用于治疗精神分裂症的杂环取代的哌嗪
专利汇可以提供用于治疗精神分裂症的杂环取代的哌嗪专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及式I化合物，其中X、Y、Z、A、R1、R2、R3、R4、R9、W1、W2是如 说明书 中所定义的，还涉及含有它们的药物组合物和它们在 治疗 中枢神经系统和其它 疾病 中的用途。，下面是用于治疗精神分裂症的杂环取代的哌嗪专利的具体信息内容。
1、式1化合物：
其中X是S、O、SO、SO2、CH2或NR10；
Y是N或CH；
Z是N或CH；
A是-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-、-(CH2)mNR11-或-(CH2)mC(R12R13)-，其中 R12和R13分别选自被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基、被1-3个氟原子 任选取代的(C1-C4)烷氧基、羟基和氨基烷基；
或R12和R13与和它们相连的碳一起形成羰基；
m是1-4的整数；
R4和R9分别选自被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基、被1-3个氟 原子任选取代的(C1-C4)烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基 和二(C1-C4)烷基氨基；
或当X是NR10时，R4和R9之一可与和它相连的碳一起，和与R10和与 它相连的N一起形成杂环，该杂环含有4-7个环单元，其中1-3个环单元是 选自N、O和S的杂原子，其余环单元是碳，其前提是，当R11与R4和R9 之一形成环时，R4和R9中另一个不存在；
R10和R11分别选自H、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基和被1-3 个氟原子任选取代的(C1-C4)烷氧基；
R1是H、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基、芳基、-C(O)R14，其 中R14是芳基、(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)烷基-或杂芳基-(C1-C4)烷基-，其中 芳基-(C1-C4)烷基-或杂芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3个氟原子任选 取代，和其中这些基团的芳基和杂芳基部分可被一个或多个取代基，优选0-2 个取代基任选取代，该取代基分别选自卤素、硝基、氨基、氰基、被1-3个 氟原子任选取代的(C1-C6)烷基和被1-3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R2和R3分别选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素、芳基、芳基 -(C1-C4)烷基-、杂芳基和杂芳基-(C1-C4)烷基-，其中(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧 基的烷基部分可被1-3个氟原子任选取代，还可独立地被氨基或羟基取代基 任选取代，其中芳基-(C1-C4)烷基-和杂芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3 个氟原子任选取代，和其中这些基团的芳基和杂芳基部分可被一个或多个取 代基，优选0-2个取代基任选取代，该取代基分别选自卤素、硝基、氨基、 氰基、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基和被1-3个氟原子任选取代的 (C1-C6)烷氧基；
或R2和R3之一可与和它相连的碳一起，和与W1的喹啉酮环碳一起形 成饱和或不饱和杂环，该杂环含有4-7个环单元，其中1-3个环单元可以是 选自N、O和S的杂原子，其余环单元是碳，其前提是，当W1与R2和R3 之一形成环时，R2和R3中另一个不存在；
W1是CR5R6和W2是CR7R8，由W1至W2的虚线表示任选的双键，其 前提是当在W1和W2之间存在双键时，R5和R7不存在；
R5、R6、R7和R8分别选自H、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基 氨基、二(C1-C4)烷基氨基、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基和被1-3 个氟原子任选取代的(C1-C4)烷氧基；
或连接于碳原子的R5、R6、R7和R8的任何两个与它们相连的碳一起形 成(C3-C7)饱和或不饱和碳环，其前提是W1的喹啉酮碳不与R5、R6、R7和 R8中的两个形成环，而与R2或R3形成环；
和该化合物可药用的盐。
2、权利要求1的化合物，其中A是-(CH2)mCH2-。
3、权利要求1的化合物，其中X是S和Y是N。
4、选自如下化合物和它们的可药用盐的化合物或盐：
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮，甲磺酸盐；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐；
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；和
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮。
5、权利要求1的化合物，其中R4是H和R2和R3之一或两者是H。
6、权利要求1的化合物，其中R1、R5、R6、R7和R8分别选自H和(C1-C3) 烷基。
7、用于治疗在哺乳动物，包括人中疾病或病症的药物组合物，所述疾 病或病症选自单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神经症 和神经症性抑郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减轻、失眠、早晨早醒 或精神运动延迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精 神运动激动或兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极疾病或狂躁抑郁，例 如双极I型疾病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行为疾病、分裂性行为 疾病、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延迟有关的行为障碍、 孤独疾病和行为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐怖的恐慌疾病、没有 恐慌疾病历史的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物恐怖症、社会焦虑、 社会恐怖症、强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外伤后紧张疾病和急性 紧张疾病和一般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分裂症和其它精神疾病， 例如精神分裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暂精神疾病、分担 精神疾病、带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性精神创伤、与精神病 有关的焦虑、精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、与精神疾病有关的 情绪疾病，例如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精神分裂症有关的情 绪疾病、谵妄、痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金森病(PD)、 亨廷顿病(HD)、早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾病、执行功 能丧失、脉管痴呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕金森病、亨 廷顿病、皮克病、克-雅综合症，或由于多种病原学引起的痴呆、运动疾病， 例如运动不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉挛、图雷特综合 症、斯科特综合症、PALSYS和运动不能刚性综合症、锥体束外运动疾病， 例如药物治疗引起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森病、安定药恶性综 合症、安定药引起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性静坐不能、安定药 引起的迟缓运动障碍和药物引起的姿势震颤、化学品依赖和上瘾(例如依赖 或上瘾于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂庚因、尼古丁或苯巴比妥)和 行为上瘾，例如沉溺于赌博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血视网膜病， 该组合物含有在治疗该疾病或病症中是有效量的权利要求1-6的任一项的化 合物或其可药用的盐和可药用的载体。
8、治疗在哺乳动物，包括人中疾病或病症的方法，所述疾病或病症选 自单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神经症和神经症性 抑郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减轻、失眠、早晨早醒或精神运动 延迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神运动激动 或兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极疾病或狂躁抑郁，例如双极I型 疾病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行为疾病、分裂性行为疾病、注意 力不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延迟有关的动作障碍、孤独疾病和 行为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐怖的恐慌疾病、没有恐慌疾病历 史的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物恐怖症、社会焦虑、社会恐怖症、 强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外伤后紧张疾病和急性紧张疾病和一 般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分裂症和其它精神疾病，例如精神分 裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暂精神疾病、分担精神疾病、 带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性精神创伤、与精神病有关的焦虑、 精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、与精神疾病有关的情绪疾病，例 如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精神分裂症有关的情绪疾病、谵妄、 痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金森病(PD)、亨先廷顿病(HD)、 早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾病、执行功能丧失、脉管痴 呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、 克-雅综合症，或由于多种病原学、运动疾病，例如运动不能、运动障碍， 包括家族性突发性运动障碍、痉挛、图雷特综合症、斯科特综合症、PALSYS 和运动不能刚性综合症、锥体束外运动疾病，例如药物治疗引起的运动疾病， 例如安定药引起的帕金森病、安定药恶性综合症、安定药引起的急性肌张力 障碍、安定药引起的急性静坐不能、安定药引起的迟缓运动障碍和药物引起 的姿势震颤、化学品依赖和上瘾(例如依赖或上瘾于酒精、海洛因、可卡因、 苯并二氮杂庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行为上瘾，例如沉溺于赌博、和眼 睛疾病，例如青光眼和局部缺血视网膜病，该方法包括向需要该治疗的哺乳 动物给药在治疗该疾病或病症中有效的量的权利要求1-6的任一项的化合物 或其可药用的盐。
9、权利要求8的方法，其中所治疗的疾病或病症选自精神分裂症、分 裂情感性疾病、妄想疾病、物质引起的精神疾病、短暂精神疾病、分担精神 疾病、由于普通医学症状引起的精神疾病和精神分裂症样疾病。
10、权利要求8的方法，其中权利要求1的化合物或其可药用的盐向人 体给药用于治疗任何两种或多种选自在权利要求8提及的那些疾病和症状的 疾病或病症。
11、权利要求10的方法，其中所治疗的疾病或病症是伴随着抑郁的精 神分裂症。
12、权利要求10的方法，其中所治疗的疾病或病症是伴随着焦虑的精 神分裂症。
13、治疗在哺乳动物，包括人中疾病或病症的方法，所述疾病或病症选 自单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神经症和神经症性 抑郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减轻、失眠、早晨早醒或精神运动 延迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神运动激动 或兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极疾病或狂躁抑郁，例如双极I型 疾病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行为疾病、分裂性行为疾病、注意 力不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延迟有关的动作障碍、孤独疾病和 行为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐怖的恐慌疾病、没有恐慌疾病历 史的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物恐怖症、社会焦虑、社会恐怖症、 强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外伤后紧张疾病和急性紧张疾病和一 般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分裂症和其它精神疾病，例如精神分 裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暂精神疾病、分担精神疾病、 带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性精神创伤、与精神病有关的焦虑、 精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、与精神疾病有关的情绪疾病，例 如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精神分裂症有关的情绪疾病、谵妄、 痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、 早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾病、执行功能丧失、脉管痴 呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、 克-雅综合症，或由于多种病原学引起的痴呆、运动疾病，例如运动不能、 运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉挛、图雷特综合症、斯科特综合 症、PALSYS和运动不能刚性综合症、锥体束外运动疾病，例如药物治疗引 起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森病、安定药恶性综合症、安定药引 起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性静坐不能、安定药引起的迟缓运动 障碍和药物引起的姿势震颤、化学品依赖和上瘾(例如依赖或上瘾于酒精、 海洛因、可卡因、苯并二氮杂庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行为上瘾，例如 沉溺于赌博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血视网膜病，该方法包括向 所述哺乳动物，包括人给药：
(a)权利要求1-6的任一项的化合物或其可药用的盐；和
(b)另一种抗抑郁药或抗焦虑药的药物活性化合物或其可药用的盐；
其中活性药物“a”和“b”以使组合在治疗该疾病或病症中有效的数量 存在。
14、治疗在哺乳动物中疾病或病症的药物组合物，所述疾病或病症选自 单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神经症和神经症性抑 郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减轻、失眠、早晨早醒或精神运动延 迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神运动激动或 兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极疾病或狂躁抑郁，例如双极I型疾 病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行为疾病、分裂性行为疾病、注意力 不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延迟有关的动作障碍、孤独疾病和行 为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐怖的恐慌疾病、没有恐慌疾病历史 的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物恐怖症、社会焦虑、社会恐怖症、 强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外伤后紧张疾病和急性紧张疾病和一 般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分裂症和其它精神疾病，例如精神分 裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暂精神疾病、分担精神疾病、 带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性精神创伤、与精神病有关的焦虑、 精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、与精神疾病有关的情绪疾病，例 如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精神分裂症有关的情绪疾病、谵妄、 痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、 早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾病、执行功能丧失、脉管痴 呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、 克-雅综合症，或由于多种病原学引起的痴呆、运动疾病，例如运动不能、 运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉挛、图雷特综合症、斯科特综合 症、PALSYS和运动不能刚性综合症、锥体束外运动疾病，例如药物治疗引 起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森病、安定药恶性综合症、安定药引 起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性静坐不能、安定药引起的迟缓运动 障碍和药物引起的姿势震颤、化学品依赖和上瘾(例如依赖或上瘾于酒精、 海洛因、可卡因、苯并二氮杂庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行为上瘾，例如 沉溺于赌博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血视网膜病，该组合物含有：
(a)权利要求1-6的任一项的化合物或其可药用的盐；
(b)另一种抗抑郁药或抗焦虑药的药物活性化合物或其可药用的盐； 和
(c)可药用的载体。
15、权利要求13的方法，其中所治疗的疾病或病症是精神分裂症。
发明背景
本发明涉及杂环取代的哌嗪、含有它们的药物组合物和它们用于治疗精 神分裂症和其它中枢神经系统(CNS)疾病的用途。
本发明的杂环取代的哌嗪衍生物显示作为多巴胺D2受体和血清素 2A(5HT2A)受体拮抗剂的活性。
用于治疗精神分裂症的其它杂环哌嗪衍生物在1994年9月27日颁布的 US5350747和2000年10月3日颁布的US6127357中提及，这些专利全文 列为本文参考文献。
已说明用作精神抑制药的其它哌嗪和哌啶衍生物是在1993年3月18日 公开的PCT专利公开WO 93/04684和1990年12月19日公开的EP4O2644A 中提及的那些，这些专利申请全文列为本文参考文献。
发明概述
本发明涉及式1化合物：
其中X是S、O、SO、SO2、CH2或NR10；
Y是N或CH；
Z是N或CH；
A是-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-、-(CH2)mNR11-或-(CH2)mC(R12R13)-，其中 R12和R13分别选自被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基、被1-3个氟原子 任选取代的(C1-C4)烷氧基、羟基和氨基烷基；
或R12和R13与和它们相连的碳一起形成羰基；
m是1-4的整数；
R4和R9分别选自被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基、被1-3个氟原 子任选取代的(C1-C4)烷氧基、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基氨基和 二(C1-C4)烷基氨基；
或当X是NR10时，R4和R9之一可与和它相连的碳一起，和与R10和与 它相连的N一起形成杂环，该杂环含有4-7个环单元，其中1-3个环单元是 选自N、O和S的杂原子，其余环单元是碳，其前提是，当R11与R4和R9 之一形成环时，R4和R9中另一个不存在；
R10和R11分别选自H、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基和被1-3 个氟原子任选取代的(C1-C4)烷氧基；
R1是H、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基、芳基、-C(O)R14，其 中R14是芳基、(C1-C4)烷基、芳基-(C1-C4)烷基-或杂芳基-(C1-C4)烷基-，其中 芳基-(C1-C4)烷基-或杂芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3个氟原子任选 取代，和其中这些基团的芳基和杂芳基部分可被一个或多个取代基，优选0-2 个取代基任选取代，该取代基分别选自卤素、硝基、氨基、氰基、被1-3个 氟原子任选取代的(C1-C6)烷基和被1-3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷氧基；
R2和R3分别选自H、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、芳基、芳基 -(C1-C4)烷基-、杂芳基和杂芳基-(C1-C4)烷基-，其中(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧 基的烷基部分可被1-3个氟原子任选取代，还可独立地被氨基或羟基取代基 任选取代，其中芳基-(C1-C4)烷基-和杂芳基-(C1-C4)烷基-的烷基部分可被1-3 个氟原子任选取代，和其中这些基团的芳基和杂芳基部分可被一个或多个取 代基，优选0-2个取代基任选取代，该取代基分别选自卤素、硝基、氨基、 氰基、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C6)烷基和被1-3个氟原子任选取代的 (C1-C6)烷氧基；
或R2和R3之一可与和它相连的碳一起，和与W1的喹啉酮环碳一起形 成饱和或不饱和杂环，该杂环含有4-7个环单元，其中1-3个环单元是选自 N、O和S的杂原子，其余环单元是碳，其前提是，当W1与R2和R3之一形 成环时，R2和R3中另一个不存在；
W1是CR5R6和W2是CR7R8，由W1-W2的虚线表示任选的双键，其前 提是当在W1和W2之间存在双键时，R5和R7不存在；
R5、R6、R7和R8分别选自H、卤素、硝基、氰基、氨基、(C1-C4)烷基 氨基、二(C1-C4)烷基氨基、被1-3个氟原子任选取代的(C1-C4)烷基和被1-3 个氟原子任选取代的(C1-C4)烷氧基；
或连接于碳原子的R5、R6、R7和R8的任何两个与它们相连的碳一起形 成(C3-C7)饱和或不饱和碳环或(C5-C7)饱和或不饱和杂环，其中一个或两个环 单元选自N、O和S，其前提是W1的喹啉酮碳不与R5、R6、R7和R8中的两 个形成环，而与R2或R3形成环；
和该化合物可药用的盐。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中A是-(CH2)mO-。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中A是-(CH2)mNR11-。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中A是-(CH2)mC(R12R13)-。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中A是-(CH2)mCH2-。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中X是S。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中X是SO或SO2。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中X是CH2或NR10。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中X是O。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中Z是N。
本发明另一个更具体的实施方案涉及式1的化合物和其可药用的盐，其 中Y是N。
本发明的优先实施方案的实例是如下化合物和它们的可药用的盐：
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮，甲磺酸盐；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮盐酸盐；
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮；
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；
6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮；和
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮。
上面列出的化合物在下文统称为“A组化合物”。
用于本文的术语“烷基”，除非另有说明，包括饱和单价烃基，包括直 链、支链和环状基团或其组合。“烷基”的实例包括，但不限于，甲基、乙 基、丙基、异丙基、丁基、异-、仲-和叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基 丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基等。
用于本文的术语“芳基”，除非另有说明，表示没有环杂原子的芳香环 系(例如苯基或萘基)。
用于本文的术语“烷氧基”，除非另有说明，表示“烷基-O-”，其中“烷 基”是如上定义的。“烷氧基”的实例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基和戊氧基。
用于本文的术语“烯基”，除非另有说明，包括具有连接两个碳原子的 一个或多个双键的不饱和烃基，其中所述烃基可以是直链或支链或环状基团 或其组合。“烯基”的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊 烯基。
用于本文的术语“杂芳基”，除非另有说明，包括含有1-4个分别选自N、 S和O的杂原子的含有5或6环单元的单环芳香杂环，和含有1-4个分别选 自N、S和O的杂原子的含有8-12环单元双环芳香杂环。
用于本文的术语“一个或多个取代基”是指等于1至基于可能的键合位 置数量可能的最大数量取代基的取代基的数量。
用于本文的术语“卤代”和“卤素”，除非另有说明，包括氟、氯、溴 和碘。
用于本文的术语“治疗(treating)”是指逆转、减缓、抑制该术语所适用 的疾病或病症的进程或预防所述疾病或病症，或预防该所述病症或疾病的一 种或多种综合症。
用于本文的术语“治疗(treatment)”是指如上“治疗”定义的治疗作用。
式1化合物和A组化合物和这些化合物的可药用的盐总称为“本发明的 新化合物”和“本发明的活性化合物”。
本发明还涉及药物组合物，其含有治疗有效量的式1化合物或A组化合 物或其可药用的盐和可药用的载体。
式1化合物和A组化合物可含有手性中心，因而可存在不同的对映体 和非对映体形式。本发明涉及式1化合物和A组化合物的的旋光异构体和所 有立体异构体，包括该化合物的外消旋混合物和单个的对映体和非对映体和 它们的混合物，和分别含有和使用它们的所有药物组合物和上面定义的治疗 方法。单个的异构体可通过已知方法在最终产物或其中间体的制备中得到， 例如旋光拆分、分级结晶、旋光选择性反应或色谱法分离。式1化合物和A 组化合物的单个对映体与这些化合物外消旋混合物相比在治疗各种疾病或 病症中是有利的。
当式1化合物和A组化合物是碱性化合物时，它们均能够与各种无机和 有机酸形成各种不同的盐。尽管为向动物给药，这些盐必须是可药用的，但 在实践中通常需要由反应混合物中以可药用的盐分离碱性化合物，随后通过 用碱性试剂处理简单地转化为游离碱化合物，随后将游离碱转化为可药用的 酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可容易地通过用基本上当量的选 择的无机或有机酸在含水溶剂或合适有机溶剂，例如甲醇或乙醇中处理碱性 化合物制备。在仔细蒸发溶剂之后，容易地得到所需固体盐。用于制备本发 明的上述碱性化合物的可药用的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，所 述盐即含有可药用的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸 盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐 或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酸式酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸 盐、葡糖酸盐、糖质酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对 甲苯磺酸盐和扑酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
本发明还包括同位素标记的化合物，它们与式1化合物和A组化合物相 同，但事实上一个或多个原子被具有不同于通常天然发现的原子质量或质量 数的原子质量或质量数的原子替换。可加入本发明化合物的同位素的实例包 括H、C、N、O、P、S、F和Cl的同位素，例如分别是2H、3H、13C、11C、 14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它 原子的其它同位素的本发明化合物、其前药和所述化合物或所述前药或可药 用的盐在本发明的范围内。本发明某些同位素标记的化合物，例如加入放射 性同位素，例如3H和14C的化合物用于药物和/基质组织分布试验。由于容 易制备和可检测性，氚化的，即3H和碳-14，即14C同位素是尤其优选的。 此外，用较重同位素，例如氘，即2H替代，由于较大的代谢稳定性产生某 些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求，因此在某些情况下 是优选的。式1化合物、A组化合物和其前药的同位素标记的化合物可通常 通过实施在如下图解和/或实施例中公开的方法，通过用容易得到的同位素标 记的试剂替代非同位素标记试剂制备。
式1化合物和A组化合物具有有用的药学和医学性质。
本发明还涉及治疗在哺乳动物，包括人中疾病或病症的方法，所述疾病 或病症选自单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、抑郁神经症和 神经症性抑郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减轻、失眠、早晨早醒或 精神运动延迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增加的食欲、嗜睡、精神 运动激动或兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极疾病或狂躁抑郁，例如 双极I型疾病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行为疾病、分裂性行为疾 病、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延迟有关的动作障碍、孤 独疾病和行为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐怖的恐慌疾病、没有恐 慌疾病历史的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物恐怖症、社会焦虑、社 会恐怖症、强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外伤后紧张疾病和急性紧 张疾病和一般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分裂症和其它精神疾病， 例如精神分裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暂精神疾病、分担 精神疾病、带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性精神创伤、与精神病 有关的焦虑、精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、与精神疾病有关的 情绪疾病，例如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精神分裂症有关的情 绪疾病、谵妄、痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金森病(PD)、 亨廷顿病(HD)、早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾病、执行功 能丧失、脉管痴呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕金森病、亨 廷顿病、皮克病、克-雅综合症，或由于多种病原学、运动疾病，例如运动 不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉挛、图雷特综合症、斯科 特综合症、PALSYS和运动不能刚性综合症、锥体束外运动疾病，例如药物 治疗引起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森病、安定药恶性综合症、安 定药引起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性静坐不能、安定药引起的迟 缓运动障碍和药物引起的姿势震颤、化学品依赖和上瘾(例如依赖或上瘾于 酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂庚因、尼古丁或苯巴比妥)和行为上瘾， 例如沉溺于赌博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺血视网膜病，该方法包 括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗所述疾病或病症有效量的式1化合物或 A组化合物或其可药用的盐。
式1化合物和A组化合物和它们的可药用的盐在本文还总称为“本发明 的新化合物”和“本发明的活性化合物”。
本发明还涉及药物组合物，其含有治疗有效量的式1化合物或A组化合 物或其可药用的盐和可药用的载体。
本发明还涉及用于治疗在需要治疗的哺乳动物，包括人中疾病或病症的 药物组合物，所述疾病或病症选自单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑 郁疾病、抑郁神经症和神经症性抑郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减 轻、失眠、早晨早醒或精神运动延迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增 加的食欲、嗜睡、精神运动激动或兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极 疾病或狂躁抑郁，例如双极I型疾病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行 为疾病、分裂性行为疾病、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延 迟有关的动作障碍、孤独疾病和行为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐 怖的恐慌疾病、没有恐慌疾病历史的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物 恐怖症、社会焦虑、社会恐怖症、强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外 伤后紧张疾病和急性紧张疾病和一般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分 裂症和其它精神疾病，例如精神分裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、 短暂精神疾病、分担精神疾病、带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性 精神创伤、与精神病有关的焦虑、精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、 与精神疾病有关的情绪疾病，例如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精 神分裂症有关的情绪疾病、谵妄、痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病， 例如帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、 记忆疾病、执行功能丧失、脉管痴呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外 伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅综合症，或由于多种病原学引起 的痴呆、运动疾病，例如运动不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、 痉挛、图雷特综合症、斯科特综合症、PALSYS和运动不能刚性综合症、锥 体束外运动疾病，例如药物治疗引起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森 病、安定药恶性综合症、安定药引起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性 静坐不能、安定药引起的迟缓运动障碍和药物引起的姿势震颤、化学品依赖 和上瘾(例如依赖或上瘾于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂庚因、尼古 丁或苯巴比妥)和行为上瘾，例如沉溺于赌博、和眼睛疾病，例如青光眼和 局部缺血视网膜病，该组合物含有治疗该疾病或病症有效量的式1化合物或 A组化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
本发明更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症选自 重性抑郁症、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待引起的抑郁症、产 后抑郁症、精神抑郁症、躁狂抑郁精神病和双极疾病。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自精神分裂症、分裂情感性疾病、妄想疾病、物质引起的精神疾病、短暂 精神疾病、分担精神疾病、由于普通医学症状引起的精神疾病和精神分裂症 样疾病。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自孤独病、蔓延性发展疾病和注意力不集中的过度反应症。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自一般焦虑疾病、惊慌疾病、强迫观念与行为疾病、外伤后紧张疾病和恐 怖症，包括社会恐怖症、旷野恐怖症和特殊恐怖症。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自运动疾病，例如运动不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉 挛、图雷特综合症、斯科特综合症、PALSYS和运动不能刚性综合症，和锥 体束外运动疾病，例如药物治疗引起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森 病、安定药恶性综合症、安定药引起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性 静坐不能、安定药引起的迟缓运动障碍和药物引起的姿势震颤。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自谵妄、痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金森病(PD)、亨 廷顿病(HD)、早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾病、脉管痴呆 和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、 克-雅综合症，或由于多种病原学引起的痴呆。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中将式1化合物向人体 给药用于治疗任何两种或多种选自在任何上述方法中涉及的那些疾病和症 状的comorbid疾病或病症。
为治疗抑郁、焦虑、精神分裂症或任何在本发明的上述方法和药物组合 物中提及的其它疾病或病症，本发明的新化合物可与一种或多种其它抗抑郁 药或抗焦虑药结合使用。可与本发明的活性化合物结合使用的抗抑郁药的种 类实例包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、 NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂 (RIMS)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺皮质激素释 放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。合适的去 甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环和仲胺三环，合适的叔胺三环和仲胺 三环包括阿密曲替林、氯丙咪嗪、多虑平、丙咪嗪、三甲丙咪嗪、二苯噻庚 英、丁替林、胺丙吲哚、氯苯咪嗪、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、去甲 丙咪嗪和马普替标。合适的选择性血清素再摄取抑制剂包括氟西汀、氟戊肟 胺、帕罗西丁和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异唑肼、苯乙肼和反 苯环丙胺。合适的单胺氧化酶的可逆抑制剂包括摩氯苯胺。用于本发明的合 适的血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括venlafaxine。合适的CRF拮 抗剂包括在WO 94/13643、WO 94/13644、WO 94/13661、WO 94/13676和 WO 94/13677中描述的那些化合物。合适的非典型抗抑郁药包括丁氨苯丙 酮、锂、萘发扎酮、氯哌三唑酮和维路沙嗪。合适的NK-1受体拮抗剂包括 在WO 01/77100中提到的那些。
可与本发明的活性化合物结合使用的合适种类的抗焦虑药包括苯并二 氮杂庚因和血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂，尤其是5-HT1A部分激动剂 和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。合适的苯并二氮杂庚因包括阿 普唑仑、氯二氮杂庚因、氯硝安定、氯氮杂庚因酸、安定、哈拉西泮、劳拉 西泮、去甲羟基安定和普拉西泮。合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括 丁螺环酮、氟辛克生、吉吡隆和伊沙匹隆。
本发明还涉及治疗在需要该治疗的哺乳动物，包括人中疾病或病症的方 法，所述疾病或病症选自单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑郁疾病、 抑郁神经症和神经症性抑郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减轻、失眠、 早晨早醒或精神运动延迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增加的食欲、 嗜睡、精神运动激动或兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极疾病或狂躁 抑郁，例如双极I型疾病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行为疾病、分 裂性行为疾病、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延迟有关的动 作障碍、孤独疾病和行为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐怖的恐慌疾 病、没有恐慌疾病历史的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物恐怖症、社 会焦虑、社会恐怖症、强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外伤后紧张疾 病和急性紧张疾病和一般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分裂症和其它 精神疾病，例如精神分裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、短暂精神 疾病、分担精神疾病、带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性精神创伤、 与精神病有关的焦虑、精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、与精神疾 病有关的情绪疾病，例如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精神分裂症 有关的情绪疾病、谵妄、痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金 森病(PD)、亨廷顿病(HD)、早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾 病、执行功能丧失、脉管痴呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕 金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅综合症，或由于多种病原学引起的痴呆、 运动疾病，例如运动不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉挛、 图雷特综合症、斯科特综合症、PALSYS和运动不能刚性综合症、锥体束外 运动疾病，例如药物治疗引起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森病、安 定药恶性综合症、安定药引起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性静坐不 能、安定药引起的迟缓运动障碍和药物引起的姿势震颤、化学品依赖和上瘾 (例如依赖或上瘾于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂庚因、尼古丁或苯 巴比妥)和行为上瘾，例如沉溺于赌博、和眼睛疾病，例如青光眼和局部缺 血视网膜病，所述方法包括向所述哺乳动物给药：
(a)式1化合物或A组化合物或其可药用的盐；和
(b)另一种是抗抑郁药或抗焦虑药的药物活性化合物或其可药用的盐；
其中活性化合物“a”和“b”以使得该组合在治疗所述疾病或病症中有 效量存在。
本发明更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症选自 重性抑郁症、单一发作抑郁症、复发性抑郁症、儿童虐待引起的抑郁症、产 后抑郁症、精神抑郁症、躁狂抑郁精神病和双极疾病。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自精神分裂症、分裂情感性疾病、妄想疾病、物质引起的精神疾病、短暂 精神疾病、分担精神疾病、由于普通医学症状引起的精神疾病和精神分裂症 样疾病。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自孤独病、蔓延性发展疾病和注意力不集中的过度反应症。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自一般焦虑疾病、惊慌疾病、强迫观念与行为疾病、外伤后紧张疾病和恐 怖症，包括社会恐怖症、旷野恐怖症和特殊恐怖症。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自运动疾病，例如运动不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、痉 挛、图雷特综合症、斯科特综合症、PALSYS和运动不能刚性综合症，和锥 体束外运动疾病，例如药物治疗引起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森 病、安定药恶性综合症、安定药引起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性 静坐不能、安定药引起的迟缓运动障碍和药物引起的姿势震颤。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中所治疗的疾病或病症 选自谵妄、痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病，例如帕金森病(PD)、亨 廷顿病(HD)、早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、记忆疾病、脉管痴呆 和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、 克-雅综合症，或由于多种病原学引起的痴呆。
本发明另一更具体的实施方案涉及上述方法，其中将式1化合物和附加 的抗抑郁药或抗焦虑药向人体给药用于治疗任何两种或多种选自在任何上 述方法中涉及的那些疾病和症状的comorbid疾病或病症。
本发明还涉及用于治疗在需要治疗的哺乳动物，包括人中疾病或病症的 药物组合物，所述疾病或病症选自单一发作或复发性成年抑郁疾病、精神抑 郁疾病、抑郁神经症和神经症性抑郁症、忧郁症、压抑，包括厌食、体重减 轻、失眠、早晨早醒或精神运动延迟、非典型抑郁(或反应性抑郁)，包括增 加的食欲、嗜睡、精神运动激动或兴奋、季节影响疾病和小儿科抑郁、双极 疾病或狂躁抑郁，例如双极I型疾病、双极II型疾病和循环性精神疾病、行 为疾病、分裂性行为疾病、注意力不集中的过度反应症(ADHD)、与精神延 迟有关的动作障碍、孤独疾病和行为疾病、焦虑疾病，例如有或没有旷野恐 怖的恐慌疾病、没有恐慌疾病历史的旷野恐怖、特殊恐怖症，例如特殊动物 恐怖症、社会焦虑、社会恐怖症、强迫观念与行为疾病、紧张疾病，包括外 伤后紧张疾病和急性紧张疾病和一般焦虑疾病、不明确的个性疾病、精神分 裂症和其它精神疾病，例如精神分裂症样疾病、分裂情感性疾病、妄想疾病、 短暂精神疾病、分担精神疾病、带有妄想或幻觉的精神疾病、焦虑的致病性 精神创伤、与精神病有关的焦虑、精神病情绪疾病，例如严重成年抑郁疾病、 与精神疾病有关的情绪疾病，例如与双极疾病有关的急性狂燥和抑郁、与精 神分裂症有关的情绪疾病、谵妄、痴呆和遗忘和其它认知或神经变性疾病， 例如帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、早老性痴呆、老年痴呆、早老性型痴呆、 记忆疾病、执行功能丧失、脉管痴呆和其它痴呆，例如由于HIV疾病、头外 伤、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅综合症，或由于多种病原学引起 的痴呆、运动疾病，例如运动不能、运动障碍，包括家族性突发性运动障碍、 痉挛、图雷特综合症、斯科特综合症、PALSYS和运动不能刚性综合症、锥 体束外运动疾病，例如药物治疗引起的运动疾病，例如安定药引起的帕金森 病、安定药恶性综合症、安定药引起的急性肌张力障碍、安定药引起的急性 静坐不能、安定药引起的迟缓运动障碍和药物引起的姿势震颤、化学品依赖 和上瘾(例如依赖或上瘾于酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂庚因、尼古 丁或苯巴比妥)和行为上瘾，例如沉溺于赌博、和眼睛疾病，例如青光眼和 局部缺血视网膜病，所述组合物含有：
(d)式1化合物或A组化合物或其可药用的盐；
(e)另一种是抗抑郁药或抗焦虑药的药物活性化合物或其可药用的盐；和
(f)可药用的载体；
其中活性化合物“a”和“b”以使得该组合在治疗所述疾病或病症中有 效量存在。
发明的详细描述
本发明的活性化合物可如以下反应图解中所述制备。除非另有说明，在 如下反应图解和讨论中的A、W1、W2、X、R和R1-R11是如上定义的。
图解A
图解A说明通过使式ii化合物与式XCO(CH2)mQ的化合物反应制备式2 化合物的方法，其中m是1-4的整数，X是卤素或OH，和Q是卤素、甲磺 酸根或甲苯磺酸根。当X表示卤素时，反应通常在路易斯酸，例如溴化铝 (AlBr3)、氯化铝(AlCl3)、三氯化镓(GaCl3)、氯化铁(FeCl3)、氯化锌(ZnCl2)、 五氯化锑(SbCl5)、四氯化锆(ZrCl4)、四氯化锡(SnCl4)、三氯化硼(BCl3)、三 氟化硼(BF3)或三氯化锑(SbCl3)存在下进行。反应可以在非极性溶剂，例如氯 仿、二氯甲烷或二硫化碳或极性溶剂，例如硝基苯中进行，或可纯粹在过量 路易斯酸存在下进行。反应通常在25℃-约120℃的温度下进行约1小时-6 小时。当X表示OH时，反应通常在质子酸，例如多磷酸或硫酸存在下进行。
图解B
图解B说明通过还原相应的式2化合物制备式3化合物的方法。在式2 和3化合物中，Q和m如在方案1中描述中所述定义的。在方案B中说明 的反应可使用三乙基硅烷在三氟乙酸中在约室温至溶剂的回流温度下进行 至多约24小时。或者，反应可使用硼烷-叔丁基胺在路易斯酸，例如氯化铝 存在下进行或使用硼烷-二甲胺在路易斯酸，例如四氯化钛在惰性溶剂，例 如二氯甲烷、氯仿或硝基苯中在所述温度下进行。
图解C
图解C说明通过使如图解B中所述的式3化合物与式4化合物反应制 备包括A组化合物的式5化合物的方法。反应通常在碱，例如碳酸钾、碳酸 钠、三乙胺或二异丙基乙胺存在下进行。所使用的溶剂可以是水、乙腈、二 噁烷、苯、甲苯、四氢呋喃、甲基异丁基酮或上述溶剂的两种的组合。无机 盐，例如卤化钠或钾(例如碘化钠或碘化钾)可在反应中用作催化剂。反应温 度可在室温至所使用的溶剂的回流温度间变化，优选约80℃-120℃，进行约 1小时-约96小时，优选约12小时-48小时。
图解D
图解D说明通过使式5A化合物，其中E是溴、氯、甲磺酸根、甲苯磺 酸根或三氟甲磺酸根，与过量哌嗪(优选相对于5为5-6摩尔当量)反应制备 式4化合物(来自图解C)的方法。反应通常在密封容器中在100℃-250℃，优 选约200℃纯粹地进行约1小时-30小时，优选约12-24小时。可采用催化剂， 例如铜(青铜)、锡或铁屑。或者反应可在碱，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢 钾存在下用催化剂，例如碘化钠或碘化钾在溶剂，例如乙腈、二噁烷、甲苯 或二甲苯中进行。在该条件下，反应温度可根据所使用的溶剂的回流温度变 化，优选为约80℃-140℃。反应通常进行约1小时-约96小时，优选约12 小时-约48小时。
图解E
图解E说明由式6的苯并异噻唑，其中G是氯、溴或哌嗪-1-基，制备 式7的环亚磺酰胺和式8的环磺酰胺的方法。反应在氧化剂，例如H2O2、 CrO3、NaIO4、t-BuOCl、过硼酸钠、过酸(例如间氯过苯甲酸、过乙酸)、过 硫酸氢钾、甲酸、KNO3或HNO3存在下在硫酸和亚硝酸酰基酯(acyl nitrite) 中在-10℃-100℃，但优选约-10℃-40℃的温度范围中进行。反应通常进行1 小时-48小时，但优选4-12小时。如果使用足够的氧化剂，式8化合物可只 由式6或7的化合物得到。
图解F
图解F说明通过使式9化合物与式X(CH2)mX的化合物的反应制备式10 化合物的方法，其中X是溴或氯，m是1-4的整数，Y是OH或NHR11和 YY是O或NR11。其中Y是OH的式9化合物可如DE415096、US3819637、 J.Chin.Chem.Soc.(Taipei)，2000，47，155和Chem.Heterocyclic Compd.，1970，6， 1283中所述制备。其中Y是NHR11的式9化合物可如J.Chem.Soc.，C，1969， 183、J.Med.Chem.，1989，32，1173、Chem.Ber.，1903，36，1175和J.Chem.Res. Miniprint，1997，9，2068中所述制备。上述反应通常在碱，例如NaOH、KOH、 K2CO3、NaH、NaOMe或NaOEt存在下使用溶剂，例如四氢呋喃、乙醇、 甲醇、丁-2-酮、甲基异丁基酮、丙酮或N，N-二甲基甲酰胺进行。反应可在 由约室温至约所使用的溶剂的回流温度下进行，通常进行约1小时-约24小 时，优选约4-约12小时。根据在图解C中所述的方法，式10化合物与式4 化合物(图解D)的反应得到相应的式5化合物。
图解G
对于图解G，式11化合物可通过在合适的碱，例如吡啶或三乙胺，优 选三乙胺存在下，在合适的溶剂，如吡啶、苯、甲苯、二氯乙烷或二氯甲烷， 优选二氯甲烷中，在约0℃-约60℃，优选室温下，用酰氯处理约30分钟- 约24小时，优选约2小时转化为式12化合物。式13化合物可通过在甲醇 和三乙胺的混合物中在2，6-二叔丁基甲酚在约反应混合物的回流温度下用 甲基氨基乙酸乙酯处理式12化合物约24小时制备。式13化合物可通过在 合适极性或醚化溶剂，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甘醇二甲醚、二噁烷或 四氢呋喃(THF)，优选(THF)中，在约5-10℃的温度下用合适的碱，例如甲醇 钠或叔丁醇钾，优选叔丁醇钾处理约4小时转化为式14化合物。式15化合 物可由式14化合物通过用强无机酸，例如盐酸、硫酸或多磷酸，优选多磷 酸在约100℃-约150℃，优选约130℃的温度下处理约1小时-约10小时， 优选约3小时制备。
式18化合物可由式16化合物如下面方案H中所说明的制备。
图解H
对于图解H，式17化合物可通过在二氯甲烷中在合适的碱，例如吡啶、 碳酸钾、碳酸钠、二异丙基乙胺或三乙胺，优选三乙胺存在下用1，4，7-三 氧杂-螺[4，4]壬烷-9-羧酸(其制备方法在实施例168中描述)，优选酰氯(它可 用草酰氯处理相应的酸制备)处理式16化合物制备。式18化合物可通过用 强无机酸，例如盐酸、硫酸或多磷酸在约0℃-约100℃的温度下处理式17 化合物制备。反应优选使用硫酸在约60℃进行约10分钟-约5小时，优选约 45分钟。
在上述实验部分未具体描述的式1其它化合物和A组化合物的制备可使 用上述反应的结合制备，这对本领域技术人员是显而易见的。
在如上讨论或说明的每个反应中，压力不是关键的，除非另有说明。约 0.5大气压-约5大气压的压力通常是可接受的，为方便起见，常压，即1大 气压是优选的。
式1化合物和A组化合物和在上述反应方案中所示的中间体可用常规方 法，例如重结晶或色谱分离法分离和纯化。
式1化合物和A组化合物和其可药用的盐可经口服、肠胃外(例如皮下、 静脉内、肌内、胸腔内和灌输技术)、直肠、颊或鼻内途径向哺乳动物给药。 通常，这些化合物最合适地以每天约3mg-约600mg的剂量范围以单一剂量 或分开的剂量(即每天1-4个剂量)给药，尽管根据所治疗的患者的物种、体 重和症状和患者个体对所述药物的反应以及所选择的药物制剂的类型和进 行给药的时间周期和间隔将必要地变化。然而，每天约25mg-约100mg范围 的剂量水平是最合适使用的。在某些情况下，低于上述范围下限的剂量水平 会是更适合的，而在其它情况下在不产生任何有害副作用时可采用较大的剂 量，其前提是该较高剂量水平首先被分成若干在全天中给药的小剂量。
本发明的新化合物可通过上述任何途径单独地或与可药用的载体或稀 释剂结合给药，该给药可以单一或多次剂量进行。更具体地说，本发明的新 治疗药物可以各种不同剂量形式给药，即它们可与各种可药用的惰性载体以 片剂、胶囊、锭剂、糖锭、硬糖、栓剂、凝胶剂、凝胶、糊剂、软膏、含水 悬浮液、注射溶液、酏剂、糖浆等形式结合给药。该载体包括固体稀释剂或 填料、无菌含水介质和各种无毒有机溶剂等。然而，口服药物组合物可合适 地增甜和/或调味。通常，本发明的新化合物与可药用的载体的重量比将在约 1∶6-约2∶1，优选约1∶4-约1∶1的范围内。
对于口服给药，含有各种赋形剂，例如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、 磷酸二钙和氨基乙酸的片剂可与各种崩解剂，例如淀粉(和优选玉米、马铃 薯或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，与造粒粘合剂，如聚乙烯基吡咯 烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯树胶结合使用。此外，润滑剂，例如硬脂酸镁、 月桂基硫酸钠和滑石通常对压片用途是非常有用的。相似类型的固体组合物 还可用作在明胶胶囊中的填料；该填料中的优选物质还包括乳糖或奶糖以及 高分子是聚乙二醇。当含水悬浮液和/或酏剂适用于口服给药时，活性成分可 与各种增甜剂或调味剂、着色物质或染料结合，并且如果需要，乳化剂和/ 或悬浮剂也与稀释剂，例如水、乙醇、乙二醇、甘油等结合使用。
对于肠胃外给药，可采用在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的本发明 化合物的溶液。如果需要，含水溶液应被合适地缓冲(优选pH大于8)，液体 稀释剂首先变成等渗。这些含水溶液合适用于静脉注射用途。含油溶液合适 地用于关节内、肌内和皮下注射用途。在无菌条件下所有这些溶液的制备容 易地用本领域技术人员已知的标准制药技术完成。
本发明涉及治疗焦虑、抑郁、精神分裂症和在本发明的方法中所述的其 它病症的方法，其中本发明的新化合物和一种或多种上述其它活性药物(例 如NK1受体拮抗剂、三环抗抑郁药、5HT1D受体拮抗剂或血清素再摄取抑 制剂)作为相同药物组合物的部分一起给药，还涉及方法，其中所述活性药 物作为合适剂量方案的部分单独地给药，用来得到结合治疗效果。合适的剂 量方案、给药的活性药物每次剂量的数量和在每次活性药物剂量之间的具体 间隔将取决于所治疗的患者、给药的具体活性药物和治疗的具体疾病或病症 的性质和严重程度。通常，在作为单一活性药物或与其它活性药物结合使用 时，本发明的新化合物将以每天约3mg-约300mg的数量，优选每天约 25-100mg以单一或分开剂量给药于成年人。该化合物可以每天至多6次， 优选每天1-4次，尤其是每天2次，最尤其是每天1次的方案给药。然而， 根据所治疗的动物的种类、对所述药物的个体反应以及所选择的药物制剂的 类型和进行给药的时间周期和间隔还是可以变化的。在某些情况下，低于上 述范围下限的剂量水平会是更适合的，而在其它情况下在不产生任何有害副 作用时可采用较大的剂量，其前提是该较高剂量水平首先被分成若干在全天 中给药的小剂量。
在用于向平均成年人体口服、肠胃外或口含给药用于治疗上述病症的本 发明的联合方法和组合物中，5HT再摄取抑制剂，优选舍曲林的建议日剂量 是每单位剂量约0.1mg-约2000mg，优选约1mg-约200mg的5HT再摄取抑 制剂，它可例如每天给药1-4次。在向平均成年人口服、肠胃外、直肠或口 含给药用于治疗上述病症的本发明的联合方法和组合物中，5HT1D受体拮 抗剂的建议日剂量是每单位剂量约0.01mg-约2000mg，优选约0.1mg-约 200mg的5HT1D受体拮抗剂，它可例如每天给药1-4次。
对于鼻内给药或通过吸入给药，本发明的新化合物可方便地以溶液或悬 浮液形式由患者通过压挤或泵送由泵喷雾容器输送，或以气溶胶喷雾形式通 过使用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二 氧化碳或其它合适气体由加压容器或喷雾器输送。在加压气溶胶的情况下， 剂量单位可通过提供用于输送计量数量的阀确定。加压容器或喷雾器可含有 活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明 胶制备)可配制成含有本发明的化合物和合适粉末基质，例如乳糖或淀粉的 粉末混合物。在平均成年人体中用于治疗上述病症的本发明的活性化合物的 制剂优选安排使得气溶胶的每个计量的剂量或“每揿”含有10μg-1000μg活 性化合物。气溶胶的总日剂量将在100μg-10mg范围内，给药可以是每天若 干次，例如2、3、4或8次，每次例如给药1、2或3剂量。
测试实施例的所有标题化合物，每个化合物的至少一个立体异构体显示 对D2受体的结合亲和力，在0.1μm浓度下测量的抑制百分数不少于14％和 至多100％。每个化合物的至少一个立体异构体显示对5HT2受体的结合亲 和力，在0.1μm浓度下测量的抑制百分数不少于80％和至多100％。
本发明的新化合物结合多巴胺D2和血清素2A(5HT2A)受体的能力可用 常规放射配位体受体结合试验测定。所有受体可在细胞系中异种表达，实验 在使用如下所述方法的细胞系的膜制剂中进行。IC50浓度可通过在特异结合 中依赖于浓度的下降的非线性衰退测定。Cheng-Prussoff公式可用于将IC50 转变为Ki浓度。
多巴胺D2受体结合：
[3H]螺环哌啶酮与来自CHO-hD2L细胞的膜制剂的结合在含有 100mMNaCl、1mMmgCl2和1％DMSO的pH为7.4的250μl 50mMTris-HCl缓冲液中进行。含有(按添加顺序)试验化合物、0.4nM[3H]螺环哌啶酮和约 12μg蛋白质的双份试样在室温下培养120分钟。在减压下通过预先用0.3％ 聚乙烯亚胺处理的WhatmangF/B玻璃纤维填料快速过滤分离结合的放射配 位体。用液体闪烁分光光度法测定保留在填料上的放射性。
用上述试验测试实施例1-36的标题化合物，其中在1mM氟哌啶醇存在 下测定的特异结合是95％。实施例1-36的所有标题化合物均显示低于或等 于1uM的Ki值。实施例8的标题化合物显示7nM的Ki。实施例31的标题 化合物显示1nM的Ki。实施例23的标题化合物显示0.9nM的Ki。
血清素2A结合：
[3H]酮舍林与Swiss-h5HT2A细胞膜的结合可在pH为7.4的250μl 50mMTris-HCl缓冲液中进行。含有(按添加顺序)试验化合物、1.0nM[3H]酮 舍林和约75μg蛋白质的双份试样在室温下培养120分钟。在减压下通过预 先用0.3％聚乙烯亚胺处理的WhatmangF/B玻璃纤维填料快速过滤分离结合 的放射配位体。用液体闪烁分光光度法测定保留在填料上的放射性。
用上述试验测试实施例1-36的标题化合物，其中在1mM酮舍林存在下 测定的特异结合是90％。实施例1-36的所有标题化合物均显示低于或等于 1uM的Ki值。实施例8的标题化合物显示5nM的Ki。实施例31的标题化 合物显示2nM的Ki。实施例23的标题化合物显示1nM的Ki。
实施例说明本发明的化合物的制备方法。熔点未校正，NMR数据以百 万分之几报道，参照于样品溶剂的氘锁信号。
实施例
实施例1
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
A.6-(2-氯乙酰基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4.38g，0.027mol，根据J.Org.Chem.， 1958，23，1330中的方法制备)在剧烈搅拌下加入氯化铝(16.68克(g)，0.125mol) 和氯乙酰基氯(3.58ml，0.045mol)在二硫化碳(190ml)中的混合物中。反应混 合物回流2小时，冷却到室温。倾析溶剂，残余物在剧烈搅拌下用冷水处理。 收集沉淀，用水洗涤得到6.29g(98％)。MS(APCl)：(M+1)+＝238。
B.6-(2-氯乙基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在氮气中向冷却到0℃的步骤A产物(6.29g，0.026mol)和三氟乙酸(20ml， 0.26mol)的混合物中分批加入三乙基硅烷(9.57ml，0.095mol)。反应混合物在 40-45℃下加热20分钟，随后在室温下搅拌16小时。溶液倾入与己烷分层 的冰水中，剧烈搅拌几小时。收集形成的沉淀，用水和己烷洗涤得到 4.51g(78％)。MS(APCl)：(M+1)+＝224。
C.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
在剧烈搅拌下将步骤B的产物(1.61g，7.20mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d] 异噁唑盐酸盐(1.15g，4.80mmol，根据J.Med.Chem.，1986，29，359制备)、碳酸 钠(1.12g，10.5mmol)和碘化钠(150mg)在1∶1(v/v)水∶1，4-二噁烷(60ml)中的混 合物回流44小时。浓缩反应混合物，残余物在水和二氯甲烷之间分配。有 机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物经过快速柱(硅胶60，230-400目， 乙酸乙酯)洗脱纯化得到白色结晶固体，收集后用丙酮洗涤，产量 ＝744mg(40％)。MS(APCl)：(M+1)+＝391，(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6， δ)：9.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.7Hz)，7.25(m，1H)，7.05(s， 1H)，6.98(d，1H，J＝6.1Hz)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，5.1Hz)， 2.98(q，1H，J＝7.1，6.4，6.8Hz)，2.66(t，2H，J＝3.4，5.1Hz)，2.60(t，4H，J＝4.9， 4.9Hz)，2.51(m，3H)，2.17(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。 TLC：Rf＝0.21乙酸乙酯(EtOAc)。CHN：C23H26N4O2计算值，C：70.75％，H：6.71 ％，N：14.35％；实验值，C：70.80％，H：6.67％，N：14.15％。HPLC：Chiralpak AD， 250×4.6mm；移动相，在己烷中的10％乙醇(EtOH)；流量，0.50ml/min；峰 1：RT＝35.19min(52％)，峰2：RT＝38.72min(48％)。
实施例1步骤C的制备中描述的方法用于制备实施例2和3的化合物。
实施例2
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3.4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
由3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑(1.0g，4.17mmol)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.40g，6.26mmol，根据1994年9月27日颁布的US 5, 350,747制备)制备标题化合物，在纯化后得到517mg(32％)。MS(APCl)： (M+1)+＝391；(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1 Hz)，7.54(d，2H，J＝3.7Hz)，7.25(m，1H)，7.05(s，1H)6.98(d，1H，J＝6.1Hz)，6.73(d， 1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，5.1Hz)，2.98(q，1H，J＝7.1，6.4，6.8Hz)，2.66(t， 2H，J＝3.4，5.1Hz)，2.60(t，4H，J＝4.9，4.9Hz)，2.51(m，3H)，2.17(dd，1H，J＝7.1， 7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。TLC：Rf＝0.22(EtOAc)。CHN：C23H26N4O2计算值， C：70.75％，H：6.71％，N：14.35％；实验值，C：70.54％，H：6.74％，N：14.25％。 HPLC：ChiralCel OD-H，5um，250×4.6mm；移动相，20％在己烷中的异丙醇 (IPA)；流量，0.30ml/min；峰RT＝63.07min(98.66％)。旋光度：[a]D25＝+4°(MeOH， c＝11.4mg/ml)。
实施例3
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
由3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑(1.0g，4.17mmol)和6-(2-氯乙基)-4R-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.40g，626mol，根据1994年9月27日颁布的US 5, 350,747制备)制备标题化合物，在纯化后得到443mg(27％)。MS(APCl)： (M+1)+＝391；(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.99(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1 Hz)，7.54(d，2H，J＝3.7Hz)，7.25(m，1H)，7.05(s，1H)，6.98(d，1H，J＝6.1Hz)，6.73 (d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6，5.1Hz)，2.98(q，1H，J＝7.1，6.4，6.8Hz)，2.66(t， 2H，J＝3.4，5.1Hz)，2.60(t，4H，J＝4.9，4.9Hz)，2.51(m，3H)，2.17(dd，1H，J＝7.1，7.1 Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。TLC：Rf＝0.20(EtOAc)。CHN：C23H26N4O2计算值，C：7 0.75％，H：6.71％，N：14.35％；实验值，C：70.35％，H：6.83％，N：14.20％。HPLC： ChiralCel OD-H，5um，250×4.6mm；移动相，20％IPA(己烷)；流量，0.30ml/min； 峰RT＝73.81min(98.53％)。旋光度：[a]25＝-60(MEOH，c＝7.1mg/ml)。
实施例4
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
A.1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在氮气中向冷却到0℃的4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4.0g，0.025mol， 根据J.Org.Chem.，1958，23，1330的方法制备)在无水四氢呋喃(THF)(60ml)中 的溶液中在剧烈搅拌下缓慢加入氢化钠(NaH)(60％矿物油分散液，1.12g， 0.05mol)。加完后，反应混合物搅拌10分钟，加入碘甲烷(3.08ml，0.05mol)。 反应混合物在室温下搅拌2小时，用水猝灭。含水混合物用二氯甲烷萃取， 有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤和浓缩得到油状物，它无需进一步纯化而使 用，产量＝4.38g(100％)。MS(APCl)：(M+1)+＝176。
B.6-(2-氯乙酰基)-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤A中描述的方法，由步骤A制备的化合物(4.38g， 0.025mol)和氯乙酰氯(3.58ml，0.045mol)制备标题化合物得到6.29g(100％)灰 褐色固体。MS(APCl)：(M+1)+＝252；(M-1)+＝250。
C.6-(2-氯乙基)-1，4-二甲基-3.4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤B描述的方法，由上述步骤B化合物(6.29g，0.025mol) 制备标题化合物得到4.51g(76％)橙色油状物，静置时结晶。MS(APCl)：(M+ 1)+＝238；(M+3)+240。
D.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮盐酸盐
根据实施例1步骤C所述的方法，由3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐 (400mg，1.66mmol)和实施例4步骤C制备的化合物(592mg，2.49mmol)制备标 题化合物。粗产物经快速柱(硅胶60，230-400目，EtOAc)洗脱得到油状物，将 其溶解在无水乙醚中，溶液用在二噁烷中的4.0N盐酸(HCl)处理以沉淀盐酸 盐，产量＝281mg(38％)。MS(APCl)：(M+1)+＝405。1H-NMR(DMSO-d6， δ)：11.10(br s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.58(t，2H，J＝1.9，3.2Hz)，7.30(m，1H)， 7.12(s，2H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，4.11(br d，2H，J＝13.7Hz)，3.62(br d，2H， J＝12Hz)，3.50(dd，2H，J＝6.1，11.7Hz)，3.32(br s，3H)，3.26(m，4H)，3.01(m，3H)， 2.59(dd，1H，J＝5.4，5.6Hz)，2.29(dd，1H，J＝7.3，7.1Hz)，1.13(d，3H，J＝6.8Hz)。 TLC：Rf＝0.20(游离碱，EtOAc).CHN：C24H28N4O21.1HCl计算值，C：64.83％， H：6.60％，N：12.60％；实验值，C：64.62％，H：6.52％，N：12.05％。
实施例5
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
A.3-甲基丁-2-烯酸苯基酰胺
向苯胺(219.78g，2.36mol)在3L无水氯仿中的溶液中在室温滴加3-甲基- 丁-2-烯酰氯(301.14g，2.54mol，Aldrich)在500毫升(ml)氯仿(CHCl3)中的溶液。 加完后，过滤反应混合物，滤液用1.0N HCl水溶液洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤和浓缩成油状物，静置固化，产量＝235.89g(53％)。MS(APCl)： (M+1)+＝176。
B.4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将上述步骤A制备的化合物(234.80g，1.34mol)在油浴中加热到120℃， 加入几份氯化铝(过量)。反应用TLC监测，在原料全部反应后停止加热。冷 却到室温后，加入3升(L)二氯甲烷制成溶液。在剧烈搅拌下有机混合物缓慢 用水处理，直至获得充分猝灭。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤和浓缩， 粗产物经色谱纯化(SiO2，9∶1己烷∶EtOAc)得到98g(42％)。MS(APCl)：(M+1)+＝ 176。
C.6-(2-氯乙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
上述步骤B制备的化合物(73.6g，0.42mol)根据实施例2中所述的方法进行 费里德尔-克拉夫茨酰化反应得到96.2g(91％)产物。MS(APCl)：(M+1)+＝252。
D.6-(2-氯乙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
上述步骤C制备的化合物(3.0g，0.012mol)根据实施例1步骤B所述的方 法进行酮的还原得到2.09g(73％)产物。MS(APCl)：(M+1)+＝238；(M+3)+＝240； (M-1)+＝236。
E.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
根据实施例1步骤1的方法将3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐(1.0g， 4.17mmol)与上述步骤D制备的化合物(1.49g，6.26mmol)反应，纯化后得到 304mg(18％)油状物，静置时结晶。MS(APCl)：(M+1)+＝405；(M-1)+＝403。 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.02(s，1H)，7.96(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(d，2H， J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，7.14(s，1H)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)， 3.45(br s，4H)，2.69(m，2H)，2.61(br s，4H)，2.54(m，2H)，2.29(s，2H)，1.18(s， 6H)。TLC：Rf＝0.27(EtOAc)。CHN：C24H28N4O2计算值，C：71.26％，H：6.98％， N：13.85％；实验值，C：70.86％，H：7.10％，N：13.65％。
实施例6
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
A.1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例6所述的方法使实施例5步骤B制备的化合物(2.0g，0.0114 mol)反应，在纯化后得到1.63g(76％)油状物。MS(APCl)：(M+1)+＝190。
B.6-(2-氯乙酰基)-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
如实施例1中所述，上述步骤A制备的化合物(1.63g，8.61mmol)进行费 里德尔-克拉夫茨反应得到2.29g(100％)油状物，其缓慢固化。MS(APCl)： (M+1)+＝266；(M-1)+＝264。
C.6-(2-氯乙基)-1，44-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例2中所述的方法还原上述步骤B的酮(2.29g，8.61mmol)，在 快速柱纯化后，得到1.88g(87％)油状物，在静置时结晶。 MS(APCl)：(M+1)+＝252；(M+3)+＝254。
D.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，4，4-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮盐酸盐
根据实施例3中所述的制备方法使3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐 (400mg，1.66mmol)与上述步骤C制备的化合物反应，在快速柱纯化后，得到 透明油状物。将油状物溶解在无水乙醚中，溶液用在二噁烷中的4.0NHCl处理，沉淀255mg(34％)盐酸盐。MS(APCl)：(M+1)+＝419。1H-NMR(DMSO-d6， δ)：11.0(br s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(s，2H)，7.33(m，1H)，7.22(s，1H)， 7.16(d，1H，J＝8.5Hz)，7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，4.13(br d，2H，J＝13.7Hz)，3.64(br d， 2H，J＝12Hz)，3.51(m，2H)，3,33(br s，3H)，3.28(m，4H)，3.05(br s，2H)，2.41(s， 2H)，1.19(s，6H)。TLC：Rf＝0.35(游离碱，EtOAc).CHN：C28H30N4O2HCl计算值， C：65.99％，H：6.87％，N：12.31％；实验值，C：65.62％，H：6.89％，N：12.23％。
实施例7
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
A.6-(2-氯乙酰基)-3-甲基-3.4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据J.Med.Chem.，1986，29，1832中描述的方法制备的3-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮，根据实施例1步骤A中描述的方法用氯乙酰氯进行费里德尔 -克拉夫茨酰化，得到所需固体产物。MS(APCl)：(M+1)+＝238。
B.6-(2-氯乙基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤B中描述的方法，在三氟乙酸中上述步骤A的产物 用三乙基硅烷处理得到所需固体产物。MS(APCl)：(M+1)+＝224。
C.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
采用实施例3的方法，将3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐(500mg， 2.08mmol)与上述步骤B所述的化合物(699mg，3.13mmol)反应，得到标题化 合物，其由溶液沉淀出白色结晶固体，产量＝371mg(46％)。MS(APCl)：(M+1)+＝ 391；(M-1)+＝389。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.95(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54 (d，2H，J＝3.7Hz)，7.26(m，1H)，7.01(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.72(d，1H， J＝8.1Hz)，3.45(t，5H，J＝4.6，4.9Hz)，2.85(dd，1H，J＝5.9，5.9Hz)，2.66(t，2H， J＝6.6，8.8Hz)，2.60(t，4H，J＝4.2，5.1Hz)，2.53(m，3H)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)。TLC： Rf＝0.44(1∶9MeOH∶EtOAc)。CHN：C23H26N4O20.8H2O计算值，C：68.23％， H：6.87％，N：13.84％；实验值，C：67.63％，H：6.43％，N：13.71％。
实施例8
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
A.6-(2-氯乙酰基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据J.Med.Chem.，1986，29，1832中描述的方法制备的3，3-二甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮，根据实施例1步骤A中描述的方法用氯乙酰氯进行费里 德尔-克拉夫茨酰化，得到所需固体标题化合物。MS(APCl)：(M+1)+＝252。
B.6-(2-氯乙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
上述步骤A中制备的化合物根据实施例1步骤B中所述的方法在三氟 乙酸中用三乙基硅烷处理得到标题化合物固体。MS(APCl)：(M+1)+＝238。
C.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
根据实施例1步骤C所述的方法，将3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐 (500mg，2.08mmol)与上述步骤B中制备化合物(743mg，3.13mmol)反应得到 标题化合物，由溶液沉淀出灰白色结晶固体，产量＝407mg(48％)。MS(APCl)： (M+1)+＝405；(M-1)+＝403。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.91(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1 Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，6.98(d，2H，J＝8.1Hz)，6.72(d，2H，J＝7.8 Hz)，3.45(t，4H，J＝4.4，5.1Hz)，2.67(m，4H)，2.60(t，4H，J＝4.6，4.9Hz)，2.52(m， 2H)，1.01(s，6H)。TLC：Rf＝0.59(1∶9MeOH∶EtOAc)。CHN：C24H28N4O2计算值 0.5H2O，C：69.71％，H：7.07％，N：13.55％；实验值，C：69.09％，H：6.72％，N： 13.36％。
实施例9
6-[2-4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮制 备
A.6-(2-氯乙酰基)-34-二甲基-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤A中所述的方法，3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮(Chem. Pharm.Bull.，1983，31，2986)用氯乙酰氯进行费里德尔-克拉夫茨酰化，得到标 题化合物固体。MS(APCl)：(M+1)+＝250。
B.6-(2-氯乙基)-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤B中所述的方法，在三氟乙酸中上述步骤A中的化 合物用三乙基硅烷处理得到标题化合物白色结晶固体。MS(APCl)： (M+1)+＝236。
C.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮 盐酸盐
采用实施例1步骤C所述的方法，将3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐 (1.0g，4.17mmol)与上述步骤B制备的化合物(1.48g，6.26mmol)反应，得到标 题化合物，其由溶液沉淀出无定形固体(730mg)。该固体悬浮在沸腾甲醇中， 加入在二烷中的4N HCl直至不再发生分解。过滤出残余不溶解物，浓缩滤 液。残余物用丙酮洗涤得到盐酸盐浅米色粉末，产量＝707mg(39％)。MS(APCl)： (M+1)+＝403；(M-1)+＝401。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：11.64(s，1H)，10.94(brs，1H)， 8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.61(m，3H)，7.33(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.3Hz)，4.13(br d， 2H，J＝13.4Hz)，3.64(brd，2H，J＝12.2Hz)，3.50(br t，2H，J＝11，12Hz)，3.41(m，2H)， 3.29(m，2H)，3.13(m，2H)，2.39(s，3H)，2.08(s，3H)。
实施例10
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
A.6-(2-氯乙酰基)-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤A中所述的方法，3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (J.Chem.Soc.Perkin1，1981，2912)用氯乙酰氯进行费里德尔-克拉夫茨酰化得 到标题化合物固体。MS(APCl)：(M+1)+＝252。
B.6-(2-氯乙基)-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
上述步骤A中制备的化合物根据实施例1步骤B中所述的方法在三氟 乙酸中用三乙基硅烷处理得到标题化合物固体。MS(APCl)：(M+1)+＝238。
C.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
根据实施例1步骤C中所述的方法，3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐 (1.50g，6.26mmol)与上述步骤B中制备的化合物(2.23g，9.39mmol)反应，在通 过快速柱(硅胶60，230-400目，1∶4己烷∶EtOAc)洗脱后，得到标题化合物灰白 色无定形固体，收率＝1.35g(53％)。MS(APCl)：(M+1)+＝405；(M-1)+＝403。 1H-NMR(DMSO-d8，δ)：9.95(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)， 7.26(m，1H)，7.04(s，1H)，6.98(m，1H)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.45(t，4H，J＝4.6， 4.9Hz)，2.67(m，3H)，2.60(t，4H，J＝4.9，4.9Hz)，2.48(m，2H)，2.22(m，1H)，1.10(d， 3H，J＝7.1Hz)，0.99(q，3H，J＝6.8，7.1，8.8Hz)。TLC：Rf＝0.28(EtOAc)。CHN： C24H28N4O2计算值，C：71.26％，H：6.98％，N：13.85％；实验值，C：71.11％， H：7.04％，N：13.75％。
实施例11
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
A.6-(2-氯乙酰基)-1，3，34，4-五甲基-3.4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤A中所述的方法，1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(4.21g，0.0193mol，J.Chem.Soc.，(C)，1971，3769)用氯乙酰氯(2.78ml， 0.0348mol)进行费里德尔-克拉夫茨酰化，得到标题化合物油状物，它在含水 溶液中搅拌时逐渐固化，产量＝5.65g(99％)。MS(APCl)：(M+1)+＝294；(M-1)+ ＝292；(M+3)+＝296。
B.6-(2-氯乙基)-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤B中所述的方法进行上述步骤A中的酮(5.65g， 0.0192mol)的还原，在通过快速柱(硅胶60，230-400目，4∶1己烷∶EtOAc)洗脱 后，得到油状物，其在静置时结晶。产量＝4.71g(88％)。MS(APCl)：(M+1)+＝280； (M+3)+＝282。
C.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，3，3，4，4-五甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤C的方法，3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐(1.0g， 4.17mmol)与如上步骤B制备的化合物(1.15g，4.11mmol)反应得到 773mg(42％)标题化合物，它由溶液沉淀出白色无定形固体。 MS(APCl)：(M+1)+＝447。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d， 2H，J＝3.9Hz)，7.26(m，1H)，7.16(s，1H)，7.11(d，1H，J＝8.3Hz)，6.96(d，1H， J＝8.1Hz)，3.45(br s，4H)，3.24(s，3H)，2.72(m，2H)，2.62(br s，4H)，2.55(t，2H， J＝8.3，6.3Hz)，1.05(m，12H)。TLC：Rf＝0.53(EtOAc)。CHN：C27H34N4O20.5H2O计算值，C：71.18％，H：7.74％，N：12.30％；实验值，C：70.74％，H：7.46％， N：12.16％。
实施例12
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
A.6-(2-氯乙酰基)-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤A的方法，3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5.0g， 0.0264mol，J.Am Chem.Soc.，1956，78，2242)用氯乙酰氯(3.79ml，0.0475mol) 进行费里德尔-克拉夫茨酰化，得到标题化合物，无定形黄色固体，产量 ＝7.02g(100％)。MS(APCl)：(M+1)+＝266；(M-1)+＝264；(M+3)+＝268。
B.6-(2-氯乙基)-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例2的方法，还原上述步骤A中化合物的酮(7.02g，0.0264mol) 得到标题化合物，黄色无定形固体，产量＝5.12g(77％)。MS(APCl)：(M+1)+＝252； (M-1)+＝250；(M+3)+＝254。
C.6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤C的方法，3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐(1.0g， 4.16mmol)与上述步骤B制备的化合物(1.57g，6.24mmol)反应，得到标题化合 物，它经快速柱(硅胶60，230-400目，4∶1EtOAc∶己烷)洗脱，再用丙酮洗涤得 到白色结晶固体。产量＝803mg(46％)。MS(APCl)：(M+1)+＝419；(M-1)+＝417。 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.91(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(d，2H，J＝3.9Hz)， 7.25(m，1H)，7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，3.45(t，4H， J＝4.6，5.1Hz)，2.67(m，3H)，2.60(t，4H，J＝4.4，4.9Hz)，2.52(m，2H)，1.01(d，3H， J＝7.1Hz)，0.98(d，6H，J＝8.5Hz)。TLC：Rf＝0.41(EtOAc)。CHN：C25H30N4O2计算 值，C：71.74％，H：7.22％，N：13.39％；实验值，C：71.71％，H：7.28％，N：13.24％。
实施例13
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
A.3-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐
在密封不锈钢容器中将3-氯-1H-吲唑(15.72g，0.103mol，Aldrich)和哌嗪 (46g，0.534mol，Aldrich)的混合物在250℃加热14小时。粘稠残余物在1.0N 含水氢氧化钠(NaOH)溶液和二氯甲烷间分配，分离有机层，用硫酸镁干燥， 并过滤。滤液用在二噁烷中的4.0N盐酸(HCl)处理，沉淀绿色胶。倾析溶剂， 胶质残余物溶解在水中，沉淀出少量二取代的吲唑基哌嗪(1.45g，MS (APCl)：(M+1)+＝319)。过滤出沉淀，滤液浓缩得到绿色无定形固体，产量 ＝19.03g(77％)。MS(APCl)：(M+1)+＝203；(M-1)+＝201。
B.6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮
根据实施例1步骤C中所述的方法，将3-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐(2.0g， 9.9mmol)与实施例1步骤B制备的化合物(2.22g，9.9mmol)反应得到标题化合 物，它通过快速柱(硅胶60，230-400目，在乙酸乙酯(EtOAc)中的5％甲醇 (MeOH)-在EtOAc中的10％MeOH)洗脱纯化，再用MeOH洗涤得到灰白色， 无定形固体。产量＝685mg(18％)。MS(APCl)：(M+1)+＝390；(M-1)+＝388。1H-NMR (DMSO-d6，δ)：11.94(s，1H)，9.98(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3 Hz)，7.24(t，1H，J＝6.6，7.8Hz)，7.04(s，1H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，6.93(t，1H， J＝7.1，7.1Hz)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.29(br s，4H)，2.98(q，1H，J＝6.6，6.6， 6.6Hz)，2.68(br t，2H，J＝6.6，8.5Hz)，2.61(br s，4H)，2.51(m，2H)，2.17(dd，1H， J＝7.1，7.1Hz)，1.14(d，3H，J＝6.8Hz)。TLC：Rf＝0.16(1∶9MeOH∶EtOAc，荧光)。 CHN：C23H27N5O0.25C4H8O2计算值，C：70.05％，H：7.10％，N：17.02％；实验值， C：69.54％，H：6.90％，N：17.32％。
实施例1步骤C中所述的烷基化方法用作合成如下吲唑类似物的一般方 法：
实施例14
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
由3-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐(382mg，1.60mmol)和实施例5步骤D制 备的化合物(571mg，2.40mmol)制备标题化合物，得到的产物经快速柱(硅胶 60，230-400目，8％MeOH/EtOAc)洗脱纯化得到灰白色泡沫固体，产量＝221mg (34％)。MS(APCl)：(M+1)+＝404；(M-1)+＝402。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：11.94(s， 1H)，10.02(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝6.8， 8.3Hz)，7.14(s，1H)，6.98(d，1H，J＝6.4Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.74(d，1H， J＝8.1Hz)，3.28(br s，4H)，2.68(br t，2H，J＝6.3，8.5Hz)，2.61(br s，4H)，2.51(br t， 2H，J＝8.5，7.1Hz)，2.28(s，2H)，1.18(s，6H)。TLC：Rf＝0.25(1∶9MeOH∶EtOAc，荧 光)。CHN：C24H29N5O0.2C4H8O2计算值，C：70.73％，H：7.32％，N：16.63％；实验 值，C：70.22％，H：7.19％，N：16.45％。
实施例15
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
由实施例13的步骤A制备的化合物(700mg，2.93mmol)和实施例6步骤 C中制备的化合物(1.11g，4.40mmol)制备标题化合物。粗产物经快速柱(硅胶 60，230-400目，3％MeOH/EtOAc-5％MeOH/EtOAc)洗脱得到油状物，其在静 置时结晶，产量＝430mg(35％)。MS(APCl)：(M+1)+＝418；(M-1)+＝416。1H-NMR (DMSO-d6，δ)：11.94(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(t， 1H，J＝6.8，8.3Hz)，7.19(s，1H)，7.12(d，1H，J＝8.1Hz)，6.99(d，1H，J＝8.3Hz)，6.93 (t，1H，J＝7.3，7.3Hz)，3.30(br s，4H)，3.23(s，3H)，2.73(t，2H，J＝7.3，8.1Hz)， 2.62(br s，4H)，2.54(t，2H，J＝8.1，6.8Hz)，2.38(s，2H)，1.18(s，6H)。TLC：Rf＝0.26 (1∶9MeOH∶EtOAc，荧光)。CHN：C25H31N5O计算值，C：71.91％，H：7.48％， N：16.77％；实验值，C：71.49％，H：7.57％，N：16.47％。
实施例16
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
由实施例13步骤A制备的化合物(2.0g，9.9mmol)和实施例7步骤B制 备的化合物(2.21g，9.9mmol)制备标题化合物。产物经快速柱(硅胶60，230-400 目，5％MeOH/EtOAc-10％MeOH/EtOAc)洗脱纯化，然而用丙酮洗涤得到白 色，无定形固体，产量＝670mg(17％)。MS(APCl)：(M+1)+-390；(M-1)+＝388。 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：11.94(s，1H)，9.94(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.3Hz)，7.31(d， 1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝7.1，8.1Hz)，7.01(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)， 6.93(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，3.30(brs，4H)，2.85(dd，1H， J＝5.9，5.6Hz)，2.66(t，2H，J＝7.3，8.5Hz)，2.61(br s，4H)，2.51(m，4H)，1.07(d，3H， J＝6.8Hz)。TLC：Rf＝0.24(1∶9MeOH∶EtOAc，荧光)。CHN：C23H27N5O计算值， C：70.93％，H：6.99％，N：17.98％；实验值，C：70.58％，H：6.74％，N：17.81％。
实施例17
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
由实施例13步骤A制备的化合物(2.0g，9.9mmol)和实施例8步骤B制 备的化合物(2.35g，9.9mmol)制备标题化合物。产物经快速柱(硅胶60，230-400 目，5％MeOH／EtOAc-10％MeOH/EtOAc)洗脱纯化，然后用丙酮洗涤得到白 色，无定形固体，产量＝675mg(17％)。MS(APCl)：(M+1)+＝404；(M-1)+＝402。 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：11.94(s，1H)，9.91(s，1H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(d， 1H，J＝8.3Hz)，7.24(t，1H，J＝7.1，8.1Hz)，6.98(d，2H，J＝8.3Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8， 7.1Hz)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.28(br s，4H)，2.66(m，4H)，2.61(br s，4H)， 2.51(br t，2H，J＝8.5，6.8Hz)，1.00(s，6H)。TLC：Rf＝0.22(1∶9MeOH∶EtOAc，荧 光)。CHN：C24H29N5O计算值，C：71.44％，H：7.24％，N：17.36％；实验值， C：71.24％，H：7.16％，N：17.12％。
实施例18
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
由实施例13步骤A制备的化合物(1.0g，4.19mmol)和实施例10步骤B 制备的化合物(1.50g，6.29mmol)制备标题化合物。粗产物经快速柱(硅胶60， 230-400目，3％MeOH/EtOAc-5％MeOH/EtOAc)洗脱得到标题化合物白色，泡 沫固体，产量＝781mg(46％)。MS(APCl)：(M+1)+＝404；(M-1)+＝402。1H-NMR (DMSO-d6，δ)：11.94(s，1H)，9.96(d，1H，J＝13.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31(d， 1H，J＝8.3Hz)，7.23(t，1H，J＝6.8，8.3Hz)，7.01(m，2H)，6.93(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)， 6.72(t，1H，J＝7.8，7.1Hz)，3.28(br s，4H)，2.91(m，1H)，2.67(m，2H)，2.61(br s， 4H)，2.54(m，2H)，2.22(m，1H)，1.10(d，2H，J＝7.1Hz)，0.98(q，4H，J＝6.3，7.1， 8.8Hz)。TLC：Rf＝0.24(1∶9MeOH∶EtOAc，荧光)。CHN：C24H29N5O0.6H2O计算 值，C：69.57％，H：7.35％，N：16.90％；实验值，C：69.22％，H：6.92％，N：16.58％。
用实施例1步骤C中描述的方法制备实施例19和20的1，2-苯并异噻唑 类似物。
实施例19
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-13，3，4，4-五甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮盐酸盐
由3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(1.0g，3.91mmol，J.Med.Chem.，1986， 29，359)和实施例11步骤B制备的化合物(1.64g，5.86mmol)。粗产物经快速 柱(硅胶60，230-400目，3∶7己烷∶EtOAc)洗脱得到透明油状物。该油状物 溶解在二氯甲烷中，溶液用在二噁烷中的4.0N HCl处理沉淀盐酸盐，白色 无定形固体，产量＝1.05g(54％)。MS(APCl)：(M+1)+＝463。1H-NMR(DMSO-d6， δ)：11.20(brs，1H)，8.11(d，1H，J＝8.1Hz)，8.08(d，1H，J＝8.3Hz)，7.57(t，1H， J＝7.1，7.1Hz)，7.44(t，1H，J＝7.3，7.1Hz)，7.21(s，1H)，7.16(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(d， 1H，J＝8.3Hz)，4.07(brd，2H，J＝13.4Hz)，3.65(br d，2H，J＝11.5Hz)，3.50(brt，2H， J＝12.2，11.9Hz)，3.37(m，4H)，3.32(s，3H)，3.06(m，2H)，1.07(br s，12H)。 TLC：Rf＝0.49(EtOAc)。CHN：C27H34N4OS1.1HCl计算值，C：64.50％，H：7.04％， N：11.14％；实验值，C：64.05％，H：7.07％，N：11.00％。
实施例20
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3，4-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
由3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(1.0g，3.91mmol)和实施例12步骤B 中制备的化合物(1.48g，5.86mmol)制备标题化合物。标题化合物由溶液中沉 淀，得到白色，无定形固体，产量＝1.22g(72％)。MS(APCl)：(M+1)+＝435；(M-1)+ ＝433。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.91(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.3Hz)，7.52(t，1H， J＝7.3，7.1Hz)，7.40(t，1H，J＝7.1，7.3Hz)，7.00(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)， 6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，3.41(br s，4H)，2.60(m，9H)，1.01(d，3H，J＝7.1Hz)，0.98(d， 6H，J＝8.3Hz)。CHN：C25H30N4OS0.8H2O计算值，C：66.87％，H：7.09％， N：12.48％；实验值，C：66.34％，H：6.75％，N：12.28％。
实施例21
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
A.3-甲基-丁-2-烯酸邻-甲苯酰胺
向冷的邻-甲苯胺(5.0ml，46.85mmole，1当量)在无水THF和吡啶(2当量) 中的0.25M溶液中滴加纯3，3-二甲基-丙烯酰氯，剧烈搅拌。过滤反应溶液， 滤液用EtOAc(等体积)稀释，用H2O(3×)、1NHCl(2×)、饱和碳酸氢钠(Na2CO3) (1×)、盐水(1×)洗涤，干燥(MgSO4)，浓缩至固体。标题产物和其端烯烃异构 体的混合物作为1∶1混合物分离。MS(APCl)＝190.1[M+H]+。
B.4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
向3-甲基-丁-2-烯酸邻-甲苯酰胺(7.27g，38.41mmole，1当量)在1，2-二氯 苯(50ml)中的溶液中加入氯化铝(AlCl3)(30.73g，230.49mmole，6当量)，加热 到50-70℃。在反应达到约50℃时，剧烈释放HCl(g)。在HCl释放明显停止 后，使反应持续附加10分钟，随后冷却。冷却反应物，倾入冷水中。多相 混合物用CH2Cl2(3×100ml)萃取，干燥(MgSO4)，浓缩至橙色油状物。用 MPLC(30％EA/Hex)纯化得到上述标题化合物(5.357g，28.31mmole，74％收 率)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d， J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，2.48(s，2H)，2.30(s，3H)，1.32(s，6H)。
C.6-(2-氯-乙酰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
向4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3.545g，18.71mmole，1当量)在 CS2(200ml)中的溶液中加入氯乙酰氯(2.23ml，28.06mmole，1.5当量)，随后一 次加入氯化铝(9.98g，74.84mmole，4当量)。反应物回流加热1小时，此后， 薄层色谱法(TLC)和MS显示完成反应。在冷却后，倾析溶剂，其余残余物 用冷水仔细地水解。过滤出得到的沉淀，在50℃在hivac下干燥得到标题化 合物褐色固体(4.79g，18.03mmole，96％收率)。在254nm下纯度100％；LCMS (APCl)266.3[M+H]+；1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.89(bs，1H)，7.81(s， 1H)7.67(s，1H)，4.65(s，2H)，2.52(s，2H)，2.32(s，3H)，1.36(s，6H)。
D.6-(2-氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
向6-(氯甲基羰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4.79g，18.03 mmole，1.0当量)在三氟乙酸(100ml)中的溶液加入三乙基硅烷(7.20ml，45.08 mmole，2.5当量)，总体加热到60℃。在2小时后，TLC(30％EtOAc/己烷(Hex)) 和MS显示完成反应。冷却反应溶液，倾入冰上，在用CH2Cl2(3×100ml)萃 取后，干燥(MgSO4)和浓缩至油状物，粗产物用MPLC(30％EtOAc/Hex)纯 化得到标题化合物白色固体(3.23g，12.84mmole，71％收率)。在254nm下纯 度100％；LCMS(APCl)252.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(bs，1H)， 6.99(s，1H)，6.89(s，1H)，3.67(t，J＝7.3Hz，2H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，2.46(s，2H)， 2.21(s，3H)，1.30(s，6H)。
E.6-2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
将6-(氯甲基羰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.200g，8.739 mmole，1.0当量)、碳酸钠(1.158g，10.924mmole，1.25当量)、碘化钠(0.131g， 0.874mmole，催化量)和添加的3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(3.353g， 13.110mmole，1.5当量)在乙腈(35ml)中的多相混合物在微波辅助下加热至 150℃30分钟。反应混合物用水(100ml)、CH2Cl2(100ml)稀释，分层。水层用 CH2Cl2(2×，50ml)萃取，有机层用硫酸镁(MgSO4)干燥，浓缩，残余物用MPLC (25％EA/CH2Cl2----50％EA梯度20分钟，保持20分钟----100％EA梯度20 分钟)纯化。得到标题化合物白色结晶固体，63％收率，30％回收的原料(6-(2- 氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮)。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ 7.90(d，1H，J＝7.94Hz)，7.80(d，1H，J＝7.94Hz)，7.46(t，1H，J＝7.94Hz)，7.34(t，1H， J＝7.94Hz)，7.02(s，1H)，6.91(s，1H)，4.78(s，1H)，3.69-3.55(m，4H)，2.86-2.59(m， 8H)，2.45(s，2H)，2.21(s，3H)，1.30(s，6H)。
F.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮，甲磺酸盐
将游离碱(319.77g，0.735mol)溶解在四氢呋喃(3.0升)中，溶液加热到60 ℃，在5分钟内加入甲磺酸(74.25g，0.773mol)(注意：放热)，反应混合物剧 烈搅拌直至冷却到室温。收集沉淀，用水(6升)重结晶。收率＝333克(85％)， 1H-NMR(CDCl3，δ)：11.69(brs，1H)，7.84(cm，2H)，7.52(cm，1H)，7.48(br s，1H)， 7.41(cm，1H)，7.06(br s，1H)，6.96(br s，1H)，4.16(m，2H)，4.00(m，2H)，3.64(m， 2H)，3.13-3.28(cm，6H)，2.91(s，3H)，2.45(s，2H)，2.21(s，3H)，1.30(s，6H)。CHN： 计算值C26H34N4O4S2：C，58.84％；H，6.46％；N，10.56％；S，12.08％；实验值，C， 58.83％；H，6.29％；N，10.44％；S，12.37％。
实施例22
2-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
向6-(2-氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.5当量)在二噁烷 /H2O(0.03M 1∶1)中的溶液中加入碳酸钠(2.2当量)、碘化钠(催化量)，和加入 的3-哌嗪-1-基苯并[d]异噻唑盐酸盐(1.0当量)。反应混合物回流加热24-72 小时。反应混合物随后浓缩，在H2O和CH2Cl2间分配。将有机层干燥(MgSO4)， 浓缩和经色谱法(4∶1 EA/Hex)纯化得到标题化合物，15-48％收率。
LC/MS柱：Phenomenex Develosil Combi-RP-33p，50×4.6mm，长度 150×4.6。
实施例23
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐
A.3-甲基-丁-2-烯酸(3-氯-2-甲基-苯基)-酰胺
在0℃将3，3-二乙基丙烯酰氯(21.0mL，0.189mol)缓慢加入3-氯-2-甲基苯 胺(20.0mL，0.167mol)和吡啶(17.0mL，0.210mol)在二氯甲烷(210mL)中的溶液 中。在1.5h后，通过缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液(60mL)停止反应。将溶液 转移至500mL分液漏斗中，分层。水层用二氯甲烷(2×100mL)反萃取。合 并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。得到的紫色固体 直接使用，无需纯化。MS(APCl)：(M+1)＝224.1。
B.7-氯-6-(2-氯-乙酰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将上述步骤A制备的化合物溶解在二氯甲烷(167mL)中，向反应混合物 以保持温和回流的速率缓慢加入氯化铝(91.5g，0.686mol)。在氯化铝加完后， 连接回流冷凝器，反应混合物回流加热。在1.5h后，TLC显示没有残余原 料。缓慢加入氯乙酰氯(20.0mL，0.250mol)，混合物再回流4小时。将反应混 合物倾入冰水(1000mL)，用二氯甲烷(4×300mL)萃取。合并有机萃取物，用 氯化钠溶液(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。得到的固体 直接用于下一步骤，无需纯化。MS(APCl)：(M+1)+＝300.1，(M+3)+＝302.1。
C.7-氯-6-(2-氯-乙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将上述步骤B制备的化合物溶解在三氟乙酸(168.0mL)中，向溶液中加 入三乙基硅烷(59.0mL，0.369mol)，反应混合物在氮气中加热至60℃。在5.5h 后，冷却反应混合物至室温，搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倾入冰水 (350mL)，反应烧瓶用甲醇(50mL)清洗。混合物剧烈搅拌形成沉淀，过滤固 体，随后用己烷研制。固体由热甲基叔丁基醚(MTBE)(600mL)重结晶得到标 题化合物(36.0345g，0.126mol，75％四步部收率)浅褐色固体。MS(APCl)： (M-1)+＝286.1，(M+1)+＝288.1。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.50(br s，1H)，7.06(s， 1H)，3.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，2H)，2.30(s，3H)，1.30(s， 6H)。
D.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
上述步骤C的产物(5.0016g，17.476mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐 酸盐(4.4811g，17.520mmol)、碳酸钾(4.8299g，34.946mmol)和碘化钾(0.2903g， 1.749mmol)的混合物在乙腈(29.0mL)中在CEM MARS5微波反应器中在200 ℃反应1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并过滤。固体用水和己 烷洗涤，得到的固体用MPLC[硅胶，100％二氯甲烷 (CH2Cl2)-3％MeOH/CH2Cl2，1小时，然后保持在3％MeOH/CH2Cl2]纯化得到 5.6591g，(12.065mmol，69％)标题化合物灰白色结晶固体。 LC-MS(APCl)：(M-1)+＝469.1，(M+1)+＝471.0。
E.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氯-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐
将甲磺酸(0.139mL，2.142mmol)加入上述步骤D的产物(1.0042g， 2.141mmol)在四氢呋喃(THF)(35.0mL)中的热溶液中。标题化合物几乎立即开 始结晶。将反应缓慢冷却到室温，2小时后，收集标题化合物1.0813g(1.913 mmol，89％)细白色固体。无需进一步纯化。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ1.31(s， 6H)，2.29(s，3H)，2.44(s，2H)，2.90(s，3H)，3.17-3.29(m，4H)，3.32-3.40(m，2H)， 3.70(d，J＝11.3Hz，2H)，3.97(t，J＝12.1Hz，2H)，4.17(d，J＝14.4Hz，2H)，7.33(s， 1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，749-7.55(m，2H)，7.84(t，J＝7.8Hz，2H)，11.67(br s， 1H)。元素分析C25H29ClN4OS-CH4O3S计算值：C，55.26；H，5.89；N，9.91；实验 值：54.86；H，5.83；N，9.65。
实施例24
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮盐酸盐
A.3-甲基-丁-2-烯酸(3-氟-2-甲基-苯基)-酰胺
使用实施例23步骤A中所述的方法由3-氟-2-甲基苯胺(2.30mL，20.197 mmol)和3，3-二甲基丙烯酰氯(2.50mL，22.457)制备标题化合物，无需纯化， 得到的半固体直接使用。MS(APCl)：(M+1)+＝208.1。
B.6-(2-氯-乙酰基)-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
使用实施例23步骤B的方法由上述步骤A的化合物、氯化铝(11.04g， 82.796mmol)和氯乙酰氯(2.40mL，30.005mmol)制备标题化合物。产物由热 EtOAc/己烷结晶，母液用MPLC(硅胶，100％CH2Cl2-3％MeOH/CH2Cl2，1小 时，随后保持在3％MeOH/CH2Cl2)纯化。通过LC-MS两批量相同，合并得 到4.6617g(16.430mmol，81％总共三步)标题化合物白色固体。MS(APCl)： (M+1)+＝284.2。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ7.7.9(d，J＝7.3Hz 1H)，7.74(brs，1H)， 4.69(d，J＝3.2Hz，2H)，2.50(s，2H)，2.20(s，3H)，1.34(s，6H)。
C.6-(2-氯-乙基)-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
采用实施例23步骤C中所述的方法，由6-(2-氯-乙酰基)-7-氟-4，4，8-三 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(46.56g，0.164mol)、三乙基硅烷(55.0mL，0.344mol) 和三氟乙酸(78.0mL)制备标题化合物。反应用冰水(400mL)猝灭，烧瓶用甲 醇(70mL)清洗。形成白色固体，过滤固体，用己烷洗涤。固体由热乙腈/MTBE 重结晶得到19.7280g(73.137mmol，45％)标题化合物白色固体。MS(APCl)： (M+1)+＝270.1；(M+3)+＝272.0。1H NMR(400Hz，CDCl3)δ1.29(s，6H)，2.14(d， J＝1.8Hz，3H)，2.45(s，2H)，3.04(t＝7.3Hz，2H)，3.68(t，J＝7.3Hz，2H)，6.97(d，J＝7.8 Hz，1H)，7.68(s，1H)。
D.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
将6-(2-氯-乙基)-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.7499g， 2.780mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.7834g，3.036mmol)、碳酸 钾(0.8456g，6.118mmol)和碘化钾(0.0495g，0.298mmol)的混合物在乙腈 (7.0mL)中在CEM MARS5微波反应器中在150℃反应1小时。将反应混合 物冷却至室温，用水(70mL)稀释，用二氯甲烷(2×75mL)萃取。合并有机萃取 物，用无水硫酸钠干燥，过滤和减压除去溶剂。得到的固体用MPLC纯化(固 体用水和己烷洗涤)。得到的固体用MPLC(硅胶，100％CH2Cl2-3％MeOH/ CH2Cl2，1H，然后保持在3％MeOH/CH2Cl2)纯化得到标题化合物和步骤C 产物混合物。该混合物溶解在二氯甲烷中，缓慢加入在二噁烷中的4M盐酸 直至产物沉淀。分离标题化合物(0.3137g，0.660mmol，53％总共两个步骤)白 色固体。MS(APCl)：(M+1，游离碱)+＝439.2。1H NMR(400mHz，CDCl3)δ1.29(s， 6H)，2.12(d，J＝1.6Hz，3H)，2.44(s，2H)，3.19(s，4H)，3.32(s，2H)，3.59(s，2H)， 4.17(m，4H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.38-7.45(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.84(t， J＝8.8Hz，2H)，13.2(brs，1H)。元素分析C24H27FN4OS.HCl.0.75H2O.0.10CH2Cl2计算值：58.24；H，6.02；N，11.27；H2O，2.72，实验值：57.84；H，6.17；N， 10.98；H2O，2.57.
实施例25
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐
A.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
实施例24步骤C的产物(2.2896g，8.488mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻 唑盐酸盐(2.4295g，8.489mmol)、碳酸钾(2.3472g，16.983mmol)和碘化钾 (0.1406g，0.847mmol)的混合物在乙腈(14.0mL)中在CEM MARS5微波反应 器中在175℃反应20分钟。将反应混合物冷却到室温，用水稀释，过滤得到 的固体，用水和己烷洗涤。LC-MS测定固体纯度＞98％。白色固体在真空下 在50℃干燥得到3.2518g(7.185mmol，85％)标题化合物白色固体。LC-MS＞98 ％纯。MS(APCl)：(M+1)+＝453.2。
B.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7-氟-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐
将甲磺酸(0.144mL，2.219mmol)加入上述步骤A的产物(1.0054g，2.221 mmol)在THF(25.0mL)中的溶液。标题化合物立即开始结晶，反应混合物缓 慢冷却到室温。3小时后，过滤固体得到1.1945g(2.177mmol，98％)标题化合 物细白色固体。LC-MS(APCl)：(M+1，游离碱)+＝452.8。1H NMR(400mHz，CDCl3) δ1.29(s，6H)，1.79-1.89(m，1H)，2.11(d，J＝1.4Hz，3H)，2.44(s，2H)，2.89(s，3H)， 3.15-3.26(m，5H)，3.58-3.78(m，8H)，3.92-4.03(m，2H)，4.09-4.19(m，2H)， 7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.37-7.43(m，1H)，7.48-7.54(m，1H)，7.83(d， J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，11.67(br s，1H)。元素分析 C25H29FN4OS.CH4O3S计算值：C，56.91；H，6.06；N，11.66.实验值：C，56.60；H，6.07；N，9.91。
实施例26
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
A.3-甲基-丁-2-烯酸(2-乙基-苯基)-酰胺
采用实施例5A所述的方法由2-乙基苯胺和3，3-二甲基丙烯酰氯制备。 在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：204[M+H]+。
B.8-乙基-4，4-二甲基-34-二氢-1H-喹啉-2-酮
采用实施例5B的制备方法，由实施例26A制备。在254nm分离，纯度 100％；LCMS(APCl)：204[M+H]+。
C.6-(2-氯-乙酰基)-8-乙基-4.4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
采用实施例1A所述的方法由实施例26B的标题化合物制备，在254nm 分离，纯度100％；LCMS(APCl)：280[M+H]+。
D.6-(2-氯-乙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
采用实施例1B的制备方法，由实施例26C的标题化合物制备。在254nm 分离，纯度100％；LCMS(APCl)：266[M+H]+。
E.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮
采用实施例25A的制备方法，由实施例26D的标题化合物和3-哌嗪-1- 基-苯并[d]异噻唑盐酸盐制备。在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)： 273[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.23(t，J＝7.62Hz，3H)1.31(s，6H) 2.46(s，2H)2.53(q，J＝7.68Hz，2H)2.61-2.72(m，2H)2.72-2.88(m，6H)3.60(s，4H) 6.93(d，J＝1.95Hz，1H)7.03(d，J＝1.76Hz，1H)7.32-7.39(m，2H)7.45(d，J＝7.81Hz， 1H)7.81(d，J＝8.21Hz，1H)7.90(d，J＝7.81Hz，1H)。CHN：C26H32N4O1S1计算值 C：69.61％，H：7.19％，N：12.49％；实验值，C：69.51％，H：7.32％，N：12.30％。
实施例27
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮盐酸盐
A.3-甲基-丁-2-烯酸(2-氯-苯基)-酰胺
采用实施例5A所述的方法，由2-氯苯胺和3，3-二甲基丙烯酰氯制备。 1H NMR(400mHz，氯仿)δppm 1.92(s，3H)2.22(s，3H)5.76(s，1H)6.99(t，J＝7.82 Hz，1H)7.25(t，J＝7.82Hz，1H)7.34(d，J＝8.06Hz，1H)7.53(s，1H)8.43(d，J＝7.82Hz， 1H)。
B.8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
采用实施例5B的制备方法，由实施例27A的标题化合物制备。1H NMR (400mHz，氯仿)δppm 1.32(s，6H)2.49(s，2H)6.98(t，J＝7.93Hz，1H)7.20(d， J＝7.81Hz，1H)7.24(dd，J＝9.40，1.34Hz，1H)7.88(s，1H)。
C.8-氯-6-(2-氯-乙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
使用实施例5C的制备方法，由实施例27B的标题化合物制备。1H NMR (400mHz，氯仿-D)δppm 1.37(s，6H)2.54(s，2H)4.60(s，2H)7.84(s，1H)7.86(s， 1H)8.01(s，1H)。
D.8-氯-6-(2-氯-乙基)-4，4-二甲基-3.4-二氢-1H-喹啉-2-酮
使用实施例1B的制备方法，由实施例27C标题化合物制备。在254nm 分离，纯度100％；LCMS(APCl)：273[M+H]+。
E.6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
根据实施例25A的制备方法，由实施例27D标题化合物和3-哌嗪-1-基- 苯并[d]异噻唑盐酸盐制备，在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)： 455[M+H]+。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δppm 1.22(s，6H)2.37(s，2H)2.99- 3.07(m，2H)3.33-3.50(m，5H)3.57-3.67(m，2H)4.02-4.12(m，2H)7.20(d，J＝1.71 Hz，1H)7.26(d，J＝1.71Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.54-7.59(m，1H)8.09(d，J＝8.30 Hz，1H)8.11(d，J＝8.30Hz，1H)9.55(s，1H)11.01(s，1H)。CHN： C24H27N4O1S11.20HCl计算值，C：57.79％，H：5.70％，N：11.23％；实验值，C：58.10％，H：5.78％， N：10.84％。
实施例28
6-[2-(4-苯并[d]异唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3.4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例25A的制备方法，由实施例26D标题化合物和3-哌嗪-1-基- 苯并[d]异噁唑盐酸盐制备，在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：433 [M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.23(t，J＝7.62Hz，3H)1.31(s，6H) 2.45(s，2H)2.53(q，J＝7.55Hz，2H)2.61-2.70(m，2H)2.70-2.83(m，6H)3.56-3.67(m， 4H)6.92(d，J＝1.76Hz，1H)7.02(d，J＝1.76Hz，1H)7.21(ddd，J＝8.06，6.40，1.56Hz， 1H)7.39(s，1H)7.43-7.50(m，2H)7.68(d，J＝8.01Hz，1H)。CHN： C26H32N4O1S10.51CH2Cl2计算值，C：66.91％，H：6.99％，N：11.77％；实验值，C：66.57％，H：7.20％， N：11.88％。
采用实施例25A的方法，用实施例21D的标题化合物和合适的芳基哌 嗪类似物得到实施例29-38。
实施例29
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
使用3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐，在254nm分离，纯度100％； LCMS(APCl)：419[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)2.20(s， 3H)2.45(s，2H)2.60-2.68(m，2H)2.69-2.81(m，6H)3.57-3.65(m，4H)6.90(d， J＝1.22Hz，1H)7.01(d，J＝1.47Hz，1H)7.21(ddd，J＝8.06，6.35，1.71Hz，1H)7.33(s， 1H)7.43-7.50(m，2H)7.68(d，J＝8.06Hz，1H).CHN：C25H30N4O2计算值， C：71.74％，H：7.32％，N：13.39％；实验值，C：71.30％，H：7.14％，N：13.11％。
实施例30
6-{2-[4-(5-甲氧基-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(5-甲氧基-苯并[a]异噻唑-3-基)-哌嗪(J.Med.Chem.，1991，34， 3316)，在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：465[M+H]+。1H NMR(400 MHz，氯仿-D)8 ppm 1.31(s，6H)2.22(s，3H)2.46(s，2H)2.63-2.73(m，2H)2.74 -2.85(m，6H)3.51-3.65(m，4H)3.89(s，3H)6.92(s，1H)7.03(d，J＝1.37Hz，1H)7.14 (dd，J＝8.79，2.34Hz，1H)7.25(d，J＝2.54Hz，2H)7.43(s，1H)7.68(d，J＝8.79Hz，1H)。
实施例31
6-{2-[4-(7-甲氧基-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(7-甲氧基-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪(J.Med.Chem.，1991，34， 3316)，在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：465[M+H]+.1H NMR(400 MHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，6H)2.23(s，3H)2.45(s，2H)2.61-2.70(m，2H)2.71 -2.81(m，6H)3.54-3.64(m，4H)3.96(s，3H)6.82(d，J＝7.61Hz，1H)6.91(s，1H)7.02(s， 1H)7.29(t，J＝7.91Hz，1H)7.47(d，J＝7.81Hz，1H)7.81(s，1H)。
实施例32
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪，在254nm分离，纯度100％； LCMS(APCl)：453[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)8 ppm 1.32(s，6H)2.22(s， 3H)2.47(s，2H)2.61-2.96(m，8H)3.50-3.80(m，4H)6.92(s，1H)7.03(s，1H)7.33(s， 1H)7.48-7.57(m，1H)7.75(dd，J＝8.91，4.76Hz，1H)。
实施例33
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪，在254nm分离，纯度100％； LCMS(APCl)：437[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，6H)2.22(s， 3H)2.46(s，2H)2.65(m，2H)2.73(s，3H)2.78(m，3H)3.57(s，4H)6.90(d，J＝1.22Hz， 1H)7.01(d，J＝1.46Hz，1H)7.22(dd，J＝9.03，2.68Hz，1H)7.33(dd，J＝8.30，2.20Hz， 1H)7.40(dd，J＝9.03，3.66Hz，1H)7.48(s，1H)。
实施例34
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪(EP-494817A1)，在254nm分离， 纯度100％；LCMS(APCl)：437[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.31(s， 6H)2.22(s，3H)2.46(s，2H)2.62-2.68(m，2H)2.70-2.81(m，6H)3.54-3.64(m，4H) 6.90(d，J＝1.22Hz，1H)6.97(td，J＝8.78，2.20Hz，1H)7.01(d，J＝1.46Hz，1H) 7.13(dd，J＝8.54，1.95Hz，1H)7.52(s，1H)7.63(dd，J＝8.79，5.12Hz，1H)。
实施例35
6-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪(J.Med.Chem.，1986，29，359)，在 254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：453[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿 -D)δppm 1.30(s，6H)2.21(s，3H)2.45(s，2H)2.60-2.68(m，2H)2.68-2.81(m，6H) 3.52-3.62(m，4H)6.89(s，1H)7.00(s，1H)7.35-7.48(m，3H)7.65(d，J＝1.71Hz，1H)。
实施例36
6-{2-[4-(7-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(7-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪，在254nm分离，纯度100％； LCMS(APCl)：453[M+H]+。1H NMR(400mHz，氯仿-D)δppm 1.31(s，6H)2.21(s， 3H)2.46(s，2H)2.61-2.69(m，2H)2.71-2.81(m，6H)3.54-3.64(m，4H)6.91(s，1H) 7.02(s，1H)7.10-7.18(m，1H)7.29-7.40(m，2H)7.68(d，J＝8.06Hz，1H)。
实施例37
6-{2-[4-(6-甲基-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(6-甲基-苯并[d]异唑-3-基)-哌嗪，在254nm分离，纯度100％； LCMS(APCl)：433[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)2.20(s， 3H)2.45(s，2H)2.46(s，3H)2.60-2.66(m，2H)2.69-2.73(m，4H)2.73-2.79(m，2H) 3.56-3.62(m，4H)6.89(d，J＝1.22Hz，1H)6.99-7.03(m，2H)7.23(s，1H)7.34(s，1H) 7.53(d，J＝8.30Hz，1H)。
实施例38
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
使用4-(6-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪(FR-2761067A1)，在254nm分离， 纯度100％；LCMS(APCl)：452[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.30(s，6H)1.99-2.26(m，10H)2.45(s，2H)2.57-2.65(m，4H)2.74-2.80(m，2H)3.12 -3.24(m，3H)6.90(s，1H)7.01(s，1H)7.15(td，J＝8.67，2.20Hz，1H)7.37(s，1H)7.56 (dd，J＝8.18，2.08Hz，1H)7.94(dd，J＝8.91，4.76Hz，1H)。
实施例32的标题化合物如实施例39-44制备中所述进行N-烷基化。
实施例39
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1，4，4，8-四甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
向6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1当量)在无水THF中的溶液中加入叔丁醇钾(1.5当 量)，总体加热到40℃10分钟。向搅拌溶液中加入碘甲烷(1.5当量)，反应混 合物在密封瓶中加热到60℃16小时。在冷却后，反应混合物用水和EtOAc稀释，分层。水层用EtOAc洗涤，干燥(MgSO4)有机层，浓缩，残余物用色 谱法(4％MeOH/DCM)纯化。在用1N HCl乙醚(Et2O)溶液处理时，产物是分 离的1，4-二噁烷溶液。在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：467[M+H]+。 1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 1.23(s，6H)2.31(s，3H)2.38(s， 2H)3.11-3.32(m，8H)3.52-3.64(m，2H)4.01-4.10(m，2H)4.10-4.24(m， 2H)6.96(d，J＝4.15Hz，2H)7.30(td，J＝8.55，2.20Hz，1H)7.45(dd，J＝8.79，2.20Hz， 1H)7.79(dd，J＝9.04，4.64Hz，1H)13.45(s，1H)。
以6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮和合适烷基卤化物为原料，根据实施例39所述的方 法制备实施例40-44的标题化合物。
实施例40
1-乙基-6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4，4，8-三甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：481[M+H]+。1H NMR(400MHz， 氯仿-D)δppm 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)1.24(s，6H)2.29(s，3H)2.35(s，2H) 3.13-3.28(m，6H)3.54-3.63(m，2H)3.95(q，J＝7.08Hz，2H)4.01-4.08(m，2H)4.12 -4.21(m，2H)6.94(d，J＝1.47Hz，1H)6.98(d，J＝1.95Hz，1H)7.30(td，J＝8.61，2.32Hz， 1H)7.44(dd，J＝8.79，1.95Hz，1H)7.79(dd，J＝8.79，4.64Hz，1H)13.40(s，1H)。
实施例41
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4.4，8-三甲基-1-丙 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：495[M+H]+。1H NMR(400MHz， 氯仿-D)δppm 0.84(t，J＝7.45Hz，3H)1.24(s，6H)1.48(hextet，J＝7.42Hz，2H)2.29 (s，3H)2.35(s，2H)3.13-3.28(m，6H)3.59(d，J＝11.23Hz，2H)3.77-3.86(m，2H)4.04 (d，J＝14.41Hz，2H)4.11-4.12(m，2H)6.93(d，J＝1.71Hz，1H)6.97(d，J＝1.71Hz，1H) 7.30(td，J＝8.61，2.32Hz，1H)7.44(dd，J＝8.91，2.32Hz，1H)7.79(dd，J＝8.91，4.52Hz， 1H)13.39(s，1H)。
实施例42
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-1-异丙基-4，4，8-三 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：495[M+H]+。
实施例43
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基-1-甲氧基甲基-4，4，8- 三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：497[M+H]+。1H NMR(400MHz， 氯仿-D)δppm 1.27(s，6H)2.28(s，3H)2.37(s，2H)3.13-3.28(m，8H)3.50(t， J＝5.74Hz，2H)3.59(d，J＝11.23Hz，2H)4.01-4.20(m，6H)6.93(s，1H)6.98(d，J＝1.22 Hz，1H)7.30(td，J＝8.61，2.32Hz，1H)7.44(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.79(dd，J＝8.79， 4.64Hz，1H)13.39(s，1H)。
实施例44
1-(2-乙氧基-乙基)-6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙 基}-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸盐
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)：525[M+H]+。1H NMR(400MHz， 氯仿-D)δppm 0.94(t，J＝6.96Hz，3H)1.22(s，6H)2.23(s，3H)2.32(s，2H)3.07 -3.22(m，6H)3.26(q，J＝6.92Hz，2H)3.47(t，J＝5.86Hz，2H)3.54(d，J＝11.23Hz，2H) 3.96-4.16(m，6H)6.87(s，1H)6.93(s，1H)7.25(td，J＝8.55，2.20Hz，1H)7.39(dd， J＝8.91，2.32Hz，1H)7.74(dd，J＝8.79，4.40Hz，1H)13.34(s，1H)。
实施例45
6-[2-(4-苯并[B]噻吩-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例2中描述的方法，由1-苯并[b]噻吩-3-基哌嗪盐酸盐(500mg， 1.96mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮(658mg，2.94mmol)制备。粗产物通过快速柱(硅胶60，230-400目， EtOAc)洗脱得到橙色油状物，将其溶解于EtOAc中，溶液用在二噁烷中的 4.0N HCl处理，沉淀盐酸盐灰白色，无定形固体，产量＝262mg(30％)。MS (APCl)：(M+1)+＝406；(M-1)+＝404。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.51(br s，1H)，10.09 (s，1H)，7.92(d，1H，J＝6.6Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.37(m，2H)，7.10(d，2H， J＝8.1Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，6.81(d，1H，J＝8.1Hz)，3.64(m，4H)，3.35(m，4H)， 3.06(m，5H)，2.55(dd，1H，J＝5.9，6.1Hz)，2.20(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，1.17(d，3H， J＝7.1Hz)。CHN：C24H27N3O 1HCl计算值，C：65.22％，H：6.38％，N：9.51％；实 验值，C：64.76％，H：6.50％，N：9.07％。旋光度：[a]25D＝-4.16°(DMSO， c＝4.81mg/ml)。
实施例46
6-[2-(4-苯并[B]噻吩-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例3中所述的方法，由1-苯并[b]噻吩-3-基哌嗪盐酸盐(600mg， 2.06mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4R-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(692mg，3.09mmol)制备。粗产物通过快速柱(硅胶60，230-400 目，EtOAc)洗脱得到黄色结晶固体，产量＝319mg(38％)。MS(APCl)：(M+1)+ ＝406；(M-1)+＝404。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.98(s，1H)，7.87(d，1H，J＝6.6Hz)， 7.69(d，1H，J＝6.6Hz)，7.33(m，2H)，7.04(s，1H)，6.98(d，1H，J＝7.6Hz)，6.87(s， 1H)，6.73(d，1H，J＝7.8Hz)，3.03(m，4H)，2.65(m，10H)，2.17(dd，1H， J＝7.1，6.8Hz)，1.14(d，3H，J＝6.8Hz)。CHN：C24H27N3OS计算值，C：71.08％， H：6.71％，N：10.36％；实验值，C：70.82％，H：6.92％，N：10.13％。旋光 度：[α]25D＝+4.40(DMSO，c＝10mg/ml)。手性HPLC：ChiralCel OD-H，5m，250× 4.6mm；移动相，IPA/己烷；流量，0.30ml/min；峰RT＝47.61min(99.96％)。
实施例47
6-{2-[4-(6-氟苯并[B]噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4S-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
根据实施例2中所述的方法，由1-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基哌嗪盐酸盐 (562mg，2.06mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(692mg，3.09mmol)制备。粗产物通过快速柱(硅胶60， 230-400目，2％MeOH/EtOAc)洗脱得到油状物，它在静置时结晶，产量＝258mg (30％)。MS(APCl)：(M+1)+＝424；(M-1)+＝422。1H-NMR(CDCl3，δ)：7.64(m，2H)， 7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(m，3H)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，6.55(s，1H)，3.15(m， 5H)，2.77(m，9H)，2.39(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)，1.28(d，3H，J＝7.1Hz).CHN： C24H26FN3OS计算值，C：68.06％，H：6.19％，N：9.92％；实验值，C：67.80％， H：6.12％，N：9.57％。旋光度：[α]25D＝-0.8°(CH2Cl2，c＝5mg/ml)。手性 HPLC：ChiralCel OD-H，5m，250×4.6mm；移动相，IPA/己烷；流量，0.30ml/min； 峰RT＝32.41min(99.97％)。
实施例48
6-{2-[4-(6-氟苯并[B]噻吩-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4R-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
根据实施例3中所述的方法，由1-(6-氟苯并[b]噻吩-3-基哌嗪盐酸盐 (562mg，2.06mmol；J.Med.Chem.，1992，35，2712)和6-(2-氯乙基)-4R-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(692mg，3.09mmol)制备。粗产物通过快速柱(硅胶60， 230-400目，2％MeOH/EtOAc)洗脱得到油状物，它在静置时结晶，用冷丙酮 洗涤，产量＝180mg(21％)。MS(APCl)：(M+1)+＝424；(M-1)+＝422。 1H-NMR(CDCl3，δ)：7.64(m，2H)，7.44(d，1H，J＝8.8Hz)，7.04(m，3H)，6.65(d，1H， J＝8.1Hz)，6.56(s，1H)，3.15(m，5H)，2.78(m，9H)，2.39(dd，1H，J＝7.3，7.3Hz)， 1.29(d，3H，J＝7.1Hz)。CHN：C24H26FN3OS计算值，C：68.06％，H：6.19％， N：9.92％；实验值，C：67.86％，H：6.18％，N：9.78％。旋光度：[α]25D＝+3.2° (CH2Cl2，c＝5mg/ml)。手性HPLC：ChiralCel OD-H，5m，250×4.6mm；移动相， IPA in己烷；流量，0.30ml/min；峰RT＝34.51min(99.97％)。
实施例49
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(10g，57.1mmol)溶解在60ml二硫化 碳中，缓慢加入氯化铝(15.0g，112mmol)和3-氯丙酰氯(7.0mL，84.4mmol)。反 应物加热到回流，搅拌3小时。倾析二硫化碳，反应烧瓶在冰浴中冷却。缓 慢加入冰和水直至所有氯化铝反应，形成沉淀。搅拌反应混合物1小时，过 滤出沉淀，用大量水洗涤。真空干燥6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮(14.34g)。MS(APCl)：266[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
将6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(6.0g)溶解在三氟 乙酸(13.9mL)中，冷却到0℃，缓慢加入三乙基硅烷(10.8mL)，混合物在室 温下搅拌3天。将混合物倾入冰水中，用己烷分层，剧烈搅拌30分钟。过 滤出生成的沉淀，用水洗涤，真空干燥得到6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮。收率100％；MS(APCl)：252[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
将无水碳酸钠(0.160g)在10mL水中稀释，加入6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.300g，1.19mmol)、3-哌嗪-1-基-苯并异噻唑(0.390g， 1.78mmol)和乙腈(10mL)。混合物回流搅拌48小时，在冷却1小时后，溶液 用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机萃取物用硫酸钠(Na2SO4)干燥，浓缩和真 空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮(0.030g)。MS(APCl)：435[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.4(t，J＝8.1Hz，1H)， 7.29(t，J＝8.1Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.95(dd，J＝1.7，1.9Hz，1H)，6.66(d，J＝7.81Hz， 1H)，3.55(s，4H)，2.66(s，4H)，2.58(t，J＝7.5，7.8Hz，2H)，2.44(s，4H)，1.81(m，2H)， 1.28(s，6H)。
实施例50
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(2.50g)、6-(3-氯-丙 基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.0g，7.94mmol)和3-哌嗪-1-基-吲唑盐 酸盐(2.0g，8.38mmol)制备6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷 洗脱得到0.200g6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)：418[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s， 1H)，7.66(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.3(s，1H)，7.0(m，3H)，6.62(d，J＝7.81Hz， 1H)，3.4(s，4H)，2.6(m，5H)，2.44(s，3H)，1.84(m，2H)，1.54(s，2H)，1.28(s，6H)。
实施例51
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
A.7-氯-6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤A中所述的一般方法，用7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(1.00g，4.77mmol)、氯化铝(2.54g，19.1mmol)和3-氯丙酰氯 (0.47mL，5.66mmol)制备7-氯-6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮。以76％的收率得到7-氯-6-(3-氯-丙酰基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮。MS(APCl)：300[M+H]+。
B.7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤B中所述的一般方法，用7-氯-6-(3-氯-丙酰基)-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.05g，3.49mmol)、三氟乙酸(1.86mL，24.1 mmol)和三乙基硅烷(0.939mL，5.88mmol)制备7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。以26％的收率得到7-氯-6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.260g)。MS(APCl)：286[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(0.097g)、7-氯-6-(3- 氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.200g，0.698mmol)和3-哌嗪-1- 基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.229g，1.04mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基- 哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动 柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.084g 7-氯-6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑 -3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在 254nm；LCMS(APCl)：469[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)， 7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，1H)，7.4(t，J＝8.1Hz，1H)，7.3(t，J＝8.1Hz， 1H)，7.1(s，1H)，6.76(s，1H)，3.57(s，4H)，2.7(m，6H)，2.45(t，J＝7.1，7.5Hz，3H)， 2.43(s，3H)，1.84(m，2H)，1.27(s，6H)。
实施例52
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例49中所述的一般方法，用无水碳酸钠(0.022g)、7-氯-6-(3- 氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.046g，0.162mmol)和3-哌嗪-1- 基-苯并[d]异噁唑(0.033g，0.162mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪 -1-基)-丙基]-7-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯 化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.014g 7-氯-6-[3-(4-苯并异噁唑-3-基-哌 嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)：453[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.6(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8，8.5Hz， 2H)，7.13(t，J＝6.8，7.8Hz，1H)，7.07(s，1H)，6.74(s，1H)，3.5(s，4H)，2.66(m，6H)， 2.6(s，4H)，1.77(m，2H)，1.25(s，6H)。
实施例53
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤A中所述的一般方法，用4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(10.0g，62.0mmol)、氯化铝(15.0g，112.5mmol)和3-氯丙酰氯(7.2mL，86.8 mmol)制备6-(3-氯-丙酰基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。以50％的收率得 到6-(3-氯-丙酰基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(7.79g)。 MS(APCl)：251[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙酰基)-4-甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮(5.0g，19.8mmol)、三氟乙酸(9.0mL，116.8mmol)和三乙基 硅烷(9.52mL，59.6mmol)制备6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮以 100％的收率得到6-(3-氯-丙基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)： 238[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(0.50g)、6-(3-氯-丙 基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.300g，1.42mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d] 异噻唑盐酸盐(0.62g，2.83mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)- 丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。得到的沉淀用大量的水和乙腈洗涤， 真空干燥得到0.315g 6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)，421[M+H]+。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.4(t，J＝7.56Hz，1H)，7.3(t，J＝7.3，7.81Hz，1H)，7.0(s，1H)，6.96(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，3.5(t，J＝4.39，4.88Hz，4H)，3.04(m，1H)，2.6(m，7H)， 2.35(m，3H)，1.8(m，2H)，1.26(d，J＝7.1Hz，3H)。
实施例54
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49中所述的一般方法，用无水碳酸钠(0.450g)、6-(3-氯-丙 基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.300g，1.42mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d] 异噁唑(0.578g，2.84mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸 乙酯/己烷洗脱得到0.185g 6-[3-(4-1，2-苯并异唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)， 405[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.6(d，J＝8.1Hz，2H)， 7.4(m，2H)，7.15(m，1H)，6.99(s，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.1Hz， 1H)，3.5(t，J＝4.8，5.1Hz，3H)，3.09(m，1H)，2.66(m，8H)，2.4(m，3H)，1.8(m，2H)， 1.26(d，J＝6.83Hz，3H)。
实施例55
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(5.79g)、6-(3-氯-丙 基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3.73g，15.7mmol)和3-哌嗪-1-基-1H-吲唑 盐酸盐(2.5g，10.5mmol)制备6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗 脱得到0.547g 6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-4-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)404[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(s，1H)，7.91(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.3(m， 2H)，7.0(m，3H)，6.6(d，J＝7.81Hz，1H)，3.4(m，5H)，3.04(m，2H)，2.6(t， J＝4.4，5.6Hz，3H)，2.57(t，J＝7.56，7.81Hz，2H)，2.39(m，3H)，1.8(m，2H)，1.26(d， J＝7.1Hz，3H)。
实施例56
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤A中的一般方法，用3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(4.0g，15.89mmol)、氯化铝(6.4g，48mmol)和3-氯丙酰氯(1.85mL，22.3mmol) 制备6-(3-氯-丙酰基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。以100％的收率得 到6-(3-氯-丙酰基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)：266 [M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙酰基)-3，3-二甲 基-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮(5.0g，18.8mmol)、三氟乙酸(10.1mL，131mmol)和三 乙基硅烷(9.0mL，56.3mmol)制备6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮。以100％的收率得到6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (4.99g)。MS(APCl)：252[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(0.357g)、6-(3-氯-丙 基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.500g，1.99mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并 [d]异噻唑盐酸盐(0.566g，2.58mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1- 基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。生成的固体用大量水和乙腈洗 涤，真空干燥得到0.0991g 6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3- 二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)435 [M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz， 1H)，7.61(s，1H)，7.4(t，J＝7.1，7.3Hz，1H)，7.3(t，J＝7，8.1Hz，1H)，6.97(s，1H)， 6.95(s，1H)，6.59(d，J＝7.81Hz，1H)，3.5(t，J＝4.6，4.8Hz，4H)，2.73(s，2H)，2.6(t， J＝4.6，4.88Hz，3H)，2.5(t，J＝7.5，7.8Hz，3H)，2.4(t，J＝7.3，7.56Hz，2H)，1.8(m， 2H)，1.16(s，6H)。
实施例57
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(0.358g)、6-(3-氯-丙 基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.500g，1.99mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并 [d]异噁唑(0.525g，2.58mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙 酸乙酯/己烷洗脱得到0.144g 6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)， 419[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.6(m，2H)，7.4(m，2H)，7.1(m，1H)， 6.96(s，1H)，6.94(s，1H)，6.6(d，J＝7.81Hz，1H)，3.5(t，J＝4.88Hz，4H)，2.73(s，2H)， 2.5-2.6(m，6H)，2.4(t，J＝7.3，7.5Hz，2H)，1.8(m，2H)，1.16(s，6H)。
实施例58
6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例23中所述的一般方法，用无水碳酸钠(6.0g)、6-(3-氯-丙 基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.69g，6.71mmol)和3-哌嗪-1-基-1H-吲 唑盐酸盐(2.0g，8.38mmol)制备6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3- 二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸乙酯 /己烷洗脱得到0.308g 6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3，3-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)418[M+H]+。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.26(s，1H)，7.7(d，J＝8.3Hz，1H)，7.5(s，1H)，7.3(m， 2H)，7-7.2(m，1H)，6.97(s，1H)，6.95(s，1H)，6.59(d，J＝7.8Hz，1H)，3.47(s，4H)， 2.73(s，2H)，2.65(s，3H)，2.6(t，J＝7.8Hz，2H)，2.4(s，2H)，1.8(s，2H)，1.59(s，1H)， 1.16(s，6H)。
实施例59
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤A所述的一般方法，使用3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮(10.0g，662mmol)、氯化铝(16g，120mmol)和3-氯丙酰氯(7.20mL， 86.7mmol)制备6-(3-氯-丙酰基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。以100％的收 率得到6-(3-氯-丙酰基)-3-甲基-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮。 MS(APCl)：252[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤B中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙酰基)-3-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(5.50g，21.8mmol)、三氟乙酸(10.5mL，136mmol)和三 乙基硅烷(9.0mL，56.0mmol)制备6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮。以100％的收率得到6-(3-氯-丙基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(4.99g)。 MS(APCl)：238[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(2.33g)、6-(3-氯-丙 基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.00g，8.41mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异 噻唑盐酸盐(2.33g，16.8mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。生成的固体用大量水和乙腈洗涤，真空 干燥得到0.452g 6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)421[M+H]+； m.p212℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)， 7.76(d，J＝8.05Hz，1H)，7.40(t，J＝7.32，7.56Hz，1H)，7.30(t，J＝7.32，7.56Hz，1H)， 6.97(s，2H)，6.63(d，J＝8.30Hz，1H)，3.54(s，4H)，2.9(dd，J＝5.13，4.88Hz，1H)， 2.56-2.71(m，8H)，2.4(t，J＝7.08，8Hz，2H)，1.8-1.85(m，2H)，1.24(d，J＝6.58Hz， 3H)。
实施例60
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(0.68g)、6-(3-氯-丙 基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.17g，4.92mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异 噁唑(1.30g，6.39mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3- 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。残余物用二氯乙烷萃取，用硫酸钠(Na2SO4)干 燥，浓缩得到0.208g 6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)405[M+H]+； m.p.185-187℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.64(s，1H)，7.4(m， 2H)，7.16(m，1H)，6.97(s，2H)，6.6(m，1H)，3.5(t，J＝4.39Hz，4H)，2.9(dd， J＝5.13，5.37Hz，1H)，2.5-2.7(m，8H)，2.4(t，J＝7.3，7.5Hz，2H)，1.7-1.8(m，2H)， 1.24(d，J＝6.58Hz，3H)。
实施例61
6-{3-[4-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基}-丙基}-3-甲基-3，4-DIHYDRO-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钠(7.0g)、6-(3-氯-丙 基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(3.73g，15.7mmol)和3-哌嗪-1-基-1H-吲唑 盐酸盐(2.5g，10.47mmol)制备6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷 洗脱得到0.74g 6-{3-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-丙基}-3-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)404[M+H]+。1H NMR(400mHz，DMSO-d6)δ11.9(s，1H)，9.9(s，1H)，7.6(d，J＝8.05Hz，1H)， 7.28(d，J＝8.30Hz，1H)，7.19(m，3H)，6.88(m，3H)，6.68(d，J＝7.81，1H)，3.26(s， 4H)，2.80(dd，J＝5.86，6.0Hz，1H)，2.4-2.58(m，8H)，2.27(t，J＝7.08Hz，2H)，1.66(t， J＝7.08，7.32Hz)，1.04(d，J＝6.59Hz，3H)。
实施例62
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.754g)、6-(3-氯-丙 基)-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.4318g，1.82mmol，在US 5,350,747中由 4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备)和3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐 (0.597g，2.72mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。生成的固体用大量水和乙腈洗涤，真空干燥得到 0.600g6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)421.2[M+H]+。CHN： C24H28N4O1S1计算值，C：68.54％，H：6.71，N：13.32％；实验值，C：68.07％，H：6.78％， N：12.86％。
实施例63
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3.4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.873g)、6-(3-氯-丙 基)-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.500g，2.10mmol在US5,350,47中4S-甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备)和3-哌嗪-1-基苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.692g， 3.16mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮。生成的沉淀用大量水和乙腈洗涤，真空干燥得到0.256g 6-[3-(4-1，2-苯并异噻唑-3-基哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)421.2[M+H]+。CHN：C24H28N4O1S1计算值，C：68.54％，H：6.71，N：13.32％；实验值，C：68.24％，H：6.80％， N：13.01％。
实施例64
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.762g)、6-(3-氯-丙 基)-4R-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.1308g，0.550mmol)和3-哌嗪-1-基苯并 [d]异噁唑(0.264g，1.10mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-4R-甲基-3，4-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸乙酯/ 己烷洗脱得到0.027g 6-[3(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4R-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。MS(APO)：405.2[M+H]+。
实施例65
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.537g)、6-(3-氯-丙 基)-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.0923g，0.388mmol)和3-哌嗪-1-基苯并 [d]异噁唑(0.186g，0.776mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸 乙酯/己烷洗脱得到0.049g 6-[3-(4-1，2-苯并异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4S- 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。MS(APCl)：(M+H)+405.2。1H NMR(400mHz， CDCl3)δ。
实施例66
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤A所述的一般方法，使用7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(1.00g，5.18mmol)、氯化铝(2.76g，20.7mmol)和3-氯丙酰氯 (0.664mL，7.76mmol)制备6-(3-氯-丙酰基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮。以84％的收率得到6-(3-氯-丙酰基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H喹 啉-2-酮(1.23g)。MS(APCl)：284.1[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤B中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙酰基)-7-氟-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.23g，4.34mmol)、三氟乙酸(2.09mL，25.9 mmol)和三乙基硅烷(1.73mL，10.8mmol)制备6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。以98％的收率得到6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.15g)。MS(APCl)：270.1[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(1.20g)、6-(3-氯-丙 基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.384g，1.42mmol)和3-哌嗪-1-基 -苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.63g，2.87mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌 嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱 纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.365g 6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌 嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。纯度100％，在254 nm；MS(APCl)：453.1[M+H]+。
实施例67
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙基)-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在氮气中和0℃，将6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(实施例66B，0.768g，2.85mmol)加入NaH(60％的油悬浮液，0.137g，3.43 mmol)在THF中中的搅拌悬浮液中。在0℃滴加入甲基碘(0.62ml， 9.96mmol)，温热到室温，搅拌过夜。反应混合物用水猝灭，用乙酸乙酯 (3×50mL)萃取，用盐水洗涤。干燥(硫酸钠)有机萃取物，浓缩。真空干燥固 体以90％的收率得到6-(3-氯-丙基)-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮 (0.7266g)。MS(APCl)：284.1[M+H]+。
B.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4- 氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(1.06g)、6-(3-氯-丙 基)-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.7266g，2.56mmol)和3-哌嗪-1- 基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.842g，3.84mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基- 哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自 动柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.120g 6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3- 基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。通过将固体溶 解在THF和MeOH中和加入1当量甲磺酸制备甲磺酸盐。过滤出沉淀，用 乙醚洗涤得到6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-1，4，4-三甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮甲磺酸盐。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)： 467.2[M+H]+。
实施例68
1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二 氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮
A.6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
在0℃，向6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例 66B，0.768g，2.85mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中经添加漏斗缓慢加入 BH3.THF(1M，38ml)。温热到室温，搅拌过夜。反应混合物用含水碳酸氢 钠猝灭，搅拌4小时。过滤出沉淀，滤液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水 和饱和氯化钠溶液洗涤。干燥(硫酸钠)有机萃取物，浓缩。真空干燥得到的 固体得到6-(3-氯丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(0.8319g)， MS(APCl)：265.1[M+H]+。
B.1-[6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮
向6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(0.400g，1.56mmol)在 THF(3mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(0.30mL，3.18mmol)和三乙胺(0.30mL)。 回流加热，搅拌过夜，反应混合物用水猝灭。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取， 用饱和NaCl洗涤。干燥(硫酸钠)有机萃取物，浓缩。生成的固体真空干燥得 到1-[6-(3-氯-丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.376g)。 MS(APCl)：298.1[M+H]+。
C.1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4- 二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.699g)、1-[6-(3-氯- 丙基)-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.376g，1.26mmol)和3- 哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.554g，2.53mmol)制备1-{6-[3-(4-苯并[d]异 噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮。 固体用ISCO自动柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.300g 1-{6-[3-(4- 苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-7-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1- 基}-乙酮。纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)481.2[M+H]+。CHN： C27H35F1N4O1S1计算值C：67.4％，H：6.92，N：11.66％；实验值，C：67.18％， H：6.98％，N：11.48％。
实施例69
1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酮
A.6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
根据实施例68步骤A中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(实施例49B，1.50g，5.96mmol)、BH3.THF(1M，30ml) 和THF(25mL)制备6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。真空干燥 固体得到6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(0.520)。MS(APCl)： [M+H]+238.1。
B.1-[6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮
根据实施例48步骤B中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲 基-1，2，3，4-四氢-喹啉(0.500g，2.10mmol)、乙酸(0.39mL，4.13mmol)和三乙胺 (0.39mL)制备1-[6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮。固 体用ISCO自动柱纯化，用1∶1二氯甲烷/乙酸乙酯，2％MeOH洗脱，真空 干燥得到1-[6-(3-氯-丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.390g)。 MS(APCl)：280.1[M+H]+。
C.1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.77g)、1-[6-(3-氯- 丙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.390g，1.39mmol)和3-哌嗪 -1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.610g，2.79mmol)制备1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑 -3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮。固体用 ISCO自动柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.108g 1-{6-[3-(4-苯并[d] 异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮。 100％纯度，在254nm；LCMS(APCl)463.2[M+H]+。
实施例70
1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酮
A.6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4，-四氢-喹啉
根据实施例68步骤A中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.70g，6.77mmol)、BH3.THF(1M，30mL)和THF(20mL) 制备6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。真空干燥固体得到6-(3-氯 -丙基)-3，3-二甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(1.60g)。MS(APCl)：[M+H]+238.1。
B.1-[6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮
根据实施例68步骤B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基 -1，2，3，4-四氢-喹啉(1.0g，4.21mmol)、乙酸(0.794mL，8.41mmol)和三乙胺 (0.794mL)制备1-[6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮。固 体用ISCO自动柱纯化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，真空干燥得到1-[6-(3- 氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.8002g)。MS(APCl)：280.1 [M+H]+。
C.1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(1.52g)、1-[6-(3-氯- 丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基]-乙酮(0.80g，2.86mmol)和3-哌嗪-1- 基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(1.0g，4.56mmol)制备1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基- 哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮。固体用ISCO自 动柱纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.250g1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3- 基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮。通过将固体溶 解在THF和MeOH中和加入1当量甲磺酸制备甲磺酸盐。过滤出沉淀，用 乙醚洗涤得到1-{6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，3-二甲基 -3，4-二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酮甲磺酸盐。纯度100％，在254nm；LCMS (APCl)463.2[M+H]+。
实施例71
6-[3(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢- 喹啉
A.6-(3-氯-丙基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉
根据实施例67步骤A用6-(3-氯-丙基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2- 酮(0.482g，2.03mmol)、NaH(60％油悬浮液，0.106g，2.65mmol)和甲基碘 (0.510mL，8.19mmol)制备6-(3-氯-丙基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。真空 干燥固体得到6-(3-氯-丙基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉(0.165g)。 MS(APCl)：252.1[M+H]+。
B.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四 氢-喹啉
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.209g)、6-(3-氯-丙 基)-1，3，3-三甲基-1，2，3，4四氢-喹啉(0.1651g，0.656mmol)和3-哌嗪-1-基-苯并 [d]异噻唑盐酸盐(0.230g，1.05mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1- 基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。固体用ISCO自动柱纯化，用80％ 乙酸乙酯/己烷洗脱得到0.093g 6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙 基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉。通过将固体溶解在THF和MeOH中和 加入1当量甲磺酸制备甲磺酸盐。过滤出沉淀，用乙醚洗涤得到6-[3-(4-苯 并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-1，3，3-三甲基-1，2，3，4-四氢-喹啉甲磺酸盐。 纯度100％，在254nm；LCMS(APCl)435.1[M+H]+。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ
实施例72
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基 1-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例27步骤C所述的一般方法，使用8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮(2.0g，9.54mmol)、氯化铝(11.0g，82.5mmol)和氯丙酰氯(2.97mL， 35.8mmol)制备6-(3-氯-丙酰基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。过 滤出沉淀，用大量水洗涤，真空干燥得到6-(3-氯-丙酰基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4- 二氢-1H喹啉-2-酮(0.439g)。MS(APCl)：300.0[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例27步骤D中所述的一般方法，使用6-(3-氯-丙酰基)-8-氯-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.439g，1.46mmol)、三氟乙酸(0.676mL， 8.77mmol)和三乙基硅烷(0.584mL，3.86mmol)制备6-(3-氯-丙基)-8-氯-4，4-二 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。过滤出沉淀，用大量水洗涤，真空干燥得到6-(3- 氯-丙基)-8-氟-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.417g)。MS(APCl)：286.0 [M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8--4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.200g)、6-(3-氯-丙 基)-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.375g，1.31mmol)和3-哌嗪-1-基 苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.300g，1.37mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌 嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱 纯化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3- 基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.080g)。 MS(APCl)：468.2[M+H]+。
实施例73
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(1.5g，29.6mmol)、 6-(3-氯-丙基)-8-氯-4，4二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.375g，1.31mmol)和3- 哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑(0.63g，2.63mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基- 哌嗪-1-基)-丙基]-8-氯-4，4二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动 柱纯化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3- 基-哌嗪-1-基)丙基]-8-氯-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.100g)。 MS(APCl)：453.2[M+H]+。
实施例74
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤A中所述的一般方法，用4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮(1.0g，5.28mmol)、氯化铝(2.82g，21.5mmol)和氯丙酰氯(0.526mL， 6.34mmol)制备6-(3-氯-丙酰基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。过滤出 生成的沉淀，用大量水洗涤，真空干燥得到6-(3-氯-丙酰基)-4，4，8-三甲基-3，4- 二氢-1H喹啉-2-酮(1.27g)。MS(APCl)：280.1[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙酰基)-4，4，8-三甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.27g，4.54mmol)、三氟乙酸(2.1mL，27.3mmol)和 三乙基硅烷(1.81mL，11.3mmol)制备6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮。过滤出生成的沉淀，用大量水洗涤，真空干燥得到6-(3-氯-丙 基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H喹啉-2-酮(0.693g)。MS(APCl)：266.1[M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(0.375g)、6-(3- 氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.30g，1.1mmol)和3-哌嗪-1-基- 苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.297g，1.35mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌 嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯 化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基- 哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.0896g)。MS(APCl)： 449.2[M+H]+。
实施例75
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(1.56g，11.3mmol)、 6-(3-氯-丙基)-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(30g，1.1mmol)和3-哌嗪 -1-基-苯并[d]异噁唑(0.54g，2.26mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪 -1-基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO自动柱纯化， 用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1- 基)-丙基]-4，4，8-三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.257g)。MS(APCl)：433.2 [M+H]+。
实施例76
6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
A.6-(3-氯-丙酰基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤A中所述的一般方法，用8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮(2.0g，9.84mmol)、氯化铝(5.25g，39.37mmol)和氯丙酰氯 (0.98mL，11.81mmol)制备6-(3-氯-丙酰基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮。过滤出沉淀，用大量水洗涤，真空干燥得到6-(3-氯-丙酰基)-8-乙基 -4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.86g)。MS(APCl)：294.1[M+H]+。
B.6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤B中所述的一般方法，用6-(3-氯-丙酰基)-8-乙基-4，4- 二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(2.86g，9.74mL)、三氟乙酸(4.5mL，58.4mmol) 和三乙基硅烷(3.89mL，24.4mmol)制备6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮。过滤出沉淀，用大量水洗涤，真空干燥得到6-(3-氯-丙 基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.66g)。MS(APCl)：280.1 [M+H]+。
C.6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49步骤C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(1.30g)、6-(3- 氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.70g，2.5mmol)和3-哌嗪 -1-基苯并[d]异噻唑盐酸盐(0.823g，3.75mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3- 基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO 自动柱纯化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]异 噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (0.223g)。MS(APCl)：463.2[M+H]+。
实施例77
6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例49C中所述的一般方法，用无水碳酸钾(4.1g，29.6mmol)、 6-(3-氯-丙基)-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.700g，2.5mmol)和 3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑(1.19g，4.96mmol)制备6-[3-(4-苯并[d]异噁唑-3-基 -哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。固体用ISCO 自动柱纯化，用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱，真空干燥得到6-[3-(4-苯并[d]异噁 唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-8-乙基-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮 (0.4225g)。MS(APCl)：447.2[M+H]+。
根据如下合成路线制备实施例78-87：
实施例78
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-1H-喹啉-2-酮
在配备搅拌棒的开口管(8ml)中，混合苯胺(IP 901A，1.0mmol，338mgs)、 邻-二甲苯(1ml)和乙酰基乙酸乙酯(1.1mmol，140μl)。混合物在铝加热块中加 热至130℃2.5小时。(TLC和MS显示仅残留痕量苯胺)。将反应混合物冷却， 浓缩至干(浅黄色油)。粗酰胺随后用1ml硫酸处理，反应混合物密封，温热 到80℃1小时。反应混合物冷却，倾入水/冰中。用50％NaOH调节pH到中 性(～7)。过滤出沉淀，干燥至恒重。粗产物溶解在400∶8∶1(CH2Cl2∶EtOH∶NH4OH) 中，加入硅胶柱，经MPLC纯化，(硅胶柱40g)用二氯甲烷-(100∶8∶1)二氯甲 烷∶乙醇∶氨水梯度洗脱1小时，得到纯产物(193mgs，47.7％收率)。结晶用乙 腈研制，过滤。MS(APCl)：405[M+H]。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 2.39(d，J＝1.22Hz，3H)2.63(m，6H)2.81(m，2H)3.30(d，J＝9.52Hz，8H)3.42(m， 4H)6.34(s，1H)7.20(d，J＝8.30Hz，1H)7.39(m，2H)7.53(m，2H)8.02(d，J＝8.30Hz， 2H)11.50(s，1H)。
用类似于实施例78的方法制备实施例79-87的标题化合物。
实施例79
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮
MS(APCl)：419[M+H]。
实施例80
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-乙基-1H-喹啉-2-酮
MS(APCl)：419[M+H]。
实施例81
8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，3，5-四氢-环戊烷并[c] 喹啉-4-酮
MS(APCl)：431[M+H]。
实施例82
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-乙基-4-甲基-1H-喹啉-2- 酮
MS(APCl)：433[M+H]。
实施例83
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-丙基-1H-喹啉-2-酮
MS(APCl)：433[M+H]。
实施例84
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-异丙基-1H-喹啉-2-酮
MS(APCl)：433[M+H]。
实施例85
2-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-7，8，9，10-四氢-5H-菲啶-2- 酮
MS(APCl)：445[M+H]。
实施例86
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-三氟甲基-1H-喹啉-2-酮
MS(APCl)：459[M+H]。
实施例87
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-苯基-1H-喹啉-2-酮
MS(APCl)：467[M+H]。
实施例88
9-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，6，7-四氢-5H-吡啶并 [3，2，1-ij]喹啉-3-酮
A.9-(2-氯乙酰基)-1，2，6，7-四氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
在剧烈搅拌下，将氯乙酰氯(1.56ml，19.6mmol)加入1，2，6，7-四氢-5H-吡啶 并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮(2.04g，10.9mmol，Tetrahedron，1986，42，5407)和氯化铝 (7.27g，54.5mmol)在二硫化碳(50ml)中的混合物中。反应混合物回流加热2 小时，冷却至室温。倾析溶剂，残余物在剧烈搅拌下用冷水缓慢处理，在猝 灭后，收集金色无定形固体，用水洗涤并干燥。收率＝2.51g(87％)；MS(APCl)， (M+1)+＝264，(M-1)+＝262。
B.9-(2-氯乙基)-1，2，6，7-四氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
将实施例88A的产物(2.51g，9.52mmol)加入7.30ml(95.2mmol)三氟乙酸 中，在氮气气氛下将搅拌的混合物冷却到0℃。分批加入三乙基硅烷(3.52ml， 21.8mmol)，反应混合物在45℃加热20分钟，保持在室温15小时。将反应 混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。 通过快速柱(硅胶60，230-400目，1∶1己烷∶EtOAc)洗脱得到黄色油状物，在 静置时结晶。产量＝1.90g(80％)；MS(APCl)，(M+1)+＝250，(M+3)+＝253。
C.9-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，6，7-四氢-5H-吡啶并 [3，2，1-ij]喹啉-3-酮
将3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(1.62g，6.34mmol)、实施例88B的 产物(1.90g，7.61mmol)、无水碳酸钾(1.93g，13.9mmol)和碘化钾(200mg)在乙 腈(80ml)中的混合物回流48小时。浓缩反应混合物，残余物在二氯甲烷和水 间分配。有机层用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物通过快速柱(硅胶60， 230-400目，EtOAc)洗脱得到透明，粘稠油状物，在静置时结晶。产量 ＝1.16g(42％)；MS(APCl)，(M+1)+＝433。1H-NMR(DMSO-d6，δ)8.03(d，2H， J＝9.0Hz)，7.53(t，1H，J＝8.1，7.8Hz)，7.40(t，1H，J＝8.1，7.3Hz)，6.87(d，2H， J＝7.3Hz)，3.69(t，2H，J＝5.9，5.9Hz)，3.26-3.43(m，6H)，2.46-2.78(m，12H)， 1.78(m，2H)。CHN：C25H28N4OS计算值，C，69.41％，H，6.52％，N，12.95％；实 验值C，69.28％，H，6.60％，N，12.65％。
实施例89
9-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氢 -5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
A.1-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮
向1，2，3，4-四氢喹啉(10.82ml，0.086mol)在无水丙酮(80ml)中的剧烈搅拌 溶液中缓慢加入3，3-二甲基丙酰氯(10ml，0.090mol)。反应混合物回流7小时， 倾入300ml稀含水盐酸中。含水混合物用氯仿萃取，有机萃取物浓缩至红色 油状物。产量＝15.08g(81％)；MS(APCl)，(M+1)+＝216。
B.1，1-二甲基-1，2，6，7-四氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
将实施例89A的产物(15.08g，0.07mol)与氯化铝(22.54g，0.169mol，放热) 混合，纯混合物在90℃加热直至HCl释放停止。在冷却后，反应混合物用 冷水猝灭，用氯仿萃取。有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物通 过快速柱(硅胶60，230-400目，3∶2己烷∶EtOAc)洗脱得到橙红色油状物。收率 ＝3.91g(26％)；MS(APCl)，(M+1)+＝216。
C.9-(2-氯乙酰基)-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
根据实施例88A的制备方法，实施例89B的产物(3.91g，0.0182mol)用氯 乙酰氯进行费里德尔-克拉夫茨酰化得到所需产物棕色，无定形固体。产量 ＝5.24g(99％)；MS(APCl)，(M+1)+＝292，(M-1)+＝290，(M+3)+＝294。
D.9-(2-氯乙基)-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氢-5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
根据实施例88B的方法，由实施例89C产物(5.24g，0.018mol)进行还原 得到橙色油状物，在静置时结晶。产量＝4.63g(93％)；MS(APCl)，(M+1)+＝278， (M+3)+＝280。
E.9-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，1-二甲基-1，2，6，7-四氢 -5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-3-酮
根据实施例88C所述的方法，实施例89D的产物(849mg，3.06mmol)与 3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(652mg，2.55mmol)反应。标题化合物溶解 在二氯甲烷中，溶液用在1，4-二噁烷中的4.0N HCl处理以沉淀盐酸盐。产量 ＝342mg(27％)；MS(APCl)，(M+1)+＝461。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：8.11(t，2H， J＝4.4，8.3Hz)，7.58(t，1H，J＝7.3，7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6，7.1Hz)，7.05(s，1H)， 6.94(s，1H)，4.1(d，2H，J＝12.9Hz)，3.74-3.00(m，10H)，2.73-2.47(m，3H)，2.39(s， 2H)，1.80(br s，2H)，1.19(s，6H)。CHN：C27H32N4OS1.3HCl计算值，C，63.83％， H，6.61％，N，11.03％；实验值C，63.56％，H，6.64％，N，10.48％。
实施例90
8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡 啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮
A.6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮
以类似于实施例89B的方法，将1-(2，3-二氢吲哚-1-基)-3-甲基-丁-1-烯-1- 酮(5.0g，0.025mol.根据实施例89A由2，3-二氢吲哚和3，3-二甲基丙酰氯制备) 与氯化铝反应得到标题化合物橙色固体。产量＝4.28g(85％)；MS(APCl)， (M+1)+＝202。
B.8-(2-氯乙酰基)-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮
根据实施例88A中所述的方法，实施例90A(4.28g，0.021mol)进行费里 德尔-克拉夫茨酰化得到标题化合物浅棕色，无定形固体。产量＝5.80g(99％)； MS(APCl)，(M+1)+＝278，(M-1)+＝276，(M+3)+＝280。
C.8-(2-氯乙基)-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮
用实施例88B中所述的方法，实施例90B(5.80g，0.021mol)进行还原得 到标题化合物橙色油状物，在静置时结晶。产量＝5.27g(95％)；MS(APCl)， (M+1)+＝264，(M+3)+＝266。
D.8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6，6-二甲基-1，2，5，6-四氢 吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-4-酮
根据实施例88C所述的方法，实施例90C的产物(1.0g，3.79mmol)与3- 哌嗪-l-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐(808mg，3.16mmol)反应。标题化合物溶解在 二氯甲烷中，溶液用在1，4-二噁烷中的4.0N HCl处理以沉淀盐酸盐。产量 ＝482mg(32％)；MS(APCl)，(M+1)+＝447。1H-NMR(DMSO-d6，δ)8.10(dd，2H， J＝8.3，8.1Hz)，7.57(t，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.8，7.3Hz)，7.02(s，2H)， 4.08(d，2H，J＝13.2Hz)，3.92(t，2H，J＝8.3，8.5Hz)，3.66-3.02(m，12H)，2.47(s，2H)， 1.20(s，6H)。CHN：C26H30N4OS0.6H2O计算值，C，63.23％，H，6.57％，N， 11.34％；实验值C，62.94％，H，6.61％，N，10.91％。
实施例91
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-4S-甲基-3，4-二氢-1H-喹 啉-2-酮
根据实施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑盐酸 盐(500mg，1.95mmol.J.Med.Chem.，1985，28，761)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(658mg，2.94mmol，参考实施例2)制备标题化合物得 到无定形固体。产量＝258mg(32％)；MS(APCl)，(M+1)+＝408，(M-1)+＝406。 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：9.98(s，1H)，7.97(t，1H，J＝3.4，5.1Hz)，7.66(d，1H， J＝9.3Hz)，7.25(t，1H，J＝9.0，9.0Hz)，7.04(s，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，6.73(d， 1H，J＝7.8Hz)，3.12-2.96(m，4H)，2.67-2.47(m，5H)，2.15(m，3H)，1.99(m，2H)， 1.82(m，2H)，1.14(d，3H，J＝6.8Hz)。CHN：C24H26FN3O2计算值，C，70.74％，H， 6.43％，N，10.31％；实验值，C，70.22％，H，6.54％，N，9.99％。旋光度 [α]D25＝-3.6(DMSO，c＝10mg/ml)。
实施例92
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑盐酸 盐(500mg，1.95mmol.J.Med.Chem.，1985，28，761)和6-(2-氯乙基)-4，4-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(699mg，2.94mmol，实施例5D)制备标题化合物得到 白色，无定形固体。产量＝319mg(39％)；MS(APCl)，(M+1)+＝422，(M-1)+＝420。 1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.02(s，1H)，7.97(q，1H，J＝5.1，3.4，5.4Hz)，7.66(d，1H， J＝9.0Hz)，7.25(t，1H，J＝9.3，9.0Hz)，7.13(s，1H)，6.97(d，1H，J＝7.6Hz)，6.74(d， 1H，J＝8.1Hz)，3.15-3.00(m，3H)，2.68(m，4H)，2.29(s，2H)，2.17-1.76(m，6H)， 1.18(s，6H)。CHN：C25H28FN3O2计算值，C，71.24％，H，6.70％，N，9.97％；实验 值C，70.83％，H，6.82％，N，9.76％。
实施例93
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-4S-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
根据实施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噻唑盐酸 盐(500mg，1.83mmol，WO 0160796A1)和6-(2-氯乙基)-4S-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮(615mg，2.75mmol，参考实施例2)制备标题化合物，经先前描述的 方法形成盐酸盐后得到橙色玻璃状物。产量＝339mg(40％)；MS(APCl)， (M+1)+＝424，(M-1)+＝422。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：10.38(br s，1H)，10.08(s，1H)， 8.31(q，1H，J＝4.9，3.9，4.9Hz)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.42(t，1H，J＝8.8，9.0Hz)， 7.12(s，1H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，3.66-3.00(m，10H)， 2.55(dd，1H，J＝5.9，5.6Hz)，2.18(m，5H)，1.16(d，3H，J＝6.8Hz)。CHN： C24H26FN3OS1.1HCl计算值，C，62.17％，H，5.89％，N，9.06％；实验值，C， 61.79％，H，6.00％，N，8.93％。旋光度：[α]D25＝-5.6(DMSO，c＝10mg/ml)。
实施例94
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-4，4-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1C中所述的方法，由6-氟-3-哌啶-4-基苯并[d]异噻唑盐酸盐 (500mg，1.83mmol，WO0160796A1)和6-(2-氯乙基)-4，4-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮(654mg，2.75mmol，实施例5D)制备标题化合物得到白色玻璃状物。 产量＝339mg(42％)；MS(APCl)，(M+1)+＝438，(M-1)+＝436。1H-NMR(DMSO-d6， δ)：10.00(s，1H)，8.18(q，1H，J＝4.9，4.1，4.9Hz)，8.01(d，1H，J＝6.8Hz)，7.33(t，1H， J＝6.6，6.6Hz)，7.11(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，3.26(m， 1H)，2.99(br d，2H，J＝11.2Hz)，2.65(t，2H，J＝7.1，8.3Hz)，2.49(m，2H)，2.26(s， 2H)，2.13(brt，2H，J＝10.5，10.7Hz)，1.86(m，4H)，1.16(s，6H)。CHN： C25H28FN3OS计算值，C，68.62％，H，6.45％，N，9.60％；实验值，C，68.69％，H，6.48％，N， 9.39％。
实施例95-157表示通过组合化学方法制备这些标题化合物。
实施例95
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酰胺
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮用无水四氢呋喃稀释至0.50M，用移液管装入8mL小瓶(0.10mmol)中。 向喹啉酮溶液中加入叔丁醇钾(0.20mmol，1.0M四氢呋喃溶液)。溶液在室温 下搅拌半小时。将2-溴乙酰胺用四氢呋喃稀释至0.50M，在室温下加入喹啉 酮溶液中(0.40mmol)。该溶液在45℃下搅拌过夜，随后冷却到室温。第二天 加入附加的0.20mmol 2-溴乙酰胺。反应混合物在45℃下搅拌过夜。反应混 合物在2mL乙酸乙酯和2mL水之间分配，萃取有机相，经HT-12 GeneVac 浓缩。粗产物用HPLC(30×100mm ODS-AC(18)5u柱)纯化。在254nm在分 离2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酰胺，纯度100％，LCMS(APCl)464[M+H]+。
用组合文库形式，按照实施例95中所述的步骤，以0.10mmol的规模， 使用6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉 -2-酮、6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-3，4-二氢-1H- 喹啉-2-酮、6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉 -2-酮、6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2- 酮、6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮和 6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，4-三甲基-3，3-二氢-1H-喹啉 -2-酮和合适烷基卤化物原料和叔丁醇钾合成实施例96-157。粗产物用 HPLC(30×100mm ODS-AC(18)5u柱)纯化。
实施例96-157的标题化合物通过类似于实施例95中所述的方法制备。
实施例96
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-丙酰胺
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)478[M+H]+。
实施例97
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-N-苯基-丙酰胺
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)554[M+H]+。
实施例98
{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)493[M+H]+。
实施例99
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁 基)-3-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+
实施例100
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-1-(2-氧代-2-苯基- 乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)525[M+H]+
实施例101
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)465[M+H]+
实施例102
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-丙腈
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)460[M+H]+
实施例103
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-异丁基-3-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)463[M+H]+
实施例104
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-2-氧代-3，4- 二氢-2H-喹啉-1-基1-乙酰胺
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)478[M+H]+
实施例105
{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-2-氧代-3，4-二 氢-2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)507[M+H]+
实施例106
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁 基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)519[M+H]+
实施例107
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-1-(2-氧代-2-苯 基-乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度88％；LCMS(APCl)539[M+H]+
实施例108
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-甲氧基甲基-3，3-二甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)465[M+H]+
实施例109
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3，3-二 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)479[M+H]+
实施例110
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，3-二甲基-2-氧代-3，4- 二氢-2H-喹啉-1-基}-丙腈
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)474[M+H]+
实施例111
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-3，3-二甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)449[M+H]+
实施例112
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-异丁基-3，3-二甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％，LCMS(APCl)477[M+H]+
实施例113
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-丙酰胺
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)478[M+H]+
实施例114
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-N-苯基-丙酰胺
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)554[M+H]+
实施例115
{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)493[M+H]+
实施例116
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁 基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+
实施例117
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-1-(2-氧代-2-苯基- 乙基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)525[M+H]+
实施例118
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-丙腈
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)460[M+H]+
实施例119
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-4-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)435[M+H]+
实施例120
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-1-(2，2，2-三氟-乙 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+
实施例121
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-异丁基-4-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)463[M+H]+
实施例122
2-{6-[2-(4-苯并[d]异唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酰胺
在254nm分离，纯度89％；LCMS(APO)448[M+H]+
实施例123
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-丙酰胺
以97％纯度分离，@254nm；LCMS(APCl)462[M+H]+
实施例124
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-N-苯基丙酰胺
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)538+H]+
实施例125
{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)477[M+H]+
实施例126
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁 基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+
实施例127
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基 -3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)449[M+H]+
实施例128
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4-甲基-2-氧代-3，4-二氢 -2H-喹啉-1-基}-丙腈
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)444[M+H]+
实施例129
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-4-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)419[M+H]+
实施例130
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-异丁基-4-甲基-3，4-二氢 -1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)447[M+H]+
实施例131
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁 基)-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)517[M+H]+
实施例132
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-[2-(2-羟基-乙氧基)-乙 基]-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)507[M+H]+
实施例133
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3 4-二 甲基-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)477[M+H]+
实施例134
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)447[M+H]+
实施例135
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1-(2，2，2-三氟- 乙基)-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)501[M+H]+
实施例136
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-异丁基-3，4-二甲基-1H- 喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)475[M+H]+
实施例137
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H- 喹啉-1-基}-乙酰胺
在254nm分离，纯度94％；LCMS(APCl)460[M+H]+
实施例138
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H- 喹啉-1-基}-丙酰胺
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)474[M+H]+
实施例139
{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H-喹 啉-1-基}乙酸乙酯
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+
实施例140
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H- 喹啉-1-基-丙酸甲酯
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)489[M+H]+
实施例141
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(3，3-二甲基-2-氧代-丁 基)-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)501[M+H]+
实施例142
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1-(2-氧代-2-苯 基-乙基)-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)521[M+H]+
实施例143
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-甲氧基-乙基)-3，4-二 甲基-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)461[M+H]+
实施例144
2-{6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-2-氧代-2H- 喹啉-1-基-}-丙腈
在254nm分离，纯度96％；LCMS(APCl)456[M+H]+
实施例145
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-乙基-3.4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)431[M+H]+
实施例146
6-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基哌嗪-1-基)-乙基]-3，4-二甲基-1-(2，2，2-三氟-乙 基)-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)485[M+H]+
实施例147
{6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-2-氧代-3，4- 二氢-2H-喹啉-1-基}-乙酸乙酯
在254nm分离，纯度96％；LCMS(APCl)521[M+H]+
实施例148
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8-三甲基-1-戊基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+
实施例149
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-4，4，8三甲基-1-(3-甲基-丁 基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)505[M+H]+
实施例150
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基I-1-(2-乙基-丁基)-4，4，8-三甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)519[M+H]+
实施例151
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2-乙氧基-乙基)-4，4，8-三 甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度96％；LCMS(APCl)507[M+H]+
实施例152
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-(2，2-二甲基-丙基)-4，4，8- 三甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度93％；LCMS(APCl)505[M+H]+
实施例153
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-环己基甲基-4，4，8-三甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)531[M+H]+
实施例154
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-环丁基甲基-4，4，8-三甲 基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)503[M+H]+
实施例155
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-异丁基-4，4，8-三甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)491[M+H]+
实施例156
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-丁基-4，4，8-三甲基-3，4-二 氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度100％；LCMS(APCl)491[M+H]+
实施例157
6-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1-环丁基-4，4，8-三甲基-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮
在254nm分离，纯度95％；LCMS(APCl)489[M+H]+
实施例158
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮(3)
参照上述方案，在10mL微波反应小瓶中混合0.25g(0.001mol)AA、0.35g K2CO3(2.5当量，0.0025mol)、0.18g碘化钾(KI)(1当量，0.001mol)、4mL CH3CN和0.35g BB，5-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑(1.5当量，0.0015mol)。反应容 器在微波反应器中加热至150℃5400秒，冷却到室温，倾入水中，过滤。生 成的固体在60℃下真空干燥24小时。得到0.31g粗产物(73％粗产物收率)。 约82mg该物质用制备性HPLC(YMC 30×100mm ODS-A 5uM C18，用 CH3CN/H2O+0.05％TFA洗脱)纯化得到42mg固体，经在254和214nM HPLC 测定纯度为100％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.1(s，3H)，2.4(s，3H)， 3.1(d，J＝8.1Hz，2H)，3.3(d，J＝7.8Hz，6H)，3.7(d，J＝6.1Hz，2H)，4.1(d，J＝4.6Hz， 2H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.5(m，1H)，7.6(s，1H)，7.7(m，1H)，8.0(d，J＝2.4Hz， 1H)，11.7(s，1H)。MS[M+H]+＝421。
实施例159
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3.4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
如实施例158，用6-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑盐酸盐制备6-{2-[4-(6- 氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮；HPLC： 纯度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝421。
实施例160
6-{2-[4-(5-氯-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
如实施例158，用5-氯-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噁唑制备6-{2-[4-(5-氯-苯 并[d]异噁唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC：纯度 100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
实施例161
6-{2-[4-(5-甲氧基-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基 -1H-喹啉-2-酮
如实施例158，用5-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑制备6-{2-[4-(5- 甲氧基-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮； HPLC：纯度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝449。
实施例162
6-{2-[4-(7-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
如实施例158，用7-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑盐酸盐制备6-{2-[4-(7- 氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC： 纯度100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
实施例163
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
如实施例158，用6-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑制备6-{2-[4-(6-氟-苯 并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC：纯度 100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
实施例164
6-{2-[4-(5-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
如实施例158，用5-氟-3-哌嗪-1-基-苯并[d]异噻唑制备6-{2-[4-(5-氟-苯 并[d]异噻唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC：纯度 100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝437。
实施例165
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
如实施例158，用6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噻唑制备6-{2-[4-(6-氟-苯 并[d]异噻唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC：纯度 100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝436。
实施例166
6-{2-[4-(6-氟-苯并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹 啉-2-酮
如实施例158，用6-氟-3-哌啶-4-基-苯并[d]异噁唑制备6-{2-[4-(6-氟-苯 并[d]异噁唑-3-基)-哌啶-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮。HPLC：纯度 100％，在254和214nM，MS[M+H]+＝420。
实施例167
6-{2-[4-(1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-3，4-二甲基-1H-喹啉-2-酮
根据实施例1步骤C中的方法，3-哌嗪-1-基-1H-吲唑盐酸盐(382mg， 1.60mmol)与实施例9步骤B制备的化合物(259mg，1.1mmol)反应得到标题化 合物，它以无定形固体由溶液中沉淀。得到的产物通过快速柱(硅胶60， 230-400目，100∶8∶1，CH2Cl∶EtOH∶NH4OH)洗脱纯化得到灰白色泡沫状固体， 产量＝113mg(26％)。MP：265.5-268.1℃。1H-NMR(DMSO-d6，δ)：2.08(s，3H)， 2.38(s，3H)，2.61(m，5H)，2.82(m，2H)，3.30(m，4H)，6.93(t，J＝7.45Hz，1H)， 7.17(d，J＝8.30Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.32(m，2H)，7.60(s，1H)，7.71(d，J＝7.82Hz， 1H)。
实施例168
8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲基-3，5-二氢-1H-呋喃 并[3，4-c]喹啉-4-酮
参照上述方案，向氯化钠(60％，油中)(42.0g，1.05mol)在乙醚(800mL) 中的悬浮液中在室温下在1小时内加入乙醇酸乙酯(100g，0.96mol)。悬浮液 随后搅拌半小时，真空蒸发。向得到的固体中加入二甲基亚砜(200mL)，随 后冷却到0℃，在剧烈搅拌下分批加入丙烯酸乙酯(115.10g，1.15mol)在二甲 基亚砜(100mL)中的溶液。使悬浮液温热到室温，搅拌3小时。将反应混合 物仔细地倾入冰冷却的硫酸水溶液(5％，300mL)中，用乙醚(3×100mL)萃取， 用MgSO4干燥，蒸发和在硅胶(己烷/乙酸乙酯，10∶1)上进行色谱纯化得到化 合物3(70.0g，46％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.55-4.40(m，2H)，4.30-4.20(m， 2H)，4.10-3.95(m，2H)，3.50(t，1H)，1.15(t，3H)。
将化合物3(18.4g，0.11mol)、乙醇酸乙酯(15.0g，.22mol)、对甲苯磺酸(2.2g， 0.01mol)和苯(30mL)加入配备Dean-Stark和冷凝器的烧瓶中。混合物回流加 热2小时，冷却到室温，真空除去溶剂。粘稠的残余物用乙醚(100mL)稀释， 溶液用水，碳酸氢钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥。随后蒸发得到化合物 5(14.9g，63％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.30-4.10(m，6H)，4.00-3.85(m，4H)， 3.10(t，1H)，1.15(t，3H)。
将5(15.0g，74.2mmol)、NaOH(111.0mmol，4.5g，在10mL水中)和甲醇 (50mL)回流加热1小时，将混合物冷却到室温，真空除去甲醇。残余物用稀 盐酸酸化，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的萃取物用MgSO4干燥，蒸发 得到化合物6(9.1g，70％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，4.05- 3.95(m，2H)，3.90-3.85(m，4H)，3.65(d，1H)，3.55(d，1H)，3.10(t，1H)。
B.8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲基-3，5-二氢-1H-呋 喃并[3，4-c]喹啉-4-酮
在0℃，向6(1.18g，6.8mmol)在二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯甲烷(20mL) 中的溶液中缓慢加入草酰氯(1.1 6g，11.9mmol)，随后温热到室温，搅拌1小 时。真空蒸发混合物，溶解在二氯甲烷(10mL)中。该溶液随后在0℃下加入 2(2.0g，3.6mmol)和三乙胺(2.5g，24.6mol)在二氯甲烷(20mL)中的混合物中。使 混合物温热到室温，搅拌2小时，用水猝灭。分离出有机层，用盐水洗涤， 用MgSO4干燥，浓缩和在硅胶(甲醇/乙酸乙酯，1∶10)上进行色谱纯化得到化 合物3(0.71g，24％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95-7.75(m，2H)，7.50-7.35(m， 2H)，7.45(t，1H)，7.35(t，1H)，7.10-7.05(m，2H)，4.40(dd，1H)，4.15(dd，1H)4.10- 4.00(m，4H)，3.95(d，1H)，3.80(d，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.15(dd，1H)， 2.85-2.60(m，8H)，2.25(s，3H)。
将化合物3(0.70g，1.40mmol)和浓硫酸(5mL)的混合物在60℃下加热45 分钟，将混合物冷却到室温，倾入冰中在过滤后得到胶状物。用超声浴将胶 状物悬浮在甲醇中，真空除去甲醇。向残余物中加入三乙胺(10mL)，回流 15分钟。真空蒸发反应混合物，在硅胶(甲醇/乙酸乙酯，10∶100)上进行色谱 纯化得到化合物B(0.518g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)：δ10.95(s，1H)， 8.05(d，2H)，7.60-7.55(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30(s，1H)，7.20(s，1H)， 5.35-5.25(m，2H)，5.00-4.95(m，2H)，3.50-3.30(m，4H)，2.90-2.55(m，8H)，2.45(s， 3H)。
实施例169
8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，5-二氢-1H-呋喃并[3，4-C] 喹啉-4-酮
以类似于上述实施例168中所述的方法，由4-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基- 哌嗪-1-基)-乙基]-苯胺制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.80(br s，1H)，8.20-8.00(m，2H)，7.60-7.20(m，5H)，5.25(br s，2H)，4.95(br s， 2H)，3.60-3.40(m，4H)，2.90-2.50(m，8H)。
实施例170
8-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-3，5-二氢-1H-呋喃并[3，4-c] 喹啉-4-酮
以类似物上述实施例160中所述的方法，由4-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基- 哌嗪-1-基)-丙基]-苯胺制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.85(s， 1H)，8.15(t，2H)，7.60(t，1H)，7.55-7.35(m，4H)，5.20(br s，2H)，5.00(br s，2H)， 3.50(br s，4H)，2.75(t，2H)，2.60(br s，4H)，2.40(t，2H)，1.95-1.80(m，2H)。
实施例171
8-[2-(4-苯并[d]异噁唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-3，5-二氢-1H-呋喃并[3，4-c] 喹啉-4-酮
在0℃向1-氯-2-苯基乙烷(20g，0.14mol)中滴加发烟硫酸(20ml)，混合物 在相同温度下再搅拌45分钟。仔细地用水(200mL)猝灭反应。用二氯甲烷 (100mL)萃取，用MgSO4干燥，由氯仿/己烷结晶得到2(8.0g，30％)。H NMR (400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.40(d，2H)，3.75(t，2H)，3.20(t，2H)。
将2(2.3g，12.4mmol)、3(2.0g，8.4mmol)、三乙胺(5.0g，49.6mmol)、碘化 钠(7.4g，49.6mmol)和乙腈(45mL)的混合物在微波炉中在82℃加热1小时。 随后冷却到室温，真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水洗 涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗物料用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷，50∶50)纯化得 到4(1.8g，61％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，2H)，7.70(d，1H)， 7.50-7.45(m，2H)，7.35(d，2H)，7.25(t，1H)，3.65-3.55(m，4H)，3.00-2.90(m，2H)， 2.80-2.65(m，6H)。
将4(0.9g，3.0mmol，10mL四氢呋喃)和钯/炭(1.6g，10％)在甲醇(50.0mL) 中的混合物在40psi，室温下氢化10分钟。通过塞力特硅藻土过滤反应混合 物，蒸发滤液，在硅胶(二氯甲烷)上进行色谱分离得到5(0.81g，50％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.20-7.05(m，1H)， 6.95(d，2H)，6.55(d，2H)，3.60-3.45(m，6H)，2.75-2.55(m，6H)，2.55-2.45(m，2H)。
如同化合物1，4，7-三氧杂-螺[4.4]壬烷-9-羧酸{4-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3- 基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-苯基}-酰胺所述的类似方法用于由5(0.65g， 3.75mmol)和7(0.80g，2.50mmol)制备化合物7(1.0g，83％)。1H NMR(400MHz， CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.70(d，1H)，7.55-7.05(m，3H)，7.40-7.15(m，4H)， 4.40-3.60(m，14H)，3.15(t，1H)，2.80-2.45(m，6H)。
如同化合物8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-甲基-3，5-二 氢-1H-呋喃并[3，4-c]喹啉-4-酮所述的类似方法用于由7(1.0g，2.10mmol)制备 所需产物化合物(0.25g，57％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.80(s，1H)，8.00(d， 1H)，7.60(d，2H)，7.45(d，1H)，7.40-7.25(m，3H)，5.30(br s，2H)，4.95(br s，2H)， 3.50(br s，4H)，2.85(t，2H)，2.75-2.55(br s，6H)。
实施例172
8-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-甲基-1，2，3，5-四氢-吡咯 并[3，4-c]喹啉-4-酮
A.N-{4-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基1-苯基]-丙烯酰胺
在0℃和氮气下，并在搅拌下向4-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)- 丙基]-苯胺(2.43g，6.9mmol)在含有三乙胺(0.84g，8.3mmol)的40mL二氯甲烷 中的溶液中滴加丙烯酰氯(0.69g，7.6mmol)。使反应混合物温热到室温，持续 搅拌2小时，随后加入100mL二氯甲烷。混合物用10mL饱和碳酸氢钠、盐 水(2×20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到微黄色粘性物质(2.80g，定量收 率)，用于随后的反应它是足够纯的。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)， 7.82(d，1H)，7.54(d，2H)，7.46(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.19(d，2H)，6.43(m，1H)， 6.28(m，1H)，5.79(d，1H)，3.60(m，4H)，2.72(m，4H)，2.65(t，2H)，2.49(t，2H)， 1.90(m，2H)。MSm/z407[C23H26N4OS+1]。
B.[(2-{4-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}- 乙基)-甲基-氨基]-乙酸乙酯
将N-{4-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基}-丙烯酰胺 (2.80g，6.9mmol)、肌氨酸乙酯盐酸盐(5.30g，34.5mmol)、三乙胺(3.48g， 34.5mmol)和2，6-二叔丁基-对-甲酚(100mg)在60mL甲醇中的混合物在90℃ 回流过夜。在冷却后，真空蒸发甲醇，向残余物中加入乙酸乙酯(400mL)， 用盐水(3×50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。在硅胶柱上进行色谱纯化， 用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)作洗脱液，得到所需产物(3.18g，88.1％)微黄色油状 物，它直接用于随后反应。MSm/z524[C28H37N5O3S+1]。
C.1-甲基-4-氧代-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)- 丙基]-苯基}-酰胺
将叔丁醇钾(0.81g，7.2mmol)溶解在15mL无水四氢呋喃中，用冰浴冷却 到5-10℃。在搅拌下，向该混合物中缓慢加入在15mL无水四氢呋喃中的 [(2-{4-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基氨基甲酰基}-乙基)-甲 基-氨基]-乙酸乙酯(3.14g，6.0mmol)。反应混合物在相同温度下搅拌4小时， 随后加入20mL水，用1N HCl调节pH至7-8。产物用乙酸乙酯(3×400mL) 萃取，用硫酸钠干燥并浓缩。得到的固体用醚进行超声研制得到所需产物 (2.0g，70.0％)灰白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.64(br s，1H)，7.94(d， 1H)，7.81(d，1H)，7.45(m，3H)，7.38(dd，1H)，7.19(dd，2H)，3.59(m，4H)，3.50(m， 1H)，3.38-3.20(m，3H)，3.01(m，1H)，2.68(m，6H)，2.50(s，3H)，2.44(dd，2H)， 1.85(m，2H)。MSm/z 478[C26H31N5O2S+1]。
D.8-[3-4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基]-丙基]-2-甲基-1，2，3，5-四氢-吡咯 并[3，4-c]喹啉-4-酮
在氮气中在搅拌下将1-甲基-4-氧代-吡咯烷-3-羧酸{4-[3-(4-苯并[d]异噻 唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯基}-酰胺(0.81g，1.70mmol)和多磷酸(PPA，20g)的 混合物在130℃加热3小时。在冷却后，将混合物倾入冰水中，过滤收集生 成的褐色胶状物，并在100mL饱和碳酸氢钠溶液中声波处理1小时，随后 用二氯甲烷(3×500mL)萃取。由胶状物得到的滤液在冰冷却下用固体氢氧化 钾碱化至pH8-8.5，随后用二氯甲烷(3×500mL)萃取。合并所有二氯甲烷萃 取物，用硅胶进行色谱纯化，用二氯甲烷∶甲醇(4∶1)作洗脱液，得到所需 物质(0.36g，46.2％)灰白色固体。mp 206-208℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.60(br s，1H)，7.94(d，1H)，7.80(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.38(dd，2H)，7.28(m， 1H)，7.21(d，1H)，4.28(dd，2H)，4.08(dd，2H)，3.60(m，4H)，2.79(t，2H)，2.68(m， 7H)，2.46(t，2H)，1.95(m，2H)。MSm/z 460[C26H29N5OS+1]。元素分析 C26H29N5OS计算值：C，67.94；H，6.36；N，15.24；实验值：C，67.86；H，6.00；N， 15.10。
实施例173
8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-1，2，3，5-四氢-吡咯 并[3，4-c]喹啉-4-酮
以类似方法(实施例172)，由4-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)乙 基]-苯胺制备8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-甲基-1，2，3，5-四 氢-吡咯并[3，4-c]喹啉-4-酮。mp 205-207℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 10.62(br s，1H)，7.94(d，1H)，7.81(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.28(m， 2H)，4.25(m，2H)，4.08(m，2H)，3.61(m，4H)，2.95(m，2H)，2.79(m，4H)，2.75(m， 2H)，2.70(s，3H)。MSm/z 446[C25H27N5OS+1]。元素分析：C25H27N5OS1.25H2O计算值：C，64.15；H，6.35；N，14.96；实验值：C，63.91；H，5.85；N，14.76。
实施例174
8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-5-乙基-1，2，3，5-四氢-环戊 烷并[c]喹啉-4-酮
在室温下向8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，3，5-四氢- 环戊烷并[c]喹啉-4-酮(实施例81，0.10g，0.23mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中 加入NaH(10mg，0.24mmol；为60％油悬浮液)。得到的悬浮液在室温下搅拌 30分钟，加入碘乙烷(40.5mg，0.26mmol)。混合物在50℃下加热2小时，冷 却到室温，倾入碎冰中。收集沉淀，用水洗涤，用柱色谱法(己烷∶乙酸乙酯∶ 甲醇；25∶25∶1)纯化得到固体(30mg，29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.95(d， 1H)，7.85(d，1H)，7.55-7.30(m，5H)，4.40(q，2H)，3.70-3.55(m，4H)，3.20-3.10(m， 2H)，3.00-2.90(m，4H)，2.85-2.70(m，6H)，2.25-2.15(m，2H)，1.35(t，3H)。
实施例175
8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-5-甲基-1，2，3，5-四氢-环戊 烷并[c]喹啉-4-酮
使用如同用于8-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-5-乙基 -1，2，3，5-四氢-环戊烷并[c]喹啉-4-酮(实施例174)的类似方法，由8-[2-(4-苯并 [d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-1，2，3，5-四氢-环戊烷并[c]喹啉-4-酮(0.40g， 0.96mmol)、NaH(40mg，1.02mmol；为60％油悬浮液)和碘甲烷(0.14g， 1.02mmol)，制备所需化合物物质。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(d，1H)， 7.80(d，1H)，7.55-7.30(m，5H)，3.75(s，3H)，3.65-3.55(m，4H)，3.20-3.15(m，2H)， 3.00-2.90(m，4H)，2.80-2.70(m，6H)，2.25-2.15(m，2H)。
实施例176
8-[3-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-1，2，3，5-四氢-环戊烷并[c] 喹啉-4-酮甲磺酸
参照上述方案，将2(5.0g，40.6mmol)，和3(24mL，162mmol)在NMP(50mL) 中的混合物加热至120℃，在相同温度下搅拌2小时，在室温下搅拌过夜。 通过真空蒸馏除去NMP，残余物冷却至室温。粗黄色固体由95％乙醇中结 晶纯化得到化合物4(6.5g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)， 7.42(d，2H)，6.82(d，2H)，3.80(s，3H)，3.18(t，1H)，2.50中-2.30(m，4H)， 2.15-2.05(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，MSm/z 233.85[C13H15NO3+H]+。
将4(2.0g，8.5mmol)在聚磷酸(20g)中的混合物在搅拌下在120℃加热2.5 小时，将冷却的浆状物倾入冰中，多磷酸用NaHCO3中和。由水层过滤出固 体，用水洗涤几次。粗物质由95％乙醇结晶纯化得到5(1.0g，55％)。1H NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ11.50(s，1H)，7.25(d，1H)，7.10(d，1H)，7.00(s，1H)，3.80 (s，3H)，3.08(t，2H)，2.75(t，2H)，2.18-2.05(m，2H)，MSm/z 215.90[C13H13 NO2+H]+。
将5(600mg，2.8mmol)在HBr(2.0mL)和AcOH(3.0mL)中的溶液在140℃ 回流加热过夜。在冷却后，将反应混合物倾入冰水中，用NaHCO3将pH调 节至4-5。有机物用含有5％MeOH的EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机物 用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。过滤和蒸发溶剂得到6固体(300mg，53％)。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.40(s，1H)，7.20(d，1H)，6.95(d，1H)，6.80(s， 1H)，3.00(t，2H)，2.70(t，2H)，2.18-2.05(m，2H)，MSm/z 202.04[C12H11NO2+H]-。
向6(3.30g，16.4mmo1)在无水DMF中的溶液中加入K2CO3(9.06g， 65.6mmol)，随后加入1，3-二溴丙烷7(8.3mL，82mmol)。反应混合物在50℃ 下加热，持续搅拌过夜。冷却反应混合物至室温，用水(100mL)猝灭。有机 化合物用含有5％MeOH的CH2Cl2(3×100mL)萃取，合并的有机物用1N NaOH洗涤，随后用水和盐水洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤和真空浓 缩。残余物随后悬浮在己烷中，声波处理1分钟，过滤。固体用附加的己烷 洗涤，真空干燥得到化合物8(900mg，17％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 11.35(br s，1H)，7.32(d，1H)，7.18-7.10(m，1H)，6.95(s，1H)，4.18(t，2H)，3.62(t， 2H)，3.18(t，2H)，3.00(t，2H)，2.28(t，2H)，2.20(t，2H)。MSm/z 324.01[C15H16BrN4O2+H]+。
将8(700mg，2.2mmol)、9(817mg，3.2mmol)、Nal(651mg，4.3mmol)和三乙 胺(1.5mL，10.9mmol)在乙腈(50.0mL)中的混合物回流加热48小时，冷却，混 合物真空浓缩至干。将残余物悬浮在水(50mL)中，声波处理5分钟，通过烧 结玻璃料过滤。固体用附加的水漂洗，真空干燥，用色谱法(硅胶，梯度 3-5％MeOH/CH2Cl2)纯化得到化合物10(630mg，63％)白色固体。1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ10.75(br s，1H)，7.93(d，1H)，7.80(d，1H)，7.50-7.43(m，1H)， 7.40-7.35(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.10(d，1H)，6.98(s，1H)，4.10(t，2H)， 3.61-3.52(m，4H)，3.15(t，2H)，3.00(t，2H)，2.80-2.72(m，4H)，2.70(t，2H)， 2.29-2.20(m，2H)，2.10-2.02(m，2H)，MSm/z 460.97[C26H28N4O2S+H]+。
将化合物10(游离碱，600mg，1.3mmol)溶解在EtOAc(20.0mL)和 MeOH(2.0mL)中，用MeSO3H(84μL，1.3mmol)处理。反应混合物在室温下搅 拌15分钟，过滤出生成的固体，用EtOAc(20mL)和Et2O(20mL)洗涤，在真 空烘箱中在70℃下干燥得到棕色固体1(610mg，78％)。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)：δ11.75(s，1H)，9.60(br s，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.60(dd，1H)， 7.50(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.15(d，1H)，7.00(s，1H)，4.20-4.11(m，4H)，3.78- 3.72(m，2H)，3.45-3.30(m，6H)，3.10(t，2H)，2.80(t，2H)，2.35(s，3H)，2.25-2.02 (4H)。MSm/z 460.91[C26H28N4O2S+H]+，元素分析C26H28N4O2S 1.5CH3SO3H计算值：C 54.61，H 5.68，N 9.26；实验值C 54.75，H 5.65，N 8.98。
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