一种治疗和预防糖尿病的化合物及其制备方法
阅读：831发布：2020-05-19
专利汇可以提供一种治疗和预防糖尿病的化合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种 治疗 和 预防 糖尿病的化合物及其制备方法，属于 微 生物 药物技术领域，上述次级 代谢物 的包括，浒苔来源 真菌 的分离纯化；将所述浒苔来源真菌接种于含TSA和甘草次酸 发酵 液中发酵；以及浒苔来源真菌的次级代谢物的提取分离和纯化。浒苔来源真菌的次级代谢物的新用途为在制备α- 葡萄糖 苷酶 抑制剂 和/或治疗糖尿病的药物中的新用途。本发明次级代谢物的制备方法能提高次级代谢物的得率，促进浒苔来源真菌的增殖活性，提高其 次级代谢产物 的产量；本发明次级代谢物对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好，减缓葡萄糖的生成和吸收，防止出现餐后高血糖，对预防和治疗糖尿病具较好的作用，易于被 机体 吸收。，下面是一种治疗和预防糖尿病的化合物及其制备方法专利的具体信息内容。
1.一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，其特征在于：包括，浒苔来源真菌的分离纯化；
将所述浒苔来源真菌接种于含TSA和甘草次酸发酵液中发酵；以及
浒苔来源真菌的次级代谢物的提取分离和纯化。
2.根据权利要求1所述的一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，其特征在于：所述浒苔来源真菌为Aspergillus terreus OUCMDZ-2739。
3.根据权利要求1所述的一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，其特征在于：所述发酵液中含有9-11μM TSA和0.8-1.3μM甘草次酸。
4.根据权利要求1所述的一种浒苔来源真菌的次级代谢物的制备方法，其特征在于：所述浒苔来源真菌的次级代谢物的提取分离步骤为：将发酵液通过粗棉布过滤以分离滤液和菌丝，所述滤液用等效体积的乙酸乙酯萃取三次得到乙酸乙酯溶液，所述菌丝用80％丙酮萃取三次，丙酮溶液经减压浓缩，然后以乙酸乙酯萃取三次得到乙酸乙酯溶液，将所述两个乙酸乙酯溶液组合在一起，并在减压下浓缩，得到乙酸乙酯溶液提取物。
5.根据权利要求1所述的一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，其特征在于：所述浒苔来源真菌的次级代谢物的纯化步骤为：将所述乙酸乙酯提取物利用减压硅胶柱色谱、Sephadex LH-20、HPLC进一步纯化，得到目标化合物。
6.根据权利要求5所述的一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，其特征在于：所述HPLC用含60％MeOH-H2O和0.15％TFA的溶液洗脱。
7.根据权利要求5所述的一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，其特征在于：所述HPLC过程中次级代谢物的TR为17.6分钟。
8.一种权利要求1-5任一项所述治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法制得的化合物，其特征在于：结构式为：
9.根据权利要求7所述的一种治疗和预防糖尿病的化合物，其特征在于：所述化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)值为24.8μM。
10.根据权利要求7所述的一种治疗和预防糖尿病的化合物，其特征在于：所述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
一种治疗和预防糖尿病的化合物及其制备方法
技术领域
背景技术
[0002] 对陆生微生物近百年的研究历史，发现了大量的化学结构多样性和生物活性显著的天然产物，极大的推动了生物素药物的发展，如：青霉素、万古霉素、链霉素等。对微生物越来越多的关注，自然导致微生物的重复研究和已知化合物重复开发、新化合物发现的机率降低。因此人们开始关注微生物蕴藏量更大、种类多样性更多的海洋来源微生物。海洋微生物由于其独特的生存环境(高压、高盐、低温、寡营养)导致其具有与陆生微生物截然不同的代谢途径，因而更易产生不同于陆生微生物的次生代谢产物，进而表现出良好的生物活性如：抑制群体感应活性、抑菌活性、抗病毒活性、蛋白激酶抑制活性、细胞毒活性、肿瘤细胞周期抑制活性等，因而日渐成为海洋药物研究工作者青睐的重要天然产物化学资源。海6 9
水中微生物的丰度达到10/mL，海底沉积物微生物丰度更是达到了10/mL。然而海洋样品采集难度高，常规实验室条件下仅有低于5％的海洋微生物被分离得到，即便获得的微生物在实验室培养条件下也不能完全表达其在海洋环境下的所有生物合成途径的代谢产物。因此如何最大程度的开发这些来之不易的海洋微生物资源，使其能最大限度的被人类利用，成为科学工作者的一个重要任务和课题。曲霉属真菌一直以来都是天然产物界研究的重要菌种，其次级代谢产物结构新颖骨架多变，除了常规的甾体、倍半萜、蒽醌等常见结构类型以外，往往还含有：生物碱类、肽类、聚酮类、二倍半萜等多种的骨架。这些结构新颖的化合物往往还含有细胞毒，抗菌，抗病毒等多种活性，成为海洋药物先导化合物的重要来源之一，引起了业内学者的广泛关注。
水中微生物的丰度达到10/mL，海底沉积物微生物丰度更是达到了10/mL。然而海洋样品采集难度高，常规实验室条件下仅有低于5％的海洋微生物被分离得到，即便获得的微生物在实验室培养条件下也不能完全表达其在海洋环境下的所有生物合成途径的代谢产物。因此如何最大程度的开发这些来之不易的海洋微生物资源，使其能最大限度的被人类利用，成为科学工作者的一个重要任务和课题。曲霉属真菌一直以来都是天然产物界研究的重要菌种，其次级代谢产物结构新颖骨架多变，除了常规的甾体、倍半萜、蒽醌等常见结构类型以外，往往还含有：生物碱类、肽类、聚酮类、二倍半萜等多种的骨架。这些结构新颖的化合物往往还含有细胞毒，抗菌，抗病毒等多种活性，成为海洋药物先导化合物的重要来源之一，引起了业内学者的广泛关注。
[0003] 糖尿病是一种慢性疾病，其特征是血糖过度，在世界范围内，糖尿病己经影响了大约有3.66亿人，而且这一数字在逐年攀升，到2030年预计将达到5.52亿。糖尿病有三个主要类型：1型糖尿病也称为胰岛素依赖型糖尿病，2型糖尿病被称为非胰岛素依赖糖尿病和妊娠期糖尿病。2型糖尿病是最常见的形式，处于这种情况的病人超过90％。除了通过饮食和运动来控制血糖水平以外，目前还有一些治疗措施可将血糖水平控制在一定范围内，主要是己经批准上市的6大类药物，包括胰岛素及其类似物、磺脲类、氯茴苯酸类、双胍类、噻唑烷二酮类(TZDs)和α-糖苷酶抑制剂。而α-糖苷酶抑制剂作为一类降糖药具有往降糖药所不具有的优势，且目前临床使用的此类药物只有为数不多的几个，因此α-糖苷酶抑制剂的开发具有非常广阔的前景，同时也是关系人类健康的重要方向。
发明内容
[0004] 本发明的目的在于提供一种促进浒苔来源真菌的多能性相关基因表达，提高次级代谢物的得率，同时促进浒苔来源真菌的增殖活性，提高其次级代谢产物的产量，为微生物医药领域提供新的途径的治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法。
[0005] 本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
[0006] 一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，包括，
[0007] 浒苔来源真菌的分离纯化；
[0009] 浒苔来源真菌的次级代谢物的提取分离和纯化。
[0010] 发酵液中TSA和甘草次酸可以对浒苔来源真菌的发酵产生协同的促进作用，在不同的细胞信号通路作用下进行细胞质和细胞核穿梭，使高度凝聚染色质区域变松弛，去除组蛋白ε-N-乙酰赖氨酸残基上的乙酰基团，使得DNA更紧密地缠绕在组蛋白上，且能够与其他转录因子调节蛋白形成共抑制复合物，增强与酶活性位点边缘的氨基酸残基相互作用，提高抑制效果和对酶的选择性，从而抑制基因表达，增强组蛋白的乙酰化程度，促进转录激活，引起转录水平升高，在不改变基因组DNA序列的情况下调控基因的选择性表达，促进了浒苔来源真菌的多能性相关基因表达，提高次级代谢物的得率，同时能够调控浒苔来源真菌氮代谢相关基因的表达，调节细胞内谷氨酰胺合成酶的水平，促进真菌对氮源的吸收和利用，进而促进浒苔来源真菌的增殖活性，提高其次级代谢产物的产量，为微生物医药领域提供新的途径。
[0011] 优选的，浒苔来源真菌为Aspergillus terreus OUCMDZ-2739。
[0012] 优选的，发酵液中含有9-11μM TSA和0.8-1.3μM甘草次酸。
[0014] 更优选的，HPLC用含60％MeOH-H2O和0.15％TFA的溶液洗脱。
[0015] 更优选的，HPLC过程中次级代谢物的TR为17.6分钟。
[0017] 本发明为实现上述目的所采取的技术方案为：
[0018] 一种上述治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法制得的化合物，其结构式为：
[0019]
[0020] 上述化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)值为24.8μM。脱氧野尻霉素和阿卡波糖的IC50值分别为191.7μM和555.1μM，说明化合物8对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于脱氧野尻霉素和阿卡波糖，这表明活性化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于阿卡波糖，抑制机体α-葡萄糖苷酶活性，减缓葡萄糖的生成和吸收，防止出现餐后高血糖，对预防和治疗糖尿病具较好的作用，尤其是2型糖尿病。
[0021] 上述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
[0022] 与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0023] 本发明化合物的制备方法促进浒苔来源真菌的多能性相关基因表达，提高次级代谢物的得率，同时促进浒苔来源真菌的增殖活性，提高其次级代谢产物的产量，为微生物医药领域提供新的途径；本发明化合物α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)值为24.8μM，对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于脱氧野尻霉素和阿卡波糖，α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于阿卡波糖，抑制机体α-葡萄糖苷酶活性，减缓葡萄糖的生成和吸收，防止出现餐后高血糖，对预防和治疗糖尿病具较好的作用，尤其是2型糖尿病；同时本发明化合物来自于微生物的次级代谢产物，属于天然α-葡萄糖苷酶抑制剂，易于被机体吸收。
[0025] 图1为本发明化合物的ECD曲线。
具体实施方式
[0026] 本申请公开一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，包括，
[0027] 浒苔来源真菌的分离纯化；
[0028] 将上述浒苔来源真菌接种于含TSA和甘草次酸发酵液中发酵；以及
[0029] 浒苔来源真菌的次级代谢物的提取分离和纯化。
[0030] 该制备方法用发酵液中TSA和甘草次酸可以对浒苔来源真菌的发酵产生协同的促进作用，在不同的细胞信号通路作用下进行细胞质和细胞核穿梭，使高度凝聚染色质区域变松弛，去除组蛋白ε-N-乙酰赖氨酸残基上的乙酰基团，使得DNA更紧密地缠绕在组蛋白上，且能够与其他转录因子调节蛋白形成共抑制复合物，增强与酶活性位点边缘的氨基酸残基相互作用，提高抑制效果和对酶的选择性，从而抑制基因表达，增强组蛋白的乙酰化程度，促进转录激活，引起转录水平升高，在不改变基因组DNA序列的情况下调控基因的选择性表达，促进了浒苔来源真菌的多能性相关基因表达，提高次级代谢物的得率，同时能够调控浒苔来源真菌氮代谢相关基因的表达，调节细胞内谷氨酰胺合成酶的水平，促进真菌对氮源的吸收和利用，进而促进浒苔来源真菌的增殖活性，提高其次级代谢产物的产量，为微生物医药领域提供新的途径，此外所得目标化合物在乙酸乙酯溶液提取物中占比大大增加，更进一步说明发酵液中TSA和甘草次酸对浒苔来源真菌的发酵产生协同的促进作用。
[0031] 上述浒苔来源真菌为Aspergillus terreus OUCMDZ-2739。
[0032] 上述发酵液中含有9-11μM TSA(例如9.2μM、9.5μM、10.3μM、10.8μM等)和0.8-1.3μM甘草次酸(例如0.83μM、0.95μM、1.0μM、1.1μM、1.2μM、1.27μM等)。
[0033] 上述浒苔来源真菌的次级代谢物的纯化步骤为：将乙酸乙酯提取物利用减压硅胶柱色谱、Sephadex LH-20、HPLC进一步纯化，得到目标化合物.
[0034] 上述HPLC用含60％MeOH-H2O和0.15％TFA的溶液洗脱。
[0035] 上述HPLC过程中次级代谢物的TR为17.6分钟。
[0036] 本申请还公开上述治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法制得的化合物，其结构式为：
[0037]
[0038] 上述化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)值为24.8μM。脱氧野尻霉素和阿卡波糖的IC50值分别为191.7μM和555.1μM，说明化合物8对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于脱氧野尻霉素和阿卡波糖，这表明活性化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于阿卡波糖，抑制机体α-葡萄糖苷酶活性，减缓葡萄糖的生成和吸收，防止出现餐后高血糖，对预防和治疗糖尿病具较好的作用，尤其是2型糖尿病。
[0039] 上述糖尿病为1型糖尿病或2型糖尿病。
[0040] 下面，结合具体实施例对本发明实施方式作进一步说明。
[0041] 实施例1：
[0042] 一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，包括，
[0043] 1)浒苔来源真菌的分离纯化：从来自青岛石老人海水浴场浒苔样品中分离出真菌菌株土曲霉OUCMDZ-2739，将浒苔样品依次用无菌海水、75％乙醇和无菌水洗涤，然后，用研钵捣碎样品，然后存放于含有100mg/mL氯霉素的PDA培养基(每升含马铃薯提取物200g，葡萄糖20g，琼脂15g，和海水1L)中，在28℃下培养至出现单一菌种，将该菌种转移到另一PDA培养基并储存于4℃，通过多相分类学研究、菌落形态及18S rRNA序列分析、菌株发育树的建立，鉴定其为土曲霉OUCMDZ-2739；
[0044] 2)将浒苔来源真菌接种于含TSA和甘草次酸发酵液中在25℃下发酵30天，发酵液由葡萄糖(10g/L)、麦芽糖(20g/L)、甘露醇(20g/L)、谷氨酸单钠(10g/L)、KH2PO4(0.5g/L)、MgSO4·7H2O(0.3g/L)、酵母抽提物(3g/L)、SEA盐(33g/L)、TSA(10μM)和自来水(1L，pH 7)组成；
[0045] 3)浒苔来源真菌的次级代谢物的提取分离和纯化：将发酵液通过粗棉布过滤以分离滤液和菌丝，滤液用等效体积的乙酸乙酯萃取三次得到乙酸乙酯溶液，菌丝用80％丙酮萃取三次，丙酮溶液经减压浓缩，然后以乙酸乙酯萃取三次得到乙酸乙酯溶液，将上述两个乙酸乙酯溶液组合在一起，并在减压下浓缩，得到31.2g乙酸乙酯溶液提取物；然后将乙酸乙酯提取物利用减压硅胶柱色谱进行逐步洗脱，洗脱液为石油醚-CH2Cl2(1:1和0:1)和CH2Cl2-MeOH(100％～0％)的屈服梯度6个主要馏分(馏分1～6)，5.2g的馏分4通过Sephadex LH-20(MeOH)进一步纯化，得到260mg馏分4.2，120mg馏分4.3和370mg馏分4.4，其中馏分4.2继续用HPLC纯化，洗脱液为60％MeOH-H2O和0.15％TFA，获得12.1mg目标化合物(tR＝17.6min)。
[0046] 实施例2：
[0047] 一种治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法，包括，
[0048] 1)浒苔来源真菌的分离纯化：从来自青岛石老人海水浴场浒苔样品中分离出真菌菌株土曲霉OUCMDZ-2739，将浒苔样品依次用无菌海水、75％乙醇和无菌水洗涤，然后，用研钵捣碎样品，然后存放于含有100mg/mL氯霉素的PDA培养基(每升含马铃薯提取物200g，葡萄糖20g，琼脂15g，和海水1L)中，在28℃下培养至出现单一菌种，将该菌种转移到另一PDA培养基并储存于4℃，通过多相分类学研究、菌落形态及18S rRNA序列分析、菌株发育树的建立，鉴定其为土曲霉OUCMDZ-2739；
[0049] 2)将浒苔来源真菌接种于含TSA和甘草次酸发酵液中在25℃下发酵30天，发酵液由葡萄糖(10g/L)、麦芽糖(20g/L)、甘露醇(20g/L)、谷氨酸单钠(10g/L)、KH2PO4(0.5g/L)、MgSO4·7H2O(0.3g/L)、酵母抽提物(3g/L)、SEA盐(33g/L)、TSA(10μM)、甘草次酸(1.0μM)和自来水(1L，pH 7)组成；
[0050] 3)浒苔来源真菌的次级代谢物的提取分离和纯化：将发酵液通过粗棉布过滤以分离滤液和菌丝，滤液用等效体积的乙酸乙酯萃取三次得到乙酸乙酯溶液，菌丝用80％丙酮萃取三次，丙酮溶液经减压浓缩，然后以乙酸乙酯萃取三次得到乙酸乙酯溶液，将上述两个乙酸乙酯溶液组合在一起，并在减压下浓缩，得到37.5g乙酸乙酯溶液提取物；然后将乙酸乙酯提取物利用减压硅胶柱色谱进行逐步洗脱，洗脱液为石油醚-CH2Cl2(1:1和0:1)和CH2Cl2-MeOH(100％～0％)的屈服梯度6个主要馏分(馏分1～6)，7.2g的馏分4通过Sephadex LH-20(MeOH)进一步纯化，得到378.1mg馏分4.2，168.5mg馏分4.3和517.1mg馏分4.4，其中馏分4.2继续用HPLC纯化，洗脱液为60％MeOH-H2O和0.15％TFA，获得17.7mg目标化合物(tR＝17.6min)。
[0051] 一种上述治疗和预防糖尿病的化合物的制备方法制得的化合物，其结构式为：
[0052]
[0053] 上述化合物为微黄色固体，[a]D 25-36(c 0.1,CH2Cl2)；UV(MeOH)λmax(logε)：204(4.35),252(3.95)and 376(4.25)nm；ECD(0.0022M,MeOH)λmax(△ε)207(+1.13),230(-1
0.13),252(+0.10),373(-0.63)nm(如图1)；IR(KBr)νmax 3747,3641,1696,1536,1501cm- ；
1H and 13C NMR值如表1；((calcd.for C27H28O6，449.1959)。
0.13),252(+0.10),373(-0.63)nm(如图1)；IR(KBr)νmax 3747,3641,1696,1536,1501cm- ；
1H and 13C NMR值如表1；((calcd.for C27H28O6，449.1959)。
[0054] 表1化合物在CDCl3中的1H(500MHz)and 13C(125MHz)NMR值
[0055]位置 δH(J/Hz) δC
1 167.6,s
2 106.0,s
3 157.3,s
4 142.0,s
5 6.73,s 112.9,d
1′ 120.1,s
2′ 7.66,s 129.2,d
3′ 121.2,s
4′ 154.2,s
5′ 6.80,d(8.6) 117.5,d
6′ 7.62,d(8.5) 127.1,d
1″ 123.9,s
2″ 7.31,s 125.9,d
3″ 129.4,s
4″ 160.6,s
5″ 6.86,d(8.2) 110.2,d
6″ 7.25,d(8.1) 129.1,d
1″′ 2.79,t(6.6) 22.5,t
2′ 1.80,t(6.7) 32.7,t
3″′ 74.7,s
4″′ 1.33,s 26.9,q
5″′ 1.33,s 26.9,q
1 167.6,s
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2′ 1.80,t(6.7) 32.7,t
3″′ 74.7,s
4″′ 1.33,s 26.9,q
5″′ 1.33,s 26.9,q
[0056] 实施例3：
[0057] 为了提高目标化合物的分离度，进一步的优化方案为：
[0058] HPLC纯化过程中采用含60％MeOH-H2O、0.35‰苯基膦酸和0.15％TFA的溶液洗脱。MeOH(甲醇)作为强极性溶剂，能够溶于正己烧/芒醇或正己烧/异丙醇溶液，极性大且质子性强，价格便宜，提纯容易，TFA(三氟乙酸)是许多有机化合物的良好溶剂，流动相中的三氟乙酸通过与疏水键合相和残留的极性表面以多种模式相互作用，来改善峰形、克服峰展宽和拖尾问题；目标化合物中可以质子化，上述溶液中的MeOH、苯基膦酸和TFA能够发挥增益作用，可以提供充足的质子，使得目标化合物和固定相进行更充分的吸附和解吸交换，可以缩短色谱图中目标化合物的出峰时间，出现独立的色谱峰，同时造成固定相与目标化合物之间的氢键作用增大，使得分离度和分离因子增大。相对而言，在添加0.35‰苯基膦酸和
0.15％TFA的条件下，各个色谱峰的分离度最好，出峰时间最短，所以选择0.35‰苯基膦酸和0.15％TFA作为最适的添加量，获得19.1mg目标化合物。
0.15％TFA的条件下，各个色谱峰的分离度最好，出峰时间最短，所以选择0.35‰苯基膦酸和0.15％TFA作为最适的添加量，获得19.1mg目标化合物。
[0059] 实施例4：
[0060] 目标化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制性测试：
[0061] α-葡萄糖苷酶溶液的配制：将酶冻干粉用0.1％BSA溶液溶解，配成100U/mL的酶液，置于-20℃的冰箱中冻存。实验前，将100U/mL酶液用移液枪吸取少量，先用0.1％BSA溶液稀释到20U/mL，再用0.1％BSA溶液稀释到0.2U/mL备用。
[0062] PNPG溶液配制：称取一定量的PNPG固体，用0.1mol/L pH为6.8的磷酸盐缓冲液(PBS)溶解，配成浓度为10mmol/L，然后用1.5mL的离心管分装备用。
[0063] 采用比色法测定α-葡萄糖苷酶的活性。用二甲基亚砜(DMSO)溶解待测活性化合物，配制质量浓度为10mg/mL的备用溶液。再用PBS稀释备用溶液，配置成所需浓度的待测溶液。在96孔板每孔中加入活性化合物溶液(实验组)、阿卡波糖溶液(阳性对照组)或PBS(阴性对照组)10μL，PBS 50μL，酶溶液20μL，摇匀，置于37℃水浴恒温10min，然后加入PNPG溶液20μL，摇匀，37℃反应10min，再加入Na2CO3终止液30μL终止反应，立即于405nm处测定吸光度值。样品对α-葡萄糖苷酶的抑制率按下式计算：抑制率(％)＝[(阴性对照组吸光度－实验组吸光度)/阴性对照组吸光度]×100％。当样品对α-葡萄糖苷酶的抑制率为50％时，将样品质量浓度定为半数抑制浓度(IC50)值。测得目标化合物对α-葡萄糖苷酶的半数抑制浓度(IC50)值为24.8μM。脱氧野尻霉素和阿卡波糖的IC50值分别为191.7μM和555.1μM，说明目标化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于脱氧野尻霉素和阿卡波糖。且上述次级代谢物对的Ki值为1.42μM。这表明活性化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制效果好于阿卡波糖，抑制机体α-葡萄糖苷酶活性，减缓葡萄糖的生成和吸收，防止出现餐后高血糖，对预防和治疗糖尿病具较好的作用，尤其是2型糖尿病。
[0064] 上述实施例中的常规技术为本领域技术人员所知晓的现有技术，故在此不再详细赘述。
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