一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法
专利汇可以提供一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种如式(I)所示的Ugi's胺及其衍 生物 的合成方法，所述方法以二茂 铁 及其衍生物为原料，经还原胺化得到外消旋体伯胺，然后外消旋体伯胺经拆分剂拆分，得光学异构体伯胺，光学异构体伯胺经烷基化反应或还原胺化反应得所述Ugi's胺及其衍生物。所述 手性 Ugi's胺及其衍生物可用于合成一系列Josiphos类二茂铁双膦配体，以作为各种金属络合催化剂的手性配体，是制备医药中间体， 农用化学品 的重要手性催化剂配体，在金属催化的不对称反应中有着广泛的应用，并且适用于工业化规模生产。本发明反应条件温和，原料易得价廉，合成路线简单，产率和手性纯度较高。，下面是一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法专利的具体信息内容。
1.Ugi’s胺及其衍生物的合成方法，其特征在于，以式(V)所示的二茂铁及其衍生物为原料，经反应得到式(IV)所示的外消旋体伯胺，然后所述外消旋体伯胺经拆分剂拆分，得式(III)和式(II)所示的光学异构体伯胺，所述光学异构体伯胺经烷基化反应或还原胺化反应得到如式(I)所示的Ugi’s胺及其衍生物；所述反应过程如下反应式(1)所示；
其中，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基；
R2为C1-6烷基、芳基、卤素、氢；
R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基；R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
1)在还原剂作用下，式(V)所示的二茂铁及其衍生物与有机铵盐经还原胺化反应后，得到式(IV)所示的外消旋体伯胺；
2)式(IV)所示的外消旋体伯胺经过拆分剂拆分后，得到式(III)和式(II)所示的光学异构体伯胺；
3)式(III)和式(II)所示的光学异构体伯胺与烷基化试剂经烷基化反应，或与醛和还原剂经还原胺化反应后，得到式(I)所示的Ugi’s胺及其衍生物。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述还原剂选自硼氢化钠NaBH4，氰基硼氢化钠NaBH3CN，硼烷BH3，三乙基硅烷Et3SiH，硼氢化锌Zn(BH4)2，氢化铝锂LiAlH4，硼氢化钾KBH4，Vitride红铝溶液，锌汞齐，四甲基二硅氧烷，三叔丁醇氢化铝锂中的一种或多种；和/或，所述还原剂的用量为式(V)所示的二茂铁及其衍生物用量的1.0-
10.0eq。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤1)中，所述有机铵盐选自乙酸铵、甲酸铵、草酸铵、芴甲氧羰酰胺、氟乙酸铵、三氟乙酸铵、二羟基铝乙酸铵、2-羟基乙酸铵、萘-
1-乙酸铵中的一种或多种；和/或，所述有机铵盐的用量为式(V)所示的二茂铁及其衍生物用量的1.0-30.0eq；和/或，所述还原胺化反应的温度为0-150℃。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述拆分剂为酸性拆分剂，选自酒石酸、扁桃酸、樟脑酸、樟脑磺酸、苹果酸、二乙酰基酒石酸酐、二对甲苯酰酒石酸、天冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、奎宁酸、甲苄基异氰酸酯中的一种或多种；和/或，所述拆分剂的用量为式(IV)所示的外消旋体伯胺用量的0.1-10.0eq。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤2)中，所述拆分过程的温度为10-
190℃；所述拆分过程的时间为0.2-12h。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述烷基化试剂选自甲醛、多聚甲醛、碘乙烷、溴乙烷、碘丙烷、溴丙烷、甲酸、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、对甲苯磺酸酯的一种或多种；和/或，所述烷基化试剂的用量为式(III)或式(II)所示的光学异构体伯胺用量的0.1-20.0eq。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述烷基化反应的温度为0-
200℃；所述烷基化反应的时间为0.5-40h。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述醛选自甲醛、乙醛、多聚甲醛、脂肪醛、芳香醛中的一种或多种；和/或，所述醛的用量为式(III)或式(II)所示的光学异构体伯胺用量的0.1-20.0eq；和/或，所述还原剂选自硼氢化钠NaBH4、氰基硼氢化钠NaBH3CN、三乙酰氧基硼氢化钠NaBH(OAc)3、2-甲基吡啶-N-甲硼烷、氢化铝锂LiAlH4、硼氢化钾KBH4中的一种或多种；所述还原剂的用量为式(III)或式(II)所示的光学异构体伯胺用量的0.1-20.0eq。
10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤3)中，所述还原胺化反应的温度为
10-200℃；所述还原胺化反应的时间为0.5-30h。
11.Ugi’s胺及其衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示，
其中，R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、芳基；
R2为C1-6烷基、芳基、卤素、氢；R3和R4各自独立地分别为氢、C1-6烷基、芳基；R3和R4与所连接的氮原子形成4-8元环，所形成的环可包含1-3个杂原子，所述杂原子为N，O，S。
12.如权利要求11所述的Ugi’s胺及其衍生物在制备Josiphos类二茂铁双膦配体中的应用。
一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法
技术领域
背景技术
Gokel,G.；Hoffmann,P.；Ugi,I.K.,J.Am.Chem.Soc.1970,92,5389-5393；(b)Battelle,L.F.；Bau,R.；Gokel,G.W.；Oyakawa,R.T.；Ugi,I.K.,Angew.Chem.Int.Ed.1972,11,138-
140；(c)Battelle,L.F.；Bau,R.；Gokel,G.W.；Oyakawa,R.T.；Ugi,I.K.,
J.Am.Chem.Soc.1973,95,482-486；(d)Gokel,G.W.；Ugi,I.K.,J.Chem.Educ.1972,49,294-
296.]。此后，用酶催化的方法制备手性Ugi′s胺成为了主流方法，即采用酶选择性酯化外消旋1-二茂铁基乙醇制备公斤级的规模。为了避免繁琐的重结晶过程，现在制备Ugi′s胺时都会在之前的步骤引入手性中心，即先制备手性1-二茂铁基乙醇然后再合成光学纯的Ugi′s胺。但是上述方法在公斤级制备中经常会遇到手性纯度或者合成效率不高以及需要使用昂贵的手性催化剂等问题[(a)Blaser,H.U.；Pugin,B.；Spindler,F.；Thommen,M.,Acc.Chem.Res.2007,40,1240-1250；(b)Schwink,L.；Knochel,P.；Tetrahedron Lett.1996,37,25-28；(c)Blaser,H.U.；Spindler,F.；Studer,M.,Appl.Catal.,A 2001,
221,119-143.(d)Lam,W.S.；Kok,S.H.L.；Au-Yeung,T.T.L.；Wu,J.；Cheung,H.Y.；Lam,F.L.；Yeung,C.H.；Chan,A.S.C.,Adv.Syn.Cata.2006,348,370-374.]。手性Ugi’s胺的特性决定其在高光学活性的手性二茂铁配体制备中成为关键中间体，以R构型的Ugi’s胺制备SFc构型的手性二茂铁衍生物是手性二茂铁配体合成的常用策略[Hayashi,T.；Mise,T.；
Fukushima,M.；Kagotani,M.；Nagashima,N.；Hamada,Y.；Matsumoto,A.；Kawakami,S.；
Konishi,M.；Yamamoto,K.；Kumada,M.；Bull.Chem.Soc.Jpn.1980,53,1138-1151.]。鉴于手性二茂铁化合物广泛的用途，但又缺乏高效的合成工艺来大量制备手性Ugi’s胺。
发明内容
1 D-DBTA D-二苯甲酰酒石酸
2 D-DTTA D-二对甲基苯甲酰酒石酸
3 DMF 二甲基甲酰胺
4 TA 酒石酸
具体实施方式
0.05mol,0.5eq)、氰基硼氢化钠(12.60g,0.20mol,2.0eq)，搅拌下加热升温至90℃，反应
4h，减压蒸馏去除甲醇，加入水、二氯甲烷，萃取分层，有机层减压浓缩出二氯甲烷，加入水与盐酸，用PE：EA＝5：1混合液反萃取后，水相加入二氯甲烷，用氢氧化钠固体调节PH>10,分层，二氯甲烷相无水硫酸钠干燥、减压浓缩出二氯甲烷得红色液体IV-1(20.40g，0.089mol)y＝89.1％。
74.0％。
0.0216mol)，y＝33.0％,ee 99.6％。
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