化合物的多晶型物和盐
阅读：564发布：2020-05-25
专利汇可以提供化合物的多晶型物和盐专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲 氧 基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)- 酮 的新的晶态多晶型物形式和其盐，制备所述晶态多晶型物形式和其盐的方法，包含所述晶态多晶型物形式和其盐的药物组合物，以及使用所述晶态多晶型物形式和其盐 治疗 患者的CNS病症、 进食障碍 、 肥胖症 、强迫性 赌博 、性功能障碍、发作性睡病、 睡眠障碍 、糖尿病、代谢综合征、 精神分裂症 、分裂情感性 疾病 状态、亨廷顿舞蹈症、双相型障碍、张 力 障碍疾病状态和迟发性 运动障碍 或用于戒烟治疗的方法。，下面是化合物的多晶型物和盐专利的具体信息内容。
1.晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约
6.7、10.8、15.8、18.0、19.4、20.2、21.1、21.5或28.8度2θ的峰。
2.如权利要求1所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯
基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约6.7、10.8、18.0、19.4、21.1或21.5度2θ的峰。
3.如权利要求1所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯
基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其特征在于当在室温下采用Cu-Κα辐射测量时，所述X-射线粉末衍射图基本上如图2，2型所示。
4.如权利要求1所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯
基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其特征在于当在约100K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为和 以及β约为102.8°。
5.如权利要求1所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯
基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其为至少约95％或至少约97％的化学纯度。
6.如权利要求1所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯
基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其为至少约99％的化学纯度。
7.如权利要求5或6所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其中所述纯度通过HPLC测定。
8.如权利要求1所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯
基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在差示扫描量热(DSC)曲线中其具有在约140℃-165℃的吸热起始。
9.如权利要求8所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯
基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在差示扫描量热(DSC)曲线中其具有在约145℃的吸热起始。
10.如权利要求1所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在差示扫描量热(DSC)曲线中其具有在约185℃的吸热起始。
11.如权利要求8所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其特征在于所述差示扫描量热(DSC)曲线基本上如图8所示。
12.如权利要求8所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其在室温下空气中稳定至少约4、6、
8、10、12或20周。
13.晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约
7.9、8.0、10.2、13.7、14.0、16.2、17.6、19.1、19.3、21.2或21.4度2θ的峰。
14.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约19.1、19.3、21.2或21.4度2θ的峰。
15.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其特征在于当在室温下采用Cu-Κα辐射测量时，所述X-射线粉末衍射图基本上如图2，1型所示。
16.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其特征在于当在约120K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为和 以及β约为96.7°。
17.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其为至少约95％或至少约97％的化学纯度。
18.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其为至少约99％的化学纯度。
19.如权利要求17或18所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其中所述纯度通过HPLC测定。
20.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在差示扫描量热(DSC)曲线中其具有在约180℃-190℃的吸热起始。
21.如权利要求20所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，在差示扫描量热(DSC)曲线中其具有在约185℃-186℃的吸热起始。
22.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其具有约185℃-186℃的熔点。
23.如权利要求20所述的晶态的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其特征在于所述差示扫描量热(DSC)曲线基本上如图5所示。
24.如权利要求13所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其在室温下空气中稳定至少约4、6、
8、10、12或20周。
25.药物组合物，其包含权利要求1至23中任一项所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮和药物可接受的赋形剂。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其中所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮以治疗有效量存在。
27.如权利要求25或26所述的药物组合物，其被配制用于口服给药。
28.如权利要求27所述的药物组合物，其为单位剂型的形式。
29.如权利要求27所述的药物组合物，其为片剂、胶囊剂或粉剂的形式。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其为片剂的形式。
31.治疗患者的CNS病症、进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、发作性睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征、精神分裂症、分裂情感性疾病状态、亨廷顿舞蹈症、双相型障碍、张力障碍疾病状态和迟发性运动障碍，或用于戒烟治疗的方法，其包括给予有需要的患者有效量的权利要求1至24中任一项所述的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述患者是哺乳动物。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
34.如权利要求31至33中任一项所述的方法，其中所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮是口服给药。
35.如权利要求34所述的方法，其中每天一次或每天两次给予所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮。
36.如权利要求31至35中任一项所述的方法，其中将所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮以片剂或胶囊剂形式给药。
37.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中所述方法用于治疗精神分裂症。
38.如权利要求31至36中任一项所述的方法，其中所述方法是用于治疗亨廷顿舞蹈症。
化合物的多晶型物和盐
[0001] 相关申请的交叉引用
[0003] 本发明通常涉及磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的晶态多晶型物和盐的领域，并且更具体地涉及4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的新多晶型物或其盐。
[0004] 发明背景
[0005] 环磷酸二酯酶是胞内酶，其通过环核苷酸cAMP和cGMP的水解，调节在G-蛋白偶联受体的信号传导级联中充当第二信使的这些单磷酸核苷酸的水平。在神经元中，PDEs还在下游cGMP和cAMP依赖性激酶的调节中发挥作用，该激酶使参与突触传导和体内平衡的调节的蛋白质磷酸化。迄今为止，已经鉴别了十一种不同的PDE家族，其由21种基因编码。PDEs包含可变的N-末端调节域和高度保守的C-末端催化域并且在它们的底物专一性、包括CNS在内的细胞和组织室中表达和定位方面不同。
[0006] 1999年，三个团队同时报道了新的PDE家族，PDE10的发现(Soderling等人“Isolation and characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family:PDE10A(双-底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)”,Proc.Natl Sci.1999,96,7071-7076；Loughney等人“Isolation and characterization of PDE10A,a novel human3’,5’-cyclic nucleotide phosphodiesterase(新的人3’,5’-环核苷酸磷酸二酯酶PDE10A的分离和表征)”,Gene 1999,234,109-117；Fujishige等人“Cloning and characterization of a novel human phosphodiesterase that hydrolyzes both cAMP and cGMP(PDE10A)(水解cGMP和cAMP二者的新的人磷酸二酯酶(PDE10A)的克隆和表征)”,J.Biol.Chem.1999,274,18438-18445)。人PDE10序列与大鼠和小鼠变体二者高度同源，总共具有95％的氨基酸同一性，并在催化域中保留98％的同一性。
[0007] PDE10主要在大脑中表达(尾状核和尾核壳)并高度定位于纹状体的中型多棘神经元，其为基底神经节的主要输入之一。PDE10的这种定位推测其可能影响多巴胺能和谷氨酸能通路，二者在多种精神病学病症和神经退行性病症的病理学中发挥作用。
[0008] PDE10水 解cAMP(Km＝ 0.05uM)和 cGMP(K m＝ 3uM) 二 者 (Soderling 等 人“Isolation and Characterization of a dual-substrate phosphodiesterase gene family:PDE10(双底物磷酸二酯酶基因家族：PDE10A的分离和表征)”,Proc.Natl Sci.USA1999,96(12),7071-7076)。此外，PDE10对cGMP的Vmax比对cAMP的Vmax大五倍，并且这些体外动力学数据推测PDE10可能充当体内cAMP-抑制的cGMP磷酸二酯酶(Soderling and Beavo,“Regulation of cAMP and cGMP signaling:New phosphodiesterases and new functions(cGMP和cAMP的信号传导的调节：新磷酸二酯酶和新功能)”,Curr.Opin.Cell Biol,2000,12,174-179)。
[0009] PDE10还是五种磷酸二酯酶成员之一，在它们的N-末端处包含串联的GAF域。通过其它包含GAF的PDEs(PDE2、5、6和11)结合cGMP而最近的数据指出cAMP与PDE10的GAF域紧密结合这一事实区分它们(Handa等人“Crystal structure of the GAF-B domain from human phosphodiesterase 10A complexed with its ligand,cAMP(来自与其配体cAMP配th合的人磷酸二酯酶10A的GAF-B域的晶体结构)”,J.Biol.Chem.2008,May 13 ,ePub)。
[0010] 已经公开了PDE10抑制剂用于治疗多种神经病学和精神病学病症，包括帕金森病、精神分裂症、亨廷顿舞蹈症、妄想症、药物诱导的精神病、强迫症和恐慌症(第2003/0032579号美国专利申请)。在大鼠中的研究(Kostowski等人“Papaverine drug induced stereotypy and catalepsy and biogenic amines in the brain of the rat(罂粟碱药物诱导的刻板症和强制性昏厥以及大鼠脑中的生物胺)”,Pharmacol.Biochem.Behav.1976,5,15-17)显示出罂粟碱——选择性PDE10抑制剂降低了阿扑吗啡诱导的刻板症和大鼠大脑多巴胺水平并增加了氟哌啶醇诱导的强直性昏厥。该实验对使用PDE10抑制剂作为抗精神病药提供了支持，因为从已知、市售的抗精神病药中观察到了类似的趋势。
[0011] 抗精神病药物是当前用于治疗精神分裂症的主体。以氟哌啶醇为代表的常规或典型的抗精神病药在20世纪50年代中期引入并在过去半个世纪在精神分裂症治疗中已具有公认的良好业绩。当这些药物对精神分裂症的阳性、精神病症状有效时，它们在减轻与该疾病有关的阴性症状或认知功能损害方面表现出很少的益处。此外，诸如氟哌啶醇的药物由于其特定的多巴胺D2受体相互作用而具有诸如锥体外系症状(EPS)的极大副作用。被称为迟发性运动障碍的特征为显著的、持久的、异常的运动动作的甚至更严重的疾病状态还可能伴随持久的典型的抗精神病治疗。
[0012] 20世纪90年代开发了被认为是非典型抗精神病药的用于精神分裂症的多个新药，其以利培酮和奥氮平和最有效的氯氮平为代表。通常，这些非典型的抗精神病药的特征在于对与精神分裂症有关的阳性症状和阴性症状二者均有效，但对仍是严重的公共健康问题的认知缺陷和持续性认知功能损害几乎无效(Davis等人“Dose response and dose equivalence of antipsychotics(抗精神病药物的剂量反应和剂量当量)”,Journal of Clinical Psychopharmacology,2004,24(2),192-208；Friedman 等 人“Treatment of psychosis in Parkinson's disease:Safety considerations(帕金森病中的精神病治疗：安全性考虑)”,Drug Safety,2003,26(9),643-659)。此外，非典型抗精神病剂尽管有效治疗精神分裂症的阳性症状并在一定程度上有效治疗阴性症状时，但其具有显著的副作用。例如，临床上最有效的抗精神病药物之一氯氮平在大约1.5％的患者中显示出粒性白细胞缺乏症，由于所观察到的这个副作用而具有致命性。其它非典型抗精神病药物具有损害其临床效果的显著副作用，包括代谢副作用(2型糖尿病、明显的体重增加和血脂异常)、性功能障碍、镇静和潜在的心血管副作用。在大型的最近公开的NIH赞助的CATIE研究中(Lieberman等人“The Clinical Antipsychotic Trials Of Intervention Effectiveness(CATIE)Schizophrenia Trial:clinical comparison of subgroups with and without the metabolic syndrome(抗精神病药物临床疗效试验(CATIE)精神分裂症试验：具有和不具有代谢综合征的亚群的临床比较)”,Schizophrenia Research,2005,80(1),9-43)，74％的患者由于许多因素包括不良耐受性或不完全有效性而在18个月内停止其抗精神病药物的使用。因此，对可通过PDE10抑制剂的使用的更有效且更良好耐受的抗精神病药物，仍然存在着大量的临床需求。
[0013] 2009年12月18日提交的第8,343,973号美国专利中所描述的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(“游离碱”)是PDE10抑制剂，其内容通过引用并入本文。
[0014] 亟需开发新的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐和多晶型物，其作为活性药剂具有用于配制和给药的可接受的溶解性和生物利用度性质。
[0015] 发明概述
[0016] 在某种程度上，本发明是基于4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的某些晶态多晶型物和/或盐具有配制为药物并作为药物给药以用于人治疗的所期望的物理和化学性质这一令人惊讶的发现。
[0017] 可以理解的是，下文所描述的任何实施方案都可以以任何需要的方式组合，并且可以将任何实施方案或实施方案的组合应用到下文所描述的各个方面，除非上下文另有说明。
[0018] 根据下文的本发明的详细描述，本发明的这些方面和其它方面以及实施方案对于本领域技术人员而言是显而易见的。
[0019] 在一方面，本发明提供了晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约6.7、10.8、15.8、18.0、19.4、20.2、21.1、21.5或28.8度2θ的峰。
[0020] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约6.7、10.8、18.0、19.4、21.1或21.5度2θ的峰。
[0021] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的特征在于当在室温下采用Cu-Κα辐射测量时，X-射线粉末衍射图基本上如图2中的2型所示。
[0022] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的特征在于当在约100K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为 和以及β约为102.8o。
[0023] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮为至少约95％化学纯度。
[0024] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮为至少约97％化学纯度。
[0025] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮为至少约99％化学纯度。
[0026] 在一些实施方案中，通过HPLC测定4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶纯度。
[0027] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在差示扫描量热(DSC)曲线图中在约140℃-165℃具有吸热起始。
[0028] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在差示扫描量热(DSC)曲线图中在约145℃具有吸热起始。
[0029] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在差示扫描量热(DSC)曲线图中在约185℃具有吸热起始。
[0030] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的特征在于差示扫描量热(DSC)曲线图基本上如图8所示。
[0031] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在室温下空气中稳定至少约4、6、8、10、12或20周。
[0032] 另一方面，本发明提供了晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，其在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约7.9、8.0、10.2、13.7、14.0、16.2、17.6、19.1、19.3、21.2或21.4度2θ的峰。
[0033] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约19.1、19.3、21.2或21.4度2θ的峰。
[0034] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的特征在于当在室温下采用Cu-Κα辐射测量时，X-射线粉末衍射图基本上如图2中的1型所示。
[0035] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的特征在于当在约120K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为 和以及β约为96.7°。
[0036] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮为至少约95％化学纯度。
[0037] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮为至少约97％化学纯度。
[0038] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮为至少约99％化学纯度。
[0039] 在一些实施方案中，通过HPLC测定晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的纯度。
[0040] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在差示扫描量热(DSC)曲线图中在约180-190℃具有吸热起始。
[0041] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在差示扫描量热(DSC)曲线图中在约185-186℃具有吸热起始。
[0042] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮具有约185-186℃的熔点。
[0043] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮具有约185℃的熔点。
[0044] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的特征在于差示扫描量热(DSC)曲线图基本上如图5所示。
[0045] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮在室温下空气中稳定至少约4、6、8、10、12或20周。
[0046] 在另一方面，本发明提供了包含本文所描述的任一实施方案中的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋
喃-3(2H)-酮和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
喃-3(2H)-酮和药物可接受的赋形剂的药物组合物。
[0047] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮。
[0048] 在一些实施方案中，将所述药物组合物配制用于口服给药。
[0049] 在一些实施方案中，所述药物组合物为单位剂型的形式。
[0050] 在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂、胶囊剂或粉剂的形式。
[0051] 在一些实施方案中，所述药物组合物是片剂的形式。
[0052] 在另一方面，本发明提供了治疗患者的CNS病症、进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、发作性睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征、精神分裂症、分裂情感性疾病状态、亨廷顿舞蹈症、双相型障碍、张力障碍疾病状态和迟发性运动障碍，或用于戒烟治疗的方法，该方法包括向有需要的患者给予有效量的本文所描述的任一实施方案的晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮。
[0054] 在一些实施方案中，所述哺乳动物是人。
[0055] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮是口服给药。
[0056] 在一些实施方案中，每天一次或每天两次给予所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮。
[0057] 在一些实施方案中，所述晶态的4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮以片剂或胶囊形式给药。
[0058] 在一些实施方案中，所述方法用于治疗亨廷顿舞蹈症。
[0059] 在一些实施方案中，所述方法用于治疗精神分裂症。
[0062] 图2是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶1型和2型的X-射线粉末衍射图的图形表示。
[0063] 图3是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶1型的分子构型的模型表示。
[0064] 图4是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶1型的晶体堆积的模型表示。
[0065] 图5是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶1型的DCS热谱图(上图)和TGA热谱图(下图)的图形表示。
[0066] 图6是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶2型的分子构型的模型表示。
[0067] 图7是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶2型的晶体堆积的模型表示。
[0068] 图8是在空气或N2下使用10℃/min的加热，4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶2型的TGA和DSC热谱图的图形表示。
[0069] 图9是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶2型的VT-XRPD的图形表示。
[0070] 图10是与游离碱的结晶2型的单晶相比较，所述游离碱的结晶2型的TGA和DSC热谱图的图形表示。
[0071] 图11示出了对应于游离碱的结晶2型的热台显微镜的光学图像。
[0072] 图12示出了通过从甲苯溶液中缓慢冷却而获得的游离碱的结晶1型的光学图像。
[0073] 图13图示了在高湿度下24h后通过X-射线粉末衍射图监测的非晶态游离碱的稳定性。
[0074] 图14是由非晶态4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的熟化(maturation)而获得的结晶固体的X-射线粉末衍射图的图形表示。
[0075] 图15是得自竞争性浆液的结晶固体的X-射线粉末衍射图的图形表示。
[0076] 图16示出了所述游离碱的结晶2型的单晶的光学图像。
[0077] 图17A示出了由HPLC测定的所述游离碱的结晶1型的化学纯度。
[0078] 图17B示出了由HPLC测定的所述游离碱的结晶2型的化学纯度。
[0079] 图18示出了所述游离碱的结晶1型的GVS分析(动态图)。
[0080] 图19示出了所述游离碱的结晶1型的GVS分析(等温线图)。
[0081] 图20示出了使用1当量的酸在THF中从游离碱的反荷离子筛选中分离的固体的X-射线粉末衍射图。
[0082] 图21示出了使用1当量的酸在MeOH中从游离碱的反荷离子筛选中分离的固体的X-射线粉末衍射图。
[0083] 图22示出了使用2当量的酸从游离碱的反荷离子筛选中分离的固体的X-射线粉末衍射图。
[0084] 图23示出了所述游离碱的二HBr盐的X-射线粉末衍射图。
[0085] 图24示出了所述游离碱的二甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图。
[0087] 图26示出了通过多种游离碱盐的X-射线粉末衍射图的稳定性研究。
[0088] 图27示出了通过游离碱二甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图的稳定性研究。
[0089] 图28示出了所述游离碱二甲磺酸盐的X-射线粉末衍射图。
[0090] 图29示出了从多种溶剂中分离的所述游离碱二甲苯磺酸盐的X-射线粉末衍射图。
[0091] 发明详述
[0092] 1.引用和定义
[0093] 本文所涉及的专利和科学文献建立了本领域技术人员可获得的知识。本文所引用的授权的美国专利、获准的美国申请、公开的美国申请、公开的外国申请、外国专利和参考文献、包括数据库条目，由此通过引用并入本文，其程度如同每一篇被明确且单独地表示为通过引用并入。
[0094] 本文所使用的术语“多晶型物”是指相同化合物的不同多晶型物形式并且包括但不限于，包括溶剂化产物在内的其它固态分子形式和相同化合物的非晶态形式。术语“多晶型物”是指这类形式的任意一种。给定的化合物的不同多晶型物关于一种或多种物理性质，如溶解性和离解性、真密度、晶体形状、压实特性、流动特性和/或固态稳定性等方面可以互相不同。不稳定的多晶型物通常在给定的温度下在足够的时间段后转化成热力学更稳定的形式。亚稳形式是不稳定的多晶型物，其缓慢转化成稳定形式。亚稳的药物固体形式可以响应于环境条件的变化、加工或随时间而改变晶体结构或溶剂化/或去溶剂化。一般来说，稳定的形式表现出最高的熔点和最化学稳定性；然而，亚稳形式也可能具有足够的化学稳定性和物理稳定性以使得它们为药物可接受的。“化学稳定性”是在化学性质方面的稳定性，如热稳定性、光稳定性和湿稳定性。
[0095] 在数值范围之前的叙述“约”旨在修饰该范围中的两个端点，例如“约83-89℃”相当于“约83℃至约89℃”。
[0096] 如本文所使用的，对于变量的数值范围的叙述旨在表达可以使用与该范围内的任意数值相等同的变量实施本发明。因此，对于本身固有不连续的变量，该变量可以等于在所述数值范围中的任意整数值，包括该范围的端点。类似地，对于本身固有连续的变量，该变量可以等于所述数值范围中的任意实值，包括该范围的端点。作为实例，并且不限制，被描述为具有在0和2之间的值的变量，如果该变量本身是固有不连续的可以取值0、1或2，而如果该变量本身是固有连续的，其可以取值0.0、0.1、0.01、0.001或≥0和≤2的任意其它实值。
[0097] 除非另外具体说明，本文所使用的单词“或”以“和/或”的包括含义使用，而不以“两者之一/或”中的排他含义使用。
[0098] 本文所使用的“游离碱”是指4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮。如本文所使用的短语“晶态的游离碱或其盐”包括，但不限于，4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶1型和结晶2型、4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的非晶态盐，以及4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的晶态盐。
[0099] 缩写：XRD是X-射线衍射，XRPD是X-射线粉末衍射，SCXRD是单晶X-射线衍射，DSC是差示扫描量热法，HPLC是高效液相色谱法，DMSO是二甲基亚砜，IPA是异丙醇，FASSIF是空腹状态模拟肠液，FESSIF是饱腹状态模拟肠液，ee是对映体过量，GVS是重量蒸汽吸附，n-BuOAc是乙酸正丁酯，EtOAc是乙酸乙酯，EtOH是乙醇，i-PrOAc是乙酸异丙酯，i-PrOH是异丙醇，MeCN是乙腈，MEK是甲基乙基酮，MeOH是甲醇，MIBK是甲基异丁基酮，n-BuOH是正丁醇，n-PrOH是正丙醇，PTFE是聚四氟乙烯，RH是相对湿度，RM是反应混合物，RT是室温，TBME是叔丁基甲基醚，t-BuOH是叔丁醇，THF是四氢呋喃。
[0100] 本文所公开的是4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶形式(“游离碱”的结晶形式)。在一些实施方案中，这些结晶形式是非溶剂化的结晶材料。公开了所述游离碱的两种类型的结晶形式，I型和II型。
[0101] 2. 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，结晶1型
[0102] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶1型在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约7.9、8.0、10.2、13.7、14.0、16.2、17.6、19.1、19.3、21.2或21.4度2θ的峰。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶1型在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约
19.1、19.3、21.2或21.4度2θ的峰。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶形式的结晶1型的特征在于X-射线粉末衍射图基本上如图2，1型所示。在一些实施方案中，晶态的游离碱的1型的特征在于当在约120K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为 和 以及β约为96.7o。在一些实施方
案中，所述游离碱的结晶1型还可由通过X-射线衍射研究所图示的单晶结构表征。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶1型可由表1中提供的一种或多种单晶X-射线衍射参数来表征。
19.1、19.3、21.2或21.4度2θ的峰。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶形式的结晶1型的特征在于X-射线粉末衍射图基本上如图2，1型所示。在一些实施方案中，晶态的游离碱的1型的特征在于当在约120K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为 和 以及β约为96.7o。在一些实施方
案中，所述游离碱的结晶1型还可由通过X-射线衍射研究所图示的单晶结构表征。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶1型可由表1中提供的一种或多种单晶X-射线衍射参数来表征。
[0103] 表1：游离碱，1型的单晶结构
[0104]
[0105] 在某些实施方案中，所述游离碱的结晶1型可以被表征为具有基本上如图3所示的分子构型。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶1型可以被表征为具有基本上如图4所示的晶体堆积。
[0106] 所述游离碱的结晶1型以高化学纯度进行分离。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶1型为至少约90％、95％、97％、98％或99％化学纯。结晶1型的化学纯度可以通过HPLC或本领域已知的任何其它方法测定。
[0107] 据发现，所述游离碱的结晶1型是高度稳定的。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶1型在室温下空气中稳定至少约4、6、8、10、12或20周。所述游离碱的结晶1型在高温和/或高湿度下也是稳定的。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶1型在40℃或60℃下稳定至少4、6、8或10周。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶1型在25℃、40℃或60℃下在60％、75％或96％湿度中稳定至少4、6、8或10周。
[0108] 在某些实施方案中，所述游离碱的结晶1型具有约180℃至约190℃的熔点。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶1型具有约184℃至约186℃，或约185℃的熔点。
[0109] 所述游离碱的结晶1型还可以由差示扫描量热(DSC)热谱图表征。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶1型的DSC热谱图具有约180-190℃的吸热起始。该吸热起始可以为约185-186℃，或约185℃。所述游离碱的结晶1型可以由基本上如图5所示的差示扫描量热(DSC)热谱图表征。
[0110] 所述游离碱的结晶1型溶解于去离子水。所述游离碱的结晶1型在pH7.67下的热力学水溶解度为约0.06mg/ml。
[0111] 3. 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮，结晶2型
[0112] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的结晶2型在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约6.7、10.8、15.8、18.0、19.4、20.2、21.1、21.5或28.8度2θ的峰。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶2型在采用Cu-Κα辐射获得的X-射线粉末衍射图中具有位于约6.7、10.8、
18.0、19.4、21.1或21.5度2θ的峰。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶2型的特征在于X-射线粉末衍射图基本上如图2，2型所示。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶2型的特征在于当在约100K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为 和 以及β约为102.8o。在一些实施方案中，所
述游离碱的结晶2型还可以被表征为通过X-射线衍射研究所图示的单晶结构。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶2型可以由表2中提供的一种或多种单晶X-射线衍射参数表征。
18.0、19.4、21.1或21.5度2θ的峰。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶2型的特征在于X-射线粉末衍射图基本上如图2，2型所示。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶2型的特征在于当在约100K下使用Cu-Κα辐射测量时，在单斜晶系P21空间群中各晶格参数a、b和c分别约为 和 以及β约为102.8o。在一些实施方案中，所
述游离碱的结晶2型还可以被表征为通过X-射线衍射研究所图示的单晶结构。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶2型可以由表2中提供的一种或多种单晶X-射线衍射参数表征。
[0113] 表2：游离碱，2型的单晶结构
[0114]
[0115]
[0116] 在某些实施方案中，所述游离碱的结晶2型可以被表征为具有基本上如图6所示的分子构型。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶2型可以被表征为具有基本上如图7所示的晶体堆积。
[0117] 所述游离碱的结晶2型以高化学纯度进行分离。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶2型为至少约90％、95％、97％、98％或99％化学纯。所述游离碱的结晶2型的化学纯度可以由HPLC或本领域已知的任何其它方法测定。
[0118] 还发现所述游离碱的结晶2型是高度稳定的。在一些实施方案中，所述游离碱的结晶2型在室温下空气中稳定至少4、6、8、10、12或20周。所述游离碱的结晶2型在高温和/或高湿度下也是稳定的。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶2型在40℃或60℃下稳定至少4、6、8或10周。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶2型在25℃、40℃或60℃下在60％、75％或96％湿度中稳定至少4、6、8或10周。
[0119] 所述游离碱的结晶2型还可以由差示扫描量热(DSC)热谱图表征。在某些实施方案中，所述游离碱的结晶2型在DSC曲线图中具有约140-165℃的吸热起始。该吸热起始可以为约145℃。发现在加热时在约140-165℃或约145℃所述游离碱的结晶1型可以转化为所述游离碱的结晶1型。所述游离碱的结晶2型可以由基本上如图8所示的差示扫描量热(DSC)热谱图表征，其中在约140-165℃的吸热起始表明所述游离碱的结晶1型被转化为在约185℃具有吸热起始的所述游离碱的结晶1型。
[0120] 所述游离碱的结晶2型溶解于去离子水。所述游离碱的结晶2型在pH 7.23下的热力学水溶解度为约0.04mg/ml。
[0121] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的合成描述于2009年12月18日提交的第8,343,973号美国专利中，其通过引用并入本文。
[0122] 4. 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮盐
[0123] 本文还公开了4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐。4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐可以是非晶态的或晶态的。
[0124] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)1 2
呋喃-3(2H)-酮具有两个碱性氮：如图1所图示的N和N ，其均可以与酸形成盐。在一些实施方案中，4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐是单盐，即，该盐中的酸:4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的摩尔比为约1:1。该单盐可以由4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)
1 2
呋喃-3(2H)-酮的N或N 与酸来形成。在其它实施方案中，4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐是二盐，即，酸:4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)
呋喃-3(2H)-酮的摩尔比是2:1。在这些实施方案中，该二盐也可以是混合盐，其中可以使用两种不同类型的酸以形成二盐，其中在该盐中的两种酸:4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的总比率是2:1。
呋喃-3(2H)-酮具有两个碱性氮：如图1所图示的N和N ，其均可以与酸形成盐。在一些实施方案中，4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐是单盐，即，该盐中的酸:4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的摩尔比为约1:1。该单盐可以由4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)
1 2
呋喃-3(2H)-酮的N或N 与酸来形成。在其它实施方案中，4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐是二盐，即，酸:4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)
呋喃-3(2H)-酮的摩尔比是2:1。在这些实施方案中，该二盐也可以是混合盐，其中可以使用两种不同类型的酸以形成二盐，其中在该盐中的两种酸:4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的总比率是2:1。
[0125] 在一些实施方案中，用于形成该盐的酸是有机酸。在其它实施方案中，用于形成该盐的酸是无机酸。在其它实施方案中，使用有机酸和无机酸的混合物以形成4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的二盐。
[0126] 在一些实施方案中，用于形成4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐的酸选自HCl、HBr、HI、H2SO4、H3PO4、HNO3、三氟乙酸、乙酸、丙酸、对甲基苯磺酸(tosic acid)、对甲苯磺酸(p-toluene sulphonic acid)、苯磺酸、甲磺酸、草酸、富马酸、L-天门冬氨酸或任何其它类型的氨基酸、马来酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸、L-酒石酸、柠檬酸和L-苹果酸。本领域已知的任何其它合适的酸可以用于与所述游离碱形成盐。可以用这些酸中的一种或多种形成4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的单盐和二盐。
[0127] 在一些实施方案中，4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐是单盐，其由1当量的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮和1当量的HCl、HBr、HF、HI、H2SO4、H3PO4、HNO3、三氟乙酸、乙酸、丙酸、对甲基苯磺酸(tosic acid)、对甲苯磺酸(p-toluene sulphonic acid)、苯磺酸、甲磺酸、草酸、富马酸、L-天门冬氨酸或任何其他类型的氨基酸、马来酸、1-羟基-2-萘甲酸、丙二酸(malnoic acid)、L-酒石酸、柠檬酸和L-苹果酸形成。
[0128] 在一些实施方案中，4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐是二盐。在某些实施方案中，该二盐是4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的二草酸盐、二MsOH盐、二HCl盐、二HBr盐或二甲苯磺酸盐。
[0129] 多种溶剂可以用于该盐的形成。适合的溶剂的非限制性实施例包括水、EtOH、MeOH、THF、EtOAc、CH3CN、DMF、DMSO、丙醇、CH2Cl2和甲苯。
[0130] 在一些实施方案中，4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐可以是包括一个或多个当量的水分子的水合物。
[0131] 本文所公开的4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐可以是晶态的，并且可以由特征性的XRPD衍射图和/或明确的DSC热谱图表征。在其它实施方案中，本文公开的盐是非晶态的。
[0132] 在一些实施方案中，晶态的或非晶态的盐的化学纯度由HPLC测量，例如通过测量代表该盐的峰下面积并将其与非溶剂峰的面积相比较。本领域已知的其它方法如NMR也可用于测定该盐的化学纯度。
[0133] 4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的盐可以按照实施例所描述的制备并表征。任何本领域已知的其它方法可用于制备这些盐。
[0134] 5.包含晶态的游离碱或其盐的药物组合物和它们的给药
[0135] 由于其活性，所述晶态的游离碱或其盐有利地用于人类医学。如上所述，晶态的游离碱或其盐用于治疗CNS病症、进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、发作性睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征、精神分裂症、分裂情感性疾病状态、亨廷顿舞蹈症、双相型障碍、张力障碍疾病状态和迟发性运动障碍，或用于戒烟治疗。
[0136] 该晶态的游离碱或其盐可以以有效治疗或预防有需要的个体的神经学病症(例如精神分裂症或亨廷顿舞蹈症)的量进行给药。
[0137] 在一个实施方案中，通过本公开的晶态的游离碱或其盐治疗的CNS病症和疾病状态可以包括亨廷顿舞蹈症；精神分裂症和分裂情感性疾病状态；妄想性障碍、药物诱导的精神病；恐慌症和强迫性神经障碍；创伤后应激障碍；年龄相关的认知减退；注意力缺陷/多动症；双相型障碍；偏执型人格障碍；精神分裂型人格障碍；酒精诱导的精神病；安非他明、苯环己哌啶、阿片类致幻剂或其它药物诱导的精神病；包括由多巴胺激动剂、多巴胺能治疗诱导的运动障碍在内的运动障碍或舞蹈病样疾病状态；与帕金森病相关的精神病；与包括阿尔茨海默病在内的其它神经退行性病症相关的精神病症状；张力障碍疾病状态，如特发性肌张力障碍、药物诱导的肌张力障碍、扭转性肌张力障碍和迟发性运动障碍；情感障碍，包括严重抑郁发作、卒中后抑郁、轻度抑郁症、经前焦虑性障碍；痴呆，包括但不限于多发梗死性痴呆、AIDS相关的痴呆和神经退行性痴呆。
[0138] 在另一个实施方案中，本公开的晶态的游离碱或其盐可用于治疗进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、发作性睡病、睡眠障碍以及用于戒烟治疗。
[0139] 在另一实施方案中，本公开的晶态的游离碱或其盐可用于治疗肥胖症、精神分裂症、分裂情感性疾病状态、亨廷顿舞蹈症、张力障碍疾病状态和迟发性运动障碍。
[0140] 在另一个实施方案中，本公开的晶态的游离碱或其盐可用于治疗精神分裂症、分裂情感性疾病状态、亨廷顿舞蹈症和肥胖症。
[0141] 在另一实施方案中，本公开的晶态的游离碱或其盐可用于治疗精神分裂症和分裂情感性疾病状态。
[0142] 在另外的实施方案中，本公开的晶态的游离碱或其盐可用于治疗亨廷顿舞蹈症。
[0143] 在另一个实施方案中，本公开的晶态的游离碱或其盐可用于治疗肥胖症和代谢综合征。
[0144] 本公开的晶态的游离碱或其盐还可与常规的抗精神病药物联合用于哺乳动物和人，所述常规的抗精神病药物包括，但不限于氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、氟哌啶醇、阿立哌唑、舍吲哚和喹硫平。通式(I)的化合物与亚治疗剂量的前述常规的抗精神病药物的组合可提供某些治疗优点，包括改善的副作用特性和降低剂量需求。
[0145] 当向个体给药时，晶态的游离碱或其盐可以作为包含生理上可接受的载体或介质的组合物的组分给药。本申请的包含晶态的游离碱或其盐的组合物可以口服给药。晶态的游离碱或其盐还可以通过任何其它方便的途径给药，例如，通过输注或团注、通过经上皮层或粘膜层(例如口腔、直肠和肠粘膜)吸收，以及可以作为唯一的活性药物成分给药或与另外的生物活性剂共同给药。晶态的游离碱或其盐的给药可以是全身的或局部的。已知多种递送系统，例如封装在脂质体、微粒、微囊和胶囊中。
[0146] 晶态的游离碱或其盐的示例性给药方法包括，但不限于，皮内，肌内，腹膜内，静脉内，皮下，鼻内，硬膜外，口服，舌下，脑内，阴道内，透皮，直肠，通过吸入，或局部的、特定于耳、鼻、眼或皮肤。在一些实例中，给药使得晶态的游离碱或其盐释放到血流中。
[0147] 在一个实施方案中，晶态的游离碱或其盐是口服给药。在其它实施方案中，可以期望局部给予晶态的游离碱或其盐。例如(且不作为限制)可以通过如下方式实现这一给药：在手术过程中通过局部输注，局部应用、例如手术后与伤口敷料联用，通过注射，通过导管，通过栓剂或灌肠剂，或通过植入物，所述植入物具有多孔材料、无孔材料或凝胶状材料，包括膜，诸如sialastic膜或纤维。
[0148] 在某些实施方案中，预期可以通过任何合适的途径，包括脑室内、鞘内和硬膜外注射，以及灌肠剂将晶态的游离碱或其盐引入中枢神经系统或胃肠道。可以通过脑室内导管，例如与贮器如Ommaya贮器连接的导管促进脑室内注射。
[0149] 还可以使用肺部给药，例如通过使用喷雾器的吸入器和具有雾化剂的制剂，或通过在碳氟化合物浆中的灌注，合成肺表面活性剂。在某些实施方案中，可用惯用的粘合剂和赋形剂如甘油三酯将所述晶态的游离碱或其盐配制为栓剂。
[0150] 在另一个实施方案中，所述晶态的游离碱或其盐可以在囊泡中，特别是在脂质体中递送(参见Langer,Science 249:1527-1533(1990)和Liposomes in Therapy of Infectious Disease and Cancer(传染病和癌症治疗中的脂质体)317-327和353-365,Lopez-Berestein和Fidler(编辑),Liss,New York(1989))。
[0151] 在另一个实施方案中，所述晶态的游离碱或其盐可以在控释系统或缓释系统中递送(参见，例如Goodson，在Medical Applications of Controlled Release(控释的医学应用),supra,vol.2,pp.115-138(1984))。可以使用Langer的评述Science249:1527-1533(1990)中讨论的其它控释系统或缓释系统。在一个实施方案中，可以 使 用 泵 (Langer,Science 249:1527-1533(1990)；Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald 等 ,Surgery 88:507(1980)；以 及 Saudek 等 ,N.Engl.J Med.321:574(1989))。在另一个实施方案中，可以使用聚合物材料(参见Medical Applications of Controlled Release(控释的医学应用)(Langer and Wise eds.,1974)；
Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(受控的药物的生物利用度、药物产品设计和功效)(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:61(1983)；Levy 等 ,Science 228:190(1935)；
During等,Ann.Neural.25:351(1989)；以及Howard等,J.Neurosurg.71:105(1989))。
Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(受控的药物的生物利用度、药物产品设计和功效)(Smolen and Ball eds.,1984)；Ranger和Peppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.2:61(1983)；Levy 等 ,Science 228:190(1935)；
During等,Ann.Neural.25:351(1989)；以及Howard等,J.Neurosurg.71:105(1989))。
[0152] 在另一个实施方案中，可以将控释或缓释系统放置在邻近于晶态的游离碱或其盐的靶标处，例如脊柱、脑、皮肤、肺或胃肠道，因此仅需要一部分的全身剂量。
[0153] 在一个实施方案中，通过将所述晶态的游离碱或其盐引入个体的中枢神经系统中来给药，例如引入个体的脑脊液中。用于给药的剂型通常包含溶解于药物可接受的载体中的晶态的游离碱或其盐的溶液。在某些方面，将晶态的游离碱或其盐鞘内引入至例如脑室、腰区或小脑延髓池。在另一方面，将晶态的游离碱或其盐眼内引入，从而接触视网膜神经节细胞。
[0154] 在一个实施方案中，向个体鞘内给予包含晶态的游离碱或其盐的药物组合物。如本文所使用的，术语“鞘内给药”旨在涵盖通过包括经由钻孔或小脑延髓池穿刺或腰椎穿刺等进行侧脑室注射在内的技术，将包含晶态的游离碱或其盐的药物组合物直接递送至个体的脑脊液中(描述于Lazorthes等人,Advances in Drug Delivery Systems and Applications in Neurosurgery(药物递送系统的进展和神经外科学应用),143-192和Omaya等人,Cancer Drug Delivery(抗癌药物递送),1:169-179)。术语“腰区”旨在包括在第三和第四腰部(下背部)椎骨之间的区域。术语“小脑延髓池”旨在包括在头背面的颅骨结束至脊髓开始的区域。术语“脑室”旨在包括脑内部的与脊髓的中央管相连续的腔。可以通过直接注射包含晶态的游离碱或其盐的药物组合物或通过使用输液泵实现向任何上述部位给予晶态的游离碱或其盐。对于注射，可以在液体溶液中配制药物组合物，优选地在生理学相容的缓冲液如Hank’s溶液或Ringer’s溶液中配制。此外，可将药物组合物配制成固体形式并在使用前立即重新溶解或悬浮。还包括冻干的形式。注射可以为例如药物组合物的团注或连续输注(例如，使用输液泵)的形式。
[0155] 在一个实施方案中，通过侧脑室注射将包含晶态的游离碱或其盐的药物组合物给药至个体的脑中。例如，可以通过在个体的颅骨中钻孔进行注射。在另一个实施方案中，通过手术分流插入至个体的脑室中给予封装的治疗剂。例如，可以注射至较大的侧脑室中，尽管也可以注射至第三和第四较小的脑室中。
[0156] 在另一个实施方案中，通过注射至个体的小脑延髓池或腰区内给予包含晶态的游离碱或其盐的药物组合物。
[0157] 本申请的组合物任选地包含适量的一种或多种药物可接受的赋形剂从而对个体提供用于适当给药的形式。
[0158] 这类药物赋形剂可以是液体，例如水和油类，其包括石油来源、动物来源、植物来源或合成来源的那些油类，诸如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。所述药物赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中，当向个体给药时，所述药物可接受的赋形剂是无菌的。当晶态的游离碱或其盐静脉内给药时，水可以是有用的赋形剂。还可以使用盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油水溶液作为液体赋形剂，特别是用于可注射的溶液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠，脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本申请的组合物还可以包含小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。
[0159] 本申请的组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸剂、胶囊剂、含液体的胶囊剂、粉剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷剂、悬浮剂或任何其它适合使用的形式。在一个实施方案中，该组合物是胶囊剂的形式。(参见，例如第5,698,155号美国专利)。合适的药物赋形剂的其它实施例在Remington's Pharmaceutical Sciences1447-1676(Alfonso R.Gennaro编辑,第19版,1995)中描述。
[0160] 在一个实施方案中，晶态的游离碱或其盐按照常规方法配制为适于向人口服给药的组合物。用于口服递送的组合物可以是例如片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、颗粒剂、粉剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂的形式。口服给药的组合物可以包含一种或多种试剂，例如，甜味剂诸如果糖、阿斯巴特或糖精；调味剂诸如薄荷油、冬青油或樱桃味调味剂；着色剂；以及防腐剂，从而提供药学上可口的制剂。此外，可以将片剂或丸剂形式的组合物包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在延长的时间段内提供持续作用。包围着渗透性主动驱动的晶态的游离碱或其盐的选择性渗透膜也适用于口服给药的组合物。在这些后述的平台中，围绕胶囊的来自环境的流体被驱动的化合物吸收，其膨胀以通过孔释放该药剂或药剂组合物。该递送平台可以提供基本上为零级的递送曲线，其与即刻释放制剂的锥形曲线相反。也可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可以包括标准的赋形剂诸如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中，所述赋形剂是药用级的。
[0161] 可以通过将晶态的游离碱或其盐与固体赋型剂组合而获得用于口服应用的药物制剂，在加入合适的另外的化合物后，如果需要，任选地研磨所产生的混合物并且加工颗粒的混合物以获得片剂或糖衣片芯。除了前述所提到的之外，合适的固体赋型剂为碳水化合物或蛋白质填充剂，其包括但不限于糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；源自玉米、小麦、大米、马铃薯或其它植物的淀粉；纤维素例如甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；和树胶，包括阿拉伯胶或黄芪胶；以及蛋白质例如明胶和胶原蛋白。如果需要，可以加入崩解剂或增溶剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、海藻酸或其盐，如海藻酸钠。
[0163] 向糖衣片芯提供合适的糖衣。为了该目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣剂包衣中加入染料或色素以用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
[0164] 在另一个实施方案中，所述晶态的游离碱或其盐可以被配制用于静脉内给药。通常，用于静脉内给药的组合物包括无菌的等渗水性缓冲液。必要时，所述组合物还包括增溶剂。用于静脉内给药的组合物可以任选地包括局部麻醉剂，例如缓解注射部位疼痛的利多卡因。通常地，所述成分或者单独地提供或者混合在一起以单位剂型提供，例如在显示活性试剂的数量的密封容器如安瓿或小袋中的冻干粉末或无水浓缩物。当晶态的游离碱或其盐通过输注给药时，其可被分散，例如用含有无菌的药用级水或盐水的输液瓶进行分散。当晶态的游离碱或其盐通过注射给药时，可提供一安瓿的无菌的注射用水或盐水以在给药前将所述成分混合。
[0165] 晶态的游离碱或其盐可以通过控释方法或缓释方法或通过本领域技术人员熟知的递送装置给药。实例包括，但不限于，那些在美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第
5,733,556中所描述的装置，其各自通过引用以其整体内容并入本文。这类剂型可以用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，使用例如羟基丙基甲基纤维素(hydropropylmethyl cellulose)、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或它们的组合以多种比例提供期望的释放曲线。可以容易地选择本领域技术人员已知的合适的控释或缓释制剂，包括本文所描述的那些，用于本发明的活性成分。因此本发明包括适合于口服给药的单一单位剂型，例如，但不限于适合于控释或缓释的片剂、胶囊剂、软胶囊和囊片。
5,733,556中所描述的装置，其各自通过引用以其整体内容并入本文。这类剂型可以用于提供一种或多种活性成分的控释或缓释，使用例如羟基丙基甲基纤维素(hydropropylmethyl cellulose)、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或它们的组合以多种比例提供期望的释放曲线。可以容易地选择本领域技术人员已知的合适的控释或缓释制剂，包括本文所描述的那些，用于本发明的活性成分。因此本发明包括适合于口服给药的单一单位剂型，例如，但不限于适合于控释或缓释的片剂、胶囊剂、软胶囊和囊片。
[0166] 在一个实施方案中，控释或缓释组合物包含最小量的晶态的游离碱或其盐以在一段时间内治疗患者的CNS病症、进食障碍、肥胖症、强迫性赌博、性功能障碍、发作性睡病、睡眠障碍、糖尿病、代谢综合征、精神分裂症、分裂情感性疾病状态、亨廷顿舞蹈症、双相型障碍、张力障碍疾病状态和迟发性运动障碍，或用于戒烟治疗。控释或缓释组合物的优点包括延长药物的活性、减少给药频率以及增加个体的依从性。此外，控释或缓释组合物可有利地影响作用的开始时间或其它特征，例如晶态的游离碱或其盐的血液水平，因此可以减少不利的副作用的发生。
[0167] 控释或缓释组合物可以首先释放一定量的晶态的游离碱或其盐，其快速产生所期望的治疗效果或预防效果，并且缓慢并持续地释放其它量的晶态的游离碱或其盐以将该水平的治疗效果或预防效果维持延长的时间段。为了维持晶态的游离碱或其盐在体内的恒定水平，所述晶态的游离碱或其盐可以以将代替正被代谢并且从身体中排泄出去的晶态的游离碱或其盐的量的比率自剂型中释放。可以通过多种条件刺激活性成分的控释或缓释，包括但不限于，改变pH，改变酶的温度、浓度或利用度，水的浓度或利用度，或其它生理条件或化合物。
[0168] 可以通过将晶态的游离碱或其盐悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或悬浮在矿物油如液体石蜡中，或悬浮在这些油的混合物中配制油性混悬剂。该油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以加入甜味剂以提供可口的口服制剂，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。作为可注射的油介质的实例，参见Minto,J.Pharmacol.Exp.Ther.281:93-102(1997)。晶态的游离碱或其盐的药物制剂还可以为水包油型乳剂形式。油相可以是上述的植物油或矿物油，或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶如阿拉伯树胶或黄芪胶，天然存在的磷脂如大豆卵磷脂，由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，如去水山梨糖醇单油酸酯，以及这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂，如在糖浆剂和酏剂的配制中。所述制剂还可以包含缓和剂、防腐剂或着色剂。
[0169] 除了前述的制剂外，还可将晶态的游离碱或其盐配制为储库制剂。这种长效制剂可通过植入或经皮递送(例如皮下或肌内)、肌内注射或透皮贴剂给药。因此，例如，晶态的游离碱或其盐可以与合适的聚合材料或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂，或以略溶的衍生物形式，例如以略溶的盐形式来配制。
[0170] 对于吸入给药，可以方便地从加压包装或喷雾器中以呈现气溶胶喷雾的形式递送晶态的游离碱或其盐，同时使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压的气溶胶的情况中，可以通过提供阀门以递送计量量，从而确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹入器的胶囊或药盒，其含有晶态的游离碱或其盐和合适的粉末基质如乳糖或淀粉粉末混合物。
[0171] 有效治疗或预防CNS病症的晶态的游离碱或其盐的量可以通过标准的临床技术来确定。此外，可任选地使用体外或体内检测帮助鉴定最佳的剂量范围。待使用的精确剂量还取决于给药途径和被治疗的疾病状态的严重性，并且可以根据处方医生的判断和每个个体的情况结合例如发表的临床研究来确定。然而，合适的有效剂量量为约每4小时约10微克至5g，尽管它们通常为每4小时约500mg或更少。在一个实施方案中，所述有效剂量为每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约
4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g和约5.0g。在多个时间段内可以给予等同的剂量，所述多个时间段包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月以及约每两个月。本文所描述的有效剂量量是指给药的总量，即，如果给予多余一种的游离碱的盐或所述游离碱和其盐，有效剂量对应于所给药的总量。
4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g和约5.0g。在多个时间段内可以给予等同的剂量，所述多个时间段包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月以及约每两个月。本文所描述的有效剂量量是指给药的总量，即，如果给予多余一种的游离碱的盐或所述游离碱和其盐，有效剂量对应于所给药的总量。
[0172] 晶态的游离碱或其盐的组合物可分别按照常规混合、粒化或包衣的方法制备，以及本申请的组合物可包含约0.1％至约99％(在一个实施方案中)或约1％至约70％(在另一个实施方案中)按重量计或按体积计的晶态的游离碱或其盐。
[0173] 可以根据多种因素选择使用晶态的游离碱或其盐的剂量方案，所述因素包括个体的类型、物种、年龄、重量、性别和医学状况；待治疗的疾病状态的严重程度；给药途径；个体的肾或肝功能；以及所使用的具体的晶态的游离碱或其盐。本领域技术人员可以容易地确定用于治疗或预防阿尔茨海默病的药物的有效量。
[0174] 晶态的游离碱或其盐可以以单一的日剂量给药，或者可以以每日两次、三次或四次的分剂量给予总的日剂量。此外，晶态的游离碱或其盐可通过合适的鼻内赋形剂的局部应用以鼻内形式给药，或通过使用本领域技术人员公知的那些透皮贴剂的形式经皮途径给药。为了以经皮递送系统的形式进行给药，在给药方案期间剂量的给药可以是持续的而不是间断的。其它的示例性说明的局部用制剂包括乳膏剂、软膏剂、洗剂、气溶胶喷雾剂和凝胶剂，其中晶态的游离碱或其盐的浓度为约0.1％至约15％w/w或w/v。
[0175] 在用于人之前，对于所期望的治疗或预防活性，可以在体外或体内测定晶态的游离碱或其盐。动物模型系统可用于证实安全性和有效性。
[0176] 本申请的用于治疗或预防有需要的个体的CNS病症(例如精神分裂症、分裂情感性疾病状态、亨廷顿舞蹈症)的方法还可包括向正给予晶态的游离碱或其盐的个体给予另一种预防剂或治疗剂。在一个实施方案中，给予有效量的其它预防剂或治疗剂。所述其它预防剂或治疗剂包括，但不限于，抗炎剂、抗肾衰竭剂、抗糖尿病剂和抗心血管疾病剂、止吐剂、造血集落刺激因子、抗焦虑剂和镇痛剂。
[0177] 在一个实施方案中，所述的其它预防剂或治疗剂是用于降低晶态的游离碱或其盐的任何潜在副作用的药剂。这种潜在的副作用包括，但不限于，恶心、呕吐、头痛、低白细胞计数、低红细胞计数、低血小板计数、头痛、发热、嗜睡、肌痛、全身痛、骨痛、注射部位疼痛、腹泻、神经病、瘙痒、口腔溃疡、脱发、焦虑或抑郁。在一个实施方案中，晶态的游离碱或其盐可以在抗炎剂之前，与抗炎剂同时或在抗炎剂之后，或在同一天，或在彼此的1小时、2小时、12小时、24小时、48小时或72小时内给药。
[0178] 对于本领域技术人员而言，其它预防剂或治疗剂的有效量是公知的。然而，确定其它预防剂或治疗剂的最佳有效量范围完全在技术人员的能力范围之内。在本发明的另一个实施方案中，当给予个体另一种预防剂或治疗剂时，所述晶态的游离碱或其盐的有效量小于当不给予其它预防剂或治疗剂时的它的有效量。在这种情况下，不束缚于理论，可以认为晶态的游离碱或其盐和其它预防剂或治疗剂协同作用以治疗或预防CNS病症。
[0179] 5.试剂盒
[0180] 本发明提供了可以简化晶态的游离碱或其盐对个体的给药的试剂盒。本发明的典型的试剂盒包含单位剂型的晶态的游离碱或其盐。
[0181] 在一个实施方案中，该单位剂型是容器，其可以是无菌的，包含有效量的晶态的游离碱或其盐和生理上可接受的载体或介质。该试剂盒还可包含标签或印刷的说明书，其指示使用所述晶态的游离碱或其盐治疗或预防CNS病症，如亨廷顿舞蹈症和精神分裂症。该试剂盒还可以包含单位剂型的另一种预防剂或治疗剂，例如包含有效量的其它预防剂或治疗剂的容器。在一个实施方案中，该试剂盒包含含有效量的用于治疗亨廷顿舞蹈症的和有效量的另一种预防剂或治疗剂的容器。在一个实施方案中，该试剂盒包含含有效量的用于治疗精神分裂症的和有效量的另一种预防剂或治疗剂的容器。其它预防剂或治疗剂的实施例包括但不限于以上所列的那些药剂。实施例
[0182] 本发明进一步通过以下实施例来示例性说明，其不应被解释为受限于实施例。至多使用常规实验，本领域技术人员将认识或能够确定本文所描述的具体物质和步骤的多种等同。旨在将这些等同涵盖在下文实施例之后的权利要求的范围内。
[0183] 到此为止。
[0184] X-射线粉末衍射(XRPD)方法
[0185] 在Bruker AXS C2GADDS衍射仪上使用Cu-Κα辐射(40kV，40mA)，自动化的XYZ平台(stage)，用于自动-样品定位的激光视频显微镜以及HiStar 2-维区域检测器，采集一些X-射线粉末衍射图。X-射线光学由与0.3mm针孔型准直器连接的单个 多层膜反射镜构成。
[0186] 光束发散度，即样品上的X-射线束的有效尺寸，大约是4mm。使用θ-θ连续扫描模式连同20cm的样品-检测器距离，这产生3.2°至29.7°的有效2θ范围。通常将样品暴露于X-射线束120秒。用于数据采集的软件是WNT的GADDS，并且使用Diffrac Plus EVA分析并提供所述数据。
[0187] 将在环境条件下运行的样品制备为平板试样，使用所接收的未经研磨的粉末。将大约1-2mg的样品轻轻地压在载玻片上以获得平整表面。
[0188] 在Bruker D8衍射仪上使用Cu-Κα辐射(40kV，40mA)，θ-2θ测角仪，和V4的散度和接收狭缝，Ge单色仪以及Lynxeye检测器采集一些X-射线粉末衍射图。用于数据采集的软件是Diffrac Plus XRD Commander并且使用Diffrac Plus EVA分析并提供所述数据。使用所接收的粉末，将样品以平板试样形式在环境条件下运行。将大约10mg的样品轻轻地装入腔，腔被切成抛光的零背景(510)的硅片。分析期间将样品在其自己的平面中旋转。数据采集的明细为：角度范围：2-42°2θ；步长：0.05°2θ和采集时间：0.5s/步。
[0189] 变温XRPD(VT-XRPD)
[0190] 将在非环境条件下运行的样品安装在具有导热化合物(heatconducting)的硅片上。随后将样品以20℃/min加热至适当温度并且随后在开始数据采集之前等温地保持1分钟。
[0191] 差示扫描量热(DSC)方法
[0192] 在配备有50位自动取样器的TA仪器Q2000上采集DSC数据。使用蓝宝石对热容量进行校准并且使用认证的铟对能量和温度进行校准。通常，在针孔的铝盘中将0.5-3mg的每个样品以10℃/min从25℃加热至300℃。在样品上以50ml/min保持干燥氮气吹扫。使用2℃/min的底层加热速率(underlying heating rate)以及±1.272℃(振幅)每60秒(时间)的温度调节参数实施温度调制DSC。仪器控制软件是Advantage for Q Series和Thermal Advantage并且使用Universal Analysis分析所述数据。
[0193] 单晶X-射线衍射(SCXRD)方法
[0194] 在 配 备 有Oxford Cryosystems Cobra 冷 却 装 置 的 Oxford Diffraction Supernova Dual Source,Cu at Zero,Atlas CCD衍射仪上采集数据。使用CuΚα辐射采集所述数据。通常使用SHELXS或SHELXD程序解析结构并且使用作为Bruker AXS SHELXTL程序组的一部分的SHELXL程序来精修。除非另有说明，几何学放置与碳连接的氢原子并且允许使用控制各向同性位移参数精修。以差分傅里叶综合法定位与杂原子连接的氢原子并且允许使用各向同性位移参数自由地精修。
[0195] 热重分析法(TGA)
[0196] 在装备有16位自动进样器的TA仪器Q500TGA上采集TGA数据。使用经认证的镍铝合金和镍(Alumel and Nickel)校准仪器温度。通常，将5-10mg的每个样品装载在预先配衡的铝DSC盘上并且以10℃/min从室温加热至350℃。在样品上以60ml/min保持氮气吹扫。仪器控制软件是Advantage for Q Series和Thermal Advantage并且使用Universal Analysis分析所述数据。
[0197] 通过高效液相色谱法(HPLC)的化学纯度测定
[0199] 表3：用于化学纯度测定的HPLC方法参数。
[0200]
[0201] 偏振光显微术(PLM)
[0202] 在具有用于图像捕捉的数码视频摄录机的Leica LM/DM偏光显微镜上研究样品。将小量的每个样品放置在载玻片上，安装于浸油中并且使用盖玻片覆盖，尽可能地将单个颗粒分离开。使用适当的放大倍数和与λ伪色滤光片结合的部分偏振光观察样品。
[0203] 热台显微术(HSM)
[0204] 使用与Mettler-Toledo MTFP82HT热-台和用于图像捕捉的数码视频摄录机相组合的Leica LM/DM偏光显微镜实施热台显微术。将少量的每个样品放置在载玻片上，尽可能地将单个颗粒分离开。使用适当的放大倍数和与λ伪色滤光片结合的部分偏振光观测所述样品，且同时通常以10℃/min从室温进行加热。
[0205] 重力蒸气吸附(GVS)
[0206] 使用由DVS Intrinsic Control软件vl.0.0.30.控制的SMS DVS Intrinsic型水分吸附分析仪获得吸附等温线。通过仪器控制将样品温度维持在25℃。以200ml/min的总流速通过将干燥的氮气流和潮湿的氮气流混合来控制湿度。通过位于样品附近的校准的Rotronic探针(1.0-100％RH的动态范围)来测量相对湿度。通过微量天平(精确度±0.005mg)持续监测作为％RH函数的样品重量变化(质量松弛)。
[0207] 通常地，在环境条件下，将5-30mg的样品放置在配衡的网格不锈钢篮中。在40％相对湿度(RH)和25℃(典型的室内条件)下装载并卸载样品。如下文表4中所概述的，完成吸湿等温线(2次扫描给出1个完整循环)。25℃在0-90％RH范围内以10％RH的间隔完成标准等温线。使用DVS分析套件在Microsoft Excel中进行数据分析。在完成等温线之后回收样品并且通过XRPD再分析。
[0208] 表4：用于SMS DVS Intrinsic型实验的方法参数。
[0209]参数 值
吸附-扫描1 40-90
解吸/吸附-扫描2 90-0，0-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 4
流速(ml/min) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃/min) 0.2
吸附时间(小时) 6小时时间结束
吸附-扫描1 40-90
解吸/吸附-扫描2 90-0，0-40
间隔(％RH) 10
扫描次数 4
流速(ml/min) 200
温度(℃) 25
稳定性(℃/min) 0.2
吸附时间(小时) 6小时时间结束
[0210] 热力学水溶解度
[0211] 通过将足够的化合物悬浮在水或水性缓冲液中以获得最大终浓度为≥30mg/ml的该化合物的母体游离形式来测定水溶解度。在25℃下将该悬浮液平衡24小时，随后测量pH并且如果其偏离目标pH多于0.3个单位，则使用HC1或NaOH调节。随后将该悬浮液通过玻璃纤维C过滤器过滤。随后用合适的系数例如101稀释滤液。使用在表5中概括的方法，参照大约0.25mg/ml的DMSO标准溶液通过HPLC进行定量。注射不同体积的标准的、稀释的和未稀释的样品溶液。使用峰面积计算溶解度，该峰面积通过在与标准注射中的主峰相同的保留时间下发现的峰的积分来测定。
[0212] 在配备有二极管阵列检测器的Agilent HP 1100系列系统上并且使用ChemStation软件完成分析。制备以下缓冲液以进行溶解度分析：
[0213] pH 1.2——通过向50mL的0.2M KCl(水溶液)中加入85.0mL的0.2M HCl(水溶液)并且补充至200mL来构成。
[0214] pH 4.5——通过向14.0mL的2N AcOH(水溶液)中加入2.99g的NaC2H3O2·3H2O并且补充至1000mL来构成。
[0215] pH7.4——通过向50.0mL的0.2M KH2PO4中加入39.1mL的0.2M NaOH(水溶液)并且补充至200mL来构成。
[0216] 表5：用于溶解度测量的HPLC方法参数
[0217]1
[0218] 核磁共振(H-NMR)
[0219] 在装备有自动进样器并由DRX400控制台控制的Bruker 400MHz仪器上采集1
H-NMR光谱。使用标准的Bruker加载实验，使用用Topspin运行的ICON-NMR获得自动化的实验。对于非常规的光谱学，通过单独使用Topspin获得数据。除非另有说明，样品在DMSO-d6中制备。使用ACD SpecManager进行离线分析。
H-NMR光谱。使用标准的Bruker加载实验，使用用Topspin运行的ICON-NMR获得自动化的实验。对于非常规的光谱学，通过单独使用Topspin获得数据。除非另有说明，样品在DMSO-d6中制备。使用ACD SpecManager进行离线分析。
[0220] 离子色谱法(IC)
[0221] 使用IC Net软件在Metrohm 861Advanced Compact IC上采集数据。将精确称量的样品在合适的溶解溶液中配制为储备溶液并且在测试之前进行适当稀释。通过与被分析离子的已知浓度的标准溶液相比实现量化。所述方法可概括如下：
[0222]
[0223] pKa测定和预测
[0224] 在具有D-PAS附件的Sirius GlpKa仪器上采集数据。25℃下在水溶液中通过UV以及在甲醇水混合物中通过电位测定法进行测量。采用0.15M KC1(水溶液)对滴定介质进行离子强度调节(ISA)。经由Yasuda-Shedlovsky外推法将在甲醇水混合物中发现的值更正为0％共溶剂。使用Refinement Pro软件v2.2.精修所述数据。使用ACD/Labs软件进行pKa值的预测。
[0225] Log P测定和预测
[0226] 在Sirius GlpKa仪器上通过电位滴定采集数据，使用辛醇:离子强度调节的(ISA)水的三个比例产生Log P、Log Pion和Log D值。使用Refinement Pro软件精修所述数据。使用ACD/Labs软件进行Log P值的预测。
[0227] 在高湿度下的储存
[0228] 将样品放置在载玻片上并且与装有饱和盐水溶液的敞口烧杯一起密封在密闭的塑料容器中，并且在已知的调节温度下进行储存。在40℃下使用NaCl的饱和溶液以获得75％的相对湿度，而在25℃下使用硝酸钾的饱和溶液以提供92％RH。
[0229] 实施例1.晶态的4-(4-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-
[0230] 二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的表征
[0231] 通过XRPD测定4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲1
基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的两个晶型，1型和2型(参见图2)。通过 H-NMR和HPLC分析确定所述结构和高化学纯度。
基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮的两个晶型，1型和2型(参见图2)。通过 H-NMR和HPLC分析确定所述结构和高化学纯度。
[0232] 结晶1型的TGA和DSC热谱图显示于图5中。
[0233] 结晶2型的性质概括于表6中。完成2型的热分析，其显示与吸热有关的～1.3％w/w的失重，可能在相变期间失去水。在于275℃开始分解之前，观察到在185℃有急剧的熔融吸热。在含20％v/v O2的压缩空气流中重复该实验。基于热图没有发生变化的事实，可以总结出没有发生氧化。
[0234] 表6：游离碱的结晶2型的表征
[0235]
[0236] 实施VT-XRPD，显示出当在170℃以上加热时2型转换成1型，当冷却至室温时仍保持为后者。VT-XPRD谱显示于图9。
[0237] 实施例2.热力学溶解度
[0238] 在去离子水中和在pH 1.2、4.5和7.4的缓冲液中测定1型和2型的热力学溶解度。两种晶型均在酸性条件下显示出溶解度(在pH 1.2时为30-40mg/mL)。所述结果概括于表7中。对于在去离子(DI)水中和在pH 4.5和7.4的缓冲液中的实验观察到非常低的溶解度。
[0239] 表7：游离碱的1型和2型的热力学溶解度。
[0240]
[0241] 即使向容器中加入500μl的己烷后，在初始筛选中没有盐形成产生固体。将所有反应冷却至-18℃，没有产生任何固体材料。由此，将所述容器蒸干。通过XRPD分析产生的任何固体。
[0242] 实施例2.稳定性研究
[0243] 研究游离碱的1型和2型对高湿度和空气氧化的稳定性。将两种材料的样品在40℃/75％RH、25℃/96％RH、60℃与空气接触和环境条件(25℃与空气接触)下储存6周，
1
并且每周通过XRPD、HPLC和 H-NMR(仅对样品的氧化研究)进行分析。通过所应用的任何技术，对于所述晶型中的任何一种未观测到明显变化。可能由于样品配制，XRPD分析显示出在结晶度上有轻微差异。所述结果概括于表8-11中。表8：在高湿度条件下对2型(99％的面积％纯度)的稳定性研究结果
1
并且每周通过XRPD、HPLC和 H-NMR(仅对样品的氧化研究)进行分析。通过所应用的任何技术，对于所述晶型中的任何一种未观测到明显变化。可能由于样品配制，XRPD分析显示出在结晶度上有轻微差异。所述结果概括于表8-11中。表8：在高湿度条件下对2型(99％的面积％纯度)的稳定性研究结果
[0244]
[0245]
[0246] *在溶液中在24小时后运行的第5周样品的纯度
[0247] 表9：在高湿度条件下对1型(97％的面积％纯度)的稳定性研究结果
[0248]
[0249] *在溶液中在24小时后运行的第5周样品的纯度
[0250] 表10：在60℃和室内条件下储存的2型(99％的面积％纯度)的稳定性研究结果[0251]
[0252]
[0253] *在溶液中在24小时后运行的第5周样品的纯度
[0254] 表11：在60℃和室内条件下储存的1型(97％的面积％纯度)的稳定性研究结果[0255]
[0256] *在溶液中在24小时后运行的第5周样品的纯度
[0257] 在60℃下储存4周之后，1型样品显示出无明显变化，以及在6周储存之后通过1
H-NMR或HPLC观测到无明显变化。
H-NMR或HPLC观测到无明显变化。
[0258] 实施例3.多晶型现象研究
[0260] 将4-(4-(咪唑并[l,2-b]哒嗪-2-基甲氧基)苯基)-2,2-二甲基-5-(吡啶-4-基)呋喃-3(2H)-酮(2型或1型；每次实验约10mg)称量入小瓶中，并在50℃下分多次加入指定的溶剂。随着每次加入，将所述小瓶振荡～20分钟。将所观察的任何溶液冷却至室温。将保持为溶液的那些实验打针孔从而允许溶剂缓慢蒸发。将观察到的任何悬浮液进行在室温和50℃之间的加热/冷却循环，在每种条件下4小时。
[0261] 2型
[0262] 对于大多数实验观察到棱柱形晶体。大多数的晶体呈现出足够的大小和品质，并且将所选择的样品进行单晶结构测定，其确定了该晶型的非溶剂化的性质。还将晶体研磨以进行XRPD分析，其确定了所有被分析的晶体是2型。对于那些保持为悬浮液的实验，在24小时的循环之后进行XRPD分析。未观察到变化，所有都保持为2型。这些结果概括于表
12中。
12中。
[0263] 在再结晶的2型上完成TGA和DSC分析，以避免在批次中观察到水的存在，水不是晶体结构的一部分。通过TGA在分解之前没有失重，然而DSC仍然显示出具有在149℃处起始的相变吸热，作为非常广泛的微弱的事件(虽然显著)。结果显示于图10中。
[0264] 表12：游离碱的结晶2型的缓慢冷却和蒸发实验。
[0265]
[0266] √＝完全溶解
[0267] x＝没有完全溶解
[0268] 热台显微术
[0269] 在2型的单晶上还实施了热台显微术。在低温下可以观察到痕量溶剂的蒸发，同时出现更多晶体。然后样品经历相变，这由在120-170℃之间晶体颜色的变化，随后从184℃熔化来表明。当冷却时样品没有再结晶。该颜色变化是从2型至1型的形式变化的象征(参见图11)。基于该实验，通过将2型单晶加热至175℃，成功地制备1型单晶，并且确定结构。
[0270] 对于大多数实验观察到棱柱形晶体。将这些晶体研磨以进行XRPD分析。结果确定了所有的结晶固体是2型。只有自甲苯中的实验通过缓慢冷却产生了较小的针状的1型晶体。对于那些在表13中显示为保持悬浮液状态的‘缓慢冷却’实验，在室温和50℃之间进行24小时循环后进行XRPD分析。未观察到变化，同时所有样品保持为1型。由于大晶体和优选取向的存在，在XRPD衍射图中观察到有轻微的差异。通过自甲苯溶液中缓慢冷却而获得的游离碱的结晶1型的光学图像显示于图12中。
[0271] 表13：游离碱的结晶1型的缓慢冷却和蒸发实验。
[0272]
[0273]
[0274] √＝完全溶解
[0275] x＝没有完全溶解
[0276] 熔化和骤冷
[0277] 实施DSC实验以评估通过熔化和骤冷制备非晶态材料的可行性。将1型样品(～1mg)加热至200℃直到其熔化，然后迅速冷却至-80℃并且以10℃/min重新加热。在44℃时观察到微弱的玻璃转化，其随后在82℃时放热结晶成1型。该结晶1型随后在184℃熔化。这种重新加热的行为表明已经成功制备非晶态材料。
[0278] 在TGA仪器上以较大规模(～60mg的批次)重复该实验，并且将所产生的材料用作熟化实验(maturation experimentation)的原料。如图13所示，在室内条件(通常25℃，40％RH)下静置时非晶态材料转换成1型。此外，将样品在高湿度条件下储存，在24h后通过XRPD进行再分析。所有固体显示为1型。
[0279] 熟化实验
[0280] 将非晶态材料(每次实验大约10mg)称量入小瓶中并且悬浮于在缓慢冷却实验过程中1型和2型都不溶解的溶剂中。还使用MEK。将所述悬浮液在室温和50℃之间进行加热/冷却循环，在每种条件下4小时，持续2天。
[0281] 从所有实验中获得结晶固体。在MEK中的实验产生了2型，然而其余实验产生了1型。XRPD衍射图显示于图14中。
[0282] 实施例4.相关多晶型物的稳定性
[0283] 转变温度的测定
[0284] 通过竞争性浆液实验，研究两种晶型的转变温度。制备1型和2型二者的机械混合物并且通过XRPD进行分析以用于参考。所选定的用于实验的溶剂是IPA，这是因为考虑到两种晶型均显示出一定溶解度但不是太高，以及还因为IPA具有适中的沸点，这使它适合于所关注的温度范围。将混合物(大约20mg)悬浮在IPA中，并且在30℃-70℃范围内的不同温度下熟化48小时。通过XRPD分析所产生的固体，如图15所示。
[0285] 在熟化时间期间在低于50℃的温度下不能达到完全。然而，低于该温度时观察到2型富集，而在60℃或大于60℃时观察到1型。因此在50℃和60℃之间建立转变温度，低于该温度时2型稳定并且高于该温度时1型稳定。
[0286] 实施例5.单晶实验
[0287] 如表14所示，对许多样品进行X-射线衍射研究。1型和2型的结果分别显示于表1和表2中。
[0288] 表14：用于单晶X-射线衍射研究的样品。
[0289]形式 实验参考
1型 自乙腈溶液中缓慢冷却
2型 将2型单晶加热至175℃
1型 自乙腈溶液中缓慢冷却
2型 将2型单晶加热至175℃
[0290] 1型-1 2 2 2
[0291] 通过直接方法获得结构解析：使用权重w ＝σ(Fo)+(0.0520P)+(0.0000P)对F2 2
进行全矩阵最小二乘法精修，其中P＝(Fo+2Fc)/3，各向异性位移参数。以SCALE3ABSPACK
2 2 2 2
缩放算法实施使用球谐函数的经验吸收修正。对于所有数据，最后的wR＝{∑[w(Fo-Fc)
2 2 1/2
]/∑[w(Fo)] ＝0.1403，在Fo>4σ(Fo)时对于4810反射的F值，常规的R1＝0.058，对于所有数据和563个参数，S＝1.004。最后的Δ/σ(max)0.000，Δ/σ(平均)，0.000。最后的差值图在+0.204和 之间。
进行全矩阵最小二乘法精修，其中P＝(Fo+2Fc)/3，各向异性位移参数。以SCALE3ABSPACK
2 2 2 2
缩放算法实施使用球谐函数的经验吸收修正。对于所有数据，最后的wR＝{∑[w(Fo-Fc)
2 2 1/2
]/∑[w(Fo)] ＝0.1403，在Fo>4σ(Fo)时对于4810反射的F值，常规的R1＝0.058，对于所有数据和563个参数，S＝1.004。最后的Δ/σ(max)0.000，Δ/σ(平均)，0.000。最后的差值图在+0.204和 之间。
[0292] 图3示出在晶体结构的不对称单元中的1型的两个分子的视图。对于非氢原子，各向异性原子位移椭球体以50％概率水平显示。用任意小的半径显示氢原子。图4示出晶胞中1型的部分晶体堆积的视图，大致俯视晶胞的[1,0,1]方向。为了清楚，已经去除了除O-H和N-H之外的所有氢原子。
[0293] 2型
[0294] 通过直接方法方法获得结构解析：使用权重w-1＝σ(Fo2)+(0.0500P)2+(0.6900P)2 2 2
对F进行全矩阵最小二乘法精修，其中P＝(Fo+2Fc)/3，各向异性位移参数。以
2
SCALE3ABSPACK缩放算法实施使用球谐函数的经验吸收修正。对于所有数据，最后的wR＝
2 2 2 2 2 1/2
{∑[w(Fo-Fc)]/∑[w(Fo)] ＝0.0944，在Fo>4σ(Fo)时对于5913反射的F值，常规的R1＝0.0357，对于所有数据和563个参数，S＝1.005。最后的Δ/σ(max)0.000，Δ/σ(平均)，0.000。最后的差值图在+0.207和 之间。
对F进行全矩阵最小二乘法精修，其中P＝(Fo+2Fc)/3，各向异性位移参数。以
2
SCALE3ABSPACK缩放算法实施使用球谐函数的经验吸收修正。对于所有数据，最后的wR＝
2 2 2 2 2 1/2
{∑[w(Fo-Fc)]/∑[w(Fo)] ＝0.0944，在Fo>4σ(Fo)时对于5913反射的F值，常规的R1＝0.0357，对于所有数据和563个参数，S＝1.005。最后的Δ/σ(max)0.000，Δ/σ(平均)，0.000。最后的差值图在+0.207和 之间。
[0295] 图6示出在晶体结构的不对称单元中的2型的两个分子的视图。对于非氢原子，各向异性原子位移椭球体以50％概率水平显示。用任意小的半径显示氢原子。图7示出晶胞中2型的部分晶体堆积的视图，大致俯视晶胞的[1,0,1]方向。为了清楚，已经去除了除O-H和N-H之外的所有氢原子。图16示出了游离碱的结晶2型的单晶光学图像。
[0296] 已经进行多晶型现象研究。在该研究期间，已经识别了两个互变的非溶剂化的晶型，1型和2型。对于每个多晶型物，得到单晶结构，因此确定两个晶型的非溶剂化的性质。该研究的结果显示于表15中。
[0297] 表15：游离碱的结晶1型和2型的性质概述。
[0298]
[0299]
[0300] 此外，研究了多晶型物对1型/2型的相对热力学稳定性。2型的热分析数据显示在～145℃的吸热相变，表明该体系是互变的。通过在不同温度下1型和2型的机械混合物在IPA中的竞争性浆液，确立在50℃-60℃之间的转变温度。低于该转变温度时2型是最稳定的形式而高于该转变温度时1型是热力学稳定的形式。对两个晶型实施6周稳定性研究。将1型和2型二者的样品储存在40℃/75％RH、25℃/96％RH、60℃和环境条件(25℃/40％RH)下，并且在六周期间通过XRPD和HPLC分析，在那些条件中的任一条件下储存后两个材料均未显示出明显的降解。尽管在室温下与2型相比1型的稳定性相对较低，但在固体状态下没有观察到1型向2型的转化。仅在晶种的存在下(在两种形式的浆液混合物期间)，室温下1型转化成2型。在环境条件下或在高湿度下储存时在固体状态时2型没有转化成1型。该转化仅仅在高于相变温度(145℃)加热时发生。
[0301] 实施例6.游离碱的盐筛选
[0302] 通过HPLC测定的1型的化学纯度
[0303] 通过HPLC测定游离碱的结晶1型的化学纯度(图17)。
[0304] 所述游离碱的结晶1型的GVS分析显示于图18(动力学图)和图19(等温线图)中。GVS分析显示当将RH从0％升高至90％时，所述材料仅稍微吸湿，吸收0.9％的其质量的水。在该过程中通过XRPD注意到无晶型变化。材料样品在25℃/92％RH和40℃/75％RH下储存七天，在XRPD图中没有引起明显的变化，再一次表明没有发生晶型变化。
[0305] 所述游离碱拥有两个碱性中心，各自的pKa值为3.70和2.90。这些值明显低于预测值，这影响了在随后的反荷离子筛选中对各类酸的选择。所述化合物的logP被测定为3.00，这显示出与2.90.的预测值有良好的一致性。对于在游离碱中的两个碱性氮的预测的和测量的pKa值显示于以下的方案1。
[0306]
[0307] 方案1
[0308] 盐选择研究
[0309] 溶剂相容性评价
[0310] 将所述游离碱称量入24个HPLC小瓶中的每个小瓶中，并且分批加入相关的溶剂直到或者获得透明的溶液或者已加入1.0mL总溶剂。随后加入相关的酸(1.0当量)，或者为4M的1,4-二氧六环溶液(对于HCl)或者为1M的THF溶液(对于乙烷磺酸)。注意任何沉淀并且将小瓶放置于每4小时在环境和50℃之间循环的保温箱中。在17小时的孵育后，滤出存在的任何固体并且通过XRPD分析。这些结果概括于表16中。
[0311] 表16：来自溶剂相容性评价的观察
[0312]
[0313]
[0314] √＝完全溶解
[0315] X＝没有完全溶解
[0316] 由表16可以看出，所述游离碱在更极性的溶剂中显示出良好的溶解度，然而在100体积的一些较小极性溶剂中未能完全溶解。将显示出新的XRPD图的部分结晶固体从在HCl和EtSO3H组中的数个实验中分离出，这表明使用这些强酸容易发生盐形成。在所述极性溶剂中，API是适当可溶的，选择MeOH和THF以用于筛选。
[0317] 使用1当量酸的反荷离子筛选
[0318] 由于实验上测定的API的pKa值证实比所预测的具有更低的碱性，为了增加盐形成的机率，所选择的用于筛选的酸是倾向于具有低的第一pKa的那些酸。在34个反应管中的每一管中精确地量取游离碱(大约50mg)，并且向每个容器中加入1.5mL的有关溶剂(THF或MeOH)。在搅拌下将管加热至60℃，并且随后加入1.0当量的有关酸，以下文表17和表18中所示的形式。注意任何沉淀并且随后将所述管以大约10℃/小时冷却至5℃并且在5℃搅拌过夜。将存在的任何固体滤出并通过XRPD分析。向任何不含固体的管中加入足够的TBME以引起混浊；将所得混合物在5℃下搅拌过夜，然后将存在的任何固体过滤并通过XRPD分析。该XPRD结果显示于图20和图21中。
[0319] 表17：在THF中使用1当量的酸与游离碱的反荷离子筛选
[0320]
[0321]
[0322] 表18：在MeOH中使用1当量的酸与游离碱的反荷离子筛选
[0323]
[0324]
[0325] 连同高度结晶的推定的草酸盐和富马酸盐一起，从在THF中的实验中分离出部分结晶的推定的氢溴酸盐、盐酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。除草酸盐和富马酸盐之外，这些1
固体的 H NMR分析都显示出共振位移，这表明盐形成。可能这两个固体确实是盐，但是当溶解在DMSO中时容易解离。这由在光谱中可以清楚地看见1.0当量的富马酸这一观察所支持。有趣的是，尽管只加入了1当量的酸，但是用对甲苯磺酸的实验清楚地产生了其中每分子的游离碱具有两分子的酸的固体。从甲磺酸实验中分离的固体显示出存在1.7当量的反荷离子。使用MeOH作为溶剂的实验产生了两个选中(hits)，不良结晶的HCl盐和HBr盐
1
是唯一分离出的新固体。H-NMR分析再一次提供了已经发生盐形成的证据，相对于游离碱有明显的共振位移。四个分离的HCl盐和HBr盐都显示了相似的XRPD图，这表明该盐酸盐和氢溴酸盐可能是同结构的。
固体的 H NMR分析都显示出共振位移，这表明盐形成。可能这两个固体确实是盐，但是当溶解在DMSO中时容易解离。这由在光谱中可以清楚地看见1.0当量的富马酸这一观察所支持。有趣的是，尽管只加入了1当量的酸，但是用对甲苯磺酸的实验清楚地产生了其中每分子的游离碱具有两分子的酸的固体。从甲磺酸实验中分离的固体显示出存在1.7当量的反荷离子。使用MeOH作为溶剂的实验产生了两个选中(hits)，不良结晶的HCl盐和HBr盐
1
是唯一分离出的新固体。H-NMR分析再一次提供了已经发生盐形成的证据，相对于游离碱有明显的共振位移。四个分离的HCl盐和HBr盐都显示了相似的XRPD图，这表明该盐酸盐和氢溴酸盐可能是同结构的。
[0326] 使用两当量的酸的反荷离子筛选
[0327] 在初期筛选组中选择了七种最强酸以产生形成二盐的最好机会。在34个反应管中的每一管中精确地量取游离碱(大约50mg)，并且向每个管中加入1.5mL的有关溶剂(THF或MeOH)。在搅拌下将管加热至60℃并且随后加入2.0当量的有关酸，以下文表19中所示的形式。注意任何沉淀并且随后将所述管以大约10℃/小时冷却至5℃，并且在5℃搅拌过夜。将存在的任何固体滤出并通过XRPD分析。向任何不含固体的管中加入足够的TBME以引起混浊；将所得混合物在5℃下搅拌过夜，然后将存在的任何固体过滤并通过XRPD分析(图22)。
[0328] 表19.使用2当量酸的游离碱的反荷离子筛选结果
[0329]
[0330]
[0331] 七种分离的固体都显示出与在使用1当量酸的筛选中分离的它们的配对物相同的衍射图，这证实特定的筛选具有形成二盐的倾向。有趣地是，在该组实验过程中没有形成在单筛选中观察到的甲苯磺酸盐。
[0332] 游离碱的盐的大规模合成
[0333] 以较大规模合成游离碱的某些盐。研究这些盐的性质。
[0334] 按照下列通用程序实施这些盐的合成：在五个玻璃瓶中的每一个瓶中量取游离碱(大约100mg)。然后向每个瓶中加入EtOAc(2.0ml)，随后以与筛选中所使用的形式相同的形式加入2.1当量的有关酸(由于已知富马酸盐是单盐，只加入1当量)。向每个小瓶中加入大约2mg的从筛选中分离的固体晶种。然后将小瓶放置在保温箱中并且在环境和50℃之间循环72h。然后通过过滤将固体分离，真空下干燥过夜并按照下文中详述的进行表征。
[0335] 所述游离碱的二HBr盐的XRPD谱显示于图23中。所述游离碱的二甲苯磺酸盐的XRPD谱显示于图24中。所述游离碱的单富马酸盐的XRPD谱显示于图25中。还合成了其它盐，例如二HCl盐和二甲磺酸盐。
[0336] 通过使用XRPD研究所形成的多种盐的稳定性。结果显示于图26中。在40℃/75％RH下储存2天后，观察到甲磺酸盐已潮解，所以没有实施XRPD分析。
[0337] 5种所研究的盐(二HBr盐、二甲苯磺酸盐、富马酸盐、二HCl盐和二甲磺酸盐)都产生了已在筛选过程中鉴定的相同晶型的材料，并且在任何所分离的盐的HPLC图中未注1
意到降解。当在高RH下储存时观察到甲磺酸盐潮解。如由其 H-NMR谱所证明的，二氢溴酸盐包含大约0.2当量的THF，尽管显然可以通过在高温下干燥容易地除去THF。二甲苯磺酸盐显示出清晰的二化学计量并且似乎以一水合物的形式存在；在TGA中2.46％的质量损失对应于于1当量的水，先前的1.18％的损失可能归因于表面结合的水。甲磺酸盐是不良结晶的并且似乎每分子的API含2.2当量的酸，并且同二甲苯磺酸盐一样，似乎以一水合物的形式存在。在分离的固体中，单富马酸盐显示出最佳的固体形式的性质，其是高度结晶并且显示出清晰的单化学计量以及优异的热稳定性。
意到降解。当在高RH下储存时观察到甲磺酸盐潮解。如由其 H-NMR谱所证明的，二氢溴酸盐包含大约0.2当量的THF，尽管显然可以通过在高温下干燥容易地除去THF。二甲苯磺酸盐显示出清晰的二化学计量并且似乎以一水合物的形式存在；在TGA中2.46％的质量损失对应于于1当量的水，先前的1.18％的损失可能归因于表面结合的水。甲磺酸盐是不良结晶的并且似乎每分子的API含2.2当量的酸，并且同二甲苯磺酸盐一样，似乎以一水合物的形式存在。在分离的固体中，单富马酸盐显示出最佳的固体形式的性质，其是高度结晶并且显示出清晰的单化学计量以及优异的热稳定性。
[0338] 盐的溶解度
[0339] 随后研究了所形成的盐的溶解度。游离碱二甲苯磺酸盐的溶解度显示于表20中。游离碱二甲苯磺酸盐的稳定性显示于图27中。
[0340] 表20.游离碱二甲苯磺酸盐的溶解度曲线并与游离碱相比较
[0341]
[0342]
[0343] 确定游离碱二甲苯磺酸盐是一水合物的二对甲苯磺酸盐。该材料显示出高结晶度并且使用通用的HPLC方法确定为99.0纯，这意味着盐形成的过程提高了纯度，高于对于游离碱所观测到的97.0％。在40℃/75％RH下储存一周的时间段后没有产生形式变化。该盐显示出在119℃开始吸热。这可以表示熔化或可能与脱水相关。低于该温度时，虽然从结构中失水，但VT-XRPD显示形式上没有变化。这表示该晶型可能对应于通道水合物，即，该水合的水是松散结合的并且无需破坏晶格就可以去除和替换。该假设由GVS数据支持，其显示在0％至90％RH范围内有完全可逆的3.1％的水吸收，同时没有伴随形式变化。水溶性比游离碱有很大地提高(尽管在缓冲溶液中)，但是正如所预期的，没有观察到明显的差异。二甲苯磺酸盐可能比游离碱更可溶，主要是因为它降低了水溶液的pH而游离碱没有。在低pH下这两种物质明显地更可溶。就这一点而言，基于二甲苯磺酸盐相比于游离碱的优点，溶解速率实验可能提供了更好的处理。
[0344] 还合成了游离碱的二甲磺酸盐，其显示出具有差的结晶度(图28)。
[0345] 分离的二甲磺酸盐具有差的结晶度并且通过在DSC热谱图中存在两个吸热判断，当起始温度不随加热速率而改变时被暂时鉴定为熔化，分离的二甲磺酸盐以两个形式的混合物存在。
[0346] 盐的多晶型现象研究
[0347] 进一步研究所分离的二甲磺酸盐和二甲苯磺酸盐。通过加热每一个样品至180℃直至熔化，将这两种盐转化成非晶态并且随后迅速冷却至5℃，在每个情况下产生玻璃质的非晶态固体。通过将大约500mg的游离碱溶解在10ml的DCM中，并且使用旋转蒸发器迅速除去该溶剂而产生主要为非晶态的游离碱。
[0348] 在36个HPLC小瓶中的每一个小瓶中量取相关的非晶态固体(大约10mg)，并且向每一个小瓶中加入100μl的相关溶剂。将小瓶放置于保温箱17小时，将温度每4小时在环境和50℃之间循环。
[0349] 随后将存在的固体滤出并且通过XRPD分析(图28)。多晶型物评价的结果概括于表21中。在这里"新图(2)"是上述的结晶2型。
[0350] 表21.游离碱二甲苯磺酸盐、二甲磺酸盐和游离碱的多晶型物评价结果[0351]
[0352] 二甲苯磺酸盐显示了一些多晶型现象证据，对于从MEK和TBME中分离的材料观察到不同的XRPD图。这些图似乎显示出许多与原料相同的峰，但是有新加的额外峰，因此表明该材料现在以多种形式的混合物存在。如果使熟化持续更久，则可能发生完全转化为另一种形式。总的说来，获得了除了第一个分离的形式之外还存在两个多晶型物形式的证据。甲磺酸盐的熟化仅产生一种具有任何结晶度的固体。这是从MeCN+1％水实验中分离的，并且当显示出与原料相同的图时，结晶度有明显提高。
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 安全的离线博弈装置 | 2020-05-21 | 219 |
| 用于治疗耐受性和依赖性的促代谢谷氨酸受体拮抗剂 | 2020-05-17 | 426 |
| 具有可配置模板的打印机和配置打印机模板的方法 | 2020-05-22 | 91 |
| 计算机可读程序产品和游戏机 | 2020-05-23 | 863 |
| 为制品的重新利用而进行收集和/或制备的方法及设备 | 2020-05-24 | 113 |
| 媒体内容排序方法及系统 | 2020-05-19 | 520 |
| 一种基于多目标多臂赌博机在线学习的无线缓存方法 | 2020-05-14 | 345 |
| 一种基于能量收集的超密无线网络中的自主能量管理方法 | 2020-05-20 | 439 |
| 用于方便游戏的系统和方法 | 2020-05-20 | 363 |
| 用于医学治疗的3β-羟基-5α-孕烷-20-酮 | 2020-05-16 | 900 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈