(d，J＝8.8Hz，2H)。
[0799] 化合物419分析数据：TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.07(s，1H)，8.98(s，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04(s，1H)。
[0800] (E)-2-(4-(2-硝基乙烯基)苯基)-2H-1,2,3-三唑(420)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物418(400mg，2.31mmol)在AcOH(10mL)中的搅拌溶液中加入硝基甲烷(1.41mL，
23.12mmol)、醋酸铵(267mg，3.46mmol)；加热至100℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并用水(20mL)稀释。将所得固体过滤，用正己烷洗涤并真空干燥，得到化合物420(400mg，80％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.29-8.18(m，4H)，8.13-8.05(m，4H)。
23.12mmol)、醋酸铵(267mg，3.46mmol)；加热至100℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去并用水(20mL)稀释。将所得固体过滤，用正己烷洗涤并真空干燥，得到化合物420(400mg，80％)，其为黄色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.29-8.18(m，4H)，8.13-8.05(m，4H)。
[0801] 2-(4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(421)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物420(200mg，0.92mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(100mg)、HCl(0.2mL)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用2M HCl在Et2O中(2x 5mL)研磨并真空干燥，得到化合物421(100mg，48％)，其为灰白色固体。TLC:
30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.16(s，2H)，8.12(br s，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.96(t，J＝8.4Hz，2H)。
30％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.16(s，2H)，8.12(br s，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.96(t，J＝8.4Hz，2H)。
[0802] (4-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(427)的合成
[0803]
[0804] (4-羟基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(423)的合成：在0℃，向4-(2-氨基乙基)苯酚422(1g，7.29mmol)在1,4-二噁烷:H2O(1:1,30mL)中的搅拌溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2mL)和Boc-酸酐(1.9mL，8.25mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该冷却至0℃的反应混合物的pH用1M HCl酸化至约3并用EtOAc(2x 50mL)萃取。
将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物423(1.5g，87％)，其为灰
1
白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.15(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(t，J＝5.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.56-
2.51(m，2H)，1.35(s，9H)。
将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物423(1.5g，87％)，其为灰
1
白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.15(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(t，J＝5.4Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.56-
2.51(m，2H)，1.35(s，9H)。
[0805] (4-羟基丁基)氨基甲酸苄酯(425)的合成：在0℃、氩气氛下，向4-氨基丁-1-醇424(1.0g，11.23mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.78mL，12.35mmol)和氯甲酸苄酯(1.76mL，12.35mmol，50％的甲苯溶液)；温热至室温并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物在0℃用饱和氯化铵(50mL)稀释。将该有机层用盐水
(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物425(2.1g，84％)，其为无色液体。
TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.40-7.22(m，6H)，4.98(s，2H)，
4.37(t，J＝5.1Hz，1H)，3.36(q，J＝5.8Hz，2H)，2.97(q，J＝6.3Hz，2H)，1.51-1.28(m，4H)。
(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物425(2.1g，84％)，其为无色液体。
TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.40-7.22(m，6H)，4.98(s，2H)，
4.37(t，J＝5.1Hz，1H)，3.36(q，J＝5.8Hz，2H)，2.97(q，J＝6.3Hz，2H)，1.51-1.28(m，4H)。
[0806] (4-(4-(((苄基氧基)羰基)氨基)丁氧基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(426)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物423(1.5g，6.32mmol)和化合物425(1.4g，6.32mmol)在THF
(50mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(1.65g，6.32mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.4mL，
6.96mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物溶于10％EtOAc/己烷(5mL)并将析出的固体过滤，用己烷
(20mL)洗涤，真空干燥，得到化合物426(1.9g，68％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.89(s，1H)，7.68-7.51(m，5H)，7.40-7.24(m，2H)，
7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-6.78(m，2H)，5.00(s，2H)，4.80-4.73(m，2H)，3.91(t，J＝
6.4Hz，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.56-1.52(m，
2H)，1.18(d，J＝6.1Hz，9H)。
(50mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(1.65g，6.32mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(1.4mL，
6.96mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物溶于10％EtOAc/己烷(5mL)并将析出的固体过滤，用己烷
(20mL)洗涤，真空干燥，得到化合物426(1.9g，68％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.89(s，1H)，7.68-7.51(m，5H)，7.40-7.24(m，2H)，
7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.88-6.78(m，2H)，5.00(s，2H)，4.80-4.73(m，2H)，3.91(t，J＝
6.4Hz，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.56-1.52(m，
2H)，1.18(d，J＝6.1Hz，9H)。
[0807] (4-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)丁基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(427)的合成：在0-5℃、氩气氛下，向化合物426(500mg，1.13mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入4N HCl在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该挥发物减压除去。所得固体用乙醚(10mL)、正戊烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物
427(200mg，47％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):
δ7.88(br s，3H)，7.39-7.28(m，5H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(q，J＝6.7Hz，2H)，2.97(d，J＝6.4Hz，2H)，2.81-2.76(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)。
427(200mg，47％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):
δ7.88(br s，3H)，7.39-7.28(m，5H)，7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7Hz，2H)，5.00(s，2H)，3.93(t，J＝6.4Hz，2H)，3.04(q，J＝6.7Hz，2H)，2.97(d，J＝6.4Hz，2H)，2.81-2.76(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.57-1.51(m，2H)。
[0808] 4-苯基噁唑-2-胺(429)的合成
[0809]
[0810] 4-苯基噁唑-2-胺(429)的合成：在室温、惰性气氛下，向2-溴-1-苯基乙烷-1-酮428(100mg，0.50mmol)在CH3CN(5ml)中的搅拌溶液中加入脲395(301mg，5.02mmol)；在80℃加热并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过快速柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物429(50mg，63％)，其为灰白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.86(s，1H)，
7.63(d，J＝7.0Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，6.70(s，2H)。
7.63(d，J＝7.0Hz，2H)，7.35(t，J＝7.6Hz，2H)，7.26-7.22(m，1H)，6.70(s，2H)。
[0811] 表1：由化合物6、14、21、28、35、42、50、55、62、70、76、82、88、97、103、112、118、124、135、140、145、150、155、156、159、164、167、170、P-42和各种胺合成的化合物
[0812]
[0813]
[0814]
[0815]
[0816]
[0817]
[0818]
[0819]
[0820]
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[0940]
[0941]
[0942]
[0943]
[0944]
[0945]
[0946] 实施例27：化合物1268和1269的合成
[0947]
[0948] 2-氰基-2-苯基乙酸甲酯(432)的合成：在0℃、氩气氛下，向氢化钠(60％，2.5g，63.82mmol)在无水甲苯(50mL)中的搅拌溶液中加入2-苯基乙腈430(5g，42.55mmol)并搅拌
30min。向其中滴加在无水甲苯(30mL)中的碳酸二甲酯431(5.74g，63.82mmol)持续10min并在0℃搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和氯化铵(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物432(4.8g，64％)，其为无色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.47-7.39(m，5H)，4.74(s，1H)，3.81(s，3H)。
30min。向其中滴加在无水甲苯(30mL)中的碳酸二甲酯431(5.74g，63.82mmol)持续10min并在0℃搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和氯化铵(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物432(4.8g，64％)，其为无色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.7)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ7.47-7.39(m，5H)，4.74(s，1H)，3.81(s，3H)。
[0949] 3-氨基-2-苯基丙酸甲酯(433)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物432(1g，5.71mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中加入Boc-酸酐(2.49g，11.42mmol)、二氯化镍六水合物(135mg，0.57mmol)和硼氢化钠(1.5g，39.99mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用MeOH(30mL)稀释，通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到外消旋化合物433(550mg，36％)，其为灰白色固体。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.34(t，J＝7.0Hz，2H)，7.30-7.25(m，3H)，6.93(t，J＝6.0Hz，1H)，
3.85(t，J＝7.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.28-3.23(m,1H)，1.34(s，9H)。将该外消旋化合物433通过手性制备型HPLC纯化，得到化合物434 Fr-I(120mg)和化合物435 Fr-II(90mg)，其为灰白色固体。
3.85(t，J＝7.5Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.28-3.23(m,1H)，1.34(s，9H)。将该外消旋化合物433通过手性制备型HPLC纯化，得到化合物434 Fr-I(120mg)和化合物435 Fr-II(90mg)，其为灰白色固体。
[0950] 化合物434 Fr-I分析数据：
[0951] 手性HPLC：99.27％，Rt＝9.58min(Chiralcel AD-H，250x 4.6mm，5μm)；移动相：(A)0.1％DEA在正己烷中，(B)EtOH(A:B:98:2)；流速：1.0mL/min)。
[0952] 化合物435 Fr-II分析数据：
[0953] 手性HPLC：99.29％，Rt＝10.87min(Chiralcel AD-H，250x 4.6mm，5μm)；移动相：(A)0.1％DEA在正己烷中，(B)EtOH(A:B:98:2)；流速：1.0mL/min)。
[0954] (R)-2-苯基-3-((2,2,2-三氟乙酰基)-λ4-氮烷基)丙酸甲酯(436)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物434(Fr-I)(50mg，0.17mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.026mL，0.35mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物436(20mg，TFA盐)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己1
烷(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.10(br s，2H)，7.41-7.28(m，5H)，4.03(t，J＝
6.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.48(t，J＝9.2Hz，1H)，3.12-3.08(m，1H)。
烷(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.10(br s，2H)，7.41-7.28(m，5H)，4.03(t，J＝
6.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.48(t，J＝9.2Hz，1H)，3.12-3.08(m，1H)。
[0955] (R)-3-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-2-苯基丙酸甲酯(437)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物6(70mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(73.9mg，0.38mmol)、HOBt(30mg，0.38mmol)、化合物436(70mg，
0.38mmol)、二异丙基乙胺(0.09mL，0.51mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用90％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物437(70mg，63％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.75(s，1H)，8.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，2H)，7.67-7.60(m，4H)，7.54-7.49(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.35-7.25(m，1H)，
4.02(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.55(t，J＝6.4Hz，1H)，3.47(s，3H)。
0.38mmol)、二异丙基乙胺(0.09mL，0.51mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用90％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物437(70mg，63％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.75(s，1H)，8.65(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，2H)，7.67-7.60(m，4H)，7.54-7.49(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.35-7.25(m，1H)，
4.02(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.55(t，J＝6.4Hz，1H)，3.47(s，3H)。
[0956] (R)-3-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-2-苯基丙酸(1268)的合成：在0℃，向化合物437(40mg，0.092mmol)在THF:H2O(4:1,2.5mL)中的搅拌溶液中加入LiOH.H2O(7.7mg，0.18mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；
在该反应完成后，用水(5mL)稀释，将pH使用1N HCl调节至约6并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1268(25mg，65％)，其为白色固体。
TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.49(br s，1H)，10.76(s，1H)，
8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.54-7.42(m，4H)，7.34-
7.23(m，5H)，3.92(t，J＝7.6Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)；LC-MS:90.53％；
419.4(M++1)；(柱；X-bridge C-18(50x 3.0mm，3.5μm)；RT 3.76min。0.05％TFA(Aq):ACN；
0.8mL/min)；UPLC(纯度)：93.78％；(柱:Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT
2.04min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
在该反应完成后，用水(5mL)稀释，将pH使用1N HCl调节至约6并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1268(25mg，65％)，其为白色固体。
TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.49(br s，1H)，10.76(s，1H)，
8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.54-7.42(m，4H)，7.34-
7.23(m，5H)，3.92(t，J＝7.6Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)；LC-MS:90.53％；
419.4(M++1)；(柱；X-bridge C-18(50x 3.0mm，3.5μm)；RT 3.76min。0.05％TFA(Aq):ACN；
0.8mL/min)；UPLC(纯度)：93.78％；(柱:Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT
2.04min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[0957] (S)-2-苯基-3-((2,2,2-三氟乙酰基)-λ4-氮烷基)丙酸甲酯(438)的合成：在0℃，惰性气氛下，向化合物435(Fr-II)(90mg，0.32mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液加入三氟乙酸(0.073mL，0.64mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗制化合物438(90mg，TFA盐)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.10(br s，2H)，7.41-7.28(m，5H)，4.03(t，J＝6.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.48(t，J＝9.2Hz，1H)，3.12-3.08(m，1H)。
[0958] (S)-3-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-2-苯基丙酸甲酯(439)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物6(70mg，0.25mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(73.9mg，0.38mmol)、HOBt(52mg，0.38mmol)、化合物438(70mg，
0.38mmol)、二异丙基乙胺(0.09mL，0.51mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用80％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物439(70mg，63％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.77(s，1H)，8.65(t，J＝5.6Hz，1H)，
7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.55-7.45(m，4H)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.27(m，3H)，4.02(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.59(s，3H)，3.56-3.53(m,1H)。
0.38mmol)、二异丙基乙胺(0.09mL，0.51mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用80％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物439(70mg，63％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.77(s，1H)，8.65(t，J＝5.6Hz，1H)，
7.69(d，J＝7.2Hz，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.55-7.45(m，4H)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.27(m，3H)，4.02(t，J＝7.2Hz，1H)，3.80-3.74(m，1H)，3.59(s，3H)，3.56-3.53(m,1H)。
[0959] (S)-3-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-2-苯基丙酸(1269)的合成：在0℃，向化合物439(40mg，0.09mmol)在THF:H2O(4:1,2.5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(7.7mg，0.18mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，用水(5mL)稀释，将该pH使用1N HCl调节至约6并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1269(25mg，65％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ12.51(br s，1H)，10.76(s，1H)，8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.54-7.43(m，
4H)，7.34-7.23(m，5H)，3.92(t，J＝7.6Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)；LC-MS:96.04％；417.8(M-1)+；(柱；X-select C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.38min。
5.0mMNH4OAc:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：96.12％；(柱:Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，
1.7μ)；RT 2.03min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
4H)，7.34-7.23(m，5H)，3.92(t，J＝7.6Hz，1H)，3.77-3.72(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)；LC-MS:96.04％；417.8(M-1)+；(柱；X-select C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.38min。
5.0mMNH4OAc:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：96.12％；(柱:Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，
1.7μ)；RT 2.03min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[0960] 实施例28：化合物1239的合成
[0961]
[0962] (2-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(441)的合成：在0℃、氩气氛下，向2-氨基苄腈440(1g，8.47mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中加入Boc-酸酐(1.84g，4.76mmol)和三乙胺(0.83mL，5.96mmol)、DMAP(0.1mg，催化量)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物441(500mg，28％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.25(br s，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(t，J＝
7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，1.35(br s，9H)。
7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，1.35(br s，9H)。
[0963] (2-氰基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(442)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物441(500mg，2.29mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％，55mg，2.29mmol)、碘甲烷(325mg，2.29mmol)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(10mL)淬灭，用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物442(480mg，88％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，
1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，3.18(s，3H)，1.35(br s，9H)。
1H)，7.45(t，J＝7.6Hz，1H)，3.18(s，3H)，1.35(br s，9H)。
[0964] (2-(氨基甲基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(443)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物442(50mg，0.21mmol)在MeOH(3mL)中的搅拌溶液中加入拉尼镍(20mg)、甲醇胺(1.5mL)并在氢气氛(气球压力)下搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(2x 5mL)洗涤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用乙醚(2x 10mL)洗涤并真空干燥，得到化合物443(40mg，80％)，其为白色固体。TLC:
50％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.12(t，J＝5.6Hz，1H)，3.60-3.57(m，2H)，3.14(brs，3H)，1.25(s，9H)。
50％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.12(t，J＝5.6Hz，1H)，3.60-3.57(m，2H)，3.14(brs，3H)，1.25(s，9H)。
[0965] (2-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)甲基)苯基)氨基甲酸叔丁基甲酯(444)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物6(40mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(42mg，0.22mmol)、HOBt(30mg，0.22mmol)、化合物443(37.6mg，0.16mmol)、二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(20mL)稀释。将该沉淀物过滤并将所得固体真空干燥，得到化合物444(40mg，55％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:
0.5)；LC-MS:93.49％；390.3(M++1)(Des-Boc)。
0.5)；LC-MS:93.49％；390.3(M++1)(Des-Boc)。
[0966] N-(2-(甲基氨基)苄基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(1239)的合成：将化合物444(40mg，0.08mmol)在4N HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)中的搅拌溶液在0-5℃的氩气氛下搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和NaHCO3溶液(20mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水
(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1239(10mg，32％)，其为白色固体。TLC:
5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.74(s，1H)，8.96(t，J＝6.0Hz，1H)，
7.72-7.60(m，4H)，7.55-7.43(m，3H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(t，J＝7.2Hz，2H)，5.38-5.37(m，1H)，4.29(d，J＝7.2Hz，2H)，2.72(d，J＝4.8Hz，3H)；LC-MS:93.74％；390.3(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50x 3.0mm，3.5μm)；RT 3.44min。
0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：94.35％；(柱:Acquity UPLC BEH C-18(2.1×50mm，1.7μ)；RT 1.87min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1239(10mg，32％)，其为白色固体。TLC:
5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.74(s，1H)，8.96(t，J＝6.0Hz，1H)，
7.72-7.60(m，4H)，7.55-7.43(m，3H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(d，J＝7.2Hz，1H)，6.53(t，J＝7.2Hz，2H)，5.38-5.37(m，1H)，4.29(d，J＝7.2Hz，2H)，2.72(d，J＝4.8Hz，3H)；LC-MS:93.74％；390.3(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50x 3.0mm，3.5μm)；RT 3.44min。
0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：94.35％；(柱:Acquity UPLC BEH C-18(2.1×50mm，1.7μ)；RT 1.87min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[0967] 实施例29：化合物1244的合成
[0968]
[0969] 4-(氰基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(447)的合成：在-78℃、氩气氛下，向(氰基甲基)磷酸二乙酯445(978mg，5.52mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(1mL，5.52mmol，1M在THF)，持续10min。向其中滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯446(1g，5.01mmol)在THF(2mL)中，持续10min并在相同温度搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物447(900mg，82％)，其为白色固体。TLC:
30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.19(s，1H)，3.54-3.49(m，4H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.33(t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(CDCl3，400MHz)δ5.19(s，1H)，3.54-3.49(m，4H)，2.56(t，J＝5.8Hz，2H)，2.33(t，J＝5.6Hz，2H)，1.48(s，9H)。
[0970] 4-(2-氨基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(448)的合成：在室温、氩气氛下，向447(100mg，0.45mmol)在AcOH(5mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(50mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应物质通过硅藻土过滤并用EtOAc(3x 15mL)洗涤并将挥发物真空除去，得到化合物448(70mg，异构体的混合物)，其为淡褐色糖浆。TLC:6％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ3.89(d，J＝12.4Hz，
2H)，2.70-2.68(m，2H)，1.68-1.65(m，2H)，1.59(d，J＝12.0Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.33-1.28(m，4H)，0.99-0.89(m，2H)。
2H)，2.70-2.68(m，2H)，1.68-1.65(m，2H)，1.59(d，J＝12.0Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.33-1.28(m，4H)，0.99-0.89(m，2H)。
[0971] 4-(2-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(449)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物6(40mg，0.14mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(42mg，0.22mmol)、HOBt(30mg，0.22mmol)、化合物448(40mg，0.17mmol)、二异丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用EtOAc:H2O(1:5，
12mL)研磨，过滤并将该沉淀物真空干燥，得到化合物449(36mg，51％)，其为白色固体。TLC:
7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.76(s，1H)，8.47(br s，1H)，7.69-
7.63(m，3H)，7.57-7.53(m，2H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，3.89(d，J＝10.8Hz，2H)，3.26-3.25(m，2H)，2.67(s，3H)，1.64(d，J＝10.8Hz，2H)，1.42-1.41(m，2H)，1.37(s，9H)，0.97-0.95(m，2H)。
12mL)研磨，过滤并将该沉淀物真空干燥，得到化合物449(36mg，51％)，其为白色固体。TLC:
7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.76(s，1H)，8.47(br s，1H)，7.69-
7.63(m，3H)，7.57-7.53(m，2H)，7.47(t，J＝8.8Hz，2H)，3.89(d，J＝10.8Hz，2H)，3.26-3.25(m，2H)，2.67(s，3H)，1.64(d，J＝10.8Hz，2H)，1.42-1.41(m，2H)，1.37(s，9H)，0.97-0.95(m，2H)。
[0972] 11-氧代-N-(2-(哌啶-4-基)乙基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(1244)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物449(36mg，0.07mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.03mL，0.37mmol)；温热至室温并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用10％NaHCO3溶液
(15mL)中和并用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1244(15mg，53％)，其为灰白色固体。TLC:7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.77(br s，1H)，8.48(t，J＝5.6Hz，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.57-7.43(m，
4H)，3.26-3.25(m，3H)，3.16-3.12(m，2H)，2.68(t，J＝10.0Hz，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)；1.23-1.13(m，2H)；LC-MS:90.01％；382.4(M++1)；(柱；X-select CSH C-
18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.97min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
92.90％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1x 50mm，1.7μ)；RT 1.60min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
(15mL)中和并用EtOAc(3x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1244(15mg，53％)，其为灰白色固体。TLC:7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.77(br s，1H)，8.48(t，J＝5.6Hz，1H)，7.69-7.64(m，3H)，7.57-7.43(m，
4H)，3.26-3.25(m，3H)，3.16-3.12(m，2H)，2.68(t，J＝10.0Hz，2H)，1.77-1.74(m，2H)，1.44(t，J＝6.8Hz，3H)；1.23-1.13(m，2H)；LC-MS:90.01％；382.4(M++1)；(柱；X-select CSH C-
18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 2.97min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
92.90％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1x 50mm，1.7μ)；RT 1.60min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[0973] 实施例30：化合物1651和1652的合成
[0974]
[0975] N-甲氧基-N-甲基噻唑-5-甲酰胺(451)的合成：在0℃、氩气氛下，向噻唑-5-甲酸378(1.5g，11.61mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(2.45g，12.78mmol)、HOBt(785mg，135.13mmol)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐450(1.36g，97.6mmol)和二异丙基乙胺(10mL，58.09mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用1N HCl
(20mL)、饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过combi快速色谱纯化，使用30-40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物
451(1.2g，60％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):
9.32(s，1H)，8.52(s，1H)，3.77(s，3H)，3.30(s，3H)。
(20mL)、饱和NaHCO3溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过combi快速色谱纯化，使用30-40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物
451(1.2g，60％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):
9.32(s，1H)，8.52(s，1H)，3.77(s，3H)，3.30(s，3H)。
[0976] 1-(噻唑-5-基)乙烷-1-酮(452)的合成：在-10℃、氩气氛下，向化合物451(1.2g，6.97mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加甲基溴化镁(3.2mL,10.46mmol，3M在Et2O中的溶液)持续10min；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用饱和氯化铵(30mL)淬灭并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过combi快速色谱纯化，使用25-30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物452(800mg，90％)，其为白色固体。TLC:50％EtOAc/己烷(Rf:
1
0.6)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.40(s，1H)，8.71(s，1H)，2.60(s，3H)。
1
0.6)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.40(s，1H)，8.71(s，1H)，2.60(s，3H)。
[0977] 1-(噻唑-5-基)乙烷-1-酮肟(453)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物452(800mg，6.29mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中滴加羟胺盐酸盐(875mg，12.59mmol)和吡啶(2mL)，持续5min，温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，用水(50mL)稀释并搅拌30min。将析出的固体过滤真空干燥，得到化合物453(800mg，90％)，其为白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.4，0.6)；1H NMR(DMSO-d6，
400MHz)(E/Z异构体的混合物)：δ11.86(s，1H)，11.41(s，0.6H)，9.19(s，1H)，9.01(s，
0.56H)，8.35(s，1H)，8.15(s，0.65H)，2.31(s，3H)，2.21(s，2H)。
400MHz)(E/Z异构体的混合物)：δ11.86(s，1H)，11.41(s，0.6H)，9.19(s，1H)，9.01(s，
0.56H)，8.35(s，1H)，8.15(s，0.65H)，2.31(s，3H)，2.21(s，2H)。
[0978] 1-(噻唑-5-基)乙-1-胺(454)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物453(800mg，5.63mmol)在MeOH:乙酸(1:1，20mL)中的搅拌溶液中加入锌粉(2.2g，33.80mmol)；在50℃加热并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH(3x 10mL)洗涤。将该滤液真空除去，将该残余物用水(20mL)稀释，用氨水(15mL)碱化并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制
1
化合物454(外消旋)(700mg，92％)，其为褐色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4，0.6)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.90(s，1H)，7.71(s，1H)，4.33-4.28(m，1H)，3.38(t，J＝6.4Hz，
1H)，1.87(s，3H)。
1
化合物454(外消旋)(700mg，92％)，其为褐色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4，0.6)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.90(s，1H)，7.71(s，1H)，4.33-4.28(m，1H)，3.38(t，J＝6.4Hz，
1H)，1.87(s，3H)。
[0979] 11-氧代-N-(1-(噻唑-5-基)乙基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(455外消旋)的合成：使用步骤A，用DBT-酸(150mg，0.55mmol)和外消旋的化合物
454(109mg，0.66)制备标题化合物，得到化合物455(外消旋)(100mg，48％)；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.87(br s，1H)，9.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.79(d，J＝3.6Hz，2H)，7.70-7.58(m，3H)，7.56-7.42(m，3H)，5.48-5.41(m，1H)，
1.60(s，3H)；LC-MS:98.31％；381.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.03min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.68％；(柱；Eclipse XDB C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 7.58min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)(IP14012554)；手性HPLC：35.10％，Rt＝9.01min(Chiralpak-IA，250x
4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B::63:35)；流速：
1.0mL/min)。
454(109mg，0.66)制备标题化合物，得到化合物455(外消旋)(100mg，48％)；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.87(br s，1H)，9.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.79(d，J＝3.6Hz，2H)，7.70-7.58(m，3H)，7.56-7.42(m，3H)，5.48-5.41(m，1H)，
1.60(s，3H)；LC-MS:98.31％；381.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.03min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.68％；(柱；Eclipse XDB C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 7.58min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)(IP14012554)；手性HPLC：35.10％，Rt＝9.01min(Chiralpak-IA，250x
4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B::63:35)；流速：
1.0mL/min)。
[0980] 所述外消旋化合物455(100mg)通过制备型HPLC分离，使用CHIRALPAK-IC柱(250x 20mm x 5μm)(10mg载样量；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25)，得到1651(10mg)和1652(15mg)，其为灰白色固体。
[0981] 1651的分析数据：
[0982] TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.75(s，1H)，9.02(d，J＝7.8Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.72-7.64(m，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.56-7.41(m，3H)，5.45(t，J＝7.0Hz，1H)，1.57(d，J＝6.8Hz，3H)；LC-MS:96.06％；381.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.03min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+
5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.02％；(柱；Zorbax SB C-18(150x
4.6mm，3.5μm)；RT 7.79min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)(IP15010530)；手性HPLC：
96.24％，Rt＝14.33min(Chiralpak-IA，250x 4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25)；流速：1.0mL/min)。注意：或者，将所述外消旋化合物454拆分，一个级分为1651。
5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.02％；(柱；Zorbax SB C-18(150x
4.6mm，3.5μm)；RT 7.79min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)(IP15010530)；手性HPLC：
96.24％，Rt＝14.33min(Chiralpak-IA，250x 4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25)；流速：1.0mL/min)。注意：或者，将所述外消旋化合物454拆分，一个级分为1651。
[0983] 1652的分析数据：
[0984] TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.75(s，1H)，9.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.62-7.58(m，1H)，7.56-7.42(m，3H)，5.48-5.47(m，1H)，1.57(d，J＝6.9Hz，3H)；LC-MS:96.65％；381.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.68min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+
5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.53％；(柱；Zorbax SBC-18(150x
4.6mm，3.5μm)；RT 7.76min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)(IP15010229)。手性HPLC：
99.87％，Rt＝16.90min(Chiralpak-IA，250x 4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25)；流速：1.0mL/min)。
5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.53％；(柱；Zorbax SBC-18(150x
4.6mm，3.5μm)；RT 7.76min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)(IP15010229)。手性HPLC：
99.87％，Rt＝16.90min(Chiralpak-IA，250x 4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH:DMF(65:35:05)(A:B::75:25)；流速：1.0mL/min)。
[0985] 实施例31：化合物1653和1633的合成
[0986]
[0987] 2-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(457)的合成：使用步骤A，用化合物6(300mg，1.10mmol)、2-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯456(0.24mL，1.21mmol)制备标题化合物并得到50％的产率，其为灰
1
白色固体；TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.76(br s，1H)，
8.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.56-7.43(m，4H)，3.95-3.79(m，1H)，3.52-3.35(m，1H)，3.26-3.19(m，3H)，1.86-1.71(m，4H)，1.38(s，9H)。
1
白色固体；TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.7)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.76(br s，1H)，
8.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.56-7.43(m，4H)，3.95-3.79(m，1H)，3.52-3.35(m，1H)，3.26-3.19(m，3H)，1.86-1.71(m，4H)，1.38(s，9H)。
[0988] 11-氧代-N-(吡咯烷-2-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺盐酸盐(1633)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物457(250mg，0.55mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(1mL)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物1633(150mg，77％；盐酸盐)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.82(br s，1H)，8.88(br s，3H)，7.74-7.62(m，4H)，7.56-7.43(m，3H)，3.67-3.57(m，1H)，3.56-3.46(m，2H)，3.24-3.07(m，2H)，2.07-1.95(m，1H)，1.95-1.78(m，2H)，1.68-1.59(m，1H)；LC-MS:
96.49％；354.0(M++1)(-HCl)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
1.64min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.28％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.64min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
96.49％；354.0(M++1)(-HCl)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
1.64min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.28％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.64min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
[0989] N-((1-乙酰基吡咯烷-2-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(1653)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物1633(100mg，0.25mmol)在
CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.77mmol)、乙酰氯(0.02mL，0.30mmol)；
温热至室温，搅拌12h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应挥发物真空除去；将该残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1653(20mg，20％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.84-10.73(m，1H)，8.87-8.55(m，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.60-7.43(m，
4H)，4.17-3.94(m，1H)，3.53-3.33(m，3H)，3.32-3.30(m，0.5H)，3.20-3.09(m，0.5H)，2.08-
1.92(m，3H)，1.88-1.70(m，4H)；LC-MS:99.36％；396.4(M++1)；(柱；X-Select C-18(50×
3.0mm，3.5μm)；RT 3.34min，0.77min。5mM Aq.NH4OAc:ACN 0.8mL/min)。HPLC(纯度)：
98.67％；(柱；Eclipse XDB C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 7.28min。ACN:5mM Aq.NH4OAc；
1.0mL/min)。
CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.77mmol)、乙酰氯(0.02mL，0.30mmol)；
温热至室温，搅拌12h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应挥发物真空除去；将该残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1653(20mg，20％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.84-10.73(m，1H)，8.87-8.55(m，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.60-7.43(m，
4H)，4.17-3.94(m，1H)，3.53-3.33(m，3H)，3.32-3.30(m，0.5H)，3.20-3.09(m，0.5H)，2.08-
1.92(m，3H)，1.88-1.70(m，4H)；LC-MS:99.36％；396.4(M++1)；(柱；X-Select C-18(50×
3.0mm，3.5μm)；RT 3.34min，0.77min。5mM Aq.NH4OAc:ACN 0.8mL/min)。HPLC(纯度)：
98.67％；(柱；Eclipse XDB C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 7.28min。ACN:5mM Aq.NH4OAc；
1.0mL/min)。
[0990] 实施例32:化合物1615和1608的合成
[0991]
[0992] 3-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(459)的合成：使用步骤A，用6(300mg，1.10mmol)、3-(氨基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯458(0.24mL，1.21mmol)制备标题化合物并得到60％的产率，其为灰白色固体；TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.76(s，1H)，8.61(t，J＝
5.0Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.60-7.42(m，4H)，3.34-3.18(m，1H)，3.28-3.13(m，4H)，
2.99-2.92(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，1.94-1.82(m，1H)，1.64-1.50(m，1H)，1.37(s，9H)。
5.0Hz，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.60-7.42(m，4H)，3.34-3.18(m，1H)，3.28-3.13(m，4H)，
2.99-2.92(m，1H)，2.42-2.34(m，1H)，1.94-1.82(m，1H)，1.64-1.50(m，1H)，1.37(s，9H)。
[0993] 11-氧代-N-(吡咯烷-3-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺盐酸盐(1608)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物459(300mg，0.66mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(1mL)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物1608(200mg，78％；盐酸盐)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.78(s，1H)，
8.88(br s，2H)，8.70(t，J＝5.7Hz，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.59(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，
7.56-7.43(m，3H)，3.27-3.15(m，5H)，3.15-3.04(m，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.04-1.92(m，+
1H)，1.69-1.56(m，1H)；LC-MS:98.04％；353.9(M+1)(-HCl)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.64min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，
1.2mL/min)；UPLC(纯度)：97.21％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT
1.55min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)(IP14120205)。
8.88(br s，2H)，8.70(t，J＝5.7Hz，1H)，7.71-7.65(m，3H)，7.59(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，
7.56-7.43(m，3H)，3.27-3.15(m，5H)，3.15-3.04(m，1H)，2.94-2.80(m，1H)，2.04-1.92(m，+
1H)，1.69-1.56(m，1H)；LC-MS:98.04％；353.9(M+1)(-HCl)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.64min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，
1.2mL/min)；UPLC(纯度)：97.21％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT
1.55min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)(IP14120205)。
[0994] N-((1-乙酰基吡咯烷-3-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(1615)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物1608(100mg，0.28mmol)在
CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)、乙酰氯(0.02mL，0.33mmol)；
温热至室温，搅拌12h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应挥发物真空除去；将该残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1615(30mg，26％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.71(m，1H)，8.69-8.58(m，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.61-7.41(m，4H)，3.55-
3.34(m，3H)，3.29-3.19(m，2H)，3.17-3.13(m，0.5H)，3.00(dd，J＝11.8，7.3Hz，0.5H)，+
2.41-2.34(m，1H)，2.02-1.84(m，4H)，1.73-1.49(m，1H)；LC-MS:95.89％；396.0(M +1)；
(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.87min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:
ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.29％；(柱；Eclipse XDB C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 7.05min。ACN:5mM Aq.NH4OAc；1.0mL/min)。
CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.12mL，0.84mmol)、乙酰氯(0.02mL，0.33mmol)；
温热至室温，搅拌12h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应挥发物真空除去；将该残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1615(30mg，26％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.71(m，1H)，8.69-8.58(m，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.61-7.41(m，4H)，3.55-
3.34(m，3H)，3.29-3.19(m，2H)，3.17-3.13(m，0.5H)，3.00(dd，J＝11.8，7.3Hz，0.5H)，+
2.41-2.34(m，1H)，2.02-1.84(m，4H)，1.73-1.49(m，1H)；LC-MS:95.89％；396.0(M +1)；
(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.87min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:
ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.29％；(柱；Eclipse XDB C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 7.05min。ACN:5mM Aq.NH4OAc；1.0mL/min)。
[0995] 实施例33：化合物1654的合成
[0996]
[0997] 3-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(461)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物6(600mg，2.21mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(634mg，3.32mmol)、HOBt(435mg，3.32mmol)、3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯460(453mg，2.43mmol)和二异丙基乙胺(1.14mL，
6.64mmol)并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物461
(600mg，61％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):
δ10.76(s，1H)，8.64(t，J＝5.6Hz，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.59-7.43(m，4H)，3.84(t，J＝
7.0Hz，2H)，3.66-3.50(m，2H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，2.72-2.64(m，1H)，1.33(s，9H)。
6.64mmol)并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物461
(600mg，61％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):
δ10.76(s，1H)，8.64(t，J＝5.6Hz，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.59-7.43(m，4H)，3.84(t，J＝
7.0Hz，2H)，3.66-3.50(m，2H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，2.72-2.64(m，1H)，1.33(s，9H)。
[0998] 11-氧代-N-((1-(2,2,2-三氟乙酰基)-1l4-氮杂环丁烷-3-基)甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(1654)的合成：在0℃、氩气氛下，向461(350mg，
0.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入BF3.Et2O(0.18mL，1.59mmol)、分子筛
(20mg)；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用制备型HPLC纯化，得到化合物1654(20mg，7％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.79(s，1H)，8.70(t，J＝5.6Hz，1H)，8.62-8.39(m，1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.59(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.57-
7.43(m，3H)，3.99-3.88(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.45(t，J＝6.1Hz，2H)，3.04-2.94(m，
1H)；LC-MS:99.41％；339.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
1.70min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.60％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.54min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
0.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入BF3.Et2O(0.18mL，1.59mmol)、分子筛
(20mg)；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用制备型HPLC纯化，得到化合物1654(20mg，7％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.79(s，1H)，8.70(t，J＝5.6Hz，1H)，8.62-8.39(m，1H)，7.73-7.66(m，3H)，7.59(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.57-
7.43(m，3H)，3.99-3.88(m，2H)，3.80-3.69(m，2H)，3.45(t，J＝6.1Hz，2H)，3.04-2.94(m，
1H)；LC-MS:99.41％；339.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
1.70min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.60％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 6.54min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
[0999] 实施例34：化合物1601和1609的合成
[1000]
[1001] 4-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(463)的合成：使用步骤A，用化合物6(200mg，0.73mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯462(0.17mL，0.81mmol)制备标题化合物并获得86％的产率，其为淡褐色固体；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.75(br s，1H)，8.52(t，J＝5.6Hz，1H)，7.72-7.61(m，3H)，7.60-7.42(m，4H)，3.93-3.88(m，2H)，3.12(t，J＝6.0Hz，
2H)，2.71-2.59(m，2H)，1.74-1.57(m，3H)，1.38(s，9H)，1.06-0.92(m，2H)
2H)，2.71-2.59(m，2H)，1.74-1.57(m，3H)，1.38(s，9H)，1.06-0.92(m，2H)
[1002] 11-氧代-N-(哌啶-4-基甲基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺盐酸盐(1609)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物463(300mg，0.64mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(1mL)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物1609(200mg，85％；盐酸盐)，其为淡褐色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.77(s，1H)，
8.67-8.58(m，2H)，8.32(br s，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.61-7.43(m，4H)，3.27-3.20(m，
2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.89-2.76(m，2H)，1.82-1.72(m，3H)，1.38-1.23(m，2H)；LC-MS:
98.23％；368.0(M++1)(-HCl)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
1.67min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：97.67％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.59min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
8.67-8.58(m，2H)，8.32(br s，1H)，7.71-7.64(m，3H)，7.61-7.43(m，4H)，3.27-3.20(m，
2H)，3.18-3.12(m，2H)，2.89-2.76(m，2H)，1.82-1.72(m，3H)，1.38-1.23(m，2H)；LC-MS:
98.23％；368.0(M++1)(-HCl)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
1.67min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：97.67％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.59min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1003] N-((1-乙酰基哌啶-4-基)甲基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(1601)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物1609(100mg，0.24mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(0.1mL，0.74mmol)、乙酰氯(0.02mL，0.29mmol)；温热至室温，搅拌12h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应挥发物真空除去；将该残余物用饱和NaHCO3溶液碱化并用CH2Cl2(2x 15mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用1％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1601(20mg，20％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ10.75(s，1H)，8.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.61-7.43(m，4H)，
4.36-4.29(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.19-3.06(m，2H)，3.00-2.91(m，1H)，2.53-2.46(m，
1H)，1.96(s，3H)，1.82-1.58(m，3H)，1.14-0.89(m，2H)；LC-MS:99.33％；410.0(M++1)；(柱；
Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.99min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+
5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：99.57％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.79min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
400MHz):δ10.75(s，1H)，8.53(t，J＝5.5Hz，1H)，7.71-7.63(m，3H)，7.61-7.43(m，4H)，
4.36-4.29(m，1H)，3.81-3.73(m，1H)，3.19-3.06(m，2H)，3.00-2.91(m，1H)，2.53-2.46(m，
1H)，1.96(s，3H)，1.82-1.58(m，3H)，1.14-0.89(m，2H)；LC-MS:99.33％；410.0(M++1)；(柱；
Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.99min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+
5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：99.57％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.79min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1004] 实施例35：化合物1357、1655和1367的合成
[1005]
[1006] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸甲酯(474)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物6(500mg，1.84mmol)在MeOH:CH2Cl2(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入CH2N2(使用N-亚硝基甲基脲(0.95g，9.2mmol)+KOH(0.51g，9.22mmol)原位制备)；温热至室温并搅拌1h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物474(450mg，
1
86％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.82(s，
1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，3.82(s，3H)。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物474(450mg，
1
86％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.82(s，
1H)，7.82(s，1H)，7.75-7.69(m，3H)，7.58-7.63(m，3H)，3.82(s，3H)。
[1007] 8-(羟基甲基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(474-A)的合成：在-25℃、氩气氛下，向化合物474(500mg，1.75mmol)在无水THF(3mL)中的搅拌溶液中滴加二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液，5mL，5.26mmol)，持续5min；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物冷却至0℃，用饱和酒石酸钾钠溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物，将其用MeOH:乙醚(1:4，5mL)研磨，得到474-A(300mg，66％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.66(s，1H)，7.67(dd，J＝7.5，1.6Hz，
1H)，7.55-7.38(m，4H)，7.19(s，1H)，7.07(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.26(t，J＝5.7Hz，1H)，
4.44(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS:97.26％；257.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×
3.0mm，2.7μm)；RT 1.94min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％0.025％TFA水溶液，
1.2mL/min)；UPLC(纯度)：96.65％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT
1.80min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
1H)，7.55-7.38(m，4H)，7.19(s，1H)，7.07(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，5.26(t，J＝5.7Hz，1H)，
4.44(d，J＝5.6Hz，2H)；LC-MS:97.26％；257.8(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×
3.0mm，2.7μm)；RT 1.94min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％0.025％TFA水溶液，
1.2mL/min)；UPLC(纯度)：96.65％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT
1.80min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1008] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲醛(475)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物474-A(60mg，0.23mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(300mg，0.70mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，并用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物475(41mg，68％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.89(s，1H)，9.96(s，1H)，7.81(d，J＝7.6Hz，1H)，7.73-
7.66(m，3H)，7.59-7.45(m，3H)。
7.66(m，3H)，7.59-7.45(m，3H)。
[1009] 8-((苯乙基氨基)甲基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(1357)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物475(100mg，0.39mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中加入2-苯基乙-1-胺211(57mg，0.47mmol)和乙酸(1mL)并搅拌1h。在0℃，向其中加入氰基硼氢化钠(72mg，1.16mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用含水EtOAc(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用硅胶柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物1357(25mg，18％)，其为灰白色固体。TLC:
100％EtOAc(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.65(s，1H)，7.67(dd，J＝7.4，1.6Hz，
1H)，7.54-7.39(m，4H)，7.28-7.23(m，2H)，7.21-7.14(m，4H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，3.70+
(br s，2H)，2.72(br s，4H)；LC-MS:95.70％；361.0(M+1)；(柱；X-select CSH C18(50×
3.0mm，3.5μm)；RT 2.65min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：95.01％；
(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.87min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
100％EtOAc(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.65(s，1H)，7.67(dd，J＝7.4，1.6Hz，
1H)，7.54-7.39(m，4H)，7.28-7.23(m，2H)，7.21-7.14(m，4H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，3.70+
(br s，2H)，2.72(br s，4H)；LC-MS:95.70％；361.0(M+1)；(柱；X-select CSH C18(50×
3.0mm，3.5μm)；RT 2.65min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：95.01％；
(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.87min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1010] N-((11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-基)甲基)-N-苯乙基乙酰胺(1367)的合成：在0-5℃、氩气氛下，向化合物1357(40mg，0.11mmol)在CH2Cl2(2mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.013mL，0.16mmol)、乙酸酐(0.011mL，0.12mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；该反应完成后，将该反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用1N HCl(5mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到1367(25mg，57％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.62-10.60(m，1H)，
7.67-7.64(m，1H)，7.57-7.38(m，4H)，7.29-6.94(m，7H)，4.45(d，J＝9.8Hz，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.82-2.66(m，2H)，1.97-1.87(m，3H)；LC-MS:92.67％；403.5(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.37min。5mM Aq.NH4OAc:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
93.63％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.41min。ACN:0.025％TFA(Aq)；
0.5mL/min)。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5％EtOAc/己烷洗脱，得到1367(25mg，57％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.62-10.60(m，1H)，
7.67-7.64(m，1H)，7.57-7.38(m，4H)，7.29-6.94(m，7H)，4.45(d，J＝9.8Hz，2H)，3.41-3.35(m，2H)，2.82-2.66(m，2H)，1.97-1.87(m，3H)；LC-MS:92.67％；403.5(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.37min。5mM Aq.NH4OAc:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
93.63％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.41min。ACN:0.025％TFA(Aq)；
0.5mL/min)。
[1011] 实施例36：化合物1501的合成
[1012]
[1013] 8-(羟基甲基)-10-(4-甲氧基苄基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(476)的合成：在0-5℃，向1655(1g，3.89mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中加入苄基三乙基氯化铵(88mg，0.38mmol)、50％氢氧化钠水溶液(4mL)并搅拌20min。在0-5℃向其中加入
4-甲氧基苄基氯(0.52mL，3.89mmol)并加热回流16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(40mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用硅胶柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物476(800mg，57％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:
0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.64-7.59(m，1H)，7.53(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.41-
7.35(m，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.67(d，J＝15.3Hz，1H)，5.21(br s，1H)，4.85(d，J＝15.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.68(s，3H)。
4-甲氧基苄基氯(0.52mL，3.89mmol)并加热回流16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(40mL)稀释并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用硅胶柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物476(800mg，57％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:
0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.64-7.59(m，1H)，7.53(s，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.41-
7.35(m，2H)，7.22(d，J＝8.7Hz，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，5.67(d，J＝15.3Hz，1H)，5.21(br s，1H)，4.85(d，J＝15.3Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.68(s，3H)。
[1014] 8-(溴甲基)-10-(4-甲氧基苄基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(477)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物476(800mg，2.12mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中加入三苯基膦(1.1g，4.24mmol)、CBr4(0.3mL，3.18mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用50％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物477(600mg，66％)，其为灰白色固体。TLC:
5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.73(s，1H)，7.63(dd，J＝7.1，1.9Hz，
1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，5.77-
5.71(m，1H)，4.80(d，J＝15.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.67(s，3H)。
5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.73(s，1H)，7.63(dd，J＝7.1，1.9Hz，
1H)，7.53-7.44(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，5.77-
5.71(m，1H)，4.80(d，J＝15.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.67(s，3H)。
[1015] 10-(4-甲氧基苄基)-8-(苯乙氧基甲基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(479)的合成：在0℃、惰性气氛下，向2-苯基乙烷-1-醇477(100mg，0.81mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加氢化钠(60％，49mg，2.5mmol)持续5min；温热至室温并搅拌
2h。在室温，向其中加入化合物478(359mg，0.81mmol)；加热至65℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物479(150mg)，其为黄色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；LC-MS:58.75％；482.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.25min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％
0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
2h。在室温，向其中加入化合物478(359mg，0.81mmol)；加热至65℃并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物479(150mg)，其为黄色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；LC-MS:58.75％；482.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.25min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％
0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[1016] 8-(苯乙氧基甲基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(1501)的合成：在室温、惰性气氛下，将化合物479(140mg，粗制)和三氟乙酸(2mL)的混合物在密闭管中加热至80℃并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，将该残余物用
20％碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用硅胶柱色谱纯化，使用70％EtOAc/己
1
烷洗脱，得到化合物1501(35mg，33％)，其为白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.65(s，1H)，7.67(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.54-7.40(m，4H)，
7.29-7.13(m，6H)，7.04(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS:96.49％；361.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，
2.7μm)；RT 2.79min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.59％；(柱；Eclipse XDB-C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 10.25min。
ACN:0.025％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
20％碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物使用硅胶柱色谱纯化，使用70％EtOAc/己
1
烷洗脱，得到化合物1501(35mg，33％)，其为白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.65(s，1H)，7.67(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.54-7.40(m，4H)，
7.29-7.13(m，6H)，7.04(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，4.44(s，2H)，3.63(t，J＝6.9Hz，2H)，2.84(t，J＝6.9Hz，2H)；LC-MS:96.49％；361.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，
2.7μm)；RT 2.79min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.59％；(柱；Eclipse XDB-C-18(150x 4.6mm，5.0μm)；RT 10.25min。
ACN:0.025％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
[1017] 实施例37：10-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(486)-共同中间体的合成
[1018]
[1019] 在0℃、惰性气氛下，向化合物6(500mg，1.84mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％，442mg，18.45mmol)并搅拌1h。在0-5℃，向其中加入碘甲烷(1.14mL，18.45mmol)，温热至室温并搅拌1.5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)洗涤。将该水层分离并将该pH用4N HCl调节至约2。
将析出的固体过滤，用正己烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到所述化合物486(400mg，76％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ13.31(br s，
1H)，7.99(s，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.44-7.39(m，
2H)，3.53(s，3H)。
将析出的固体过滤，用正己烷(10mL)洗涤并真空干燥，得到所述化合物486(400mg，76％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ13.31(br s，
1H)，7.99(s，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.65-7.61(m，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.44-7.39(m，
2H)，3.53(s，3H)。
[1020] 实施例38：从化合物486和各种市售可得的胺合成化合物
[1021] 使用市售可得的胺或采用步骤A，将化合物486转化成最终产物并将该结果列于表2：
[1022]
[1023] 表2：从化合物486和各种市售可得的胺合成化合物
[1024]
[1025]
[1026] 实施例39：化合物1342和1361的合成
[1027]
[1028] (Z)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)丙烯酸甲酯(507)的合成：在-30℃、惰性气氛下，向2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯506(3.3g，
11.11mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中滴加叔丁醇钾(13.8mL，13.88mmol，1M的THF溶液)持续15min。在-30℃，向其中滴加在CH2Cl2(5mL)中的嘧啶-5-甲醛505(1g，9.25mmol)持续10min，搅拌2h；温热至0℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用50％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物507(1.8g，72％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:
0.8)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ9.11(s，1H)，9.02(brs，1H)，8.98(s，2H)，6.46(s，1H)，
3.76(s，3H)，1.42-1.38(m，9H)。
11.11mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中滴加叔丁醇钾(13.8mL，13.88mmol，1M的THF溶液)持续15min。在-30℃，向其中滴加在CH2Cl2(5mL)中的嘧啶-5-甲醛505(1g，9.25mmol)持续10min，搅拌2h；温热至0℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(50mL)稀释并用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用50％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物507(1.8g，72％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:
0.8)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6):δ9.11(s，1H)，9.02(brs，1H)，8.98(s，2H)，6.46(s，1H)，
3.76(s，3H)，1.42-1.38(m，9H)。
[1029] 2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯(508)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物507(1.8g，6.45mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中加入5％Pd/C(500mg)并在氢气氛(在100psi)的钢制反应釜搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并用10％MeOH/CH2Cl2(2x 50mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到粗制化合物508(1.3g，72％)，其为无色糖浆。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ9.03(s，1H)，8.68(s，2H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，4.33-4.25(m，1H)，3.65(s，
3H)，3.09(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，1.33-1.22(m，9H)。
3H)，3.09(dd，J＝14.4，4.4Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，1.33-1.22(m，9H)。
[1030] 2-氨基-3-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯盐酸盐(509)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物508(1.3g，4.62mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入在1,4-二噁烷中的4N HCl(5mL)；
温热至室温并搅拌3.5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物509(850mg)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ9.15-9.08(m，1H)，8.75(s，4H)，4.45-4.44(m，1H)，3.73(s，3H)，3.22(dd，J＝
6.6，2.4Hz，2H)。
温热至室温并搅拌3.5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到化合物509(850mg)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ9.15-9.08(m，1H)，8.75(s，4H)，4.45-4.44(m，1H)，3.73(s，3H)，3.22(dd，J＝
6.6，2.4Hz，2H)。
[1031] 2-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-3-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯(1342)的合成：使用步骤B，用化合物35(200mg，0.69mmol)、化合物
509(165mg，0.76mmol)制备标题化合物并得到67％的产率，其为灰白色固体；TLC:5％MeOH/
1
CH2Cl2(Rf:0.5)；H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.89(s，1H)，8.99(t，J＝4.0Hz，2H)，8.69(s，
2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.52(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝
9.1,2.7Hz，1H)，7.36(td，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.81-4.70(m，1H)，3.64(s，3H)，3.22(dd，J＝
14.2,4.9Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0，10.6Hz，1H)；LC-MS:98.59％；453.4(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.45min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；
UPLC(纯度)：99.40％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.89min。ACN:
0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
509(165mg，0.76mmol)制备标题化合物并得到67％的产率，其为灰白色固体；TLC:5％MeOH/
1
CH2Cl2(Rf:0.5)；H NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.89(s，1H)，8.99(t，J＝4.0Hz，2H)，8.69(s，
2H)，7.66(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.52(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝
9.1,2.7Hz，1H)，7.36(td，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.81-4.70(m，1H)，3.64(s，3H)，3.22(dd，J＝
14.2,4.9Hz，1H)，3.05(dd，J＝14.0，10.6Hz，1H)；LC-MS:98.59％；453.4(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.45min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；
UPLC(纯度)：99.40％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.89min。ACN:
0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1032] 2-氟-N-(1-羟基-3-(嘧啶-5-基)丙-2-基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(1361)的合成：在0℃、惰性气氛下，向1342(200mg，0.44mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(65mg，1.76mmol)；温热至室温并搅拌6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰冷水(25mL)淬灭并用5％MeOH/CH2Cl2(5x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用8％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物1361(140mg，75％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.87(s，1H)，8.96(s，1H)，8.64(s，2H)，8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.66-7.63(m，1H)，7.61-7.57(m，2H)，7.53(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，7.37(td，J＝8.5，3.0Hz，1H)，4.93(t，J＝5.6Hz，1H)，4.22-4.11(m，1H)，3.53-3.40(m，2H)，2.98(dd，J＝13.9，4.2Hz，1H)，
2.73(dd，J＝14.0，10.1Hz，1H)；LC-MS:99.82％；425.4(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.68min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：99.77％；
(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.65min。ACN:0.025％TFA(Aq.)；0.5mL/min)。
2.73(dd，J＝14.0，10.1Hz，1H)；LC-MS:99.82％；425.4(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.68min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：99.77％；
(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.65min。ACN:0.025％TFA(Aq.)；0.5mL/min)。
[1033] 实施例40：化合物1346的合成
[1034]
[1035] 2-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-3-(嘧啶-5-基)丙酸(510)的合成：在室温，向化合物1342(150mg，0.33mmol)在THF:H2O混合物(4:1，5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(35mg，0.82mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(3mL)稀释并将该pH用1N HCl调节至约5。将析出的固体过滤并真空干燥，得到化合物510(75mg，52％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H NMR(DMSO d6，400MHz):δ10.90(s，1H)，8.98(s，1H)，
8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.68(s，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.53(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，7.37(dt，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，4.69-4.58(m，1H)，3.23(dd，J＝14.1,4.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.0，10.3Hz，1H)。
8.78(d，J＝7.6Hz，1H)，8.68(s，2H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.53(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.47(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，7.37(dt，J＝8.5，2.9Hz，1H)，7.40-7.34(m，1H)，4.69-4.58(m，1H)，3.23(dd，J＝14.1,4.6Hz，1H)，3.03(dd，J＝14.0，10.3Hz，1H)。
[1036] 2-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-3-(嘧啶-5-基)丙酸叔丁酯(1346)的合成：在5℃、惰性气氛下，向化合物510(70mg，0.15mmol)在叔丁醇(4mL)中的搅拌溶液中加入Boc-酸酐(0.11mL，0.47mmol)和DMAP(30mg，
0.03mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过制备型TLC(50％EtOAc/己烷)纯化，得到1346(25mg，
32％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.91(s，1H)，9.01(s，1H)，8.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.71(s，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-
7.58(m，2H)，7.55(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，7.38(td，J＝8.5，
2.9Hz，1H)，4.65-4.59(m，1H)，3.21-3.13(m，1H)，3.09-2.99(m，1H)，1.39-1.31(m，9H)；LC-MS:98.60％；495.6(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.91min。
0.05％TFA水溶液:CAN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.29％；(柱；Acquity BEH C-18(50x
2.1mm，1.7μ)；RT 2.15min。CAN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
0.03mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(10mL)稀释并用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过制备型TLC(50％EtOAc/己烷)纯化，得到1346(25mg，
32％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.91(s，1H)，9.01(s，1H)，8.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.71(s，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-
7.58(m，2H)，7.55(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.48(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，7.38(td，J＝8.5，
2.9Hz，1H)，4.65-4.59(m，1H)，3.21-3.13(m，1H)，3.09-2.99(m，1H)，1.39-1.31(m，9H)；LC-MS:98.60％；495.6(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.91min。
0.05％TFA水溶液:CAN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.29％；(柱；Acquity BEH C-18(50x
2.1mm，1.7μ)；RT 2.15min。CAN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1037] 实施例41：化合物1420和1419的合成
[1038]
[1039] 3’-硝基-[1,1’-联苯]-4-甲酸甲酯(512)的合成：在室温、惰性气氛下，向4-溴苯甲酸甲酯511(2.5g，14.97mmol)和(3-硝基苯基)硼酸382(3.8g，17.96mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(3.17g，29.96mmol在25mL H2O中)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(PPh3)4(691mg，0.59mmol)并加热至80℃持续5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物512(800mg，21％)，其为黄色液体。TLC:15％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，CD3OD):δ
8.54-8.52(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12-8.09(m，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，3.94(s，3H)。
8.54-8.52(m，1H)，8.29-8.26(m，1H)，8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，8.12-8.09(m，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，3.94(s，3H)。
[1040] 3’-氨基-[1,1’-联苯]-4-甲酸甲酯(513)的合成：在氩气氛下，向在惰性气氛中的化合物512(800mg，3.11mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(500mg，湿重)并在氢气氛(气球压力)搅拌5h。在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用50％MeOH/CH2Cl2(150mL)洗涤。将该滤液真空浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物513(600mg，67％)，其为灰白色固体。将该粗产物用于下一步而无需进一步纯化。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)。
[1041] 3’-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1’-联苯]-4-甲酸甲酯(1420)的合成：使用步骤A，用35(50mg，0.17mmol)、化合物513(43mg，0.19mmol)制备标题化合物并获得58％的产率，其为白色固体；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.99(s，1H)，10.43(s，1H)，8.14(s，1H)，8.07(d，J＝
7.9Hz，2H)，7.85-7.72(m，6H)，7.63(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，7.54-7.45(m，3H)，7.40(td，J＝8.5，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)；LC-MS:98.86％；498.1(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.15min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：95.09％；
(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.75min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
7.9Hz，2H)，7.85-7.72(m，6H)，7.63(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，7.54-7.45(m，3H)，7.40(td，J＝8.5，3.0Hz，1H)，3.88(s，3H)；LC-MS:98.86％；498.1(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.15min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：95.09％；
(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.75min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1042] 3'-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(1419)的合成：在室温，在密闭管中，向1420(50mg，0.10mmol)在MeOH:H2O(3:1，8mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(56mg，1.00mmol)并加热至90℃并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物的pH用4N HCl酸化至pH约2。将所得固体过滤，用10％EtOAc/己烷(10mL)研磨并真空干燥，并得到化合物1419(20mg，41％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ12.98(br s，1H)，11.00(s，1H)，10.51(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87-7.70(m，6H)，7.63(dd，J＝
8.6，5.3Hz，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.40(td，J＝8.5,2.9Hz，1H)；LC-MS:91.15％；485.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.48min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：93.75％；(柱；Acquity BEH C-
18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.43min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
8.6，5.3Hz，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.40(td，J＝8.5,2.9Hz，1H)；LC-MS:91.15％；485.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.48min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：93.75％；(柱；Acquity BEH C-
18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.43min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1043] 实施例42：化合物1422和1421的合成
[1044]
[1045] 3’-硝基-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(515)的合成：在室温、惰性气氛下，向3-溴苯甲酸甲酯514(2.5g，14.99mmol)和(3-硝基苯基)硼酸382(3.8g，17.99mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(3.17g，29.99mmol在20mL H2O中)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(PPh3)4(693mg，0.59mmol)并加热至80℃持续5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物515(1g，26％)，其为黄色液体。TLC:15％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ
8.48-8.46(m，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.22-8.18(m，1H)，8.11-8.07(m，1H)，8.04(dt，J＝
7.8，1.3Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，3.91(s，3H)。
8.48-8.46(m，1H)，8.30-8.25(m，2H)，8.22-8.18(m，1H)，8.11-8.07(m，1H)，8.04(dt，J＝
7.8，1.3Hz，1H)，7.80(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，3.91(s，3H)。
[1046] 3’-氨基-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(516)的合成：在氩气氛下，向在惰性气氛下的化合物515(1g，3.89mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(600mg，湿重)并在氢气氛下(气球压力)搅拌16h。在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该硅藻土垫用50％MeOH/CH2Cl2(150mL)洗涤。将该滤液真空蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物516(600mg，67％)，其为灰白色固体。TLC:40％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.15-8.08(m，1H)，7.92(d，J＝
7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90-
6.87(m，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.32(s，
3H)。
7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(t，J＝7.7Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90-
6.87(m，1H)，6.81(d，J＝7.6Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.32(s，
3H)。
[1047] 3’-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯(1422)的合成：使用步骤A，用化合物35(70mg，0.24mmol)、化合物
516(55mg，0.24mmol)制备标题化合物并得到41％的产率，其为白色固体；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.99(s，1H)，10.43(s，1H)，8.12-8.19(m，1H)，
8.10-8.08(m，1H)，7.96(dd，J＝12.8，7.9Hz，2H)，7.85(dt，J＝7.1，1.8Hz，1H)，7.81-7.73(m，3H)，7.69-7.59(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.40(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)，3.90(s，3H)；
LC-MS:99.82％；499.0(M+1)+；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.10min。
0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.72％；(柱；Acquity BEH C-18(50x
2.1mm，1.7μ)；RT 2.78min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
516(55mg，0.24mmol)制备标题化合物并得到41％的产率，其为白色固体；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.99(s，1H)，10.43(s，1H)，8.12-8.19(m，1H)，
8.10-8.08(m，1H)，7.96(dd，J＝12.8，7.9Hz，2H)，7.85(dt，J＝7.1，1.8Hz，1H)，7.81-7.73(m，3H)，7.69-7.59(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.40(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)，3.90(s，3H)；
LC-MS:99.82％；499.0(M+1)+；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.10min。
0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.72％；(柱；Acquity BEH C-18(50x
2.1mm，1.7μ)；RT 2.78min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1048] 3'-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(1421)的合成：在室温、惰性气氛下，在密闭管中，向1422(35mg，
0.07mmol)在MeOH:H2O(3:1，5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(40mg，0.70mmol)并加热至
80℃并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物的pH用4N HCl酸化至pH约2并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将所得固体过滤，真空干燥并用10％EtOAc/己烷(10mL)研磨，得到化合物1421(20mg，58％)，其为白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ
12.99(br s，1H)，10.98(s，1H)，10.43(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝19.5，7.3Hz，2H)，7.82-7.73(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，
7.54-7.44(m，3H)，7.40(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)；LC-MS:99.07％；484.9(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.73min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；
UPLC(纯度)：96.90％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.46min。ACN:
0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
0.07mmol)在MeOH:H2O(3:1，5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(40mg，0.70mmol)并加热至
80℃并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物的pH用4N HCl酸化至pH约2并用EtOAc(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将所得固体过滤，真空干燥并用10％EtOAc/己烷(10mL)研磨，得到化合物1421(20mg，58％)，其为白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ
12.99(br s，1H)，10.98(s，1H)，10.43(s，1H)，8.21-8.19(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.96(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝19.5，7.3Hz，2H)，7.82-7.73(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，
7.54-7.44(m，3H)，7.40(td，J＝8.5，2.9Hz，1H)；LC-MS:99.07％；484.9(M++1)；(柱；X-select CSH C18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.73min。0.05％TFA水溶液:ACN；0.8mL/min)；
UPLC(纯度)：96.90％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.46min。ACN:
0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1049] 实施例43：化合物1436和1435的合成
[1050]
[1051] 3’-硝基-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯(518)的合成：在室温、惰性气氛下，向2-溴苯甲酸甲酯517(2.5g，14.97mmol)和(3-硝基苯基)硼酸382(3.8g，17.96mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钠(3.17g，29.94mmol在20mL H2O中)并在氩气氛下吹扫20min。向其中加入Pd(PPh3)4(691mg，0.59mmol)并加热至80℃持续6h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用EtOAc(200mL)稀释。将有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物518(600mg，17％)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ8.27-8.23(m，1H)，8.11-8.09(m，1H)，7.89(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.79-7.67(m，
3H)，7.59(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H)，3.31(s，3H)。
3H)，7.59(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.6，0.6Hz，1H)，3.31(s，3H)。
[1052] 3'-氨基-[1,1'-联苯]-2-甲酸甲酯(519)的合成：在氩气氛下，向在惰性气氛下的化合物518(600mg，2.33mmol)在EtOH(50mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(300mg，湿重)并在氢气氛下(气球压力)搅拌16h。在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该硅藻土垫用50％MeOH/CH2Cl2(100mL)洗涤。将该滤液真空蒸发，得到化合物519(500mg，87％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ7.63(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.56(td，J＝9.0，1.8Hz，1H)，7.43(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.7Hz，1H)，6.57-6.52(m，1H)，6.52-6.49(m，1H)，6.39(d，J＝7.5Hz，1H)，5.14(br s，2H)，3.59(s，3H)。
[1053] 3’-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1’-联苯]-2-甲酸甲酯(1436)的合成：使用步骤A，用化合物35(100mg，0.34mmol)、化合物
519(78mg，0.34mmol)制备标题化合物并得到35％的产率，其为白色固体；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.97(s，1H)，10.37(s，1H)，7.78-7.72(m，6H)，
7.66-7.60(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，3.61(s，
3H)；LC-MS:93.05％；499.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
2.74min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：91.54％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.72min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
519(78mg，0.34mmol)制备标题化合物并得到35％的产率，其为白色固体；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ10.97(s，1H)，10.37(s，1H)，7.78-7.72(m，6H)，
7.66-7.60(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.46-7.36(m，3H)，7.04(d，J＝7.3Hz，1H)，3.61(s，
3H)；LC-MS:93.05％；499.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT
2.74min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：91.54％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.72min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1054] 3'-(2-氟-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰氨基)-[1,1'-联苯]-2-甲酸(1435)的合成：在室温，在密闭管中，向1436(35mg，0.07mmol)在MeOH:H2O(3:1，8mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(40mg，0.70mmol)并加热至80℃并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物的pH用4N HCl酸化至pH约2并用EtOAc(2x
10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将所得固体过滤，用10％EtOAc/己烷(5mL)研磨并真空干燥，得到化合物1435(20mg，58％)，其为白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ11.00(br s，1H)，10.36(s，
1H)，7.81-7.69(m，5H)，7.67-7.59(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.44-7.31(m，4H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；LC-MS:91.40％；484.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.49min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：92.47％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.36min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
10mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将所得固体过滤，用10％EtOAc/己烷(5mL)研磨并真空干燥，得到化合物1435(20mg，58％)，其为白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.2)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6):δ11.00(br s，1H)，10.36(s，
1H)，7.81-7.69(m，5H)，7.67-7.59(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.44-7.31(m，4H)，7.07(d，J＝7.8Hz，1H)；LC-MS:91.40％；484.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.49min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：92.47％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.36min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1055] 实施例44：11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-磺酰胺化合物的合成
[1056]
[1057] 在室温、惰性气氛下，在微波小瓶中，向化合物491(80mg，0.26mmol)在DMSO(1.5mL)中的搅拌溶液中加入焦亚硫酸钾(116mg，0.52mmol)、四乙基溴化铵(60mg，
0.28mmol)、甲酸钠(40mg，0.57mmol)、醋酸钯(18mg，0.026mmol)和1,10-菲咯啉(14mg，
0.078mmol)并在氩气氛下吹扫10min；加热至90℃持续4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该粗制化合物直接用于下一步。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)。
0.28mmol)、甲酸钠(40mg，0.57mmol)、醋酸钯(18mg，0.026mmol)和1,10-菲咯啉(14mg，
0.078mmol)并在氩气氛下吹扫10min；加热至90℃持续4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该粗制化合物直接用于下一步。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)。
[1058] 采用步骤L将上述粗制化合物和市售可得的胺转化成相应的磺酰胺并将结果列于表3。
[1059] 步骤L：
[1060] 在0℃、氩气氛下，向上述粗制化合物(100mg，粗制)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入在THF(1mL)中的哌啶521(0.05mL，0.54mmol)、在THF(1mL)中的N-溴琥珀酰亚胺(96mg，0.54mmol)；温热至室温并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用盐水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
[1061] 用于制备化合物的市售可得的胺：
[1062]
[1063] 表3：从化合物520和不同市售可得的胺合成的化合物
[1064]
[1065]
[1066]
[1067]
[1068]
[1069] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-磺酰氯(520)的合成：
[1070]
[1071] 8-(苄基硫基)二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -11(10H)-酮(527)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物491(1g，3.26mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中加入苄基硫醇
526(0.4mL，3.59mmol)、CS2CO3(921mg，3.92mmol)，在氩气氛下吹扫20min。在室温，向其中加入Pd2(dba)3(75mg，0.081mmol)、Xantphos(94mg，1.06mmol)并加热至110-120℃并搅拌12h。
将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物过滤并将该滤液真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物527
(700mg，61％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):
δ10.63(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.32-7.20(m，3H)，
7.17(s，1H)，7.10(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.24(s，2H)。
526(0.4mL，3.59mmol)、CS2CO3(921mg，3.92mmol)，在氩气氛下吹扫20min。在室温，向其中加入Pd2(dba)3(75mg，0.081mmol)、Xantphos(94mg，1.06mmol)并加热至110-120℃并搅拌12h。
将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物过滤并将该滤液真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-40％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物527
(700mg，61％)，其为淡黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):
δ10.63(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.39-7.34(m，2H)，7.32-7.20(m，3H)，
7.17(s，1H)，7.10(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，4.24(s，2H)。
[1072] 11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-磺酰氯(520)的合成：在0℃，向527(700mg，2.00mmol)在乙酸:H2O(3:1，16mL)中的搅拌溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(668mg，5.61mmol)；温热至室温并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(100mL)稀释并用乙醚(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制化合物520(700mg)，其为黄色固体。将该粗制化合物直接用于下一步而无需进一步纯化。TLC:20％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；LC-MS:68.55％；325.9(M++1)；柱；
Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.51min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.51min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+；5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
[1073] 实施例45：从化合物520和不同市售可得的胺合成化合物
[1074]
[1075] 采用步骤M将化合物520和市售可得的胺转化成相应的磺胺，其结果列于表4。
[1076] 步骤M：
[1077] 在0℃、氩气氛下，向2,4-二氟苯胺228(100mg，0.77mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入化合物520(252mg，粗制)、吡啶(3.87mL，5.26mmol)；温热至室温并搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到所需化合物。
[1078] 用于合成所述化合物的市售可得的胺
[1079]
[1080] 表4：从化合物520和不同市售可得的胺合成化合物
[1081]
[1082]
[1083]
[1084] 实施例46：化合物1228的合成
[1085]
[1086] 4-氯-N-(2-环己基乙基)-3-硝基苯磺酰胺(529)的合成：在0℃、惰性气氛下，向2-环己基乙-1-胺261(500mg，3.93mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入吡啶(0.9mL)、4-氯-3-硝基苯磺酰氯528(1g，3.93mmol)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物529(1.36g，52％)，其为黄色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.33(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.4Hz，
1H)，4.52(t，J＝5.6Hz，1H)，3.03(q，2H)，1.69-1.56(m，4H)，1.40-1.35(m，2H)，1.28-1.08(m，5H)，0.89-0.83(m，2H)。
1H)，4.52(t，J＝5.6Hz，1H)，3.03(q，2H)，1.69-1.56(m，4H)，1.40-1.35(m，2H)，1.28-1.08(m，5H)，0.89-0.83(m，2H)。
[1087] 2-((4-(N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)-2-硝基苯基)硫基)苯甲酸甲酯(530)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物529(200mg，0.57mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(281mg，0.86mmol)；加热至40℃，然后加入2-巯基苯甲酸甲酯(106mg，0.63mmol)并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用EtOAc(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物530
1
(210mg，76％)，其为黄色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；H-NMR(CDCl3，400MHz):δ
8.67(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.59(m，3H)，6.97(d，J＝
8.8Hz，1H)，4.44(t，J＝6.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.03-2.98(m，2H)，1.67-1.58(m，5H)，
1.42-1.33(m，3H)，1.29-1.09(m，3H)，0.91-0.87(m，2H)。
1
(210mg，76％)，其为黄色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；H-NMR(CDCl3，400MHz):δ
8.67(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65-7.59(m，3H)，6.97(d，J＝
8.8Hz，1H)，4.44(t，J＝6.0Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.03-2.98(m，2H)，1.67-1.58(m，5H)，
1.42-1.33(m，3H)，1.29-1.09(m，3H)，0.91-0.87(m，2H)。
[1088] 2-((2-氨基-4-(N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(531)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物530(200mg，0.41mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(60mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物531(120mg，64％)，其为灰白色固体。
TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.29(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(br s，
1H)，3.97(s，3H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.68-1.61(m，5H)，1.39-1.35(m，2H)，1.29-1.13(m，4H)，0.90-0.84(m，2H)。
TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.29(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，4.36(br s，
1H)，3.97(s，3H)，3.04(t，J＝6.4Hz，2H)，1.68-1.61(m，5H)，1.39-1.35(m，2H)，1.29-1.13(m，4H)，0.90-0.84(m，2H)。
[1089] 2-((2-氨基-4-(N-(2-环己基乙基)氨磺酰基)苯基)硫基)苯甲酸(532)的合成：在室温，向化合物531(110mg，0.24mmol)在THF:H2O(2:1，6mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(20mg，0.49mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释，用稀HCl酸化。将所得沉淀物过滤，用乙醚洗涤(2x 5mL)并真空干燥，得到化合物532(85mg，80％)，其为白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:
0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.19(br s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.47(m，
2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，
1H)，5.82(br s，2H)，2.85-2.80(m，2H)，1.59-1.52(m，5H)，1.27-1.23(m，3H)，1.16-1.11(m，3H)，0.83-0.78(m，2H)。
0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.19(br s，1H)，7.94(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50-7.47(m，
2H)，7.34(t，J＝7.2Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，6.94(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.0Hz，
1H)，5.82(br s，2H)，2.85-2.80(m，2H)，1.59-1.52(m，5H)，1.27-1.23(m，3H)，1.16-1.11(m，3H)，0.83-0.78(m，2H)。
[1090] N-(2-环己基乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-磺酰胺(1228)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物532(80mg，0.18mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入CDI(89mg，0.55mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释，用稀HCl酸化。将所得沉淀物过滤，用乙醚洗涤(2x 5mL)并真空干燥，得到1228(35mg，46％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.89(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71-
7.69(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.56-7.45(m，4H)，2.78-2.73(m，2H)，1.48-1.42(m，5H)，
1.19-1.07(m，6H)，0.71-0.66(m，2H)；LC-MS:98.00％；417.6(M++1)；(柱；X-Select CSH C-
18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.76min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
95.34％；(柱：Acquity BEH C-18(50×2.1mm，1.7μ)；RT 2.74min。ACN:0.025％TFA(Aq.)；
0.5mL/min)。
7.69(m，1H)，7.64-7.62(m，2H)，7.56-7.45(m，4H)，2.78-2.73(m，2H)，1.48-1.42(m，5H)，
1.19-1.07(m，6H)，0.71-0.66(m，2H)；LC-MS:98.00％；417.6(M++1)；(柱；X-Select CSH C-
18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.76min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
95.34％；(柱：Acquity BEH C-18(50×2.1mm，1.7μ)；RT 2.74min。ACN:0.025％TFA(Aq.)；
0.5mL/min)。
[1091] 实施例47：化合物1289的合成
[1092]
[1093] 4-氯-3-硝基-N-苯乙基苯磺酰胺(533)的合成：在0℃、惰性气氛下，向2-苯基乙-1-胺211(250mg，2.06mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入4-氯-3-硝基苯磺酰氯528(528mg，2.06mmol)、吡啶(0.5mL)；温热至室温并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释并用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物533(410mg，58％)，其为无色糖浆。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:
0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.21(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.27(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，4.59(t，J＝6.0Hz，1H)，3.32(q，
2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)。
0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.21(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，
7.27(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，2H)，4.59(t，J＝6.0Hz，1H)，3.32(q，
2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)。
[1094] 2-((2-硝基-4-(N-苯乙基氨磺酰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(534)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物533(100mg，0.29mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入2-巯基苯甲酸甲酯(54mg，0.32mmol)、碳酸铯(143mg，0.44mmol)；加热至40℃并搅拌2h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用20％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物534(90mg，65％)，其为黄
1
色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.56(s，1H)，7.98(t，J＝
6.8Hz，1H)，7.64-7.60(m，4H)，7.23-7.20(m，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝
8.4Hz，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.28(q，2H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)。
1
色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.56(s，1H)，7.98(t，J＝
6.8Hz，1H)，7.64-7.60(m，4H)，7.23-7.20(m，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝
8.4Hz，1H)，4.50(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.28(q，2H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)。
[1095] 2-((2-氨基-4-(N-苯乙基氨磺酰基)苯基)硫基)苯甲酸甲酯(535)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物534(330mg，0.69mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入10％Pd/C(100mg)并在氢气氛(气球压力)下搅拌12h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2(2x 5mL)洗涤并将该滤液真空浓缩，得到粗产物。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物535(210mg，
68％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，3H)，7.25-7.23(m，1H)，7.19-7.11(m，5H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，1H)，4.12(q，1H)，3.97(s，3H)，3.31(q，
2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(s，1H)。
将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用15％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物535(210mg，
68％)，其为灰白色固体。TLC:30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz):δ8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，3H)，7.25-7.23(m，1H)，7.19-7.11(m，5H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37(t，J＝6.4Hz，1H)，4.12(q，1H)，3.97(s，3H)，3.31(q，
2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.04(s，1H)。
[1096] 2-((2-氨基-4-(N-苯乙基氨磺酰基)苯基)硫基)苯甲酸(536)的合成：在室温，向化合物535(200mg，0.45mmol)在THF:H2O(2:1，6mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(38mg，0.90mmol)并搅拌16h；加热至40℃并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释，用稀HCl酸化。将所得沉淀物过滤，用乙醚洗涤(2x 5mL)并真空干燥，得到化合物536(130mg，67％)，其为白色固体。TLC:40％EtOAc/1
己烷(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝6.0Hz，1H)，
7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.21-7.16(m，4H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(br s，2H)，3.03(q，2H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)。
己烷(Rf:0.2)；H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.93(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝6.0Hz，1H)，
7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.25(m，4H)，7.21-7.16(m，4H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，6.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.81(br s，2H)，3.03(q，2H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)。
[1097] 11-氧代-N-苯乙基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-磺酰胺(1289)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物536(100mg，0.23mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入CDI(113mg，0.70mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释，用1N HCl酸化。将所得沉淀物过滤，用乙醚洗涤(2x 5mL)并真空干燥，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用3-5％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到1289(35mg，37％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.86(s，1H)，7.81(br s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(s，1H)，
7.59-7.45(m，4H)，7.18-7.14(m，2H)，7.11-7.07(m，3H)，2.97(q，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，
2H)；LC-MS:97.83％；411.5(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT
4.33min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.00％；(柱:Acquity BEH C-18(50×2.1mm，1.7μ)；RT 2.43min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
7.59-7.45(m，4H)，7.18-7.14(m，2H)，7.11-7.07(m，3H)，2.97(q，2H)，2.64(t，J＝7.6Hz，
2H)；LC-MS:97.83％；411.5(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT
4.33min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.00％；(柱:Acquity BEH C-18(50×2.1mm，1.7μ)；RT 2.43min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1098] 实施例48：化合物1277和1282的合成
[1099]
[1100] 3-(甲氧基羰基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酸(537)的合成：在室温、惰性气氛下，向2-((2-氨基-4-(叔丁氧基羰基)苯基)硫基)对苯二甲酸二甲酯130(200mg，0.47mmol)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸
(1.09g，9.59mmol)；加热至80℃并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用6％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物537(60mg，38％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ13.17(br s，1H)，10.99(s，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，3.86(s，3H)。
(1.09g，9.59mmol)；加热至80℃并搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用6％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物537(60mg，38％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ13.17(br s，1H)，10.99(s，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝
8.0Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.70-7.65(m，2H)，3.86(s，3H)。
[1101] 8-((2-环己基乙基)氨基甲酰基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3-甲酸甲酯(538)的合成：在室温、惰性气氛下，向化合物537(60mg，0.18mmol)在DMF(2.4mL)中的搅拌溶液中加入2-环己基乙-1-胺261(28mg，0.21mmol)、HOBt(37mg，
0.27mmol)、EDCI.HCl(52mg，0.27mmol)、二异丙基乙胺(0.08mL，0.36mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释。将所得固体过滤并真空干燥，得到化合物538(45mg，56％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.94(s，1H)，8.46-8.45(m，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，
3.26-3.21(m，2H)，1.70-1.62(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.26-1.09(m，4H)，0.91-0.83(m，
2H)。
0.27mmol)、EDCI.HCl(52mg，0.27mmol)、二异丙基乙胺(0.08mL，0.36mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(20mL)稀释。将所得固体过滤并真空干燥，得到化合物538(45mg，56％)，其为灰白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.94(s，1H)，8.46-8.45(m，1H)，8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，
1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.6Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，
3.26-3.21(m，2H)，1.70-1.62(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.26-1.09(m，4H)，0.91-0.83(m，
2H)。
[1102] 8-((2-环己基乙基)氨基甲酰基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3-甲酸(1282)的合成：在室温，向化合物538(125mg，0.28mmol)在THF:H2O(4:1，5mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(59.9mg，1.42mmol)并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物。将该粗产物用水(20mL)稀释，用HCl中和，将所得固体过滤并真空干燥，得到1282(90mg，74％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.44(br s，1H)，10.92(s，1H)，8.45(t，J＝
5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.66(m，2H)，
7.58-7.56(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，1.70-1.58(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.30-1.22(m，
4H)，0.91-0.83(m，2H)。LC-MS:99.29％；425.9(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×
3.0mm，3.5μm)；RT 4.40min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.94％；(柱：
Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.32min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.66(m，2H)，
7.58-7.56(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，1.70-1.58(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.30-1.22(m，
4H)，0.91-0.83(m，2H)。LC-MS:99.29％；425.9(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×
3.0mm，3.5μm)；RT 4.40min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.94％；(柱：
Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.32min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1103] N8-(2-环己基乙基)-N3-甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂-3,8-二甲酰胺(1277)的合成：在0℃、惰性气氛下，向1282(30mg，0.07mmol)在DMF
(1.2mL)中的搅拌溶液中加入甲胺306(2M在THF，0.07mL，0.14mmol)、HATU(54.7mg，
0.14mmol)、二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(10mL)稀释。将所得固体过滤，用EtOAc(2x
5mL)洗涤并真空干燥，得到1277(11mg，35％)，其为白色固体。TLC:7％MeOH/CH2Cl2(Rf:
0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.86(s，1H)，8.63-8.62(m，1H)，8.44(t，J＝5.2Hz，1H)，
7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-
7.55(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.77(s，3H)，1.70-1.58(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.26-
1.14(m，4H)，0.91-0.83(m，2H)；LC-MS:94.12％；438.8(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.05min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.69％；
(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.28min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
(1.2mL)中的搅拌溶液中加入甲胺306(2M在THF，0.07mL，0.14mmol)、HATU(54.7mg，
0.14mmol)、二异丙基乙胺(0.05mL，0.28mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(10mL)稀释。将所得固体过滤，用EtOAc(2x
5mL)洗涤并真空干燥，得到1277(11mg，35％)，其为白色固体。TLC:7％MeOH/CH2Cl2(Rf:
0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.86(s，1H)，8.63-8.62(m，1H)，8.44(t，J＝5.2Hz，1H)，
7.95(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58-
7.55(m，1H)，3.26-3.21(m，2H)，2.77(s，3H)，1.70-1.58(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.26-
1.14(m，4H)，0.91-0.83(m，2H)；LC-MS:94.12％；438.8(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.05min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.69％；
(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.28min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1104] 实施例49：化合物1278的合成
[1105]
[1106] N8-(2-环己基乙基)-N3,N3-二甲基-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3,8-二甲酰胺(1278)的合成：在0℃、惰性气氛下，向1282(40mg，0.09mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入二甲胺盐酸盐(23mg，0.28mmol)、HATU(73mg，0.18mmol)、二异丙基乙胺(0.09mL，0.47mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(15mL)稀释。将所得固体过滤，用EtOAc(2x 5mL)研磨并真空干燥，得
1
到1278(19mg，48％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ10.84(s，1H)，8.44(t，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，
7.58-7.47(m，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，3.27-3.22(m，2H)，2.96(s，3H)，2.88(s，3H)，
1.70-1.58(m，5H)，1.41-1.35(m，2H)，1.28-1.26(m，1H)，1.25-1.14(m，3H)，0.91-0.83(m，
2H)；LC-MS:98.41％；452.7(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT
4.11min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：99.60％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.33min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
1
到1278(19mg，48％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ10.84(s，1H)，8.44(t，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.63(m，2H)，
7.58-7.47(m，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，3.27-3.22(m，2H)，2.96(s，3H)，2.88(s，3H)，
1.70-1.58(m，5H)，1.41-1.35(m，2H)，1.28-1.26(m，1H)，1.25-1.14(m，3H)，0.91-0.83(m，
2H)；LC-MS:98.41％；452.7(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT
4.11min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：99.60％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.33min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1107] 实施例50：化合物1280和1281的合成
[1108]
[1109] 11-氧代-8-(苯乙基氨基甲酰基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3-甲酸甲酯(539)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物537(75mg，0.22mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加入2-苯基乙-1-胺211(30mg，0.25mmol)、HOBt(46mg，0.34mmol)、EDCI.HCl(65mg，0.34mmol)、二异丙基乙胺(0.08mL，0.45mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(20mL)稀释。将所得固体过滤，用20％EtOAc/己烷(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物539(80mg，81％)，其为白色固体。TLC:
7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.96(s，1H)，8.61(t，J＝5.6Hz，1H)，
8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-
7.54(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，3.87(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)。
7％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.96(s，1H)，8.61(t，J＝5.6Hz，1H)，
8.02(s，1H)，7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-
7.54(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，3.87(s，3H)，3.47-3.42(m，2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)。
[1110] 11-氧代-8-(苯乙基氨基甲酰基)-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3-甲酸(540)的合成：在室温，向化合物539(80mg，0.18mmol)在THF:H2O(4:1,3mL)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(39mg，0.92mmol)并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(15mL)稀释，用HCl酸化，将所得固体过滤，用
20％EtOAc/己烷(2x5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物540(65mg，84％)，其为白色固体。
TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.44(br s，1H)，10.94(s，1H)，
8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，3.47-3.42(m，
2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)。
20％EtOAc/己烷(2x5mL)洗涤并真空干燥，得到化合物540(65mg，84％)，其为白色固体。
TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ13.44(br s，1H)，10.94(s，1H)，
8.62(t，J＝5.6Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，3.47-3.42(m，
2H)，2.80(t，J＝7.2Hz，2H)。
[1111] N3-甲基-11-氧代-N8-苯乙基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3,8-二甲酰胺(1280)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物540(35mg，0.08mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入甲胺(2M在THF中，0.24mL，0.50mmol)、HATU(130mg，0.32mmol)、二异丙基乙胺(0.10mL，0.50mmol)；温热至室温并搅拌44h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用冰水(15mL)稀释。将所得固体过滤，用EtOAc(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到
1280(12mg，28％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ10.89(s，1H)，8.63-8.60(m，2H)，7.96(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.65(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，
3.47-3.42(m，2H)，2.88-2.73(m，5H)；LC-MS:95.22％；432.6(M++1)；(柱；X-Select CSH C-
18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.61min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
94.66％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μm)；RT 1.97min。ACN:0.025％TFA(Aq)；
0.5mL/min)。
1280(12mg，28％)，其为白色固体。TLC:10％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ10.89(s，1H)，8.63-8.60(m，2H)，7.96(s，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.66-7.65(m，2H)，7.56-7.54(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.22-7.16(m，3H)，
3.47-3.42(m，2H)，2.88-2.73(m，5H)；LC-MS:95.22％；432.6(M++1)；(柱；X-Select CSH C-
18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.61min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：
94.66％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μm)；RT 1.97min。ACN:0.025％TFA(Aq)；
0.5mL/min)。
[1112] N3,N3-二甲基-11-氧代-N8-苯乙基-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -3,8-二甲酰胺(1281)的合成：在0℃、惰性气氛下，向540(30mg，0.07mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中加入二甲基胺盐酸盐310(17.5mg，0.21mmol)、HATU(55.5mg，0.14mmol)、二异丙基乙胺(0.07mL，0.35mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(10mL)稀释。将所得固体过滤，用EtOAc(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到1281(17mg，53％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，
400MHz):δ10.86(s，1H)，8.61(t，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，
7.57-7.53(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)，3.48-3.43(m，2H)，2.96(s，3H)，2.86(s，3H)，2.82-2.79(m，2H)；LC-MS:97.11％；446.7(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.68min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.02％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.03min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
400MHz):δ10.86(s，1H)，8.61(t，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67-7.64(m，2H)，
7.57-7.53(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)，3.48-3.43(m，2H)，2.96(s，3H)，2.86(s，3H)，2.82-2.79(m，2H)；LC-MS:97.11％；446.7(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.68min。0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.02％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.03min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1113] 实施例51：化合物1225和1224的合成
[1114]
[1115] (11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-基)氨基甲酸苯酯(542)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物145(40mg，0.16mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中加入二异丙基乙胺(0.06mL，0.33mmol)、氯甲酸苯酯541(28mg，0.18mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(15mL)稀释并用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物用15％EtOAc/己烷研磨，得到化合物542(50mg，83％)，其为灰白色固体。TLC:70％EtOAc/己烷(Rf:0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.73(s，1H)，10.45(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.52-7.40(m，7H)，7.28-7.24(m，2H)，7.21(d，J＝7.6Hz，2H)。
[1116] 1-(2-环己基乙基)-3-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-基)脲(1225)的合成：在0℃、惰性气氛下，向化合物542(50mg，0.13mmol)在DMSO(3mL)中的搅拌溶液中加入2-环己基乙-1-胺161(21mg，0.16mmol)、三乙胺(0.04mL，0.27mmol)；温热至室温并搅拌5h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(15mL)稀释。
将所得固体过滤，用EtOAc(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到1225(17mg，31％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.58(s，1H)，8.58(s，1H)，
7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13-7.11(m，1H)，6.10-
6.07(m，1H)，3.08-3.04(m，2H)，1.67-1.57(m，5H)，1.31-1.11(m，6H)，0.86-0.84(m，2H)；
LC-MS:95.28％；396.4(M++1)；(柱；X-Bridge C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.76min。
0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：96.65％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1x 50mm，1.7μ)；RT 2.65min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
将所得固体过滤，用EtOAc(2x 5mL)洗涤并真空干燥，得到1225(17mg，31％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ10.58(s，1H)，8.58(s，1H)，
7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48-7.40(m，3H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，7.13-7.11(m，1H)，6.10-
6.07(m，1H)，3.08-3.04(m，2H)，1.67-1.57(m，5H)，1.31-1.11(m，6H)，0.86-0.84(m，2H)；
LC-MS:95.28％；396.4(M++1)；(柱；X-Bridge C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.76min。
0.05％TFA(Aq):ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：96.65％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1x 50mm，1.7μ)；RT 2.65min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1117]
[1118] 以类似的方式制备1224(1-(11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂-8-基)-3-苯乙基脲)。产率：27％LC-MS:390.3(M++1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.59(s，
1H)，8.69(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.13(m，4H)，6.14(t，J＝6.0Hz，1H)，3.30(s，2H)，2.73(t，J＝
6.8Hz，2H)。
1H)，8.69(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.29(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22-7.13(m，4H)，6.14(t，J＝6.0Hz，1H)，3.30(s，2H)，2.73(t，J＝
6.8Hz，2H)。
[1119] 实施例52：化合物1535和1536的合成
[1120]
[1121] 使用CHIRALPAK-IC柱(250x 20mm x 5μm)(10mg载样量；0.1％DEA在正己烷中:CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B＝25:75)为移动相)HPLC分离所述外消旋化合物1388(18mg)，得到
1535(2.5mg)和1536(2.5mg)，其为灰白色固体。
1535(2.5mg)和1536(2.5mg)，其为灰白色固体。
[1122] 化合物1535分析数据(Fr-I)：
[1123] LC-MS:99.81％；383.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.69min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。UPLC(纯度)：96.76％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.49min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。手性HPLC：99.16％，Rt＝99.16min(Chiralpak-IC，250x 4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B::25:75)；流速：1.0mL/min)。
[1124] 化合物1536分析数据(Fr-II)：
[1125] LC-MS:99.39％；383.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.70min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。UPLC(纯度)：99.56％；(柱；Acquity UPLC BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.49min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。手性HPLC：98.30％，Rt＝13.33min(Chiralpak-IC，250x 4.6mm，5μm)；移动相(A)0.1％DEA在正己烷中(B)CH2Cl2:MeOH(50:50)(A:B::25:75)；流速：1.0mL/min)。
[1126] 实施例53：化合物1206的合成
[1127]
[1128] N-(2-环己基乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺(545)的合成：在0-5℃、氩气氛下，向6(100mg，0.36mmol)在DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(105mg，0.54mmol)、HOBt(74mg，0.54mmol)、2-环己基乙-1-胺261(56mg，
0.44mmol)和二异丙基乙胺(95mg，0.73mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；
在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释，过滤并用水(2x 5mL)洗涤，得到粗产物。将该粗产物用EtOAc(2x 5mL)研磨，得到545(70mg，50％)，其为白色固体。
TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.75(s，1H)，8.43(t，J＝5.6Hz，
1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56-7.43(m，4H)，3.26-3.21(m，2H)，1.70-1.58(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.28-1.09(m，4H)，0.91-0.83(m，2H)。
0.44mmol)和二异丙基乙胺(95mg，0.73mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；
在该反应完成后，将挥发物真空除去。将该残余物用水(20mL)稀释，过滤并用水(2x 5mL)洗涤，得到粗产物。将该粗产物用EtOAc(2x 5mL)研磨，得到545(70mg，50％)，其为白色固体。
TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ10.75(s，1H)，8.43(t，J＝5.6Hz，
1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.56-7.43(m，4H)，3.26-3.21(m，2H)，1.70-1.58(m，5H)，1.40-1.35(m，2H)，1.28-1.09(m，4H)，0.91-0.83(m，2H)。
[1129] N-(2-环己基乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物(1206)的合成：在室温、惰性气氛下，向545(40mg，0.10mmol)在氯仿(20mL)中的搅拌溶液中加入间氯过氧苯甲酸(36.3mg，0.21mmol)并搅拌16h。将该反应用TLC监测；
在该反应完成后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释并用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到1206(16mg，37％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.49(s，1H)，8.63(t，J＝4.8Hz，1H)，8.04-7.96(m，3H)，7.91-7.83(m，2H)，7.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25-3.24(m，
2H)，1.71-1.58(m，5H)，1.42-1.37(m，2H)，1.28-1.14(m，4H)，0.92-0.84(m，2H)；LC-MS:
97.31％；413.2(M++1)；(柱；X-bridge C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.78min。0.05％TFA/水:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：96.73％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1x 50mm，1.7μ)；RT 2.52min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
在该反应完成后，将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(15mL)稀释并用CH2Cl2(2x 20mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到1206(16mg，37％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.49(s，1H)，8.63(t，J＝4.8Hz，1H)，8.04-7.96(m，3H)，7.91-7.83(m，2H)，7.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.25-3.24(m，
2H)，1.71-1.58(m，5H)，1.42-1.37(m，2H)，1.28-1.14(m，4H)，0.92-0.84(m，2H)；LC-MS:
97.31％；413.2(M++1)；(柱；X-bridge C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.78min。0.05％TFA/水:ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：96.73％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1x 50mm，1.7μ)；RT 2.52min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1130] 实施例54：化合物1656的合成
[1131]
[1132] (4-溴苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(547)的合成：在室温、氩气氛下，向2-(4-溴苯基)乙-1-胺546(500mg，2.50mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中加入Boc-酸酐(594mg，2.75mmol)、二异丙基乙胺(1mL，7.50mmol)并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(25mL)稀释并用CH2Cl2(2x 35mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过硅胶柱色谱纯化，使用5-8％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物547(500mg，65％)，其为白色固体。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝
8.0Hz，2H)，6.86-6.82(m，1H)，3.12-3.08(m，2H)，2.68-2.64(m，2H)，1.32(s，9H)。
8.0Hz，2H)，6.86-6.82(m，1H)，3.12-3.08(m，2H)，2.68-2.64(m，2H)，1.32(s，9H)。
[1133] (4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(548)的合成：在氩气氛下，向化合物547(500mg，1.66mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.8mL，16.66mmol)、三乙胺(2.32mL，16.66mmol)并在氩气下吹扫15min。向其中加入Pd(PPh3)2Cl2(118mg，0.16mmol)、碘化亚铜(33mg，0.16mmol)并在氩气下吹扫15min；加热至70℃并搅拌48h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物548(500mg，95％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，
7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，1.34(s，9H)，0.23(s，9H)。
7.18(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(t，J＝7.2Hz，1H)，3.16-3.11(m，2H)，2.70-2.66(m，2H)，1.34(s，9H)，0.23(s，9H)。
[1134] (4-乙炔基苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(549)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物548(500mg，1.70mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入在THF(3mL)中的TBAF(2.08mL，2.08mmol)并搅拌4h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用5-10％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物549(450mg，95％)，其为褐色糖浆。TLC:10％EtOAc/己烷(Rf:0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ7.39(d，J＝
7.5Hz，2H)，7.20(d，J＝7.5Hz，2H)，6.87-6.85(m，1H)，4.10(s，1H)，3.15-3.12(m，2H)，
2.71-2.69(m，2H)，1.30(s，9H)。
7.5Hz，2H)，7.20(d，J＝7.5Hz，2H)，6.87-6.85(m，1H)，4.10(s，1H)，3.15-3.12(m，2H)，
2.71-2.69(m，2H)，1.30(s，9H)。
[1135] (4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯乙基)氨基甲酸叔丁酯(551)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物549(200mg，0.82mmol)在MeOH:DMF(1:1,20mL)中的搅拌溶液中加入(叠氮基甲基)苯550(410mg，3.06mmol)、碘化亚铜(202mg，1.02mmol)；加热至回流并搅拌
18h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物551(200mg，68％)，其为白色固体。TLC:
30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.59(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，
7.41-7.34(m，5H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90-6.88(m，1H)，5.64(s，2H)，3.17-3.13(m，
2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.36(s，9H)。
18h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱纯化，使用30％EtOAc/己烷洗脱，得到化合物551(200mg，68％)，其为白色固体。TLC:
30％EtOAc/己烷(Rf:0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz):δ8.59(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，
7.41-7.34(m，5H)，7.25(d，J＝8.0Hz，2H)，6.90-6.88(m，1H)，5.64(s，2H)，3.17-3.13(m，
2H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，1.36(s，9H)。
[1136] 2-(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)乙-1-胺(552)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物551(190mg，0.50mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1mL)并搅拌3h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将挥发物真空除去，得到粗产物，得到化合物552(180mg，粗制)，其为深棕色浆液，将其用于下一步中而无需任何纯化。TLC:100％EtOAc(Rf:0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ8.61(s，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.78-7.76(m，
3H)，7.39-7.32(m，6H)，5.64(s，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)。
3H)，7.39-7.32(m，6H)，5.64(s，2H)，3.09-3.04(m，2H)，2.87(t，J＝7.6Hz，2H)。
[1137] N-(4-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物(553)的合成：在0℃、氩气氛下，向化合物552
(200mg，0.66mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(189mg，0.98mmol)、HOBt(189mg，0.98mmol)、化合物6(297mg，0.79mmol)、二异丙基乙胺(0.35mL，1.98mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用EtOAc(2x 50mL)稀释，用水(50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物通过柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物553(180mg，49％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.46(br s，1H)，8.80(t，J＝
5.5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.92-7.83(m，2H)，7.79(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，3H)，7.42-7.31(m，5H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，5.63(s，2H)，
3.50(q，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)。
(200mg，0.66mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入EDCI.HCl(189mg，0.98mmol)、HOBt(189mg，0.98mmol)、化合物6(297mg，0.79mmol)、二异丙基乙胺(0.35mL，1.98mmol)；温热至室温并搅拌16h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用EtOAc(2x 50mL)稀释，用水(50mL)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物通过柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到化合物553(180mg，49％)，其为灰白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ11.46(br s，1H)，8.80(t，J＝
5.5Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.03(d，J＝8.3Hz，1H)，8.00-7.95(m，2H)，7.92-7.83(m，2H)，7.79(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，3H)，7.42-7.31(m，5H)，7.29(d，J＝8.3Hz，2H)，5.63(s，2H)，
3.50(q，J＝6.8Hz，2H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)。
[1138] N-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯乙基)-11-氧代-10,11-二氢二苯并[b,f][1,4]硫杂氮杂 -8-甲酰胺5,5-二氧化物(1656)的合成：在室温、氩气氛下，向化合物553(180mg，
0.31mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF，2.5mL，2.55mmol)。将该反应混合物在氧气氛下(气球压力)搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物通过柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，冻干并用EtOAc(5mL)洗涤，过滤，用正戊烷(5mL)洗涤并真空干燥，得到1656(20mg，13％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ14.91(br s，1H)，
11.52(br s，1H)，8.81(t，J＝5.5Hz，1H)，8.21(br s，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-
7.95(m，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.82-7.73(m，4H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，3.51(q，J＝
6.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，2H)；LC-MS:96.04％；473.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.01min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：95.54％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT
7.59min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
0.31mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF，2.5mL，2.55mmol)。将该反应混合物在氧气氛下(气球压力)搅拌24h。将该反应用TLC监测；在该反应完成后，将该反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将该粗制化合物通过柱色谱纯化，使用2％MeOH/CH2Cl2洗脱，冻干并用EtOAc(5mL)洗涤，过滤，用正戊烷(5mL)洗涤并真空干燥，得到1656(20mg，13％)，其为白色固体。TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz):δ14.91(br s，1H)，
11.52(br s，1H)，8.81(t，J＝5.5Hz，1H)，8.21(br s，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01-
7.95(m，2H)，7.92-7.85(m，2H)，7.82-7.73(m，4H)，7.31(d，J＝7.9Hz，2H)，3.51(q，J＝
6.6Hz，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，2H)；LC-MS:96.04％；473.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C-18(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.01min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。HPLC(纯度)：95.54％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT
7.59min。ACN:0.05％TFA(Aq)；1.0mL/min)。
[1139] 实施例55：使用不同市售可得的胺，从化合物575合成的化合物
[1140] 使用市售可得的胺，利用步骤A和B，将类似于575、576和577的市售可得的酸转化成所需化合物，所述结果列于表5和6。
[1141] 碳桥连的化合物:
[1142]
[1143] 表5：使用不同市售可得的胺，从化合物575合成化合物
[1144]
[1145]
[1146] 氧-桥连化合物：
[1147]
[1148] 表6：从化合物576和不同市售可得的胺合成的化合物
[1149]
[1150] 氮-桥连化合物：
[1151]
[1152] 11-氧代-N-(噻唑-5-基甲基)-10,11-二氢-5H-二苯并[b,e][1,4]氮杂 -8-甲酰胺(1602)的合成：使用步骤A，用化合物577(35mg，0.13mmol)和噻唑-5-基甲胺盐酸盐213(20mg，0.13mmol)和二异丙基乙胺(0.05mL，0.27mmol)制备标题化合物并得到31％的产率，其为灰白色固体；TLC:5％MeOH/CH2Cl2(Rf:0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz):δ9.89(s，1H)，
8.99-8.94(m，2H)，8.15(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.50-7.42(m，
2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.00(dd，J＝10.9，8.3Hz，2H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，4.63(d，J＝
5.6Hz，2H)；LC-MS:93.15％；351.0(M++1)；柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；
RT 1.76min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：93.21％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.57min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
8.99-8.94(m，2H)，8.15(s，1H)，7.79(s，1H)，7.69(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.50-7.42(m，
2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.00(dd，J＝10.9，8.3Hz，2H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，4.63(d，J＝
5.6Hz，2H)；LC-MS:93.15％；351.0(M++1)；柱；Ascentis Express C18(50×3.0mm，2.7μm)；
RT 1.76min。0.025％TFA水溶液+5％ACN:ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；UPLC(纯度)：93.21％；(柱；Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 1.57min。ACN:0.025％TFA(Aq)；0.5mL/min)。
[1153] 实施例56：测量化合物对病毒产生和AD38细胞的生存能力活性的测试
[1154] 将生长于含“生长培养基”(DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1X Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)、10％FBS(目录号:101，组织培养生物制品)、250μg/mL G418(目录号:30-234-CR，Mediatech，Inc)、1μg/mL四环素(目录号:T3325，Teknova))的175cm烧瓶中的AD38细胞用0.25％胰蛋白酶分离。然后将含有Tet-系统批准的
2％FBS(目录号:631106，Clontech)的不含四环素的“处理培养基”(15mL DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1x Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)加入以混合并以1300rpm离心5min。然后将沉淀的细胞再混悬/用50mL of 1X PBS洗涤2次并用10mL处理培养基洗涤一次。然后将AD38细胞用10mL处理培养基进行再混悬并计数。以50,000/孔，将涂布有胶原的96孔NUNC微孔板的孔接种180μL的处理培养基并加入20μL在处理培养基中的10％DMSO(对照)或在10％DMSO中的10X化合物溶液。将板在37℃培养6天。
2％FBS(目录号:631106，Clontech)的不含四环素的“处理培养基”(15mL DMEM/F12(1:1)(目录号SH30023.01，Hyclone，1x Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)加入以混合并以1300rpm离心5min。然后将沉淀的细胞再混悬/用50mL of 1X PBS洗涤2次并用10mL处理培养基洗涤一次。然后将AD38细胞用10mL处理培养基进行再混悬并计数。以50,000/孔，将涂布有胶原的96孔NUNC微孔板的孔接种180μL的处理培养基并加入20μL在处理培养基中的10％DMSO(对照)或在10％DMSO中的10X化合物溶液。将板在37℃培养6天。
[1155] 通过核心序列的定量PCR测量病毒载量的产生。简而言之，将5μL澄清上清液加至该PCR反应混合物中，其含有Quanta Biosciences qPCR 中的正向引物HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'、反向引物HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-
3'和荧光TaqManTM探针HBV-探针5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/
3IABkFQ-3′并随后在Applied Biosystems VIIA7上得到20μL的最终体积。将该PCR混合物在45℃培养5分钟，然后在95℃培养10min，然后进行40次在95℃持续10秒和在60℃持续20秒的循环。使用ViiATM 7软件，依靠已知标准定量病毒载量。比较在含处理过的细胞的孔中的上清液中的病毒载量和DMSO对照孔(每板≥3)的上清液中的病毒载量。
3'和荧光TaqManTM探针HBV-探针5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/
3IABkFQ-3′并随后在Applied Biosystems VIIA7上得到20μL的最终体积。将该PCR混合物在45℃培养5分钟，然后在95℃培养10min，然后进行40次在95℃持续10秒和在60℃持续20秒的循环。使用ViiATM 7软件，依靠已知标准定量病毒载量。比较在含处理过的细胞的孔中的上清液中的病毒载量和DMSO对照孔(每板≥3)的上清液中的病毒载量。
[1156] 在化合物处理期结束时，使用Promega CellTiter-Glo方案评估细胞生存能力。从之前处理过的96孔微孔板中除去所有的上清液并将50μL含有Tet-系统批准的2％FBS(目录号:631106，Clontech)的无四环素的处理培养基(DMEM/F12(1:1)、1x Pen/step(目录号:30-002-CL，Mediatech，Inc)和1％DMSO加回各孔。然后在室温将另外50μL的CellTiter-Glo试剂溶液(Promega，G7573)加入并在定轨振荡器上将该内容物混合2分钟以诱导细胞裂解。
在此之后，在室温培养10分钟以稳定该发光信号。在Tecan多模式板读取器上(Infinite M1000pro)记录0.2秒每孔的发光。将各孔的发光信号针对未处理的(DMSO)对照孔进行标准化。所有结果用生存能力的百分比记录(对照为100％)。
在此之后，在室温培养10分钟以稳定该发光信号。在Tecan多模式板读取器上(Infinite M1000pro)记录0.2秒每孔的发光。将各孔的发光信号针对未处理的(DMSO)对照孔进行标准化。所有结果用生存能力的百分比记录(对照为100％)。
[1157] 表7
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[1173] 通过参考引入
[1174] 本文提及的所有出版物和专利，包括下面列出的那些项目，出于所有目的全部引入本文作为参考，就如同每个单独的出版物或专利通过参考被明确和单独地并入本文。在冲突的情况下，以本申请，包括本文的任何定义为准。
[1175] 等效内容
[1176] 虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是上述说明书是说明性的而非限制性的。本领域技术人员在阅读完本发明后将理解本发明的许多变化。本发明的全部范围应通过权利要求，连同它们等效内容的全部范围，以及说明书，连同这种变化，进行确定。
[1177] 除非另外提及，在说明书和权利要求中所用的表示成分的量、反应条件等的所有数值应理解为在所有情况下用术语“约”进行修饰。因此，除非有相反地指示，在本说明书和所附权利要求中所提及的数值参数是近似值，其可根据本发明寻求获得的所需性质而变化。
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