喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法
阅读：169发布：2021-06-15
专利汇可以提供喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了一种采用 喷雾干燥 技术来制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法。通过本方法制得的包合物中，药物美洛昔康保持稳定的无定形状态，具有理想的物理、化学和 生物 药学性质。与目前的美洛昔康市售产品相比，利用该包合物制得的制剂产品，具有起效迅速等明显优化的口服吸收特征。本方法适用于实验室规模也适用于商业大生产。，下面是喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法专利的具体信息内容。
1.一种制备无定形的美洛昔康–β-环糊精包合物的喷雾干燥方法，所述方法包括以下步骤：
a.在氢氧化铵的存在下，使美洛昔康和β-环糊精溶解在加热的水溶液中，制得喷雾溶液；
b.将所述喷雾溶液通过泵设备加载到喷头，通过压缩气体的作用促使其在干燥室中形成雾滴；
c.将干燥的热气体引入所述干燥室并通过旋风分离器，使雾滴迅速干燥以形成固体粉末颗粒；
d.进一步干燥所述粉末颗粒以去除水分，得到无定形的美洛昔康–β-环糊精包合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中美洛昔康和β-环糊精摩尔比为
1:1.5至1:3。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中水溶液的加热温度为65-85℃。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中氢氧化铵的浓度为0.5%至3%(w/v)。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中美洛昔康和β-环糊精总的固体浓度为5%至25%(w/v)。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)中美洛昔康和β-环糊精总的固体浓度为13%至20%(w/v)。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述喷雾干燥室的进风温度为
110-160℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)中所述喷雾干燥室的进风温度为
110-130℃。
9.如权利要求1所述方法制备得到的无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物，所述的包合物在X-射线粉末衍射图谱上不具有包括13.1°、14.9°、18.6°、25.9°等位置在内的美洛昔康晶体的特征衍射峰；所述的包合物在差示扫描热分析图谱上，不具有在254℃位置上美洛昔康晶体的特征吸热峰。
10.一种制剂，所述制剂包含如权利要求1-8中任一项所述方法制备得到的无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物以及药学上可接受的赋形剂。
喷雾干燥技术制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物
的方法
[0001] 本发明提供了一种采用喷雾干燥技术来制备美洛昔康-β-环糊精包合物的方法。通过本方法制得的包合物中的药物美洛昔康显示稳定的无定形状态，且具有理想的物理化学和生物药学性质。利用该包和物制得的制剂产品，与目前的美洛昔康市售产品相比，具有起效迅速等明显优化的口服吸收特征。本制备方法既适用于实验室规模，也适用于商业大生产。
背景技术
[0002] US6,284,269B1(Struengmann等)公开了一种药物组合配方，其中包含药物美洛昔康、一种环糊精、一种多糖、一种或多种药学上可接受的添加剂包括表面活性剂、助溶剂、碱化剂、水胶体和聚合物。该申请的上述药物组合配方是通过环糊精与美洛昔康等共研磨、或共磨碎，或共捏合等制备过程而得到。US6,284,269B1并没有揭示本发明所述的喷雾干燥方法来制备美洛昔康与β-环糊精包合物。
[0003] US2004/0229038A1(Cooper ER等)公开了包含纳米级的美洛昔康以及含至少一种吸附在药物表面或者与药物表面缔合的表面稳定剂的产品配方。该纳米级的美洛昔康，其颗粒的平均粒径小于200nm。制备纳米药物颗粒产品的方法参见美国专利5,518,187和5,862,999。这两份专利均涉及“研磨纳米药物的方法”；美国专利5,718,388涉及“持续性研磨纳米药物的方法”；美国专利5,510,118，其涉及“用于制备有治疗功效的纳米药物制剂的方法”。同时，US2004/0229038A1专利揭示了制备与美洛昔康的市售产品(Boehringer Ingelheim制药有限公司出品)相比具有优化的药物血浓达峰时间（Tmax）的产品。US2004/0229038A1并没有涉及本发明所述的喷雾干燥方法来制备美洛昔康-β-环糊精包合物。
[0004] 有文献报道制备美洛昔康和HPβ环糊精、PVP或L-精氨酸的三元体系(Characterization of ternary complexes of meloxicam-HP-β-cyclodextrin and PVP or L-arginine prepared by the spray-drying technique，El-Maradny等，Acta Pharm.455-466,58,2008)(下文中称为“El-Maradny”)。该文揭示了通过喷雾干燥技术制备的与羟丙基-β-环糊精(HPβCD)以及亲水性聚合物(聚乙烯吡咯烷酮，简称PVP）或碱性氨基酸（如L-精氨酸）的三元体系，并将该含该体系的制剂的溶出特征与相应的美洛昔康-HPβCD的二元体系进行比较。该申请揭示的喷雾干燥技术完全不同于本发明的方法。例如，“El-Maradny”采用HPβCD而非β-环糊精（即βCD）。HPβCD的水溶性比β-环糊精要高很多，相应地也非常昂贵(价格超过β-环糊精100倍以上)。并且，“El-Maradny”中总的固体浓度约为1.5%(w/w)，表明该方法的制备效率非常低，仅限于实验室研究规模。
与之相比，本发明方法中喷雾溶液中的固体浓度（即药物美洛昔康和β-环糊精）最高可达
20%(w/v)。由此可见，本发明的方法既适合实验室制备也适合工业生产规模。此外，虽然该方法制备得到了包合物，但并未提及或验证包合是否完全。作者采用IR(红外光谱)和DSC(差示扫描量热法)来检测包合物，但是这两种方法均不能确定是否有残留的美洛昔康晶体的的存在（例如晶体<5%w/w）。事实是，残留的极少量的美洛昔康结晶将是制剂产品不稳定的诱因，对于产品保质期是潜在的威胁。
与之相比，本发明方法中喷雾溶液中的固体浓度（即药物美洛昔康和β-环糊精）最高可达
20%(w/v)。由此可见，本发明的方法既适合实验室制备也适合工业生产规模。此外，虽然该方法制备得到了包合物，但并未提及或验证包合是否完全。作者采用IR(红外光谱)和DSC(差示扫描量热法)来检测包合物，但是这两种方法均不能确定是否有残留的美洛昔康晶体的的存在（例如晶体<5%w/w）。事实是，残留的极少量的美洛昔康结晶将是制剂产品不稳定的诱因，对于产品保质期是潜在的威胁。
[0005] 总之，在出版物和专利方面均有许多文献涉及美洛昔康-β-环糊精包合物。这些文献描述了各种制备美洛昔康-β-环糊精包合物的方法，包括饱和溶液方法，冷冻干燥方法，研磨方法等。然而，这些文献均没有揭示通过本发明具体描述的喷雾干燥方法来制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物。事实上，令人感到意外的是：在本发明所述包合物中药物美洛昔康表现为完全且稳定的无定形状态。还值得注意的是，现有技术均没有揭示本发明所述的适合实验室以及商业生产规模的喷雾干燥工艺。
[0006] 发明概述
[0007] 对于本发明的喷雾干燥工艺而言，以下因素是十分重要的：
[0008] a)美洛昔康与β-环糊精的摩尔比–对于确保完全形成包合物并且药物保持无定形状态是重要的
[0009] b)喷雾溶液中的美洛昔康的浓度–对于提高生产效率而言是关键
[0010] c)喷雾干燥器的进风温度、喷雾溶液的温度–对于确保最终产物的物理化学稳定性(无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物，也称为“中间体”)，以及喷雾干燥的可加工性(从该工艺收集的粉末不粘着干燥室腔壁或者不会聚集在喷雾干燥器的嘴部)均是关键因素。
[0011] 为实现美洛昔康与β-环糊精的完全包合以及所需的生产效率，溶液中必需溶解有足够量的美洛昔康和足够量的β-环糊精。研究发现，提高喷雾溶液的pH值可增加美洛昔康的溶解度，同时，升高该水溶液的温度则可增加β-环糊精的溶解度。对于β-环糊精而言，其室温下的水溶性较低，约为2%（w/v）。但是，当溶液温度升高时，β-环糊精的溶解度随之增加。在65-80℃，β-环糊精的溶解度增加至约10-20%(w/v)。此外，在某种程度上，美洛昔康的存在也有助于提高β-环糊精的水溶性。
[0012] 对于包合物而言，药物、β-环糊精和包合物间存在动态平衡。足够量的β-环糊精促使平衡向形成包合物的方向移动。然而，也存在一个技术障碍：太多的β-环糊精增加了喷雾干燥可加工性的难度。在常规的喷雾干燥工艺中，喷雾溶液所含的固体浓度应在20%(w/v)以下，或者不超过25%(w/v)，否则喷雾溶液过稠，不能完成喷雾干燥。通过实验，本发明意外地发现以下实验条件可以平衡各个因素：氢氧化铵调节的溶液pH为8.5-11,喷雾溶液的温度为65-85℃。在该条件下，喷雾溶液中的固体浓度大幅增加，可以制备得到无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物(也称为“中间体”)，该中间体可以用药学上可接受的各种药用辅料进一步加工，制成常规口服剂型，例如胶囊或片剂，以实现所需的药物在体内快速起效的目的。为此，该中间体需要包合完全。换言之，药物美洛昔康必须与β-环糊精在分子水平上包合，没有残存的未包合的美洛昔康晶体。美洛昔康呈现无定形状态而非结晶状态。
[0013] 一方面，本发明揭示了一种制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物(即“中间体”)的喷雾干燥方法。该方法包括以下步骤：a.在氢氧化铵的存在下，将美洛昔康和β-环糊精溶解在加热的水溶液中，即喷雾溶液；b.经泵与雾化装置将上述喷雾溶液引入喷雾干燥器的干燥室中以形成雾滴；c.将干燥气体引入干燥室中以形成粉末颗粒；d.进一步干燥粉末颗粒以制得包合物（即二次干燥）。
[0014] 在本发明的一个实施方式中，美洛昔康与β-环糊精的摩尔比为1:1.5至1:3。
[0015] 在本发明的一个实施方式中，溶液在65-85℃的温度下加热。
[0016] 在本发明的一个实施方式中，用浓度为0.5-3%(w/v)的氢氧化铵使喷雾溶液的pH保持在pH8.5-11。
[0017] 在本发明的一个实施方式中，喷雾溶液中美洛昔康和β-环糊精的总的固体浓度为5%-25%(w/v)。
[0018] 在本发明的一个实施方式中，喷雾干燥器的进风温度维持在110-160℃。
[0019] 在本发明的一个实施方式中，将所得粉末颗粒进一步干燥，也称为二次干燥。二次干燥的条件：60-90℃，1-12小时。
[0020] 另一方面，本发明还涉及通过本文所述方法制备得到的无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物，所述包合物中美洛昔康与β-环糊精包合完全，通过X-射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)验证美洛昔康保持无定形状态。
[0021] 另一方面，本发明提供了一种制剂，该制剂包含根据本文所述方法制备得到的无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物以及药学上可接受的各类药用辅料。
[0023] 图1显示差示扫描量热法(DSC)的图谱。从上到下分别为：美洛昔康、β-环糊精、PM(美洛昔康和β-环糊精的物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体(美洛昔康-β-环糊精包合物，摩尔比为1:2)。采用TA Q50的DSC设备进行分析检测。
[0024] 图2显示了X-射线粉末衍射(XRPD)的图谱。从上到下分别为：美洛昔康、β-环糊精、PM(美洛昔康和β-环糊精物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体(美洛昔康-β-环糊精包合物，摩尔比为1:2)。采用Burker AXS D8Advance衍射仪进行XRPD的进行分析检测。
[0025] 图3显示了拉曼光谱的结果。从上到下分别是：美洛昔康、β-环糊精、PM(美洛昔康和β-环糊精物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体(美洛昔康-β-环糊精包合物，摩尔比为1:2)。实验条件：采用DXR拉曼光谱仪(生产商Thermo Scientific)进行拉曼光谱检测。激发光：780nm。
[0026] 图4显示了扫描电镜(SEM)图谱。从左上顺时针到左下分别是：美洛昔康、β-环糊精、PM(美洛昔康和β-环糊精物理混合物，摩尔比为1:2)、中间体(美洛昔康-β-环糊精包合物，摩尔比为1:2)。采用FEI Quanta250SEM(生产商FEI)进行SEM。加速电压：200v-30kV；放大倍数：3000X
[0027] 图5显示雄性和雌性比格犬经口服本发明研制的美洛昔康制剂（胶囊剂和混悬剂，均称为“新型制剂”)及市售产品Mobic（作为对照）后在不同时间点的平均血药浓度变化。服用剂量为0.75mg/kg。
[0028] 发明详述
[0029] 据信，本领域的技术人员可根据本文的描述最大限度地利用本发明。下面的具体实施例可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不以任何方式限制本公开内容的其余部分。
[0030] 除非另有规定，否则本文使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属技术领域普通技术人员公知的相同含义。此外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献以引用方式并入本文中。除非另外指明，否则本文所用的所有百分比均以重量计。
[0031] 美洛昔康
[0032] 美洛昔康是一种非甾体抗炎药(NSAID)，具有抗炎、镇痛和解热活性。美洛昔康的处方产品(例如 和许多其他通用名产品)广泛应用于治疗骨关节炎、类风湿性关节炎以及许多类型的疼痛如背部疼痛、术后疼痛、偏头痛等。
[0033] 美洛昔康的主要作用机制是选择性抑制环氧合酶体系(COX)，导致前列腺素合成降低。COX酶体系包括至少一种亚型：COX-1和COX-2。COX-1在胃肠道、肾脏等部位表达，参与胃粘膜活动和适当肾血流量所需的前列腺素的产生。另一方面，COX-2在健康组织中不表达。相反，其在某些炎症疾病状态下存在，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。值得注意的是，美洛昔康对于COX-2/COX-1抑制浓度比率为0.09，因此，该药物优先抑制COX-2使其优于传统的非选择性NSAID，该药物几乎没有诸如出血、胃灼热、腹痛等胃肠道副作用。
[0034] 已证明美洛昔康可用于骨关节炎(又称为关节病、变性关节病)的对症治疗，用于类风湿性关节炎的对症治疗，用于强直性脊柱炎的对症治疗，用于骨关节炎的体征和症状的对症治疗，包括疼痛、僵硬和炎症。
[0035] 美洛昔康产品Mobic最初由勃林格殷格翰制药公司开发：剂量为7.5mg和15mg；口服片剂。该药物于2000年进入美国市场；于2006年失去专利保护进入非专利药市场并在全球广泛生产和销售。美洛昔康在世界各国的一些商品名包括Mobic、Mobec、Mobicox、Movalis、Movatec等。
[0036] 美洛昔康的化学结构为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酰胺-1,1-二氧化物。分子量为351.4。其经验通式为C14H13N3O4S2，结构式如下：
[0037]
[0038] 美洛昔康是淡黄色粉末，几乎不溶于水，在强碱中具有较高的溶解度。一些理化性质如下：熔点为254℃，pKa为4.2，log Papp为0.1（在正辛醇/缓冲液pH7.4)；其在水中溶解度为7.5-12.5μg/ml(多种文献来源)。
[0039] 美洛昔康优良的肠胃道粘膜通透性和较差的水溶性使得该药物在生物药学分类系统(BCS)中分属II类药物。由于水溶性差，该类药物通常会有吸收缓慢、生物利用度低等不足，并直接导致药物在药效性及安全性等方面的不良影响。例如起效时间长：这是一种常见的情形，但在抗炎镇痛药的使用中，却是严重的负面因素。据报道，美洛昔康的Tmax为4-5小时，在禁食状态下延长至5-6小时。很显然，该药物起效缓慢，且起效时间受到食物效应的影响。
[0040] 由于美洛昔康的起效延迟，目前的美洛昔康市售产品(如Mobic或其他厂家生产的该药物产品)不能有效控制急性疼痛。值得指出的是：传统麻醉药品虽然快速起效，但也有其限制：这些药物通常血浆半衰期较短，因此疼痛缓解持续时间较短。因此，市场存在着这样一种需要，即提供一种快速起效的制剂，并且该制剂能在口服后快速起效且能够长时间发挥缓解疼痛的作用。
[0041] 本发明揭示了一种经喷雾干燥工艺制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物的方法。与市售产品Mobic相比，本发明制备得到的包合物显示，药物在体外快速溶出并且在体内更快起效。此外，由于美洛昔康的半衰期较长(人体T1/2:15-20小时)，因此制备得到的制剂既能快速起效以控制急性疼痛又能够长时间缓解疼痛，从而提高了患者顺应性。
[0042] 美洛昔康-β-环糊精包合物
[0043] 有许多提高药物溶解的方法，进而实现药物的快速溶出，并可能使药物经口服途径给药后更易于被吸收和利用。这些方法包括：加入助溶剂，加入表面活性剂，加入环糊精，成盐，制成药物无定形状态，制成共结晶，制成纳米粒等。
[0044] 但是许多方法和工艺均存在这样或那样的问题。经研究发现：通过环糊精进行包合是一种相当有效的选择。基于美洛昔康的结构，该药物可以与环糊精包含形成包合物。文献报道表明可以将通过各种方法来形成包合物，包括溶液饱和方法，喷雾干燥方法，冷冻干燥方法等等。发现美洛昔康-环糊精包合物能显著提高药物溶出。
[0045] 环糊精(cyclodextrin，或CD)是一种大环分子，环内部具有亲脂表面而环外部具有亲水表面。环糊精包合的主要原理在于，溶解性差的药物分子嵌合到环内而环糊精的亲水性外表面将包合物保持在溶液中。
[0046] 从结构上来说，环糊精(CD)是淀粉酶降解得到的环状低聚糖。环糊精存在三种主要的类别：即分别由6-、7-和8-吡喃葡糖单元形成的α-、β-和γ-环糊精。其中，β-环糊精或其衍生物应用最广，也最适合与美洛昔康形成包合物。天然来源的β-环糊精，其水溶性有限。目前市场上已有多个经结构改造而制成的β-环糊精衍生物，并有显著提高的水溶性。β-环糊精，由于其已知的安全性特征（作为GRAS即generally-regarded-as-safe辅料“一般认为是安全的”辅料)，其成本较低且容易获得，因而被广泛应用于药物、食物及化妆品产品中。利用β-环糊精且用于市售的药物产品包括：吡罗昔康、尼美舒利、地塞米松、硝化甘油、奥美拉唑、烟碱、西替利嗪等。
[0047] 美洛昔康-β-环糊精包合物具有抗炎、镇痛和解热性质。作为一种镇痛药，美洛昔康可用于治疗诸如牙齿疼痛、术后疼痛、头疼和痛经。通常以片剂或颗粒剂，优选地胶囊或片剂形式经口服途径给药。
[0048] 一旦美洛昔康完全与β-环糊精形成包合物，与美洛昔康药物本身相比，其溶出则显著提高。
[0049] 本发明利用β-环糊精实现美洛昔康的快速溶出是基于以下事实：通过包合，美洛昔康呈现为稳定的无定形状态，因此与其结晶状态相比，表观溶解度增高，因此溶出较快。美洛昔康在生物医药分类系统中（Biopharmaceutical Classification System,又称BCS）分为II类（低溶解度、高渗透性）。增加溶出是美洛昔康通过胃肠道吸收的关键。如能有效提高溶出，则药物经口服途径后，易于吸收被生物利用。
[0050] 含美洛昔康-β-环糊精包合物的制剂
[0051] 本发明制备得到的无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物(即：中间体)，可经一定的制备过程包括混合、制粒而制成常规剂型如胶囊剂或片剂。该制剂中所含中间体可以与各类常规药用辅料使用并制成制剂产品。中间体与辅料的比例可以从10%：90%到90%：10%。
[0052] 具体的制剂制备过程：将美洛昔康-βCD包合物与其他常规药用辅料通过混合、干法制粒和包封等一系列步骤制成制剂产品（胶囊）；所涉及的辅料包括乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁等。实验表明：在各种pH的溶出介质中(包括pH1,2,4.5,6.1,6.7和7.4)，与市售产品Mobic相比，含中间体的制剂产品显示出美洛昔康的溶出速率有显著提高。
[0053] 在雄性和雌性比格犬体内测试本发明的制剂(胶囊剂和混悬剂，也称为“新型制剂”)。同时测定美洛昔康市售产品Mobic作为对照。剂量为0.75mg/kg。发现新型制剂的药动学显示快速吸收，Tmax为1.5-2小时(其中，胶囊剂为2小时，混悬剂为1.5小时)。混悬剂的制备方法是在给药前将胶囊中的内容物取出原位混悬制备得到。而对照产品Mobic的Tmax为4小时。还发现与Mobic相比，新型制剂的Cmax稍有增加。新型制剂与Mobic之间的AUC大致保持不变。相对于Mobic，新型制剂(胶囊剂和混悬剂)的相对口服生物利用度分别为112%和116%。这表明与市售产品Mobic相比，新型制剂(胶囊剂和混悬剂)中美洛昔康具有更好的吸收。
[0054] 预期含美洛昔康-β环糊精包合物的制剂产品吸收更快，因而较快起效，使得美洛昔康药物作为镇痛剂尤其有效。
[0055] 美洛昔康-β-环糊精包合物也可制成用于其他给药途径的剂型，例如栓剂、经皮制剂、经粘膜制剂等等。
[0056] 喷雾干燥
[0057] 术语“喷雾干燥”通常是指高速气流将液体混合物打断形成小液滴(雾化)以及在喷雾干燥室内(或设备内)从混合物快速去除溶剂的过程，其中，所述喷雾干燥室内存在使溶剂从液滴瞬间蒸发的强的驱动力，即瞬间蒸发能力。瞬间蒸发能力通常通过在干燥液滴的温度下将喷雾干燥设备中溶剂的分压维持在低于溶剂蒸气压以下的状态而提供。
[0058] 本发明揭示了一种特定的喷雾干燥方法来制备无定形的美洛昔康–β环糊精包合物，其基本步骤是：首先，在氢氧化铵的存在下，将美洛昔康和β-环糊精溶解在加热的水溶液中。然后，经泵和雾化装置将该水溶液加入喷雾干燥器的干燥室中以形成雾滴。同时将干燥的热气流引入干燥室，使雾滴干燥并经旋风分离器的分离以获得包合物粉末。
[0059] 经研究发现：通过本方法制备的美洛昔康-β-环糊精包合物，其包合完全；美洛昔康呈无定形而非结晶状态。美洛昔康的无定形粉末特征可以在差示扫描量热法（DSC）和X-射线粉末衍射（XRPD）中得到证实。DSC可用于检测药物相转变期间的热释放或吸收；XRPD则用于检测样品中是否仍然存在痕量的有药物结晶物质。这两种方法在揭示药物是以无定形状态存在还是以结晶状态存在是非常重要的。在我们的研究中，将会采用DSC和XRPD这两种方法来同时检测美洛昔康包合物在初始制备及后续稳定性实验中是否维持无定型粉末及是否有药物晶体析出。
[0060] 在本发明的一个实施方式中，溶解在含氢氧化铵的加热的水性溶液中的美洛昔康与βCD（即β环糊精）的摩尔比为1:1至1:5。在另一个实施方式中，美洛昔康与βCD的摩尔比为1:1.5至1:3。在优选的实施方式中，美洛昔康与βCD的摩尔比为1:2至1:2.5。在更优选的实施方式中，美洛昔康与βCD的摩尔比为1:2。
[0061] 在本发明的一个实施方式中，碱性溶液加热温度为65-85℃。在本发明的另一个实施方式中，碱性溶液加热温度为70-85℃。在本发明的另一个实施方式中，碱性溶液加热温度为65-75℃。
[0062] 在本发明的一个实施方式中，用浓度0.5%至3%（w/v）的氢氧化铵将溶液维持在pH8.5-11。在另一个实施方式中，用浓度1%至2%的氢氧化铵将溶液维持在pH8.5-10。
[0063] 虽然本发明在喷雾干燥工艺中采用了高的pH值和高温，但是这些条件并不会损害所得包合物产品的化学稳定性(如稳定性试验所示)。包合物（即中间体）的化学稳定性是非常重要的：高温、高pH值、高进风温度均可导致负面影响。可以通过准确可靠的HPLC（高效液相色谱）方法来监测喷雾干燥期间以及加速稳定性试验（40°C/75%RH）期间产生的有关物质。
[0064] 在本发明的一个实施方式中，固体浓度(美洛昔康和β-环糊精)为5-30%(w/v)。在本发明优选的实施方式中，固体浓度(美洛昔康和β-环糊精)为10-25%(w/v)。在本发明优选的实施方式中，固体浓度(美洛昔康和β-环糊精)为13-20%(w/v)。
[0065] 维持较高的固体浓度对于大规模生产而言是重要的。一般情况下，喷雾干燥工艺的固体浓度仅为1-3％左右。而在本发明中，喷雾干燥工艺的固体浓度可以最高达15-25%(w/v)。众所周知，喷雾干燥设备对液体的处理能力是一定的，溶液中固定浓度越高，则产率越高。因此，本发明中喷雾溶液中较高的固体浓度（即药物和β环糊精含量的加和）的总浓度尤其适合有效的、大规模的工业生产。
[0066] 通常，喷雾干燥工艺要求高温以形成粉末颗粒。美洛昔康的熔点约为254℃。如果喷雾干燥器的进风温度太高，美洛昔康容易化学降解，所得颗粒不适合用作药物。相反，如果进风温度太低，则难以实现有效的喷雾干燥工艺。因此，合适的进风温度对于制备本发明的美洛昔康-β-环糊精包合物也是至关重要的。
[0067] 在本发明的一个实施方式中，喷雾干燥器的进风温度维持在110-180℃。在本发明的优选实施方式中，喷雾干燥器的进风温度维持在120-170℃。在本发明的优选实施方式中，喷雾干燥器的进风温度维持在110-160℃。在本发明的优选实施方式中，喷雾干燥器的进风温度维持在120-140℃。
[0068] 在本发明的一个实施方式中，所得粉末颗粒可进一步干燥。例如，粉末颗粒可以通过烘箱干燥、托盘干燥或流化床干燥等。在本发明的一个实施方式中，干燥条件为60-120℃持续1-12小时。
[0069] 本发明还涉及经本发明方法制备的美洛昔康-β-环糊精包合物。该美洛昔康-β-环糊精包合物可以与其他药学上可接受的辅料进一步加工以制备常规的口服剂型，以实现一旦口服，其在体内快速起效的目的。因此，本发明方法制备的美洛昔康-β-环糊精包合物也称为“中间体”。这些中间体包合完全，并且中间体中的药物保持无定形状态而非结晶状态。
[0070] 本发明方法制备的美洛昔康-β-环糊精包合物显示特征性无定形性质。本发明方法制备的美洛昔康-β-环糊精基本上不含结晶。如本文所述，“基本上不含”表示小于5%，例如小于1%，例如小于0.1%，例如完全不含(即0%)。这可通过DSC和XRPD图谱进行验证。在DSC图谱上，在254℃位置上没有美洛昔康的特征吸热峰。在XRPD图谱（布拉格角
2θ）上，不显示包括13.1°、14.9°、18.6°、25.9°等位置在内的美洛昔康晶体的特征衍射峰。
2θ）上，不显示包括13.1°、14.9°、18.6°、25.9°等位置在内的美洛昔康晶体的特征衍射峰。
[0071] 美洛昔康-βCD包合物的无定形状态是非常重要的。因为如果产品中存在少量结晶，则这些结晶将用作晶种而在整个储存期间诱导形成更多结晶。其结果则使制剂产品的稳定性（或：产品储存期）受到严重影响。一般来说，药物产品的储存期应符合诸如美国FDA或中国SFDA等监管部门的规定。
[0072] 然而，现有技术的文献均未意识到这些少量结晶可能导致的严重后果，因此现有技术仅采用DSC或IR（红外光谱）来证明药物的无定形状态。本发明的研究者认为：DSC并不足以证明美洛昔康-βCD包合物的无定形性质。在本发明中采用了XRPD来验证粉末颗粒中的有药物的无定形状态。在评价无定形状态时，XRPD是一种更为可靠的方法。如图2所示，本发明的粉末颗粒中药物显示为无定型状态，而非晶体状态。实施例
[0073] 本发明的具体实施例可见下。本发明并不受限于这些实例中所示出的具体限制。
[0074] 实施例1：制备无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物(也称为中间体)[0075] 表1列出了一系列喷雾干燥工艺的试验结果。实验1-3用于研究喷雾溶液中美洛昔康与β-环糊精的摩尔比的关系。摩尔比(美洛昔康:β-环糊精)从1:1.5、1:2到1:2.5。关键性指标包括药物的无定形特征（采用DSC和XRPD评价）、有关物质(采用HPLC检测)和生产可行性评价。实验4-8中的摩尔比则固定为1:2(美洛昔康:β-环糊精)，从而研究进风温度对工艺的影响。进风温度为110-160℃。
[0076] 表1列出了主要的实验结果。值得指出的是，上述实验所获得的中间体的溶出在多个试验条件下(例如pH6.1和pH7.4)均显示出明显改善，并且这些在不同条件下获得的中间体的溶出并无显著不同。因此，这些数据不一一列出，只是在表3中列出有代表性的中间体的溶出数据及其他测试样品（如物理混合、以中间体制成的胶囊及美洛昔康的市售产品）的溶出数据。
[0077] 表1：通过改变中间体组成(摩尔比)和喷雾干燥工艺条件(喷雾干燥器的进风温度)制备各种中间体
[0078]
[0079] **:具体制备过程参见下文。
[0080] 出于阐述的目的，下面列出了表1中实施例1里的实验6的中间体的具体制备过程。
[0081] 1.将500ml水加热至75℃并在整个制备过程中保持该温度。然后加入68.8克β-环糊精(约13.8%w/v)，搅拌直至溶解。加入10毫升氢氧化铵(浓度28%)，再加入10.64克美洛昔康(约2.1%w/v)，，搅拌直至药物溶解。固体浓度约为16%，美洛昔康:β-环糊精的摩尔比为1:2。
[0082] 2.将上述水性溶液经喷雾装置加入喷雾干燥器的干燥室中(设备型号：YC-015，上海雅程公司)。喷雾溶液的流速为5毫升/分钟。喷雾溶液在高压下经过喷嘴形成雾滴。同时，干燥的热空气被引入干燥室中使雾滴干燥并经旋风分离器得到粉末颗粒。热空气的气体流速为60升/分钟。热空气的进风温度设定在130℃。出口温度不固定，通常维持在
65-75℃。最后产率约70%。
65-75℃。最后产率约70%。
[0083] 3.所得的粉末产品称为“中间体”，即美洛昔康-β-环糊精包合物；其中美洛昔康与环糊精的摩尔比为1:2。将该中间体在干燥箱中75℃干燥1小时，然后分析其物理化学性质：DSC(差示扫描量热测定)、XRPD(X-射线粉末衍射)、拉曼光谱、SEM(扫描电镜)、有关物质、溶出、含水量等。
[0084] 4.采用上述不同的仪器设备来研究中间体、美洛昔康（原料药）、β-环糊精、美洛昔康和β-环糊精的物理混合物（PM）的物理性质。结果表明，在中间体中的药物美洛昔康包合完全且显示无定形状态。例如，DSC表明在254℃位置附近没有美洛昔康的特征吸热峰（参见图1）。XRPD显示，所有美洛昔康的晶体衍射峰均不存在，包括部分美洛昔康晶体的特征衍射峰（2θ）：13.1°,14.9°,18.6°,25.9°(参见图2)。拉曼图谱也显示中间体与美洛昔康有明显不同的的出峰和峰形（参见图3）。SEM显示：美洛昔康与β-环糊精均为大的结晶颗粒，粒径为10-20μm，而中间体则显示为平滑多孔球状颗粒，粒径为1-5μm。上述实验结果均表明，本发明喷雾干燥工艺条件下制备的美洛昔康与β-环糊精包合物包合完全，药物呈完全的无定形状态。溶出测试结果参见表2。
[0085] 表2：在各种媒介中美洛昔康和中间体的溶出数据*
[0086]
[0087] *:溶出测试：将过量美洛昔康或中间体加入约含10毫升溶出媒介在试管中。室温下将试管置于旋转振荡器上保持48小时。然后将样品用聚孔滤膜(0.45um)过滤，适当稀释后用HPLC分析(Shimazu LC‐20AT,日本)。
[0088] 实施例2：制备包含中间体的胶囊制剂
[0089] 通过混合、制粒、包封中间体与药学上可接受的药用辅料，包括乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁等制备一系列胶囊制剂。和中间体一样，含中间体的制剂产品也显示出美洛昔康的显著改善的溶出。例如，与市售产品Mobic相比，中间体及含中间体的胶囊在不同的溶出介质中（pH1、pH6.1、水、pH7.4），均显示出比美洛昔康市售产品更好的溶出。事实上，由于崩解剂(交联聚维酮)以及后续的干燥制粒步骤，所得制剂产品的溶出速率甚至更快。制剂产品的处方组成（w/w）如表3所示。表4列出了各类样品的在溶出介质pH6.1条件下的溶出数据。
[0090] 表3：包含中间体的胶囊制剂的组成
[0091]成分 重量% 毫克/胶囊
美洛昔康 6.82 7.5
β‐环糊精 44.05 48.45
微晶纤维素 30.41 33.45
乳糖一水合物 13.64 15
交联聚维酮 4.09 4.50
硬脂酸镁 1.00 1.10
总量 100.00 110.00
美洛昔康 6.82 7.5
β‐环糊精 44.05 48.45
微晶纤维素 30.41 33.45
乳糖一水合物 13.64 15
交联聚维酮 4.09 4.50
硬脂酸镁 1.00 1.10
总量 100.00 110.00
[0092] 表4：美洛昔康的溶出测试数据‐‐所示实验及制剂样品均含7.5毫克美洛昔康*[0093]
[0094] *:溶 出 测 试 条 件：溶 出 介 质pH6.1(0.05M 磷 酸 盐 缓 冲 液 )，转 篮法,100rpm,900ml,37°C
[0095] 实施例3：单次口服给予比格犬美洛昔康新型制剂和Mobic后的药代动力学研究[0096] 采用实施例2中制备的含中间体的制剂产品来进行药动学评价，并将结果与美洛昔康市售产品Mobic(产品批号184637;Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals生产)进行比较。制剂产品的制备：将无定形的美洛昔康-β-环糊精包合物(中间体)与药用辅料混合，制粒，以7.5毫克的量包封到3号不透明胶囊中。制剂组成及填充量如表3所示。该制剂在后续药动学研究中也称为“美洛昔康新型制剂(胶囊)”，经口服途径给予雄性和雌性比格犬。同时，也采用美洛昔康市售产品Mobic以及美洛昔康新型制剂(混悬剂)进行测试。“混悬剂”与美洛昔康新型制剂（胶囊）实质相同，只是打开胶囊壳，将粉末内容物倒入含5毫升水的试管中。这样在现场制备得到混悬剂并随后给予动物。
[0097] 测试体系和研究设计如表5所示：采用两只雄性和两只雌性比格犬，体重为8.62-9.40kg，进行测试。所有动物的给药剂量为7.5毫克/狗。研究阶段1：服用美洛昔康新型制剂（胶囊）；研究阶段2：服用Mobic（片剂）；研究阶段3：服用美洛昔康新型制剂（混悬剂）。各研究阶段之间有一周的清空期。测试样品检测血浆一直到48小时。在各个不同的个时间点收集血样，结果如表6所示。
[0098] 表5：药动学测试体系和研究设计
[0099]
[0100] 表6：药动学数据分析*
[0101]
[0102] *:采用WinNonlinTM版本6.2.1(Pharsight,Mountain View,CA)对美洛昔康的血浓数据进行非室药动学分析。由血浓时间曲线直接获取血浓峰值(Cmax)和相应的达峰时间(Tmax)。终末半衰期(t1/2)、从零时间到无穷的平均保留时间(MRT0‐inf)、从零时间到最终可定量浓度的平均保留时间(MRT0‐last)、从零时间到最终可定量浓度的血浓时间曲线下面积(AUC0‐last)以及从零时间到外推至无穷的曲线下面积(AUC0‐inf)采用线性log梯形模型计算。
[0103] 从表6及图5可看出：较之美洛昔康的市售产品，美洛昔康的新型制剂(胶囊或混悬剂)显示出优化的药代动力学参数：新型制剂达峰时间(Tmax)降低：其中，胶囊为2小时；混悬剂为1.5。而作为对照的市售产品Mobic，其达峰时间则为4小时。此外，与市售产品Mobic相比，本发明新型制剂的Cmax也略高，而AUC则大致相同。新型制剂（胶囊、混悬剂）相对于Mobic的相对口服利用度分别为112%和116%。这表明：与美洛昔康的市售产品Mobic相比，本发明的新型制剂（胶囊、混悬剂）中美洛昔康的吸收略高。
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