本発明は、医薬、農薬などのファインケミカル中間体及び半導体レジストポリマーの中間体として有用なテトロン酸の製造方法に関する。

従来、テトロン酸の製造方法としては、４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルと塩酸水溶液とを反応させた後、塩酸水溶液を蒸発乾固することでテトロン酸を製造する方法が知られている（特許文献１、２）。 しかしながら、テトロン酸は水に可溶な化合物であるため、反応に際して水を使用すると、結晶としてテトロン酸を取得するためには、濃縮乾固せざるを得ない。 この方法では、大量の水を濃縮するのに非常に多くのエネルギーを消費するため、工業スケールでは有利な方法であるとは言い難い。

また、特許文献３には、４−クロロアセト酢酸エステルを塩素化して２，４−ジクロルアセト酢酸に誘導し、これを熱処理して３−クロロテトロン酸を得、さらに、得られた３−クロロテトロン酸を水に溶解して水素化反応を行い、回転蒸発器で蒸発乾固することによりテトロン酸を製造する方法が記載されている。 しかしながら、この方法も上記方法と同様に、大量の水を濃縮するのに非常に多くのエネルギーを消費するため、工業スケールでは有利な方法であるとは言い難い。

一方、反応に水を用いない方法としては、４−ハロ−３−アルコキシ−２−ブテンカルボン酸低級アルキルエステルを閉環させてテトロン酸アルキルエステルを得、得られたテトロン酸アルキルエステルを、酸加水分解、具体的には酢酸中で塩化水素又は臭化水素を用いて加水分解し、酢酸を蒸発乾固した後、塩化メチレンで濾取することによりテトロン酸を得る方法が記載されている（特許文献４）。 しかしながら、この方法も、酢酸を蒸発乾固するのに非常に多くのエネルギーを消費するため、工業スケールでは有利な方法であるとは言い難く、また、環境への影響が大きい塩化メチレンを多量に使用することも問題である。

さらにまた、特許文献５には、６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンをトルエン溶媒中で還流して溶媒を蒸発乾固した後、酢酸エチルで再晶析することでテトロン酸を得る方法が記載されている。 しかしながら、この方法も、溶媒を蒸発乾固するのに非常に多くのエネルギーを消費するうえ、原料である６−ヒドロキシメチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシン−４−オンを合成するのに多くの工程を要するため、工業スケールでは有利な方法であるとは言い難い。

特開昭５８−９７１号公報

特開昭５８−９７２号公報

特開昭６０−１８４０７３号公報

特開平３−５２８８１号公報

Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ，１９９０年，第９９〜１０２頁

従って、本発明の目的は、医薬、農薬などのファインケミカル中間体及び半導体レジストポリマーの中間体として有用なテトロン酸を、工業的に効率よく製造する方法を提供することにある。

本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、水の非存在下、有機溶媒と酸とを使用して４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルを閉環してテトロン酸を得る方法によれば、テトロン酸の結晶を取得するために、水を濃縮乾固する必要がないため、多量の水を濃縮するためのエネルギーを必要せず、工業スケールで製造を実施するのに、非常に有利な方法であることを見出した。 本発明はこれらの知見に基づき、さらに研究を重ねて完成したものである。

すなわち、本発明は、下記式（１）

¹及びＲ

²は水素原子又はアルキル基を示す）

で表される４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルから、下記式（２）

で示されるテトロン酸を得る反応において、水の非存在下で、有機溶媒及び酸を使用して反応させることを特徴とするテトロン酸の製造方法を提供する。

上記テトロン酸の製造方法には、反応後、得られたテトロン酸を、貧溶媒を用いて晶析する晶析工程を有することが好ましく、反応後、晶析工程前に、系内の有機溶媒量を減少させる工程を有することが好ましい。

また、有機溶媒として酢酸を使用し、酸として塩化水素ガスを使用することが好ましい。

式（１）で表される４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルとしては、４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルであることが好ましい。

本発明のテトロン酸の製造方法においては、水の非存在下、有機溶媒と酸とを使用して４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルからテトロン酸を製造するため、テトロン酸の結晶を取得するために水を濃縮乾固する必要がなく、多量の水を濃縮するためのエネルギーを必要としない。 そのため、工業スケールで製造を実施するのに非常に有利な方法である。

さらに、水系と同様に非水反応系でも効率よく反応が進行し、さらに、得られたテトロン酸を、蒸発乾固よりも省エネルギー且つ簡便な晶析処理により精製することができる有機溶媒として酢酸を使用し、酸として塩化水素ガスを使用して、該塩化水素ガスを直接反応系に吹き込むことにより反応させ、反応後、酢酸の液量を減少させ、続いて、貧溶媒を添加して晶析を行うことで、不純物を容易にろ液側に逃がすことができ、高純度のテトロン酸を、消費エネルギー量を最小限としつつ、効率よく製造することができる。

本発明に係るテトロン酸の製造方法は、上記式（１）で表される４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルから、上記式（２）で示されるテトロン酸を得る反応において、水の非存在下で、有機溶媒及び酸を使用して反応させることを特徴とする。

［有機溶媒］
本発明における有機溶媒としては、例えば、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸、ギ酸、プロピオン酸などの有機酸溶媒等を挙げることができる。 本発明においては、なかでも、効率よく反応が進行し、さらに、得られたテトロン酸を、有機溶媒を蒸発乾固しなくとも、より省エネルギー且つ簡便な晶析処理を施すことにより精製することができる点で、有機酸溶媒を使用することが好ましく、特に酢酸を使用することが好ましい。

有機溶媒の使用量としては、反応成分を溶解または分散可能であり、かつ経済性などを損なわない程度の量であれば特に制限されない。 例えば、４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステル１重量部に対して、通常１〜２０重量部程度、好ましくは２〜５重量部の範囲から選択することができる。 有機溶媒の使用量が上記範囲を下回ると、収率、選択率が低下する傾向があり、一方、有機溶媒の使用量が上記範囲を上回ると、反応後の濃縮量が増加し、効率が低下する傾向がある。

［酸］
本発明における酸としては、例えば、塩化水素ガス、硫酸などの無機酸；有機酸を挙げることができる。 有機酸を溶媒として使用する際は、該溶媒が酸を兼ねてもよい。 本発明においては、なかでも、反応後の酸の除去容易性の点で、塩化水素ガスを使用することが好ましい。

酸の使用量は適宜調整することができ、例えば、４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステル１モル部に対して、通常１〜５０モル部程度、好ましくは１〜１０モル部、特に好ましくは１〜２モル部である。 酸の使用量が上記範囲を下回ると、反応速度が低下し、効率よくテトロン酸を製造することが困難になりやすい。

［４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステル］
本発明における４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルは、上記（１）で表される。 式（１）中、Ｒ ¹及びＲ ²は水素原子又はアルキル基を示す。 アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル基などの炭素数１〜２０（好ましくは１〜１０、さらに好ましくは１〜５）程度の直鎖状アルキル基；イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ブチルオクチル基などの炭素数３〜２０（好ましくは３〜１０、さらに好ましくは３〜５）程度の分岐鎖状アルキル基などが挙げられる。

上記アルキル基は、種々の置換基、例えば、ハロゲン原子、オキソ基、ヒドロキシル基、置換オキシ基（例えば、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基など）、カルボキシル基、置換オキシカルボニル基（アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基など）、置換又は無置換カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、置換又は無置換アミノ基、スルホ基、複素環式基などを有していてもよい。 前記ヒドロキシル基やカルボキシル基は有機合成の分野で慣用の保護基で保護されていてもよい。

本発明における式（１）で表される４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルとしては、なかでも、４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルであることが、反応の進行度が速いという点で好ましい。

本発明における式（１）で表される４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルは公知の反応により、又は公知の反応を応用することにより製造できる。

式（１）で表される４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルのうち、４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルは、例えば、下記式（３）に示されるように、４−クロロアセト酢酸エチルと、金属tert−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＭ）とを反応させることにより得ることができる。

また、上記金属tert−ブトキシドにおける金属元素（Ｍ）としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなどを挙げることができ、本発明においては、なかでも、反応性、汎用性、経済性の点で、金属元素（Ｍ）がナトリウムであることが好ましい。

４−クロロアセト酢酸エチルと金属tert−ブトキシドとの反応の反応温度は、４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルの生成速度、原料４−クロロアセト酢酸エチルや生成物（４−tert−ブトキシアセト酢酸エチル）の安定性などに応じて適宜選択できる。 例えば、０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃、特に好ましくは１０〜４０℃の範囲から選択できる。

反応は、常圧下又は加圧下（例えば、０．１〜５０ＭＰａ程度、好ましくは、０．１〜１０ＭＰａ程度）で行うことが多い。 また、操作上の理由により減圧下で反応してもよい。

反応は、溶媒の存在下又は非存在下で行うことができるが、通常溶媒の存在下で行う。 溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などのエーテル系溶媒；、アセトニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド系溶媒；スルホランなどのスルホラン類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；γ−ブチロラクトンなどのラクトン類；ジメチルホルムアミドなどのアミド系溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、石油エーテルなどの飽和または不飽和炭化水素系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、ブロモベンゼンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；ポリエチレングリコール、シリコーンオイルなどの高沸点溶媒を使用できる。 これらの中で、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）などのエーテル系溶媒を特に好ましく使用できる。 溶媒は単独でまたは２種以上混合して使用することができる。

溶媒の使用量は、反応成分を溶解または分散可能であり、かつ経済性などを損なわない程度の量であれば特に制限されない。 例えば、反応系に供給する４−クロロアセト酢酸エチル１００重量部に対して、１〜１０００００重量部、好ましくは１〜１００００重量部程度の範囲から選択することができる。

反応は、バッチ式、セミバッチ式、及び連続式のいずれの方法で行ってもよい。 生成した４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルは、必要に応じて慣用の分離精製手段（中和、抽出、蒸留、精留、分子蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーを用いた分離など）により精製してもよい。

［テトロン酸を得る反応］
４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルからテトロン酸を得る反応における反応温度としては、原料となる４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルの安定性などに応じて適宜選択でき、例えばマイナス１０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜５０℃、特に好ましくは１０℃〜４０℃である。 反応温度がマイナス１０℃を下回ると、反応速度が著しく低下して効率よく目的とするテトロン酸を製造することが困難となる傾向がある。 一方、反応温度が１００℃を上回ると、原料が分解し、収率が低下する傾向となる。

反応は、常圧下、又は加圧下（例えば、０．１〜５０ＭＰａ程度、好ましくは、０．１〜１０ＭＰａ程度）で行うことが多い。 また、操作上の理由により減圧下で反応してもよい。

反応は、バッチ式、セミバッチ式、及び連続式のいずれの方法で行ってもよい。 生成したテトロン酸は、必要に応じて慣用の分離精製手段（中和、抽出、蒸留、精留、分子蒸留、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィーをもちいた分離など）により精製してもよい。

本発明においては、反応後、得られたテトロン酸を、貧溶媒を用いて晶析する晶析工程を設けることが好ましい。 貧溶媒としては、テトロン酸の溶解度の低い溶媒であればよく、例えば、トルエン、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、ｎ−ヘキサンなどを挙げることができ、本発明においては、なかでも、トルエン、酢酸エチルを使用することが、収率、精製効果、汎用性の点で好ましい。

貧溶媒の使用量としては、原料となる４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルと貧溶媒との組み合わせにより適宜調整することができ、例えば、４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステル１重量部に対して、通常０．５〜１０重量部程度、好ましくは１〜５重量部の範囲から選択することができる。 貧溶媒の量が少なすぎると、高品質のテトロン酸を効率よく取得することが困難になる場合があり、逆に貧溶媒の量が多すぎると、経済的に不利になる。

さらに、本発明においては、反応後、晶析工程前に、系内の有機溶媒量を減少させる工程を設けることが好ましい。 系内の有機溶媒量を減少させることにより、テトロン酸の結晶を効率よく析出させることができる。

系内の有機溶媒量を減少させる方法としては、例えば、有機溶媒を留去して濃縮することにより行うことができる。 濃縮などの方法により減少させた後の有機溶媒量としては、原料となる４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステルの種類などにより適宜調整することができ、例えば、４−ヒドロキシ若しくは４−アルコキシアセト酢酸又はそれらのエステル１重量部に対して、通常０．５〜１０重量部程度、好ましくは１〜２重量部の範囲から選択することができる。

晶析により沈殿したテトロン酸は、濾過、遠心分離等の固液分離操作に付し、得られた固体を、必要に応じて再沈殿に付した後、乾燥することにより、高純度、高品質のテトロン酸を得ることができる。

以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

なお、ＮＭＲスペクトルは核磁気共鳴装置（商品名「ＢＲＵＫＥＲ ＡＭ５００」、ＢＲＵＫＥＲ社製）を使用し、５００ＭＨｚ（ ¹ Ｈ−ＮＭＲ）にて測定した。
４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルは、トランス−スチルベンを内標として定量した。
テトロン酸の純度は、市販品を標品として、下記分析条件によるＨＰＬＣにより定量した。
ＨＰＬＣ分析条件 カラム：商品名「ＴＳＫＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＳＯＡ」、４．６×２５０ｍｍ、東ソー（株）製 移動相：０．２％リン酸水溶液／アセトニトリル＝９５／５
検出波長：ＵＶ（２３０ｎｍ）
検出温度：４０℃
流速：１．０ｍｌ／分 注入量：１０μｌ
保持時間：５．７分 試料濃度：３００ｐｐｍ

実施例１
ナトリウムtert−ブトキシド（５３．７ｇ、０．５５９モル）をテトラヒドロフラン（４２９ｇ）に懸濁させ、４−クロロアセト酢酸エチル（４０．０ｇ、０．２４３モル）とテトラヒドロフラン（７１．０ｇ）の混合液を、温度が２０〜３０℃の範囲となるように滴下した。 滴下終了後、室温（２５℃）で２０時間撹拌した。 テトラヒドロフランを濃縮後、氷冷下、塩酸水溶液（３５％塩酸３４．４ｇと水２００ｇの混合液）を滴下し、酢酸エチルで抽出、分液した。 有機層を水洗した後、濃縮し、４−tert−ブトキシアセト酢酸エチル（収量：４３．１ｇ、重量収率：８７．７％、純度：７６．６％）を得た。
４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルの¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ ₃ ）：δ １．２１（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ）

得られた４−tert−ブトキシアセト酢酸エチル（４０ｇ、０．１５２モル（純度換算））を酢酸（２１０ｇ）に溶解し、塩化水素ガス（０．３０８モル）を温度２０〜３０℃で吹き込んだ。 吹き込み後、室温（２５℃）で１時間撹拌した。 反応液をエバポレーターにて減圧し、残留塩化水素ガスを脱ガスし、引き続いて低沸物及び酢酸を留出させ、残った酢酸量が仕込み量の１／５（４２ｇ）となるまで濃縮した。 残渣を撹拌して結晶を析出させ、そこへトルエン（７０ｇ）を滴下して、室温（２５℃）で２時間撹拌した。 その後、結晶を濾取し、テトロン酸（収量：１１．５ｇ、収率：７４．６％、純度：９８．１％）を得た。

実施例２
実施例１と同様にして４−tert−ブトキシアセト酢酸エチルを得た。
得られた４−tert−ブトキシアセト酢酸エチル（１０ｇ、０．０３９９モル（純度換算））を酢酸（２１．１ｇ）に溶解し、塩化水素ガス（０．０８６７モル）を温度２０〜３０℃で吹き込んだ。 吹き込み後、室温（２５℃）で１時間撹拌した。 反応液をエバポレーターにて減圧し、残留塩化水素ガスを脱ガスし、引き続いて低沸物及び酢酸を留出させ、残った酢酸量が仕込み量の１／２（１０．５５ｇ）となるまで濃縮した。 残渣を撹拌して結晶を析出させ、そこへ酢酸エチル（９ｇ）を滴下して、室温（２５℃）で２時間撹拌した。 その後、結晶を濾取し、テトロン酸（収量：１．９２ｇ、収率：４７．５％、純度：９９．２％）を得た。