一种体内药物的离子强度虚拟校正和定量质谱成像分析方法
专利汇可以提供一种体内药物的离子强度虚拟校正和定量质谱成像分析方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于 生物 分析检测技术领域，涉及一种药物离子强度的虚拟校正和定量质谱成像分析方法，可用于探究药物分子在生物体内不同空间 位置 的准确含量。该发明开发的方法无需同位素标记药物作为内标，利用每一个质谱 图像采集 像素 点的内源性 代谢物 离子作为“天然内标”，建立了“内源性代谢物离子-药物相对基体效应”多元回归 预测模型 ，实现了 生物组织 特异性基体效应的虚拟校正，并通过标准参考样本构建的一条标准曲线完成整个生物组织样本内任意区域药物含量的定量计算。为快速获取候选药物在 机体 内的吸收、分布、代谢、排泄信息及潜在毒 副作用 预测等提供了一种直观、 可视化 的定量成像方法。，下面是一种体内药物的离子强度虚拟校正和定量质谱成像分析方法专利的具体信息内容。
1.一种体内药物的离子强度虚拟校正和定量质谱成像分析方法，主要包括以下步骤：
(i)含药生物组织标准样本的制备：将药物、游离细胞、生物组织匀浆置于赋形模具中，通过高分子材料重新聚合成模拟生物组织，并制备冰冻切片，用于模拟药物在实际组织中的存在状态和解吸离子化环境的标准样本；
(ii)质谱成像数据的采集与数据处理：采用真空或常压敞开式离子源对生物组织样本进行解吸离子化和质谱数据采集，将获得的质谱数据进行药物离子和内源性代谢物离子的图像重构，并将上述图像数据整理为“生物组织像素点-药物及内源性代谢物离子”二维数据阵，对该二维数据进行数据前处理以消除数量级和系统波动的影响；
(iii)相对基体效应预测模型建立：按照(i)项所述制备相同药物掺入量的多个器官组织标准样本，并进行(ii)项所述质谱成像数据采集与数据处理，通过机器学习方法，建立起内源性代谢物离子和组织特异性相对基体效应之间的多元回归模型，用于预测生物组织任意检测区域的相对基体效应值，即校正因子；
(iv)药物离子的定量标准曲线建立：按照(i)项所述制备一系列不同浓度药物掺入的肝组织标准样本，进行(ii)项所述的质谱成像数据采集，以(iii)项建立的相对基体效应预测模型对每份肝组织的平均校正因子进行预测和计算，并以该校正因子对肝组织内药物离子强度做校正，将校正后药物离子的平均强度做回归曲线拟合，建立药物的量与离子强度校正值之间的换算关系；
(v)实际生物样本各像素点的相对基体效应预测：对实际生物样本按照(ii)项所述方法进行质谱成像数据采集和数据处理后，将每个像素点采集到的内源性代谢物离子相对强度为输入变量，代入到(iii)项所述的生物组织相对基体效应预测模型中，对该像素点的相对基体效应值进行预测；
(vi)实际生物样本内药物离子强度的虚拟校正：求算实际生物样本每个像素点内药物的离子强度值与(v)项所述该像素点的定量校正因子间的比值，作为该像素点内的药物离子强度校正值；
(vii)实际生物样本内药物的量的计算：将(vi)项所述的药物离子强度校正值，代入到(iv)项所述的定量标准曲线中，计算该像素点中药物的含量；
(viii)实际生物组织同质区域的自动识别：对实际生物样本每个像素点采集到的内源性离子进行综合特征提取，并通过无监督模式识别方法，对实际生物样本的全部像素点进行聚类分析和组织同质区域划分；
(ix)实际生物组织同质区域内药物的量的计算：将(vii)项所述的生物样本各像素点药物的含量计算值，按照(viii)项所述聚类和同质区域划分结果进行归属与求和计算，得到药物在某一组织同质区域内的总量。
2.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(i)所述的含药物生物组织标准样本的制备，所述的生物组织包括临床前试验动物来源的实质脏器或空腔脏器、异体移植实体瘤组织、整体动物全器官切片；所述实质脏器包括心、脑、肾、肝、脾、肺、胸腺，所述空腔脏器包括食管、胃、小肠、大肠。
3.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(i)所述的含药物生物组织标准样本的制备，所述药物包括化学合成小分子及其体内代谢产物、中草药次级代谢产物、经化学修饰或结构改造的多肽、多糖、核酸、维生素、脂类、氨基酸类衍生物、抗体偶联化合物以及诊断用化学示踪剂。
4.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(i)所述的含药物生物组织标准样本的制备，所述高分子材料，包括琼脂糖、低熔点琼脂糖、海藻酸钠、胶原蛋白、层粘连蛋白，对包括生物组织、游离细胞起到支撑、缓冲、连结、固定作用。
5.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(ii)所述的质谱成像数据的采集与数据处理，所述真空或常压敞开式离子源，包括空气动力辅助离子化、解吸电喷雾离子化、基质辅助激光解吸离子化、二次离子质谱。
6.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(ii)所述的质谱成像数据的采集与数据前处理，所述质谱数据采集，用于采集药物离子和内源性代谢物离子的信息，包括靶向选择离子检测、多反应监测、全扫描采集、靶向选择离子检测与全扫描交替采集。
7.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(ii)所述的质谱成像数据的采集与数据前处理，所述数据前处理，包括归一化、标准化、对数转化；所述归一化包括采用基峰、总离子流强度、极差和最小值，将全部离子强度取值限定在0～100％范围内。
8.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(iii)所述的生物组织相对基体效应预测模型建立，所述相对基体效应，是指不同类型生物组织之间由于组织结构、组织密度、内源性分子组成差异造成的离子化抑制相对高低水平；所述校正因子，即用来表征和补偿这种组织特异性离子化抑制差异的系数。
9.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(iii)所述的相对基体效应预测模型建立，所述预测模型是利用质谱采集到各像素点中的内源性代谢物离子信息作为“天然内标组”，通过机器学习的方法，建立起的“内源性代谢物离子-相对基体效应”多元回归模型，该回归模型可以用来预测生物组织内任意区域像素点内药物的相对基体效应，即所述校正因子。
10.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(iii)所述的生物组织相对基体效应预测模型建立，所述机器学习包括多元线性回归、主成分回归、偏最小二乘回归、岭回归、Lasso回归、人工神经网络、支撑向量机回归。
11.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(iv)所述的药物离子的定量标准曲线建立，所述药物的量，是指单位物理尺寸中药物的物质的量或质量、或感兴趣区域内药物的物质的量或质量，或上述组织区域内药物的含量。
12.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(vi)所述实际生物样本内药物离子强度的虚拟校正，所述的虚拟校正是指校正因子并非质谱采集原始数据中所存在的，而是从原始数据中提取内源性代谢物离子强度信息，并经过数学模型计算给出的预测值；所述定量是指将质谱成像分析采集到的药物离子强度通过校正与换算，得到生物组织任意检测区域内药物的量。
13.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(viii)所述的实际生物组织同质区域的自动识别，所述的同质区域，包括整体动物组织样本中属于同一类型的区域，或某一器官内的亚结构区域，或某一组织内的微区域。
14.根据权利要求13的分析方法，其特征在于，所述的同一类型的区域包括心、肝、肾、脾、脑、肺、肠道、胃、皮肤、生殖腺、胸腺、食管、器官；所述的某一器官内的亚结构区域包括脑或肾的皮质和髓质区域；所述的某一组织内的微区域包括肿瘤组织的新生区域或坏死区域。
15.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(viii)所述的实际生物组织同质区域的自动识别，所述自动识别，是指生物样本内不同类型区域的识别，不需要借助于光学图像的辅助和认为判定，即可完成每一个像素点所属区域的自动划分。
16.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(viii)所述的实际生物组织同质区域的自动识别，所述综合特征提取，是指从内源性代谢物离子中通过线性或非线性组合，生成可以反映原始代谢物轮廓差异的新变量的过程，包括主成分分析、非负矩阵因子化、t-分布邻域嵌入。
17.根据权利要求1的分析方法，其特征在于，在(viii)所述的实际生物组织同质区域的自动识别，所述无监督模式识别，包括主成分分析、K均聚类分析、系统聚类分析、自组织映射、高斯混合模型。
一种体内药物的离子强度虚拟校正和定量质谱成像分析方法
技术领域
发明内容
具体实施方式
1:1体积比充分混合后，快速注入赋形模具(长×宽×高,2.0mm×5.0mm×20mm)中，并置于-
20℃低温环境下，利用低温环境触发水凝胶聚合塑形，脱模后，即可形成均质化的3D生物组织模型。临用时将该组织模型采用Leica CM1860型切片机切制成与实际组织相同厚度的模拟组织切片。
3E6，最大注入时间200ms。电动平移台以0.3mm/sec的横向移动速度进行采集，行间距
0.3mm/sec。
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