13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物及其制备方法和用途
阅读：639发布：2020-05-12
专利汇可以提供13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物及其制备方法和用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种13‑酰基化阿维菌素B2a 苷元 衍 生物 及其制备方法和用途，涉及 农用化学品 及制备技术领域。以阿维菌素B2a苷元为母体合成13‑酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，扩大了阿维菌素B2a的利用范围，提高了阿维菌素B2a类的杀虫、杀菌效果，有效地延长了产品的持效期，适于推广应用。，下面是13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物及其制备方法和用途专利的具体信息内容。
1.一种13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，其特征在于：所述13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物为下述式(Ⅰ)所示化合物：
其中，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物中：
R1代表-CH2-R2、
R2代表-Cl；
R4代表CH3，R4位于苯环的对位；
R5代表Cl或Br。
2.根据权利要求1所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，其特征在于：所述13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物选自如下化合物：
3.如权利要求1或2所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：所述13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法为：
(2)当式中化合物R1代表-CH2-R2，R2代表-Cl；或者，R1代表 R4代表CH3；或者R1代表 R5代表Cl或Br时，制备方法如下：
以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂与酰化试剂反应得到带有相应的R1取代基的式(Ⅴ)所示化合物，最后脱保护得到相应产物，反应方程式如下：
4.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：
所述的惰性溶剂为DMF、醋酸异丙酯、醋酸仲丁酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯；惰性溶剂的用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元质量的8～12倍。
5.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：
式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元是由式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元与保护剂反应制得的，反应方程式如下；
所述保护剂为氯甲酸烯丙酯，叔丁基二甲基氯硅烷，三甲基氯硅烷或氯乙酸烯丙酯；保护剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的4～6倍。
6.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：
所述缚酸剂为三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺或四甲基乙二胺；缚酸剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1.2～2倍。
7.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：
所述酰化试剂为酰氯，酰氯选自ClCH2(C＝O)Cl,p-CH3C6H5(C＝O)Cl、
所述酰化试剂的用量为原料中5，23-二保护的阿维菌
素B2a苷元摩尔量的1～2倍。
8.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：
脱保护反应中加入脱保护催化剂，脱保护催化剂为四-(三苯基膦)钯，双三苯基磷二氯化钯或三苯基膦氯化钯，脱保护催化剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的
0.001～0.005倍。
9.根据权利要求3所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法，其特征在于：
B.化合物2和10的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-
10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
(2)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入酰化试剂，反应2～8小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
(3)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物；
C.化合物16～17的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-
10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
(2)将 溶于惰性溶剂中，加入氯化亚砜与催化剂DMF，加热回流5～8小
时，脱溶，得到 用惰性溶剂溶解，待用；
(3)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入 反应5～10小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
(4)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物。
10.如权利要求1或2所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的用途，其特征在于：所述的13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物在制备杀虫剂或杀菌剂中的应用。
13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物及其制备方法和用途
技术领域
背景技术
[0002] 阿维菌素(Avermectin)是一组天然存在的大环内酯类化合物，具有广谱的驱虫、杀虫活性，由一种链霉菌Steroptomyces avermitills产生。阿维菌素发酵组分的混合物共8个组分；A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b。阿维菌素存在于发酵液的菌丝中，经过过滤去掉滤液，滤饼用溶剂提取后脱糖、浓缩、结晶可得到阿维菌素精品。阿维菌素结构如下式所示：
[0003]
[0004] 目前市售阿维菌素农药是以B1a为主要杀虫成分(Avermectin B1a+B1b，其中B1a不低于90％、B1b不超过5％)，以B1a的含量来标定。以阿维菌素B1为母体衍生化研究己取得了很大的进展，己经商品化的有阿维菌素、伊维菌素、甲氨基阿维菌素苯甲酸盐、乙酰氨基阿维菌素，弥拜菌素和道拉菌素等。阿维菌素B2作为其中另一重要组成部分，对线虫具有很强的触杀作用，由于稳定性不足，活性偏低等缺陷，被大量闲置。现有文献和专利对阿维菌素B2a研究较少，随着阿维菌素产量的增大，对阿维菌素的研究与应用显得日益重要。
发明内容
[0005] 本发明要解决的技术问题是提供一种13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法和用途，以阿维菌素B2a苷元为母体合成13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，扩大了阿维菌素B2a的利用范围，提高了阿维菌素B2a的杀虫、杀菌效果，有效地延长了产品的持效期，适于推广应用。
[0006] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物为下述式(Ⅰ)所示化合物：
[0007]
[0008] 其中，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物中：
[0009] R1代表-CH2-R2、-R3、
[0010] R2代表-OH、-Cl、-Br或-F；
[0011] R3代表C1-C4的烷基；
[0012] R4代表C1-C3的烷基，R4位于苯环的邻位、间位或对位；
[0013] R5代表H、F、Cl或Br。
[0014] 优选的，13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物选自如下化合物：
[0015]
[0016] 13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物的制备方法为：
[0017] (1)当式(Ⅰ)中化合物R1代表-CH2-R2，R2代表-OH时，制备方法如下：
[0018] 以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，加上缚酸剂与草酰氯单乙酯反应得到式(Ⅳ)所示化合物双酯基产物，然后经还原，得到相应的R2取代基，经脱保护得到相应产物，反应方程式如下：
[0019]
[0020] (2)当式中化合物R1代表-CH2-R2，R2代表-F,-Cl或-Br；或者，R1代表-R3，R3代表C1-C4的烷基；或者，R1代表 R4代表C1-C3的烷基；或者R1代表 R5代表H、F、Cl或Br时，制备方法如下：
[0021] 以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂与酰化试剂反应得到带有相应的R1取代基的式(Ⅴ)所示化合物，最后脱保护得到相应产物，反应方程式如下：
[0022]
[0024] 优选的，式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元是由式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元与保护剂反应制得的，反应方程式如下；
[0025]
[0027] 保护剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的4～6倍。
[0028] 优选的，缚酸剂为三乙胺，吡啶，N,N-二异丙基乙胺、二异丙胺或四甲基乙二胺；缚酸剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1.2～2倍。
[0029] 优选的，酰化试剂为酰氯，酰氯选自CH3(C＝O)Cl、CH3CH2(C＝O)Cl、(i-Pr)(C＝O)Cl、(n-Pr)(C＝O)Cl、(n-Bu)(C＝O)Cl、(i-Bu)(C＝O)Cl、(t-Bu)(C＝O)Cl、FCH2(C＝O)Cl、ClCH2(C＝O)Cl,BrCH2(C＝O)Cl、p-CH3C6H5(C＝O)Cl、p-CH2CH3C6H5(C＝O)Cl、p-(n-Pr)C6H5(C＝O)Cl、p-(i-Pr)C6H5(C＝O)Cl、m-CH3C6H5(C＝O)Cl、m-CH2CH3C6H5(C＝O)Cl、o-CH3C6H5(C＝O)Cl、o-CH2CH3C6H5(C＝O)Cl、所述酰化试剂的
用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1～2倍。
用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的1～2倍。
[0030] 优选的，脱保护反应中加入脱保护催化剂，脱保护催化剂为四-(三苯基膦)钯，双三苯基磷二氯化钯或三苯基膦氯化钯，脱保护催化剂用量为原料中5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元摩尔量的0.001～0.005倍。
[0031] A.化合物1的制备方法，具体包括以下步骤：
[0032] (1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
[0033] (2)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～0℃,分批滴入草酰氯单乙酯，反应时间1～5小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅳ)所示化合物双酯基产物；
[0034] (3)将式(Ⅳ)所示化合物双酯基产物溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团同时还原酯基，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(I)所示化合物；
[0035] B.化合物2～13的制备方法，具体包括以下步骤：
[0036] (1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
[0037] (2)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入酰化试剂，反应2～8小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
[0038] (3)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物；
[0039] C.化合物14～17的制备方法，具体包括以下步骤：
[0040] (1)以式(Ⅱ)所示化合物阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液-10℃～5℃，加入保护剂，反应0.5～2小时后，分批地同时加入保护剂和缚酸剂；加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元；
[0041] (2)将 溶于惰性溶剂中，加入氯化亚砜与催化剂DMF，加热回流5～8小时，脱溶，得到 用惰性溶剂溶解，待用；
[0042] (3)以式(Ⅲ)所示化合物5，23-二保护的阿维菌素B2a苷元为原料，将其溶于惰性溶剂中，保持反应液0℃～10℃，分批加入 反应5～10小时，加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-
13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
13-酰化基阿维菌素B2a苷元；
[0043] (4)将式(Ⅴ)所示化合物5，23-二保护-13-酰化基阿维菌素B2a苷元溶于乙醇与醋酸异丙酯的混合溶剂中，加入NaBH4和脱保护催化剂，脱去5位与23位的保护基团，在15℃～50℃，反应3min～30min,加入饱和NaHCO3洗涤，惰性溶剂萃取，无水MgSO4干燥，柱层析得到式(Ⅰ)所示化合物13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物。
[0044] 一些酰化试剂制备方法如下：
[0045] 以 或 为原料，溶于惰性溶剂中，加入氯化亚砜和催化剂，加热回流，脱溶，将其溶于惰性溶剂，待用。
[0046]
[0048] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明以阿维菌素B2a苷元为母体合成13-酰基化阿维菌素B2a苷元衍生物，扩大了阿维菌素B2a的利用范围，提高了阿维菌素B2a的杀虫、杀菌效果，有效地延长了产品的持效期，适于推广应用。
具体实施方式
[0049] 以下结合具体实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
[0050] 实施例1 13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元(化合物2)的制备
[0051] (1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
[0052] (2)1.0g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于10ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，加入0.154g吡啶，搅拌15分钟后，分批缓慢滴加氯乙酰氯(0.293g氯乙酰氯溶于N,N-二甲基甲酰胺中)，反应5小时后，加入30ml乙酸乙酯与15ml水，萃取三次，干燥，脱溶，柱分离得到0.98g白色固体，即5,23-二保护-13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为89.1％。分子量为869.3(M+Na)。
[0053] (3)0.98g 5,23-二保护-13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元，溶于7ml醋酸异丙酯与3ml乙醇的混合溶剂中，加入0.002g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.067g),室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.57g，即为13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为72.6％。分子量为701.3(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.82–5.68(m,3H),5.41(s,1H),5.33(d,J＝10.1Hz,1H),5.30–5.25(m,1H),4.95(d,J＝2.5Hz,1H),4.68(dd,J＝7.4,1.7Hz,2H),4.29(d,J＝6.4Hz,1H),
4.09–3.94(m,5H),3.73(d,J＝9.0Hz,2H),3.26(d,J＝2.3Hz,1H),2.58–2.50(m,1H),2.28(dd,J＝22.8,5.4Hz,3H),2.22–2.15(m,2H),1.96(dd,J＝11.3,4.7Hz,2H),1.74(s,1H),
1.64(d,J＝3.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.35–1.24(m,4H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.90–0.75(m,10H)。
4.09–3.94(m,5H),3.73(d,J＝9.0Hz,2H),3.26(d,J＝2.3Hz,1H),2.58–2.50(m,1H),2.28(dd,J＝22.8,5.4Hz,3H),2.22–2.15(m,2H),1.96(dd,J＝11.3,4.7Hz,2H),1.74(s,1H),
1.64(d,J＝3.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.35–1.24(m,4H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),0.90–0.75(m,10H)。
[0054] 13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为10ppm的13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为30％。
[0055] 13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-氯代乙酸酯基阿维菌素B2a苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别57.7％、38.9％、53.8％、71.9％、
85.5％、43.5％、38.5％。其中对马铃薯晚疫，辣椒疫霉，水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a.对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为32.4％、31.8％、28.6％、54.5％、29.4％、33.3％、62.1％。其中对黄瓜枯萎，玉米小斑与水稻恶苗的离体杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a。
85.5％、43.5％、38.5％。其中对马铃薯晚疫，辣椒疫霉，水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a.对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-氯代乙酸酯阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为32.4％、31.8％、28.6％、54.5％、29.4％、33.3％、62.1％。其中对黄瓜枯萎，玉米小斑与水稻恶苗的离体杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a。
[0056] 实施例2 13-对甲基苯甲酸酯阿维菌素B2a苷元(化合物10，且R4位于苯环的对位)的制备
[0057] (1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
[0058] (2)0.5g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于10ml干燥N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，搅拌15min后，分批缓慢加入对甲基苯甲酰氯，反应1.5小时后，加入8ml NaHCO3，乙酸乙酯萃取，分离水相，脱溶，柱分离得到0.258g白色固体，即5，23-二保护-13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为44.8％。分子量为911.4(M+Na)。
[0059] (3)0.258g 5，23-二保护-13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元溶于3ml醋酸异丙酯与2ml乙醇的混合溶剂中，加入0.001g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.020g),室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.135g，即13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元，收率为64.7％.分子量为1 1
743.4(M+Na)。HNMR(CDCl3,400Hz) H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),5.84–5.66(m,3H),5.43–5.22(m,4H),4.68(qd,J＝14.6,1.8Hz,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,1H),4.01(s,1H),3.97(d,J＝6.2Hz,1H),3.87(d,J＝10.0Hz,1H),3.78(t,J＝9.1Hz,1H),3.25(d,J＝2.0Hz,1H),2.52(t,J＝8.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.35–1.95(m,
7H),1.74(dd,J＝14.8,3.5Hz,2H),1.56–1.51(m,2H),1.46(s,3H),1.36(t,J＝11.8Hz,
1H),1.28–1.24(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.83(ddd,J＝35.9,
19.2,9.0Hz,9H).
743.4(M+Na)。HNMR(CDCl3,400Hz) H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝7.9Hz,2H),5.84–5.66(m,3H),5.43–5.22(m,4H),4.68(qd,J＝14.6,1.8Hz,2H),4.29(d,J＝5.8Hz,1H),4.01(s,1H),3.97(d,J＝6.2Hz,1H),3.87(d,J＝10.0Hz,1H),3.78(t,J＝9.1Hz,1H),3.25(d,J＝2.0Hz,1H),2.52(t,J＝8.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.35–1.95(m,
7H),1.74(dd,J＝14.8,3.5Hz,2H),1.56–1.51(m,2H),1.46(s,3H),1.36(t,J＝11.8Hz,
1H),1.28–1.24(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.83(ddd,J＝35.9,
19.2,9.0Hz,9H).
[0060] 13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为1ppm的13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为30％
[0061] 13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别38.5％、27.8％、23.1％、12.5％、52.6％、52.2％、38.5％。其中对水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a.对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-对甲基苯甲酸酯基阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为32.4％、31.8％、28.6％、54.5％、29.4％、33.3％、62.1％。其中对水稻恶苗的离体杀菌活性等同于母体化合物阿维菌素B2a。
[0062] 实施例3 13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯阿维菌素苷元(化合物17)的制备
[0063] (1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
[0064] (2)0.48g 溶于干燥的8ml二氯甲烷中，加入过量氯化亚砜，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，在40℃回流5小时后，脱溶，得到深红色粘稠液体，即为酰氯
0.45g，将其溶于干燥的二氯甲烷中，待用。收率为88.2％。
0.45g，将其溶于干燥的二氯甲烷中，待用。收率为88.2％。
[0065] (3)0.352g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，搅拌15min后，分批缓慢加入新制备的0.45g酰氯 反应8小时后，加入8ml NaHCO3，乙酸乙酯萃取，分离水相，脱溶，柱分离得到0.392g白色固体，即5，23-二保护-13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元，收率为
80.0％。分子量为1076.3(M+Na)。
80.0％。分子量为1076.3(M+Na)。
[0066] (4)0.392g 5，23-二保护-13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元溶于3ml醋酸异丙酯与2ml乙醇的混合溶剂中，加入0.002g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.030g)，室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.230g，即13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯阿维菌素苷元，收率为69.8％,分子量为908.3(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.90(s,1H),5.85–5.67(m,4H),5.40(s,1H),5.35(dd,J＝11.1,2.3Hz,1H),
5.31–5.23(m,1H),5.02(d,J＝2.6Hz,1H),4.73–4.63(m,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,1H),4.03(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.25(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),
2.56–2.50(m,1H),2.21(dd,J＝23.4,11.8Hz,2H),2.10(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),2.05(s,
3H),1.96(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),1.75(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H),1.63(dd,J＝14.9,
3.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.73(m,9H)。
5.31–5.23(m,1H),5.02(d,J＝2.6Hz,1H),4.73–4.63(m,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,1H),4.03(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.25(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),
2.56–2.50(m,1H),2.21(dd,J＝23.4,11.8Hz,2H),2.10(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),2.05(s,
3H),1.96(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),1.75(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H),1.63(dd,J＝14.9,
3.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.73(m,9H)。
[0067] 13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为100ppm的13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为40％。
[0068] 13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别38.5％、27.8％、15.4％、15.6％、13.2％、15.2％、69.2％。其中对水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a。对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-{3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为17.6％、13.6％、42.9％、36.4％、8.8％、16.7％、31.0％。活性不如母体化合物阿维菌素B2a。
[0069] 实施例4 13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯阿维菌素苷元(化合物16)的制备
[0070] (1)7g阿维菌素B2a苷元溶于80ml二氯甲烷中，降温至-5℃，加入2g氯甲酸烯丙酯，反应0.5小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应3小时后，保持温度在-5～0℃，同时缓慢加入3.2g氯甲酸烯丙酯与1.7g四甲基乙二胺，反应0.5h后，加入40ml饱和NaHCO3溶液，分离水相，干燥，脱溶，柱分离得到5.5g白色固体，5，23-二保护阿维菌素B2a苷元产物。收率为61.4％。分子量为793.4(M+Na)。
[0071] (2)0.463g 溶于干燥的8ml二氯甲烷中，加入过量氯化亚砜，加入两滴N,N-二甲基甲酰胺，在40℃回流5小时后，脱溶，得到深红色粘稠液体，即为酰氯
0.443g，将其溶于干燥的二氯甲烷中，待用。收率为89.4％。
0.443g，将其溶于干燥的二氯甲烷中，待用。收率为89.4％。
[0072] (3)0.491g 5，23-二保护阿维菌素B2a苷元溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺中，降温至0℃，搅拌15min后，分批缓慢加入新制备的0.443g酰氯 反应16小时后，加入8ml NaHCO3，乙酸乙酯萃取，分离水相，脱溶，柱分离得到0.387g白色固体，即5，23-二保护-13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元，收率为
80.0％。分子量为1032.3(M+Na)。
80.0％。分子量为1032.3(M+Na)。
[0073] (4)0.387g 5，23-二保护-13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元溶于3ml醋酸异丙酯与2ml乙醇的混合溶剂中，加入0.002g四三苯基磷钯，分批加入NaBH4(总共0.030g),室温搅拌5～20min后，加入10ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取三次，干燥，脱溶，柱层析分离得到白色固体0.145g，即13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元，收率为45.0％,分子量为864.3(M+Na)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.0,4.7Hz,1H),6.90(s,1H),5.85–5.67(m,4H),5.40(s,1H),5.35(dd,J＝11.1,2.3Hz,
1H),5.31–5.23(m,1H),5.02(d,J＝2.6Hz,1H),4.73–4.63(m,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,1H),
4.03(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.25(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),
2.56–2.50(m,1H),2.21(dd,J＝23.4,11.8Hz,2H),2.10(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),2.05(s,
3H),1.96(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),1.75(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H),1.63(dd,J＝14.9,
3.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.73(m,9H).[0074] 13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为10ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为20％。
1H),5.31–5.23(m,1H),5.02(d,J＝2.6Hz,1H),4.73–4.63(m,2H),4.29(d,J＝5.7Hz,1H),
4.03(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,1H),3.73(d,J＝10.4Hz,2H),3.25(dd,J＝4.4,2.2Hz,1H),
2.56–2.50(m,1H),2.21(dd,J＝23.4,11.8Hz,2H),2.10(dd,J＝14.9,2.4Hz,1H),2.05(s,
3H),1.96(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),1.75(dd,J＝12.4,4.4Hz,2H),1.63(dd,J＝14.9,
3.6Hz,3H),1.51(s,3H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.89–0.73(m,9H).[0074] 13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对朱沙叶螨的毒力测试结果：浓度为10ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元时对朱沙叶螨的死亡率为20％。
[0075] 13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对一些常见作物病菌的体内杀菌毒力测试结果：浓度为50ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉，水稻纹枯的死亡率分别为30.8％、30.6％、11.5％、18.8％、57.9％、30.4％，38.5％。其中对水稻纹枯的体内杀菌活性优于母体化合物阿维菌素B2a，对辣椒疫霉的体内杀菌活性等同于母体化合物阿维菌素B2a。对一些常见作物病菌的离体杀菌毒力测试结果：
浓度为50ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为
20.6％、18.2％、46.4％、75.8％、5.9％、30.0％、24.1％。其中对小麦纹枯的离体杀菌活性等同于母体化合物阿维菌素B2a。
浓度为50ppm的13-{3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1氢-吡唑-5-羧酸}酯基阿维菌素B2a苷元对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗的死亡率分别为
20.6％、18.2％、46.4％、75.8％、5.9％、30.0％、24.1％。其中对小麦纹枯的离体杀菌活性等同于母体化合物阿维菌素B2a。
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