1.含有互不相同且选自如下所示化合物1～51的第一三唑并嘧啶衍生物与第二三唑并嘧啶衍生物的混合物的组合物：
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基磺酰基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物1)，(1S,2S,3R,5R)-3-(7-(((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物2)，(1S,2S,3R,5R)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物3)，(1S,2S,3R,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物4)，(1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物5)，(1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物6)，(1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物7)，(1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物8)，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,
2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物9)，(1S,2S,3S,5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-((3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,
2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇(化合物10)，
2-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物11)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物
12)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物13)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物14)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-
3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物15)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙基磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物
16)，
(1S,2S,3S,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物17)，(1S,2S,3R,4R)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)环戊烷-1,2,3-三醇(化合物18)，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(双((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物19)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-碘-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物
20)，
2-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-氯-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物
21)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙基乙酸酯(化合物22)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙基乙酸酯(化合物23)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(4-氟-3-(甲基硫基)苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物24)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(2,3-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物25)，(1R,2R,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物26)，(1S,2S,3S,5R)-3-(7-(((1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物27)，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(4-氟-3-(甲基硫基)苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物28)，
(1S,2R,3S,4R)-4-(7-氨基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)环戊烷-1,2,3-三醇(化合物29)，
(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(3-((1R,2S,3S,4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)环丙烷-1-羧酰胺(化合物
30)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物
31)，
(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物
32)，
(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物
33)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物
34)，
2-(((1S,2S,3S,4R)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,3-二羟基环戊基)氧基)乙基氢硫酸酯(化合物35)，
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-N-(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,
2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)亚硝酰胺(化合物36)，
N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-N-(3-((1R,2S,3S,4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)亚硝酰胺(化合物37)，
乙基2-(((1S,2S,3S,4R)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,3-二羟基环戊基)氧基)乙酸酯(化合物
38)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2R)-2-氯-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物39)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,3S)-2-氯-3-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物40)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3-氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,
2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物41)，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物
42)，
(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物43)，(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物44)，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物45)，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-羟基-3H-[1,2,
3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物46)，(1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物47)，(1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物48)，N-(3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-((3aS,4R,6S,6aR)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)亚硝酰胺(化合物49)，
N-(3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)亚硝酰胺(化合物50)，
2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物51)。
2.根据权利要求1的组合物，其特征在于，所述第一三唑并嘧啶衍生物与第二三唑并嘧啶衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
3.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物中进一步含有植物提取物。
4.根据权利要求3的组合物，其特征在于，所述的植物提取物是选自毛老虎、红药子、白钻、追骨风、六月雪、定心荣中的一种植物的提取物。
5.根据权利要求1或2的组合物，其特征在于，所述的组合物可制成口服固体制剂。
6.根据权利要求5的组合物，其特征在于，所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
7.根据权利要求1或2的组合物在制备用于治疗细菌感染性疾病中的用途。
8.根据权利要求7的用途，其特征在于，所述细菌感染性疾病是由选自醋酸钙不动杆菌、缓症链球菌、弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、嗜根考克氏菌、产气荚膜梭菌、奥斯陆莫拉菌、琼氏不动杆菌、口腔链球菌、嗜肺性军团菌、嗜麦芽窄食单胞菌、人葡萄球菌、淋病奈瑟菌、摩氏摩根菌、海鱼分枝杆菌、洛非不动杆菌、草绿色链球菌、鸟型分枝杆菌中的一种细菌感染所致的疾病。
技术领域
[0001] 本
发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有三唑并嘧啶衍生物的混合物的组合物及其用途。
背景技术
[0002] 医院感染是影响医院医疗
质量的重要问题。随着现代医学技术的不断发展进步，抗菌药物大量使用，临床病原菌的耐药菌株不断增加。因此，提高已有药物的抗菌活性，将会有助于改善细菌性感染患者的
治疗效果。
[0003] 李鸣建等人(武汉大学学报(理学版),2017,63(04):325-329.)岳玮等人(山东化工,2016,45(20):3-5.)与刘婷婷等人(广州化工,2014,42(17):62-64.)分别在各自的研究中披露了具有抑菌活性的三唑并嘧啶类化合物。
[0004]
植物提取物中富含有多种具有抗菌活性的成分，比如杨若颖等人报道称(热带生物学报,2019,10(03):226-230.)，破骨
风、白钻、山八
角、来角风、六
耳铃、藤三七、贯众、金线草、独脚风、八百厘、穿破石等植物的提取物在100mg/L与/或500mg/L对
烟草青枯菌具有一定的抗菌活性，但本
发明人发现上述
植物提取物对其他常见病原菌的抗菌活性有待进一步提高。
[0005] 众所周知的是，中药的疗效是通过一系列相似结构的化合物群(有效成分)的协同作用而体现的。因此，寻找能与植物提取物发生协同作用的化合物群，为中西医结合治疗疑难病症提供了新的途径。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种含有互不相同的第一三唑并嘧啶衍生物与第二三唑并嘧啶衍生物的混合物的组合物，所述的混合物能与毛老虎、红药子、白钻、追骨风、六月
雪、
定心荣等植物的提取物产生协同的抗菌作用。
[0007] 为了实现上述目的，本发明一方面提供了含有互不相同且选自如下所示化合物1～51的第一三唑并嘧啶衍生物与第二三唑并嘧啶衍生物的混合物的组合物：
[0008] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)
氨基)-5-(丙基磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙
氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物1)，
[0009] (1S,2S,3R,5R)-3-(7-(((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物2)，
[0010] (1S,2S,3R,5R)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物3)，
[0011] (1S,2S,3R,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物4)，
[0012] (1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物5)，
[0013] (1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物6)，
[0014] (1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物7)，
[0015] (1R,2R,3S,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物8)，
[0016] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(4-氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物9)，[0017] (1S,2S,3S,5R)-3-(2-羟基乙氧基)-5-((3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,
2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)环戊烷-1,2-二醇(化合物10)，
[0018] 2-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物11)，
[0019] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物12)，
[0020] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物13)，
[0021] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物14)，
[0022] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物15)，
[0023] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-(丙基磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物16)，
[0024] (1S,2S,3S,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物17)，
[0025] (1S,2S,3R,4R)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)环戊烷-1,2,3-三醇(化合物18)，[0026] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(双((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物19)，[0027] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-碘-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物20)，
[0028] 2-(((3aS,4R,6S,6aR)-6-(7-氯-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物21)，
[0029] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙基乙酸酯(化合物22)，
[0030] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙基乙酸酯(化合物23)，
[0031] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(4-氟-3-(甲基硫基)苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物24)，
[0032] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(2,3-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物25)，[0033] (1R,2R,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物26)，[0034] (1S,2S,3S,5R)-3-(7-(((1R,2S)-2-(2,3-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物27)，[0035] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(4-氟-3-(甲基硫基)苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物28)，
[0036] (1S,2R,3S,4R)-4-(7-氨基-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)环戊烷-1,2,3-三醇(化合物29)，
[0037] (1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-N-(3-((1R,2S,3S,4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)环丙烷-1-羧酰胺(化合物30)，
[0038] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物31)，[0039] (1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物32)，
[0040] (1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物33)，
[0041] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3-乙氧基-4-氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物34)，
[0042] 2-(((1S,2S,3S,4R)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,3-二羟基环戊基)氧基)乙基氢
硫酸酯(化合物35)，
[0043] N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-N-(3-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)亚硝酰胺(化合物36)，
[0044] N-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-N-(3-((1R,2S,3S,4S)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)亚硝酰胺(化合物37)，
[0045] 乙基2-(((1S,2S,3S,4R)-4-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-2,3-二羟基环戊基)氧基)乙酸酯(化合物38)，
[0046] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2R)-2-氯-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物39)，
[0047] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,3S)-2-氯-3-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基亚磺酰基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物40)，
[0048] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3-氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物41)，[0049] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物42)，
[0050] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物43)，[0051] (1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物44)，[0052] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-
3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物45)，[0053] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-羟基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物46)，[0054] (1S,2S,3R,5S)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物47)，[0055] (1R,2R,3S,5R)-3-(7-(((1S,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)氨基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇(化合物48)，[0056] N-(3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-((3aS,4R,6S,6aR)-2,3-二羟基-4-(2-羟基乙氧基)环戊基)亚硝酰胺(化合物49)，
[0057] N-(3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)-N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-羟基乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)亚硝酰胺(化合物50)，
[0058] 2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((3-((1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-(丙基硫基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)氨基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烷并[d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)氧基)乙烷-1-醇(化合物51)。
[0059] 一方面优选的，本发明所述组合物中所述的第一三唑并嘧啶衍生物与第二三唑并嘧啶衍生物的质量比在0.01:1～100:1之间。
[0060] 另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有植物提取物。
[0061] 进一步优选的，本发明所述的植物提取物是选自毛老虎、红药子、白钻、追骨风、六月雪、定心荣中的一种植物的提取物。
[0062] 另一方面优选的，本发明所述的组合物可制成口服
固体制剂。
[0063] 更优选的，本发明所述的口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与胶囊剂中的一种。
[0064] 本发明另一方面提供了如前所述的组合物在制备用于治疗细菌感染性
疾病中的用途。
[0065] 优选的，本发明所述细菌感染性疾病是由选自
醋酸钙不动杆菌、缓症链球菌、弗氏
柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、嗜根考克氏菌、产气荚膜梭菌、奥斯陆莫拉菌、琼氏不动杆菌、
口腔链球菌、嗜
肺性军团菌、嗜麦芽窄食单胞菌、人葡萄球菌、淋病奈瑟菌、摩氏摩根菌、海鱼分枝杆菌、洛非不动杆菌、草绿色链球菌、
鸟型分枝杆菌中的一种细菌感染所致的疾病。
[0066] 体外试验结果显示，本发明所述的三唑并嘧啶衍生物的混合物能与毛老虎、红药子、白钻、追骨风、六月雪、定心荣等多种植物的提取物产生协同的抗菌作用具体实施方式
[0067] 以下
实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明
权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种
修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
[0068] 制备例1植物提取物的制备
[0069] 采用
超声波提取法，将阴干的植物材料在40℃下烘干，
粉碎后过40目筛，放入自封袋中。试验前称取50g的植物干粉，加入不同的
有机溶剂进行
超声波提取(如表1所示)，每次60min，重复提取3次。过滤后浓缩至干，保存于4℃
冰箱内待用。
[0070] 表1不同植物提取物超声波提取的
有机溶剂[0071]植物材料 提取物编号 提取用有机溶剂
毛老虎 PE1 异丙醇
红药子 PE2 正庚烷
白钻 PE3 甲醇
追骨风 PE4 丙
酮六月雪 PE5
乙醇定心荣 PE6 甲醇
[0072] 试验例1三唑并嘧啶衍生物的混合物对植物提取物抗菌活性的影响
[0073] 本发明采用李萍等人(食品与
发酵工业,2017,43(02):232-238.)所披露的方法测定如下所示受试物①～③对不同细菌的抑制作用。
[0074] (1)受试药物：①：取三唑并嘧啶衍生物化合物X与Y(X、Y选自1～51，且X≠Y)，以特定的质量比(R1)混合，记为MIX(X-Y)；②：制备例1得到的植物提取物(PEZ，Z选自1～6)；③：①与②的受试物以质量比(R2)形成的混合物，记为MIX(X-Y-PEZ)。
[0075] (2)试验方法
[0076] ①供试样品溶液配制：取一定量的受试物，用DMF作溶剂，采用特定倍数连续稀释法配制6个浓度的供试样品溶液。
[0077] ②菌悬液制备:活化后的菌种接入液体培养基(不加琼脂)，摇床培养。细菌用平板稀释法计算菌落数，用无菌生理盐
水调节细菌悬液浓度均为107CFU/mL。
[0078] ③琼脂-孔洞扩散法测定抑菌活性操作步骤：灭菌培养基冷至50℃，加入6mL菌悬液，混匀，倒入直径9cm培养皿中，每皿15mL，静置45min。在
固化后的培养基上用无菌打孔器均匀打孔(直径7mm)，记号。每孔加入40μL供试样品溶液，DMF作空白对照。细菌37℃培养18h，测量并记录抑菌圈直径(mm)，每个浓度重复3次，取平均值作为测定结果，按下式计算对供试菌种抑制率(IR)。
[0079]
[0080] 对于MIX(X-Y)与PEZ而言，采用IR对MIX(X-Y)的总浓度与PEZ的受试浓度(ng/mL)的对数(log(c))作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时各受试物的浓度，分别记为ICfa(A)与ICfa(PEZ)。对于MIX(X-Y-PEZ)而言，采用IR对其中采用IR对MIX(X-Y)浓度(ng/mL)的对数作图，根据线性回归方程计算出产生特定fa的抑制率时MIX(X-Y-PEZ)中MIX(X-Y)的浓度，记为ICfa(mixA)。
[0081] 根据下式计算产生特定fa抑制率时的联合用药指数(CI)。
[0082]
[0083] CI<1时，即表示存在协同作用，CI越小，协同作用越强。
[0084] 表2.1受试物对醋酸钙不动杆菌的抑制作用
[0085]
[0086]
[0087] 表2.2受试物对缓症链球菌的抑制作用
[0088]
[0089]
[0090] 表2.3受试物对弗氏柠檬酸杆菌的抑制作用
[0091]
[0092]
[0093]
[0094] 表2.4受试物对阴沟肠杆菌的抑制作用
[0095]
[0096]
[0097] 表2.5受试物对嗜根考克氏菌的抑制作用
[0098]
[0099]
[0100] 表2.6受试物对产气荚膜梭菌的抑制作用
[0101]
[0102]
[0103] 表2.7受试物对奥斯陆莫拉菌的抑制作用
[0104]
[0105]
[0106]
[0107] 表2.8受试物对琼氏不动杆菌的抑制作用
[0108]
[0109]
[0110] 表2.9受试物对口腔链球菌的抑制作用
[0111]
[0112]
[0113] 表2.10受试物对嗜肺性军团菌的抑制作用
[0114]
[0115]
[0116]
[0117] 表2.11受试物对嗜麦芽窄食单胞菌的抑制作用
[0118]
[0119]
[0120] 表2.12受试物对人葡萄球菌的抑制作用
[0121]
[0122]
[0123] 表2.13受试物对淋病奈瑟菌的抑制作用
[0124]
[0125]
[0126]
[0127] 表2.14受试物对摩氏摩根菌的抑制作用
[0128]
[0129]
[0130] 表2.15受试物对海鱼分枝杆菌的抑制作用
[0131]
[0132]
[0133] 表2.16受试物对洛非不动杆菌的抑制作用
[0134]
[0135]
[0136] 表2.17受试物对草绿色链球菌的抑制作用
[0137]
[0138]
[0139] 表2.18受试物对鸟型分枝杆菌的抑制作用
[0140]
[0141]
[0142] 实施例1含有三唑并嘧啶衍生物混合物的组合物的固体制剂的制备
[0144]
[0145]
[0146]
[0147] 制备方法
[0148] 取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶
纤维素、交联聚维酮与
淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲
纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉
硅胶与
硬脂酸镁混合混匀，灌装成每粒重约500mg的胶囊；
[0149] 取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，分装成每袋重约5g的颗粒剂；
[0150] 取处方量的活性成分与辅料，均过100目筛。取活性成分、乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮与淀粉充分混匀；取处方量的羟丙甲纤维素，配制成依羟丙甲纤维素计浓度为10％的溶液，用乳酸调节pH至3.0～4.0，加入至上述混合物料中制软材，以16目筛制粒，80℃干燥3～4h。用16目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶与硬脂酸镁混合混匀，压制成每片重约500mg的片剂。
