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杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途

阅读：309发布：2020-09-08

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1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
1 2 3 4 a b a
T、T、T和T 各自独立地选自H、卤素、-CN、-SF5、-OH、-N(R)(R)、–C(＝O)-N(R)b c d
(R)、–C(＝O)-OR、–C(＝O)-R、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、C3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、C3-7环烷氧基、
5-或6-元杂芳基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-(C1-6烷基)和C1-6烷氧基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤a b 1 2 3
素、-OH、-CN、-N(R)(R)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-S-(C1-4烷基)；且其中T 、T和T的C3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、C3-7环烷氧基、5-或6-元杂芳基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、氧a b a b
代、-N(R)(R)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-N(R )(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-S-(C1-4烷基)；
1
L选自O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(-C1-2烷基-C3-4环烷基)和N(C3-6环烷基)；
a b
R和R 各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-7环烷基和环丙基甲基；
a b
或R和R 与它们所连接的N原子一起形成任选地被一个或多个取代基取代的
4-至7-元杂环烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、-S-(C1-4烷基)和C1-4卤代烷氧基；
c d
R和R 各自独立地是C1-4烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-或C3-4环烷基；
1 1a 1b 1c 1d 1e
Q选自Q 、Q 、Q 、Q 和Q ：
1 1 1
条件是：(a)Q环的环碳原子连接至式I的苯环；和(b)当L 是NH时，则Q 环被至少
9 10 11 12 13 9A 10A 10B 11A 12A 13A
一个非-H的R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 或R 取代；
1 2
X和X 各自独立地是O或S；
1 2 3 4
R、R、R和R 各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、
5 6 7
C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R )(R)、-N(R)
8 5 6 8 8 7 8
(C(＝O)R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝
5 6 8 8
O)2-N(R)(R)、-SR和-OR ，其中C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤
5 6 7 8 8
代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-C(＝O)-OR、-C(＝
8 5 6 7 8 5 6 8
O)H、-C(＝O)R、-C(＝O)N(R)(R)、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝O)2-N(R)(R)、-SR和–
8
OR；
2 4
或R和R 与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合5-或6-元杂芳基、稠合5-或
6-元杂环烷基环、稠合5-或6-元环烷基环或稠合苯环，其中所述稠合环各自任选地被1、
2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，且其中所述稠合杂环烷基环或稠合环烷基环进一步任选地被
1、2或3个氧代取代；
5
R是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
6
R是H或选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、
5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中它们各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
5 6
或R和R 与它们所连接的N原子一起形成4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳
基，其各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
7
R选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
8
R选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
9 12
R和R 各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、4-至10-元杂环烷基、
5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳
5 6 7 8
基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-S(＝
5 6 5 6 8 8 8 8
O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR和-OR ，其中C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至
10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、
5 6
C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
10 11 13
R 、R 和R 各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷
5 6 7
基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝
8 5 6 5 6 8 8 8 8
O)R)、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR和-OR ，其中C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤
5 6
素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
9A 10A 5
R 和R 各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、-S(＝O)2N(R)
6 5 6 8 8 15 14 14
(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR 、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS(＝
14 14 15 14 15 14 5 6
O)2H、-C(R )2-OP(＝O)(OH)2、-C(R )2-OR 、-C(R )2-OC(＝O)-R 、-C(R )2-N(R)(R)；
10B 11A 12A 13A
R 、R 、R 和R 各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元
5 6 5 6 8 8
杂芳基)-C1-4烷基-、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R和-C(＝O)-OR ，其中C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至
10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独
5 6
立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-C1-4烷基、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
14
R 各自独立地是H或选自C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、
4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-14环烷基)-C1-10烷基-、(4-至14-元杂环烷基)-C1-10烷基-、(C6-10芳基)-C1-10烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-10烷基-，其中它们各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、
5 6 7 8 7
C1-4烷 基、C1-4羟基烷基、C 1-4烷 氧 基、-N(R )(R)、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝ O)
8 7 8 5 6 5 6 8
OR、-N(R)S(＝ O)2R、-S( ＝ O)2N(R)(R)、-C( ＝ O)-N(R)(R)、-C( ＝O)-R、-C( ＝
8 8 8 8
O)-OR、-SR、-OR、-S(＝O)2-R、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-NHC(＝O)H、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
15
R 选自C1-20烷基、C3-14环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C6-10芳基、4-至14-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-14环烷基)-C1-20烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-20烷基-、(C6-10芳基)-C1-20烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-20烷基-，其中它们各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷
5 6 7 8 7 8 7 8
基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)S(＝O)2R、-S(＝
5 6 5 6 8 8 8 8 8
O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR、-OR、-S(＝O)2-R、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-NHC(＝O)H、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
t1是0、1或2；
t2是0或1；且
t3是0、1或2。
1
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L 是O或S。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物是式IB-1、
IB-2、IB-3、IB-4或IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9或IB-10的化合物：
4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物是式IA-1、
IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-9、IA-10、IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5、IC-6、ID-1、ID-2、ID-3、ID-4、ID-5、ID-6、ID-7、ID-8、ID-9、ID-10、IE-1、IE-2、IE-3、IE-4或IE-5、IE-6、IE-7、IE-8、IE-9或IE-10的化合物：
5.权利要求1－4任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9
R各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲
9
基，其中R的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤
9
素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
9A 5 6 5
R 选自H、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、烯丙基、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)
6 8 8 14 14 14
(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS(＝O)2H、-C(R )2-OP( ＝O)
14 15 14 15
(OH)2、-C(R )2-OR 和-C(R )2-OC(＝O)-R ；
10 10
R 选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4
10
卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
10A 5 6 5
R 选自H、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)
6 8 8 14 14 14
(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS(＝O)2H、-C(R )2-OP( ＝O)
14 15 14 15
(OH)2、-C(R )2-OR 和-C(R )2-OC(＝O)-R ；且
10B 10B
R 选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤
10B
代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
11 11
R 各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4
11
烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
11A 11A
R 选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤
11A
代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
12 12
R 各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4
12
烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
12A 12A
R 选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤
12A
代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
13 13
R 各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4
13
烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且
13A 13A
R 选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤
13A
代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
6.权利要求1－5任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9
R各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基；
10 10B
R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基；
11 11A
R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基；
12 12A
R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基；且
13 13A
R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基。
7.权利要求1－6任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
9
R各自独立地是甲基或乙基；
10 10B
R 和R 各自独立地是甲基或乙基；
11 11A
R 和R 各自独立地是甲基或乙基；
12 12A
R 和R 各自独立地是甲基或乙基；且
13 13A
R 和R 各自独立地是甲基或乙基。
1 2
8.权利要求1－7任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立地
选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)OH和C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
1 2
9.权利要求1－8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立地
是H、甲基或卤素。
1 2
10.权利要求1－9任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 各自是H。
3 4
11.权利要求1－10任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 和R 各自独立
3 4
地选自H、卤素、-CN、-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷基，其中R 和R 的C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、C1-4
3 4
烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 和R 的C3-4环烷基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
3 4
12.权利要求1－11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是H；且R 是H、卤素或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH和C1-4烷氧基。
3 4
13.权利要求1－12任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 是H，且R 是甲基。
1 2 3 4
14.权利要求1－13任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T 、T、T和T 各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和
1 2 3 4
C3-4环烷基，其中T 、T、T和T 的C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
1 2 3 4
且其中T、T、T和T 的C3-4环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
1 2 3 4
15.权利要求1－14任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T 、T、T和T 各
自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基和C3-4卤代环烷基。
1
16.权利要求1－16任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T 选自卤素、环丙
4
基、卤代环丙基、甲基、C1卤代烷基、甲氧基和C1卤代烷氧基；且T 是H。
17.权利要求1的化合物，选自：
(-)-6-{4-[(3-环丙 基吡 啶-2-基)氧 基]-2-甲 基苯 基}-1,5-二 甲基 嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(-)-6-{4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲 基嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-5-乙基-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二
酮；
(-)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(-)-6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
6-{4-[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二
酮；
(-)-6-(4-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
(+)-5-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒
嗪-3(2H)-酮；
6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)硫烷基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二
酮；
5-{4-[(3-氯-4-甲 基 吡啶 -2-基)氧 基]-2-甲 基苯 基}-4,6- 二甲 基 哒
嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-{4-[(3-碘吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
(-)-6-{4-[(3- 氯 吡 啶-2- 基 ) 氧 基 ]-2- 甲 基 苯 基}-1,5- 二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
5-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
5-(4-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒
嗪-3(2H)-酮；
5-(4-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒
嗪-3(2H)-酮；
(+)-4,6-二甲基-5-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)哒
嗪-3(2H)-酮；
6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
6-{4-[(3-氯-4-甲 基 吡啶 -2-基)氧 基]-2-甲 基苯 基}-1,5- 二甲 基 吡
嗪-2(1H)-酮；
6-{4-[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮；
和
1-环丙基-6-(4-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-5-甲基嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
或其药学上可接受的盐。
18.药物组合物，包含权利要求1－17任一项的化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。
19.权利要求1－17任一项的化合物或其药学上可接受的盐在治疗选自如下的障
碍中的用途：精神分裂症、认知缺损、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆、多动腿综合征(RLS)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、性功能障碍、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
20.权利要求19的用途，其中所述障碍选自精神分裂症、认知缺损、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、痴呆和帕金森氏病。

说明书全文

杂芳族化合物及其作为多巴胺D1配体的用途

技术领域

[0001] 本发明通常涉及杂芳族化合物，其为多巴胺D1配体，例如多巴胺D1激动剂或部分激动剂。

背景技术

[0002] 多巴胺通过两个多巴胺受体家族D1样受体(D1R)和D2样受体(D2R)而对神经元起作用。D1样受体家族由在大脑的许多区域中高度表达的D1和D5受体组成。已经在纹状体和伏隔核中发现了D1mRNA。参见例如Missale C,Nash SR、Robinson SW,Jaber M,Caron MG“Dopamine receptors：from structure to function”,Physiological Reviews 78：189–225(1998)。药理学研究报道，D1和D5受体(D1/D5)、即D1-样受体与刺激腺苷酸环化酶相关，而D2、D3和D4受体、即D2-样受体与抑制cAMP产生相关。
[0003] 多巴胺D1受体参与大量神经药理学和神经生物学功能。例如，D1受体参与不同类型的记忆功能和突触可塑性。参见例如Goldman-Rakic PS等人
“Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia：insights for cognitive dysfunction”,Psychopharmacology 174(1)：3-16(2004)。另外，D1受体已经参与多种精神、神经、神经发展性、神经变性、情绪、动机性、代谢、心血管、肾、眼部、内分泌和/或本文描述的其它病症，包括精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、与D2拮抗剂治疗相关的认知缺损、ADHD、冲动、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、阿尔茨海默病性痴呆、帕金森氏病(PD)、亨廷顿舞蹈病、抑郁症、焦虑、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍、疼痛及哺乳动物中的其它病症。参见例如Goulet M,Madras BK“D(1)dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrdine-treated monkeys”,Journal of Pharmacology and Experimental Therapy
292(2)：714-24(2000)；Surmeier DJ等人“The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits”,Prog.Brain Res.183：149-67(2010).[0004] 需要开发新的且更有效地治疗与D1的活化失调相关的疾病或病症(例如本文描述的那些)的调节(例如，激动或部分激动)D1的新的或改善的药剂。

发明内容

[0005] 本发明部分地提供式I的化合物：
[0006]
[0007] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0008] T1、T2、T3和T4各自独立地选自H、卤素、-CN、-SF5、-OH、-N(Ra)(Rb)、–C(＝O)-N(Ra)b c d(R)、–C(＝O)-OR、–C(＝O)-R、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-S-(C1-6烷基)、C3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、C3-7环烷氧基、
5-或6-元杂芳基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-S-(C1-6烷基)和C1-6烷氧基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤a b 1 2 3
素、-OH、-CN、-N(R)(R)、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-S-(C1-4烷基)；且其中T 、T和T的C3-7环烷基、4-至7-元杂环烷基、C3-7环烷氧基、5-或6-元杂芳基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、氧a b a b
代、-N(R)(R)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-N(R )(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基和-S-(C1-4烷基)；
[0009] L1选自O、S、NH、N(C1-4烷基)、N(-C1-2烷基-C3-4环烷基)和N(C3-6环烷基)；
[0010] Ra和Rb各自独立地选自H、C1-4烷基、C3-7环烷基(例如环丙基、环丁基、双环[1.1.1]戊-1-基或双环[1.1.1]戊-2-基)和环丙基甲基；
[0011] 或Ra和Rb与它们所连接的N原子一起形成4-至7-元杂环烷基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基或7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NH(C1-4烷基)、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基、-S-(C1-4烷基)和C1-4卤代烷氧基；
[0012] Rc和Rd各自独立地是C1-4烷基、C3-4环烷基-C1-2烷基-或C3-4环烷基；
[0013] Q1选自Q1a、Q1b、Q1c Q1d和Q1e：
[0014]
[0015]
[0016] 条件是：(a)Q1环的环碳原子连接至式I的苯环；和(b)当L1是NH时，则Q1环被9 10 11 12 13 9A 10A 10B 11A 12A 13A
至少一个非-H的R、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 或R 取代；
[0017] X1和X2各自独立地是O或S；
[0018] R1、R2、R3和R4各自独立地选自H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤5
代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、-N(R )
6 7 8 5 6 8 8 7
(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-N(R)(S(＝
8 5 6 8 8
O)2R)、-S(＝O)2-N(R)(R)、-SR和-OR ，其中C1-6烷基、C3-7环烷基和杂环烷基各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-CN、氧代、-OH、C1-4烷基、C1-4
5 6 7 8
烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-C(＝
8 8 5 6 7 8 5
O)-OR、-C(＝O)H、-C(＝O)R、-C(＝O)N(R)(R)、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝O)2-N(R)
6 8 8
(R)、-SR和–OR ；
[0019] 或R2和R4与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合5-或6-元杂芳基、稠合5-或6-元杂环烷基环、稠合5-或6-元环烷基环或稠合苯环，其中所述稠合环各自任选地被1、
2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，且其中所述稠合杂环烷基环或稠合环烷基环进一步任选地被
1、2或3个氧代取代；
[0020] R5是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
[0021] R6是H或选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中它们各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
[0022] 或R5和R6与它们所连接的N原子一起形成4-至10-元杂环烷基或5-至10-元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0023] R7选自H、C1-4烷基和C3-7环烷基；
[0024] R8选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、C6-10芳基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
[0025] R9和R12各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳
5 6 7 8
基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-S(＝
5 6 5 6 8 8 8 8
O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR和-OR ，其中C1-6烷基、C3-7环烷基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至
10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、
5 6
C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0026] R10、R11和R13各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4
5 6 7
烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝
8 5 6 5 6 8 8 8 8
O)R)、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR和-OR ，其中C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤
5 6
素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0027] R9A和R10A各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C2-6烯基、-S(＝O)2N(R5)6 5 6 8 8 15 14 14
(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR 、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS(＝
14 14 15 14 15 14 5 6
O)2H、-C(R )2-OP(＝O)(OH)2、-C(R )2-OR 、-C(R )2-OC(＝O)-R 、-C(R )2-N(R)(R)；
[0028] R10B、R11A、R12A和R13A各自独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5-至5 6 5 6 8
10-元杂芳基)-C1-4烷基-、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R和-C(＝
8
O)-OR，其中C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-和(5-至10-元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自
5 6
独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、-OC(＝O)-C1-4烷基、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0029] R14各自独立地是H或选自C1-10烷基、C3-14环烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C6-10芳基、4-至10-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-14环烷基)-C1-10烷基-、(4-至14-元杂环烷基)-C1-10烷基-、(C6-10芳基)-C1-10烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-10烷基-，其中它们各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、
5 6 7 8 7
C1-4烷 基、C1-4羟基烷基、C 1-4烷 氧 基、-N(R )(R)、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝ O)
8 7 8 5 6 5 6 8
OR、-N(R)S(＝ O)2R、-S( ＝ O)2N(R)(R)、-C( ＝ O)-N(R)(R)、-C( ＝O)-R、-C( ＝
8 8 8 8
O)-OR、-SR、-OR、-S(＝O)2-R、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-NHC(＝O)H、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0030] R15选自C1-20烷基、C3-14环烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、C6-10芳基、4-至14-元杂环烷基、5-至10-元杂芳基、(C3-14环烷基)-C1-20烷基-、(4-至10-元杂环烷基)-C1-20烷基-、(C6-10芳基)-C1-20烷基-、(5-至10-元杂芳基)-C1-20烷基-，其中它们各自任选地被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷5 6 7 8 7 8 7 8
基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-N(R)C(＝O)R、-N(R)C(＝O)OR、-N(R)S(＝O)2R、-S(＝
5 6 5 6 8 8 8 8 8
O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR、-OR、-S(＝O)2-R、C6-10芳氧基、[(C6-10芳基)-C1-4烷氧基-任选地被1或2个C1-4烷基取代]、氧代、-C(＝O)H、-NHC(＝O)H、C3-7环烷基、5-或6-元杂芳基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基；
[0031] t1是0、1或2；
[0032] t2是0或1；且
[0033] t3是0、1或2。
[0034] 本发明还提供包含式I的化合物或其药学上可接受的盐的组合物(例如药物组合物)。
[0035] 式I的化合物或其药学上可接受的盐是D1调节剂(例如D1激动剂或部分激动剂)。因此，本发明还提供用于治疗D1-介导的(或D1-相关的)障碍(例如认知缺损，例如与精神分裂症相关的认知缺损或与阿尔茨海默病相关的认知缺损；阿尔茨海默病；或帕金森氏病)的方法，包括对有此需要的哺乳动物(例如人类)施用有效调节(例如激动或部分激动)D1的用量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0036] 如本文使用的术语“n-元”，其中n是整数，典型地描述在其中成环原子数是n的基团中的成环原子数。例如，吡啶是6-元杂芳基环的实例，噻吩是5-元杂芳基的实例。
[0037] 在本说明书的各个位置处，本发明的化合物的取代基以群组或范围的形式公开。特别地预期本发明包括这样的群组或范围的成员中的各个及每一个亚组合。例如，术语“C1-6烷基”特别地预期包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。对于另一个实例，术语“5-至10-元杂芳基”特别地预期包括任何5-、6-、7-、8-、
9-或10-元杂芳基。
[0038] 如本文使用的术语“烷基”定义为包括饱和的脂族烃类，包括直链和支链。在一些实施方案中，烷基具有1至20个碳原子、1至10个个碳原子、1至6个碳原子或1至4碳原子。例如，术语"C1-20烷基”指1至20个碳原子的直链或支链脂族烃链；术语"C1-10烷基”指1至10个碳原子的直链或支链脂族烃链。术语“C1-6烷基”和本文涉及的其它基团(例如C1-6烷氧基)的烷基基团指1至6个碳原子的直链或支链基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。对于另一个实例，术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的直链或支链的脂族烃链；术语“C1-3烷基”指1至3个碳原子的直链或支链的脂族烃链；术语"C1-2烷基”指1至2个碳原子的直链或支链的脂族烃链；且术语"C1烷基”指甲基。烷基可以任选地被一个或多个(例如1至5个)适合的取代基取代。
[0039] 如本文使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键的脂族烃类，包括具有至少一个碳-碳双键的直链和支链。在一些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子、3至6个碳原子或2至4个碳原子。例如，本文使用的术语"C2-20烯基"指2至20个碳原子的直链或支链不饱和残基(具有至少一个碳-碳双键)；术语"C2-10烯基"指2至10个碳原子的直链或支链不饱和残基(具有至少一个碳-碳双键)；术语"C3-6烯基"指3至4个碳原子的直链或支链不饱和残基(具有至少一个碳-碳双键)；且术语"C2-4烯基"指2至4个碳原子的直链或支链不饱和残基(具有至少一个碳-碳双键)。对另一个实例，术语"C2-6烯基"指2至6个碳原子的直链或支链不饱和残基(具有至少一个碳-碳双键)，包括、但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、
2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。烯基任选地被一个或多个(例如1至5个)适合的取代基取代。当式I的化合物包含烯基时，烯基可以作为纯E形式、纯Z形式或其任意混合物存在。
[0040] 如本文使用的术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键的脂族烃类，包括具有至少一个碳-碳三键的直链和支链。在一些实施方案中，炔基具有2至20个、2至10个、2至6个或3至6个碳原子。例如，如本文使用的术语“C2-6炔基”指如上述所定义的具有2至6个碳原子直链或支链烃链炔基。对于另一个实例，术语本文使用的"C2-20炔基”指如上述所定义的具有2至20个碳原子直链或支链烃链炔基残基；术语本文使用的"C2-10炔基”指如上述所定义的具有2至10个碳原子直链或支链烃链炔基残基；且术语本文使用的"C3-6炔基”指如上述所定义的具有3至6个碳原子直链或支链烃链炔基残基。炔基可以任选地被一个或多个(例如1至5个)适合的取代基取代。
[0041] 如本文使用的术语“环烷基”指包括饱和的或不饱和的、非芳族的、单环或多环(例如双环)烃环(例如，单环例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或双环，包括螺、稠合或桥连系统(例如双环[1.1.1]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.2.1]辛基或二环[5.2.0]壬基、十氢萘基等)。环烷基具有3至15个碳原子。在一些实施方案中，环烷基可以任选地包含一个、两个或多个非累积的非芳族双键或三键和/或1至3个氧代基团。在一些实施方案中，双环烷基具有6至14个碳原子。例如，术语“C3-14环烷基”指3至14个成环碳原子的饱和的或不饱和的、非芳族的、单环或多环(例如双环)烃环(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊基或环癸基)；且术语“C3-7环烷基”指3至7个成环碳原子的饱和的或不饱和的、非芳族的、单环或多环(例如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊-1-基或双环[1.1.1]戊-2-基)。对于另一个实例，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和的或不饱和的、非芳族的、单环或多环(例如双环)烃环。在进一步的实施方案中，术语“C3-4环烷基”指环丙基或环丁基。环烷基定义还包括具有稠合环烷基环的一个或多个芳族环(包括芳基和杂芳基)的部分，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如，2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基任选地被1个或多个(例如1至5个)适合的取代
基取代。
[0042] 如本文使用的术语“芳基”指具有共轭π-电子系统的所有全-碳单环或稠合环多环芳族基团。芳基在环上具有6或10个碳原子。最常见地，芳基在环上具有6个碳原子。例如，如本文使用的术语“C6-10芳基”指包含6至10个碳原子的芳族基团，例如苯基或萘基。
芳基任选地被1个或多个(例如1至5个)适合的取代基取代。
[0043] 如本文使用的术语“杂芳基”指在至少一个环中具有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠合环多环芳族杂环基团。杂芳基具有5至14个成环原子，包括1至13个碳原子和1至8个选自O、S或N的杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有5至10个成环原子，包括1至4个杂原子。杂芳基还可以包含1至3个氧代或硫代(即＝S)基团。在一些实施方案中，杂芳基具有5至8个成环原子，包括1、2或3个杂原子。例如，术语"5-元杂芳基”指如上述所定义的在单环杂芳基环上具有5个成环原子的单环杂芳基；术语"6-元杂芳基”指如上述所定义的在单环杂芳基环上具有6个成环原子的单环杂芳基；且术语"5-或6-元杂芳基”指如上述所定义的在单环杂芳基环上具有5或6个成环原子的单环杂芳基。对于另一个实例，术语"5-或10-元杂芳基”指如上述所定义的在单环或双环杂芳基环上具有5、6、7、8、9或10个成环原子的单环或双环杂芳基。杂芳基可以任选地被1个或多个(例如1－5个)适合的取代基取代。单环杂芳基的实例包括具有5个成环原子(包括1至3个杂原子)的那些或具有6个成环原子(包括1、
2或3个氮杂原子)的那些。稠合双环杂芳基的实例包括两个稠合5-和/或6-元单环，包括1至4个杂原子。
[0044] 杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、
2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地被1个或多个以上(例如1至5个)适合的取代基取代。
[0045] 如本文使用的术语“杂环烷基”指包括单环或多环[包括2个或多个环，其稠合在一起，包括螺、稠合或桥连系统，例如双环系统]、饱和或不饱和、非芳族4-至15-元环系(例如4-至14-元环系、4-至10-元环、或5-至10-元环系、4-至7-元环系、4-至6-元环系或5-至6-元环系)，包括1至14个成环碳原子和1至10个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子。例如，术语"4-至14-元杂环烷基”指包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和的、非芳族4-至14-元环系；且术语"4-至10-元杂环烷基”指包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和的、非芳族4-至10-元环系。对于另一个实例，术语"4-至6-元杂环烷基”指包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和的、非芳族4-至6-元环系；且术语"5-至6-元杂环烷基”指包含一个或多个各自独立地选自O、S和N的成环杂原子的单环或多环、饱和或不饱和的、非芳族5-至6-元环系，杂环烷基可以任选地被1个或多个(例如1－5个)适合的取代基取代。杂环烷基也可以包括一个至三个氧代基团。
[0046] 这样的杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基、色满基、异色满基、苯并噁嗪基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-1-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-酮-2-基、3-氮杂双环[3.1.0]庚基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基等。杂环烷基环的另外的实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、
1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧杂氮杂庚环-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑烷-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、2-氧代-哌啶基(例如2-氧代-哌啶-1-基)等。杂环烷基定义中还包括具有一个或多个与非芳族杂环烷基环稠合的芳族环(包括芳基和杂芳基)的部分，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、邻苯二甲酰亚胺基、萘酰亚胺基(naphthalimidyl)和非芳族杂环烷基环的苯并衍生物。这样的芳族-稠合杂环烷基的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基和3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。杂环烷基任选地被1个或多个(例如
1－5个)适合的取代基取代。杂环烷基的实例包括5-或6-元单环和9-或10-元稠合双环。
[0047] 如本文使用的术语“卤代”或“卤素”定义为包括氟、氯、溴或碘。
[0048] 如本文使用的术语“卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)。例如，术语“C1-6卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的C1-6烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)。对于另一个实例，术语“C1-4卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的C1-4烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)；术语“C1-3卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的C1-3烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)；且术语“C1-2卤代烷基”指具有一个或多个卤素取代基的C1-2烷基(至多全卤烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替代)。对于另一个实例，术语“C1卤代烷基”指具有1、2或3个卤素取代基的甲基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
[0049] 如本文使用的术语“卤代环烷基”指具有一个或多个卤素取代基的环烷基(至多为全卤代环烷基，即环烷基的每个氢原子被卤原子替代)。例如，术语“C3-4卤代环烷基”指具有一个或多个取代基的环丙基或环丁基。卤代环烷基的实例是2-氟环丙-1-基。
[0050] 如本文使用的术语“烷氧基”或“烷基氧基”指-O-烷基。例如，术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷氧基”指-O-(C1-6烷基)基团；且术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷氧基”指-O-(C1-4烷基)基团；对于另一个实例，术语“C1-2烷氧基”或“C1-2烷基氧基”指-O-(C1-2烷基)基团。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基和异丙氧基)、叔丁氧基等。烷氧基或烷基氧基可以任选地被1个或多个(例如1－5个)适合的取代基取代。
[0051] 本文使用的术语“卤代烷氧基”指-O-卤代烷基。例如，术语“C1-6卤代烷氧基”指-O-(C1-6卤代烷基)基团。对于另一个实例，术语“C1-4卤代烷氧基”指-O-(C1-4卤代烷基)基团；且术语“C1-2卤代烷氧基”指-O-(C1-2卤代烷基)基团。对于另一个实例，术语“C1卤代烷氧基”指具有1、2或3个取代基的甲氧基。卤代烷氧基的实例为-OCF3或–OCHF2。
[0052] 本文使用的术语“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基基团。例如，术语“C3-7环烷氧基”或“C3-7环烷基氧基”指-O-(C3-7环烷基)基团。对于另一个实例，术语“C3-6环烷氧基”或“C3-6环烷基氧基”指-O-(C3-6环烷基)基团。环烷氧基的实例包括C3-6环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等)。环烷氧基或环烷基氧基可以任选地被1个或多个(例如1－5个)适合的取代基取代。
[0053] 本文使用的术语“C6-10芳氧基”指-O-(C6-10芳基)基团。C6-10芳氧基的实例为-O-苯基[即，苯氧基]。C6-10芳氧基可以任选地被1个或多个(例如1－5个)适合的取代基取代。
[0054] 如本文使用的“氟代烷基”指具有一个或多个氟取代基的烷基(至多全氟烷基，即烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。例如，术语“C1-2氟烷基”指具有一个或多个氟取代基的C1-2烷基(至多全氟烷基，即C1-2烷基的每个氢原子均被氟原子替代)。对于另一个实例，术语“C1氟烷基”指C1烷基(即，甲基)(具有1、2或3个取代基)。氟代烷基的实例包括CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等。
[0055] 本文使用的术语“氟烷氧基”指-O-氟代烷基基团。例如，术语“C1-2氟烷氧基”指-O-C1-2氟代烷基。对于另一个实例，术语“C1氟烷氧基”指具有1、2或3个氟取代基的甲氧基。C1氟烷氧基的实例是-OCF3或–OCHF2。
[0056] 如本文使用的术语“羟基烷基”或“羟烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)OH取代基的烷基。术语“C1-6羟基烷基”或“C1-6羟烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)OH取代基的C1-6烷基。术语“C1-4羟基烷基”或“C1-4羟烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)OH取代基的C1-4烷基；术语“C1-3羟基烷基”或“C1-3羟烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)OH取代基的C1-3烷基；且术语“C1-2羟基烷基”或“C1-2羟烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)OH取代基的C1-2烷基。羟基烷基的实例为-CH2OH和-CH2CH2OH。
[0057] 如本文使用的术语“氰基烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)–CN(即-C≡N或氰基)取代基的烷基。例如，术语“C1-4氰基烷基”指具有一个或多个(例如，1、2或3个)-CN取代基的C1-4烷基。氰基烷基的实例为-CH2-CN或-CH2CH2-CN。
[0058] 如本文使用的术语“氧代”指＝O。当氧代是在碳原子上取代时，它们一起形成羰基基团[-C(＝O)-]。当氧代是在硫原子上取代时，它们一起形成亚磺酰基基团[-S(＝O)-]；当两个氧代基团是在硫原子上取代时，它们一起形成磺酰基基团[-S(＝O)2-]。
[0059] 如本文使用的术语“任选取代的”指取代是任选的，因此包括未取代的和取代的原子和基团。“取代的”原子或基团指在所指定原子或基团上的任何氢都可以来自所指定取代基团的选择性取代(至多所述指定原子或基团上的每个氢原子都被来自所述指示取代基团的选择基取代)，条件是不超过所述指定原子或基团的正常价态，并且取代得到稳定化合物。例如，如果甲基(即，CH3)被任选地取代，则碳原子上的至多3个氢原子被取代基团替代。
[0060] 除非指定，否则如本文使用的取代基的连接点可以是取代基的任何适合的位置。例如，哌啶基可以是哌啶-1-基(通过哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(通过哌啶基的
2-位的C原子连接)、哌啶-3-基(通过哌啶基的3-位的C原子连接)、或哌啶-4-基(通过哌啶基的4-位的C原子连接)。对于另一个实例，吡啶基(或吡啶基(pyridyl))可以为
2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
[0061] 当取代基的键显示通过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可以键合可取代的任一个成环原子(即，连接一个或多个氢原子)，上下文中另有指定或暗示的除外。例9
如，如下式a-101中所示，R可以键合两个各自带有氢原子(但未显示)的环碳原子的任意
9A 9A
一个，但不键合R 所键合的N(甚至，其中R 是H)。对于另一个实例，如下式a-102中所
9
示，R可以键合两个各自带有氢原子(但未显示)的环碳原子的任意一个，但不键合显示键
12
合H原子的N。对于另一个实例，如下式a-103中所示，R 可以键合两个各自带有氢原子(但未显示)的环碳原子的任意一个，但不键合显示键合H原子的环碳原子。
[0062]
[0063] 当描述取代或任选取代的基团时，其中未显示这类基团经过所述原子键合取代基，取代基可以通过这类基团中的任意适合的原子键合。例如，在取代的芳基烷基中，芳基烷基[例如(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可以键合芳基烷基的烷基基团或芳基基团上的任意碳原子。取代基和/或变量的组合仅在这类组合产生稳定的化合物时才被允许。
[0064] 如上所述，式I的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，例如式I的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另有说明，否则如本文使用的短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于式I的化合物中的酸加成盐或碱盐。
[0065] 式I的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。
[0066] 适合的酸加成盐由形成无毒性盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环氨酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/二氢磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三乙氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
[0067] 适合的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素(benzathine)、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺(olamine)、钾、钠、氨丁三醇和锌的盐。
[0068] 也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
[0069] 对于适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备式I的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
[0070] 如本文使用的术语“式I”、“式I或其药学上可接受的盐”、“[式I]的化合物或盐的药学上可接受的盐”定义为包括式I的化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂化物、异构体(包括，例如旋转立体异构体)、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型物、代谢产物和前药。
[0071] 如本领域技术人员已知，胺化合物(即，包含一个或多个氮原子的那些)，例如叔100 200 300
胺可以形成N-氧化物(也称为氧化胺或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R R R )
+ - 100 200 300 100 200 300
N-O，其中母体胺(R R R )N可以为例如叔胺(例如，R 、R 、R 各自独立地为烷基、
100 200 300
芳基烷基、芳基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[例如，(R R R )N一起形成1-烷基哌啶、
1-烷基吡咯烷、1-苄基吡咯烷或吡啶]。例如，亚胺氮，特别是杂环或杂芳族亚胺氮或吡啶型氮 原子[例如，吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]可以被N-氧化形成包含基团
的N-氧化物。因此，包含一个或多个氮原子(例如，亚胺氮原子)的根据本发
明的化合物可以能够形成其N-氧化物(例如，单-N-氧化物、双-N-氧化物或多-N-氧化物、或其混合物，取决于适于形成稳定的N-氧化物的氮原子数量)。
[0072] 如本文使用的术语“N-氧化物”指本文描述的胺化合物(例如，包含一个或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能且特别是所有稳定的N-氧化物形式，例如单-N-氧化物(包括当胺化合物的超过一个氮原子可以形成单-N-氧化物时的不同异构体)或多-N-氧化物(例如，双-N-氧化物)、或其任何比例的混合物。
[0073] 本文描述的式I的化合物及其盐包括其N-氧化物。
[0074] 式I的化合物(包括其盐)可以以从完全非晶形到完全结晶的范围内的连续固态形式存在。术语“非晶形”指其中材料在分子水平上缺乏长程有序性且根据温度可以显示出固体或液体的物理性质的状态。典型地，这样的材料不会产生特征性X射线衍射图案，而且尽管显示出固体的性质，但是在形式上更多被描述为液体。在加热时，明显地发生从固体到液体的变化，其特征在于物态的变化，典型地是二级的(“玻璃化转变”)。术语“晶形”指其中该材料在分子水平具有规则有序的内部结构且能给出具有定义的峰的特征性X射线衍射图案的固相。这样的材料在充分受热时也会显示液体的性质，但是从固体到液体的变化的特征在于相变，典型地是一级的(“熔点”)。
[0075] 式I的化合物(包括其盐)可以以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物会具有明确定义的独立于湿度的化学计量。然而，当溶剂或水微弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此情况下，通常是非化学计量。
[0076] 式I的化合物(包括其盐)可以作为笼形包合物或其它复合物形式(例如共晶体)存在。在本发明范围内包括复合物，例如笼形包合物、药物-主体包合复合物，其中药物和主体以化学计量量或非化学计量量存在。还包括式I的化合物的复合物，其包含两种或多种有机和/或无机成分，其可以是化学计算量的或非化学计量量的。得到的复合物可以离子化、部分离子化或非离子化。共晶体通常定义为经由非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶复合物，但是也可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可以通过熔融结晶、从溶剂重结晶或通过将组分一起物理研磨来制备—参见O.Almarsson and M.J.Zaworotko,Chem.Commun.2004,17,1889-1896。对于多成分复合物的一般综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
[0077] 当处于适合的条件时，本发明的化合物(包括其盐)也可以以介晶态(中间相或液晶)存在。介晶态是真正的晶体状态和真正的液体状态(熔化物或溶液)之间的中间状态。由于温度改变而导致出现的介晶现象描述为“热致变的”，而由于加入第二种成分(例如水或另一种溶剂)而导致出现的介晶现象描述为“溶致性的(lyotropic)”。具有形成- + - +溶致性的中间相的潜能的化合物描述为“两亲的”并且由具有离子(例如-COONa、-COOK- + - +
或-SO3Na)或非离子(例如-NN(CH3)3)极性首基的分子组成。关于更多信息，参见
Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.Hartshorne和A.Stuart，第4 版(Edward Arnold,1970)。
[0078] 本发明还涉及式I的化合物的前药。因此，式I化合物自身可能几乎没有药理活性或没有药理活性的一些衍生物在被施用到身体中或身体上的时候可以被转化(例如通过水解裂解)成具有所需活性的式I化合物。这样的衍生物称为“前药”。关于前药的用途的进一步信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷,ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(Ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)。
[0079] 例如，根据本发明的前药可以通过用本领域技术人员已知作为"前体基团"的一些基团代替式I的化合物中存在的适当官能团生产，所述前体基团例如描述在H.Bundgaard 的 Design of Prodrugs(Elsevier,1985) 或 Valentino Stella,Ronald Borchardt,Michael Hageman,Reza Oliyai,Hans Maag,Jefferson Tilley 编 辑 的Prodrugs：Challenges和Reward,2007版,134-175页(Springer,2007)中。
[0080] 此外，式I的一些化合物自身可以作为式I的其它化合物的前药起作用。
[0081] 本发明范围内还包括式I的化合物的代谢物，即在施用药物时在体内形成的化合物。
[0082] 所述式I的化合物(包括其盐)包括所有的立体异构体和互变异构体。式I的立体异构体包括式I的化合物的顺式和反式异构体、旋光异构体例如R和S对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体和构象异构体，包括显示多于一种类型同分异构现象的化合物；及其混合物(例如外消旋体和非对映异构体对)。也包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是旋光的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
[0083] 在一些实施方案中，式I的化合物(包括其盐)可以具有不对称碳原子。在本文中可以使用实线 实楔形线 或虚楔形线 描绘式I的化合物的碳-碳键。使用实线描绘与不对称碳原子的键意味着指包括在该碳原子上所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实楔形线或虚楔形线在描绘与不对称碳原子的键指表示仅包括所示的立体异构体。可能的是式I的化合物可以包含超过一个不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘与不对称碳原子的键意味着指表示包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则预期式I的化合物可以作为对映异构体和非对映异构体或作为外消旋体及其混合物存在。使用实线描绘与式I的化合物中一个或多个不对称碳原子的键和使用实楔形线或虚楔形线描绘与同一化合物中其他不对称碳原子的键意味着指存在非对映异构体混合物。
[0084] 在一些实施方案中，式I的化合物(包括其盐)可以以阻转异构体存在和/或分离为阻转异构体(例如，一种或多种阻转对映异构体)。本领域技术人员应当认识到阻转对映异构现象可以在具有两个或多个芳族环(例如，经由单键连接的两个芳族环)的化合物中存在。参见，例如Freedman、T.B.等人Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State使用Vibrational Circular Dichroism.Chirality2003,15,743–758；和 Bringmann,G.等 人 Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384–5427。
[0085] 当任何外消旋体结晶时，可能有两种不同类型的晶体。一种类型是外消旋化合物(真实的外消旋体)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均质形式的晶体。另一种类型为外消旋混合物或晶团(conglomerate)，其中产生等摩尔量的两种晶体形式，各自包含单一对映异构体。
[0086] 式I的化合物(包括其盐)可以显示互变异构现象和结构异构现象。例如，式I的化合物可以以几种互变异构体形式存在，包括烯醇和亚胺形式、酰胺和亚氨酸形式和酮基和烯胺形式和几何异构体及其混合物。所有这种互变异构体形式都包括在式I的化合物范围内。互变异构体可以作为溶液形式的互变异构体组的混合物存在。在固体形式中，通常是一种互变异构体占优势。尽管可以描述一种互变异构体，但是本发明包括式I的化合物的所有互变异构体。例如，当在本文的试验部分中公开本发明的下述两种互变异构体之一时，本领域技术人员应当容易地认识到本发明还包括另一种互变异构体。
[0087]
[0088] 对于另一个实例，当在本文的试验部分中公开本发明的下述三种互变异构体之一时，本领域技术人员还应当容易地认识到本发明还包括另外的互变异构体的每一种。
[0089]
[0090] 本发明还包括所有药学上接受的的同位素标记的式I的化合物(包括其盐)，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界占优势的原子量或质量数的原子替代。
[0091] 适于包含在本发明化合物(包括其盐)中的同位素的实例包括下列元素的同位2 3 11 13 14 36 18 123 125
素：氢例如 H和 H，碳例如 C、C和 C，氯例如 Cl，氟例如 F，碘例如 I和 I，氮例如
13 15 15 17 18 32 35
N和 N，氧例如 O、O和 O，磷例如 P，和硫例如 S。
[0092] 一些同位素标记的式I的化合物例如掺入放射性同位素的那些用于药物和/或底3 14
物组织分布研究。放射性同位素氚即 H和碳-14即 C因为它们容易掺入和方便的检测方式特别适用于该目的。
[0093] 用更重的同位素(例如氘，即2H)置换，可以因其更大的代谢稳定性而赋予一些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量需求降低，且由此在一些情况下可能是优选的。
[0094] 用正电子发射同位素(例如11C，18F，15O和13N)置换，可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究中，用于检查底物受体占据。
[0095] 通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过与在下述实施例和制备中所述的方法类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代以前使用的未标记的试剂，制备同位素标记的式I的化合物(包括其盐)。
[0096] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是O。
[0097] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是S。
[0098] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1是NH、1
N(C1-4烷基)、N(-C1-2烷基-C3-4环烷基)或N(C3-6环烷基)。在另一个实施方案中，L 是NH。
[0099] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1是Q1a。在1
另一个实施方案中，X是O。
[0100] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物是式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-9或IA-10的化合物：
[0101]
[0102]
[0103] 在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，其中Q1是Q1a或在式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-9或IA-10的化合物或其药学上可接9
受的盐的一个实施方案中，R各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-4环烷基、环
9
丙基甲基和环丁基甲基，其中R的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各
9
自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷
9A 5 6 5
氧基；且R 选自H、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、烯丙基、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)
6 8 8 14 14 14
(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS(＝O)2H、-C(R )2-OP( ＝O)
14 15 14 15 9
(OH)2、-C(R )2-OR 和-C(R )2-OC(＝O)-R 。在另一个实施方案中，R各自独立地选自C1-3
9
烷基、C1-3卤代烷基和环丙基。在另一个实施方案中，R 各自独立地选自C1-3烷基和环丙基。
9 9
在另一个实施方案中，R各自独立地是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R 各自是甲基。
[0104] 在式IA-1或IA-6的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R9A选自H、9A
C1-3烷基、C1-3羟基烷基和烯丙基。在另一个实施方案中，R 不是H。
[0105] 在式IA-1或IA-6的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案9A 5 6 5 6 8
中，R 选 自 H、-S( ＝ O) 2N(R)(R)、-C( ＝ O)-N(R)(R )、-C( ＝ O)-R、-C( ＝
8 14 14 14 14 15
O)-OR、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS( ＝ O)2H、-C(R )2-OP( ＝ O)(OH)2、-C(R )2-OR
14 15 9A 5 6
和-C(R )2-OC(＝O)-R 。在另一个实施方案中，R 选自H、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝
5 6 8 8
O)-N(R)(R)、-C( ＝ O)-R、-C( ＝ O)-OR、-CH2-OH、-CH2-OS( ＝ O)2H、-CH2-OP( ＝ O)
15 15 9A
(OH)2、-CH2-OR 和-CH2-OC(＝O)-R 。在另一个实施方案中，R 不是H。
[0106] 本发明式I的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案是，其中Q1是Q1b。在1 2 1 2
另一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，X 是O。在另一个实施方案中，X 和X各自是O。
[0107] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物是式IB-1、IB-2、IB-3、IB-4或IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9或IB-10的化合物：
[0108]
[0109]
[0110] 在本发明的式I的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，其中Q1是Q1b或在本发明的式IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9或IB-10的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中：
[0111] R10选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R10的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和10
C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
[0112] R10A选自H、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C2-4烯基、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)6 8 8 14 14 14
(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS(＝O)2H、-C(R )2-OP( ＝O)
14 15 14 15
(OH)2、-C(R )2-OR 和-C(R )2-OC(＝O)-R ；且
[0113] R10B选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R10B的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-410B
卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
[0114] 在上述式I的化合物或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，其中Q1是Q1b或在上述式IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9或IB-10的化合物或其10 10B
药学上可接受的盐的另一个实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基
10 10B
和环丙基。在另一个实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基和环丙基。在另一个
10 10B 10 10B
实施方案中，R 和R 各自独立地是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R 和R 各自是甲基。
[0115] 在式I B-1或IB-6的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R10A选自10A
H、C1-3烷基、C1-3羟基烷基和C2-4烯基(例如烯丙基)。在另一个实施方案中，R 不是H。
[0116] 在式IB-1或IB-6的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案10A 5 6 5 6 8
中，R 选 自 H、-S( ＝ O) 2N(R)(R)、-C( ＝ O)-N(R)(R)、-C( ＝ O)-R、-C( ＝
8 14 14 14 14 15
O)-OR、-C(R )2-OH、-C(R )2-OS( ＝ O)2H、-C(R )2-OP( ＝ O)(OH)2、-C(R )2-OR
14 15 10A 5 6
和-C(R )2-OC(＝O)-R 。在另一个实施方案中，R 选自H、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝
5 6 8 8
O)-N(R)(R)、-C( ＝ O)-R、-C( ＝ O)-OR、-CH2-OH、-CH2-OS( ＝ O)2H、-CH2-OP( ＝ O)
15 15 10A
(OH)2、-CH2-OR 和-CH2-OC(＝O)-R 。在另一个实施方案中，R 不是H。
[0117] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1是Q1c。在1
另一个实施方案中，X是O。
[0118] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物是式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5或IC-6的化合物：
[0119]
[0120] 在本发明的式I的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，其中Q1是Q1c或在本发明的式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5或IC-6的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中：
[0121] R11各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R11的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、11
C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且
[0122] R11A选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R11A的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-411A
卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。
[0123] 在上述式I的化合物或其药学上可接受的盐的另一个实施方案中，其中Q1是Q1c或在上述式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5或IC-6的化合物或其药学上可接受的盐的另一个11 11A
实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基。在另一个实施方
11 11A 11 11A
案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基和环丙基。在另一个实施方案中，R 和R 各自
11 11A
独立地是甲基或乙基。在另一个实施方案中，R 和R 各自是甲基。
[0124] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1是Q1d。在1
另一个实施方案中，X是O。
[0125] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物是式ID-1、ID-2、ID-3、ID-4、ID-5、ID-6、ID-7、ID-8、ID-9或ID-10的化合物：
[0126]
[0127]
[0128] 在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，其中Q1是Q1d或在式ID-1、ID-2、ID-3、ID-4、ID-5、ID-6、ID-7、ID-8、ID-9或ID-10的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R12各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R12的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R12的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且R12A选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R12A的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R12A的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，R12和R12A各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基。在另一个实施方案中，R12和R12A各自独立地选自C1-3烷基和环丙基。在另一个实施方案中，R12和R12A各自独立地是甲基或乙基。在另一个实施方案中，
12 12A
R 和R 各自是甲基。
[0129] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q1是Q1e。在1
另一个实施方案中，X是O。
[0130] 本发明的一个实施方案是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物是式IE-1、IE-2、IE-3、IE-4或IE-5、IE-6、IE-7、IE-8、IE-9或IE-10的化合物：
[0131]
[0132]
[0133] 在式I的化合物或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，其中Q1是Q1e或在式IE-1、IE-2、IE-3、IE-4、IE-5、IE-6、IE-7、IE-8、IE-9或IE-10的化合物或其药学上可接受13
的盐的一个实施方案中，R 各自独立地选自-CN、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁
13
基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自
13
卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、
13A
C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且R
13A
选自C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基，其中R 的C1-4烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
13A
且其中R 的C3-4环烷基、环丙基甲基和环丁基甲基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基
13 13A
烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3
13 13A
烷基、C1-3卤代烷基和环丙基。在另一个实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基和
13 13A
环丙基。在另一个实施方案中，R 和R 各自独立地是甲基或乙基。在另一个实施方案中，
13 13A
R 和R 各自是甲基。
[0134] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物即式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-9、IA-10、IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9、IB-10、IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5、IC-6、ID-1、ID-2、ID-3、ID-4、ID-5、ID-6、ID-7、ID-8、ID-9、ID-10、IE-1、IE-2、IE-3、IE-4、IE-5、IE-6、IE-7、IE-8、IE-9或IE-10的化合物)或其药学上可接受的1 2
盐的一个实施方案中，R和R 各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)-(C1-4烷基)、-C(＝O)OH和C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中C1-6烷基和C3-6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在
1 2
另一个实施方案中，R和R 各自独立地选自H、卤素、-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷基，
1 2
其中R和R 的C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代
1 2
基各自独立地选自卤素、-OH、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 和R 的C3-4环烷基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4
1 2
卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，R 和R 各自独立地是H、甲
1 2
基或卤素(例如F)。在另一个实施方案中，R和R 各自独立地是H或卤素(例如F)。在
1 2
另一个实施方案中，R和R 各自是H。
[0135] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－3 4
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R和R
3 4
各自独立地选自H、卤素、-CN、-C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-4环烷基，其中R 和R 的C1-4烷基和C1-4烷氧基各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤
3 4
素、-OH、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；且其中R 和R 的C3-4环烷基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基
3 4
和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，R 和R 各自独立地是H、F、Cl、CN或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH和烷氧基C1-4
3 4
烷氧基。在另一个实施方案中，R是H；且R 是H、卤素或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH和C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，
3 4
R是H，且R 是甲基。
[0136] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1 2
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R和R
3 4
各自独立地是H、甲基或卤素(例如F或Cl)；且R和R 各自独立地是H、卤素(例如F或Cl)、CN或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤
1 2 3 4
素、-OH和C1-4烷氧基。在另一个实施方案中，R 、R和R 各自是H，且R 是H、卤素或甲基。
4 4
在另一个实施方案中，R是H或甲基。在另一个实施方案中，R 是甲基。
[0137] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1 3
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R和R各自独立地是H、卤素、-CN、甲基或甲氧基，其中甲基和甲氧基各自任选地被1、2或3个取
2 4
代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH和C1-4烷氧基；且R 和R 与它们所连接的两个碳原子一起形成稠合5-或6-元杂芳基、稠合5-或6-元杂环烷基环、稠合5-或6-元环烷基环或稠合苯环，其中所述稠合环各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基，且其中所述稠合杂环烷基环或稠合环烷基环是进一步任选地被1、2或3氧代取代。在另一个实施
1 3
方案中，R和R 各自独立地是H、卤素、-CN、甲基、C1-4氟烷基、甲氧基或C1氟烷氧基。在另
2 4
一个实施方案中，R和R 与它们所连接的两个碳原子一起形成任选取代的稠合5-或6-元
1 3
杂芳基。在另一个实施方案中，R和R 各自是H。
[0138] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1 2
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T、T、
3 4
T和T 各自独立地选自H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4卤
1 2 3 4
代烷氧基和C3-4环烷基，其中T 、T、T和T 的C1-4烷基、C2-4烯基和C1-4烷氧基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷氧基和C1-4卤
1 2 3 4
代烷氧基；且其中T、T、T和T 的C3-4环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4氰基烷基、C1-4
1 2 3 4
烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，T 、T、T和T 各自独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-4环烷基和C3-4卤代
1 2 3 4
环烷基。在另一个实施方案中，T、T、T和T 的至少一个不是H。
[0139] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T不是
1
H。在另一个实施方案中，T选自卤素、C3-4环烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中C3-4环烷基和C1-4烷基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取
1
代基各自独立地选自卤素和–OH。在另一个实施方案中，T选自卤素、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在另一个
1
实施方案中，T选自卤素、环丙基、卤代环丙基、甲基、乙基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、甲
1
氧基、乙氧基和C1-2卤代烷氧基。在另一个实施方案中，T 选自卤素、环丙基、卤代环丙基、
1
甲基、C1卤代烷基、甲氧基和C1卤代烷氧基。在另一个实施方案中，T 选自C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
[0140] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T选自
1
C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在另一个实施方案中，T 选自甲基、乙基和C1-2卤代烷基、在另一
1
个实施方案中，T是C1-2卤代烷基(例如C1-2氟烷基)。
[0141] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T选自
1
C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，T 选自甲氧基、乙氧基和C1-2卤代烷
1
氧基。在另一个实施方案中，T是C1-2卤代烷氧基(例如C1-2氟烷氧基)。
[0142] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T是卤素。
[0143] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T选自
1
C3-4环烷基和C3-4卤代环烷基。在另一个实施方案中，T 是C3-4环烷基。
[0144] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－2
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T选自H、卤素、-CN、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基，其中C3-4环烷基和C1-4烷基各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独
2
立地选自卤素和–OH。在另一个实施方案中，T选自H、卤素、-CN、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施
2
方案中，T选自H、卤素、甲基、乙基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基和C1-2卤代烷
2
氧基。在另一个实施方案中，T选自H、卤素、甲基、-CH2OH和C1卤代烷基。在另一个实施
2
方案中，T是H。
[0145] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－3
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T选自H、卤素、-CN、C3-4环烷基、C3-4卤代环烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧
3
基和C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，T 选自H、卤素、甲基、-CH2OH和C1卤代烷基
3
(例如C1氟烷基)。在另一个实施方案中，T 是H。
[0146] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－4
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T是H、
4
卤素、甲基、-CH2OH或C1卤代烷基。在另一个实施方案中，T 是H或F。在另一个实施方案
4
中，T是H。
[0147] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1 2
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T、T和
3
T各自独立地选自H、卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷
4 1 2 3
氧基、环丙基和卤代环丙基；且T是H。在另一个实施方案中，T 、T和T 各自独立地选自
4
H、卤素、甲基、C1卤代烷基、-CH2OH、环丙基、甲氧基和C1卤代烷氧基；且T 是H。在另一个
1 2 3
实施方案中，T、T和T 各自独立地选自H、卤素(F、Cl、Br或I)、甲基、C1氟代烷基(例如
4
CF3或CHF2)、-CH2OH、环丙基、甲氧基和C1氟烷氧基(例如-OCF3或-OCHF2)；且T是H。在
1 2 3 2 3
另一个实施方案中，T不是H，且T 和T 的至少一个是H。在另一个实施方案中，T 和T 各自是H。
[0148] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T选自卤素(F、Cl、Br或I)、甲基、-CH2OH、C1氟代烷基(例如CF3或CHF2)、甲氧基、C1氟烷氧基
2 3 4
(例如-OCF3或-OCHF2)、环丙基和氟环丙基；且T、T和T 各自是H。
[0149] 在式I的化合物(例如式IA-1－IA-10、IB-1－IB-10、IC-1－IC-6、ID-1－1
ID-10和IE-1－IE-10之一的化合物)或其药学上可接受的盐的一个实施方案中，T选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环
2 3
丙基；T和T 各自独立地选自H、卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、
4 2 3
C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环丙基；且T 是H。在另一个实施方案中，T 和T 之一是H，
2 3 2
而另一个不是H。在另一个实施方案中，T是H，且T 不是H。在另一个实施方案中，T 不
3
是H，且T是H。
[0150] 在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-1的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-2的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-3的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-4的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-5的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-6的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-7的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-8的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式I A-9的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IA-10的化合物或其盐。
[0151] 在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-1的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-2的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-3的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-4的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-5的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-6的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-7的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-8的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-9的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IB-10的化合物或其盐...
[0152] 在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IC-1的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IC-2的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IC-3的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IC-4的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IC-5的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IC-6的化合物或其盐。
[0153] 在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-1的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-2的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-3的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-4的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-5的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-6的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-7的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-8的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-9的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式ID-10的化合物或其盐。
[0154] 在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-1的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-2的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-3的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-4的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-5的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-6的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-7的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-8的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-9的化合物或其盐。在一个实施方案中，式I的化合物或其盐是式IE-10的化合物或其盐。
[0155] 在式IA-1、IA-2、IA-3、IA-4、IA-5、IA-6、IA-7、IA-8、IA-9或IA-10的化合物或9
其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙
1 2 3 4
基；R和R 各自独立地是H、甲基或卤素(例如F)；R 和R 各自独立地是H、F、Cl、CN或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH和C1-4
1
烷氧基；T选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基、
2 3
环丙基和卤代环丙基；T和T 各自独立地选自H、卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷
4 9
基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环丙基；且T 是H。在另一个实施方案中，R
1 2 3 4
各自独立地选自C1-3烷基和环丙基；R 和R 各自是H；R 是H；且R 是甲基。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-1的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-2的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-3的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-4的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-5的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-6的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-7的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-8的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-9的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IA-10的化合物或其盐。
[0156] 在式IB-1、IB-2、IB-3、IB-4、IB-5、IB-6、IB-7、IB-8、IB-9或IB-10的化合物或10 10B
其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基
1 2 3 4
和环丙基；R和R 各自独立地是H、甲基或卤素(例如F)；R 和R 各自独立地是H、F、Cl、CN或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH
1
和C1-4烷氧基；T 选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷
2 3
氧基、环丙基和卤代环丙基；T和T 各自独立地选自H、卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟
4
基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环丙基；且T 是H。在另一个实施方案
10 10B 1 2 3 4
中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基和环丙基；R 和R 各自是H；R 是H；且R 是甲基。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-1的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-2的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-3的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-4的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-5的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-6的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-7的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-8的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式I B-9的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IB-10的化合物或其盐。
[0157] 在式IC-1、IC-2、IC-3、IC-4、IC-5或IC-6的化合物或其药学上可接受的盐的一11 11A 1 2
个实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和环丙基；R 和R 各自独
3 4
立地是H、甲基或卤素(例如F)；R和R 各自独立地是H、F、Cl、CN或甲基，其中甲基任选
1
地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH和C1-4烷氧基；T 选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环
2 3
丙基；各自T和T 独立地选自H、卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、
4 11 11A
C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环丙基；且T 是H。在另一个实施方案中，R 和R 各自独
1 2 3 4
立地选自C1-3烷基和环丙基；R 和R 各自是H；R 是H；且R 是甲基。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IC-1的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IC-2的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IC-3的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IC-4的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IC-5的化合物或其盐。
[0158] 在式ID-1、ID-2、ID-3、ID-4、ID-5、ID-6、ID-7、ID-8、ID-9或ID-10的化合物或12 12A
其药学上可接受的盐的一个实施方案中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基
1 2 3 4
和环丙基；R和R 各自独立地是H、甲基或卤素(例如F)；R 和R 各自独立地是H、F、Cl、CN或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH
1
和C1-4烷氧基；T 选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷
2 3
氧基、环丙基和卤代环丙基；T和T 各自独立地选自H、卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟
4
基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环丙基；且T 是H。在另一个实施方案
12 12A 1 2 3 4
中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基和环丙基；R 和R 各自是H；R 是H；且R 是甲基。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-1的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-2的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-3的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-4的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-5的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-6的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-7的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-8的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-9的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式ID-10的化合物或其盐。
[0159] 在IE-1、IE-2、IE-3、IE-4、IE-5、IE-6、IE-7、IE-8、IE-9或IE-10的化合物或其药13 13A
学上可接受的盐的一个实施方案中式，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基、C1-3卤代烷基和
1 2 3 4
环丙基；R和R 各自独立地是H、甲基或卤素(例如F)；R 和R 各自独立地是H、F、Cl、CN或甲基，其中甲基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、-OH和
1
C1-4烷氧基；T 选自卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧
2 3
基、环丙基和卤代环丙基；各自T和T 独立地选自H、卤素、C1-2烷基、C1-2卤代烷基、C1-2羟
4
基烷基、C1-2烷氧基、C1-2卤代烷氧基、环丙基和卤代环丙基；且T 是H。在另一个实施方案
13 13A 1 2 3 4
中，R 和R 各自独立地选自C1-3烷基和环丙基；R 和R 各自是H；R 是H；且R 是甲基在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-1的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-2的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-3的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-4的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-5的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-6的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-7的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-8的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-9的化合物或其盐。在另一个实施方案中，所述化合物或其盐是式IE-10的化合物或其盐。
[0160] 在一个实施方案中，本发明还提供本申请实施例部分中实施例1-81中所述化合物的一种或多种和所述化合物的药学上可接受的盐或N-氧化物。
[0161] 本发明的一个实施方案提供选自如下的化合物：
[0162] (-)-6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0163] (-)-6-{4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0164] 6-{4-[(3-氯 吡 啶-2- 基)氧 基 ]-2-甲 基 苯 基}-5- 乙 基-1-甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0165] (-)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0166] (-)-6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0167] 6-{4-[(3- 氯-4- 甲 基 吡 啶 -2-基 ) 氧 基 ] 苯 基 }-1,5- 二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0168] (-)-6-(4-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0169] (+)-5-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0170] 6-{4-[(3-氯 吡 啶-2- 基) 硫 烷 基]-2-甲 基 苯 基 }-1,5-二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0171] 5-{4-[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0172] 5-{4-[(3-环丙 基吡 啶-2-基)氧 基]-2-甲 基苯 基}-4,6-二 甲基 哒嗪-3(2H)-酮；
[0173] 5-{4-[(3-碘吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0174] (-)-6-{4-[(3-氯 吡 啶-2-基 )氧 基 ]-2-甲 基 苯 基}-1,5- 二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0175] 5-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0176] 5-(4-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0177] 5-(4-{[4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮；
[0178] (+)-4,6-二甲基-5-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)哒嗪-3(2H)-酮；
[0179] 6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0180] 6-{4-[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮；
[0181] 6-{4-[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮；和
[0182] 1-环丙基-6-(4-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2-甲基苯基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0183] 或其药学上可接受的盐。
[0184] 本发明还提供了包含式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)的组合物(例如药物组合物)。因此，在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)式I的化合物(或其药学上可接受的盐)，并且任选地包含药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)式I的化合物(或其学上可接受的盐)，任选地包含药学上可接受的载体和任选地至少一种另外的医药或药物活性剂(例如，如下所述的抗精神病药或抗精神分裂症药)。在一个实施方案中，另外的医药或药物活性剂为如下所述抗精神分裂症药。
[0185] 药学上可接受的载体可以包括任何常规的药物载体或赋形剂。适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂(例如水合物和溶剂合物)。如果需要，则所述药物组合物可以含有另外的成分，例如矫味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，包含各种赋形剂例如柠檬酸的片剂可以与如下成分一起使用：各种崩解剂，例如淀粉、藻酸和一些复合硅酸盐；和粘合剂，例如蔗糖、明胶和阿拉伯胶。另外，润滑剂例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉通常用于压片目的。类似类型的固体组合物还可以用于软填充和硬填充的明胶胶囊中。因此，材料的非限制性实例包括乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)和高分子量聚乙二醇。当期望将水性混悬液或酏剂用于口服施用时，可以将其中的活性化合物与各种甜味剂或矫味剂、着色物质或染料组合，并且如果期望，与乳化剂或助悬剂与稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合一起组合。
[0186] 例如，药物组合物可以是适合于口服施用的形式，如片剂、胶囊、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液或混悬液，适合于胃肠外注射的形式，如无菌溶液、混悬液或乳剂，适合于局部施用的形式，如软膏剂或霜剂，或适合于直肠施用的形式，如栓剂。
[0187] 示例性的胃肠外施用形式包括活性化合物在无菌水溶液中的溶液或混悬液，例如水性丙二醇或葡萄糖溶液。如果期望，这样的剂型可以适当地缓冲。
[0188] 药物组合物可以是适合于单次施用精确剂量的单位剂型。本领域普通技术人员应当理解可以将该组合物配制成亚治疗剂量，以用于预期的多剂量施用。
[0189] 在一个实施方案中，组合物包含治疗有效量的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的载体。
[0190] 式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)是D1调节剂。在一些实施方案中，式I的化合物为D1激动剂[即，结合D1受体(具有D1受体的亲和性)且活化D1受体]。在一些实施方案中，使用多巴胺作为参照完全D1激动剂，式I的化合物为超级激动剂(即，能够对于D1受体产生比内源性D1激动剂多巴胺更大的最大应答且因此显示出超过约100％例如120％的功效的化合物)。在一些实施方案中，使用多巴胺作为参照完全激动剂，式I的化合物为完全D1激动剂(即，与多巴胺的功效相比，具有约100％，例如90％-100％的功效)。在一些实施方案中，使用多巴胺作为参照完全D1激动剂，式I的化合物为部分激动剂[即，尽管化合物结合且活化D1受体，但是相对于完全激动剂，其对于D1受体仅仅具有部分功效(即，小于100％，例如10％-80％或50％-70％)]。D1激动剂(包括超级激动剂、完全激动剂和部分激动剂)可以激动或部分激动D1的活性。在一些实施方案中，式I的化合物对于D1的EC50为小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50、40、30、20、10、5、2或1nM。
[0191] 本发明进一步提供一种用于调节(例如激动或部分激动)D1受体(体外或体内)的活性的方法，包括用式I的化合物(例如选自实施例1-81中的化合物)或其药学上可接受的盐接触(包括温育)D1受体。
[0192] 本发明的另一个实施方案包括用于治疗D1-介导的(或D1-相关的)病症的方法，包括向有此需要的哺乳动物(例如人类)施用有效地调节(例如，激动或部分激动)D1的量的式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)。
[0193] 用于治疗D1-介导的病症的式I的化合物还包括所述化合物的药学上可接受的盐。
[0194] D1-介导的(或D1-相关的)病症包括神经障碍[例如Tourette综合征；迟发性运动障碍；帕金森氏病(包括，例如与PD相关的认知缺损)；认知障碍{包括健忘症、与年龄相关的认知衰退、痴呆[例如老年性痴呆、阿尔茨海默病相关的痴呆、HIV-相关的痴呆、亨廷顿氏病相关的痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆、额颞叶型痴呆、药物相关的痴呆(例如，与药物疗法例如D2拮抗剂治疗相关的痴呆)]、谵忘和轻度认知缺损(例如与AD相关的认知缺损或与PD相关的认知缺损)和轻度认知障碍}；亨廷顿氏舞蹈症/疾病、和腿多动综合征(RLS)]；精神障碍[例如认知缺损(例如与精神分裂症相关的认知缺损或与药物疗法(例如D2拮抗剂疗法)相关的认知缺损)；焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社会性焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍和强迫症)；造作性障碍(包括急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍/冲动(包括，强迫性赌博和间歇性暴躁症)；情感障碍(包括双相I障碍、双相II障碍、躁狂症、混合情感状态、抑郁症{例如与年龄相关的抑郁症、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症和难治性抑郁症(TRD)}；精神运动性病症；精神障碍[包括精神分裂症(包括，例如精神分裂症中的认知症状和负面症状)、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform)、和妄想症]；物质滥用和药物依赖(包括麻醉药依赖、酒精中毒、苯丙胺依赖、可卡因成瘾、烟碱依赖和停药综合征)；药物滥用复发、饮食障碍(包括食欲缺乏、食欲亢进、暴食症、饮食过量、贪食症和食冰癖)；
孤独症谱系病症(例如孤独症)；长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、季节性情感障碍和儿科精神障碍(包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、行为障碍和孤独症)]、内分泌病症(例如高催乳素血症)或其它病症，包括嗜睡、白天睡眠过多、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如勃起功能障碍、后-SSRI性功能障碍)、疼痛、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、心血管疾病(例如高血压)、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和血清素综合征。
[0195] 本发明的另一个实施方案提供一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中如下病症的方法：神经障碍[例如Tourette综合征；迟发性运动障碍；帕金森氏病；认知障碍{包括健忘症、老年性痴呆、HIV-相关的痴呆、阿尔茨海默病相关的痴呆、亨廷顿氏病相关的痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆、药物相关的痴呆(例如，与D2拮抗剂治疗相关的认知障碍)、谵忘和轻度认知障碍]}；RLS；和亨廷顿氏舞蹈症/疾病]、精神障碍[例如焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社会性焦虑症、惊恐障碍、创伤后应激障碍和强迫症)；造作性障碍(包括急性幻觉性躁狂)；冲动控制障碍/冲动(包括，强迫性赌博和间歇性暴躁症)；情感障碍(包括双相I障碍、双相II障碍、躁狂症、混合情感状态、重度抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症和产后抑郁症)；精神运动性病症；精神障碍(包括精神分裂症、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样精神障碍(schizophreniform)、和妄想症)；药物依赖(包括麻醉药依赖、酒精中毒、苯丙胺依赖、可卡因成瘾、烟碱依赖和停药综合征)；饮食障碍(包括食欲缺乏、食欲亢进、暴食症、饮食过量、贪食症和食冰癖)；和儿科精神障碍(包括注意力缺陷障碍、注意力缺陷/多动障碍、行为障碍和孤独症)]、或内分泌病症(例如高催乳素血症)，该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0196] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病症选自精神分裂症(例如，精神分裂症中的认知症状和负面症状)、认知缺损[例如，与精神分裂症相关的认知缺损、与AD相关的认知缺损、与PD相关的认知缺损、与药物疗法(例如，D2拮抗剂疗法)相关的认知缺损和轻度认知障碍]、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、饮食过量(例如食欲缺乏、食欲亢进、暴食症、饮食过量、贪食症和食冰癖)、孤独症谱系病症、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知衰退、痴呆(例如，老年性痴呆、HIV相关痴呆、阿尔茨海默病性痴呆、路易体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、多动腿综合征(RLS)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、焦虑、抑郁症(例如，年龄相关的抑郁症)、重度抑郁性障碍(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相性精神障碍、长期情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社会性焦虑病症、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用和药物依赖、药物滥用复发、Tourette综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、日间嗜睡过度、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如勃起功能障碍或后-SSRI性功能障碍)、偏头痛、全身性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂紊乱、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血、顽固性水肿、发作性睡眠、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼压过低、睡眠障碍和疼痛。
[0197] 本发明的另一个实施方案包括一种治疗哺乳动物(例如人类)中精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状和负面症状或与精神分裂症相关的认知障碍)或精神病的方法，包括向所述哺乳动物(例如人类)施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0198] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状和负面症状或与精神分裂症相关的认知障碍)的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0199] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中的认知缺损(例如与精神分裂症相关的认知缺损、与AD相关的认知缺损或与PD相关的认知缺损)的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0200] 本发明的另一个实施方案包括一种用于治疗哺乳动物(例如人类)中的AD(例如治疗与AD相关的认知缺损)、PD(例如治疗与PD相关的认知缺损)、RLS、抑郁症或MDD的方法，包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0201] 如本文使用的术语“治疗有效量”指在一定程度上缓解所治疗病症的一种或多种症状的化合物(包括其药学上可接受的盐)的施用量。参考D1-介导的病症(例如精神分裂症)的治疗，治疗有效量指具有在一定程度上缓解(或例如消除)与D1-介导的病症(例如精神分裂症或精神分裂症中的认知症状和负面症状或与精神分裂症相关的认知障碍)的一个或多个症状作用的量。
[0202] 除非另有说明，否则如本文使用的术语“治疗”指逆转、缓解、抑制这种术语所适用的疾病或病症进程或一种或多种这种疾病或病症的症状或预防其发生。除非另有说明，否则如本文使用的术语“治疗”指当“治疗”如本文所定义时的治疗作用。术语“治疗”还包括受试者的辅助和新辅助(neo-adjuvant)疗法。
[0203] 施用式I的化合物可能通过能够将所述化合物递送至作用部位的任何方法进行。这些方法包括例如口服途径、鼻内途径、吸入途径、十二指肠内路径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。
[0204] 在本发明的一个实施方案中，式I的化合物可以通过口服途径施用/起作用。
[0205] 可以调整剂量方案以提供最佳的期望响应。例如，可以施用快速推注剂，可以随时间推移施用几个分开剂量或根据治疗情况的紧急程度所显示的按比例减少或增加剂量。尤其有利的是配制易于施用和剂量均匀的剂型形式的肠胃外组合物。如本文使用的剂量单位形式指适合于作为用于所治疗的哺乳动物受试者的单元剂量的物理分散单元；每个单元包含经计算的预定量的活性化合物以产生与所需药物载体相关的期望的治疗效果。本发明的剂量单位形式的说明书由多种因素控制，例如治疗剂的独特特性和要获得的具体治疗性或预防性效果。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗人类。
[0206] 应当注意，剂量值随所缓解的病症的类型和严重程度的不同而改变，且可以包括单剂量或多剂量。还应当进一步理解，对于任何特定受试者，应当随时间推移根据个体需要和施用或监督组合物施用的人的专业判断调整具体剂量方案，且本文举出的剂量范围仅仅为示例性的且不打算限制所主张的组合物的范围或实施。例如，可以基于药代动力学或药效学参数调整剂量，所述的参数可以包括临床效果，例如毒性作用和/或实验室值。因此，本发明涵盖如本领域技术人员确定的患者内剂量递增。确定施用化疗剂的适合的剂量和方案是相关领域熟知的，且一旦提供了本文公开的教导，则本领域技术人员应当理解。
[0207] 式I的化合物或其药学上可接受的盐的施用量将取决于所治疗的受试者、疾病或病症的严重程度、施用速率、化合物处置和开处方医师的判断。一般地，有效剂量在约0.0001至约50mg/kg体重/天、优选约0.01至约10mg/kg/天的范围内，单次剂量或分次剂量。对于70kg的人，总计约0.007mg至约3500mg/天，例如约0.7mg至约700mg/天。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能就超过了适当的水平，而在其它情况下，在不引起任何有害副作用下仍然可以使用较大的剂量，条件是首先将这样的较大剂量分成几个小剂量用于在全天施用。
[0208] 本文所用的术语“组合治疗”指或顺序或同时施用式I的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种另外的药物或医学活性剂(例如抗精神分裂症药)。
[0209] 本发明包括式I的化合物(或其药学上可接受的盐)和一种或多种另外的药物活性剂的组合的用途。如果施用活性剂的组合，则它们可以以分开剂型或在单一剂型中混合顺序或同时施用。因此，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的：(a)第一活性剂，包含式I的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)；(b)第二药物活性剂；和(c)药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂。
[0210] 根据待治疗的疾病、障碍或病症，可以选择各种药物活性剂与式I的化合物(包括或其药学上可接受的盐)组合。可以与本发明的组合物组合使用的药物活性剂包括而不限于：
[0211] (i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如盐酸多奈哌齐(ARICEPT,MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂例如普瑞丁奈(SCH 420814)或SCH 412348；
[0212] (ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，例如与结合pan HLA DR的抗原决定基(PADRE)共轭的Aβ1-15和ACC-001(Elan/Wyeth)；
[0213] (iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，例如巴匹珠单抗(也称为AAB-001)和AAB-002(Wyeth/Elan)；
[0214] (iv)淀粉样蛋白-减少剂或-抑制剂(包括，减少淀粉样蛋白产生、累积和纤维化的那些)，例如初乳素(colostrinin)和bisnorcymserine(也称为BNC)；
[0215] (v)α-肾上腺素能受体激动剂，例如可乐定(CATAPRES)；
[0216] (vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β阻断剂)，例如卡替洛尔；
[0217] (vii)抗胆碱能药，例如阿米替林(ELAVIL,ENDEP)；
[0218] (viii)抗惊厥药，例如卡马西平(TEGRETOL,CARBATROL)；
[0219] (ix)抗精神病药，例如鲁拉西酮(也称为SM-13496；Dainippon Sumitomo)；
[0220] (x)钙离子通道阻断剂，例如尼伐地平(ESCOR,NIVADIL)；
[0221] (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，例如托卡朋(TASMAR)；
[0222] (xii)中枢神经系统刺激剂，例如咖啡因；
[0223] (xiii)皮质类固醇，例如泼尼松(STERAPRED,DELTASONE)；
[0224] (xiv)多巴胺受体激动剂，例如阿扑吗啡(APOKYN)；
[0225] (xv)多巴胺受体拮抗剂，例如丁苯那嗪(NITOMAN,XENAZINE,多巴胺D2拮抗剂，例如喹硫平)；
[0226] (xvi)多巴胺重吸收抑制剂，例如马来酸诺米芬辛(MERITAL)；
[0227] (xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，例如巴氯芬(LIORESAL,KEMSTRO)；
[0228] (xviii)组胺3(H3)拮抗剂例如环丙沙芬(ciproxifan)；
[0229] (xix)免疫调节剂，例如醋酸格拉替雷(也称为共聚物-1；COPAXONE)；
[0230] (xx)免疫抑制剂，例如甲氨蝶呤(TREXALL,RHEUMATREX)；
[0231] (xxi) 干 扰 素，包 括 干 扰 素 β-1a(AVONEX,REBIF) 和 干 扰 素β-1b(BETASERON,BETAFERON)；
[0232] (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET,CARBILEV,PARCOPA))组合；
[0233] (xxiii)N-甲 基-D-天 冬 氨 酸 酯 (NMDA)受 体 拮 抗 剂，例 如 美 金 刚(NAMENDA,AXURA,EBIXA)；
[0234] (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，例如司来吉兰(EMSAM)；
[0235] (xxv)毒蕈碱性受体( 特别是M1亚型)激动剂，例如氯贝胆碱(DUVOID,URECHOLINE)；
[0236] (xxvi)神经保护药物，例如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
[0237] (xxvii)烟碱受体激动剂，例如地棘蛙素；
[0238] (xxviii)去甲肾上腺素重吸收抑制剂，例如阿托西汀(STRATTERA)；
[0239] (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如PDE9抑制剂例如BAY 73-6691(Bayer AG)和PDE 10(例如PDE10A)抑制剂，例如罂粟碱；
[0240] (xxx)其它PDE抑制剂，包括(a)PDE1抑制剂(例如，长春西汀)，(b)PDE2抑制剂(例如，赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如，咯利普兰)，和(d)PDE5抑制剂(例如，西地那非(VIAGRA,REVATIO))；
[0241] (xxxi)喹啉，例如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐和葡糖酸盐)；
[0242] (xxxii)β-分泌酶抑制剂，例如WY-25105；
[0243] (xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，例如LY-411575(Lilly)；
[0244] (xxxiv)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，例如螺环哌隆；
[0245] (xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂，例如PRX-03140(Epix)；
[0246] (xxxvi)血清素(5-羟基 色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，例如米安色林(TORVOL,BOLVIDON,NORVAL)；
[0247] (xxxvii)血清素 (5-HT)重吸收抑制剂，例如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA,CIPRAMIL)；
[0248] (xxxviii)营养因子，例如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养因子-3(NT-3)、心营养素-1、脑源神经营养因子(BDNF)、神经胚活素、镍纹蛋白和神经胶质源的神经营养因子(GDNF)、及刺激营养因子产生的活性剂例如丙戊茶碱；
[0249] 等。
[0250] 式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)任选地与另一种活性剂组合使用。这样的活性剂可以是例如非典型的抗精神病药或抗帕金森氏病药或抗阿尔茨海默病药。因此，本发明的另一个实施方案提供治疗D1-介导的病症(例如，与D1相关的神经病和精神障碍)的方法，包括向哺乳动物施用有效量的式I的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)，并且进一步包括施用另一种活性剂。
[0251] 如本文使用的术语“另一种活性剂”指用于治疗受试者病症的除了式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)之外的任何治疗剂。另外的治疗剂的实例包括抗抑郁药、抗精神病药(例如抗精神分裂症)、抗疼痛剂、抗帕金森氏病剂、抗LID剂(左旋多巴诱导的运动障碍)、抗阿尔茨海默病剂和抗焦虑剂。可以与本发明的化合物组合使用的特定类型的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素重吸收抑制剂、选择性血清素重吸收抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型的抗抑郁药。适合的去甲肾上腺素重吸收抑制剂包括叔胺三环化物和仲胺三环化物。适合的叔胺三环化物和仲胺三环化物的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。适合的选择性血清素重吸收抑制剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异唑肼、苯乙肼和特安帕明(tranylcyclopramine)。适合的单胺氧化酶的可逆抑制剂的实例包括吗氯贝胺。用于本发明中的适合的血清素和去甲肾上腺素重吸收抑制剂的实例包括文拉法辛。适合的非典型抗抑制剂的实例包括安非他酮、锂、萘法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦。抗阿尔茨海默病剂的实例包括Dimebon、NMDA受体拮抗剂例如美金刚；和胆碱酯酶抑制剂例如多奈哌齐和加兰他敏。可以与本发明的化合物组合使用的适合类型的抗焦虑剂的实例包括苯二氮(benzodiazepines)和血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂和促肾上腺皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适合的苯二氮 包括阿普唑仑、氯氮 氯硝西泮、氯胺丁酯、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。适合的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆。适合的非典型抗精神病药包括帕潘立酮、联苯芦诺、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平和喹硫平。适合的烟碱乙酰胆碱激动剂包括异丙克兰、伦尼克林和MEM 3454。抗疼痛试剂包括普瑞巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮和齐考诺肽。适合的抗帕金森氏病剂包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、腺苷A2A受体拮抗剂[例如，普瑞丁奈(SCH 420814)或SCH412348]、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新、或间-羟基苯甲基肼)、多巴胺受体激动药[例如阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、dihydrexidine(D1受体激动剂)、二氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、麦角乙脲(DOPERGIN)、培高利特(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL,TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替戈汀(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)和沙立佐坦]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[例如司来吉兰(EMSAM)、司来吉兰盐酸盐(L-司来吉兰、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通、沙非酰胺、异唑肼(MARPLAN)、尼阿拉米(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙异烟肼(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL,PERENUM)、二苯美伦、desoxypeganine、哈尔明(也称为哈尔明或巴那特林(banasterine))、哈马灵、利奈唑胺(ZYVOX,ZYVOXID)和帕吉林(EUDATIN,SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[例如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)和酚酮]、N-甲基-D-天冬氨酸酯(NMDA)受体拮抗剂[例如金刚烷胺(SYMMETREL)]、抗胆碱能药[例如阿米替林(ELAVIL,ENDEP)、布替林、苯托品甲磺酸盐(COGENTIN)、三己芬迪(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、茛菪碱、阿托品(ATROPEN)、东莨菪碱(TRANSDERM-SCOP)、甲基溴化东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、丙咪嗪盐酸盐(TOFRANIL)、丙米嗪马来酸盐(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN,ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)和格隆铵(ROBINUL))或其组合。抗精神分裂症剂的实例包括齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊潘立酮。
[0252] 如上所述，式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)可以与一种或多种另外的本文所述抗精神分裂症药组合使用。当使用组合治疗时，一种或多种另外的抗精神分裂症药可以与本发明的化合物顺序或同时施用。在一个实施方案中，在施用本发明的化合物之前，向哺乳动物(例如人类)施用另外的抗精神分裂症药。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物之后，向哺乳动物施用另外的抗精神分裂症剂。在另一个实施方案中，在施用本发明的化合物(或其N-氧化物或前述的药学上可接受的盐)的同时向哺乳动物(例如人类)施用另外的抗精神分裂症药。
[0253] 本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人类)中精神分裂症的药物组合物，其包含一定量的如上定义的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)与一种或多种(例如一种至三种)抗精神分裂症药例如齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊潘立酮的组合，其中所述活性剂和所述组合的量当整体服用时对于治疗精神分裂症是治疗有效的。
[0254] 本发明还提供用于治疗哺乳动物(包括人类)中帕金森氏病(包括与帕金森氏病相关的认知障碍)的药物组合物，其包含一定量的如上定义的式I的化合物(或其药学上可接受的盐)(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和多晶型物)与一种或多种(例如一种至三种)抗帕金森氏病药例如L-DOPA的组合，其中所述活性剂和所述组合的量当整体服用时对于治疗帕金森氏病是治疗有效的。
[0255] 应当理解，上述描绘的式I的化合物不限于所示特定对映异构体(例如对映体或阻转异构体)，而且包括所有立体异构体及其混合物。发明详述
[0256] 可以使用已知的有机合成技术制备本发明的化合物，包括其盐，且可以根据任意大量可能的合成路径合成它们。
[0257] 用于制备本发明的化合物的反应可以在有机合成领域普通技术人员易于选择的适合的溶剂中进行。适合的溶剂可以在进行该反应的温度(例如可以在溶剂冻结温度到溶剂沸腾温度之间的范围的温度)下基本上不与起始原料(反应物)、中间体或产物反应。指定的反应可以在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据具体反应步骤，用于特定反应步骤的适合的溶剂可以由本领域技术人员选择。
[0258] 本发明的化合物的制备可以包括保护和脱保护各种化学基团。保护和脱保护的需要和适合的保护基的选择可以易于由本领域技术人员确定。保护基化学可以在 例 如T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第 3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中找到，将其全文通过引用并入本文。
[0259] 可以根据本领域已知的任何适合的方法监测反应。例如，可以通过分光谱手段监1 13
测产物形成，例如核磁共振光谱法(例如 H或 C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见)、质谱法或通过色谱方法，例如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC)。
[0260] 式I的化合物及其中间体可以根据下述反应方案和附带讨论来制备。除非另有说1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10B 11 11A 1 2 3 4
明，否则反应方案和随后讨论中R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、R 、R 、T、T、T、T、
1 1
Q和X 和结构式I如上述定义的。一般而言，本发明的化合物可以通过包括与化学领域中已知的那些类似的方法，特别是根据本文包含的描述来制备。本发明的化合物及其中间体的一些制备方法作为本发明的其它特征提供且由如下述反应方案说明的。在实验部分中描述了其它方法。本文提供的方案和实施例(包括相应描述)仅用于示例，而不打算限制本发明的范围。
[0261] 方案1
[0262]
[0263] 方案1是指式1-5的化合物(即式I的化合物，其中L1是O)的制备。关于方案1，式1 1
1-1的化合物[其中Lg是适合的离去基，例如卤素(例如F、Cl或Br)]或1-2[其中Z 是卤素(Br或I)或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯)]是市售可获得的或可以通过本文描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法制备。式1-3的化合物可以通过使式1-1的化合物与式1-2的化合物在适合的条件相偶合制备。例如，偶合可以通过在碱例如Cs2CO3的存在下、在适合的溶剂例如二甲亚砜(DMSO)中加热式1-1的化合物与式1-2的化合物的混合物进行。或者，金属催化剂的(例如使用钯或铜催化剂)偶合可以用于进行上述偶合。在这种偶合的变化形式中，可以在碱(例如Cs2CO3)、金属催化剂[例如钯催化剂，例如Pd(OAc)2]和配体[例如1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基磷杂己环)(BINAP)]的存在下、在适合的溶剂例如1,4-二噁烷中加热式1-1的化合物和式1-2的化合物的混合物。随后可以使式1-3
1 2 2
的化合物与式Q-Z的化合物[其中Z 可以是Br；B(OH)2；B(OR)2，其中R各自独立地是H或C1-6烷基或其中两个(OR)基团与它们所连接的B原子一起形成5-至10-元杂环烷基，其任选地被一个或多个C1-6烷基取代；三烷基锡基团等]通过金属催化的(例如使用钯催化剂)
1 2
偶合反应进行反应，得到式I的化合物。式Q-Z的化合物是商购的或可以通过本文所述的方法或通过与化学领域中所述的那些类似的方法制备。或者，可以将式1-3的化合物转化
2
成式1-4的化合物(其中Z如上文所定义)。例如，可以通过本文所述的方法或通过本领域
1
技术人员众所周知的其它方法将式1-3的化合物(其中Z是卤素，例如Br或I)转化成式
2
1-4的化合物[其中Z是B(OH)2；B(OR)2，其中R各自独立地是H或C1-6烷基或其中两个(OR)基团与它们所连接的B原子一起形成5-至10-元杂环烷基或杂芳基，其任选地被一个或多
1
个C1-6烷基取代]。在该实例中，例如，可以通过使式1-3的化合物(其中Z 是卤素，例如Br)与4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷、适合的碱(例如乙酸钾)和钯催化剂{例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)}在适合的溶剂例如
1,4-二噁烷中反应进行该反应。在另一个实例中，可以通过本文所述的交替方法或本领域
1
技术人员众所周知的其它方法将式1-3的化合物(其中Z是卤素，例如Br)转化成式1-4的
2
化合物(其中Z是三烷基锡基团)。在该实例中，例如，可以通过使式1-3的化合物(其中
1
Z是卤素，例如Br)与六烷基二锡烷(例如六甲基二锡烷)在钯催化剂[例如四(三苯膦)钯(0)]的存在下、在适合的溶剂例如1,4-二噁烷中反应进行该反应。然后可以使式1-4
1 1 1
的化合物与式Q-Z的化合物(其中Z 如上文所定义)通过金属催化的(例如使用钯催化
1 1
剂)偶合反应进行反应，得到式I的化合物。式Q-Z的化合物商购的或可以通过本文所述
1 2
的方法或通过与化学领域中所述的那些类似的方法制备。所用的反应类型取决于Z和Z 的
1 1 2
选择。例如，当Z是卤素或三氟甲磺酸酯且Q -Z试剂是硼酸或硼酸酯时，可以使用Suzuki反 应 [A.Suzuki,J.Organomet.Chem.1999,576,147-168；N.Miyaura 和 A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483；A.F.Littke等人,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028]。在一
1 2
些具体的实施方案中，可以将式1-3的芳族碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯与式Q-Z的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯和适合的碱例如磷酸钾在适合的有机溶剂例如四氢呋喃(THF)中合并。加入钯催化剂，例如S-Phos前催化剂(precatalyst){也称作氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)–叔丁基甲基
1 2
醚加合物}，并且加热该反应混合物。或者，当Z是卤素或三氟甲磺酸酯且Z 是三烷基锡时，可以使用Stille偶合[V.Farina等人,Organic Reactions1997,50,1-652]。更具体
1 1 2
地，可以将式1-3的化合物(其中Z是Br、I或三氟甲磺酸酯)与式Q -Z的化合物(其中
1 2 1
Q-Z化合物是Q -锡烷化合物)在钯催化剂例如二氯双(三苯膦)钯(II)的存在下、在适
1
合的有机溶剂例如甲苯中合并，并且加热该反应体系。如果Z是Br、I或三氟甲磺酸酯且
2
Z是Br或I，则可以使用Negishi偶合[E.Erdik、Tetrahedron1992,48,9577-9648]。更具体地，可以通过用1－1.1当量的烷基锂试剂、然后用1.2-1.4当量的氯化锌在适合的溶剂
1
例如THF中的溶液在-80℃至-65℃的温度处理将式1-3的化合物(其中Z是Br、I或三
1 2
氟甲磺酸酯)转金属化(transmetallated)。温热至10℃至30℃的温度后，可以用式Q-Z
2
的化合物(其中Z是Br或I)处理该反应化合物，在50℃至70℃加热，同时添加催化剂例如四(三苯膦)钯(0)。该反应可以进行1－24小时的时间，得到式1-5的化合物。
[0264] 方案1’
[0265]
[0266] 与方案1中所述的化学转化类似，可以根据方案1’由式1’-3的化合物制备式I的化合物。
[0267] 方案2
[0268]
[0269] 方案2也涉及式1-5的化合物的制备。关于方案2，可以使用与方案1中所述的那些类似的化学转化制备式1-5的化合物，但使用不同的步骤次序。式2-1的化合物[其中1
Pg是适合的保护基，例如甲基、苄基、四氢吡喃基(THP)或叔丁基二甲基(TBS)]是商购的或可以通过本文所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它方法制备。可以使用与方案
1中所述的那些类似的方法将式2-1的化合物直接或在转化成式2-3的化合物后转化成式
1
2-2的化合物。然后可以根据Pg基团选择的不同使用适合的条件使式2-2的化合物脱保护，得到式2-4的化合物，由此可以使其与方案1中式1-1的化合物偶合－得到式1-5的化合物。偶合条件与方案1中制备式1-3的化合物所述的那些类似。
[0270] 方案3
[0271]
[0272] 方案3涉及式3-5的化合物的制备，其中A1是式A1a的基团或适合的保护基Pg2(例如甲基、苄基、THP或TBS)。关于方案3，式3-1的化合物是商购的或可以通过本文所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它方法制备。式3-2的化合物可以通过使式3-1的芳基酮与亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸异戊酯)在酸(例如盐酸)的存在下反应制备。在用甲醛(或其等效物例如变甲醛或聚甲醛)处理时，可以将得到的式3-2的肟转化成式3-3的二酮。可以使式3-3的二酮类与甘氨酰胺或其盐(例如乙酸盐)在碱例如氢氧化钠的存在下反应，得到式3-4的哌嗪酮类。可以通过用碱[例如二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基甲11A 3 3
硅烷基)氨基锂(LHMDS)等]和式R -Z的化合物[其中Z 是可接受的离去基，例如Cl、
11A
Br、I、甲磺酸酯(mesylate)等，且其中R 是例如C1-3烷基(例如甲基)]处理式3-4的化合物使哌嗪酮的氮烷基化，得到式的化合物3-5。适合的反应溶剂典型地可以选自极性无质子溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二噁烷或THF。
[0273] 方案4
[0274]
[0275] 或者，可以如方案4中所述制备式3-5的化合物，其中L1是O、NH、N(C1-4烷基)和N(C3-6环烷基)。关于方案4，式4-1和4-2的化合物是商购的或可以通过本文所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它方法制备。式4-3的化合物可以通过使式4-1的化合物与式4-2的化合物偶合制备。上述偶合可以通过使式4-1的化合物与式4-2的化合物在适合的碱(例如碳酸钾)、适合的催化剂[例如四(三苯膦)钯(0)]和适合的溶剂(例如乙醇)的存在下进行。可以使式4-3的化合物与马来酸酐和过氧化氢在溶剂(例如二氯甲烷)中反应，得到式4-4的化合物，其可以包含N-氧化物区域异构体的混合物。式4-5的化合物可以通过与乙酐一起加热由式4-4的化合物制备；可以使用碱(例如NaOH)在适合的极性溶剂(例如水或甲醇)皂化起始产品。式3-5的化合物可以通过与适合的碱(例如11A 3 3
LDA、LHMDS等)、溴化锂和式R -Z的化合物(其中Z 是可接受的离去基，例如Cl、Br、I、甲酸磺酸酯等)反应由式4-5的化合物制备。适合的反应溶剂典型地可以选自极性无质子溶剂(例如DMF、1,4-二噁烷或THF)。
[0276] 方案5
[0277]1
[0278] 方案5涉及式5-5的化合物的制备，其中L是O、NH、N(C1-4烷基)和N(C3-6环烷1 1a 2
基)，且A是式A 或Pg 的基团(例如苄基)。关于方案5，式5-1和5-2的化合物是商购的或可以通过本文所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它方法制备。式5-3的化合物可以通过使式5-1的化合物与式5-2的烯醇三氟甲磺酸酯偶合制备。上述偶合可以通过使式5-1的化合物与式5-2的三氟甲磺酸酯在适合的碱(例如碳酸钾或碳酸钠)、适合的催化剂[例如乙酸钯(II)]、任选地适合的配体(例如三环己膦)和任选地生活的相转移催化剂，例如1,4-二噁烷或THF。可以使式5-3的化合物与1－5当量的适合的碱[例如
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)]在氧气气氛中反应，得到式5-4的化合物。适合的反应溶剂典型地可以选自极性无质子溶剂，例如DMF、1,4-二噁烷或THF。式5-5的化合物可以通过使式5-4的化合物与肼在适合的溶剂例如1-丁醇中反应得到。
[0279] 方案6
[0280]
[0281] 方案6涉及式6-5的化合物的制备。关于方案6，式6-1的化合物可以如方案5中2
所述制备，其中Pg是适合的保护基(例如苄基)。可以使用本文所述的方法或本领域技术
3
人员众所周知的其它方法将式6-1的化合物转化成适当被保护的式6-2的化合物，其中Pg
2 2
是适合的保护基(例如THP)，其在正交反应条件下可以被转化成Pg。可以根据Pg选择的
2 2
不同，通过在适合的脱保护条件下选择性地除去Pg制备式6-3的化合物。例如，当Pg 是苄基时，可以通过用钯(碳载10％)在氢化条件下在适合的溶剂例如甲醇和乙酸乙酯中除去它。使用上述举出的方案1中所述的反应条件，可以式6-3的化合物与式1-1的试剂偶
3
合－得到式6-4的化合物。根据Pg选择的不同，式6-5的化合物可以通过在适合的脱保
3 3
护条件下除去Pg得到。例如，当Pg 是THP时，可以在酸性条件下(例如氯化氢在适合的溶剂例如二氯甲烷中的溶液)除去它。
[0282] 方案7
[0283]
[0284] 方案7涉及式7-5的化合物的制备[其中R10是，例如C1-3烷基(例如甲基)；R10B4
是，例如H或C1-3烷基(例如甲基)；且Pg 是适合的保护基[例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧基甲基乙缩醛(BOM)]。关于方案7，式2-3和
7-1的化合物是商购的或可以通过本文所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它方法制备。式7-2的化合物可以通过使式2-3的化合物与式7-1的化合物、在适合的碱(例如碳酸钾)和适合的催化剂{例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)}的存在
2
下偶合来制备。根据Pg选择的不同，式7-3的化合物可以通过在适合的脱保护条件下选择
2 2
性地除去Pg制备。例如，当Pg 是苄基时，可以通过用钯(碳载10％)、在氢化条件下、在适合的溶剂例如甲醇和乙酸乙酯中处理除去它。使用上述举出方案1中所述的反应条件，可以使式7-3的化合物与式1-1的试剂偶合－得到式7-4的化合物。或者，可以按照方案
1中所述的偶合条件由中间体1-4制备式7-4的化合物。然后可以通过在本领域技术人员
4
已知的适合的脱保护条件下除去Pg由式7-4的化合物得到式7-5的化合物。
[0285] 方案8
[0286]
[0287] 方案8涉及式8-1的化合物的制备[其中R10是，例如C1-3烷基(例如甲基)；R10B是，例如H或C1-3烷基(例如甲基)]。关于方案8，可以通过用适合的thianation试剂例如Lawesson试剂[2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂丁环-2,4-二硫酮]或五硫化二磷在适合的溶剂例如甲苯中处理式7-5的化合物制备式8-1的化合物。
[0288] 方案9
[0289]
[0290] 方案9涉及式9-5和9-6的化合物的制备。关于方案9，式9-1的化合物是商购的或可以通过本文所述的方法或本领域技术人员众所周知的其它方法制备。可以使用与方案1中所述的那些类似的方法直接或在转化成式9-3的化合物后将式9-1的化合物转化成式
9-2的化合物。然后可以通过在适合的催化剂例如钯(碳载10％)的存在下氢化将式9-2的化合物的硝基转化成胺，得到式9-4的化合物。然后可以使式9-4的化合物与在方案1中的式1-1的化合物偶合－得到式9-5的化合物。所用的偶合条件可以与方案1中制备式
3
1-3的化合物所述的那些类似。可以通过使用Y-Z的试剂使式9-5的化合物N-烷基化制
3
备式9-6的化合物，其中Y是C1-4烷基或C3-6环烷基，且Z 是可接受的离去基，例如Cl、Br、I、甲磺酸酯等。
[0291] 方案10
[0292]
[0293] 方案10涉及式10-4的化合物的制备。关于方案10，可以通过使用适合的试剂例如三氟甲磺酸酐在适合的碱例如三乙胺的存在下使式2-4的化合物(方案2)三氟甲磺酸化制备式10-1的化合物。可以通过在适合的金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和适合的配体例如(R)-(-)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁膦的存在下、在适合的溶剂例如甲苯中与硫代乙酸钾偶合将式10-1的化合物转化成式10-2的化合物。然后可以水解式10-2的化合物，得到式10-3的化合物，由此可以使其与方案1中的式1-1的化合物偶合－得到式10-4的化合物。偶合条件可以与方案1中制备式1-3的化1
合物所述的那些类似。然后可以根据Pg基团选择的不同，使用适合的条件使式10-4的化合物脱保护，得到式I的化合物。
[0294] 用于制备本发明化合物的另外的起始原料和中间体可以从化学销售商，例如Sigma-Aldrich获得；或可以根据化学领域中所述的方法制备。
[0295] 本领域技术人员可以认识到，在本文所述的所有方案中，如果在化合物结构的一1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
部分上存在官能性(反应性)基团例如取代基团，例如R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、
10B 11 11A 1 2 3 4 1 1
R 、R 、R 、T、T、T、T、Q和X 等，则如果适合和/或期望，使用本领域技术人员熟知的方法进行进一步修饰。例如，-CN基团可以被水解得到酰胺基团；羧酸可以被转化成酰胺；
羧酸可以被转化成酯，其又可以被还原成醇，其又可以进一步被修饰。对于另一个实例，OH基团可以被转化成更好的离去基团，比如甲磺酸酯，其又适合于亲核取代，例如通过氰离子-
(CN)。对于另一个实例，-S-可以被氧化成-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-。对于仍然另一个实例，不饱和键比如C＝C或C≡C可以通过氢化被还原成饱和键。在一些实施方案中，
3 4 9 10
伯胺或仲胺基团(存在于取代基上，例如R、R、R、R 等)可以被转化成酰胺、磺酰胺、脲或硫脲基团，通过使其与适合的试剂例如酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或硫代异氰酸酯化合物反应来进行。本领域技术人员应当认识到其它这样的修饰。因此，具有包含官能团的取代基的式I的化合物可以被转化成具有不同取代基的另一种式I的化合物。
[0296] 类似地，本领域技术人员也可以认识到在本文所述的所有方案中，如果取代基例3 4 9 10
如R、R、R、R 等上存在官能性(反应性)基团，则如果适合和/或期望，这些官能团可以在本文所述的合成方案中被保护/脱保护。例如，OH基团可以被苄基、甲基或乙酰基保护，可以使其脱保护，在随后在合成方法的步骤中被转化回OH基团。对于另一个实例，NH2基团可以被苄氧羰基(Cbz)或Boc基团保护，可以使其脱保护，在随后的合成方法的步骤中被转化回NH2基团。
[0297] 如本文使用的术语“反应(reacting)”(或“反应(reaction)”“反应的(reacted)”)指将指定的化学反应物混合在一起，从而进行化学转化，生成不同于任何最初引入系统的化合物。反应在溶剂的存在下或不存在溶剂下进行。
[0298] 式I的化合物可以作为立体异构体存在，例如阻转异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体。用于制备/分离各个对映异构体的常规技术包括从适合的光学纯前体的手性合成或使用例如手性高效液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体。或者，可以使外消旋体(或外消旋前体)与适合的旋光活性化合物例如醇反应，或在化合物包含酸性或碱性基团的情况中，与酸或碱例如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。可以通过色谱法和/或分级结晶分离得到的非对映异构体混合物，并且通过本领域技术人员熟知的方式将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体。可以使用色谱法、典型地为HPLC得到对映异构体富集形式的手性式I的化合物(及其手性前体)，其中使用不对称树脂与流动相，所述流动相由烃、典型地为庚烷或己烷组成，其含有0至50％的2-丙醇，典型地为2至20％和0至5％的烷基胺，典型地为0.1％二乙胺。浓缩洗脱液得到富集的混合物。可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体聚集物。参见，例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,New York,1994)，将其公开内容全文通过引用并入本文。适合的立体选择性技术是本领域技术人员熟知的。
[0299] 如果式I的化合物包含烯基或亚烯基(亚烷基)，则几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。顺式/反式异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术分离，例如色谱法和分级结晶。可以根据本领域技术人员已知的方法制备本发明的盐。
[0300] 实际上为碱性的式I的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。虽然这样的对动物施用而言必须是药学上可接受的，但是实际上通常期望从反应混合物中将本发明的化合物分离出药学不可接受的盐，然后简单地通过用碱性试剂处理转化回游离碱化合物，随后将后者游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可以通过用基本上等量的选择的无机酸或有机酸在水性溶剂介质或适合的有机溶剂例如甲醇或乙醇中处理来制备。在蒸发溶剂时，得到期望的固体盐。还可以通过将适合的无机酸或有机酸加入到溶液中使期望的酸式盐从游离碱在有机溶剂中的溶液中沉淀。
[0301] 如果本发明的化合物是碱，则可以通过本领域可得到的任何适合的方法制备期望的药学上可接受的盐，例如用无机酸或有机酸处理游离碱，所述的无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、异烟酸、乳酸、泛酸、巴比妥酸(bitartric acid)、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡糖酸、糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸和扑酸[即，4,4′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟酸例如柠檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如乙磺酸等。
[0302] 实际上为酸性的那些式I的化合物能够与各种药理学可接受的阳离子形成碱盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，且特别是钠和钾盐。这些盐全部通过常规技术制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与酸性式I的化合物形成无毒性盐的那些。这些盐可以通过任何适合的方法制备，例如，用无机碱或有机碱例如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。还可以通过用包含期望的药理学可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选将得到的溶液例如在减压下蒸发至干制备这些盐。可选地，还可以通过将酸性化合物的低级烷醇溶液和期望的碱金属醇盐混合在一起，并且然后按照与上述相同的方式将得到的溶液蒸发至干制备它们。在任一种情况中，例如使用化学计算量的试剂，以确保反应完成且期望的最终产物的收率最大。
[0303] 可以通过三种方法中的一种或多种制备式I化合物(包括式Ia或Ib的化合物)的药学上可接受的盐：
[0304] (i)通过使式I的化合物与期望的酸或碱反应；
[0305] (ii)通过从式I的化合物的合适的前体除去酸或碱不稳定的保护基或者通过使用期望的酸或碱使适合的环状前体(例如，内酯或内酰胺)开环；或
[0306] (iii)通过与合适的酸或碱反应或借助合适的离子交换柱而将式I的化合物的一种盐转化成另一种盐。
[0307] 所有三个反应都典型地在溶液中进行。得到的盐可以沉淀析出并通过过滤加以收集或者可以通过蒸发溶剂回收。得到的盐中的电离度可以从完全电离到几乎不电离之间变化。
[0308] 多晶型物可以根据本领域技术人员熟知的技术制备，例如通过结晶。
[0309] 当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋体)，其中产生一种包含等摩尔量的两种对映体的同质形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量的各自包含单一的对映异构体的两种形式的晶体。
[0310] 虽然存在于外消旋混合物中的两种晶体形式可能具有几乎相同的物理性质，但是它们可能具有不同于真外消旋物的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术加以分离-参见例如Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.Eliel and S.H.Wilen(Wiley,New York,1994)。
[0311] 本发明还包括同位素标记的式I的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但原子量或质量数不同于通常在自然界发现的原子量或质量数的原子替代。通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述的那些类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂替代另外使用的未标记的试剂制备同位素标记的式I的化合物(或其药学上可接受的盐或N-氧化物)。
[0312] 根据本发明的前药可以例如通过用本领域技术人员已知作为"前体基团"的一些部分代替式I的化合物中存在的适当官能团制备，所述前体基团例如描述在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中。
[0313] 应当评价式I的化合物的生物药学性质，例如溶解度和溶液稳定性(跨pH)、渗透性等，以便选择最合适的剂型和施用途径治疗所提出的适应症。
[0314] 预期用于药物用途的本发明的化合物可以呈结晶的或非晶形的产物施用。其可以通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥的方法以例如固体塞、散剂或膜剂获得。微波或高频干燥可用于该目的。
[0315] 其可以单独或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物(或以其任意组合)组合施用。通常，其以制剂形式与一种或多种药学上可接受的赋形剂联合施用。术语“赋形剂”在本文中用于描述除了本发明的化合物之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于因素例如特定施用方式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响及剂型的性质。
[0316] 适于递送本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐或N-氧化物)的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员是容易显而易见的。这样的组合物和其制备方法可以在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)中找到。
[0317] 本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)可以口服施用。口服施用可以包括吞服，以使化合物进入胃肠道，和/或者经颊、经舌或舌下施用，借此化合物直接从口腔进入血流。
[0318] 适于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或散剂的软胶囊或硬胶囊剂；锭剂(包括液体填充的)；口嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；卵形剂；喷雾剂；和口腔/粘膜粘着贴剂。
[0319] 液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆及酏剂。这样的制剂可用作软胶囊或硬胶囊(例如来自明胶或羟丙基甲基纤维素)中的填充剂，且典型地包含载剂(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当油)和一或多种乳化剂和/或悬浮剂。还可通过将例如来自药囊的固体重构来制备液体制剂。
[0320] 本发明的化合物也可以快速溶解、快速崩解的剂型使用，例如由Liang和Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986描述的那些剂型。
[0321] 对于片剂剂型而言，根据剂量，药物可以占剂型的1重量％至80重量％，更典型地占剂型的5重量％至60重量％。除药物之外，片剂一般还含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂将占剂型的1重量％至25重量％，例如5重量％至20重量％。
[0322] 粘合剂通常用于赋予片剂制剂粘合性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然胶及合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
[0323] 片剂还可任选包含表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80)，和助流剂(例如二氧化硅及滑石粉)。当存在时，表面活性剂可以占片剂的0.2重量％至5重量％，并且助流剂可以占片剂的0.2重量％至1重量％。
[0324] 片剂通常还含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰反丁烯二酸钠及硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，例如0.5重量％到3％重量。
[0325] 其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂及掩味剂。
[0326] 示例性片剂含有多达约80重量％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
[0327] 片剂掺合物可以直接或通过滚轮压缩形成片剂。或者，可以先由片剂掺合物或掺合物的一部分进行湿式造粒、干式造粒或熔融造粒、熔融凝结或挤压后再制成片剂。最终制剂可以包含一或多个层，并且可以被包衣或不包衣；其甚至可以被囊封。
[0328] 在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论了片剂制剂。
[0329] 供人类或兽医使用的可消耗的经口膜典型地为柔软的水溶性的或水可溶胀的薄膜剂型，其可快速溶解或粘附粘膜且典型地包含式I的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度修饰剂及溶剂。所述制剂的一些成分可以执行多于一种功能。
[0330] 式I的化合物(或其药学上可接受的盐或N-氧化物)可以是水溶性的或水不溶性的。水溶性的化合物典型地包含1重量％至80重量％、更典型地20重量％至50重量％的溶质。较不溶性化合物可以占组合物的较小比例，典型地为至多溶质的30重量％。可选地，式I的化合物可以为多粒子珠粒的形式。
[0331] 成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且典型地存在范围为0.01至99重量％，更典型地为30至80重量％。
[0332] 其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、调味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、清凉剂、共溶剂(包括油)、润滑剂、填充剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。
[0333] 本发明的膜典型地通过将涂布于可剥离衬底支撑物或纸上的水性薄膜蒸发干燥而制备。这可以在干燥烘箱或干燥烘道(典型地为组合式涂布干燥器)中进行，或通过冷冻干燥或抽真空进行。
[0334] 用于口服施用的固体制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0335] 用于本发明目的的适合的改性释放制剂描述在美国专利号6,106,864中。例如高能分散体和渗透及包衣颗粒的其它适合的释放技术的详述可在Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中找到。使用口香糖实现控制释放描述在WO 00/35298中。
[0336] 还可将本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)直接施用入血流、肌肉或内脏器官中。用于肠胃外施用的适合的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内与及皮下。用于肠胃外施用的适合的装置包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器及输液技术。
[0337] 肠胃外制剂典型地为水溶液，其可以含有赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如3至9的pH)，但是对于一些应用，其可以更适合地配制成与适合的溶媒(例如无菌、无热原的水)结合的无菌非水溶液或干燥形式。
[0338] 例如，易于使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术例如冻干在无菌条件下制备胃肠外制剂。
[0339] 用于制备肠胃外溶液的式I的化合物(包括其药学上可接受的盐)的溶解性可以通过使用合适的配制技术例如掺入溶解性增强剂来增加。
[0340] 用于肠胃外施用的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。因此，本发明的化合物可以配制成悬浮液或固体、半固体或触变性液体，用于提供活性化合物的改性释放的植入物储库施用。这样的制剂的实例包括涂布药物的支架和包含负载药物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PLGA)微球的半固体和悬浮液。
[0341] 本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)也可以局部、(皮内)皮下或透皮施用至皮肤或粘膜。用于该目的的典型的制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵状物、纤维、绑带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液状石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以加入渗透促进剂-参见例如Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
[0342] 局部施用的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗、超声透入疗法、超声促渗和显微TM TM操作针或无针(例如Powderject 、Bioject 等)注射来递送。
[0343] 用于局部施用的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0344] 本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)也可以经鼻内或通过吸入来施用，典型地呈来自干粉吸入器的干粉形式(单独、呈混合物形式(例如与乳糖的干掺合物)、或呈混合成分颗粒形式(例如与磷脂例如磷脂酰胆碱混合)，呈在使用或不使用适合的推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的来自加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选为使用电流体动力学产生精细薄雾的雾化器)或气雾器中的气溶胶喷雾形式施用或呈滴鼻剂形式施用。对于鼻内使用，粉末可以包含生物粘着剂，例如壳聚糖或环糊精。
[0345] 加压容器、泵、喷雾器、雾化器或气雾器含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液或适用于分散、增溶或延藏释放活性物的替代剂、作为溶剂的推进剂和任选存在的表面活性剂例如三油酸山梨坦、油酸或寡聚乳酸。
[0346] 在用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产品微粉化至适用于通过吸入递送的大小(典型地小于5微米)。这可通过任何适合的粉碎方法实现，例如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥。
[0347] 用于吸入器或吹入器的胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡罩及药筒可以配制成含有本发明化合物的粉末混合物、适合的粉末基质(例如乳糖或淀粉)及性能调节剂(例如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)。乳糖可以为无水物或一水合物形式。其它适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。
[0348] 用于使用电流体动力学产生精细薄雾的雾化器的适合的溶液制剂每次启动可含有每次1μg至20mg本发明化合物，且启动体积可以在1μl至100μl之间变化。典型的制剂可以包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可替代丙二醇使用的替代性溶剂包括甘油及聚乙二醇。
[0349] 可以将适合的香料(例如薄荷脑及左薄荷脑或甜味剂(例如糖精或糖精钠)加入至那些预期用于吸入/鼻内施用的本发明的那些制剂中。
[0350] 用于吸入/鼻内施用的制剂可以使用例如PGLA配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0351] 在干粉吸入器和气雾剂的情况下，利用递送计量的量的阀确定剂量单位。根据本发明的单位典型地配置为施用含有0.01－100mg的式I的化合物的计量剂量或“每次喷雾(puff)”。总日剂量典型地为1μg至200mg范围，其可以以单剂量或更通常地在整天中以分开剂量施用。
[0352] 本发明的化合物可以经直肠或阴道施用，例如栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式。可可脂是一种传统的栓剂基质，但是根据需要可以使用各种替换物。
[0353] 用于直肠/阴道施用的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0354] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐)也可以直接向眼睛或耳朵施用，典型地为在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。适于眼部和耳部施用的其它制剂包括软膏剂、凝胶、可生物降解的(例如易吸收的凝胶海棉、胶原)和不可生物降解的(例如硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或囊泡系统，例如类脂质体(niosomes)或脂质体。聚合物例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素或杂多糖聚合物例如结冷胶可以与防腐剂例如苯扎氯铵一起加入。这样的制剂也可以由离子电渗疗法递送。
[0355] 用于眼部/耳部施用的制剂可以配制为立即释放和/或改性释放的。改性释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序化释放。
[0356] 本发明的化合物可以与可溶性高分子实体例如环糊精和其适合的衍生物或含聚乙二醇聚合物组合，以便改善其用于任何前述施用方式的溶解度、溶出速率、掩味、生物利用度和/或稳定性。
[0357] 例如，发现药物-环糊精复合物通常用于大多数剂型和施用途径。可以使用包合和非包合复合物。作为与药物直接络合的替代，可以使用环糊精作为辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-和γ-环糊精，其中实例可以在国际专利申请号WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148中找到。
[0358] 由于本发明具有涉及用可以分别施用的活性成分组合治疗本文描述的疾病/病症的一个方面，所以本发明还涉及以试剂盒形式组合单独的药物组合物。试剂盒包括两种单独的药物组合物：式I的化合物、其前药或这样的化合物或前药的盐和如上所述第二种化合物。试剂盒包括用于包含单独的组合物的工具，例如容器、分开的瓶子或分开的箔包装。典型地，试剂盒包括用于施用单独的成分的说明书。当单独的成分以例如不同的剂型(例如口服和肠胃外)施用时、以不同的剂量间隔施用时、或当开处方医师期望组合的单成分剂量递增时，试剂盒形式是特别有利的。
[0359] 这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业中所熟知的，并且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由用透明塑料材料的箔覆盖的相对刚性材料片组成。在包装过程期间，在塑料箔中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊置于凹陷中并且在与形成凹陷的方向相对的箔面处顶住塑料箔密封相对坚硬的材料片。因此，片剂或胶囊被密封在塑料箔和所述片之间的凹陷中。在一些实施方案中，片材的强度是这样的，从而可以通过在凹陷上手工施加压力从泡罩包装中取出片剂或胶囊，借此在片材中在凹陷的位置处形成开口。然后，可以经由所述开口取出片剂或胶囊剂。
[0360] 可能期望在试剂盒上提供记忆辅助，例如紧挨着片剂或胶囊的数字形式，其中数字对应于方案中应当摄入该指定的片剂或胶囊的天数。这样的记忆辅助的另一个实例为印刷在卡片上的日期，例如如下：“第一周，星期一、星期二等...第二周，星期一、星期二...”等。记忆辅助的其它变化应当是容易显而易见的。“日剂量”可以为在给定日期服用的单片剂或胶囊或几个丸剂或胶囊。而且，式I化合物的日剂量可以由一种片剂或胶囊组成，而第二种化合物的日剂量可以由几个片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助应当反映该情况。
[0361] 在本发明的另一个特定实施方案中，提供设计用于按所期望使用顺序一次分配一个日剂量的分配器。例如，分配器装有记忆辅助，以便进一步促进对方案的依从性。这样的记忆辅助的一个实例指示已经分配的日剂量数量的机械计数器。这样的记忆辅助的另一个实例是与液晶读数器或音频提醒信号结合的电池供电的微晶存储器，其例如读出服用上一个日剂量的日期和/或提醒何时服用下一个剂量。
[0362] 通过具体实施例更详细地描述本发明。提供下列实施例是为了示例目的，但不打算以任何方式限制本发明。本领域技术人员应当认识到可以改变或修改各种非关键参数以得到基本上相同的结果。可以使用单独的这些实施例中示例的方法或它们与本领域一般公知的技术的组合制备本发明范围内的另外的化合物。在下述实施例和制备中，“DMSO”指二甲亚砜，“N”在涉及浓度时指当量浓度，“M”指摩尔浓度，“mL”指毫升，“mmol”指毫摩尔，“μmol”指微摩尔，“eq.”指当量，“℃”指摄氏度，“MHz”指兆赫，“HPLC”指高效液相色谱法。实施例
[0363] 实验通常在惰性气氛(氮气或氩气)中进行，特别是在其中使用氧-或湿度-敏感性试剂或中间体的情况下。通常使用商业溶剂和试剂，而无需进一步纯化。当适合时，使用无水溶剂(通常为来自Acros Organics的 产品或来自EMD Chemicals的产品)。在其它情况中，使商购溶剂通过填充了 分子筛的柱，直到得到如下
QC标准品为止：a)对于二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃，<100ppm；b)对于甲醇、乙醇、1,4-二噁烷和二异丙胺，<180ppm。对于极为敏感性的反应，进一步用金属钠、氢化钙或分子筛处理溶剂，并且恰好在使用前蒸馏。在进行进一步的反应或提供用于生物学测试之前，产物通常在真空下干燥。质谱数据由液相色谱法-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱法(GCMS)仪器报道。用于核磁共振(NMR)数据的化学位移以参照来自所使用的氘代溶剂的残留峰的每百万中的份数(ppm，δ)表示。在一些实施例中，进行手性分离以分离本发明的一些化合物的阻转异构体(或阻转对映异构体)。在一些实施例中，使用偏光计测量阻转异构体的旋光度。根据其观察的旋转数据(或其特定旋转数据)，具有顺时针旋转的阻转异构体(或阻转对映异构体)指定为(+)-阻转异构体[或所述(+)阻转对映异构体]，并且具有逆时针旋转的阻转异构体(或阻转对映异构体)指定为(-)-阻转异构体[或(-)阻转对映异构体]。
[0364] 在通过可检测的中间体进行反应后通常进行LCMS，并且能够进行完全转化，然后添加随后的试剂。对于参考其它实施例或方法中的程序的合成而言，反应条件(反应时长和温度)可以改变。一般而言，反应后进行薄层色谱法或质谱法，并且在适合时进行后处理。纯化可以在实验之间改变：一般而言，选择用于洗脱液/梯度的溶剂比以得到适合的Rf或保留时间。
[0365] 具体实施方案
[0366] 实施例1和2
[0367] (+)-6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)和(-)-6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯
基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)
[0368]
[0369] 步骤1.6-氨基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮,盐酸盐(C1)的合成.
[0370] 将甲醇钠的甲醇溶液(4.4M,27mL,119mmol)加入到乙基2-氰基丙酸乙酯(95％,13.2mL,99.6mmol)和1-甲基脲(98％,8.26g,109mmol)在甲醇(75mL)中的溶液中，将该反应混合物回流加热18小时，然后冷却至室温。真空除去溶剂后，将残余物与乙腈(3x 50mL)一起反复减压蒸发，然后使其分配在乙腈(100mL)与水(100mL)之间。缓慢地加入6M盐酸水溶液，直到pH已经达到约2；将得到的混合物搅拌1小时。通过过滤采集沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，得到产物，为白色固体。收率：15.2g,79.3mmol,80％.LCMS m/z + 1
156.1[M+H].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(br s,1H),6.39(s,2H),3.22(s,3H),1.67(s,3H).
[0371] 步骤2.6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C2)的合成.
[0372] 将1：1的乙腈和水混合物(120mL)加入到C1(9.50g,49.6mmol)、亚硝酸钠(5.24g,76mmol)和溴化铜(II)(22.4g,100mmol)的混合物中{谨慎：起泡和适度放热！}，将该反应混合物在室温搅拌66小时。添加硫酸水溶液(1N,200mL)和乙酸乙酯(100mL)，得到沉淀，通过过滤采集，用水和乙酸乙酯洗涤，得到产物，为淡黄色固体(7.70g)。将滤液的有机层浓缩至小体积，在此过程中，又形成沉淀；将其通过过滤分离，用1：1乙酸乙酯+ 1/庚烷洗涤，又得到产物(0.4g)。总收率：8.1g,37mmol,75％.GCMS m/z 218,220[M].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H).
[0373] 步骤3.6-溴-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C3)的合成.
[0374] 向C2(21.9g,99.8mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(20g,120mmol)在 乙 腈(400mL)中 的 混 合 物 中 加 入 1,8-二 氮 杂 双 环[5.4.0]十 一-7- 烯(DBU,18.3g,120mmol)，将该反应混合物在60℃搅拌18小时。再加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(5g,30mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(4.6g,30mmol)，在60℃持续搅拌18小时。真空浓缩该混合物后，用水(500mL)稀释残余物，用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。浓缩合并的有机层；使用硅胶色谱法纯化(梯度：20％－50％1
乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为无色油状物。收率：22.5g,64.4mmol,64％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(s,2H),3.61-3.72(m,5H),2.13(s,3H),0.93-1.02(m,2H),0.00(s,9H).
[0375] 步骤4.6-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C4)的合成.
[0376] 向C3(10g,29mmol),[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]硼酸(10.4g,43.0mmol)和碳酸铯(28g,86mmol)在1,4-二噁烷(400mL)中的混合物中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.2g,3.0mmol)。将该反应混合物回流加热4小时，然后过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：10％－20％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，1
为淡黄固体。收率：10g,21mmol,72％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.49(m,5H),7.00(d,半数AB四重峰,J＝8.3Hz,1H),6.91-6.97(m,2H),5.50(AB四重峰,JAB＝9.2Hz,ΔνAB＝
4.1Hz,2H),5.10(s,2H),3.73-3.79(m,2H),3.03(s,3H),2.15(s,3H),1.65(s,3H),1.00-1.
06(m,2H),0.03(s,9H).
[0377] 步骤5.6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C5)的合成.
[0378] 将C4(10g,21mmol)和氢氧化钯(2g,干)在甲醇(300mL)中的混合物在室温在40psi氢气氛中搅拌24小时。过滤该反应混合物后，浓缩滤液，得到产物，为淡黄固体。收
1
率：8.0g,21mmol,100％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(d,半数AB四重峰,J＝8.2Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),5.52(AB四重峰,JAB＝9.5Hz,ΔνAB＝2.7Hz,2H),3.73-3.80(m,2H),
3.03(s,3H),2.11(s,3H),1.65(s,3H),0.99-1.05(m,2H),0.01(s,9H).
[0379] 步骤6.2-氯-3-环丙基吡啶(C6)的合成.
[0380] 向2-氯-3-碘吡啶(2.39g,9.98mmol)、环丙基硼酸(860mg,10mmol)和碳酸钾(4.14g,30.0mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物中加入四(三苯膦)钯(0)(1.16g,1.00mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌4小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：10％－30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，
1
得到产物，为无色油状物。收率：1g,6mmol,60％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(dd,J＝
4.7,1.8Hz,1H),7.24-7.28(m,1H),7.14(br dd,J＝7.6,4.8Hz,1H),2.12-2.21(m,1H),1.0
4-1.11(m,2H),0.67-0.72(m,2H).
[0381] 步骤7.6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C7)的合成.
[0382] 将乙酸钯(II)(61mg,0.27mmol)和二-叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷杂己环(130mg,0.27mmol)加入到C6(615mg,4.00mmol)、C5(1.0g,2.6mmol)和碳酸铯(2.6g,8.0mmol)在1,4-二噁烷(25mL)中的混合物中。将该反应混合物在120℃在微波照射下搅拌5小时，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤。
真空除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：0％－25％乙酸乙酯的石油醚溶+ 1
液)，得到产物，为黄色树胶状物。收率：900mg,1.8mmol,69％.LCMS m/z 494.1[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J ＝ 4.8,1.8Hz,1H),7.30(dd,J ＝ 7.4,1.8Hz,1H),7.11-7.14(m,1H),7.08-7.10(m,2H),7.01(dd,J＝ 7.5,4.8Hz,1H),5.51(AB 四 重 峰 ,JAB＝
9.3Hz,ΔνAB＝3.8Hz,2H),3.74-3.80(m,2H),3.08(s,3H),2.18(s,3H),2.16-2.24(m,1H),1.70(s,3H),1.00-1.06(m,4H),0.74-0.79(m,2H),0.03(s,9H).
[0383] 步骤8.(+)-6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1)和(-)-6-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2)的合成.
[0384] 将三氟乙酸(1.5mL)加入到C7(875mg,1.77mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌2小时，真空浓缩；将残余物溶于甲醇(10mL)，用碳酸钾(1.22g,8.83mmol)处理，在室温搅拌18小时。通过过滤除去固体后，减压浓缩滤液，使其分配在乙酸乙酯与水之间。用乙酸乙酯将水层萃取3次，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％－100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到1和2的混合物，通过反相手性色谱法分离(柱：Chiral Technologies,Chiralpak IA；梯度：庚烷的乙醇溶液)。首次洗脱的阻转对映异构体(atropenantiomer)，作为固体得到，其显示正(+)旋转，指定为实施例1。收率：210mg,0.578mmol,33％。二次洗脱的阻转对映异构体，也作为固体得到，但具有负+ 1
(-)旋转，指定为实施例2。收率：190mg,0.523mmol,30％.1：LCMS m/z 364.2[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(br d,J ＝ 5Hz,1H),7.48(br d,J ＝ 7.6Hz,1H),7.22(d,J ＝
8.2Hz,1H),7.03-7.14(m,3H),3.04(s,3H),2.20(s,3H),2.15-2.23(m,1H),1.63(s,3H)+ 1
,0.99-1.06(m,2H),0.75-0.82(m,2H).2：LCMS m/z 364.2[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),7.48(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.0
9-7.14(m,2H),7.06(dd,J＝ 8.4,2.3Hz,1H),3.04(s,3H),2.20(s,3H),2.15-2.23(m,1H),
1.63(s,3H),0.99-1.06(m,2H),0.75-0.82(m,2H).
[0385] 实施例3和4
[0386] (-)-6-{4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3)和(+)-6-{4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯
基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4)
[0387]
[0388] 步骤1.6-{4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C8)的合成.
[0389] 将 碳 酸 铯 (476mg,1.46mmol) 加 入 到 3- 氯 -2,5- 二 氟 吡 啶(97％,150mg,0.97mmol)和C5(366mg,0.972mmol)在二甲亚砜(5mL)中的混合物中，将该反应混合物在80℃搅拌6小时。加入水，用乙酸乙酯将该混合物萃取3次；用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：10％－
1
40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为粘性固体。收率：414mg,0.818mmol,84％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.1,2.7Hz,1H),7.09-7.15(m,
3H),5.51(AB四重峰,JAB＝9.3Hz,ΔνAB＝3.4Hz,2H),3.74-3.80(m,2H),3.07(s,3H),2.
19(s,3H),1.69(s,3H),1.00-1.06(m,2H),0.03(s,9H).
[0390] 步骤2.(-)-6-{4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(3)和(+)-6-{4-[(3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4)的合成.
[0391] 将三氟乙酸(812μL,10.9mmol)加入到C8(187mg,0.370mmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物溶于四氢呋喃(4.5mL)，用浓氢氧化铵水溶液(9mL)处理。4小时后，减压浓缩该反应混合物，与来自对C8(200mg,0.395mmol)进行相同反应的粗产物合并，通过硅胶色谱法纯化(梯度：20％－40％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到外消旋产物，为白色固体。收率：
219mg,0.583mmol,76％。通过手性色谱法将其分离成其阻转对映异构体(柱：Phenomenx Lux Cellulose-1；梯度：50％－100％乙醇的庚烷溶液)。得到首先洗脱的阻转对映异构体，为白色固体，显示负(-)旋转，指定为实施例3。收率：25mg,66μmol,9％。二次洗脱的阻转对映异构体也是白色固体，但显示正(+)旋转；将其指定为实施例4。收率：
+ 1
62mg,160μmol,21％.3：LCMS m/z 376.1,378.0[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(br s,1H),7.97(d,J ＝ 2.7Hz,1H),7.64(dd,J ＝ 7.1,2.8Hz,1H),7.11-7.16(m,3H),3.04(s+ 1
,3H),2.20(s,3H),1.67(s,3H).4：LCMS m/z 376.2,378.2[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(br s,1H),7.97(d,J＝2.7Hz,1H),7.64(dd,J＝7.1,2.7Hz,1H),7.12-7.16(m,3H),3.04(s,3H),2.20(br s,3H),1.67(s,3H).
[0392] 实施例5
[0393] 6-{4-[(3-氯 吡 啶-2- 基)氧 基 ]-2-甲 基 苯 基}-1- 乙 基-5-甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)
[0394]
[0395] 步骤1.6-氨基-1-乙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C9)的合成.
[0396] 将氢化钠(1.84g,76.7mmol)分多次加入到1-乙基脲(5.7g,65mmol)和2-氰基丙酸乙酯(7.5g,59mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中，将其冷却至0－5℃。将该反应混合物搅拌18小时，然后真空浓缩。加入乙腈(200mL)，将该混合物再浓缩至干。用乙腈(100mL)和水(30mL)混合物稀释残余物；滴加12M盐酸水溶液，直到pH约为1–2。将该混合物搅拌1小时后，通过过滤采集沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，得到产
1
物，为白色固体。收率：8.15g,48.2mmol,82％.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.84(q,J＝
6.9Hz,2H),1.66(s,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H).
[0397] 步骤2.6-溴-1-乙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C10)的合成.
[0398] 向C9(6.2g,36.6mmol)在1：1乙腈和水混合物(70mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(3.8g,55mmol)和溴化酮(II)(16.4g,73.4mmol)，将该反应混合物在室温搅拌18小时。加入1N硫酸水溶液(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，持续搅拌1小时，此时，分离有机层，用二氯甲烷(2x 100mL)萃取水层。真空浓缩合并的有机层；进行硅胶色谱(梯度：1
0％－50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为绿色固体。收率：5.0g,21mmol,57％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(br s,1H),4.21(q,J ＝ 7.0Hz,2H),2.11(s,3H),1.32(t,J ＝
7.0Hz,3H).
[0399] 步骤3.6-溴-1-乙基-5-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C11)的合成.
[0400] 使用对实施例1和2合成C3所述的方法将化合物C10转化成产物。得到产物，为黄1
色树胶状物。收率：1.28g,3.52mmol,17％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),3.65-3.72(m,2H),2.13(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),0.94-1.01(m,2H),0.00(s,9H).
[0401] 步骤4.6-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-1-乙基-5-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C12)的合成.
[0402] 使用对实施例1和2合成C4所述的方法将化合物C11转化成产物。得1
到产 物，为 黄色 树胶 状物。 收率：1.09g,2.27mmol,78％ .H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.49(m,5H),7.05(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.91-6.97(m,2H),5.50(s,2H),5.10(s,2H),
3.79-3.89(m,1H),3.74-3.80(m,2H),3.23-3.34(m,1H),2.15(s,3H),1.62(s,3H),1.00-1.
07(m,5H),0.03(s,9H).
[0403] 步骤5.1-乙基-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-5-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C13)的合成.
[0404] 使用对实施例1和2中合成C5所述的方法由C12合成产物，得到灰色固体。收率：1
800mg,2.05mmol,90％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.79-6.85(m,2H),5.51(s,2H),3.79-3.89(m,1H),3.73-3.80(m,2H),3.24-3.34(m,1H),2.12(s,3H),1.62(s,3H),0.99-1.06(m,5H),0.02(s,9H).
[0405] 步骤6.6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1-乙 基-5-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C14)的合成.
[0406] 基碳酸铯(127mg,0.390mmol)和C13(50mg,0.13mmol)加入到2,3-二氯吡啶(38mg,0.26mmol)在二甲亚砜(3mL)中的溶液中，将该反应混合物在80℃加热18小时。通过过滤除去固体后，使滤液分配在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)制剂，用乙酸乙酯(2x
20mL)萃取水层。真空浓缩合并的有机层，通过制备型薄层硅胶色谱法纯化残余物(洗脱
1
液：3：1石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为黄色树胶状物。收率：31mg,62μmol,48％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.81(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.11-7.
19(m,3H),7.05(dd,J＝ 7.6,4.9Hz,1H),5.50(s,2H),3.81-3.93(m,1H),3.72-3.80(m,2H),3.25-3.37(m,1H),2.19(s,3H),1.65(s,3H),0.98-1.10(m,5H),0.02(s,9H).
[0407] 步骤7.6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1-乙基-3-(羟基甲基)-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C15)的合成.
[0408] 用三氟乙酸(3mL)处理化合物C14(31mg,62μmol)，将该反应混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，得到产物(24.8mg)，将其不经进一步纯化用于下一步。
[0409] 步骤8.6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1-乙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(5)的合成.
[0410] 向C15(来自上述步骤,24.8mg,≤62μmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(83mg,0.60mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1小时。通过过滤除去固体后，浓缩滤液，通过制备型硅胶薄层色谱法纯化残余物(洗脱液：20：1二氯甲烷/甲醇)，得到产物，为白色+ 1固体。收率：7.7mg,21μmol,两步内34％。LCMS m/z 372.0[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.98(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.1
2-7.21(m,3H),3.78-3.89(m,1H),3.27-3.38(m,1H,推定；部分被溶剂峰掩蔽),2.21(s,3H),1.60(s,3H),1.07(t,J＝7.1Hz,3H).
[0411] 实施例6
[0412] 6-{4-[(3-氯 吡 啶-2- 基)氧 基 ]-2-甲 基 苯 基}-5- 乙 基-1-甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6)
[0413]
[0414] 步骤1.6-氨基-5-乙基-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C16)的合成.
[0415] 使2-氰基丁酸乙酯与1-甲基脲根据对实施例5中合成C9所述的方法反应。得1
到产物为白色固体。收率：5.95g,35.2mmol,66％.H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),6.41(s,2H),3.22(s,3H),2.22(q,J＝7.3Hz,2H),0.87(t,J＝7.3Hz,3H).
[0416] 步骤2.6-溴-5-乙基-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C17)的合成.
[0417] 向C16(5.95g,35.2mmol)在乙腈和水1：1混合物(80mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(3.6g,52mmol)和溴化酮(II)(15.7g,70.3mmol)，将该反应混合物在室温搅拌18小时。加入1N硫酸水溶液(100mL)和乙酸乙酯(50mL)的混合物，持续搅拌1小时。通过过滤采集得到的固体，用乙酸乙酯水溶液洗涤滤饼，得到产物，为白色固体(4g)。分离有机层，用二氯甲烷(2x 100mL)萃取水层；真空浓缩合并的有机层，又得到产物，为绿色固体(3g)。
1
收率：7g,30mmol,85％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(br s,1H),3.62(s,3H),2.58(q,J＝
7.4Hz,2H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H).
[0418] 步骤3.6-溴-5-乙基-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C18)的合成.
[0419] 使用对实施例1和2中合成C3所述的方法将化合物C17转化成产物。得到产物，1
为黄色树胶状物。收率：3.1g,8.5mmol,28％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.41(s,2H),3.66(s,3H),3.64-3.72(m,2H),2.61(q,J＝7.4Hz,2H),1.09(t,J＝7.4Hz,3H),0.95-1.01(m,2H),0.00(s,9H).
[0420] 步骤4.6-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-5-乙基-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C19)的合成.
[0421] 使用用于实施例1和2中合成C4的方法将化合物C18转化成产物。得1
到产 物，为 黄色 树胶 状物。 收率：1.26g,2.62mmol,59％ .H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.49(m,5H),7.03(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.91-6.97(m,2H),5.47-5.54(m,2H),5.10(s,2H),3.73-3.80(m,2H),3.00(s,3H),2.18-2.29(m,1H),2.16(s,3H),1.86-1.97(m,1H),0.
99-1.07(m,2H),0.91(t,J＝7.3Hz,3H),0.03(s,9H).
[0422] 步骤5.5-乙基-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C20)的合成.
[0423] 使用对实施例1和2中合成C5所述的方法由化合物C19合成产物。得到产物，为+ 1灰色固体。收率：850mg,2.18mmol,83％.LCMS m/z 413.2[M+Na].H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J ＝ 7.9Hz,1H),6.79-6.86(m,2H),5.48-5.54(m,2H),3.73-3.80(m,2H),3.01(s,3H),2.18-2.30(m,1H),2.13(s,3H),1.86-1.97(m,1H),0.99-1.06(m,2H),0.90(t,J ＝
7.3Hz,3H),0.02(s,9H).
[0424] 步骤6.6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-5-乙 基-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C21)的合成.
[0425] 将 C20(80mg,0.20mmol)、2,3- 二 氯 吡 啶 (45mg,0.30mmol) 和 碳 酸 铯(199mg,0.611mmol)在二甲亚砜(8mL)中的混合物在120℃加热18小时。在添加水和乙酸乙酯后，用乙酸乙酯萃取该混合物。干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。进行制备型硅胶薄层色谱(洗脱液：1：1石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为无色油状物。收率：82mg,0.16mmol,80％.
[0426] 步骤7.6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-5-乙基-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(6)的合成.
[0427] 将C21(82mg,0.16mmol)在三氟乙酸(3mL)中的溶液在80℃加热1小时。真空除去溶剂后，将残余物溶于甲醇(5mL)，用碳酸钾(68mg,0.49mmol)处理，在室温搅拌1小时。过滤该反应混合物，浓缩滤液；通过制备型薄层色谱法纯化(洗脱液：乙酸乙酯)，得到产+ 1
物，为白色固体。收率：28mg,75μmol,47％.LCMS m/z 372.0[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.07(br d,J ＝ 4Hz,1H),7.97(d,J ＝ 7.5Hz,1H),7.29(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.11-7.
21(m,3H),3.01(s,3H),2.22(s,3H),2.17-2.27(m,1H),1.87-1.98(m,1H),0.93(t,J ＝
7.3Hz,3H).
[0428] 实施例7和8
[0429] (-)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7)和(+)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡
啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8)
[0430]
[0431] 步骤1.4-溴-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(C22)的合成.
[0432] 在四氢呋喃(15mL)中合并化合物C2(800mg,3.65mmol)、二碳酸二-叔丁酯(99％,966mg,4.38mmol)、三乙胺(0.62mL,4.4mmol)和4-(二甲基氨基)吡 啶
(45mg,0.36mmol)，加热至70℃1小时，然后在室温搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：10％－25％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为白色
1
固体。收率：1.10g,3.45mmol,94％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(s,3H),2.12(s,3H),1.6
1(s,9H).
[0433] 步骤2.4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(C23)的合成.
[0434] 将 C22(1.00g,3.13mmol),[4-( 苄 氧 基 )-2- 甲 基 苯 基 ] 硼 酸(98％,1.16g,4.68mmol)、氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联
苯基)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-叔丁基甲基醚加合物(S-Phos前催化剂)
(119mg,0.156mmol)和碳酸铯(3.06g,9.39mmol)在2-甲基四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中的混合物在50℃加热66小时。用水和乙酸乙酯稀释该反应混合物，然后过滤，以除去悬浮的共同。用乙酸乙酯将滤液萃取几次，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将得到的固体混悬于乙酸乙酯和庚烷的1：3混合物，搅拌几分钟，过+ 1
滤，得到产物，为白色固体。收率：970mg,2.22mmol,71％.LCMS m/z 337.2[(M-Boc)+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.48(m,5H),6.91-7.01(m,3H),5.10(s,2H),3.01(s,3H),2.16(br s,3H),1.66(s,9H),1.64(s,3H).
[0435] 步骤3.6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C24)的合成.
[0436] 将化合物C23(250mg,0.573mmol)与30％溴化氢的乙酸溶液(1mL,5mmol)混合，在室温搅拌18小时。减压除去乙酸后，将残余物溶于少量乙醇，用4M盐酸水溶液稀释，得到稍浑浊混合物；将其蒸发至干，将得到的固体混悬于4N盐酸水溶液，搅拌几分钟，过滤，得到产物，为黄色固体。收率：125mg,0.508mmol,89％.LCMS m/z + 1
247.2[M+H].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(br s,1H),9.71(v br s,1H),6.99(d,J＝
8.2Hz,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),6.72(d,J＝8.1,2.3Hz,1H),2.82(s,3H),2.03(s,3H),
1.44(s,3H).
[0437] 步骤4.1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C25)的合成.
[0438] 在N,N- 二 甲 基 甲 酰 胺 (6mL)中 合 并 2-氯 -3-( 三 氟 甲 基 )吡 啶(98％,269mg,1.45mmol)、C24(325mg,1.32mmol)和碳酸铯(521mg,1.60mmol)，将得到的混悬液在100℃加热18小时。将其冷却至室温后，用1M盐酸水溶液稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取几次。用水将合并的有机层洗涤2次，用饱和氯化钠水溶液洗涤1次，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将得到的固体混悬于乙酸乙酯和庚烷的1：1混合物，搅拌几分钟，通过+ 1过滤采集，得到产物，为白色固体。收率：440mg,1.12mmol,85％.LCMS m/z 392.2[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31-8.36(m,2H),8.05(br d,J＝7.5Hz,1H),7.13-7.22(m,4H),3.0
6(s,3H),2.21(s,3H),1.69(s,3H).
[0439] 步骤5.(-)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7)和(+)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8)的分离.
[0440] 通过手性色谱法(柱：Phenomenex Lux Cellulose-2；梯度：庚烷/乙醇)将外消旋体C25(1.30g,3.32mmol)分离成其阻转对映异构体。得到首先洗脱的阻转对映异构体，为黄褐色固体，显示负(-)旋转，指定为实施例7。收率：536mg,1.37mmol,41％。二次洗脱的为阻转对映异构体，也为黄褐色固体，但具有正(+)旋转，指定为实施例8。收率：+ 1
553mg,1.41mmol,42 ％ .7：LCMS m/z 392.2[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(ddq,J＝ 4.9,1.9,0.6Hz,1H),8.30(br s,1H),8.05(ddq,J ＝ 7.6,1.9,0.7Hz,1H),7.13-+ 1
7.21(m,4H),3.06(s,3H),2.21(br s,3H),1.69(s,3H).8：LCMS m/z 392.2[M+H] . H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(br d,J＝4.9Hz,1H),8.30(br s,1H),8.05(br d,J＝7.5Hz,1H),7.13-7.22(m,4H),3.06(s,3H),2.21(br s,3H),1.69(s,3H).
[0441] 实施例9和10
[0442] (+)-6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(9)和(-)-6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯
基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10)
[0443]
[0444]
[0445] 步骤1.6-溴-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C26)的合成.
[0446] 将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(98％,5.57mL,36.5mmol)加入到C2(4.00g,18.3mmol)和4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(5.16g,27.6mmol)在乙腈(80mL)中的混悬液中，将该反应混合物在60℃加热18小时。真空除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：25％－50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为白色固体。收率：
1
5.70g,15.4mmol,84％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.12(m,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.14(s,3H).
[0447] 步骤2.3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C27)的合成.
[0448] 将碳酸钾水溶液(3.0M,14mL,42mmol)加入到C26(5.00g,13.5mmol)、(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸(4.12g,27.1mmol)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(98％,1.13g,1.36mmol)和1,4-二噁烷(120mL)的混合物中。将该反应混合物在100℃加热18小时后，将其冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释，通过硅藻土过滤。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤来自滤液的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。使用硅胶色谱法纯化(梯度：25％－75％乙酸乙酯的庚烷溶+ 1
液)，得到产物，为白色泡沫体。收率：2.71g,6.84mmol,51％.LCMS m/z 397.2[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝ 8.1,2.0Hz,1H),6.93(d,J ＝
8.2Hz,1H),6.83(d,J ＝ 8.3Hz,1H),6.80-6.82(m,1H),6.76-6.80(m,1H),5.16(AB 四 重峰 ,JAB＝ 13.3Hz,Δν AB＝ 19.2Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.02(s,3H),2.11(br s,3H),1.66(s,3H).
[0449] 步骤3.6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C28)的合成.
[0450] 将2,3-二氯-5-甲基吡啶(735mg,4.54mmol)、C27(1.5g,3.8mmol)和碳酸铯(2.46g,7.55mmol)在二甲亚砜(36mL)中的混合物在100℃搅拌40小时，在120℃再搅拌48小时。用水(300mL)稀释该反应混合物，用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取；干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱(梯度：10％－60％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，
1
为黄色固体。收率：1.7g,3.2mmol,84％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89-7.92(m,1H),7.64-7.66(m,1H),7.23(br d,J＝1.9Hz,1H),7.20(br dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.10-7.12(br s,1H),7.06-7.09(m,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),5.16(AB四重峰,JAB＝13.4Hz,ΔνAB＝
20.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.06(s,3H),2.32(s,3H),2.16(s,3H),1.68(s,3H).[0451] 步骤4.6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C29)的合成.
[0452] 本实验分3个批量进行。将C28(600mg,1.15mmol)和甲氧基苯(622mg,5.75mmol)在三氟乙酸(20mL)中的混合物在120℃搅拌48小时，然后在125℃再搅拌48小时。合并3个批量，减压浓缩，通过硅胶色谱法纯化(梯度：10％－70％乙酸乙酯的石油醚溶液)。得到产物，为浅棕色固体。收率：690mg,1.86mmol,54％.LCMS m/z + 1
371.8,373.9[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90-7.92(m,1H),7.82-7.84(m,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(br d,J＝2.2Hz,1H),7.08(br dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),3.03(s,3H),2.33(br s,3H),2.20(br s,3H),1.62(s,3H).
[0453] 步骤5.(+)-6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(9)和(-)-6-{4-[(3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10)的分离.
[0454] 通过超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H,5μm；洗脱液：7：3二氧化碳/甲醇)将化合物C29(690mg,1.86mmol)分离成其阻转对映异构体。得到首次洗脱的阻转对映异构体，为固体，显示正(+)旋转，指定为实施例9。收率：240mg,0.645mmol,35％。还得到二次洗脱的阻转对映异构体，为固体，但减压负(-)旋+ 1
转，指定为实施例10。收率：250mg,0.672mmol,36％.9：LCMS m/z 372.1,374.1[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),7.91-7.93(m,1H),7.65-7.66(m,1H),7.13-7.14(m,
1H),7.10-7.11(m,2H),3.04(s,3H),2.32-2.34(m,3H),2.18-2.19(m,3H),1.67(s,3H).10：
+ 1
LCMS m/z 372.1,374.1[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(br s,1H),7.91-7.93(m,
1H),7.65-7.66(m,1H),7.13-7.14(m,1H),7.10-7.11(m,2H),3.04(s,3H),2.33(dd,J ＝
0.7,0.7Hz,3H),2.19(d,J＝0.6Hz,3H),1.67(s,3H).
[0455] 实施例11
[0456] 6-{4-[(3- 氯-4- 甲 基 吡 啶 -2-基 ) 氧 基 ] 苯 基 }-1,5- 二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(11)
[0457]
[0458] 步骤1.4-[4-(苄氧基)苯基]-3,5-二甲基-2,6-二氧代-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(C30)的合成.
[0459] 用氮气净化C22(23.3g,73.0mmol),[4-(苄氧基)苯基]硼酸(25g,110mmol),[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(2.68g,3.66mmol)和碳酸铯(95.2g,292mmol)在2-甲基四氢呋喃(360mL)和水(120mL)中的溶液，加热至50℃5小时。冷却至室温后，将该反应混合物在室温搅拌18小时，然后用水和乙酸乙酯稀释。过滤该混合物，用乙酸乙酯将滤液萃取几次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将得到的固体与采集自初始过滤的固体合并，用热乙酸乙酯萃取几次；减压浓缩合并的乙酸乙酯萃取物。将残余物混悬于乙酸乙酯和庚烷的1：3混合物，搅拌几分钟，过滤，得到产物，为+ 1灰色固体，不再纯化使用。收率：21.8g,51.6mmol,71％.LCMS m/z 323.1[(M-Boc)+H].H NMR(400MHz,DMSO-d6),特征峰：δ7.46-7.51(m,2H),7.42(br dd,J＝7.5,7.4Hz,2H),7.3
2-7.38(m,3H),7.18(br d,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H),2.92(s,3H),1.54(s,9H).
[0460] 步骤2.6-(4-羟基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C31)的合成.[0461] 将化合物C30(21.8g,51.6mmol)与30％溴化氢的乙酸溶液(100mL,520mmol)合并，在室温搅拌4小时。减压除去乙酸，将得到的油状物溶于少量乙醇，用水稀释，得到稍浑浊混合物。蒸发至干后，将得到的固体混悬于水，搅拌几分钟。过滤，得到产物，为黄褐色固体，不再纯化使用。收率：11.4g,49.1mmol,95％.LCMS m/z + 1233.1[M+H].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(br s,1H),9.85(br s,1H),7.14(br d,J＝
8.6Hz,2H),6.89(br d,J＝8.6Hz,2H),2.88(s,3H),1.50(s,3H).
[0462] 步骤3.6-{4-[(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基]苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(11)的合成.
[0463] 将碳酸铯(32.6g,100mmol)加入到C31(11.4g,49.1mmol)和2,3-二氯-4-甲基吡啶(11.9g,73.4mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(100mL)中的混合物中，将该反应混合物在140℃加热24小时。再加入2,3-二氯-4-甲基吡啶(4.0g,25mmol)，持续加热24小时。将该反应混合物冷却至约50℃，倾入冰水(500mL)；将得到的混悬液搅拌5分钟，然后过滤。将采集的固体溶于热乙醇(600mL)，用活性炭和硫酸镁处理，加热搅拌10分钟。通过硅藻土过滤热混合物，在搅拌的同时用庚烷(400mL)稀释热滤液，然后冷却至0℃。在0℃搅拌45分钟后，过滤该混合物，得到粗产物，为黄白色固体(11.75g)。减压浓缩滤液，混悬于乙醚，过滤，得到固体，用热乙酸乙酯萃取几次；真空浓缩合并的乙酸乙酯萃取物，又得到粗产物(2g)。合并两批粗产物，使其从乙酸乙酯/庚烷重结晶，得到终产物，为白色固+ 1
体。收率：11.1g,31.0mmol,63％.LCMS m/z 358.2,360.2[M+H].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(br s,1H),8.00(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(br d,J＝8.8Hz,2H),7.30(br d,J ＝
8.7Hz,2H),7.21(br d,J＝5.0Hz,1H),2.91(s,3H),2.44(s,3H),1.53(s,3H).
[0464] 实施例12
[0465] 6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1-乙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12)
[0466]
[0467]
[0468] 步骤1.2-(4-溴-3-甲基苯氧基)-3-(二氟甲基)吡啶(C32)的合成.
[0469] 向2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(15g,92mmol)和碳酸铯(90g,280mmol)在二甲亚砜(300mL)中的混合物中加入4-溴-3-甲基苯酚(19.8g,106mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌18小时，然后用水(1L)稀释，用乙酸乙酯(5x 200mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱(洗脱液：40：1石油醚/乙酸乙酯)，得到
1
产物，为白色固体。收率：27g,86mmol,93％.H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(br d,J＝
4Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.10(br d,J＝2.5Hz,1H),7.08(t,JHF＝54.8Hz,1H),6.90(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),2.39(s,3H).[0470] 步骤2.3-(二氟甲基)-2-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯氧基]吡啶(C33)的合成.
[0471] 向C32(27g,86mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(32.8g,129mmol)和乙酸钾(25.8g,263mmol)在1,4-二噁烷(500mL)中的混合物中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.3g,8.6mmol)。将该混合物在100℃搅拌18小时，然后过滤。减压浓缩滤液后，通过硅胶色谱法纯化残余物(洗脱液：+ 1
石油醚)，得到产物，为黄色油状物。收率：16g,44mmol,51％.LCMS m/z 362.0[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18-8.22(m,1H),8.07(br d,J ＝ 7Hz,1H),7.75(d,J ＝
8.0Hz,1H),7.22(dd,J ＝ 7.6,5.0Hz,1H),7.07(t,JHF＝ 55.0Hz,1H),6.93(br d,J ＝
2Hz,1H),6.90(br dd,J＝8,2Hz,1H),2.52(s,3H),1.35(s,12H).
[0472] 步骤3.6-溴-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-乙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C34)的合成.
[0473] 根据用于实施例9和10中合成C26的方法将化合物C10转化成产物。得1
到 产 物，为 黄 色 油 状 物。 收 率：720mg,1.88mmol,84 ％ .H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.14(m,2H),6.80(d,J＝8.2Hz,1H),5.06(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(s,
3H),3.85(s,3H),2.13(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).
[0474] 步骤4.6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-乙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C35)的合成.
[0475] 向 C34(57.5mg,0.150mmol)、C33(108mg,0.299mmol) 和 四 ( 三 苯 膦 ) 钯(0)(17mg,15μmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(20滴)的混合物中加入氢氧化钡(77mg,0.45mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌20小时，然后用饱和氯化铵水溶液(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。进行制备型高效+ 1
液相色谱，得到产物，为白色固体。收率：30mg,56μmol,37％.LCMS m/z 538.0[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(br d,J＝4Hz,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.25(m,6H),
7.02(t,JHF＝55.1Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),5.17(s,2H),3.90(s,3H),3.87(s,3H),
3.81-3.9(m,1H),3.27-3.38(m,1H),2.18(s,3H),1.66(s,3H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H).[0476] 步骤5.6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1-乙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(12)的合成.
[0477] 使用对实施例9和10中合成C29所述的方法使化合物C35脱保护。在这种情况下，通过反相高效液相色谱法进行纯化(柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：30％－50％+ 1B)。LCMS m/z 388.1[M+H].H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.34(br d,J＝4.5Hz,1H),8.13(br d,J ＝ 7.2Hz,1H),7.35(d,J ＝ 8.3Hz,1H),7.32(dd,J ＝ 7.4,5.0Hz,1H),7.28(t,JHF＝
54.4Hz,1H),7.24(br d,J＝2.1Hz,1H),7.18(br dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),3.63-3.71(m,1H),3.08-3.15(m,1H),2.15(s,3H),1.45(s,3H),0.95(t,J＝7.0Hz,3H).
[0478] 实施例13
[0479] (-)-6-(4-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13)
[0480]
[0481] 步骤1.2-氯-3-(二氟甲氧基)吡啶(C36)的合成.
[0482] 将该反应进行3次。将碳酸钾(282g,2.04mol)和N,N-二甲基甲酰胺(750mL)的混合物加热至100℃，在1小时内以滴加方式缓慢地用2-氯吡啶-3-醇(66.7g,515mmol)和氯(二氟)乙酸钠(200g,1.31mol)在N,N-二甲基甲酰胺(750mL)中的溶液处理。添加完成后，将该反应混合物在100℃搅拌1小时，然后冷却至25℃，使其分配在水(10L)与叔丁基甲基醚(5L)之间。用乙酸乙酯(4x 2.5L)萃取水层，用饱和氯化钠水溶液(6x 2.5L)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过减压蒸馏(30-40℃,1-5mm Hg)纯化来自3次反应的合并的粗产物，得到产物为无色油状物。收率：192g,1.07mol,69％.+ 1LCMS m/z 180.0[M+H] .H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26-8.30(m,1H),7.60(br d,J ＝
8.2Hz,1H),7.28(br dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.60(t,JHF＝72.5Hz,1H).
[0483] 步骤2.3-[(苄氧基)甲基]-6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C37)的合成.
[0484] 将1,8- 二 氮 杂 双 环 [5.4.0] 十 一-7- 烯 (6.00mL,40.2mmol) 加 入 到C2(8.00g,36.5mmol)和苄基氯甲基醚(95％,5.86mL,40.2mmol)在乙腈(100mL)中的混悬液中。在室温90小时后，真空浓缩该反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取几次。依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。进行硅胶色谱(梯度：10％－25％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为白色固体。收率：
1
10.1g,29.8mmol,82％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.39(m,5H),5.52(s,2H),4.71(s,2H),3.63(s,3H),2.11(s,3H).
[0485] 步骤3.3-[(苄氧基)甲基]-6-[4-(甲氧基甲氧基)-2-甲基苯基]-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C38)的合成.
[0486] 向C37(10.5g,31.0mmol),[4-( 甲 氧 基 甲 氧 基)-2- 甲 基 苯 基] 硼 酸(7.58g,38.7mmol)和碳酸钾(13g,94mmol)在1,4-二噁烷(170mL)中的混合物中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(1.3g,1.6mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌18小时，过滤；真空浓缩滤液。通过硅胶色谱纯化(梯度：0％－1
30％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色油状物。收率：10.5g,25.6mmol,83％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.46(m,5H),6.93-7.02(m,3H),5.60(AB 四 重 峰 ,JAB＝
9.4Hz,ΔνAB＝ 9.7Hz,2H),5.22(s,2H),4.79(s,2H),3.52(s,3H),3.00(s,3H),2.12(br s,3H),1.63(s,3H).
[0487] 步骤4.3-[(苄氧基)甲基]-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C39)的合成.
[0488] 向C38(9.0g,22mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中加入盐酸水溶液(8M,70mL)，将该反应混合物在室温搅拌1小时。用乙酸乙酯(5x 100mL)萃取后，真空浓缩合并的有机层；进行硅胶色谱(梯度：0％－50％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为白色固体。收+ 1率：6.3g,17mmol,77％.LCMS m/z 389.0[M+Na].H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(br d,J＝
7Hz,2H),7.25-7.37(m,3H),6.91(d,J＝7.9Hz,1H),6.78-6.84(m,2H),5.61(AB四重峰,JAB＝9.4Hz,ΔνAB＝9.2Hz,2H),5.47(s,1H),4.79(s,2H),3.01(s,3H),2.09(s,3H),1.64(s,
3H).
[0489] 步骤5.3-[(苄氧基)甲基]-6-(4-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C40)的合成.
[0490] 将C39(10g,27mmol)、C36(5.88g,32.7mmol)和碳酸铯(99％,13.5g,41.0mmol)在二甲亚砜(200mL)中的混悬液加热至80℃18小时。加入化合物C36(2.9g,16mmol)，将该反应混合物在90℃加热3小时，然后在80℃加热66小时。冷却至室温后，用水稀释该反应混合物，用乙酸乙酯萃取3次。用水(5x 300mL)、饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱纯化(梯度：25％－50％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为粘性淡黄色油状物。收率：10.8g,21.2mmol,78％.LCMS m/+ 1z 510.2[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(dd,J ＝ 4.9,1.7Hz,1H),7.61-7.65(m,1H),7.40-7.44(m,2H),7.30-7.36(m,2H),7.24-7.29(m,1H),7.11-7.16(m,2H),7.10(dd,J ＝
7.9,4.9Hz,1H),7.08(br d,J＝8Hz,1H),6.70(t,JHF＝73.5Hz,1H),5.61(AB四重峰,JAB＝
9.5Hz,ΔνAB＝9.2Hz,2H),4.79(br s,2H),3.04(s,3H),2.16(br s,3H),1.66(s,3H).[0491] 步骤6.(-)-6-(4-{[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(13)的合成.
[0492] 将C40(10.8g,21.2mmol)和三氟乙酸(110mL)的混合物在80℃加热1小时。真空浓缩该反应混合物，用二氯甲烷处理，再浓缩，然后用四氢呋喃处理，减压浓缩，高度真空干燥。用四氢呋喃(50mL)稀释残余物，用冰浴冷却，用浓氢氧化铵(50mL)处理。从冰浴中取出烧瓶，将该反应混合物在室温搅拌45分钟；真空除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化(梯度：25％－100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到化合物13及其阻转对映异构体的外消旋混合物。将其与得自对C40(15.3g,30.0mmol)进行的类似反应的物质合并，通过超临界流体色谱法分离(柱：Phenomenex Lux Cellulose-2,5μm；洗脱液：3：2二氧化碳/甲醇)。首次洗脱的阻转对映异构体，显示负(-)旋转，指定为阻转对映异构体13。收率：4.8g,12mmol,23％。将该物质溶于热乙酸乙酯(200mL)，缓慢地用庚烷(100mL)处理，同时维持混合物回流。缓慢地冷却至室温后，将该混合物在室温搅拌18小时，然后还冷却至
0℃，搅拌30分钟。过滤，得到产物，为粉状白色固体。收率：4.17g,10.7mmol,89％来自重+ 1
结晶。LCMS m/z 390.2[M+H].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.45(br s,1H),8.06(dd,J＝
4.8,1.5Hz,1H),7.81(br d,J＝7.9Hz,1H),7.32(t,JHF＝73.4Hz,1H),7.12-7.31(m,4H),
2.87(s,3H),2.14(s,3H),1.48(s,3H).
[0493] 实施例14和15
[0494] (-)-6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14)和(+)-6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15)
[0495]
[0496] 步骤1.3-[(苄氧基)甲基]-6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C41)的合成.
[0497] 使用对实施例13中合成C40所述的方法使化合物C39与2-氯-3-(二氟甲基)吡+ 1啶反应。得到产物，为白色固体。收率：17.3g,35.1mmol,86％.LCMS m/z 494.2[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27-8.31(m,1H),8.02-8.07(m,1H),7.41-7.46(m,2H),7.32-7.37(m,2H),7.26-7.31(m,1H),7.08-7.21(m,4H),7.03(t,JHF＝55.1Hz,1H),5.62(AB四重峰,JAB＝9.5Hz,ΔνAB＝9.5Hz,2H),4.80(br s,2H),3.05(s,3H),2.17(br s,3H),1.68(s,3H).[0498] 步骤2.(-)-6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(14)和(+)-6-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(15)的合成.
[0499] 使用对实施例13中合成化合物13所述的方法将化合物C41转化成产物的外消旋混合物。得到这种外消旋体，为黄白色固体。收率：12.1g,32.4mmol,92％。通过超临界流体色谱法(柱：Phenomenex Lux Cellulose-2,5μm；洗脱液：55：45二氧化碳/甲醇)将其分离成其成分阻转对映异构体，首次洗脱的阻转对映异构体显示负(-)旋转且指定为实施例14(5.15g)。将该物质溶于热乙酸乙酯，浓缩至50mL体积，在室温结晶；分离化合物14，为白色固体，3.35g.浓缩滤液，类似地重结晶，得到白色固体(450mg)。合并的收率为化合物14：3.8g,10mmol,28％。得到二次洗脱的阻转对映异构体，为白色固体，显示正(+)旋+ 1转，指定为实施例15。收率：4.9g,13.1mmol,37％.化合物14：LCMS m/z 374.2[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(br s,1H),8.27-8.31(m,1H),8.02-8.07(m,1H),7.12-7.21(m,4H),7.03(t,JHF＝ 55.0Hz,1H),3.06(s,3H),2.21(br s,3H),1.68(s,3H).15：LCMS m/z + 1
374.0[M+H].H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.98(br s,1H),8.29(br d,J＝4.7Hz,1H),8.04(br d,J＝7.5Hz,1H),7.13-7.21(m,4H),7.03(t,JHF＝55.1Hz,1H),3.06(s,3H),2.21(s,3H),
1.68(s,3H).
[0500] 实施例16和17
[0501] (+)-5-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(16)和(-)-5-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯
基)-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(17)
[0502]
[0503]
[0504] 步骤1.4-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C42)的合成.
[0505] 根据D.Kalaitzakis等人,Tetrahedron：Asymmetry2007,18,2418-2426的方法使3-氧代戊酸乙酯甲基化得到2-甲基-3-氧代戊酸乙酯；随后用1当量的溴的氯仿溶液处理，得到4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯。将这种粗物质(139g,586mmol)缓慢地加热到0℃的氢氧化钾(98.7g,1.76mol)在水(700mL)中的溶液中。在添加过程中使内部反应温度升至30℃。然后将该反应混合物在冰浴中进行剧烈搅拌4小时，此时，通过缓慢地添加浓盐酸酸化。用乙酸乙酯萃取后，用固体碳酸钠饱和水层，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到油状物和固体的混合物(81.3g)。将该物质混悬于氯仿(200mL)；通过过滤除去固体，用氯仿(2x50mL)洗涤。真空浓缩合并的滤液，用庚烷和乙醚的3：1混合物(300mL)处理。将该混合物剧烈涡旋至一些油状物开始固化。然后减压浓缩，得到油状固体(60.2g)。在添加庚烷和乙醚的3：1混合物(300mL)和剧烈搅拌10分钟后，过滤，得到产物，为黄白色固体。收
1
率：28.0g,219mmol,37 ％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(br q,J ＝ 6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H).
[0506] 步骤2.2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基三氟甲磺酸酯(C43)的合成.[0507] 在-20℃以足以维持内部反应温度低于-10℃的速率将三氟甲磺酸酐(23.7mL,140mmol) 逐 步 加 入 到C42(15.0g,117mmol) 和N,N- 二 异 丙 基 乙 胺(99％,24.8mL,140mmol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液中。将该反应混合物从-20℃逐步温热至0℃，历时5小时。然后使其通过硅胶垫，用硫酸镁干燥，真空浓缩。将残余物混悬于乙醚，过滤；减压浓缩滤液，使用硅胶色谱法纯化(梯度：0％－17％乙酸乙酯的庚烷溶
1
液)，得到产物，为淡黄色油状物。收率：21.06g,80.94mmol,69％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09-5.16(m,1H),1.94-1.96(m,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H).
[0508] 步骤3.2-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(C44)的合成.
[0509] 使用对实施例12中合成C33所述的方法将苄基4-溴-3-甲基苯基醚转化成产物。1
发落成为，为黄色凝胶状物。收率：15g,46mmol,67％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝
8.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),6.76-6.82(m,2H),5.08(s,2H),2.53(s,3H),1.34(s,12H).[0510] 步骤4.4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C45)的合成.
[0511] 在1,4-二 噁 烷(100mL)和 水(5mL) 中 合 并 化 合 物 C43(5.0g,19mmol)、C44(7.48g,23.1mmol)、 四 ( 三 苯 膦 ) 钯 (0)(2.22g,1.92mmol) 和 碳 酸 钠(4.07g,38.4mmol)，回流加热2小时。过滤该反应化合物，真空浓缩滤液。使用硅胶色谱法纯化(洗脱液：10：1，然后5：1石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为白色固体。 收 率：5.8g,19mmol,100 ％ .NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.49(m,5H),6.98(d,J ＝8.5Hz,1H),6.94(br d,J ＝ 2.5Hz,1H),6.88(br dd,J ＝ 8.3,2.5Hz,1H),5.20(qq,J ＝
6.7,1.8Hz,1H),5.09(s,2H),2.21(s,3H),1.78(d,J＝1.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H).[0512] 步骤5.4-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-5-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮
(C46)的合成.
[0513] 将C45(5.4g,18mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(13.3g,87.4mmol)在乙腈(100mL)中的溶液冷却至-60℃。在-60℃使扬起进入该反应混合物起泡20分钟；然后将该溶液在50℃搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱法纯化(洗
1
脱液：5：1石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为无色油状物。收率：3.5g,11mmol,61％.H NMR(400MHz,CDCl3), 特 征 峰：δ7.33-7.49(m,5H),6.92-6.96(m,1H),6.88(dd,J ＝
8.5,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.20(s,3H),1.73(s,3H).
[0514] 步骤6.5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(C47)的合成.
[0515] 将C46(3.5g,11mmol)和水合肼(85％的水溶液,1.9g,32mmol)在正丁醇(60mL)中的混合物回流加热18小时。减压除去挥发性物质后，将残余物与乙酸乙酯(20mL)1
一起搅拌30分钟，此时过滤，得到产物，为白色固体。收率：2.0g,6.2mmol,56％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(br s,1H),7.33-7.51(m,5H),6.96(s,1H),6.88-6.94(m,2H),5.10(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H).
[0516] 步骤7.5-[4-(苄氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C48)的合成.
[0517] 将C47(17.8g,55.6mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(233g,2.77mol)和一水合对-甲苯磺酸(2.1g,11mmol)在四氢呋喃(800mL)中的混合物回流加热18小时。加入三乙胺(10mL,72mmol)，真空浓缩该混合物。进行硅胶色谱(梯度：0％－25％乙酸乙酯的石油醚溶1
液)，得到产物，为固体，根据其 H NMR光谱推定为非对映异构体的阻转异构体混合物。收
1
率：20g,49mmol,88％.H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰：δ7.32-7.50(m,5H),6.82-6.96(m,
3H),6.15(br d,J＝10.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.14-4.23(m,1H),3.76-3.85(m,1H),2.28-2.41(m,1H),2.01和2.04(2s,总计3H),1.97和1.98(2s,总计3H),1.89和1.89(2s,总计
3H).
[0518] 步骤8.5-(4-羟基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C49)的合成.
[0519] 将钯(碳载10％,1.16g,1.09mmol)加入到C48(1.47g,3.63mmol)在甲醇(30mL)和乙酸乙酯(10mL)中的溶液中，在室温用Parr烧瓶将该混合物氢化(50psi)18小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯冲洗滤垫；真空浓缩合并的滤液，与庚烷一起研磨，1
得到产物，为白色固体，根据其 H NMR光谱判断为非对映异构体的阻转异构体混合物。收
1
率：1.01g,3.21mmol,88％.H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰：δ6.74-6.85(m,3H),6.12-6.
17(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.28-2.41(m,1H),1.99和2.01(2s,总计
3H),1.97和1.98(2s,总计3H),1.89和1.89(2s,总计3H).
[0520] 步骤9.5-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C50)的合成.
[0521] 使用对实施例3和4中合成C8所述的方法使化合物C49与2-氯-3-(二氟甲1
基)吡啶反应。得到产物，为白色固体，根据其 H NMR光谱推定为非对映异构体的阻转
1
异构体混合物。收率：17.5g,39.6mmol,82％.LCMS m/z 358.2[(M-四氢吡喃)+1].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31-8.35(m,1H),8.11-8.15(m,1H),7.29(t,JHF＝54.5Hz,1H),7.
28-7.33(m,1H),7.20-7.22(m,1H),7.11-7.19(m,2H),5.92-5.98(m,1H),3.94-4.01(m,1H),3.57-3.65(m,1H),2.13-2.26(m,1H),2.02和2.03(2br s,总计3H),1.93-2.0(m,1H),1.9
2(s,3H),1.78(s,3H),1.61-1.74(m,2H),1.48-1.58(m,2H).
[0522] 步骤10.(+)-5-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(16)和(-)-5-(4-{[3-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-2-甲基苯基)-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(17)的合成.
[0523] 将氯化氢的1,4-二噁烷溶液(4M,198mL,792mmol)加入到C50(17.5g,39.6mmol)在二氯甲烷(200mL)和1,4-二噁烷(200mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂后，将残余物混悬于乙醚(200mL)，用半饱和碳酸氢钠水溶液缓慢地处理。将该混悬液剧烈搅拌15分钟，然后过滤；用水将采集的固体洗涤2次，用乙醚洗涤2次。然后将固体混悬于乙醇(200mL)，浓缩至干，再混悬于乙醇(200mL)，再次浓缩。类似地用乙醚和庚烷处理残余物，得到外消旋产物，为白色固体。收率：12.0g,33.6mmol,85％.+ 1LCMS m/z 358.2[M+H].H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82(br s,1H),8.32-8.36(m,1H),8.10-8.15(m,1H),7.29(t,JHF＝ 54.2Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.19-7.22(m,1H),7.10-
7.17(m,2H),2.02(s,3H),1.87(s,3H),1.74(s,3H)。通过超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H,5μm；洗脱液：85：15二氧化碳/甲醇)将该外消旋体分离成其成分阻转对映异构体。得到首次洗脱的阻转对映异构体，为白色固体，显示正(+)旋转，指定为实施例16。收率：5.22g,14.6mmol,37％。还得到二次洗脱的阻转对映异构体，为白色固体，但具有负(-)旋转，指定为实施例17。收率：5.31g,14.8mmol,37％.16：LCMS m/z + 1
358.2[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23-8.27(m,1H),8.08-8.12(m,1H),7.26(dd,J ＝
7.5,4.9Hz,1H),7.18-7.20(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.12(t,JHF＝55Hz,1H),2.09(br d,J+ 1
＝0.4Hz,3H),2.00(s,3H),1.90(s,3H).17：LCMS m/z 358.2[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23-8.27(m,1H),8.08-8.12(m,1H),7.26(dd,J＝ 7.6,5.0Hz,1H),7.18-7.20(m,1H),7.12-7.14(m,2H),7.12(t,JHF＝55Hz,1H),2.09(br d,J＝0.5Hz,3H),2.00(s,3H),1.90(s,3H).
[0524] 实施例18
[0525] 6-{4-[(3-氯 吡 啶-2- 基) 硫 烷 基]-2-甲 基 苯 基 }-1,5-二 甲 基 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(18)
[0526]
[0527] 步骤1.4-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-3-甲基苯基三氟甲磺酸酯(C51)的合成.
[0528] 将三氟甲磺酸酐(1.3g,4.6mmol)缓慢地加入到0℃的C5(600mg,1.6mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化残余物(梯度：5％－17％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色油状物。收率：1
790mg,1.55mmol,97％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27-7.33(m,2H),7.21-7.25(m,1H),5.50(AB四重峰,JAB＝9.2Hz,ΔνAB＝4.1Hz,2H),3.73-3.79(m,2H),3.02(s,3H),2.26(br s,
3H),1.63(s,3H),1.00-1.06(m,2H),0.03(s,9H).
[0529] 步骤2.S-乙硫代酸[4-(3,5-二甲基-2,6-二氧代-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)-3-甲基苯基]酯(C52)的合成.
[0530] 将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(27mg,29μmol)和(R)-(-)-1-[(SP)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁膦(Josiphos配体,33mg,60μmol)加入到
C51(305mg,0.600mmol)在脱气的甲苯(7mL)中的溶液中，将该混合物在室温搅拌5分钟。
加入硫代乙酸钾(274mg,2.40mmol)，将该反应混合物在120℃加热24小时。然后通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤垫；真空浓缩合并的滤液。进行硅胶色谱(梯度：0％－30％
1
乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为棕色树胶状物。收率：172mg,0.396mmol,66％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.44(m,2H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),5.48-5.53(m,2H),3.73-3.79(m,2H),3.03(s,3H),2.47(s,3H),2.20(s,3H),1.65(s,3H),1.00-1.06(m,2H),0.03(s,
9H).
[0531] 步骤3.1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-硫烷基苯基)-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C53)的合成.
[0532] 将C52(300mg,0.69mmol)和氢氧化钾(168mg,2.99mmol)在甲醇(10mL)和水(3滴)混合物中的溶液在室温搅拌3小时。用1M盐酸水溶液中和后，真空浓缩该混合物。进行制备型硅胶薄层色谱(洗脱液：3：1石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为黄色糖浆状物。收率：170mg,0.433mmol,63％收率。
[0533] 步 骤4.6-{4-[(3-氯 吡 啶-2-基 )硫 烷 基]-2-甲 基 苯 基}-1,5- 二 甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C54)的合成.
[0534] 使用对实施例3和4中合成C8所述的方法使化合物C53与3-氯-2-氟吡啶反应。得到产物，为白色固体。收率：20mg,40μmol,40％.
[0535] 步骤5.6-{4-[(3-氯吡啶-2-基)硫烷基]-2-甲基苯基}-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(18)的合成.
[0536] 将C54(20mg,40μmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在室温搅拌18小时。真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于甲醇(5mL)。加入碳酸钾(69mg,0.50mmol)，将该反应混合物在室温搅拌3小时，过滤；真空浓缩滤液，通过制备型硅胶薄层色谱法纯化(洗脱液：1：2石油醚/乙酸乙酯)，得到产物，为白色固体。收率：7.5mg,20μmol,50％.+ 1LCMS m/z 374.0[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J ＝ 4.7,1.6Hz,1H),8.19(br s,1H),7.64(dd,J ＝ 7.9,1.6Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.51-7.55(m,1H),7.15(d,J ＝
7.8Hz,1H),7.06(dd,J＝7.9,4.6Hz,1H),3.05(s,3H),2.21(br s,3H),1.68(s,3H).[0537] 实施例19
[0538] 1,5-二甲基-6-(7-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(19)
[0539]
[0540] 步骤1.7-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C55)的合成.
[0541] 向4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(可以通过对4-溴-7-甲氧基-1H-吲哚进行叔丁氧羰基保护制备)(1.0g,3.1mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中
的溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
(1.46g,5.75mmol)、乙酸钾(902mg,9.19mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷复合物(498mg,0.610mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌5小时，然后冷却，过滤；减压浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％－6％乙酸乙酯的石油醚溶液)，
1
得到产物，为黄色固体。收率：520mg,1.4mmol,45％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝
8.0Hz,1H),7.55(d,J＝3.5Hz,1H),7.10(d,J＝3.6Hz,1H),6.81(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(s,3H),1.62(s,9H),1.37(s,12H).
[0542] 步骤2.4-{1-[(苄氧基)甲基]-3,5-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基}-7-甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(C56)的合成.
[0543] 向 C55(600mg,1.6mmol) 在 1,4- 二 噁 烷 (20mL) 中 的 溶 液 中 加 入C37(600mg,1.8mmol)、四 ( 三 苯 膦 ) 钯 (0)(186mg,0.161mmol) 和 氢 氧 化 钡(830mg,4.8mmol)。将该反应混合物在60℃搅拌18小时，然后冷却，过滤；真空浓缩滤液，进行硅胶色谱(梯度：0％－35％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色树胶状物。收率：1
310mg,0.61mmol,38％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝3.6Hz,1H),7.45(br d,J＝
7Hz,2H),7.27-7.39(m,3H,推定；部分钡溶剂峰掩蔽),6.94(AB四重峰,JAB＝8.2Hz,ΔνAB＝35.2Hz,2H),6.24(d,J＝3.6Hz,1H),5.63(AB四重峰,JAB＝9.4Hz,ΔνAB＝6.7Hz,2H),4.81(s,2H),4.01(s,3H),3.00(s,3H),1.66(s,9H),1.64(s,3H).
[0544] 步骤3.6-(7-羟基-1H-吲哚-4-基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C57)的合成.
[0545] 将三溴化硼(1.5g,6.0mmol)滴加到-78℃的C56(310mg,0.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，将该反应混合物在室温搅拌18小时。添加甲醇(10mL)和碳酸氢钠(1g)后，过滤该混合物，真空浓缩滤液。进行硅胶色谱(梯度：0％－4％甲醇的二氯甲烷1
溶液)，得到产物，为黄色树胶状物。收率：40mg,0.15mmol,24％.H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.29(d,J＝3.0Hz,1H),6.70(AB四重峰,JAB＝7.7Hz,ΔνAB＝41.9Hz,2H),6.18(d,J＝
3.1Hz,1H),3.00(s,3H),1.61(s,3H).
[0546] 步骤4.1,5-二甲基-6-(7-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-4-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(19)的合成.
[0547] 将2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(133mg,0.733mmol)和氟化铯(12mg,79μmol)加入到C57(20mg,74μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中。将该反应混合物在100℃搅拌18小时，然后冷却，过滤。减压浓缩滤液，通过制备型硅胶薄层色谱法纯化残余物(洗脱液：10：1二氯甲烷/甲醇)，得到产物，为白色固体。收率：9.2mg,22μmol,30％.+ 1
LCMS m/z 417.0[M+H] . H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.20-8.27(m,2H),7.34(d,J ＝
3.1Hz,1H),7.28(br dd,J ＝ 7,5Hz,1H),7.01(AB 四 重 峰 ,JAB＝ 7.9Hz,Δν AB＝
4.4Hz,2H),6.35(d,J＝3.1Hz,1H),3.05(s,3H),1.65(s,3H).
[0548] 制备
[0549] 制备P1和P2描述用于制备本发明一些示例性化合物的一些原料或中间体的制备。
[0550] 制备P1
[0551] 6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(P1)
[0552]
[0553] 步骤1.1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-酮(C58)的合成.
[0554] 本实验进行4次。将三丁基(甲氧基)锡烷(400g,1.24mol)、1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(250g,1.24mol)、乙酸丙-1-烯-2-基酯(187g,1.87mol)、乙酸钯(II)(7.5g,33mmol)和三-邻-甲苯基膦(10g,33mmol)一起在甲苯(2L)中在100℃搅拌18小时。冷却至室温后，用氟化钾水溶液(4M,400mL)处理该反应混合物，在40℃搅拌2小时。用甲苯(500mL)稀释得到的混合物，通过硅藻土过滤；用乙酸乙酯(2x 1.5L)充分洗涤滤垫。
用硫酸钠干燥来自合并滤液的有机相，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％－
5％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄色油状物。合并收率：602g,3.38mol,68％.+ 1
LCMS m/z 179.0[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.70-6.77(m,2H),3.79(s,3H),3.65(s,2H),2.22(s,3H),2.14(s,3H).
[0555] 步骤2.1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-1,2-二酮(C59)的合成.
[0556] 将化合物C58(6.00g,33.7mmol)和二氧化硒(7.47g,67.3mmol)混悬于1,4-二噁烷(50mL)，在100℃加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤；真空浓缩滤液。进行硅胶色谱(洗脱液：10％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为亮黄色油状物。+ 1
收率：2.55g,13.3mmol,39％.LCMS m/z 193.1[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝
8.6Hz,1H),6.81(br d,半数AB四重峰,J＝2.5Hz,1H),6.78(br dd,半数ABX模式,J＝
8.7,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.60(br s,3H),2.51(s,3H).
[0557] 步骤3.6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(C60)的合成.
[0558] 将化合物C59(4.0g,21mmol)和甘氨酰胺乙酸盐(2.79g,20.8mmol)溶于甲醇(40mL)，冷却至-10℃。加入氢氧化钠水溶液(12N,3.5mL,42mmol)，将得到的混合物缓慢地温热至室温。搅拌3天后，真空浓缩该反应混合物。用水和1M盐酸水溶液稀释残余物，直到pH约为7。用乙酸乙酯萃取水相，用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物与3：1乙酸乙酯/庚烷一起搅拌成淤浆，搅拌5分钟，过滤，真空浓缩。进行硅胶色谱(洗脱液：乙酸乙酯)，得到产物，为黄褐色固体，包含15％+ 1不期望的区域异构体；不经进一步纯化使用该物质。收率：2.0g.LCMS m/z 231.1[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.82-6.87(m,2H),3.86(s,3H),
2.20(s,3H),2.11(s,3H).
[0559] 步骤4.6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(C61)的合成[0560] 将化合物C60(来自上述步骤,1.9g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)。加入溴化锂(0.86g,9.9mmol)和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(95％,1.91g,9.89mmol)，将得到的溶液搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.635mL,10.2mmol)，在室温持续搅拌18小时。然后用水稀释该反应混合物，通过逐步添加1M盐酸水溶液使pH达到约7。用乙酸乙酯萃取水层，用水将合并的有机层洗涤几次，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱(梯度：75％－100％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到产物，为粘性橙色油状物。收率：1.67g,6.84mmol,两步内33％。+ 1
LCMS m/z 245.1[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.03(br d,J＝8Hz,1H),6.8
5-6.90(m,2H),3.86(s,3H),3.18(s,3H),2.08(br s,3H),2.00(s,3H).
[0561] 步骤5.6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(P1)的合成.
[0562] 向-78℃ C61(1.8g,7.4mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液或加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1M,22mL,22mmol)。30分钟后除去冷却浴，将该反应混合物温热至室温，搅拌18小时。将该反应体系冷却至-78℃，缓慢地加入甲醇(10mL)；将得到的混合物逐步温热至室温。真空除去溶剂后，加入甲醇(20mL)，再次减压浓缩该混合物。用乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)稀释残余物，通过逐步添加饱和碳酸钠水溶液使水层达到pH 7，用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取水层。用水和饱和氯化钠摄入洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真+ 1
空浓缩，得到产物，为浅黄褐色固体。收率：1.4g,6.0mmol,81％.LCMS m/z 231.1[M+H].H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),6.98(d,J ＝ 8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.85(br dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.06(br s,3H),2.03(s,3H).
[0563] 制备P2
[0564] 6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮(P2)
[0565]
[0566] 步骤1.1-(4-羟基-2-甲基苯基)丙-1-酮(C62)的合成.
[0567] 将3-甲基苯酚(9.0g,83mmol)与三氟甲磺酸(90mL)合并，冷却至-10℃，通过滴加方式用丙酰氯(7.7g,83mmol)处理。将该反应混合物在搅拌-10℃3小时，然后在室温搅拌18小时，此时将其倾入冰水(600mL)。通过过滤采集得到的固体，通过硅胶色谱法纯化(梯度：5％－70％乙酸乙酯的石油醚溶液)，得到产物，为黄白色固体。收率：1
6.7g,41mmol,49％.H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.64-6.69(m,2H),2.
92(q,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H).
[0568] 步骤2.3-(二甲基氨基)-1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮(C63)的合成.
[0569] 分4次批量进行本实验。将C62(1.0g,6.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(15mL)的混合物在130℃搅拌30小时。合并4次反应混合物，浓缩至干，得到深色油状物。将其不经进一步纯化用于下一步。收率：5.0g,21mmol,86％.
[0570] 步骤3.6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮(C64)的合成.[0571] 本实验分2个批量进行。将C63(来自上述步骤,2.5g,11mmol)、1-甲基脲(1.35g,18.2mmol)和对-甲苯磺酸(3.13g,18.2mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混
合物回流加热40小时，然后减压浓缩。将残余物与甲苯(100mL)混合，用对-甲苯磺酸(3.13g,18.2mmol)处理，再回流加热20小时。合并两次粗产物，真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化(梯度：0％－5％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到产物，为棕色固体。收率：
1
2.5g,10mmol,45％.H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),6.98(br d,半数AB四重峰,J＝
9Hz,1H),6.86-6.92(m,2H),3.87(s,3H),3.24(s,3H),2.08(s,3H),1.78(s,3H).
[0572] 步骤4.6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2(1H)-酮(P2)的合成.
[0573] 向-70℃ C64(2.5g,10mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中滴加三溴化硼(17.9g,71.4mmol)。将该反应混合物在-60℃－-70℃搅拌1小时，然后在室温搅拌18小时，此时将其冷却至-60℃，用甲醇猝灭。加入水(100mL)，通过缓慢添加固体碳酸氢钠将该混合物调整至pH为6。用二氯甲烷(100mL)和乙酸乙酯(5x 100mL)萃取该混合物；干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用石油醚和乙酸乙酯的混合物(4：1,40mL)洗涤残余物，通过过滤采集固体，得到产物，为黄色固体。收率：2.2g,9.5mmol,95％.LCMS m/z + 1
231.0[M+H].H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.65(s,1H),7.05(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.88-6.91(br s,1H),6.87(br dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),3.38(s,3H),2.11(s,3H),1.89(s,3H).
[0574] 方法A
[0575] 方法A描述制备本发明示例性化合物的具体方法。
[0576] 1,5-二 甲 基 -6-[2-甲 基-4-( 取 代 的 吡 啶 -2-基 氧 基 )苯 基] 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类的制备
[0577]
[0578] 步骤1.1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(取代的吡啶-2-基氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类(C65)的合成.
[0579] 在反应小瓶中合并C5在N,N-二甲基甲酰胺(0.33M,300μL,100μmol)中的溶液与适当取代的2-氯吡啶或2-氟吡啶(100μmol)。在氮气气氛中加入碳酸钾(300μmol)、碘化亚铜(I)(10μmol)和溴化四丁基铵(20μmol)，封盖小瓶，在130℃振摇16小时。使用 浓缩器除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯(1mL)与水(1mL)之间；用乙酸乙酯(2x 1mL)萃取水层，用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到粗产物，将其直接用于下一步。
[0580] 步骤2.1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(取代的吡啶-2-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮类的合成.
[0581] 将来自上述步骤的1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(取代的吡啶-2-基氧基)苯基]-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C65)溶于二氯甲烷和三氟乙酸的混合物(4：1,1mL)，封盖反应小瓶，在30℃振摇16小时。除去溶剂后，通过高效液相色谱法、使用如下系统之一纯化产物：a)DIKMA Diamonsil(2)C18,5μm；流动相A：包含0.225％甲酸的水；流动相B：包含0.225％甲酸的乙腈；梯度：35％－70％B；b)Phenomenex Gemini C18,8μm；流动相A：氢氧化铵水溶液,pH 10；流动相B：乙腈；梯度：
35％－75％B。
[0582] 下表1列出了一些本发明另外的示例性化合物(实施例20-81)，使用本文所述的方法、中间体和制备来制备它们。
[0583] 表1.实施例20–81(包括合成方法和物化数据)。
[0584]
[0585]
[0586]
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597]
[0598] 1.在这种情况性，使用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)和叔丁醇钾在甲苯中在升温下与氯吡啶反应。
[0599] 2.使化合物C11与(4-羟基苯基)硼酸在对实施例5合成C12所述的条件下反应，得到1-乙基-6-(4-羟基苯基)-5-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[0600] 3.使化合物C18与(4-羟基苯基)硼酸在对实施例6中合成C19所述的条件下反应，得到5-乙基-6-(4-羟基苯基)-1-甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[0601] 4.分析型HPLC条件.柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm.流动相A：0.05％氢氧化铵水溶液；流动相B：乙腈.梯度：0－0.5分钟,5％B；0.5－3.4分钟，线性
5％－100％B.流速：0.8mL/分钟。
[0602] 5.分析型HPLC条件.柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm.流动相A：0.0375％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液.梯度：0－0.5分钟,25％B；0.5－3.5分钟，线性25％－100％B.流速：0.8mL/分钟。
[0603] 6.与脚注5相同，除外使用如下梯度：0－0.6分钟，线性1％－5％B；0.6－4.0分钟，线性5％－100％B。
[0604] 7.通过使2-氯-3-碘吡啶与适合的氮杂环丁烷盐反应使用乙酸钯(II)、1,1'-联萘-2,2'-二基双(二苯基磷杂己环)(BINAP)和碳酸铯在甲苯中在升温下反应制备必需的2-氯吡啶。
[0605] 8.使2-氯吡啶-3-醇与溴环丙烷在碳酸铯的存在下在N,N-二甲基乙酰胺中在150℃反应，得到2-氯-3-(环丙基氧基)吡啶。
[0606] 9.使2-氯-5-氟吡啶-4-醇与碘甲烷和碳酸银反应，得到2-氯-5-氟-4-甲氧基吡啶。
[0607] 10.通过与碘化亚铜(I)和碳酸铯在吡啶中在120℃下反应进行苯酚C5与氯吡啶的反应。
[0608] 11.根据实施例5进行脱保护。
[0609] 12.使2-氯吡啶-3-甲酸乙酯与碘化甲基镁反应，得到2-(2-氯吡啶-3-基)丙-2-醇。
[0610] 13.通过使用披钯碳和N,N-二异丙基乙胺在甲醇中氢化进行烯烃还原。
[0611] 14.在这种情况下，使用4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(Xantphos)替代二-叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷杂己环进行与氯吡啶的反应。
[0612] 15.使用D.B.Horne 等人Tetrahedron Lett.2009,50,5452-5455的 方法 将1-(2-氯吡啶-3-基)乙酮转化成2-氯-3-(1,1-二氟乙氧基)吡啶。脱保护时，还裂解二氟乙氧基。
[0613] 16.在这种情况下，在氯吡啶与苯酚C49的反应中用氟化铯替代碳酸铯。
[0614] 17.使化合物C3与(4-羟基苯基)硼酸在对所述实施例1和2中制备C4的条件下反应，得到6-(4-羟基苯基)-1,5-二甲基-3-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[0615] 18.在这种情况下，在100℃使用三氟乙酸进行脱保护。
[0616] 19.通过高效液相色谱法将外消旋产物分离成其阻转对映异构体(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AD-H,5μm；梯度：乙醇的庚烷溶液)。该实施例为首先洗脱的阻转对映异构体且显示正(+)旋转。
[0617] 20.使化合物C49与2-氯-3-碘吡啶反应，得到5-{4-[(3-碘吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮；随后与环丙基硼酸进行Suzuki反应，得到5-{4-[(3-环丙基吡啶-2-基)氧基]-2-甲基苯基}-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮。在这种情况下，使用三氟乙酸而不是盐酸进行脱保护。
[0618] 21.使用M.A.J.Duncton等人Org.Lett.2008,10,3259-3262报道的方法由(2-氯吡啶-3-基)硼酸制备必需的2-氯-3-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶。
[0619] 22.使 用L.F.Frey 等 人,Tetrahedron2003,59,6363-6373报 道 的 条 件 由2-氯-4-甲基吡啶-3-醇制备2-氯-3-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶。
[0620] 23.使用手性分离将外消旋产物分离成其成分阻转对映异构体。分析型HPLC条件。柱：Chiralpak AD-H,20x 250mm；流动相A：庚烷；流动相B：乙醇；梯度：5.0％－95％B，线性，历史12分钟；流速：28mL/分钟。首次洗脱的阻转对映异构体显示正(+)旋转，将其指定为实施例55；二次洗脱的显示负(-)旋转，将其指定为实施例54。
[0621] 24.通过以氯(2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)和磷酸钾为介体的C26与5-羟基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈反应制备必需的2-[1-(3,4-二甲氧基苄
基)-3,5-二甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]-5-羟基苄腈。
[0622] 25.分析型HPLC条件。柱：Waters Atlantis dC18,4.6x 50mm,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：5.0％－95％B，线性，历经4.0分钟；流速：2mL/分钟。
[0623] 26.使C49与2-氯吡啶-3-甲酸甲酯反应，得到2-{4-[3,5-二甲基-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3-甲基苯氧基}吡啶-3-甲酸甲酯；
通过在升温下在甲醇中接触氢氧化铝将酯基转化成酰胺，得到2-{4-[3,5-二甲基-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3-甲基苯氧基}吡啶-3-甲酰胺。
[0624] 27.将2-{4-[3,5-二甲基-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]-3-甲基苯氧基}吡啶-3-甲酸甲酯(参见脚注26)脱保护，得到该实施例。
[0625] 28.通过与氢化钠/甲醇反应将2,4-二氯-3-甲基吡啶转化成2-氯-4-甲氧基-3-甲基吡啶。
[0626] 29.在这种情况下，使用三氟乙酸在二氯甲烷中在室温脱保护。
[0627] 30.通过使2-氯-3-碘-4-甲基吡啶与二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯和碘化亚铜(I)在N,N-二甲基甲酰胺中在90℃反应制备必需的2-氯-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶。
[0628] 31.使2-氯-4-甲氧基吡啶-3-甲醛与三氟化(二乙氨基)硫反应，得到2-氯-3-(二氟甲基)-4-甲氧基吡啶。
[0629] 32.使2,4-二氯-3-碘吡啶与甲醇钠反应，得到2-氯-3-碘-4-甲氧基吡啶；如脚注30中所述将该物质转化成2-氯-4-甲氧基-3-(三氟甲基)吡啶。
[0630] 33.在室温使用氯化氢的甲醇溶液进行最终的脱保护。
[0631] 34.使用实施例16和17中所述的方法进行脱保护。
[0632] 35.通过超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H,5μm；洗脱液：85：15二氧化碳/甲醇)分离阻转对映异构体。首次洗脱的阻转对映异构体显示正(+)旋转且指定为实施例66。二次洗脱的阻转对映异构体展示出负(-)旋转且指定为实施例65。
[0633] 36.在这种情况下，对外消旋体得到质谱树胶，然后分离阻转对映异构体。
[0634] 37.使用对实施例1和2中制备C4所述的方法使化合物C37与(4-羟基苯基)硼酸反应，得到3-[(苄氧基)甲基]-6-(4-羟基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[0635] 38.苯酚与氯吡啶的反应条件与用于合成实施例1和2中的C7的那些类似。
[0636] 39.偶合反应后，使该反应混合物分配在水与乙酸乙酯之间。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩；用氯化氢的1,4-二噁烷溶液使该物质脱保护。
[0637] 40.通过反相高效液相色谱法进行纯化。柱：Waters Sunfire C18,5μm；流动相A：0.05％三氟乙酸水溶液(v/v)；流动相B：0.05％三氟乙酸的乙腈溶液(v/v)；梯度：30％－50％B。
[0638] 41.通过反相高效液相色谱法、使用适合的梯度、在如下系统之一中进行纯化：a)柱：Agela Durashell C18,5μm；流动相A：氢氧化铵水溶液,pH 10；流动相B：乙腈；
b)柱：Phenomenex Gemini,10μm；流动相A：氢氧化铵水溶液,pH 10；流动相B：乙腈；c)柱：Phenomenex Gemini,8μm；流动相A：0.225％甲酸水溶液；流动相B：乙腈；d)柱：YMS C18,5μm；流动相A：氢氧化铵水溶液,pH 10；流动相B：乙腈。
[0639] 42.分析型HPLC条件.柱：Waters XBridge C18,2.1×50mm,5μm.流动相A：0.0375％三氟乙酸水溶液；流动相B：0.01875％三氟乙酸的乙腈溶液。梯度：0－0.5分钟,10％B；0.5－4.0分钟，线性10％－100％B.流速：0.8mL/分钟。
[0640] 43.使用对实施例12所述的方法使化合物C33与6-溴-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-环丙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮反应，得到实施例81。按照对制备C10和C34所述的方法由商购1-环丙基脲制备中间体6-溴-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-环丙基-5-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
[0641] 实施例AA：人类D1受体结合测定和数据
[0642] 通过 与Ryman-Rasmussen 等人 ,“Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1receptoragonists”,Molecular Pharmacology 68(4)：1039-1048(2005)中描述的那些类似的竞争
3
性结合测定来测定本文所述化合物的亲和性。该放射性配体结合测定使用[H]-SCH23390，放射性D1配体，来评价当结合D1受体时测试化合物与放射性配体竞争的能力。
[0643] 使用超表达的LTK人类细胞系进行D1结合测定。为了测定基本测定参数，从饱和3
结合研究测定配体浓度，其中发现[H]-SCH23390的Kd为1.3nM。根据组织浓度曲线研究，
3
使用0.5nM的[H]-SCH23390，最佳组织量测定为每96孔板1.75mg/mL。这些配体和组织浓度用于时程研究中，以测定用于结合的线性和平衡条件。在37℃下，在30分钟中，结合与规定量的组织达到平衡。根据这些参数，使用Polytron且在离心机中以40,000xg旋转10分钟来使规定量的各种组织在含有2.0mM MgCl2的50mM Tris(在4℃下，pH 7.4)中均质化，测定Ki值。将沉淀再悬浮在测定缓冲液(含有4mM MgSO4和0.5mM EDTA的50mM Tris(pH
3
7.4@RT)。通过向含有测试药物(2.5μL)和0.5nM[H]-SCH23390(50μL)的96孔板中加入
200μL的组织(最终体积250μL)开始温育。通过在饱和浓度的(+)-布他拉莫(10μM)(D1拮抗剂)的存在下，进行放射性配体结合来测定非特异性结合。在37℃下30分钟温育期之后，通过Unifilter-96GF/B PEI-涂布的过滤板快速过滤测定样品，并用50mM的Tris缓冲液(在4℃下pH 7.4)冲洗。通过在Ecolume中进行过滤板的液体闪烁计数来测定膜
3
结合的[H]-SCH23390量。通过在Microsoft Excel中进行浓度-反应数据的线性回归来计算IC50值(产生50％的特异性结合抑制的浓度)。根据Cheng-Prusoff方程式计算Ki值：
[0644]
[0645] 其中[L]＝游离放射性配体的浓度，Kd＝对于D1受体的放射性配体的电离常数(对于[3H]-SCH23390为1.3nM)。
[0646] 实施例BB：D1 cAMP HTRF测定和数据
[0647] 本文使用和描述的D1 cAMP(环磷酸腺苷)HTRF(均质时间分辨荧光)测定是在由细胞产生的天然cAMP和XL-665标记的cAMP之间的竞争性免疫测定。使用该测定来测定测试化合物激动(包括部分激动)D1的能力。Mab抗-cAMP标记的穴状化合物显影示踪剂。如果样品不含游离cAMP获得最大信号，这是由于供体(Eu-穴状化合物)和受体(XL665)实体的接近性引起的。因此，信号与样品中cAMP的浓度成反比。时间分辨和比率(ratiometric)测量(em 665nm/em 620nm)使培养基的干扰最小化。cAMP HTRF测定是市售可获得的，例如来自Cisbio Bioassays、IBA group。
[0648] 材料和方法
[0649] 材料：cAMP动力学试剂盒得自Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)。使用Multidrop Combi(Thermo Scientific)用于测定中加入。Envision(PerkinElmer)读数器用于读取HTRF。
[0650] 细胞培养：内部构建HEK293T/hD1#1稳定细胞系(Pfizer Ann Arbor)。在37℃和5％CO2下，细胞在NuncT500烧瓶中，在高葡萄糖DMEM(Invitrogen 11995-065)、
10％透析的胎牛血清(Invitrogen 26400-044)、1x MEM NEAA(Invitrogen 1140,25mM HEPES(Invi trogen 15630)、1x Pen/Strep(Invitrogen 15070-063)和500μg/mL遗传霉素(Genenticin)(Invitrogen 10131-035)中呈粘附细胞形式生长。在生长72小时或96小时之后，用DPBS冲洗细胞，并加入0.25％胰蛋白酶-EDTA以使细胞移位。然后，加入培养基，离心细胞并除去培养基。将细胞团块以4e7细胞/mL的密度再悬浮在细胞培养冷冻培养基(Invitrogen 12648-056)中。在低温小瓶中制备细胞的1mL等分试样，并冷冻在-80℃下以供将来用于D1HTRF测定。
[0651] D1 cAMP HTRF测定方法：将冷冻细胞快速解冻，再悬浮在50mL温热培养基中，且在室温下静置5分钟，之后离心(1000rpm)。除去培养基，并将细胞团块再悬浮在PBS/0.5μM IBMX中，产生2e5个细胞/mL。使用Multidrop Combi，将5μL细胞/孔加入到已经含有5μL的测试化合物的测定板(Greiner 784085)中。也在每个板上包括化合物对照[5μM多巴胺(最终)和0.5％DMSO(最终)]用于数据分析。在室温下，温育细胞和化合物30分钟。根据Cisbio说明书制备cAMP-D2和抗-cAMP-穴状化合物的工作溶液。使用Multidrop，向含有测试化合物和细胞的测定板中加入5μL的cAMP-D2工作溶液。使用Multidrop，向含有测试化合物、细胞和cAMP-D2的测定板中加入5μL的抗-cAMP-穴状化合物工作溶液。在室温下，温育测定板1小时。在Envision平板读数器上，使用Cisbio推荐的设定读取测定板。使用在Cisbio试剂盒中提供的cAMP储备溶液产生cAMP标准曲线。
[0652] 数据分析：使用计算机软件进行数据分析。由化合物对照计算百分比效果。使用来自Envision读数器的原始比率数据测定比率EC50。在分析程序中，使用cAMP标准曲线由来自原始比率数据测定cAMP浓度。使用计算的cAMP数据测定cAMP EC50。
[0653] 表2.实施例1-81的生物学数据和化合物名称。
[0654]
[0655]
[0656]
[0657]
[0658]
[0659]
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