고체 제형 제제{SOLID DOSAGE FORMULATIONS}

본 발명은 고체 제형 제제에 관한 것이다.

신경과학 및 여성 건강 약물에 대한 시장은 벤라팍신(Venlafaxine) 및 둘로섹틴(Duloxetine)과 같은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI; serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor)의 최근 개발에 의해 입증되는 바대로, 다양한 적응증(indication)의 1차 치료에 대해 이중 SNRI를 사용하는 쪽으로 이동하고 있다. 이는 전통적인 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI; selective serotonin reuptake inhibitor)의 사용과 대비된다. SSRI 및 SNRI의 부작용 프로파일이 보다 오래된 삼환계 항우울제 화합물에 비해 덜 심하더라도, 여전히 바람직하지 않은 일부 부작용이 존재한다.

필요한 것은 세로토닌 및 노르에피네프린 불균형과 관련된 상태를 치료하기 위한 대안적인 조성물이다.

발명의 개요

하나의 구체예에서, 본 발명은 (하기 도시된) 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염; 하나 이상의 속도 제어 성분; 하나 이상의 결합제; 및 하나 이상의 활택제를 포함하는 정제 코어를 갖는 변형 방출형 제제를 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 다미립자 변형 방출형 제제로서, 각각의 다미립자가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염; 하나 이상의 속도 제어 성분; 및 하나 이상의 결합제를 포함하는 구상형 코어를 갖는 제제를 제공한다.

보다 또 다른 구체예에서, 본 발명은 다미립자 제제로서, 다미립자가 정제 또는 다미립자 코어에 도포된 시일 코팅(seal coating) 및/또는 방출 속도 제어 코팅 및/또는 장용 코팅을 갖는 제제를 제공한다.

추가 양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 다미립자를 포함하는 캡슐을 제공한다. 또한, 다미립자를 포함하는 호일 패킷을 제공한다.

훨씬 또 다른 양태에서, 본 발명은 다수의 적응증에 대한 약제 제조시 본원에 기재된 조성물의 용도를 제공한다.

본 발명의 훨씬 다른 구체예 및 이점은 하기 본 발명의 상세한 설명으로부터 명확하다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 도시된 화학식 I의 활성 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염의 변형된 방출 제형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:

상기 식 중,

R ² 는 Cl, F, Br, CH ₃ , CF ₃ , SCH ₃ , NHCH ₃ , NO ₂ , CN, OH, OC ₁ -C ₆ 알킬, 치환된 OC ₁ -C ₆ 알킬이다.

유리하게는, 이러한 제제는 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI)와 관련된 상부 위장관 부작용을 완화시킨다.

이론에 얽매이려는 것은 아니지만, 이러한 제제는 위 및 소장에서뿐만 아니라 전신적으로 활성 화합물과 신경수용체의 상호작용을 감소시킴으로써 효과적인 것으로 생각된다. 따라서, 위에서 최소 방출되는 저속 방출형(서방형) 제품 또는 장용 코팅 제품은 상부 위장관에서 활성 화합물의 농도를 최소화하는 역할을 한다.

서방형(방출 속도 제어) 또는 장용 코팅 제형은, 상부 위장관에서의 약물 방출량을 제한함으로써 그리고 상부 위장관 부작용을 야기하는 상부 위장관에서의 수용체를 우회시킴으로써, 오심 및 구토와 같은 상부 위장관 부작용을 감소시키는 이 점을 갖는다. 추가로, 1일 1회 투여되는 제형은 다중 투여에 비해 환자 순응도를 개선시키는 것으로 기대된다.

I. 활성 화합물

(상기) 화학식 I의 화합물, 및 이의 제조 방법은 2007년 1월 18자로 공개된 미국 공개특허공보 제US-2007-0015828-A1호(2005년 7월 15일자로 제출된 미국 가출원 제60/699,665호의 우선권을 청구하는 2006년 7월 13일자로 제출된 미국 특허 출원 제11/485,663호)에 기재되어 있으며, 상기 특허 문헌은 본원에 참조로 인용된다. 상기 특허 문헌에 기재된 바대로, (상기) 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭(키랄) 중심을 포함할 수 있고 따라서 광학 이성체 및 부분입체이성체를 제공할 수 있다. 화학식 I에서 입체화학과 무관하게 도시되어 있지만, 하나의 양태에서, 탄소 1은 키랄 중심으로서 존재한다. 그러나, 이러한 분자는 R 및 S 이성체 형태로서뿐만 아니라 라세미체 혼합물로서 존재할 수 있다. 또한 2개의 부분입체이성체가 존재한다. 사이클로헥산 환에서 2개의 기는 시스 또는 트랜스 배열로 있지만, 하나의 양태에서는 시스 배열로 있다. 예를 들면, 하나의 양태에서, 화합물은 50% 초과 시스 부분입체이성체 배열로 있다. 또 다른 양태에서, 화합물은 95% 초과 시스 부분입체이성체 배열로 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 이러한 광학 이성체 및 부분입체이성체; 뿐만 아니라 라세미체 및 분해된, 에난티오머적으로 순수한 입체이성체; 뿐만 아니라 그밖의 R 입체이성체와 S 입체이성체의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 무수물, 및 프로드럭을 포함한다.

용어 "알킬"은, 달리 기재되어 있지 않은 한, 본원에서 길이에서 일반적으로 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자의 직쇄 및 분지쇄 포화 지방족 탄화수소 기 둘 다를 의미하기 위해 사용한다. 용어 "저급 알킬"은 길이에서 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 탄소의 알킬 쇄를 의미하기 위해 사용한다. 용어 "치환된 알킬"은 할로겐, CN, OH, NO ₂ , 아미노, 아릴, 이종환식, 치환된 아릴, 치환된 이종환식, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노, 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기를 갖는 것으로 정의되는 알킬을 의미한다. 이러한 치환기는 알킬 기의 임의의 탄소에 부착될 수 있되, 단 이러한 부착은 안정한 화학 잔기를 구성한다.

용어 "할로겐"은 Cl, Br, F, 또는 I를 의미한다.

용어 "아릴"은 본원에서 단일 환, 또는 융합된 또는 연결된 환의 적어도 일부분이 공액된 방향족 시스템을 형성하도록 함께 융합된 또는 연결된 다중 방향족 환일 수 있는 탄소환식 방향족 시스템을 의미하기 위해 사용한다. 아릴 기는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라하이드로나프틸, 및 페난트릴을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.

용어 "치환된 아릴"은 할로겐, CN, OH, NO ₂ , 아미노, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노, 및 아릴티오를 포함하는 군으로부터 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기를 갖는 것으로 정의되는 아릴을 의미한다.

용어 "이종환식"은 본원에서 탄소 원자 및 N, O, 및 S 원자를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자로 이루어지는 포화, 부분 불포화, 또는 불포화된, 안정한 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환식 또는 안정한 다환식 이종환식 환을 기술하기 위해 사용한다. N 및 S 원자는 산화될 수 있다. 이종환식 환은 또한 상기 기재된 임의의 이종환식 환이 아릴 환으로 융합되는 임의의 다환식 환을 포함한다. 이종환식 환은, 수득된 구조가 화학적으로 안정한 한, 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 부착될 수 있다. 이러한 이종환식 기는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 피페리디닐. 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 티에닐, 퍼릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.

용어 "치환된 이종환식"은 본원에서 할로겐, CN, OH, NO ₂ , 아미노, 알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노, 또는 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기를 갖는 것으로 정의되는 이종환식을 기술하기 위해 사용한다.

용어 "알콕시"는 본원에서 OR 기를 의미하기 위해 사용하고, 여기서 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 치환된 알콕시는 OR 기일 수 있고, 여기서 R은 할로겐, CN, OH, NO ₂ , 아미노, 아릴, 이종환식, 치환된 아릴, 치환된 이종환식, 알콕시, 아 릴옥시, 치환된 알킬옥시, 알킬카보닐, 알킬카복시, 알킬아미노, 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환된 C ₁ , C ₂ , C ₃ , C ₄ , C ₅ 또는 C ₆ 알킬이다. 용어 "아릴옥시"는 본원에서 OR 기를 의미하기 위해 사용하고, 여기서 R은 아릴 또는 치환된 아릴이다. 용어 "알킬카보닐"은 본원에서 RCO 기를 의미하기 위해 사용하고, 여기서 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 용어 "알킬카복시"는 본원에서 COOR 기를 의미하기 위해 사용하고, 여기서 R은 알킬 또는 치환된 알킬이다. 용어 "아미노알킬"은 2차 및 3차 아민 둘 다를 의미하고, 여기서 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 알킬 또는 치환된 알킬 기는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있고 부착점은 질소 원자이다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 산 또는 염기로부터 유도된 염 형태로 사용할 수 있다. 이러한 염은 하기 유기 및 무기 산, 예를 들면, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 염산, 브롬산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 유사하게 공지된 허용가능한 산, 및 이들의 혼합물과의 염을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 다른 염으로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들면, 나트륨(예, 수산화나트륨), 칼륨(예, 수산화칼륨), 칼슘 또는 마그네슘과의 염을 포함한다.

이러한 염뿐만 아니라 다른 화학식 I의 화합물은 에스테르, 카바메이트 형태 및 다른 종래의 "프로드럭" 형태일 수 있고, 이러한 형태로 투여될 때, 생체내 활 성 잔기로 전환된다. 일반적으로 바람직한 양태에서, 프로드럭은 에스테르이다. 예를 들면, 문헌[B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16(3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)]을 참조한다.

본원에 사용된 바대로, 용어 "약"은 일반적으로 소정 값 또는 범위의 5%, 1%, 또는 0.5% 이내를 의미한다. 또는, 용어 "약"은 당해 분야의 숙련된 당업자가 생각할 때 허용가능한 평균 표준 편차 이내를 의미한다. 추가로, 임의의 특정 제제에 대해 코어(정제 또는 다미립자) 내에 함유된 전체 모든 성분은 코어의 100%를 초과하지 않는다.

II. 정제

본원에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염; 하나 이상의 속도 제어 성분; 하나 이상의 결합제; 및 하나 이상의 활택제를 포함하는 정제 코어를 갖는 변형 방출형 제제를 제공한다.

하나의 양태에서, 정제 코어는 약 10% 내지 약 30%(정제 코어의 중량에 대한 중량(w/w))의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 추가 양태에서, 정제 코어는 약 10% 내지 약 15% w/w, 약 10% 내지 약 20% w/w, 약 10% 내지 약 25% w/w, 약 15% 내지 약 20% w/w, 약 15% 내지 약 25% w/w, 약 15% 내지 약 30% w/w, 약 20% 내지 약 25% w/w, 약 20% 내지 약 30% w/w, 또는 약 25% 내지 약 30% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 훨씬 또 다른 양태에서, 정제 코어는 약 15% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 17%, 또는 약 21% 내지 약 22% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 훨씬 또 다른 양태에서, 정제 코어는 약 15% 내지 약 16% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제 코어는 약 16% 내지 약 17% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 정제 코어는 약 21% 내지 약 22% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

하나의 양태에서, 속도 제어 성분은 친수성 중합체 및 불활성 가소화된 중합체 중에서 선택된 속도 제어 중합체이다. 적합한 속도 제어 친수성 중합체로는 폴리비닐 알코올(PVA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이포멜로즈 또는 하이프로멜로즈), 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 적합한 불용성 또는 불활성 "플라스틱" 중합체로는 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(즉, 유드라짓(Eudragit) ^® 중합체 및 다른 상표하에 동등한 중합체)(이들에 국한되는 것은 아님)를 포함한다. 다른 적합한 속도 제어 중합체 물질로는, 예를 들면, 하이드록시알킬 셀룰로스, 폴리(에틸렌) 옥사이드, 알킬 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 친수성 셀룰로스 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 하나의 양태에서, 속도 제어 성분은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.

적합하게는, 정제 코어는 약 30% 내지 약 50%(정제 코어의 중량에 대한 중량(w/w))의 속도 제어 성분을 포함한다. 추가 양태에서, 정제 코어는 약 30% 내지 약 35% w/w, 약 30% 내지 약 40% w/w, 약 30% 내지 약 45% w/w, 약 35% 내지 약 40% w/w, 약 35% 내지 약 45% w/w, 약 35% 내지 약 50% w/w, 약 40% 내지 약 45% w/w, 약 40% 내지 약 50% w/w, 또는 약 45% 내지 약 50% w/w의 속도 제어 성분을 포함한다. 훨씬 또 다른 양태에서, 정제 코어는 약 38% 내지 약 42% w/w, 약 42% 내지 약 43% w/w, 또는 약 43 % 내지 약 44% w/w의 속도 제어 성분을 포함한다. 훨씬 추가 양태에서, 정제 코어는 40% w/w의 속도 제어 성분을 포함한다.

결합제는 무엇보다도 셀룰로스 및 포비돈 등을 포함하는 공지된 결합제 중에서 선택할 수 있다. 하나의 양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물 중에서 선택한다. 추가 양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 및 임의로 아비셀(Avicel) ^® 미세결정질 셀룰로스 또는 아비셀 ^® PH1O1 미세결정질 셀룰로스이다.

적합하게는, 정제 코어는 약 25% 내지 약 50%(정제 코어의 중량에 대한 중량(w/w))의 결합제를 포함한다. 추가 양태에서, 정제 코어는 약 25% 내지 약 30% w/w, 약 25% 내지 약 35% w/w, 약 25% 내지 약 40% w/w, 약 25% 내지 약 45% w/w, 약 30% 내지 약 35% w/w, 약 30% 내지 약 40% w/w, 약 30% 내지 약 45% w/w, 약 30% 내지 약 50% w/w, 약 35% 내지 약 40% w/w, 약 35% 내지 약 45% w/w, 약 35% 내지 약 50% w/w, 약 40% 내지 약 45% w/w, 약 40% 내지 약 50% w/w, 또는 약 45% 내지 약 50% w/w의 결합제를 포함한다. 훨씬 또 다른 양태에서, 정제 코어는 약 26% 내지 약 27% w/w, 약 32 내지 33% w/w, 또는 약 43 내지 44% w/w의 결합제를 포함한다.

활택제는 정제 제제에 대해 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 임의의 종래 활택제로부터 선택할 수 있다. 하나의 양태에서, 활택제는 마그네슘 스테아레 이트이다. 하나의 양태에서, 정제 코어는 약 0.5% 내지 약 3% w/w, 또는 약 1% 내지 약 3% w/w의 활택제를 포함한다. 추가 양태에서, 정제 코어는 약 1 % w/w의 활택제를 포함한다.

하나의 양태에서, 희석제(예, 마그네슘 스테아레이트), 충전제, 유동화제(예, 탈크), 부착방지제(anti-adherent), pH 조정제 및/또는 부형제를 포함하는 다른 성분은 정제 코어 중에 함유될 수 있다. 추가 양태에서, 정제 코어는 약 5% 내지 약 10% w/w의 유동화제를 포함한다. 하나의 양태에서, 유동화제는 탈크이다. 적합한 pH 조정제로는 무엇보다도 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등을 포함한다. 훨씬 다른 적합한 성분은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 용이하게 명확하다. 예를 들면, 문헌[R. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, London, United Kingdom (2003)]을 참조하고, 이는 본원에 참조로 인용된다.

하나의 양태에서, 변형 방출형 제제는

정제 코어의 약 15% 내지 약 16% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

정제 코어의 약 40% w/w의 속도 제어 성분;

정제 코어의 약 43% 내지 약 44% w/w의 결합제; 및

정제 코어의 약 1% w/w의 활택제

를 포함하는 정제 코어를 갖는다.

추가 양태에서, 변형 방출형 제제는

약 15% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

약 40% w/w의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;

약 44% w/w의 미세결정질 셀룰로스(예, 아비셀 ^® 미세결정질 셀룰로스); 및

약 1% w/w의 마그네슘 스테아레이트

를 포함하는 정제 코어를 갖는다.

또 다른 양태에서, 변형 방출형 제제는

정제 코어의 약 16% 내지 약 17% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

정제 코어의 약 43% 내지 약 44% w/w의 속도 제어 성분;

정제 코어의 약 32% 내지 약 33% w/w의 결합제; 및

정제 코어의 약 8% 내지 약 9% w/w의 활택제

를 포함하는 정제 코어를 갖는다.

추가 양태에서, 변형 방출형 제제는 또한 정제 코어 위에 정제 코어의 약 7% 내지 약 9% w/w(고체, 중량 증가)의 (하기 기재된) 방출 속도 제어 코팅을 포함한다.

훨씬 추가 양태에서, 변형 방출형 제제는

정제 코어의 약 16% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

정제 코어의 약 44% w/w의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;

정제 코어의 약 32% w/w의 미세결정질 셀룰로스;

정제 코어의 약 6% w/w의 탈크;

정제 코어의 약 2% w/w의 마그네슘 스테아레이트; 및

정제 코어 위에

정제 코어의 약 7% w/w(고체, 중량 증가)의, 가소제와 함께 에틸셀룰로스 (예, 슈어릴리즈(Surelease) ^® 에틸셀룰로스 분산액(25% w/w 수성 분산액)을 사용함); 및

정제 코어의 약 0.6% w/w의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스

를 포함하는 방출 속도 제어 코팅

을 포함하는 정제 코어를 갖는다.

훨씬 또 다른 양태에서, 변형 방출형 제제는

정제 코어의 약 21% 내지 약 22% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

정제 코어의 약 42% 내지 약 43% w/w의 속도 제어 성분;

정제 코어의 약 26% 내지 약 27% w/w의 결합제; 및

정제 코어의 약 10% 내지 약 11% w/w의 활택제

를 포함하는 정제 코어를 갖는다.

추가 양태에서, 변형 방출형 제제는 또한 정제 코어 위에 정제 코어의 약 17% 내지 약 18% w/w(고체, 중량 증가)의 (하기 기재된) 장용 코팅을 포함한다.

추가 양태에서, 변형 방출형 제제는

정제 코어의 약 21% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

정제 코어의 약 42% w/w의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;

정제 코어의 약 26% w/w의 미세결정질 셀룰로스;

정제 코어의 약 8% w/w의 탈크;

정제 코어의 약 3% w/w의 마그네슘 스테아레이트; 및

정제 코어 위에

정제 코어의 약 14% w/w(고체, 중량 증가)의 C형 메타크릴산 공중합체;

정제 코어의 약 0.5% w/w의 트리에틸 시트레이트;

정제 코어의 약 0.7% w/w의 수산화나트륨; 및

정제 코어의 약 2% w/w의 탈크

를 포함하는 장용 코팅

을 포함하는 정제 코어를 갖는다.

정제는 당해 분야에 공지된 종래 방법에 의해 제조할 수 있다. 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 제제의 다른 성분과 혼합하여 과립을 형성한다. 하나의 양태에서, 과립은 롤러 콤팩터를 사용하여 형성한다. 또 다른 양태에서, 과립은 고전단 과립기(예, 콜렛트 그랄(Collette Gral) 혼합기)를 사용하여 형성한다. 그러나, 예를 들면, 고전단 과립기, 블렌더, 행성식 혼합기 등, 또는 유동층 공정 기(Glatt GPCG), 건식 과립화, 또는 슬러깅(slugging)을 포함하는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지된 다른 방법은 적합한 과립을 제조하기 위해 이용할 수 있다. 이어서, 과립은 종래 방법을 사용하여 압축하여 정제를 형성한다.

정제에 임의로 활성 성분을 포함하는 추가 층, 또는 (하기 기재된 바와 같은) 코팅에 대해 바람직할 수 있는 다른 층, 층들 사이 분리 등이 제공될 수 있다.

III. 다미립자

본원에서 다미립자 변형 방출형 제제로서, 각각의 다미립자가 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염; 하나 이상의 속도 제어 성분; 및 하나 이상의 결합제를 포함하는 구상형 코어를 갖는 제제를 제공한다.

하나의 양태에서, 다미립자 코어는 약 15% 내지 약 35%(정제 코어의 중량에 대한 중량(w/w))의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 추가 양태에서, 다미립자 코어는 약 15% 내지 약 20% w/w, 약 15% 내지 약 25% w/w, 약 15% 내지 약 30% w/w, 또는 약 20% 내지 약 25% w/w, 약 20% 내지 약 30% w/w, 약 20% 내지 약 35% w/w, 약 25% 내지 약 30% w/w, 약 25% 내지 약 35% w/w, 또는 약 30% 내지 약 35% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 훨씬 또 다른 양태에서, 다미립자 코어는 약 23% 내지 약 24% w/w의 화학식 I의 화합물을 포함한다.

하나의 양태에서, 속도 제어 성분은 친수성 중합체 및 불활성 가소화된 중합체 중에서 선택된 속도 제어 중합체이다. 적합한 속도 제어 친수성 중합체로는 폴리비닐 알코올(PVA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이포멜로즈 또는 하이프로멜로즈), 및 이들의 혼합물(이들에 국한되는 것은 아님)을 포함한다. 적합한 불용성 또는 불활성 "플라스틱" 중합체로는 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(즉, 유드라짓 ^® 중합체 및 다른 상표하에 동등한 중합체)(이들에 국한되는 것은 아님)를 포함한다. 다른 적합한 속도 제어 중합체 물질로는, 예를 들면, 하이드록시알킬 셀룰로스, 폴리(에틸렌) 옥사이드, 알킬 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 친수성 셀룰로스 유도체, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 하나의 양태에서, 속도 제어 성분은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이다.

적합하게는, 다미립자 코어는 약 20% 내지 약 40%(다미립자 코어의 중량에 대한 중량(w/w))의 속도 제어 성분을 포함한다. 추가 양태에서, 다미립자 코어는 약 20% 내지 약 25% w/w, 약 20% 내지 약 30% w/w, 약 20% 내지 약 35% w/w, 약 25% 내지 약 30% w/w, 약 25% 내지 약 35% w/w, 약 25% 내지 약 40% w/w, 약 30% 내지 약 35% w/w, 약 30% 내지 약 40% w/w, 또는 약 35% 내지 약 40% w/w의 속도 제어 성분을 포함한다. 훨씬 또 다른 양태에서, 다미립자 코어는 약 30% 내지 약 31 % w/w의 속도 제어 성분을 포함한다.

결합제는 무엇보다도 셀룰로스 및 포비돈 등을 포함하는 공지된 결합제 중에서 선택할 수 있다. 하나의 양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 크로스포비돈, 및 이들의 혼합물 중에서 선택한다. 추가 양태에서, 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 및 임의로 아비셀 ^® 미세결정질 셀룰로스 또는 아비셀 ^® PH101 미세결정질 셀룰로스이다.

적합하게는, 다미립자 코어는 약 35% 내지 약 55%(다미립자 코어의 중량에 대한 중량(w/w))의 결합제를 포함한다. 추가 양태에서, 다미립자 코어는 약 35% 내지 약 40% w/w. 약 35% 내지 약 45% w/w, 약 35% 내지 약 50% w/w, 약 40% 내지 약 45% w/w, 약 40% 내지 약 50% w/w, 약 40% 내지 약 55% w/w, 약 45% 내지 약 50% w/w, 약 45% 내지 약 55% w/w, 또는 약 50% 내지 약 55% w/w의 결합제를 포함한다. 훨씬 또 다른 양태에서, 다미립자 코어는 약 46% 내지 약 47% w/w의 결합제를 포함한다.

하나의 양태에서, 활택제(예, 마그네슘 스테아레이트), 희석제, 충전제, 유동화제(예, 탈크), 부착방지제, pH 조정제 및/또는 부형제를 포함하는 다른 성분은 정제 코어 중에 함유될 수 있다. 적합한 pH 조정제로는 무엇보다도 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬 등을 포함한다. 훨씬 다른 적합한 성분은 당해 분야의 숙련된 당업자에게 용이하게 명확하다. 예를 들면, 문헌[R. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fourth Edition, Pharmaceutical Press, London, United Kingdom (2003)]을 참조하고, 이는 본원에 참조로 인용된다.

하나의 양태에서, 다미립자 변형 방출형 제제로서, 각각의 다미립자가

다미립자 코어의 약 23% 내지 약 24% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

다미립자 코어의 약 30% 내지 약 31% w/w의 속도 제어 성분; 및

다미립자 코어의 약 46% 내지 약 47% w/w의 결합제

를 포함하는 구상형 코어를 갖는 제제가 있다.

추가 양태에서, (하기 기재된) 시일 코트는 다미립자 코어 위에 다미립자 코 어의 약 1% 내지 약 2% w/w로 도포된다.

훨씬 추가 양태에서, (하기 기재된) 장용 코트는 다미립자 코어 및 시일 코트 위에 다미립자 코어의 약 8% 내지 약 9% w/w(고체, 중량 증가)로 도포된다.

추가 양태에서, 다미립자 변형 방출형 제제로서, 각각의 다미립자가

다미립자 코어의 약 23% w/w의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 프로드럭 또는 약학적으로 허용가능한 염;

다미립자 코어의 약 30% w/w의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스;

다미립자 코어의 약 46% w/w의 미세결정질 셀룰로스;

다미립자 코어 위에

가소제로서 폴리에틸렌 글리콜과 함께 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 시일 코트를 다미립자 코어의 약 1% w/w로 포함하는 시일 코팅(예, 오파드라이(Opadry) ^® 클레어(Clear) 시일 코팅); 및

다미립자 코어 위에

다미립자 코어의 약 7% w/w(고체, 중량 증가)의, 가소제와 함께 에틸셀룰로스(예, 슈어릴리즈 ^® 에틸셀룰로스 분산액(25% w/w 수성 분산액)을 사용함); 및

다미립자 코어의 약 1% w/w의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스

를 포함하는 장용 코팅

을 포함하는 구상형 코어를 갖는 제제가 있다.

다미립자 제제는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하나의 양태에서, 적어도 화학식 I의 화합물 및 결합제를 포함하는 건조 성분은 적합한 혼합기, 예를 들면, 행성식 혼합기, 예를 들면, 호바르트(Hobart) 혼합기 중의 건조 블렌더이다. 임의로 속도 제어 성분, 및 추가로 임의로 pH 조정제는 이러한 단계에서 포함될 수 있다. 후속적으로, 잔류 성분 및 물은 혼합하여 과립화된 생성물을 제공한다. 이어서, 과립은 압출하고 적합한 장치(예, 니카(Nica) ^® 압출기/구형과립기(spheronizer))를 통해 구형과립화하고 수득된 구형과립물을 건조시키고, 체질하고 임의로 블렌딩하여 다미립자 제제를 생성시킨다.

또 다른 양태에서, 다미립자 제제 성분은 적합한 혼합기, 예를 들면, 행성식 혼합기, 예를 들면, 호바르트 혼합기 속에서 물로 과립화시킨다. 이어서, 니카 ^® 시스템을 사용하여, 수득된 습식 질량을 1 mm 또는 1.0 mm 스크린을 통해 압출한다. 이어서, 압출물을 구형과립기로 이동시키고 구형 펠렛을 수득할 때까지 스피닝한다(대략 2 내지 3 분). 하나의 양태에서, 압출물을 대략 700 rpm에서 스피닝한다. 이어서, 습식 펠렛을 Aeromatic Strea™ 유동층 건조기 속에서 2% 내지 5%의 수분 수준으로 건조시킨다. 이어서, 건조된 펠렛을 메쉬 스크린을 통해 통과시켜 더 큰, 즉 지나치게 큰 펠렛을 제거하여 다미립자 제제를 제공한다. 하나의 양태에서, 18 메쉬 스크린을 사용한다.

코팅되지 않거나 또는 하기 기재된 바대로 코팅된, 다미립자는 캡슐 쉘 내에 위치할 수 있거나, 정제 또는 캐플렛으로 압축될 수 있거나, 또는 호일 패킷 또는 다른 적합한 팩키지로 팩키징될 수 있고, 음식 제품(예, 애플소스 등)으로 혼합되 기에 적합하다.

IV. 코팅

하나의 구체예에서, 시일 코트는 코팅되지 않은 정제 또는 다미립자로 도포할 수 있다. 이는 초기 시트 코트로서, 최종 시일 코트(즉, 도포된 모든 다른 코팅 위의 시일 코트)로서, 또는 둘 다로서 기능할 수 있다. 시일 코팅은 임의로 가소제 및 다른 바람직한 성분을 포함하여, 적합한 중합체, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC, 하이포멜로즈 또는 하이프로멜로즈), 에틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 및 이들의 배합물 중에서 선택할 수 있다. 하나의 양태에서, 시일 코트는 PIPMC이다. 또 다른 양태에서, 시일 코트는 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜과 함께 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 이러한 시일 코트는 오파드라이 ^® 클레어 코팅로부터 제조할 수 있다. 시일 코트는 도포되어 정제 또는 다미립자에 원하는 중량 증가를 제공한다. 하나의 양태에서, 코팅은 코팅되지 않은 형태에 비해 0.5% 내지 3% (w/w), 0.5%, 1%, 2%, 또는 3% w/w 중량 증가(고체)로 도포된다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 당해 분야에 공지된 종래 방법에 의해 본원에 기재된 바대로 시일 코팅을 도포할 수 있다. 그러나, 본원에 기재된 임의의 코팅 도포 방식은 본 발명을 제한하지 않는다.

또 다른 양태에서, 초기 시일 코트는, 예를 들면, 분무에 의해 유동층 코터에서 다미립자에 도포할 수 있다. 하나의 양태에서, Aeromatic Strea™ 유동층 장치에 부르스터(Wurster) 컬럼 및 하부 분무 노즐 시스템이 장착된다. 시스템 용량 에 의해 측정된 적절량의, 그리고 하나의 양태에서 대략 200 g의, 건조된 펠렛 코어(다미립자)를 유닛에 충전한다. 이어서, 오파드라이 ^® 클레어 시일 코트와 같은 코팅을 종래 조건하에 도포하고, 건조시킨다. 하나의 양태에서, 코팅은 대략 50℃ 내지 60℃의 유입 온도, 1 분당 5 내지 10 g의 코팅 용액 분무 속도, 및 1 내지 2 bar의 분무화 압력으로 도포한다. 하나의 양태에서, 다미립자 온도는 35℃ 내지 45℃, 또는 약 38℃ 내지 약 43℃이다. 임의로, 탈크 또는 필적하는 물질을 마지막으로 코팅된 제제에 도포한다.

또 다른 구체예에서, 임의로 본원에 기재된 임의의 다른 코팅 이외에, 서방형 또는 방출 속도 제어 코트를 도포한다. 서방형 코팅층은 초기 시일 코트 위에, 장용 코트 위에 도포할 수 있거나, 또는 코어 위에 직접 도포할 수 있다. 이러한 코팅은 상기 기재된 바와 동일한 방식에 의해 도포할 수 있다. 하나의 양태에서, 방출형 코트는 에틸셀룰로스계 제품 및 HPMC로부터 수득가능하다. 하나의 적합한 에틸셀룰로스계 제품의 예로는 수성 에틸셀룰로스 분산액(25% 고체)이 있다. 하나의 이러한 제품은 슈어릴리즈 ^® 에틸셀룰로스 분산액(Colorcon, Inc.)으로서 상업적으로 구입가능하다. 하나의 양태에서, 수성 에틸셀룰로스(25% 고체) 분산액 용액을 코어에 도포한다. 하나의 양태에서, HPMC는, 예를 들면, 약 5% 내지 15% w/w, 또는 약 10% w/w의 양으로, 에틸셀룰로스 분산액과 혼합하여 코트 용액을 형성한다. 따라서, 에틸셀룰로스는 약 85% 내지 약 95% w/w, 또는 약 90% w/w의 코트 용액일 수 있다. 적합한 조건하에, 예를 들면, 대략 추가로 5 내지 10 분 동안 건조시, 전체 방출형 코트는 이러한 코팅의 도포 전의 코어(즉, 임의의 사전 코트 포함)의 약 1% 내지 약 10%, 2% 내지 약 9%, 3% 내지 약 8%, 또는 약 8% 내지 약 9% w/w의 범위이다.

훨씬 또 다른 구체예에서, 임의로 본원에 기재된 임의의 다른 코팅 이외에, 장용 코트를 도포한다. 장용 코팅층은 초기 시일 코트 위에, 서방형 코트 위에 도포할 수 있거나, 또는 코어 위에 직접 도포할 수 있다. 이러한 코팅은 상기 기재된 바와 동일한 방식에 의해 도포한다. 하나의 양태에서, 정제 또는 다미립자에 도포되는 장용 코트는 폴리메타크릴레이트, HPMC, 에틸셀룰로스, 또는 이들의 배합물을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.

추가 양태에서, 장용 코트는 메타크릴산 및 메타크릴레이트로부터 선택된 단량체 단위를 포함하는 공중합체, 예를 들면, C형 메타크릴산 공중합체, USP(메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체)인 제품을 포함한다. 이러한 공중합체는 유드라짓 ^® L30-D55(Rohm GmbH & Co. KG)로서 30% 건조 물질을 갖는 수성 분산액 형태로 상업적으로 구입가능하다. 공중합체를 포함하는 건조 물질 자체는 (분말로서의) 유드라짓 ^® L 100-55로서 구입가능하다. 분산액 및 분말은 유화제로서, 건조 물질을 기준으로 하여 계산하여, 0.7% 나트륨 라우릴설페이트 및 2.3% 폴리소르베이트 80을 포함한다. 콜리코트(Kollicoat) MAE 30 DP(BASF사제)는 C형 메타크릴산 공중합체 수성 분산액의 또 다른 예이다. 본 발명의 훨씬 추가 양태에서, 도포된 장용 코트는 C형 메타크릴산 공중합체, USP/NF(예, 유드라짓 ^® L 100-55 공중합체), 트리에 틸 시트레이트, 탈크(또는 다른 필적하는 화합물), 및 물(건조 처리됨)로 이루어진다. 추가 양태에서, 수산화나트륨과 같은 pH 조정제는 코팅의 일부이다. 이와 같이 제한되지 않고, 장용 코트는 출발 물질의 중량 백분율로서 약 70% 내지 90% w/w의 수성 공중합체 분산액(30% 건조 물질 및 70% 물 포함), 1% 내지 5% w/w 트리에틸 시트레이트, 1% 내지 10% w/w pH 조정제, 및 5% 내지 15% w/w 탈크(또는 다른 필적하는 물질)로부터 제조할 수 있다. 추가 양태에서, 장용 코트는 출발 물질의 중량 백분율로서 30% 건조 물질 및 70% 물을 포함하는 80% w/w의 수성 공중합체 분산액(예, 유드라짓 ^® L30-D55 공중합체 분산액), 3% w/w 트리에틸 시트레이트, 4% w/w 수산화나트륨, 및 12% w/w 탈크로부터 제조할 수 있다.

적합한 조건하에, 예를 들면, 대략 추가로 5 내지 10 분 동안 건조시, 전체 장용 코트는 코팅되지 않은 또는 초기 코팅된 정제 또는 다미립자(즉, 임의의 사전 코트 포함)의 약 10% 내지 약 30% w/w, 15% 내지 약 25% w/w, 또는 약 17% 내지 약 23% w/w의 범위이다. 추가 양태에서, 코팅은 코어 정제 또는 다미립자의 약 17% 내지 약 18%, 또는 약 17.71%이다.

훨씬 또 다른 양태에서, 하나 이상의 코팅층은 화학식 I의 화합물을 포함한다. 코팅된 다미립자는 임의의 코팅층 도포 이후 선별하여 응집체 및 지나치게 큰 입자를 제거할 수 있다.

V. 키트/팩

또한, 본 발명에 의해 본원에 기재된 다미립자, 정제, 캡슐, 또는 캐플렛에 대해 호일 팩키지 또는 다른 적합한 용기와 같은 용기를 포함하는 약학 팩 및 키트가 포함된다. 추가 양태에서, 키트 또는 팩은 다미립자, 정제, 캡슐, 또는 캐플렛의 사용 지시서를 포함한다.

VI. 제제, 키트, 및 팩의 용도

본 발명의 제제는, SNRI의 높은 노르에피네프린(NE) 활성이 변비 부작용으로 인해 이용을 제한하는, 과민성 대장 증후군(IB)과 같은 적응증을 치료하는데 유용하고, 이러한 적응증의 치료시 유용한 약제를 제조하는데 유용하다. 또한, 이러한 제제는 히스타민 부작용의 감소를 원하는 이용분야에서 효과적인 것으로 기대된다.

본 발명의 제제는 우울증(주요 우울성 장애, 양극성 장애 및 기분변조를 포함하지만, 이들에 국한되지 않음), 섬유근통, 불안, 공항 장애, 광장공포증, 외상후 스트레스 장애, 월경전 불쾌 장애(월경전 중후군으로도 공지됨), 주의력 결핍 장애(과잉행동을 동반하거나 동반하지 않음), 강박 장애(발모광 포함), 사회 불안 장애, 범불안 장애, 자폐증, 정신분열증, 비만, 신경성 식욕부진, 신경성 거식증, 질 드 라 뚜렛 증후군(Gilles de la Tourette Syndrome), 혈관운동성 홍조, 코카인 및 알코올 중독, 성 기능장애(조루증 포함), 경계성 인격 장애, 만성 피로 증후군, 실금(대변 실금, 일출성 실금, 수동성 실금, 반사성 실금, 스트레스성 요실금, 절박성 실금, 운동성 요실금 및 요실금 포함), 통증(편두통, 만성 요통, 환지통, 중추성 통증, 신경병증성 통증, 예를 들면, 당� ��병성 신경병증, 및 후포진성 신경병증을 포함하지만, 이들에 국한되지 않음), 샤이-드레이거 증후군(Shy-Drager syndrome), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 파킨슨병, 간질 등(이들에 국한되 는 것은 아님)을 포함하는 중추성 신경계 장애를 치료하거나 또는 예방하기 위해 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 제제는 우울증의 재발 또는 재발병을 예방하기 위해; 인지 장애를 치료하기 위해; 노인성 치매, 알츠하이머병, 기억 상실, 건망증 및 기억상실 증후군으로 고통받는 환자에서 인지 향상의 유도를 위해; 그리고 흡연 또는 다른 담배류 사용의 중지를 위한 요법에서 사용할 수 있다. 추가로, 본 발명의 제제는 우울증 및 비우울증 인간 여성에서 시상하부 무월경을 치료하기 위해 사용할 수 있다.

본 발명의 제제의 다른 용도는 당해 분야의 숙련된 당업자에게 공지되어 있고, 본 발명에 포함된다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되고 그 범위를 제한하지 않는다. 당해 분야의 숙련된 당업자는 특정한 양, 성분, 및 조건이 하기 실시예에 제시되어 있더라도, 본 발명의 사상 및 범위에 포함되도록 의도하는 변경을 할 수 있다는 것을 인지한다.

실시예 1 - 정제

화학식 I의 화합물을 갖는 정제를 하기 표 1에 따라 제조하였다.

A. 화학식 1의 화합물의 합성

화학식 I의 화합물은 당해 분야의 숙련된 당업자에 의해 합성 유기 분야에서 공지된 합성 방법 또는 이러한 방법 변형과 함께 2007년 1월 18일자로 공개된 미국 공개특허공보 제US-2007-0015828-A1호(이는 본원에 참조로 인용된다)에 기재된 바와 같이 반응식 I 또는 반응식 II(하기 참조)에 의해 제조한다[일반적으로, 문헌(Comprehensive Organic Synthesis, "Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry, "The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", ed. JF Stoddard, Pergamon Press, New York (1979))을 참조한다].

반응식 I

하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 합성을 도시한다. 유사한 방법이 상이한 중간체를 사용하여 적절한 기로 다른 화학식 I의 화합물의 합성에 사용된다. 이러한 중간체는 상업적으로 구입가능하다.

상기 식 중,

R은 할로겐, 알킬, 아민, 티오이다.

반응식 2

하기 반응식은 화학식 I의 화합물의 합성을 도시하고, 여기서 R ² 는 O(R)이다.

디메틸포름아미드(DMF) 중의 4-(디메틸카바모일메틸)페놀을 K ₂ CO ₃ 로, 이어서 벤질 브로마이드로 처리한다.

혼합물은 실온에서 교반한 후, 60℃에서 1 시간 동안 가열한다. 혼합물을 농축시켜 DMF를 제거하고, EtOAc로 희석하고 물로 세척한다. 건조 MgSO ₄ 를 첨가하고, 혼합물을 여과시키고 적은 부피로 농축시킨다. 헥산을 첨가하여 케탈 중간체 생성물을 침전시킨다. 고형분을 여과로 수집하고 건조시킨다.

100 mL THF/50 mL MeOH 중의 1,4-사이클로헥산디온-모노-에틸렌 케탈 용액을 산(예, HCl)으로 처리한 후, 실온에서 교반한다. R이 O(H, 치환된 또는 비치환된 알킬) 이외인 경우, 상응하는 R 기를 종래 방법을 사용하여 LDA 반응 전에 또는 LDA 반응 후에 케탈에 첨가한다. 반응물을 포화 K ₂ CO ₃ 로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하고 오일로 농축시킨다. 생성물을 뜨거운 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 케톤 중간체를 얻는다.

THF 중의 케톤 용액을 -78℃에서 THF 중의 수소화 리튬 알루미늄(LAH) 펠렛 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 이상 동안 교반한다. 반응물을 MeOH로, 이어서 10% NaOH로 퀀칭하고 3 시간 이상 동안 교반한다. 고형분을 여과로 제거한 후, (예를 들면, THF로) 세척하고, 농축시켜 고형분을 얻는다. 수득된 고형분을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 상응하는 벤질 에테르를 얻는다.

에탄올 100 ml 중의 벤질 에테르와 Pd/C의 혼합물을 압력하에 밤새 수소화시킨다. 고형분을 여과로 정제한 후, 에탄올로 세척한다. 고형분을 농축시키고 EtOAc/헥산으로부터 결정화시켜 최종 생성물을 얻는다.

제제에서 사용하기 위한 염은 화학량론적 양의 산을 자유 염기와 접촉시킴으로써 형성한다. 결정질 염은 용매로부터 직접 결정화시켜 제조한다.

B. 제제화

화학식 I의 화합물, 미세결정질 셀룰로스의 일부, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 및 마그네슘 스테아레이트의 일부를 함께 블렌딩한 후, 롤러 전압을 통해 건식 과립화한다. 이어서, 수득된 전압물을 분쇄 및/또는 선별에 의해 분류한다. 잔류 미세결정질 셀룰로스를 블렌딩하고 과립을 잔류 마그네슘 스테아레이트로 활택시키고 정제로 압축한다.

실시예 2 - 서방형 코팅정

화학식 I의 화합물을 갖는 서방형 코팅정을 하기 표 2에 따라 제조한다.

* 고형분의 건조 중량을 반영함

** 최종 제제 중에 존재하지 않음

정제 코어는 실시예 1의 정제에 대해 상기 기재된 바대로 제조한다. 에틸셀룰로스는 부르스터 컬럼 및 하부 분무 노즐 시스템이 장착된 유동층 장치를 사용하여 도포한다. 서방형(ER) 코팅을 제조하기 위한 성분들을 합하고 대략 60℃의 유입 온도, 5 내지 10 g/분의 코팅 용액 분무 속도, 및 1 내지 2 bar의 분무화 압력으로 정제에 도포한다. 원하는 정제 온도는 38℃ 내지 43℃이다. 적절한 중량 증가 후, 코팅정을 대략 5 내지 10 분 동안 건조시킨다.

실시예 3 - 장용 코팅정

화학식 I의 화합물을 갖는 장용 코팅정을 하기 표 3에 따라 제조한다.

* 고형분의 건조 중량을 반영함

정제 코어는 실시예 1의 정제에 대해 상기 기재된 바대로 제조한다. 장용 코트를 제조하기 위한 성분들을 합하고 실시예 2에서의 서방형 코트에 대해 기재된 바대로 도포한다.

실시예 4 - 다미립자

화학식 I의 화합물을 갖는 다미립자를 하기 표 4에 따라 제조한다.

* 고형분의 건조 중량을 반영함

** 최종 제제 중에 존재하지 않음

화학식 I의 화합물은 미세결정질 셀룰로스 및/또는 HPMC와 합하고 행성식 혼합기 속에서 물로 과립화한다. 이어서, 니카 ^® 시스템을 사용하여, 수득된 습식 질량을 1.0 mm 스크린을 통해 압출한다. 이어서, 압출물을 구형과립기로 이동시키고 구형 펠렛을 수득할 때까지 대략 700 rpm에서 대략 2 내지 3 분 동안 스피닝한다.

이어서, 습식 펠렛을 유동층 건조기 속에서 2% 내지 5%의 수분 수준으로 건조시킨다. 건조된 펠렛을 18 메쉬 스크린을 통해 통과시켜 더 큰, 지나치게 큰 펠렛을 제거한다.

유동층 장치에 부르스터 컬럼 및 하부 분무 노즐 시스템을 장착한다. 오파드라이 ^® 시일 코트를 대략 60℃의 유입 온도, 5 내지 10 g/분의 코팅 용액 분무 속도, 1 내지 2 bar의 분무화 압력으로 도포한다. 원하는 생성물 온도는 38℃ 내지 43℃이다. 시일 코트의 적절한 중량 증가가 성취된 후, 에틸 셀룰로스 코트를 도포할 수 있다.

에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스는 시일 코트와 유사한 방식으로 적절한 중량 증가로 도포한다. 에틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함하는 코트를 도포한 후, 펠렛을 추가로 5 내지 10 분 동안 건조시킨다. 이들을 제거하고 18 메쉬 스크린을 통해 선별하여 응집체 및 지나치게 큰 입자를 제거한다.

본 명세서에 기재된 모든 문헌은 참조로 본원에 인용된다. 본 발명이 특히 바람직한 양태와 관련하여 기재되어 있지만, 본 발명의 사상을 벗어남이 없이 변경을 할 수 있는 것으로 인식된다. 이러한 변경은 첨부된 청구의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.