作为多巴胺D1配体的杂芳族化合物
阅读：462发布：2020-05-25
专利汇可以提供作为多巴胺D1配体的杂芳族化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 一部分提供式I的化合物及其药学上可接受的盐及前述的N- 氧 化物；用于制备所述化合物、盐或N-氧化物的方法；用于制备所述化合物、盐或N-氧化物的中间体；及含有所述化合物、盐或N-氧化物的组合物，及其用于 治疗 D1介导(或D1相关)的病症的用途，所述病症包括例如 精神分裂症 (例如其 认知症状 及负性症状)、认知损害(例如与精神分裂症、AD、PD或药物疗法相关的认知损害)、ADHD、冲动、强迫性 赌博 、进食过量、 自闭症 谱系障碍 、MCI、年龄相关的认知下降、痴呆、RLS、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、焦虑、 抑郁症 、MDD、TRD及双相型障碍。，下面是作为多巴胺D1配体的杂芳族化合物专利的具体信息内容。
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
1 4
X为N或CT ；
1 9
Q为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，其各自任选地被一个R
10
取代，且进一步任选地被1、2、3或4个R 取代；
1 2 3 4
T、T、T及T 各自独立地选自：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、环丙基、氟环丙基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及-C(＝O)-O-(C1-4烷基)；
1 2
R及R 各自独立地选自：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)OH及-C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
3 4
R及R 各自独立地选自：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代
5 6 7
烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)
8 5 6 8 8 7 8 5
R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)R、-C(＝O)-OR、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝O)2-N(R)
6 8 8
(R)、-SR及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤
5 6 7 8 8
代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-C(＝O)-OR、-C(＝O)H、-C(＝O)
8 5 6 7 8 5 6 8 8
R、-C(＝O)N(R)(R)、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝O)2-N(R)(R)、-SR及-OR ；
5
R为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
6
R为H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中上述各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下列的取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
5 6
或R及R 与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂
芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
7
R选自H、C1-4烷基及C3-7环烷基；
8
R选自C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至14元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中上述各个选项任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
9 5 6
R为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R)(R)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基，其中所述C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自
5 6
独立地选自下列的取代基取代：卤素、-N(R)(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
10
各R 独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷
5 6 7
基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝
8 5 6 5 6 8 8 8 8
O)R)、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝O)-OR、-SR及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下列的取代基取代：
5 6
卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳基氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷基氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
9 10 1
或R及邻近的R 与它们所连接的Q 上的两个环原子一起形成稠合苯环或稠合5元或
10a
6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R 取代；且
10a 5 6
各R 独立地选自卤素、-OH、-N(R )(R)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝
O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
条件是所述式I的化合物不为4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并
[4,3-c]吡啶。
1
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X 为N。
1 4
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中X 为CT 。
1 2 3 4
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T 、T、T及T 各自独立地选自H、F、-CN、甲氧基、C1氟烷氧基、甲基和C1氟烷基。
2 3
5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中T 为H并且T 为H。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式Ia的化合物：
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式Ib的化合物：
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1 2
R及R 各自独立地选自：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-4环烷基；
3 4
R及R 各自独立地选自：H、卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、
5 6 8
C3-4环烷基、4元至7元杂环烷基、-N(R )(R)及-OR；
5 6
R及R 各自独立地为H或选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基及C3-7环烷基；
5 6
或R及R 与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，其各自
任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；并且
8
R选自C1-4烷基、C3-6环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基及5元至6元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基。
1 2
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 及R 各自独立地为H或卤素。
3 4
10.权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R 为H并且R 为H、卤素、-CN、甲基或C1卤代烷基。
1
11.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q 为含N的5元至
9
6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，其各自被一个R取代，且进一步任选地被1、2、3
10
或4个R 取代。
12.权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Q1为 的基团(“M1基团”)；
1a
环Q 为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基；
表示单键或双键；
1
Z为C；
2
Z为C或N；
9 5 6
R为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R )(R)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷氧基，其中所述C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地
5 6
选自下列的取代基取代：卤素、-N(R)(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
10
各R 独立地选自：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C2-4
5 6 7 8 5 6 5 6
烯基-、-N(R)(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝
8 8 8
O)-R、-C(＝O)-OR及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4
5 6
烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳基氧基、任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷基氧基-、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
9 10 1a
或R及邻近的R 与它们所连接的环Q 上的两个环原子一起形成稠合苯环或稠合5
10a
元或6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R 取代；
10a
各R 独立地选自：卤素、-OH、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；且
m为0、1、2、3或4。
1 1a
13.权利要求1-12中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q 或环Q 为任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基。
1
14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中M 基团选自：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基及[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基，
10 10a 1
其各自任选地被1、2或3个R 取代，且进一步任选地被1或2个R 取代；或其中M 基团选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、1H-咪唑基、
1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二
9 10
氧代-嘧啶基及1H-2-氧代-吡嗪基，其各自被R取代，且进一步任选地被1、2或3个R取代。
15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
1
M基团为
R10a为C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；且
t为0或1。
16.权利要求1至15中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9为C1-4烷基
或-CN；且各R10独立地为C1-4烷基。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒
嗪-3(2H)-酮；
(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒
嗪-3(2H)-酮；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧
啶-2,4(1H,3H)-二酮；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒
嗪-3(2H)-酮，ENT-1；
4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒
嗪-3(2H)-酮，ENT-2；
4-[4-(4,6-二甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
6-甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]
吡嗪；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯甲腈；
4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡
嗪-2(1H)-酮；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
(+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡
嗪-2(1H)-酮；
4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
及
1,5-二甲基-6-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二
酮。
18.药物组合物，其包含权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
19.治疗哺乳动物中D1介导(或D1相关)的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
20.治疗人的病症的方法，所述方法包括向所述人给药治疗有效量的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述病症选自精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状及负性症状)、认知损害[例如与精神分裂症相关的认知损害、与AD相关的认知损害、与PD相关的认知损害、与药物疗法(例如D2拮抗剂疗法)相关的认知损害]、注意缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、进食过量、自闭症谱系障碍、轻度认知损害(MCI)、年龄相关的认知下降、痴呆(例如老年痴呆、HIV相关的痴呆、阿尔茨海默痴呆、Lewy体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、下肢不宁综合征(RLS)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、焦虑、抑郁症(例如年龄相关的抑郁症)、重度抑郁症(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相型障碍、慢性情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用复发、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、过度日间嗜睡、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血症、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼部张力过低、睡眠障碍及疼痛。
作为多巴胺D1配体的杂芳族化合物
发明领域
[0001] 本发明大体上涉及杂芳族化合物，其为多巴胺D1配体，例如多巴胺D1激动剂或部分激动剂。
[0002] 发明背景
[0003] 多巴胺通过两种多巴胺受体家族(D1样受体(D1R)及D2样受体(D2R))而对神经元起作用。D1样受体家族由在大脑的许多区域中表达的D1及D5受体组成。已
在例如纹状体及伏隔核(nucleus accumbens)中发现D1mRNA。参见例如Missale
C,Nash SR,Robinson SW,Jaber M,Caron MG“Dopamine receptors:from structure to function”,Physiological Reviews 78:189-225(1998)。药理学研究已报道D1及D5受体(D1/D5)(即D1样受体)与腺苷酸环化酶的刺激有关，而D2、D3及D4受体(即D2样受体)与cAMP产生的抑制有关。
在例如纹状体及伏隔核(nucleus accumbens)中发现D1mRNA。参见例如Missale
C,Nash SR,Robinson SW,Jaber M,Caron MG“Dopamine receptors:from structure to function”,Physiological Reviews 78:189-225(1998)。药理学研究已报道D1及D5受体(D1/D5)(即D1样受体)与腺苷酸环化酶的刺激有关，而D2、D3及D4受体(即D2样受体)与cAMP产生的抑制有关。
[0004] 多巴胺D1受体牵涉大量神经药理学及神经生物学功能。例如，D1受体涉及不同类型的记忆功能及突触可塑性。参见例如Goldman-Rakic PS等人,“Targeting the dopamine D1receptor in schizophrenia:insights for cognitivedysfunction”,Psychopharmacology 174(1):3-16(2004)。此外，D1受体已牵涉多种精神、神经、神经发育、神经变性、情绪、动机性、代谢、心血管、肾、眼、内分泌和/或本文中描述的其它病症，包括精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状及负性症状)、与D2拮抗剂疗法相关的认知损害、ADHD、冲动、自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)、轻度认知损害(MCI)、年龄相关的认知下降、阿尔茨海默痴呆、帕金森氏病(PD)、亨廷顿舞蹈症、抑郁症、焦虑、难治性抑郁症(TRD)、双相型障碍、慢性情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、图雷特综合征(Tourette's syndrome)、迟发性运动障碍、嗜睡、性功能障碍、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、顽固性水肿(resistant edema)、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼部张力过低、睡眠障碍、疼痛及哺乳动物中的其它病症。参见例如Goulet M,Madras BK“D(1)dopamine receptor agonists are more effective in alleviating advanced than mild parkinsonism in1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated monkeys”,Journal of Pharmacology and Experimental Therapy 292(2):714-24(2000)；
Surmeier DJ等人,“The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits”,Prog.Brain Res.183:149-67(2010)。
Surmeier DJ等人,“The role of dopamine in modulating the structure and function of striatal circuits”,Prog.Brain Res.183:149-67(2010)。
[0006] 发明概述
[0007] 本发明一部分提供式I的化合物：
[0008] 或其药学上可接受的盐，其中：
[0009] X1为N或CT4；
[0010] Q1为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基，其各自任选地被一9 10
个R取代，且进一步任选地被1、2、3或4个R 取代；
个R取代，且进一步任选地被1、2、3或4个R 取代；
[0012] R1及R2各自独立地选自：H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-6环烷基、-C(＝O)OH及-C(＝O)-O-(C1-4烷基)，其中所述C1-6烷基及C3-6环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自以下的取代基取代：卤代、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0013] R3及R4各自独立地选自：H、卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、5 6 7
C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R )(R)、-N(R)
8 5 6 8 8 7 8
(C(＝O)R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)R、-C(＝O)-OR、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝
5 6 8 8
O)2-N(R)(R)、-SR及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被1、2或
3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷
5 6 7 8 8
基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-C(＝O)-OR、-C(＝O)
8 5 6 7 8 5 6 8 8
H、-C(＝O)R、-C(＝O)N(R)(R)、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝O)2-N(R)(R)、-SR及-OR ；
C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、-N(R )(R)、-N(R)
8 5 6 8 8 7 8
(C(＝O)R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)R、-C(＝O)-OR、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝
5 6 8 8
O)2-N(R)(R)、-SR及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被1、2或
3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷
5 6 7 8 8
基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(R )(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-C(＝O)-OR、-C(＝O)
8 5 6 7 8 5 6 8 8
H、-C(＝O)R、-C(＝O)N(R)(R)、-N(R)(S(＝O)2R)、-S(＝O)2-N(R)(R)、-SR及-OR ；
[0014] R5为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基；
[0015] R6为H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4元至10元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中上述各个选项任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下列的取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0016] 或R5及R6与它们所连接的N原子一起形成4元至10元杂环烷基或5元至10元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
[0017] R7选自：H、C1-4烷基及C3-7环烷基；
[0018] R8选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4元至14元杂环烷基、C6-10芳基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中上述各个选项任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0019] R9为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN、-SF5、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷氧基或C3-7环烷基，其中所述C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个5 6
各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-N(R)(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-N(R)(R)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0020] 各R10独立地选自：卤素、-OH、-CN、-SF5、-NO2、氧代、硫羰基(“＝S”)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至105
元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R )
6 7 8 5 6 5 6 8
(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝
8 8 8
O)-OR、-SR及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个各自独立
5
地选自下列的取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )
6
(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳基氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷基氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、-N(R )
6 7 8 5 6 5 6 8
(R)、-N(R)(C(＝O)R)、-S(＝O)2N(R)(R)、-C(＝O)-N(R)(R)、-C(＝O)-R、-C(＝
8 8 8
O)-OR、-SR及-OR ，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被1、2、3或4个各自独立
5
地选自下列的取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R )
6
(R)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳基氧基、[任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷基氧基-]、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
[0021] 或R9及邻近的R10与它们所连接的Q1上的两个环原子一起形成稠合苯环或稠合510a
元或6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R 取代；且
元或6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R 取代；且
[0022] 各R10a独立地选自：卤素、-OH、-N(R5)(R6)、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、-SF5、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
[0023] 条件是式I的化合物不为4-(4-咪唑-1-基-苯氧基)-3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
[0024] 本发明还提供组合物(例如药物组合物)，其包含式I的化合物(包括其N-氧化物或所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)。
[0025] 式I的化合物(包括其N-氧化物，及所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)为D1调节剂(例如D1激动剂或部分激动剂)。相应地，本发明进一步提供用于治疗D1介导(或D1相关)的病症(例如认知损害，诸如与精神分裂症相关的认知损害或与阿尔茨海默病相关的认知损害；精神分裂症；阿尔茨海默病或帕金森氏病)的方法，其包括向需要其的哺乳动物(例如人)给药有效调节(例如激动或部分激动)D1的量的式I的化合物(包括其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的N-氧化物)。
[0026] 如本文中所使用，描述环结构上两个取代基的相对位置的术语“邻近的”指分别连接至相同环的两个成环原子上的两个取代基，其中所述两个成环原子通过化学键直接连接。例如，在各个以下结构中：
[0027]
[0028] 两个R70基团中的每一个均为R60的邻近基团。
[0029] 如本文中所使用，其中n为整数的术语“n元”通常描述基团中成环原子的数目，其中成环原子的数目为n。例如，吡啶为6元杂芳基环的实例，并且噻吩为5元杂芳基的实例。
[0030] 在本说明书中多个位置处，本发明的化合物的取代基以组或范围的形式公开。具体地，意图使本发明包括这样的组及范围的成员的各个及每一个单独的子组合(subcombination)。例如，术语“C1-6烷基”具体意图包括C1烷基(甲基)、C2烷基(乙基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基及C6烷基。另外例如，术语”5元至10元杂芳基”具体意图包括任何5元、6元、7元、8元、9元或10元杂芳基。
[0031] 如本文中所使用，术语“烷基”定义为包括饱和脂肪族烃，所述饱和脂肪族烃包括直链及支链。在一些实施方案中，烷基具有1至6个，例如1至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C1-6烷基”以及本文中所提及的其它基团(例如C1-6烷氧基)的烷基部分指1至6个碳原子的线性或支化的基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，其任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。术语“C1-4烷基”指1至4个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链(即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)。术语“C1-3烷基”指1至3个碳原子的线性或支化的脂肪族烃链。
[0032] 如本文中所使用，术语“烯基”指具有至少一个碳碳双键的脂肪族烃，其包括具有至少一个碳碳双键的直链及支链。在一些实施方案中，所述烯基具有2至6个碳原子。在一些实施方案中，所述烯基具有2至4个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C2-6烯基”意指2至6个碳原子的直链或支链的不饱和基团，其包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等，其任选地被1至5个适合的取代基取代。当式I的化合物含有一个烯基时，该烯基可以纯E形式、纯Z形式或其任意混合物的形式存在。
[0033] 如本文中所使用，术语“炔基”指具有至少一个碳碳三键的脂肪族烃，其包括具有至少一个碳碳三键的直链及支链。在一些实施方案中，所述炔基具有2至6个碳原子。例如，如本文中所使用，本文中所使用的术语“C2-6炔基”意指具有2至6个碳原子及一个三键的如上文所定义的线性或支化的烃链炔基，其任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。
[0034] 如本文中所使用，术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)，其任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。所述环烷基具有3至15个碳原子。在一些实施方案中，所述环烷基可任选地包含一个、两个或更多个非累积性(non-cumulative)非芳族双键或三键和/或一至三个氧代基团。在一些实施方案中，双环烷基具有6至15个碳原子。例如，术语“C3-7环烷基”指3至7个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或双环[1.1.1]戊基)。另外例如，术语“C3-6环烷基”指3至6个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环。又另外例如，术语“C3-4环烷基”指环丙基或环丁基。在环烷基的定义中还包括具有一或多个稠合至环烷基环的芳环(包括芳基及杂芳基)的基团，例如环戊烷、环戊烯、环己烷等的苯并或噻吩基衍生物(例如2,3-二氢-1H-茚-1-基或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。环烷基任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。
[0035] 如本文中所使用，术语“芳基”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环芳族基团。芳基在一个或多个环中具有6或10个碳原子。芳基最常在环中具有6个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C6-10芳基”意指含有6至10个碳原子的芳族基团，诸如苯基或萘基。芳基任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。
[0036] 如本文中所使用，术语“杂芳基”指在至少一个环中具有一或多个各自独立地选自O、S及N的杂原子环成员(成环原子)的单环或稠合环多环芳族杂环基团。杂芳基具有5至14个成环原子，其包括1至13个碳原子及1至8个选自O、S及N的杂原子。在一些实施方案中，所述杂芳基具有5至10个成环原子(包括一至四个杂原子)。所述杂芳基还可含有一至三个氧代或硫羰基。在一些实施方案中，所述杂芳基具有5至8个成环原子(包括一、二或三个杂原子)。单环杂芳基的实例包括具有5个成环原子(包括一至三个杂原子)的那些，或具有6个成环原子(包括一、二或三个氮杂原子)的那些。稠合双环杂芳基的实例包括两个稠合的5元和/或6元单环(包括一至四个杂原子)。
[0037] 杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、
2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。
2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。杂芳基任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。
[0038] 如本文中所使用，术语“含N的”在与杂芳基或杂环烷基结合使用时意指所述杂芳基或杂环烷基包含至少一个成环氮(N)原子及任选的一或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自O、S及N的成环杂原子。术语“含N的5元至10元杂芳基”指包含至少一个成环氮(N)原子及任选的一或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的5元至10元杂芳基(包括单环或双环系统)。术语“含N的5元或6元杂芳基”指包含至少一个成环氮(N)原子及任选的一或多个(例如1、2、3或4个)各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的5元或6元杂芳基。含N的5元至10元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基、吡啶酮、嘧啶酮(pyrimidone)、吡嗪酮、嘧啶酮(pyrimidinone)、1H-咪唑-2(3H)-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基(例如1H-2-氧代-嘧
啶-6-基)、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。含N的5元或6元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基(例如1H-2-氧代-嘧啶-6-基)、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基及1H-2-氧代-吡嗪基。含N的5元至10元杂芳基或含N的5元或6元杂芳基任选地被1或多个(诸如1至
5个)适合的取代基取代。
啶-6-基)、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡嗪基等。含N的5元或6元杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1,3-噁唑基、1,2-噁唑基)、噻唑基(例如1,2-噻唑基、1,3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、噁二唑基(例如1,2,3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1,3,4-噻二唑基)、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基(例如1H-2-氧代-嘧啶-6-基)、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基及1H-2-氧代-吡嗪基。含N的5元至10元杂芳基或含N的5元或6元杂芳基任选地被1或多个(诸如1至
5个)适合的取代基取代。
[0039] 如本文中所使用，术语“杂环烷基”指包含1至14个成环碳原子及1至10个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环[包含稠合在一起的2个或更多个环，包括螺环、稠合或桥连系统，例如双环环系]、饱和或不饱和非芳族4元至15元环系(诸如4元至14元环系、4元至10元环系、5元至10元环系、4元至7元环系或5元至6元环系)。例如，术语“4元至10元杂环烷基”指包含一或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环的饱和或不饱和非芳族4元至10元环系。另外例如，术语“4元至7元杂环烷基”指包含一或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环或多环的饱和或不饱和非芳族4元至7元环系。又另外例如，术语“5元至6元杂环烷基”指包含一或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的单环饱和或不饱和非芳族5元至6元环系。所述杂环烷基任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。所述杂环烷基还可包含一至三个氧代或硫羰基。
[0040] 这样的杂环烷基环的实例包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、四氢噻嗪基、四氢噻二嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、奎宁环基(quinuclidinyl)、色满基、异色满基、苯并噁嗪基、2-氮杂双环[2.2.1]庚酮基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基等。杂环烷基环的其它实例包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、1,3-噁唑烷-3-基、1,4-氧杂氮杂环庚烷-1-基、异噻唑烷基、1,3-噻唑啶-3-基、1,2-吡唑烷-2-基、1,2-四氢噻嗪-2-基、1,3-噻嗪烷-3-基、1,2-四氢二嗪-2-基、1,3-四氢二嗪-1-基、1,4-噁嗪-4-基、噁唑烷酮基、2-氧代-哌啶基(例如2-氧代-哌啶-1-基)等。在杂环烷基的定义中还包括具有一或多个稠合至非芳族杂环烷基环上的芳环(包括芳基及杂芳基)的基团，例如吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基及非芳族杂环烷基环的苯并衍生物。这样的芳族稠合杂环烷基的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异二氢吲哚-1-酮-3-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基、6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-6-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基、1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。所述杂环烷基任选地被1或多个(诸如1至5个)适合的取代基取代。所述杂环烷基的实例包括5元或6元单环及9元或10元稠合双环。
[0041] 如本文中所使用，术语“含N的4元至10元杂环烷基”指包含至少一个成环氮(N)原子及任选的一或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的4元至10元杂环烷基。术语“含N的5元或6元杂环烷基”指包含至少一个成环氮(N)原子及任选的一或多个各自独立地选自O、S及N的成环杂原子的5元或6元杂环烷基。含N的4元至10元杂环烷基的实例包括氮杂环丁烷基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,3-噻嗪烷-3-基、
1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。含N的
5元或6元杂环烷基的实例包括哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,3-噻嗪烷-3-基及吗啉代基。含N的4元至10元杂环烷基或含N的5元或6元杂环烷基任选地被1或多
个(诸如1至5个)适合的取代基取代。
1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5-基及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3-基。含N的
5元或6元杂环烷基的实例包括哌啶-1-基、哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1,3-噻嗪烷-3-基及吗啉代基。含N的4元至10元杂环烷基或含N的5元或6元杂环烷基任选地被1或多
个(诸如1至5个)适合的取代基取代。
[0042] 如本文中所使用，术语“卤代”或“卤素”基团定义为包括氟、氯、溴或碘。
[0043] 如本文中所使用，术语“卤代烷基”指具有一或多个卤素取代基的烷基(至多全卤代烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替换)。例如，术语“C1-6卤代烷基”指具有一或多个卤素取代基的C1-6烷基(至多全卤代烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替换)。术语“C1-4卤代烷基”指具有一或多个卤素取代基的C1-4烷基(至多全卤代烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替换)。术语“C1-3卤代烷基”指具有一或多个卤素取代基的C1-3烷基(至多全卤代烷基，即烷基的每个氢原子均被卤素原子替换)。术语“C1卤代烷基”指具有一、二或三个卤素取代基的甲基。卤代烷基的实例包括CF3、C2F5、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2Cl等。
[0044] 如本文中所使用，术语“烷氧基”或”烷基氧基”指-O-烷基。术语“C1-6烷氧基”或“C1-6烷基氧基”指-O-(C1-6烷基)。术语“C1-4烷氧基”或“C1-4烷基氧基”指-O-(C1-4烷基)。术语“C1-3烷氧基”或“C1-3烷基氧基”指-O-(C1-3烷基)。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及异丙氧基)、叔丁氧基等。
[0045] 如此处所使用，术语“卤代烷氧基”指-O-卤代烷基。术语“C1-6卤代烷氧基”指-O-(C1-6卤代烷基)。术语“C1-4卤代烷氧基”指-O-(C1-4卤代烷基)。术语“C1-3卤代烷氧基”指-O-(C1-3卤代烷基)。术语“C1卤代烷氧基”指具有一、二或三个卤素取代基的甲氧基。卤代烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
[0046] 如本文中所使用，术语“环烷氧基”或“环烷基氧基”指-O-环烷基。术语“C3-7环烷氧基”或“C3-7环烷基氧基”指-O-(C3-7环烷基)。环烷氧基的实例包括C3-7环烷氧基(例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基等。
[0047] 如此处所使用，术语“C6-10芳基氧基”指-O-(C6-10芳基)。C6-10芳基氧基的实例为-O-苯基[即苯氧基]。
[0048] 如本文中所使用，术语“氟烷基”指具有一或多个氟取代基的烷基(至多全氟烷基，即烷基的每个氢原子均被氟替换)。例如，术语“C1-6氟烷基”指具有一或多个氟取代基的C1-6烷基(至多全氟烷基，即C1-6烷基的每个氢原子均被氟替换。术语“C1氟烷基”指具有1、2或3个氟取代基的C1烷基(即甲基)。氟烷基的实例包括CF3、C2F5、CH2CF3、CHF2、CH2F等。
[0049] 如此处所使用，术语“氟烷氧基”指-O-氟烷基。术语“C1氟烷氧基”指具有一、二或三个氟取代基的甲氧基。C1氟烷氧基的实例为-OCF3或-OCHF2。
[0050] 如本文中所使用，术语“氟环丙基”指具有一或多个氟取代基的环丙基(至多全氟环丙基，即环丙基的每个氢原子均被氟替换)。氟环丙基的实例包括2-氟-环丙-1-基或2,3-二氟环丙-1-基。
[0051] 如本文中所使用，术语“羟基烷基”或“羟烷基”指具有一或多个(例如1、2或3个)OH取代基的烷基。术语“C1-6羟基烷基”或“C1-6羟烷基”指具有一或多个(例如1、2或3个)OH取代基的C1-6烷基。术语“C1-4羟基烷基”或“C1-4羟烷基”指具有一或多个(例如
1、2或3个)OH取代基的C1-4烷基。羟基烷基的实例包括-CH2OH及-CH2CH2OH。
1、2或3个)OH取代基的C1-4烷基。羟基烷基的实例包括-CH2OH及-CH2CH2OH。
[0052] 如本文中所使用，术语“氧代”指＝O。当氧代在碳原子上取代时，其一起形成羰基基团[-C(＝O)-]。当一个氧代在硫原子上取代时，其一起形成亚磺酰基基团[-S(＝O)-]；当两个氧代在硫原子上取代时，其一起形成磺酰基基团[-S(＝O)2-]。
[0053] 如本文中所使用，术语“硫羰基”指＝S。当硫羰基在碳原子上取代时，其一起形成具有-C(＝S)-结构的基团。
[0054] 如本文中所使用，术语“任选地被取代”意指取代为任选的，且因此包括未被取代与被取代的原子及基团。“被取代”的原子或基团表明在所指定的原子或基团上的任何氢可被来自指定的取代基群的选择替换(至多所指定的原子或基团上的每个氢原子均被来自指定的取代基群的选择替换)，条件是不超过所指定的原子或基团的正常化合价，且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基(即CH3)任选地被取代，则碳原子上至多3个氢原子可被取代基替换。
[0055] 如本文中所使用，除非指定，否则取代基的连接点可为取代基的任何适合的位置。例如，哌啶基可为哌啶-1-基(通过哌啶基的N原子连接)、哌啶-2-基(通过哌啶基2-位的C原子连接)、哌啶-3-基(通过哌啶基3-位的C原子连接)或哌啶-4-基(通过哌啶
基4-位的C原子连接)。另外例如，吡啶基(pyridinyl)(或吡啶基(pyridyl))可为2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
基4-位的C原子连接)。另外例如，吡啶基(pyridinyl)(或吡啶基(pyridyl))可为2-吡啶基(或吡啶-2-基)、3-吡啶基(或吡啶-3-基)或4-吡啶基(或吡啶-4-基)。
[0056] 当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子(即键连至一或多个氢原子)。例如，如以下式a-101中所10
示，R 可键连至两个环碳原子中的每一个，其中的每一个均携有氢原子。另外例如，如以下
1 10
基团M中所示，R 可键连至可取代的任何成环原子(即键连至一或多个氢原子；例如C或
10
N成环原子)。又另外例如，如以下式a-102(被取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪环)中所示，R
10a
可键连至吡嗪环中两个环碳原子中的每一个(其中的每一个均携有氢原子)，且R 可键连至咪唑并环中两个环碳原子中的每一个(其中的每一个均携有氢原子)。
示，R 可键连至两个环碳原子中的每一个，其中的每一个均携有氢原子。另外例如，如以下
1 10
基团M中所示，R 可键连至可取代的任何成环原子(即键连至一或多个氢原子；例如C或
10
N成环原子)。又另外例如，如以下式a-102(被取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪环)中所示，R
10a
可键连至吡嗪环中两个环碳原子中的每一个(其中的每一个均携有氢原子)，且R 可键连至咪唑并环中两个环碳原子中的每一个(其中的每一个均携有氢原子)。
[0057]
[0058] 当被取代或任选地被取代的基团在未表明所述基团键连至取代基所通过的原子的情况下加以描述时，则取代基可通过这样的基团中任何适当的原子进行键连。例如，在被取代的芳基烷基中，芳基烷基[例如(C6-10芳基)-C1-4烷基-]上的取代基可键连至芳基烷基的烷基部分或芳基部分上的任意碳原子。取代基和/或变量的组合为可容许的，只要这样的组合产生稳定化合物。
[0059] 如上所述，式I的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在，诸如式I的化合物的酸加成盐和/或碱加成盐。除非另外说明，否则如本文中所使用的短语“药学上可接受的盐”包括可在式I的化合物中存在的酸加成盐或碱盐。
[0060] 式I的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱盐。
[0061] 适合的酸加成盐由形成无毒盐的酸来形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐及昔萘酸盐(xinofoate)。
[0063] 还可形成酸与碱的半盐(hemisalt)，例如半硫酸盐及半钙盐。
[0064] 适合的盐的综述参见Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,2002)。用于制备式I的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。
[0065] 如本文中所使用，术语“式I”、“式I或其药学上可接受的盐”、“化合物的药学上可接受的盐或[式I]的盐”定义为包括式I的化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂合物、异构体(包括例如旋转立体异构体)、结晶及非结晶形式、同晶型体、多晶型物、代谢物及前药。
[0066] 如本领域技术人员已知，胺化合物(即包含一或多个氮原子的那些)(例如叔胺)100 200 300 + -
可形成N-氧化物(还称为氧化胺或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R R R )N-O，其
100 200 300 100 200 300
中母体胺(R R R )N可为例如叔胺(例如R 、R 、R 各自独立地为烷基、芳基烷基、芳
100 200 300
基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[例如(R R R )N共同形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苯甲基吡咯烷或吡啶]。例如，亚胺氮原子(特别是杂环或杂芳族亚胺氮原子)或吡啶型氮( )原子[诸如吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]可被N-氧化以形成包含基团
( )的N-氧化物。因此，包含一或多个氮原子(例如亚胺氮原子)作为例如式I的
1
Q一部分的本发明的化合物能够形成其N-氧化物(例如单N-氧化物、双N-氧化物或多
1
N-氧化物或其混合物，取决于适于形成稳定N-氧化物的氮原子数目)。例如，其中Q为任选地被取代的嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或哒嗪基的式I的化合物可被氧化(例如在适合的氧化试剂(诸如间氯过氧苯甲酸)的存在下或在适合的酶的存在下)以形成其相应的N-氧
1 1 1
化物，其中Q转化为其相应的N-氧化物形式。另外例如，其中Q 为Q -101的式I的化合
1 1
物可被氧化以形成其相应的N-氧化物，其中Q-101转化为Q-102。
可形成N-氧化物(还称为氧化胺或胺N-氧化物)。N-氧化物具有式(R R R )N-O，其
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中母体胺(R R R )N可为例如叔胺(例如R 、R 、R 各自独立地为烷基、芳基烷基、芳
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基、杂芳基等)、杂环或杂芳族胺[例如(R R R )N共同形成1-烷基哌啶、1-烷基吡咯烷、1-苯甲基吡咯烷或吡啶]。例如，亚胺氮原子(特别是杂环或杂芳族亚胺氮原子)或吡啶型氮( )原子[诸如吡啶、哒嗪或吡嗪中的氮原子]可被N-氧化以形成包含基团
( )的N-氧化物。因此，包含一或多个氮原子(例如亚胺氮原子)作为例如式I的
1
Q一部分的本发明的化合物能够形成其N-氧化物(例如单N-氧化物、双N-氧化物或多
1
N-氧化物或其混合物，取决于适于形成稳定N-氧化物的氮原子数目)。例如，其中Q为任选地被取代的嘧啶基、吡嗪基、吡啶基或哒嗪基的式I的化合物可被氧化(例如在适合的氧化试剂(诸如间氯过氧苯甲酸)的存在下或在适合的酶的存在下)以形成其相应的N-氧
1 1 1
化物，其中Q转化为其相应的N-氧化物形式。另外例如，其中Q 为Q -101的式I的化合
1 1
物可被氧化以形成其相应的N-氧化物，其中Q-101转化为Q-102。
[0067]
[0068] 如本文中所使用，术语“N-氧化物”指本文中描述的胺化合物(例如包含一或多个亚胺氮原子的化合物)的所有可能且特别是所有稳定的N-氧化物形式，诸如单N-氧化物(包括当在胺化合物的一个以上的氮原子可形成单N-氧化物时的不同的异构体)或多N-氧化物(例如双N-氧化物)或其任何比率的混合物。
[0069] 式I的化合物可被任选地转化为其N-氧化物，例如在适合的氧化试剂存在下于适合的溶剂中(例如在过氧化氢存在下于甲醇中，或在间氯过氧苯甲酸存在下于二氯甲烷中)，或在酶(例如以代谢物形式形成其N-氧化物)存在下。本领域技术人员会容易地认识到适合于进行N-氧化反应的反应条件。
[0070] 本文中描述的式I的化合物(本发明的化合物)包括其N-氧化物及所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。式I的化合物的N-氧化物的实例包括其中式I的1 1
Q(例如任选地被取代的嘧啶基，诸如Q-101)能够形成其N-氧化物的那些。
Q(例如任选地被取代的嘧啶基，诸如Q-101)能够形成其N-氧化物的那些。
[0071] 式I的化合物可以自完全无定形至完全结晶的范围内的连续固态形式存在。术语“无定形”指其中物质在分子水平上缺乏长程有序性，且取决于温度，可展现固体或液体的物理特性的状态。这样的物质通常不产生独特的X射线衍射图样，且尽管展现固体特性，但更正式地描述为液体。在加热时，自外观上固体变为具有液体特性的物质，其特征在于状态的变化，通常为二级变化(“玻璃化转变”)。术语“结晶”指其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有确定的峰的独特X射线衍射图样的固相。这样的物质在充分加热时还会展现液体的特性，但自固体变为液体的特征在于相变，通常为一级相变(“熔点”)。
[0072] 式I的化合物可以非溶剂化及溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，络合物会具有与湿度无关的明确化学计量。然而当溶剂或水弱结合时(如在通道溶剂合物(channel solvate)及吸湿化合物中)，水/溶剂含量会取决于湿度及干燥条件。在这样的情况下，非化学计量会是平均数(norm)。
[0073] 式I的化合物可以包合物或其它络合物(例如共晶)的形式存在。在本发明的范围内包括络合物，诸如包合物、药物-宿主包合络合物(drug-host inclusion complexe)，其中药物及宿主以化学计量或非化学计量呈现。还包括含有两种或更多种有机和/或无机组分的式I的化合物的络合物，其可为化学计量的或非化学计量的。所得络合物可为离子化、部分离子化或非离子化的。共晶通常定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子成分的结晶络合物，但还可为中性分子与盐的络合物。共晶可通过熔体结晶、通过自溶剂重结晶或通过将组分在一起物理研磨来制备；参见O.Almarsson及M.J.Zaworotko,Chem.Commun.2004,17,1889-1896。多组分络合物的一般性综述参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.1975,64,1269-1288。
[0074] 本发明的化合物在经受适合的条件时还可以介晶态(中间相或液晶)形式存在。介晶态为真正结晶状态与真正液态(熔体或溶液)之间的中间态。因温度变化而出现的介晶性描述为“热致性”的，因添加另一组分(诸如水或另一种溶剂)而产生的介晶性描述为“溶致性”的。具有形成溶致性中间相的潜力的化合物被描述为“两亲的”，并且由具有离- + - + - + - +
子极性头基(诸如-COONa、-COOK或-SO3Na)或非离子极性头基(诸如-NN(CH3)3)的
分子组成。更多信息参见N.H.Hartshorne及A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope,第4版(Edward Arnold,1970)。
子极性头基(诸如-COONa、-COOK或-SO3Na)或非离子极性头基(诸如-NN(CH3)3)的
分子组成。更多信息参见N.H.Hartshorne及A.Stuart的Crystals and the Polarizing Microscope,第4版(Edward Arnold,1970)。
[0075] 本发明还涉及式I的化合物的前药。因此，本身可具有极少或不具有药理学活性的式I的化合物的某些衍生物在被向体内或体表给药时可例如通过水解分裂而转化为具有所需活性的式I的化合物。这样的衍生物称为“前药”。使用前药的其它信息可见于Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷,ACS Symposium Series(T.Higuchi及 W.Stella) 及 Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(E.B.Roche编,American Pharmaceutical Association)中。
[0076] 本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些基团(例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述的”前-基团”)来替换式I的化合物中存在的适当官能团来产生。
[0077] 此外，某些式I的化合物本身可用作其它式I的化合物的前药。
[0078] 在本发明的范围内还包括式I的化合物的代谢物，即在给药药物时体内形成的化1
合物。式I的化合物的代谢物的实例包括式I的化合物的N-氧化物，其中式I的Q能够形
1
成其N-氧化物(例如其中Q为任选地被取代的嘧啶基，诸如4,6-二甲基嘧啶-5-基)。
合物。式I的化合物的代谢物的实例包括式I的化合物的N-氧化物，其中式I的Q能够形
1
成其N-氧化物(例如其中Q为任选地被取代的嘧啶基，诸如4,6-二甲基嘧啶-5-基)。
[0079] 在一些实施方案中，式I的化合物包括其N-氧化物及所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
[0080] 式I的化合物包括所有立体异构体及互变异构体。式I的立体异构体包括式I的化合物的顺式及反式异构体、光学异构体(诸如R及S对映异构体、非对映异构体)、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体及构象异构体，包括展现一种以上类型的异构现象的化合物；及其混合物(诸如外消旋体与非对映异构对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子为光学活性的(例如D-乳酸盐或L-赖氨酸)或外消旋的(例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸)。
[0081] 在一些实施方案中，式I的化合物可具有不对称碳原子。式I的化合物的碳碳键在本文中可使用实线( )、实心楔形( )或虚线楔形( )来描绘。使用实线描绘连接至不对称碳原子的键意指包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如具体对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心或虚线楔形描绘连接至不对称碳原子的键意指仅意图包括所示的立体异构体。式I的化合物可能含有一个以上不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线描绘连接至不对称碳原子的键意指意图包括所有可能的立体异构体。例如，除非另外说明，否则希望式I的化合物可以对映异构体及非对映异构体形式或以外消旋体及其混合物形式存在。使用实线描绘连接至式I的化合物中一或多个不对称碳原子的键并使用实心楔形或虚线楔形描绘连接至同一化合物中其它不对称碳原子的键意指存在非对映异构体的混合物。
[0082] 在一些实施方案中，式I的化合物可以阻转异构体形式存在和/或分离为阻转异构体(例如一或多种阻转对映异构体。本领域技术人员会认识到阻转异构性可在具有两个或更多个芳环(例如通过单键连接的两个芳环)的化合物中存在。参见例如Freedman,T.B. 等 人 ,Absolute Configuration Determination of Chiral Molecules in the Solution State Using Vibrational Circular Dichroism.Chirality 2003,15,743-758；及 Bringmann,G. 等 人 ,Atroposelective Synthesis of Axially Chiral Biaryl Compounds.Angew.Chem.,Int.Ed.2005,44,5384-5427。
[0083] 当任何外消旋体结晶时，可能有不同类型的晶体。一种类型为外消旋化合物(真正外消旋体)，其中产生含有两种等摩尔量的对映异构体的一种均质形式晶体。另一种类型为外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量或不等摩尔量的各自包含单一对映异构体的两种形式的晶体。
[0084] 式I的化合物可展现互变异构及结构异构现象。例如，式I的化合物可以数种互变异构形式存在，包括烯醇与亚胺形式及酮与烯胺形式、以及几何异构体及其混合物。所有这样的互变异构形式均包括在式I的化合物的范围内。互变异构体可以溶液中互变异构集合的混合物形式存在。在固体形式中，通常一种互变异构体占大多数。即使可能描述一种互变异构体，本发明包括式I的化合物的所有互变异构体。例如，当在本文中的实验部分中揭示本发明的以下两种互变异构体之一时，本领域技术人员会容易认识到本发明还包括另一个。
[0085]
[0086] 本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式I的化合物，其中一或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占大多数的原子质量或质量数的原子替换。
[0087] 适合于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，诸如2H及3H；碳的同位素，诸如11C、13C及14C；氯的同位素，诸如36Cl；氟的同位素，诸如18F；碘的同位素，
123 125 13 15 15 17 18
诸如 I及 I；氮的同位素，诸如 N及 N；氧的同位素，诸如 O、O及 O；磷的同位素，
32 35
诸如 P；及硫的同位素，诸如 S。
123 125 13 15 15 17 18
诸如 I及 I；氮的同位素，诸如 N及 N；氧的同位素，诸如 O、O及 O；磷的同位素，
32 35
诸如 P；及硫的同位素，诸如 S。
[0088] 某些同位素标记的式I的化合物(例如掺入放射性同位素的那些)可用于药物和3 14
/或底物组织分布研究。由于放射性同位素氚(即 H)及碳-14(即 C)易于掺入并有现成的检测手段，所以其特别可用于此目的。
/或底物组织分布研究。由于放射性同位素氚(即 H)及碳-14(即 C)易于掺入并有现成的检测手段，所以其特别可用于此目的。
[0091] 同位素标记的式I的化合物(或其药学上可接受的盐，或者所述化合物或盐的N-氧化物)通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与在所附实施例及制备中所述的类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的未标记试剂来制备。
[0092] 本发明的一实施方案为其中X1为N的式I的化合物。
[0093] 本发明的一实施方案为其中X1为CT4的式I的化合物。
[0094] 本发明的一实施方案为其中T1、T2、T3及T4各自独立地选自：H、F、-CN、甲氧基、C11
氟烷氧基、甲基及C1氟烷基的式I的化合物。在另一个实施方案中，T 为H。在另一个实施
2 3 3
方案中，T为H。在另一个实施方案中，T 为H、甲基或-CN。在另一个实施方案中，T 为H。
4
在另一个实施方案中，T为H。
氟烷氧基、甲基及C1氟烷基的式I的化合物。在另一个实施方案中，T 为H。在另一个实施
2 3 3
方案中，T为H。在另一个实施方案中，T 为H、甲基或-CN。在另一个实施方案中，T 为H。
4
在另一个实施方案中，T为H。
[0095] 本发明的一实施方案为其中T3为H的式I的化合物。在另一个实施方案中，T2为3
H且T为H。
H且T为H。
[0096] 本发明的一实施方案为其中所述化合物为式Ia或Ib的化合物的式I的化合物：
[0097]
[0098] 本发明的一实施方案为其中所述化合物为式Ia的化合物的式I的化合物。
[0099] 本发明的一实施方案为其中所述化合物为式Ib的化合物的式I的化合物。
[0100] 本发明的一实施方案为式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)，其中：
[0101] R1及R2各自独立地选自：H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-4环烷基；
[0102] R3及R4各自独立地选自：H、卤素、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧5 6 8
基、C3-4环烷基、4元至7元杂环烷基、-N(R )(R)及-OR；
基、C3-4环烷基、4元至7元杂环烷基、-N(R )(R)及-OR；
[0103] R5及R6各自独立地为H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基及C3-7环烷基；
[0104] 或R5及R6与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；且
[0105] R8选自：C1-4烷基、C3-6环烷基、4元至7元杂环烷基、苯基及5元至6元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0106] 本发明的一实施方案为其中R1及R2各自独立地为H或卤素的式I的化合物(包1 2
括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，R及R 各自独立地为H或F。在另一个
1 2 1 2
实施方案中，R为H，且R 为H或F。在另一个实施方案中，R 及R 各自为H。
括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，R及R 各自独立地为H或F。在另一个
1 2 1 2
实施方案中，R为H，且R 为H或F。在另一个实施方案中，R 及R 各自为H。
[0107] 本发明的一实施方案为其中R3及R4各自独立地为H、卤素、-CN、甲基、C1卤代烷基、甲氧基或C1卤代烷氧基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施3 4 3
方案中，R及R 各自独立地为H、卤素、-CN、甲基或C1卤代烷基。在另一个实施方案中，R
4 3 4
为H，且R为H、F、Cl、-CN、甲基或C1卤代烷基。在另一个实施方案中，R 为H，且R 为H、F
3 4
或甲基。在另一个实施方案中，R为H，且R 为甲基。
方案中，R及R 各自独立地为H、卤素、-CN、甲基或C1卤代烷基。在另一个实施方案中，R
4 3 4
为H，且R为H、F、Cl、-CN、甲基或C1卤代烷基。在另一个实施方案中，R 为H，且R 为H、F
3 4
或甲基。在另一个实施方案中，R为H，且R 为甲基。
[0108] 本发明的一实施方案为其中R1为H；R2为H或F；R3为H；且R4为H、F、Cl、-CN、甲1
基或C1卤代烷基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，R 、
2 3 4 4
R及R 各自为H，且R 为H或甲基。在另一个实施方案中，R 为甲基。
基或C1卤代烷基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，R 、
2 3 4 4
R及R 各自为H，且R 为H或甲基。在另一个实施方案中，R 为甲基。
[0109] 本发明的一实施方案为其中R2及R4各自为H的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。
[0110] 本发明的一实施方案为式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)，其中：
[0111] Q1为 的基团(“M1基团”)；
[0112] 环Q1a为含N的5元至6元杂芳基或含N的5元至6元杂环烷基；
[0113] 表示单键或双键；
[0114] Z1及Z2各自独立地为C或N；
[0115] R9为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、-CN、-N(R5)(R6)、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或C3-7环烷氧基，其中所述C1-4烷基及C3-7环烷基各自任选地被1、2、3、4或5个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-N(R5)(R6)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；
[0116] 各R10独立地选自：卤素、-OH、-CN、-NO2、氧代、硫羰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-、-N(R5)(R6)、-N(R7)(C(＝O)R8)、-S(＝O)2N(R5)(R6)、-C(＝O)-N(R5)(R6)、-C(＝O)-R8、-C(＝O)-OR8及-OR8，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基、C6-10芳基、4元至10元杂环烷基、5元至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4元至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-、(5元至10元杂芳基)-C1-4烷基-及(5元至10元杂芳基)-C2-4烯基-各自任选地被1、2、3或4个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、OH、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、-N(R5)(R6)、-S-(C1-4烷基)、-S(＝O)2-(C1-4烷基)、C6-10芳基氧基、任选地被1或2个C1-4烷基取代的(C6-10芳基)-C1-4烷基氧基-、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NH2、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)-(C1-4烷基)、C3-7环烷基、5元或6元杂芳基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；
[0117] 或R9及邻近的R10与它们所连接的环Q1a上的两个环原子一起形成稠合苯环或稠10a
合5元或6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R 取代；
合5元或6元杂芳基，其各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选择的R 取代；
[0118] 各R10a独 立 地 选 自：卤 素、-OH、-C(＝O)OH、-C( ＝O)-C1-4烷 基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；且
[0119] m为0、1、2、3或4。
[0120] 本发明的一实施方案为其中Q1为M1基团且Z1为C的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。
[0121] 本发明的一实施方案为其中Q1为M1基团且Z1为N的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。
[0122] 本发明的一实施方案为其中Q1或环Q1a(当Q1为M1基团时)为任选地被取代的含N的6元杂芳基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，6元杂芳基的成环原子各自独立地选自N及C。
[0123] 本发明的一实施方案为其中Q1或环Q1a(当Q1为M1基团时)为任选地被取代的吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实1 1a 1 1a
施方案中，Q或环Q 为任选地被取代的嘧啶基。在另一个实施方案中，Q 或环Q 为被1或2个C1-4烷基(例如CH3)取代的嘧啶基。
施方案中，Q或环Q 为任选地被取代的嘧啶基。在另一个实施方案中，Q 或环Q 为被1或2个C1-4烷基(例如CH3)取代的嘧啶基。
[0124] 本发明的一实施方案为其中Q1为M1基团的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化1
合物)，所述M基团选自：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基及[1,2,4]三唑并
10 10a
[4,3-b]哒嗪基，其各自任选地被1、2或3个R 取代，且进一步任选地被1或2个R 取代；
1
或其中M基团选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、
1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二
9 10
氧代-嘧啶基及1H-2-氧代-吡嗪基，其各自被R取代且进一步任选地被1、2或3个R 取代。
合物)，所述M基团选自：喹啉基、异喹啉基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[2,1-c][1,2,4]三嗪基、咪唑并[1,5-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、1H-吲唑基、9H-嘌呤基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶基、异噁唑并[5,4-c]哒嗪基、异噁唑并[3,4-c]哒嗪基及[1,2,4]三唑并
10 10a
[4,3-b]哒嗪基，其各自任选地被1、2或3个R 取代，且进一步任选地被1或2个R 取代；
1
或其中M基团选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、哒嗪基、1H-吡唑基、1H-吡咯基、4H-吡唑基、
1H-咪唑基、3-氧代-2H-哒嗪基、1H-2-氧代-嘧啶基、1H-2-氧代-吡啶基、2,4(1H,3H)-二
9 10
氧代-嘧啶基及1H-2-氧代-吡嗪基，其各自被R取代且进一步任选地被1、2或3个R 取代。
[0125] 在另一个实施方案中，M1基团选自：嘧啶基、吡嗪基、吡啶基及哒嗪基，其各自被R910 1 9
取代且进一步任选地被1、2或3个R 取代。在另一个实施方案中，M 基团为被R 取代及
10
进一步任选地被1、2或3个R 取代的嘧啶基。
取代且进一步任选地被1、2或3个R 取代。在另一个实施方案中，M 基团为被R 取代及
10
进一步任选地被1、2或3个R 取代的嘧啶基。
[0126] 本发明的一实施方案为其中Q1为M1基团的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化1
合物)，所述M基团选自：3-氧代-2H-哒嗪基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基及1H-2-氧
9 10
代-吡嗪基，其各自被R取代且进一步任选地被1、2或3个R 取代。
合物)，所述M基团选自：3-氧代-2H-哒嗪基、2,4(1H,3H)-二氧代-嘧啶基及1H-2-氧
9 10
代-吡嗪基，其各自被R取代且进一步任选地被1、2或3个R 取代。
[0127] 本发明的一实施方案为式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)，其中：
[0128] Q1为M 1基团，所述M 1基团为10a
R 为C1-4烷基、C1-4卤代烷基
或C3-7环烷基；且t为0或1。
R 为C1-4烷基、C1-4卤代烷基
或C3-7环烷基；且t为0或1。
[0129] 本发明的一实施方案为其中Q1为M1基团(其为 )的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。
[0130] 本发明的一实施方案为其中Q1为 的式I的化合物1
(包括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案
中，Q1为4,6-二甲基嘧啶-5-基。
(包括式Ia或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，Q为 在另一个实施方案
中，Q1为4,6-二甲基嘧啶-5-基。
[0131] 本发明的一实施方案为式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)，其中：
[0132] Q1为M1基团，所述M1基团为
[0133] 且
[0134] R11为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-7环烷基。在另一个实施方案中，R9及R10(或11
R )各自独立地为C1-4烷基(例如CH3)。
R )各自独立地为C1-4烷基(例如CH3)。
[0135] 本发明的一实施方案为其中Q1为3-氧代-4,6-二甲基-(2H)哒嗪-5-基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。
[0136] 本发明的一实施方案为其中Q1为2-氧代-1,5-二甲基-(1H)吡嗪-6-基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。
[0137] 本发明的一实施方案为其中Q1为2,4-二氧代-1,5-二甲基-(1H,3H)嘧啶-6-基的式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)。
[0138] 本发明的一实施方案为其中R9为C1-4烷基或-CN的式I的化合物(包括式Ia或9 9
Ib的化合物)。在另一个实施方案中，R为甲基、乙基或-CN。在另一个实施方案中，R 为
9
甲基或-CN。在另一个实施方案中，R为甲基。
Ib的化合物)。在另一个实施方案中，R为甲基、乙基或-CN。在另一个实施方案中，R 为
9
甲基或-CN。在另一个实施方案中，R为甲基。
[0139] 本发明的一实施方案为式I的化合物(包括式Ia或Ib的化合物)，其中各R10独5 6 5 6
立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN及-N(R )(R)，其中R及R 各自独立地为H或选自：
5 6
C1-4烷基、C1-4卤代烷基及C3-7环烷基；或R 及R 与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：
卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基。在另一个实
10 5 6 5 6
施方案中，各R 独立地选自：甲基、乙基及-N(R )(R)，其中R及R 与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，各R10独立地选自：甲基、乙基及氮杂环丁烷-1-基，其中所述氮杂环丁烷-1-基任选地被1、2或3个卤素(例如F)取代。
立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-CN及-N(R )(R)，其中R及R 各自独立地为H或选自：
5 6
C1-4烷基、C1-4卤代烷基及C3-7环烷基；或R 及R 与它们所连接的N原子一起形成4元至7元杂环烷基或5元杂芳基，其各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：
卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基。在另一个实
10 5 6 5 6
施方案中，各R 独立地选自：甲基、乙基及-N(R )(R)，其中R及R 与它们所连接的N原子一起形成氮杂环丁烷基、吡咯烷基或哌啶基，其各自任选地被1、2或3个各自独立地选自下列的取代基取代：卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基。在另一个实施方案中，各R10独立地选自：甲基、乙基及氮杂环丁烷-1-基，其中所述氮杂环丁烷-1-基任选地被1、2或3个卤素(例如F)取代。
[0140] 本发明的一实施方案为其中各R10独立地为C1-4烷基的式I的化合物(包括式Ia10
或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，各R 为甲基。
或Ib的化合物)。在另一个实施方案中，各R 为甲基。
[0141] 在一个实施方案中，本发明还提供如本申请实例部分中的实施例1-47所描述的一或多个化合物、其N-氧化物，及所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
[0142] 本发明的另一实施方案涉及选自下列的化合物：
[0143] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
[0144] (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0145] (-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；
[0146] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
[0147] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
[0148] 4,6-二 甲 基 -5-[4-(1H-吡 咯 并 [3,2-c]吡 啶-4-基 氧 基 )苯 基] 哒嗪-3(2H)-酮；
[0149] (-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；
[0150] 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，ENT-1；
[0151] 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，ENT-2；
[0152] 4-[4-(4,6-二甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
[0153] 6-甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]吡嗪；
[0154] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
[0155] 2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯甲腈；
[0156] 4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶；
[0157] (-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；
[0158] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
[0159] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
[0160] 4-[3-氯-4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶；
[0161] (+)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]吡嗪-2(1H)-酮；
[0162] 4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮；及
[0163] 1,5-二 甲 基 -6-[4-(1H-吡 唑 并 [4,3-c]吡 啶-4-基 氧 基 )苯 基] 嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，
[0164] 或其药学上可接受的盐。
[0165] 本发明还提供组合物(例如药物组合物)，其包含式I的化合物(包括其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)。相应地，在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)式I的化合物(其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)，且任选地包含药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含(治疗有效量的)式I的化合物(其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)，任选地包含药学上可接受的载体及任选的至少一种额外的药物或药剂(诸如下文描述的抗精神病药或抗精神分裂症药)。在一个实施方案中，所述额外的药物或药剂为如下所描述的抗精神分裂症药。
[0166] 所述药学上可接受的载体可包含任何常规药物载体或赋形剂。适合的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及多种有机溶剂(诸如水合物及溶剂合物)。若需要，所述药物组合物可包含额外的成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，可将含有多种赋形剂(诸如柠檬酸)的片剂与多种崩解剂(诸如淀粉、海藻酸及某些复合硅酸盐)以及粘合剂(诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起使用。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)常可用于压片的目的。相似类型的固体组合物还可以软填充及硬填充的明胶胶囊剂形式使用。因此，材料的非限制性实例包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)及高分子量聚乙二醇。当需要将水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，可将其中活性化合物与多种甜味剂或调味剂、着色物或染料、及(若需要)乳化剂或助悬剂，以及与稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)一起组合。
[0167] 所述药物组合物可例如呈适合于口服给药的形式(如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液剂或混悬剂)，适合于肠胃外注射的形式(如无菌溶液剂、混悬剂或乳剂)；适合于局部给药的形式(如软膏剂或乳膏剂)，或适合于直肠给药的形式(如栓剂)。
[0169] 所述药物组合物可呈适合于单次给药精确剂量的单位剂型。本领域普通技术人员会理解，可将所述组合物配制为低于治疗剂量，以用于预想的多次给药。
[0170] 在一个实施方案中，所述组合物包含治疗有效量的式I的化合物(或其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)及药学上可接受的载体。
[0171] 式I的化合物(包括其N-氧化物，及所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)为D1调节剂。在一些实施方案中，式I的化合物为D1激动剂[即结合D1受体(具有与D1受体的亲和性)且活化D1受体]。在一些实施方案中，在使用多巴胺作为参考完全D1激动剂的情况下，式I的化合物为超激动剂(即对D1受体所能够产生的最大响应比内源性D1激动剂(多巴胺)更大，且因此展现超过约100％(例如120％)的功效的化合物)。在一些实施方案中，在使用多巴胺作为参考完全激动剂的情况下，式I的化合物为完全D1激动剂(即与多巴胺的功效相比，其功效为约100％，例如90％-100％)。在一些实施方案中，在使用多巴胺作为参考完全D1激动剂的情况下，式I的化合物为部分激动剂[即尽管化合物结合D1受体且活化D1受体，相对于完全激动剂(多巴胺)，其对D1受体仅具有部分功效(即小于100％，例如10％-80％或50％-70％)]。D1激动剂(包括超激动剂、完全激动剂及部分激动剂)可激动或部分激动D1的活性。在一些实施方案中，式I的化合物对D1的EC50为小于约10μM、5μM、2μM、1μM、500nM、200nM、100nM、50nM、40nM、30nM、20nM、10nM、5nM、2nM或1nM。
[0172] 本发明还提供用于调节(诸如激动或部分激动)D1受体(体外或体内)的活性的方法，其包括使D1受体与式I的化合物(诸如选自实施例1-47的一种)或其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐接触。
[0173] 本发明的另一实施方案包括用于治疗D1介导(或D1相关)的病症的方法，其包括向需要其的哺乳动物(例如人)给药有效调节(例如激动或部分激动)D1的量的式I的化合物(包括其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的N-氧化物)。
[0174] 用于治疗D1介导的病症的式I的化合物还包括其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐。
[0175] D1介导(或D1相关)的病症包括神经病症[诸如图雷特综合征；迟发性运动障碍；帕金森氏病(包括例如与PD相关的认知损害)；认知障碍{包括遗忘症、年龄相关的认知下降、痴呆[例如老年痴呆、阿尔茨海默病相关的痴呆、HIV相关的痴呆、亨廷顿症相关的痴呆、Lewy体性痴呆、血管性痴呆、额颞叶型痴呆、药物相关的痴呆(例如与药物疗法(诸如D2拮抗剂疗法)相关的痴呆)]、谵妄及认知损害(例如与AD相关的认知损害或与PD相关的认知损害)及轻度认知损害}；亨廷顿舞蹈症/疾病；及下肢不宁综合征(RLS)]；精神病症[诸如认知损害(例如与精神分裂症相关的认知损害或与药物疗法(例如D2拮抗剂疗法)相关的认知损害)；焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐病、创伤后应激障碍及强迫症)；造作性障碍(包括急性幻觉性躁狂症)；冲动控制障碍/冲动(包括强迫性赌博及间歇性暴躁障碍)；心境障碍(包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、躁狂症、混合情感状态(mixed affective state)、抑郁症{例如年龄相关的抑郁症、重性抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症、产后抑郁症及难治性抑郁症(TRD)}；精神运动性(psychomotor)病症；精神障碍[包括精神分裂症(包括例如精神分裂症中的认知症状及负性症状)、情感性分裂症、精神分裂症样及妄想症]；物质滥用及药物依赖(包括麻醉品依赖、酒精中毒、安非他明依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖及药物戒断综合征)；药物滥用复发、进食障碍(包括食欲缺乏、贪食症、暴食症、进食过量、饮食过多及食冰癖)；自闭症谱系障碍(例如自闭症)；慢性情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、季节性情感障碍及儿科精神病症(包括注意障碍、注意缺陷多动障碍(ADHD)、品行障碍及自闭症)]、内分泌病症(诸如高催乳素血症)或其它病症，包括嗜睡、过度日间嗜睡、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如勃起功能障碍、SSRI后性功能障碍)、疼痛、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血症、顽固性水肿、发作性睡病、心血管疾病(例如高血压)、充血性心力衰竭、手术后眼部张力过低、睡眠障碍及血清素综合征。
[0176] 本发明的另一实施方案提供用于治疗哺乳动物(例如人)的下列病症的方法，所述病症为神经病症[诸如图雷特综合征；迟发性运动障碍；帕金森氏病；认知障碍{包括遗忘症、老年痴呆、HIV相关的痴呆、阿尔茨海默病相关的痴呆、亨廷顿症相关的痴呆、Lewy体性痴呆、血管性痴呆、药物相关的痴呆(例如与D2拮抗剂疗法相关的认知损害)、谵妄及轻度认知损害)}；RLS及亨廷顿舞蹈症/疾病]、精神病症[诸如焦虑(包括急性应激障碍、广泛性焦虑症、社交焦虑障碍、惊恐病、创伤后应激障碍及强迫症)；造作性障碍(包括急性幻觉性躁狂症)；冲动控制障碍/冲动(包括强迫性赌博及间歇性暴躁障碍)；心境障碍(包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍、躁狂症、混合情感状态、重性抑郁症、慢性抑郁症、季节性抑郁症、精神病性抑郁症及产后抑郁症)；精神运动性病症；精神障碍(包括精神分裂症、情感性分裂症、精神分裂症样及妄想症)；药物依赖(包括麻醉品依赖、酒精中毒、安非他明依赖、可卡因成瘾、尼古丁依赖及药物戒断综合征)；进食障碍(包括食欲缺乏、贪食症、暴食症、饮食过多及食冰癖)；及儿科精神病症(包括注意障碍、注意缺陷/多动障碍、品行障碍及自闭症)]、或内分泌病症(诸如高催乳素血症)，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。
[0177] 本发明的另一实施方案包括用于治疗哺乳动物(例如人)的病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物，其中所述病症选自精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状及负性症状)、认知损害[例如与精神分裂症相关的认知损害、与AD相关的认知损害、与PD相关的认知损害、与药物疗法(例如D2拮抗剂疗法)相关的认知损害及轻度认知损害]、注意缺陷多动障碍(ADHD)、冲动、强迫性赌博、进食障碍(例如食欲缺乏、贪食症、暴食症、进食过量、饮食过多及食冰癖)、自闭症谱系障碍、轻度认知损害(MCI)、年龄相关的认知下降、痴呆(例如老年痴呆、HIV相关的痴呆、阿尔茨海默痴呆、Lewy体性痴呆、血管性痴呆或额颞叶型痴呆)、下肢不宁综合征(RLS)、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈症、焦虑、抑郁症(例如年龄相关的抑郁症)、重度抑郁症(MDD)、难治性抑郁症(TRD)、双相型障碍、慢性情感淡漠、兴趣缺失、慢性疲劳、创伤后应激障碍、季节性情感障碍、社交焦虑障碍、产后抑郁症、血清素综合征、物质滥用及药物依赖、药物滥用复发、图雷特综合征、迟发性运动障碍、嗜睡、过度日间嗜睡、恶病质、注意力不集中、性功能障碍(例如勃起功能障碍或SSRI后性功能障碍)、偏头痛、系统性红斑狼疮(SLE)、高血糖症、动脉粥样硬化、血脂异常、肥胖症、糖尿病、败血症、缺血后肾小管坏死、肾衰竭、低钠血症、顽固性水肿、发作性睡病、高血压、充血性心力衰竭、手术后眼部张力过低、睡眠障碍及疼痛。
[0178] 本发明的另一实施方案包括用于治疗哺乳动物(例如人)的精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状及负性症状或与精神分裂症相关的认知损害)或精神病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物(例如人)给药治疗有效量的式I的化合物。
[0179] 本发明的另一实施方案包括用于治疗哺乳动物(例如人)的精神分裂症(例如精神分裂症中的认知症状及负性症状或与精神分裂症相关的认知损害)的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。
[0180] 本发明的另一实施方案包括用于治疗哺乳动物(例如人)的认知损害[例如与精神分裂症相关的认知损害、与AD相关的认知损害或与PD相关的认知损害]的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。
[0181] 本发明的另一实施方案包括用于治疗哺乳动物(例如人)的AD(例如治疗与AD相关的认知损害)、PD(例如治疗与PD相关的认知损害)、RLS、抑郁症或MDD的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I的化合物。
[0182] 如本文中所使用的术语“治疗有效量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物(包括其药学上可接受的盐，或所述化合物或盐的N-氧化物)的量。对于D1介导的病症(例如精神分裂症)的治疗，治疗有效量指在一定程度上有效缓解(或例如消除)与D1介导的病症(例如精神分裂症或精神分裂症中的认知症状及负性症状或与精神分裂症相关的认知损害)相关的一或多种症状的量。
[0183] 除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treating)”意指逆转、减轻、抑制这样的术语所应用的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状的进展，或预防这样的病症或病况或者这样的病症或病况的一或多种症状。除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗(treatment)”指如本文所定义的“治疗(treating)”的治疗行为。术语“治疗”还包括对个体的辅助及新辅助治疗。
[0184] 式I的化合物的给药可通过使得能够将化合物递送至作用部位的任何方法来实现。这些方法包括口服途径、鼻内途径、吸入途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部及直肠给药。
[0185] 在本发明的一个实施方案中，式I的化合物可由口服途径来给药/实现。
[0186] 可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。将肠胃外组合物配制为单位剂量形式以易于给药且使剂量均一是有益的。如本文中所使用，单位剂量形式指适合以整体剂量用于待治疗的哺乳动物个体的物理离散单元；各单元均含有与所需药物载体联合后经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的单位剂量形式的规格由多种因素支配，诸如治疗剂的独特特征及要取得的特定治疗或预防效果。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物可用于治疗人。
[0187] 要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整，且本文中所阐述的剂量范围仅为示例性的，并不意图限制所请求保护的组合物的范围或实践。例如，可基于药物代谢动力学或药效学参数来调整剂量，所述参数可包括临床效果，诸如毒性效果和/或实验值。因此，本发明涵盖如本领域技术人员所确定的患者内剂量递增。确定给药化学治疗剂的适当剂量及方案为相关领域中所熟知的，且一旦提供本文中所公开的教导，则本领域技术人员会理解所述适当剂量及方案涵盖于其中。
[0188] 所给药的式I的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约50mg，例如约0.01至约10mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约3500mg/日，例如约0.7mg/日至约700mg/日。在一些情况下，低于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。
[0189] 如本文中所使用，术语“组合疗法”指将式I的化合物与至少一种额外的药物或药剂(例如抗精神分裂症药剂)顺序或同时给药。
[0190] 本发明包括式I的化合物与一或多种额外的药物活性剂的组合的用途。若给药活性剂的组合，则所述活性剂可以分开的剂型或以在单个剂型中组合的形式顺序或同时给药。相应地，本发明还包括药物组合物，其包含一定量的：(a)第一药剂，其包含式I的化合物(包括其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)；(b)第二药物活性剂；及(c)药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。
[0191] 根据要治疗的疾病、病症或病况，可选择多种药物活性剂以与式I的化合物结合使用。可与本发明的组合物组合使用的药物活性剂包括(但不限于)：
[0192] (i)乙酰胆碱酯酶抑制剂，诸如盐酸多奈哌齐(ARICEPT、MEMAC)；或腺苷A2A受体拮抗剂，诸如普瑞丁奈(SCH 420814)或SCH 412348；
[0193] (ii)淀粉样蛋白-β(或其片段)，诸如与结合pan HLA DR的表位(PADRE)缀合的Aβ1-15，以及ACC-001(Elan/Wyeth)；
[0194] (iii)淀粉样蛋白-β(或其片段)的抗体，诸如巴匹珠单抗(还称为AAB-001)及AAB-002(Wyeth/Elan)；
[0196] (v)α-肾上腺素能受体激动剂，诸如可乐定(CATAPRES)；
[0197] (vi)β-肾上腺素能受体阻断剂(β-阻滞剂)，诸如卡替洛尔；
[0198] (vii)抗胆碱能药，诸如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)；
[0200] (ix)抗精神病药，诸如鲁拉西酮(还称为SM-13496；Dainippon Sumitomo)；
[0201] (x)钙通道阻滞药，诸如尼伐地平(ESCOR、NIVADIL)；
[0202] (xi)儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，诸如托卡朋(TASMAR)；
[0203] (xii)中枢神经系统兴奋剂，诸如咖啡因；
[0204] (xiii)皮质类固醇，诸如泼尼松(STERAPRED、DELTASONE)；
[0205] (xiv)多巴胺受体激动剂，诸如阿扑吗啡(APOKYN)；
[0206] (xv)多巴胺受体拮抗剂，诸如丁苯那嗪(NITOMAN、XENAZINE、诸如喹硫平的多巴胺D2拮抗剂)；
[0207] (xvi)多巴胺重摄取抑制剂，诸如顺丁烯二酸诺米芬辛(MERITAL)；
[0208] (xvii)γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，诸如巴氯芬(LIORESAL、KEMSTRO)；
[0209] (xviii)组胺3(H3)拮抗剂，诸如ciproxifan；
[0210] (xix)免疫调节剂，诸如格拉默醋酸盐(还称为共聚物-1；COPAXONE)；
[0211] (xx)免疫抑制剂，诸如甲氨蝶呤(TREXALL、RHEUMATREX)；
[0212] (xxi)干扰素，包括干扰素β-1a(AVONEX、REBIF)及干扰素β-1b(BETASERON、BETAFERON)；
[0213] (xxii)左旋多巴(或其甲酯或乙酯)，单独或与DOPA脱羧酶抑制剂组合(例如卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA))；
[0214] (xxiii)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，诸如美金刚(NAMENDA、AXURA、EBIXA)；
[0215] (xxiv)单胺氧化酶(MAO)抑制剂，诸如司来吉兰(EMSAM)；
[0216] (xxv)毒蕈碱性受体(尤其M1亚型)激动剂，诸如氯贝胆碱(DUVOID、URECHOLINE)；
[0217] (xxvi)神经保护性药物，诸如2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-3-酮肟；
[0218] (xxvii)烟碱性受体激动剂，诸如地棘蛙素；
[0219] (xxviii)去甲肾上腺素(norepinephrine/noradrenaline)重摄取抑制剂，诸如托莫西汀(STRATTERA)；
[0220] (xxix)磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如PDE9抑制剂，诸如BAY 73-6691(Bayer AG)及PDE 10(例如PDE10A)抑制剂，诸如罂粟碱；
[0221] (xxx)其它PDE抑制剂，其包括(a)PDE1抑制剂(例如长春西汀)，(b)PDE2抑制剂(例如赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤(EHNA))，(c)PDE4抑制剂(例如咯利普兰)，及(d)PDE5抑制剂(例如西地那非(VIAGRA、REVATIO))；
[0222] (xxxi)喹啉，诸如奎宁(包括其盐酸盐、二盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐及葡糖酸盐)；
[0223] (xxxii)β-分泌酶抑制剂，诸如WY-25105；
[0224] (xxxiii)γ-分泌酶抑制剂，诸如LY-411575(Lilly)；
[0225] (xxxiv)血清素(5-羟色胺)1A(5-HT1A)受体拮抗剂，诸如螺哌隆；
[0226] (xxxv)血清素(5-羟色胺)4(5-HT4)受体激动剂，诸如PRX-03140(Epix)；
[0227] (xxxvi)血清素(5-羟色胺)6(5-HT6)受体拮抗剂，诸如米安色林(TORVOL、BOLVIDON、NORVAL)；
[0228] (xxxvii)血清素(5-HT)重摄取抑制剂，诸如阿拉丙酯、西酞普兰(CELEXA、CIPRAMIL)；
[0229] (xxxviii)营养因子，诸如神经生长因子(NGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF；ERSOFERMIN)、神经营养因子-3(NT-3)、心脏营养素-1、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经鞘胚素、镍纹蛋白及胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)，及刺激营养因子产生的药剂，诸如丙戊茶碱；
[0230] 等。
[0231] 式I的化合物任选地与另一种活性剂组合使用。这样的活性剂可为例如非典型抗精神病药剂或抗帕金森氏病药剂或抗阿尔茨海默病药剂。相应地，本发明的另一实施方案提供治疗D1介导的病症(例如与D1相关的神经及精神病症)的方法，其包括向哺乳动物给药有效量的式I的化合物(包括其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)，且还包括给药另一种活性剂。
[0232] 如本文中所使用，术语“另一种活性剂”指可用于治疗个体病症的除式I的化合物(包括其N-氧化物或者所述化合物或所述N-氧化物的药学上可接受的盐)以外的任何治疗剂。额外治疗剂的实例包括抗抑郁药、抗精神病(诸如抗精神分裂症)药、抗疼痛剂、抗帕金森氏病药剂、抗LID(左旋多巴诱导的运动障碍)剂、抗阿尔茨海默病药剂及抗焦虑剂。可与本发明的化合物组合使用的特定类别的抗抑郁药的实例包括去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆性抑制剂(RIMA)、血清素及去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素能受体拮抗剂及非典型抗抑郁药。适合的去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括叔胺三环药及仲胺三环药。适合的叔胺三环药及仲胺三环药的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪、曲米帕明、度硫平、布替林、伊普吲哚、洛非帕明、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明及马普替林。适合的选择性血清素重摄取抑制剂的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀及舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异卡波肼、苯乙肼及tranylcyclopramine。适合的单胺氧化酶的可逆性抑制剂的实例包括吗氯贝胺。适合用于本发明中的血清素及去甲肾上腺素重摄取抑制剂的实例包括文拉法辛。适合的非典型抗抑郁药的实例包括安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮及维洛沙秦。抗阿尔茨海默病药剂的实例包括Dimebon、NMDA受体拮抗剂(诸如美金刚)及胆碱酯酶抑制剂(诸如多奈哌齐及加兰他敏)。可与本发明的化合物组合使用的适合类别的抗焦虑剂的实例包括苯并二氮 及血清素1A(5-HT1A)激动剂或拮抗剂(特别是5-HT1A部分激动剂)，及促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。适合的苯并二氮 包括阿普唑仑、氯氮 、氯硝西泮、氯胺丁酯、安定、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮及普拉西泮。适合的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂包括丁螺酮、氟辛克生、吉哌隆及伊茨匹隆。适合的非典型抗精神病药包括帕利哌酮、联苯芦诺、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平及喹硫平。适合的烟碱乙酰胆碱激动剂包括异丙克兰、伐尼克兰及MEM3454。抗疼痛剂包括普瑞巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮及齐考诺肽。适合的抗帕金森氏病药剂的实例包括L-DOPA(或其甲酯或乙酯)、DOPA脱羧酶抑制剂(例如卡比多巴(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、腺苷A2A受体拮抗剂[例如普瑞丁奈(SCH 420814)或SCH 412348]、苄丝肼(MADOPAR)、α-甲基多巴、单氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新或间羟基苄肼)、多巴胺激动剂[诸如阿扑吗啡(APOKYN)、溴隐亭(PARLODEL)、卡麦角林(DOSTINEX)、D1受体激动剂(dihydrexidine)、双氢麦角隐亭、非诺多泮(CORLOPAM)、利舒脲(DOPERGIN)、培高莱(PERMAX)、吡贝地尔(TRIVASTAL、TRASTAL)、普拉克索(MIRAPEX)、喹吡罗、罗匹尼罗(REQUIP)、罗替高汀(NEUPRO)、SKF-82958(GlaxoSmithKline)及沙立佐坦]、单胺氧化酶(MAO)抑制剂[诸如司来吉兰(EMSAM)、盐酸司来吉兰(L-司来吉兰(L-deprenyl)、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司来吉兰(dimethylselegilene)、溴法罗明、苯乙肼(NARDIL)、反苯环丙胺(PARNATE)、吗氯贝胺(AURORIX、MANERIX)、贝氟沙通、沙非胺、异卡波肼(MARPLAN)、尼亚拉胺(NIAMID)、雷沙吉兰(AZILECT)、异丙异烟肼(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、CHF-3381(Chiesi Farmaceutici)、异丙氯肼、托洛沙酮(HUMORYL、PERENUM)、二苯美伦、脱氧鸭嘴花碱(desoxypeganine)、哈尔明(还称为骆驼蓬碱或banasterine)、哈马灵、利奈唑胺(ZYVOX、ZYVOXID)及帕吉林(EUDATIN、SUPIRDYL)]、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂[诸如托卡朋(TASMAR)、恩他卡朋(COMTAN)及托酚酮]、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂[诸如金刚烷胺(SYMMETREL)]、抗胆碱能药[诸如阿米替林(ELAVIL、ENDEP)、布替林、甲磺酸苄托品(COGENTIN)、苯海索(ARTANE)、苯海拉明(BENADRYL)、奥芬那君(NORFLEX)、茛菪碱、阿托品(ATROPEN)、东茛菪碱(TRANSDERM-SCOP)、溴化甲基东莨菪碱(PARMINE)、双环维林(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE、托特罗定(DETROL)、奥昔布宁(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、喷噻溴铵、丙胺太林(PRO-BANTHINE)、赛克力嗪、盐酸丙米嗪(TOFRANIL)、顺丁烯二酸丙米嗪(SURMONTIL)、洛非帕明、地昔帕明(NORPRAMIN)、多塞平(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(SURMONTIL)及格隆溴铵(ROBINUL)]或其组合。抗精神分裂症药剂的实例包括齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊洛哌酮。
[0233] 如上所述，式I的化合物(包括其N-氧化物及所述化合物或盐的药学上可接受的盐)可与本文中描述的一或多种额外的抗精神分裂症药剂组合使用。当使用组合疗法时，一或多种额外抗精神分裂症药剂可与本发明的化合物顺序或同时给药。在一个实施方案中，在给药本发明的化合物之前，向哺乳动物(例如人)给药额外抗精神分裂症药剂。在另一个实施方案中，在给药本发明的化合物之后，向哺乳动物给药额外抗精神分裂症药剂。在另一个实施方案中，在给药本发明的化合物(或其N-氧化物或前述的药学上可接受的盐)的同时向哺乳动物(例如人)给药额外抗精神分裂症药剂。
[0234] 本发明还提供药物组合物，其用于治疗哺乳动物(包括人)的精神分裂症，所述药物组合物包含一定量的如上文所定义的式I的化合物(或其N-氧化物或前述的药学上可接受的盐)(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)与一或多种(例如一至三种)抗精神分裂症药剂(诸如齐拉西酮、利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑、阿塞那平、布南色林或伊洛哌酮)组合，其中所述活性剂与所述组合的量在作为整体服用时在治疗学上对治疗精神分裂症有效。
[0235] 本发明还提供药物组合物，其用于治疗哺乳动物(包括人)的帕金森氏病(包括与PD相关的认知损害)，所述药物组合物包含一定量的如上文所定义的式I的化合物(或其N-氧化物或前述的药学上可接受的盐)(包括所述化合物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂合物及多晶型物)与一或多种(例如一至三种)抗帕金森氏病药剂(诸如L-DOPA)组合，其中所述活性剂与所述组合的量在作为整体服用时在治疗学上对治疗帕金森氏病有效。
[0236] 应理解以上描绘的式I的化合物不限于所示的特定对映异构体，而还包括其所有立体异构体及混合物。
[0237] 发明详述
[0238] 本发明的化合物(包括N-氧化物及所述化合物或N-氧化物的盐)可使用已知的有机合成技术来制备，且可根据大量可能合成路线中的任何一种来合成。
[0239] 用于制备本发明的化合物的反应可在适合的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的技术人员容易地选择。适合的溶剂可在反应所进行的温度(即可在溶剂的凝固温度至溶剂的沸腾温度的范围内的温度)下基本上不与原料(反应物)、中间体或产物反应。指定的反应可在一种溶剂或一种以上溶剂的混合物中进行。根据特定的反应步骤，对于特定反应步骤适合的溶剂可由本领域技术人员选择。
[0240] 本发明的化合物的制备可涉及多种化学基团的保护及脱保护。对于保护及脱保护的需求，以及选择适当的保护基可由本领域技术人员容易地确定。保护基化学可见于 例 如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第 3版,Wiley&Sons,Inc.,New York(1999)中，将其以其整体援引加入本文中。
[0241] 反应可根据本领域中已知的任何适合的方法来监测。例如，产物形成可通过光谱1 13
手段(诸如核磁共振光谱法(例如 H或 C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见)、质谱)或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测。
手段(诸如核磁共振光谱法(例如 H或 C)、红外光谱法、分光光度法(例如UV-可见)、质谱)或通过色谱方法(诸如高效液相色谱法(HPLC)或薄层色谱法(TLC))来监测。
[0242] 式I的化合物及其中间体可根据以下反应路线及随附论述来进行制备。除非另外1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 1
说明，否则反应路线及随后论述中的R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、T、T、T、Q及
1
X、以及结构式I均如上文所定义。一般而言，本发明的化合物可通过包括与化学领域中已知的那些类似的方法的方法，特别是根据本文中所包含的描述来制得。用于制备本发明的化合物及其中间体的某些方法作为本发明的其它特征来提供，且通过以下反应路线来加以说明。其它方法描述于实验部分中。本文中提供的路线及实施例(包括相应描述)仅用于说明，并不意图限制本发明的范围。
说明，否则反应路线及随后论述中的R、R、R、R、R、R、R、R、R、R 、R 、T、T、T、Q及
1
X、以及结构式I均如上文所定义。一般而言，本发明的化合物可通过包括与化学领域中已知的那些类似的方法的方法，特别是根据本文中所包含的描述来制得。用于制备本发明的化合物及其中间体的某些方法作为本发明的其它特征来提供，且通过以下反应路线来加以说明。其它方法描述于实验部分中。本文中提供的路线及实施例(包括相应描述)仅用于说明，并不意图限制本发明的范围。
[0243] 路线1指式I的化合物的制备。参照路线1，式1-1的化合物[其中Lg1为适合1
的离去基团，诸如卤代(例如Cl或Br)；而Pg为适合的保护基，诸如叔丁氧羰基(Boc)、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)或2-四氢吡喃基(THP)]及式1-2的化合物[其
1
中Z为卤素(Cl、Br或I)]为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制得。式1-3的化合物可通过将式1-1的化合物与式1-2的化合物在适合的条件下偶联来制备。所述偶联可例如通过在碱(诸如Cs2CO3)存在下于适当的溶剂(诸如DMSO)中加热式1-1的化合物与式1-2的化合物的混合物来实现。或者，可采用金属催化(诸如使用钯或铜催化剂)的偶联来实现前述偶联。在该偶联的变化形式中，可在碱(诸如Cs2CO3)、金属催化剂[诸如钯催化剂，例如[Pd(OAc)2])及配体(诸如BINAP)存在下，于适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中加热式1-1的化合物与式1-2的化合物的混合
1 2
物。可随后将式1-3的化合物通过金属催化(诸如使用钯催化剂)的偶联反应与式Q-Z
2
的化合物[其中Z可为Br；B(OH)2；B(OR)2，其中各R均独立地为H或C1-6烷基，或其中两个(OR)基团与它们所连接的B原子一起形成任选地被一或多个C1-6烷基取代的5元至10
1 2
元杂环烷基或杂芳基；三烷基锡基团；等]反应以获得式I的化合物。式Q-Z的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或通过类似于化学领域中所描述的那些的方法来制
2
备。或者，可将式1-3的化合物转化为式1-4的化合物(其中Z如以上所定义)。例如，
1
可将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)通过本文中描述的方法或本领域技术人
2
员熟知的其它方法转化为式1-4的化合物[其中Z为B(OH)2；B(OR)2，其中各R均独立地为H或C1-6烷基，或其中两个(OR)基团与它们所连接的B原子一起形成任选地被一或多个C1-6烷基取代的5元至10元杂环烷基或杂芳基]。在该实施例中，该反应可例如通过在适
1
合的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)与
4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼戊环、适合的碱(诸如乙酸钾)及钯催化剂{诸如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}反应来实现。在另
1
一实施例中，可将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)通过本文中描述的其它供选
2
择方法或本领域技术人员熟知的其它方法转化为式1-4的化合物(其中Z为三烷基锡基团)。在该实施例中，该反应可例如通过在钯催化剂[诸如四(三苯基膦)钯(0)]存在下
1
于适合的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)与六烷基二锡烷(诸如六甲基二锡烷)反应来实现。然后可将式1-4的化合物通过金属
1 1 1
催化(诸如使用钯催化剂)的偶联反应来与式Q-Z的化合物(其中Z 如以上所定义)反
1 1
应以获得式I的化合物。式Q-Z的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或通
1
过类似于化学领域中所描述的那些的方法来制备。所采用的反应类型取决于所选择的Z
2 1 1 2
及Z。例如，当Z为卤素或三氟甲磺酸酯且Q -Z试剂为硼酸或硼酸酯时，可使用Suzuki反 应 [A.Suzuki,J.Organomet.Chem.1999,576,147-168；N.Miyaura 及 A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483；A.F.Littke 等 人,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028]。 在一些具体实施方案中，将式1-3的芳族碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯在适合的有机溶剂
1 2
(诸如四氢呋喃(THF))中与式Q-Z的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯及适合的碱(诸如磷酸钾)合并。添加钯催化剂，诸如S-Phos前催化剂(precatalyst){还称为氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-叔丁基甲基醚加
1 2
合物}，且加热反应混合物。或者，当Z为卤素或三氟甲磺酸酯且Z 为三烷基锡时，可采用Stille偶联[V.Farina等人,Organic Reactions 1997,50,1-652]。更具体地，可将式1-3
1
的化合物(其中Z为溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)在钯催化剂(诸如二氯双(三苯膦)
1 2 1 2
钯(II))存在下于适合的有机溶剂(诸如甲苯)中与式Q-Z的化合物(其中Q -Z的化合
1 1 2
物为Q锡烷化合物)合并，且可加热反应。当Z 为Br、I或三氟甲磺酸酯且Z 为Br或I时，可使用Negishi偶联[E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更具体地，可将式
1
1-3的化合物(其中Z为溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)通过在适当的溶剂(诸如THF)中，于-80℃至-65℃的温度下，用1至1.1当量的烷基锂试剂，随后用1.2至1.4当量氯化锌的溶液处理来进行金属转移(transmetallate)。在温热至10℃与30℃的温度之后，可用
1 2 2
式Q-Z的化合物(其中Z 为Br或I)处理反应混合物，且在添加催化剂(诸如四(三苯
基膦)钯(0))的情况下在50℃至70℃下加热。反应可在1至24小时的时间内进行。然
1
后可将式1-5的化合物使用取决于Pg基团的选择的适当条件来脱保护，以获得式I的化合物。这些反应均不限于使用上述溶剂、碱、催化剂或配体，而是可使用许多其它条件。
的离去基团，诸如卤代(例如Cl或Br)；而Pg为适合的保护基，诸如叔丁氧羰基(Boc)、[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)或2-四氢吡喃基(THP)]及式1-2的化合物[其
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中Z为卤素(Cl、Br或I)]为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制得。式1-3的化合物可通过将式1-1的化合物与式1-2的化合物在适合的条件下偶联来制备。所述偶联可例如通过在碱(诸如Cs2CO3)存在下于适当的溶剂(诸如DMSO)中加热式1-1的化合物与式1-2的化合物的混合物来实现。或者，可采用金属催化(诸如使用钯或铜催化剂)的偶联来实现前述偶联。在该偶联的变化形式中，可在碱(诸如Cs2CO3)、金属催化剂[诸如钯催化剂，例如[Pd(OAc)2])及配体(诸如BINAP)存在下，于适当的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中加热式1-1的化合物与式1-2的化合物的混合
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物。可随后将式1-3的化合物通过金属催化(诸如使用钯催化剂)的偶联反应与式Q-Z
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的化合物[其中Z可为Br；B(OH)2；B(OR)2，其中各R均独立地为H或C1-6烷基，或其中两个(OR)基团与它们所连接的B原子一起形成任选地被一或多个C1-6烷基取代的5元至10
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元杂环烷基或杂芳基；三烷基锡基团；等]反应以获得式I的化合物。式Q-Z的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或通过类似于化学领域中所描述的那些的方法来制
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备。或者，可将式1-3的化合物转化为式1-4的化合物(其中Z如以上所定义)。例如，
1
可将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)通过本文中描述的方法或本领域技术人
2
员熟知的其它方法转化为式1-4的化合物[其中Z为B(OH)2；B(OR)2，其中各R均独立地为H或C1-6烷基，或其中两个(OR)基团与它们所连接的B原子一起形成任选地被一或多个C1-6烷基取代的5元至10元杂环烷基或杂芳基]。在该实施例中，该反应可例如通过在适
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合的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)与
4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼戊环、适合的碱(诸如乙酸钾)及钯催化剂{诸如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}反应来实现。在另
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一实施例中，可将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)通过本文中描述的其它供选
2
择方法或本领域技术人员熟知的其它方法转化为式1-4的化合物(其中Z为三烷基锡基团)。在该实施例中，该反应可例如通过在钯催化剂[诸如四(三苯基膦)钯(0)]存在下
1
于适合的溶剂(诸如1,4-二氧杂环己烷)中将式1-3的化合物(其中Z为卤素，诸如Br)与六烷基二锡烷(诸如六甲基二锡烷)反应来实现。然后可将式1-4的化合物通过金属
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催化(诸如使用钯催化剂)的偶联反应来与式Q-Z的化合物(其中Z 如以上所定义)反
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应以获得式I的化合物。式Q-Z的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或通
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过类似于化学领域中所描述的那些的方法来制备。所采用的反应类型取决于所选择的Z
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及Z。例如，当Z为卤素或三氟甲磺酸酯且Q -Z试剂为硼酸或硼酸酯时，可使用Suzuki反 应 [A.Suzuki,J.Organomet.Chem.1999,576,147-168；N.Miyaura 及 A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95,2457-2483；A.F.Littke 等 人,J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020-4028]。 在一些具体实施方案中，将式1-3的芳族碘化物、溴化物或三氟甲磺酸酯在适合的有机溶剂
1 2
(诸如四氢呋喃(THF))中与式Q-Z的芳基或杂芳基硼酸或硼酸酯及适合的碱(诸如磷酸钾)合并。添加钯催化剂，诸如S-Phos前催化剂(precatalyst){还称为氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II)-叔丁基甲基醚加
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合物}，且加热反应混合物。或者，当Z为卤素或三氟甲磺酸酯且Z 为三烷基锡时，可采用Stille偶联[V.Farina等人,Organic Reactions 1997,50,1-652]。更具体地，可将式1-3
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的化合物(其中Z为溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)在钯催化剂(诸如二氯双(三苯膦)
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钯(II))存在下于适合的有机溶剂(诸如甲苯)中与式Q-Z的化合物(其中Q -Z的化合
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物为Q锡烷化合物)合并，且可加热反应。当Z 为Br、I或三氟甲磺酸酯且Z 为Br或I时，可使用Negishi偶联[E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648]。更具体地，可将式
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1-3的化合物(其中Z为溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯)通过在适当的溶剂(诸如THF)中，于-80℃至-65℃的温度下，用1至1.1当量的烷基锂试剂，随后用1.2至1.4当量氯化锌的溶液处理来进行金属转移(transmetallate)。在温热至10℃与30℃的温度之后，可用
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式Q-Z的化合物(其中Z 为Br或I)处理反应混合物，且在添加催化剂(诸如四(三苯
基膦)钯(0))的情况下在50℃至70℃下加热。反应可在1至24小时的时间内进行。然
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后可将式1-5的化合物使用取决于Pg基团的选择的适当条件来脱保护，以获得式I的化合物。这些反应均不限于使用上述溶剂、碱、催化剂或配体，而是可使用许多其它条件。
[0244] 路线1
[0245]
[0246] 路线2也指式I的化合物的制备。参照路线2，式I的化合物可利用类似于路线12
中所描述的那些的化学转化来制备，但步骤排序不同。式2-1的化合物[其中Pg为适合的保护基，诸如甲基、苯甲基、THP或三异丙基硅烷基(TIPS)]为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制备。可将式2-1的化合物使用类似于路线1中所描述的那些的方法直接转化为式2-2的化合物，或在转化为式2-3的化合物之后
2
再转化为式2-2的化合物。随后可使用取决于所选择的Pg基团的适当条件来将式2-2的化合物脱保护，以获得式2-4的化合物，又可将其与路线1中的式1-1的化合物偶联，得到式1-5的化合物。所采用的偶联条件可类似于路线1中的制备式1-3的化合物时所描述的
1
那些。然后可使用取决于所选择的Pg基团的适当条件来将式1-5的化合物脱保护，获得式I的化合物。
中所描述的那些的化学转化来制备，但步骤排序不同。式2-1的化合物[其中Pg为适合的保护基，诸如甲基、苯甲基、THP或三异丙基硅烷基(TIPS)]为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制备。可将式2-1的化合物使用类似于路线1中所描述的那些的方法直接转化为式2-2的化合物，或在转化为式2-3的化合物之后
2
再转化为式2-2的化合物。随后可使用取决于所选择的Pg基团的适当条件来将式2-2的化合物脱保护，以获得式2-4的化合物，又可将其与路线1中的式1-1的化合物偶联，得到式1-5的化合物。所采用的偶联条件可类似于路线1中的制备式1-3的化合物时所描述的
1
那些。然后可使用取决于所选择的Pg基团的适当条件来将式1-5的化合物脱保护，获得式I的化合物。
[0247] 路线2
[0248]
[0249] 路线3指式3-3的化合物(其中A1为如上文所定义的Pg2或式A1a的基团)的制备，所述化合物可在路线2中用作制备式I的化合物的中间体/原料。参照路线3，式3-1的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制得。可将式3-1的化合物与4-氯-3-硝基吡啶反应，且随后可将初始产物还原以获得式3-2的化合物。对于式3-1的化合物与4-氯-3-硝基吡啶的偶联适合的反应条件的实例包括在适合的反应溶剂(诸如乙醇)中将两种反应物与适合的碱(诸如三乙胺)混合。随后可通过例如在催化剂(诸如钯/碳)存在下于适合的溶剂(诸如甲醇)中氢化来还原硝基得到式3-2的化合物。适用于前述反应的氢气压力通常为1atm至4atm。然后可将式3-2的化合物与乙酸酐及原甲酸三乙酯一起加热，获得式3-3的化合物。
[0250] 路线3
[0251]9
[0252] 路线4指式4-4或4-5的化合物(其中R为诸如C1-3烷基，例如甲基)的制备，该化合物可在路线2中用作制备式I的化合物的中间体/原料。参照路线4，式4-1的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制得。式4-2的化合物可通过在酸(诸如盐酸)存在下将式4-1的芳基酮与亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸异戊酯)反应来制备。所得的式4-2的肟可在酸(诸如盐酸水溶液)存在下用甲醛(或其等效物，诸如变甲醛或聚甲醛)处理后转化为式4-3的二酮。式4-3的二酮可在碱(诸如氢氧化钠)存在下与甘氨酰胺或其盐(诸如乙酸盐)反应，获得式4-4的吡嗪酮。可通过11 3 3
用碱[诸如LDA、LHMDS等]及式R -Z的化合物[其中Z 为可接受的离去基团，诸如Cl、
11
Br、I、甲磺酸酯等，且其中R 为例如C1-3烷基(例如甲基)]处理式4-4的化合物来使吡嗪酮氮烷基化以获得式4-5的化合物。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧杂环己烷或THF。
用碱[诸如LDA、LHMDS等]及式R -Z的化合物[其中Z 为可接受的离去基团，诸如Cl、
11
Br、I、甲磺酸酯等，且其中R 为例如C1-3烷基(例如甲基)]处理式4-4的化合物来使吡嗪酮氮烷基化以获得式4-5的化合物。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂，诸如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、1,4-二氧杂环己烷或THF。
[0253] 路线4
[0254]
[0255] 或者，式4-5的化合物可如路线5中[其中R11为例如H或C1-3烷基(例如甲基)]进行制备，该化合物可在路线2中用作制备式I的化合物的中间体/原料。参照路线5，式5-1及5-2的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制得。式5-3的化合物可通过将式5-1的化合物与式5-2的化合物偶联来制备。
前述偶联可通过在适合的碱(诸如碳酸钾)、适合的催化剂[诸如四(三苯基膦)钯(0)]及适合的溶剂(诸如乙醇)存在下将式5-1的化合物与式5-2的化合物反应来实现。式
5-3的化合物可在溶剂(诸如二氯甲烷)中与顺丁烯二酸酐及过氧化氢反应以提供式5-4的化合物，该化合物可包含N-氧化物区域异构体的混合物。式5-5的化合物可自式5-4的化合物通过与乙酸酐一起加热来制备；该初始产物可在适合的极性溶剂(诸如水或甲醇)中使用碱(诸如NaOH)来皂化。式4-5的化合物可自式5-5的化合物通过与适合的碱(诸
11 3 3
如LDA、LHMDS等)、溴化锂及式R -Z的化合物(其中Z 为可接受的离去基团，诸如Cl、Br、I、甲磺酸酯等)反应来制备。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂(诸如DMF、
1,4-二氧杂环己烷或THF)。
前述偶联可通过在适合的碱(诸如碳酸钾)、适合的催化剂[诸如四(三苯基膦)钯(0)]及适合的溶剂(诸如乙醇)存在下将式5-1的化合物与式5-2的化合物反应来实现。式
5-3的化合物可在溶剂(诸如二氯甲烷)中与顺丁烯二酸酐及过氧化氢反应以提供式5-4的化合物，该化合物可包含N-氧化物区域异构体的混合物。式5-5的化合物可自式5-4的化合物通过与乙酸酐一起加热来制备；该初始产物可在适合的极性溶剂(诸如水或甲醇)中使用碱(诸如NaOH)来皂化。式4-5的化合物可自式5-5的化合物通过与适合的碱(诸
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如LDA、LHMDS等)、溴化锂及式R -Z的化合物(其中Z 为可接受的离去基团，诸如Cl、Br、I、甲磺酸酯等)反应来制备。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂(诸如DMF、
1,4-二氧杂环己烷或THF)。
[0256] 路线5
[0257]Y 10 3
[0258] 路线6指式6-6的化合物[其中R为H或R (诸如C1-3烷基，例如甲基)，且Pg为适合的保护基，诸如THP]的制备，该化合物可在路线2中用作制备式I的化合物的中间体/原料。参照路线6，式6-1及6-2的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制得。式6-3的化合物可通过将式6-1的化合物与式6-2的烯醇三氟甲磺酸酯偶联来制备。前述偶联可通过在适合的碱(诸如碳酸钾)、适合的催化剂[诸如乙酸钯(II)]、适合的配体(诸如三环己基膦)及任选的适合的相转移催化剂(诸如四丁基氯化铵)存在下将式6-1的化合物与式6-2的三氟甲磺酸酯反应来实现。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂，诸如1,4-二氧杂环己烷或THF。式6-3的化合物可在氧气氛围下与1至5当量的适合的碱(诸如DBU)反应，获得式6-4的化合物。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂，诸如DMF、1,4-二氧杂环己烷或THF。式6-5的化合物可通过在适合的溶剂(诸如1-丁醇)中将式6-4的化合物与肼反应来获得。式
6-5的化合物可使用本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来转化为被适当保护的式6-6化合物。
6-5的化合物可使用本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来转化为被适当保护的式6-6化合物。
[0259] 路线6
[0260]
[0261] 路线7指式7-6的化合物[其中RY为H或R10(诸如C1-3烷基，例如甲基)]的制备，该化合物可在路线2中用作制备式I的化合物的中间体/原料。参照路线7，式7-1及式7-2的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方4
法来制得。式7-3的化合物可通过将式7-1的化合物与式7-2的化合物[其中Pg为适合的保护基，诸如THP]偶联来制备。前述偶联可通过在适合的碱(诸如碳酸铯)及适合的催化剂{诸如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}存在下加热式7-1的化合
物与式7-2的化合物来实现。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂，诸如1,4-二
4
氧杂环己烷或THF。式7-4的化合物可通过移除保护基Pg来获得，例如通过在醇性溶剂
4
(诸如2-丙醇)中用HCl来处理式7-3的化合物(其中Pg为例如THP)。在升高的温度下用氧氯化磷处理式7-4的化合物可提供式7-5的化合物。式7-5的化合物可为获得式7-6化合物的多种化学转换中的反应性中间体。例如，式7-5的化合物可在1,4-二氧杂环己烷中与三甲基铝及适合的钯催化剂[诸如四(三苯基膦)钯(0)]反应，得到式7-6的化合物
9
(其中新引入的R为甲基)。
法来制得。式7-3的化合物可通过将式7-1的化合物与式7-2的化合物[其中Pg为适合的保护基，诸如THP]偶联来制备。前述偶联可通过在适合的碱(诸如碳酸铯)及适合的催化剂{诸如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)}存在下加热式7-1的化合
物与式7-2的化合物来实现。适合的反应溶剂通常可选自极性非质子性溶剂，诸如1,4-二
4
氧杂环己烷或THF。式7-4的化合物可通过移除保护基Pg来获得，例如通过在醇性溶剂
4
(诸如2-丙醇)中用HCl来处理式7-3的化合物(其中Pg为例如THP)。在升高的温度下用氧氯化磷处理式7-4的化合物可提供式7-5的化合物。式7-5的化合物可为获得式7-6化合物的多种化学转换中的反应性中间体。例如，式7-5的化合物可在1,4-二氧杂环己烷中与三甲基铝及适合的钯催化剂[诸如四(三苯基膦)钯(0)]反应，得到式7-6的化合物
9
(其中新引入的R为甲基)。
[0262] 路线7
[0263]
[0264] 路线8指式8-3的化合物[其中R9为例如C1-3烷基(例如甲基)；R11为例如H或C1-3烷基(例如甲基)；且Pg5为适合的保护基[例如SEM、Boc或苯甲氧基甲基缩醛(BOM)]；A2为H或Pg2；且Pg2为适合的保护基(例如甲氧基甲基(MOM)或苯甲基)]的制备，该化合物可在路线2中用作制备式I的化合物的中间体/原料。参照路线8，式8-1及式8-2的化合物为可商购的，或可通过本文中描述的方法或本领域技术人员熟知的其它方法来制得。
式8-3的化合物可通过将式8-1的化合物与式8-2的化合物偶联来制备。前述偶联可通过在适合的碱(诸如碳酸钾)及适合的催化剂{诸如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二
氯化钯(II)}存在下加热式8-1的化合物与式8-2的化合物来实现。
式8-3的化合物可通过将式8-1的化合物与式8-2的化合物偶联来制备。前述偶联可通过在适合的碱(诸如碳酸钾)及适合的催化剂{诸如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二
氯化钯(II)}存在下加热式8-1的化合物与式8-2的化合物来实现。
[0265] 路线8
[0266]
[0267] 或者，式I的化合物还可通过相关式I的化合物的酶修饰(诸如微生物氧化)来制备。例如，如路线9中所示，在适合的缓冲剂中用恶臭假单胞菌(Pseudomonas putida)1
孵育式I的化合物{例如，其中Q为可氧化的基团，诸如式9-1的化合物中的任选地被取Y 10
代的哒嗪基[其中R为H或R (诸如C1-3烷基，例如甲基)]}持续24-96小时的反应时间
1
可提供其它供选择的式I的化合物(例如其中Q为式9-2的化合物中任选地被取代的哒嗪酮基)。
孵育式I的化合物{例如，其中Q为可氧化的基团，诸如式9-1的化合物中的任选地被取Y 10
代的哒嗪基[其中R为H或R (诸如C1-3烷基，例如甲基)]}持续24-96小时的反应时间
1
可提供其它供选择的式I的化合物(例如其中Q为式9-2的化合物中任选地被取代的哒嗪酮基)。
[0268] 路线9
[0269]
[0270] 可用于制备本发明的化合物的其它原料及中间体可自化学品销售商(诸如Sigma-Aldrich)获得，或可根据化学领域中所描述的方法来制得。
[0271] 本领域技术人员可认识到，在本文中描述的所有路线中，若在化合物结构的一部分上存在官能性(反应性)基团(诸如取代基，例如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Q1等)，则适宜和/或需要时可使用本领域技术人员熟知的方法来进行进一步修饰。例如，-CN基团可经水解以得到酰胺基团；羧酸可转化为酰胺；羧酸可转化为酯，其又可经还原为醇，该醇又可经进一步修饰。另外例如，OH基团可转化为更好的离去基团(诸如甲磺酸酯基)，其又适合于(诸如由氰离子(CN-))亲核取代。另外例如，-S-可氧化为-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-。又另外例如，不饱和键(诸如C＝C或C≡C)可通过氢化还原为饱和键。在一些实施方案中，伯胺或仲胺基团(存在于取代基(诸如R3、R4、R9、R10等)上)可通过使其与适当的试剂(诸如酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物)反应来转化为酰胺、磺酰胺、脲或硫脲基团。本领域技术人员会认识到其它这样的修饰。因此，具有包含官能基的取代基的式I的化合物可转化为具有不同取代基的另外的式I的化合物。
[0272] 类似地，本领域技术人员还可认识到，在本文中描述的所有路线中，若在取代基上存在官能性(反应性)基团(诸如R3、R4、R9、R10等)，则适宜和/或需要时，在本文中描述的合成路线过程中，这些官能基可被保护/脱保护。例如，OH基团可由苯甲基、甲基或乙酰基保护，其可在合成过程后期脱保护并转化回OH基团。另外例如，NH2基团可由苯甲氧羰基(Cbz)或Boc基团保护；其可在合成过程的后期通过脱保护来转化回NH2基团。
[0273] 如本文中所使用，术语“反应(reacting/reaction/reacted)”指使所指定的化学反应物混合在一起，以进行化学转换来产生与最初引入系统中的任何化合物不同的化合物。反应可在溶剂存在或不存在下进行。
[0274] 式I的化合物可以立体异构体(诸如阻转异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体)的形式存在。制备/分离单个对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯前体进行手性合成，或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)来拆分外消旋体。或者，外消旋体(或外消旋前体)可与适合的光学活性化合物(例如醇)反应，或在化合物含有酸性或碱性基团的情况下与酸或碱(诸如酒石酸或1-苯乙胺)反应。所得非对映异构混合物可通过色谱法和/或分步结晶来分离，且通过本领域技术人员熟知的手段将非对映异构体中之一或二者转化为相应的纯对映异构体。式I的手性化合物(及其手性前体)可使用色谱法(通常为HPLC)在不对称树脂上以对映异构性富集形式获得，其中流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成且含有0％至50％(通常2％至20％)2-丙醇及0％至5％烷基胺(通常0.1％二乙胺)。浓缩洗脱物得到富集的混合物。立体异构聚结物可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离。参见例如E.L.Eliel及S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,New York,1994)，其内容以其整体援引加入本文。适合的立体选择技术为本领域普通技术人员所熟知的。
[0275] 当式I的化合物含有烯基或亚烯基(亚烷基(alkylidene))时，可能有几何顺/反(或Z/E)异构体。顺/反异构体可通过本领域技术人员熟知的常规技术(例如色谱法及分步结晶)来分离。本发明的盐可根据本领域技术人员已知的方法来制备。
[0276] 本质上为碱性的式I的化合物能够与多种无机酸及有机酸形成多种盐。尽管这样的盐在向动物给药时必须为药学上可接受的，在实践中常常需要首先由反应混合物分离呈药学上不可接受的盐的形式的本发明的化合物，然后通过用碱性试剂处理来简单地将后者(所述药学上不可接受的盐)转化回为游离碱化合物，且随后将后者游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱性化合物的酸加成盐可通过在水性溶剂介质中或在适合的有机溶剂(诸如甲醇或乙醇)中用疾病上等量的所选择的无机或有机酸处理该碱性化合物来制备。在蒸发溶剂之后，获得所需固体盐。所需酸式盐还可通过向游离碱于有机溶剂中的溶液中添加适当的无机或有机酸来由所述溶液中沉淀。
[0277] 若本发明的化合物为碱，则所需药学上可接受的盐可通过本领域中可获得的任何适合的方法来制备，例如用无机酸或有机酸来处理游离碱，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸诸如乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、异烟酸、乳酸、泛酸、双酒石酸(bitartric acid)、抗坏血酸、2,5-二羟基苯甲酸、葡糖酸、葡糖二酸、甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸及双羟萘酸[即4,4'-甲烷二基双(3-羟基萘-2-甲酸)]、pyranosidyl酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如乙磺酸)等。
[0278] 本质上为酸性的那些式I的化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这样的盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，并特别是钠及钾盐。这些盐全部通过常规技术来制备。用作制备本发明的药学上可接受的碱式盐的试剂的化学碱为与酸性式I的化合物形成无毒碱式盐的那些。这些盐可通过任何适合的方法来制备，例如用无机或有机碱来处理游离酸，所述碱诸如胺(伯胺、肿胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。这些盐还可通过用含有所需药理学上可接受的阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，且然后(例如在减压下)将所得溶液蒸发至干燥来制备。或者，其还可通过将酸性化合物的低级烷醇溶液与所需碱金属醇盐混合在一起，且然后以与之前相同的方式将所得溶液蒸发至干燥来制备。在任一情况下，使用化学计量的试剂以确保反应完全且所需最终产物的收率最高。
[0279] 式I的化合物(包括式Ia或式Ib的化合物)的药学上可接受的盐可通过三种方法中的一或多种来制备：
[0280] (i)通过将式I的化合物与所需的酸或碱反应；
[0281] (ii)通过使用所需的酸或碱将式I的化合物的适合前体的酸不稳定或碱不稳定保护基移除，或通过使用所需的酸或碱将适合的环状前体(例如内酯或内酰胺)开环；或[0282] (iii)通过与适当的酸或碱反应或通过适合的离子交换柱来将式I的化合物的一种盐转化为另一种盐。
[0283] 所有三种反应均通常在溶液中进行。所得盐可沉淀出且通过过滤来收集，或可通过蒸发溶剂来回收。所得盐的离子化程度可在完全离子化至几乎非离子化的范围内变化。
[0284] 多晶型物可根据本领域技术人员熟知的技术(例如通过结晶)来制备。
[0285] 当任意外消旋体结晶时，可能有两种不同类型的晶体。第一种类型为上文所提及的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均质形式的晶体。第二种类型为外消旋混合物或聚结物，其中产生等摩尔量的各自包含单一对映异构体的两种形式的晶体。
[0286] 存在于外消旋混合物中的两种晶体形式可具有几乎相同的物理特性，但其可具有与真正外消旋体相比不同的物理特性。外消旋混合物可通过本领域技术人员已知的常规技术来分离-参见例如E.L.Eliel及S.H.Wilen的Stereochemistry of Organic Compounds(Wiley,New York,1994)。
[0287] 本发明还包括同位素标记的式I的化合物，其中一或多个原子由具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子替换。同位素标记的式I的化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于本文中描述的那些的方法，使用经适当同位素标记的试剂代替在其它情况下使用的未标记的试剂来制备。
[0288] 本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知的某些基团(例如在H.Bundgaard的Design of Prodrugs(Elsevier,1985)中所描述的“前部分”)来替换式I的化合物中存在的适当官能团来产生。
[0289] 应评估式I的化合物的生物医药特性(诸如溶解度及溶液稳定性(跨pH)、渗透率等)，以为治疗所建议的适应症来选择最适当的剂型及给药途径。
[0291] 可将其单独给药，或与本发明的一或多种其它化合物组合给药，或与一或多种其它药物(或以其任何组合形式)组合给药。一般而言，会将其以制剂形式与一或多种药学上可接受的赋形剂联合给药。术语“赋形剂”在本文中用于描述除本发明的化合物以外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上会视诸如特定给药模式、赋形剂对溶解性及稳定性的作用及剂型性质的因素而定。
[0292] 适合于递送本发明的化合物(或其药学上可接受的盐)的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员而言为显而易见的。所述组合物及其制备方法可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第19版(Mack Publishing Company,1995)中。
[0293] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐及其N-氧化物)可经口给药。口服给药可涉及吞咽，以使化合物进入胃肠道；和/或含服、经舌或舌下给药，由此使化合物直接自口进入血流。
[0294] 适合于口服给药的制剂包括固体、半固体及液体系统，诸如片剂；含有多颗粒或纳米颗粒、液体或散剂的软胶囊剂或硬胶囊剂；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼剂(chew)；凝胶剂；快速分散剂型；薄膜剂；卵形剂(ovule)；喷雾剂；及含服贴剂/粘膜粘着贴剂。
[0295] 液体制剂包括混悬剂、溶液剂、糖浆剂及酏剂。这样的制剂可以软胶囊剂或硬胶囊剂(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)中的填充剂形式使用，且通常包含载体(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适合的油)及一或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂还可通过使(例如来自药囊的)固体复原来制备。
[0296] 本发明的化合物还可以快速溶解、快速崩解剂型使用，诸如由Liang及Chen于Expert Opinion in Therapeutic Patents 2001,11,981-986中所描述的那些。
[0297] 对片剂剂型而言，根据剂量，药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉及海藻酸钠。一般而言，崩解剂会占剂型的1重量％至25重量％，例如5重量％至20重量％。
[0298] 粘合剂通常用于向片剂制剂赋予粘合性质。适合的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素及羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，诸如乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉及二水合磷酸氢钙。
[0299] 片剂还可任选地包含表面活性剂(诸如月桂基硫酸钠及聚山梨醇酯80)及助流剂(诸如二氧化硅及滑石)。当存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。
[0300] 片剂通常还含有润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰醇富马酸钠及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，例如0.5重量％至3重量％。
[0302] 示例性片剂含有至多约80％的药物、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂、及约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。
[0303] 片剂掺合物可直接或通过滚筒压缩以形成片剂。或者，在压片之前，可将片剂掺合物或掺合物的部分湿法造粒、干法造粒或熔融造粒、熔融聚结或挤出。最终制剂可包含一或多个层，且可被包衣或未被包衣；甚至可将其装入胶囊。
[0304] 片 剂 的 制 剂 在 H.Lieberman 及 L.Lachman 的 Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中讨论。
[0305] 人用或兽用的可服用经口薄膜剂通常为柔韧的水溶性或水可膨胀性薄膜剂型，其可快速溶解或具有粘膜粘着性，且通常包含式I的化合物、成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂及溶剂。制剂的一些组分可发挥多于一种功能。
[0306] 式I的化合物(或其药学上可接受的盐或其N-氧化物)可溶于水或不溶于水。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％，更通常20重量％至50重量％。较低溶解性的化合物可占组合物较小的比例，通常至多溶质的30重量％。或者，式I的化合物可呈多颗粒珠的形式。
[0307] 成膜聚合物可选自天然多醣、蛋白质或合成水胶体，且通常以0.01至99重量％，更通常以30至80重量％存在。
[0308] 其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂及增味剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂及味道掩蔽剂。
[0311] 为达成本发明的目的适合的修饰释放制剂描述于第6,106,864号美国专利中。其它适合的释放技术(诸如高能分散体及渗透且包衣的颗粒)的细节可见于Verma等人,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)中。使用口嚼锭(chewing gum)以达到控制释放描述于WO 00/35298中。
[0312] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐及其N-氧化物)还可直接向血流中、向肌肉中或向内脏器官中给药。适用于肠胃外给药的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下给药。适用于肠胃外给药的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器及输注技术。
[0313] 肠胃外制剂通常为水溶液，其可含有赋形剂，诸如盐、碳水化合物及缓冲剂(例如缓冲至pH为3至9)，但对一些应用而言，肠胃外制剂可更适合配制为与适合的媒介物(诸如无菌无热原的水)结合使用的无菌非水性溶液或干燥形式。
[0314] 在无菌条件下例如通过冻干来制备肠胃外制剂可使用本领域技术人员熟知的标准医药技术来容易地实现。
[0315] 用于制备肠胃外溶液的式I的化合物的溶解度可通过使用适当的制剂技术(诸如掺入溶解性增强剂)来增加。
[0316] 用于肠胃外给药的制剂可配制为立即释放和/或修饰释放制剂。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控释放制剂。因此，本发明的化合物可配制为混悬剂或固体、半固体或触变性液体，以提供活性化合物的修饰释放的植入式储槽形式来给药。这样的制剂的实例包括药物涂布的支架及包含负载药物的聚(DL-乳酸-共乙醇酸(coglycolic acid))(PLGA)微球的半固体及混悬剂。
[0317] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐及其N-氧化物)还可向皮肤或黏膜局部、皮(内)或经皮给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、撒粉剂(dusting powder)、敷料、泡沫剂、薄膜剂、皮肤贴剂、包药糯米纸剂(wafer)、植入物、海绵、纤维、绷带及微乳剂。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可掺入渗透促进剂。参见例如Finnin及Morgan,J.Pharm.Sci.1999,88,955-958。
[0318] 局部给药的其它手段包括通过电穿孔、电离子透入疗法、超声透入疗法、超声促渗TM TM法及微针或无针(例如Powderject 、Bioject 等)注射来递送。
[0319] 用于局部给药的制剂可配制为立即释放和/或修饰释放制剂。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控释放制剂。
[0320] 本发明的化合物(包括其药学上可接受的盐及其N-氧化物)还可经鼻内或通过吸入来给药，其通常呈来自干粉吸入器的干粉形式(单独；呈混合物形式，例如与乳糖的干掺合物；或呈混合组分颗粒形式，例如与磷脂(诸如磷脂酰胆碱)混合)，呈在使用或不使用适合的抛射剂(诸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)下的来自加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器(例如使用电流体动力学以产生精细薄雾的雾化器)或喷雾器(nebulizer)的气雾剂喷雾形式，或呈鼻滴剂形式。对鼻内使用而言，粉末可包含生物粘附剂，例如聚氨基葡糖或环糊精。
[0321] 加压容器、泵、喷雾器(spray)、雾化器或喷雾器(nebulizer)含有本发明的化合物的溶液或悬浮液，所述溶液或悬浮液包含例如乙醇、乙醇水溶液或适用于分散、增溶活性物质或延长活性物质的释放的其它供选择物质、作为溶剂的抛射剂及任选存在的表面活性剂(诸如三油酸山梨坦、油酸或寡聚乳酸(oligolactic acid))。
[0322] 在干粉或混悬剂制剂中使用之前，药品经微粒化为适合于通过吸入递送的尺寸(通常小于5微米)。这可通过任何适当的粉碎方法来实现，诸如螺旋形喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体处理、高压匀浆化或喷雾干燥。
[0323] 用于吸入器或吹入器的胶囊剂(例如自明胶或羟丙基甲基纤维素制得)、泡壳包装剂及药筒可配制为含有本发明的化合物、适合的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)及效能调节剂(诸如L-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水的或呈一水合物形式。其它适合的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
[0324] 适用于使用电流体动力学来产生精细薄雾的雾化器的溶液制剂可含有每次致动1μg至20mg的本发明的化合物，且致动体积可在1μL至100μL变化。典型制剂可包含式I的化合物或其药学上可接受的盐、丙二醇、无菌水、乙醇及氯化钠。可代替丙二醇使用的其它供选择溶剂包括甘油及聚乙二醇。
[0325] 可将适合的调味剂(诸如薄荷脑及左薄荷脑)或甜味剂(诸如糖精或糖精钠)添加至意图用于吸入/鼻内给药的本发明的那些制剂中。
[0326] 用于吸入/鼻内给药的制剂可使用例如PGLA配制为立即释放和/或修饰释放制剂。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控释放制剂。
[0327] 在干粉吸入器及气雾剂的情况下，通过递送定量的阀门来确定剂量单位。本发明的单位通常经配置以给药含有0.01-100mg的式I的化合物的定量剂量或“喷一次剂量(puff)”。总日剂量通常会为1μg至200mg，其可以单次剂量形式给药，或更通常在整日中以分次剂量形式给药。
[0328] 本发明的化合物可经直肠或经阴道给药，例如以栓剂、子宫托或灌肠剂形式给药。可可脂为传统栓剂基质，但适当时可使用多种替代物。
[0329] 用于经直肠/阴道给药的制剂可配制为立即释放和/或修饰释放制剂。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放及程控释放制剂。
[0330] 本发明的化合物还可直接向眼或耳给药，通常呈等渗、pH经调节的无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液的滴剂的形式。适合于眼部及耳部给药的其它制剂包括软膏剂、凝胶剂、可生物降解植入物(例如可吸收凝胶海绵、胶原)及不可生物降解植入物(例如硅酮)、包药糯米纸剂、镜片及颗粒剂或囊泡系统(诸如泡囊(niosome)或脂质体)。诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多醣聚合物(例如琼脂糖胶)的聚合物可与防腐剂(诸如苯扎氯铵)掺合在一起。这样的制剂还可通过电离子透入疗法来递送。
[0331] 用于眼部/耳部给药的制剂可配制为立即释放和/或修饰释放制剂。修饰释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放或程控释放制剂。
[0332] 本发明的化合物可与可溶性高分子实体(诸如环糊精及其适合的衍生物，或含有聚乙二醇的聚合物)组合，以改良其在任何前述给药模式中使用时的溶解度、溶出率、味道掩蔽性、生物利用度和/或稳定性。
[0333] 例如，发现药物-环糊精络合物通常可用于多数剂型及给药途径。可使用包合络合物及非包合络合物。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的为α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精，其实例可见于第WO 91/11172号、第WO94/02518号及第WO 98/55148号国际专利申请中。
[0334] 因为本发明的一个方面涉及用可分开给药的活性成分的组合来治疗本文中描述的疾病/病况，所以本发明还涉及以药盒形式来组合分开的药物组合物。所述药盒包含两种分开的药物组合物：式I的化合物、其前药或这样的化合物或前药的盐，及如上文所描述第二化合物。药盒包含用于容纳所述分开的组合物的手段，诸如容器、分开的瓶或分开的箔材包装。所述药盒通常包含用于给药分开的组分的指导。当分开的组分例如以不同剂型(例如经口及肠胃外)给药时、以不同的给药间隔给药时，或处方医师需要滴定组合的单独组分时，药盒形式是特别有益的。
[0335] 这样的药盒的实例为所谓的泡壳包装。泡壳包装在包装工业中为人所熟知，且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)。泡壳包装通常由用透明塑料材料箔片覆盖的相对刚性材料的薄片组成。在包装过程期间，在塑料箔片中形成凹槽。所述凹槽具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸及形状。然后，将片剂或胶囊剂置放在凹槽中，且相对于塑料箔片，在箔片正面与形成凹槽的方向相反的一面密封相对刚性材料的薄片。因此，片剂或胶囊剂被密封在塑料箔片与薄片之间的凹槽中。在一些实施方案中，所述薄片的强度使得片剂或胶囊剂可从泡壳包装移出，其通过在凹槽上手动施加压力，从而在凹槽位置于薄片中形成开口。然后，所述片剂或胶囊剂可通过所述开口来移出。
[0336] 药盒上可能需要提供记忆辅助，例如以紧邻片剂或胶囊剂的编号形式，其中编号对应于方案中应摄入所述指定的片剂或胶囊剂的天数。这样的记忆辅助的另一个实例为在卡上印刷的日历，例如如下“第一周，周一、周二等……第二周，周一、周二……”等。记忆辅助的其它变型会是显而易见的。“日剂量”可为于指定日期服用的单一片剂或胶囊剂，或数个丸剂或胶囊剂。此外，式I的化合物的日剂量可由一种片剂或胶囊剂组成，而第二化合物的日剂量可由数个片剂或胶囊剂组成，且反的还然。记忆辅助应反映此情况。
[0337] 在本发明的另一个具体实施方案中，提供经设计以按所期望使用的顺序一次分配日剂量的分配器。例如，所述分配器配备有记忆辅助，以进一步促进与方案的顺应性。这样的记忆辅助的一个实例为指示已分配的日剂量数目的机械计数器。这样的记忆辅助的另一个实例为与液晶读数器或音频提醒信号组合的电池供电的微芯片存储器，所述液晶读数器或音频提醒信号例如读出服用上一日剂量的日期和/或提醒何时服用下一剂量。
[0338] 通过具体实施例更详细地描述本发明。为了说明的目的而提供以下实施例，并不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员会容易识别可经改变或修改以产生基本相同的结果的多种非关键性参数。在以下实施例及制备中，“DMSO”意指二甲亚砜，在提及浓度时“N”在指代浓度时意指当量浓度，“M”意指摩尔，“mL”意指毫升，“mmol”意指毫摩尔，“μmol”意指微摩尔，“eq.”意指当量，“℃”意指摄氏度，“MHz”意指兆赫兹，“HPLC”意指高效液相色谱法。实施例
[0339] 实验通常在惰性氛围(氮气或氩气)下进行，特别是在其中采用对氧或水分敏感的试剂或中间体的情况下。商购溶剂及试剂通常不经进一步纯化即使用，适当时包括无水TM溶剂(通常为来自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的Sure-Seal 产品)。产物在继续进行进一步反应或提交用于进行生物测试之前通常在真空下干燥。质谱数据由液相色谱法-质谱法(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱法-质谱法(GCMS)探测报告。核磁共振(NMR)数据的化学位移参考来自所采用的氘化溶剂的残余峰以兆比率(ppm，δ)来表示。在一些实施例中，进行手性分离以分离本发明的某些化合物的阻转异构体(或阻转对映异构体)(在一些实施例中，根据其洗脱次序，将所分离的阻转异构体指定为ENT-1及ENT-2)。在一些实施例中，使用旋光计测量阻转异构体的旋光度。根据其所观测的旋转数据(或其具体旋转数据)，具有顺时针旋旋光性的阻转异构体(或阻转对映异构体)指定为(+)-阻转异构体[或(+)阻转对映异构体]，具有逆时针旋旋光性的阻转异构体(或阻转对映异构体)指定为(-)-阻转异构体[或(-)阻转对映异构体]。
[0340] 对参考其它实施例或方法中的方法的合成，反应条件(反应时间长度及温度)可变化。一般而言，在反应之后进行薄层色谱法或质谱法，且适当时进行后处理。在实验之间，纯化可变化：一般而言，选择用于洗脱液/梯度的溶剂及溶剂比率以提供适当Rf或保留时间。
[0341] 制备
[0342] 制备P1-P8描述用于制备本发明的某些化合物的一些原料或中间体的制备。
[0343] 制备P1
[0344] 4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(P1)
[0345]
[0346] 将4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(98％，2.0g，13mmol)与四氢呋喃(20mL)的混合物冷却至0℃。经5分钟分批添加氢化钠(于油中60％，1.03g，25.8mmol)，且在0℃下搅拌反应混合物10分钟。随后经5分钟逐滴添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(3.40mL，19.3mmol)，且在0℃下继续搅拌15分钟。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物；用乙酸乙酯萃取水层两次，且用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的10％至20％乙酸乙酯)，得到呈无色油状的产物。收率：2.64g，9.33mmol，+ 1
72％。LCMS m/z 283.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝5.8Hz,1H),7.34(dd,J＝5.8,0.7Hz,1H),7.25(d,J＝3.3Hz,1H),6.69(dd,J＝3.3,0.7Hz,1H),5.48(s,2H),3.4
6(dd,J＝8.2,8.1Hz,2H),0.89(dd,J＝8.2,8.1Hz,2H),-0.05(s,9H)。
72％。LCMS m/z 283.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝5.8Hz,1H),7.34(dd,J＝5.8,0.7Hz,1H),7.25(d,J＝3.3Hz,1H),6.69(dd,J＝3.3,0.7Hz,1H),5.48(s,2H),3.4
6(dd,J＝8.2,8.1Hz,2H),0.89(dd,J＝8.2,8.1Hz,2H),-0.05(s,9H)。
[0347] 制备P2
[0348] 4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(P2)
[0349]
[0350] 向4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(300mg，1.97mmol)及4-(二甲氨基)吡啶(97％，124mg，0.984mmol)于乙腈(3mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(99％，
650mg，2.95mmol)，且在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中移除挥发物，且通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)来纯化残渣，得到呈白色固体状的产 物。 收 率：410mg，1.62mmol，82 ％。LCMS m/z 253.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(br d,J＝5.7Hz,1H),7.65(d,J＝3.7Hz,1H),6.72(dd,J＝3.7,0.8Hz,1H),1.70(s,9H)。
650mg，2.95mmol)，且在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中移除挥发物，且通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)来纯化残渣，得到呈白色固体状的产 物。 收 率：410mg，1.62mmol，82 ％。LCMS m/z 253.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝5.7Hz,1H),7.95(br d,J＝5.7Hz,1H),7.65(d,J＝3.7Hz,1H),6.72(dd,J＝3.7,0.8Hz,1H),1.70(s,9H)。
[0351] 制备P3
[0352] 4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(P3)
[0353]
[0354] 向4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20.0g，130mmol)于二氯甲烷(400mL)中的悬浮液中顺序添加对甲苯磺酸一水合物(2.4g，13mmol)及3,4-二氢-2H-吡喃(99％，45mL，520mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时，此时用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(洗脱液：庚烷中的10％、随后
30％、随后50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：27.51g，115.7mmol，+ 1
89％。LCMS m/z 238.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),7.47(dd,J＝6.0,0.9Hz,1H),5.73(br dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),3.97-4.04(m,1H),3.72-3.80(m,1H),2.43-2.53(m,1H),2.07-2.20(m,2H),1.65-1.85(m,3H)。
30％、随后50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：27.51g，115.7mmol，+ 1
89％。LCMS m/z 238.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.16(d,J＝0.9Hz,1H),7.47(dd,J＝6.0,0.9Hz,1H),5.73(br dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),3.97-4.04(m,1H),3.72-3.80(m,1H),2.43-2.53(m,1H),2.07-2.20(m,2H),1.65-1.85(m,3H)。
[0355] 制备P4
[0356] 4-氯-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(P4)
[0357]
[0358] 步骤1.4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C1)的合成
[0359] 向2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲醛(12g，63mmol)于1,2-二氯乙烷(200mL)中的溶液中添加肼一水合物(9.52g，0.190mol)，且在80℃下加热反应混合物18小时。在真空中移除溶剂之后，将残渣悬浮于水(150mL)中且搅拌30分钟。通过过滤来收集所得沉淀，且用石油醚(2×250mL)洗涤，随后悬浮于氯仿(150mL)中，搅拌30分钟且过滤。重复氯仿悬浮两次，得到呈白色固体状的产物。收率：6.7g，40mmol，63％。LCMS m/z 168.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(br s,1H),8.21(s,1H),7.38(s,1H),2.52(s,3H)。
[0360] 步骤2.P4的合成
[0361] 向C1(250mg，1.49mmol)及 分子筛于二氯甲烷(10mL)中的悬浮液中顺序添加对甲苯磺酸一水合物(29mg，0.15mmol)及3,4-二氢-2H-吡喃(99％，205μL，2.39mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，此时过滤，在真空中浓缩，且用庚烷洗涤三次。通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的20％至50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色油状的产物。收率：
+ 1
65mg，0.26mmol，17％。LCMS m/z 252.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ8.08(d,J＝0.9Hz,1H),7.26-7.27(m,1H),5.67(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),3.71-3.
79(m,1H),2.65(d,J＝0.8Hz,3H),2.06-2.2(m,2H)。
+ 1
65mg，0.26mmol，17％。LCMS m/z 252.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ8.08(d,J＝0.9Hz,1H),7.26-7.27(m,1H),5.67(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),3.99-4.05(m,1H),3.71-3.
79(m,1H),2.65(d,J＝0.8Hz,3H),2.06-2.2(m,2H)。
[0362] 制备P5
[0363] 4-氯-7-甲氧基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(P5)
[0364]
[0365] 步骤1.2-氯-5-甲氧基-3-甲基吡啶1-氧化物(C2)的合成
[0366] 向2-氯-5-甲氧基-3-甲基吡啶(370mg，2.35mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(70％，695mg，2.82mmol)。在室温下搅拌18小时之后，在真空中浓缩反应混合物，且通过硅胶色谱法(梯度：乙酸乙酯中的0％至10％甲醇)来纯化，得到1
呈白色固体状的产物。收率：370mg，2.13mmol，91％。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝
2.5Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
呈白色固体状的产物。收率：370mg，2.13mmol，91％。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝
2.5Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.44(s,3H)。
[0367] 步骤2.2-氯-5-甲氧基-3-甲基-4-硝基吡啶1-氧化物(C3)的合成
[0368] 向C2(350mg，2.02mmol)于浓硫酸(2.5mL)中的0℃溶液中逐滴添加浓硝酸(2.5mL)。在90℃下加热反应混合物1小时，随后冷却至室温且倒在碎冰上。用饱和碳酸钠水溶液将所得混合物中和至pH 6-7，且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的产物。收+ 1率：370mg，1.69mmol，84％。LCMS m/z 219.0,221.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.6
5(s,1H),3.94(s,3H),2.31(s,3H)。
5(s,1H),3.94(s,3H),2.31(s,3H)。
[0369] 步骤3.2-氯-5-甲氧基-3-甲基吡啶-4-胺(C4)的合成
[0370] 向C3(350mg，1.60mmol)于乙酸(8mL)中的溶液中添加铁粉(700mg，12mmol)，且在100℃下加热反应混合物1小时，随后冷却至室温。在通过硅藻土过滤且用乙酸乙酯及甲醇彻底洗涤过滤垫之后，在真空中浓缩合并的滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释残渣，且用乙酸乙酯萃取。用水洗涤合并的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的50％至75％乙酸乙酯)，得到呈白色固体+ 1状的产物。收率：240mg，1.39mmol，87％。LCMS m/z 173.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),4.38(br s,2H),3.91(s,3H),2.20(s,3H)。
[0371] 步骤4.4-氯-7-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C5)的合成
[0372] 向C4(200mg，1.16mmol)于乙酸(8mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(98％，326mg，4.63mmol)于水(0.6mL)中的溶液，且在75℃下加热反应混合物1小时。在将反应混合物冷却至室温之后，在真空中浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，且用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥、过滤，且在减压下浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的25％至50％乙酸乙酯)，得到呈黄色固体状的产物。收率：140mg，0.763mmol，+ 1
66％。LCMS m/z 184.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.74(s,1H),4.06(s,
3H)。
66％。LCMS m/z 184.0[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.74(s,1H),4.06(s,
3H)。
[0373] 步骤5.P5的合成
[0374] 使用在制备P3中合成4-氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶P3时所描述的方法来将C5转化为产物。获得呈淡黄色油状的产物，其在静置后固化。收+ 1率：120mg，0.448mmol，41％。LCMS m/z 268.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-8.12(m,1H),7.72(s,1H),6.12(dd,J＝ 10.0,2.6Hz,1H),4.06(s,3H),4.04-4.10(m,1H),3.69-3.77(m,1H),2.51-2.62(m,1H),2.12-2.21(m,1H),2.00-2.08(m,1H),1.5-1.8(m,3H)。
[0375] 制备P6
[0376] 4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(P6)
[0377]
[0378] 使用制备P1中合成P1时所描述的方法来将4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶转化1
为产物。分离呈白色固体状的产物。收率：686mg，2.42mmol，50％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.74(s,2H),3.54-3.60(m,
2H),0.86-0.92(m,2H),-0.05(s,9H)。
为产物。分离呈白色固体状的产物。收率：686mg，2.42mmol，50％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝5.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.74(s,2H),3.54-3.60(m,
2H),0.86-0.92(m,2H),-0.05(s,9H)。
[0379] 制备P7
[0380] 4-氯-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲腈(P7)
[0381]
[0382] 步骤1.4-氯-3-碘-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C6)的合成
[0383] 向4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(0.60g，3.9mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的0℃溶液中添加N-碘丁二酰亚胺(1.3g，5.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物18小时，接着在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚中的0％至50％乙酸乙酯)来纯化，得到1
呈黄色固体状的产物。收率：900mg，3.2mmol，82％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝
5.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(d,J＝5.8Hz,1H)。
呈黄色固体状的产物。收率：900mg，3.2mmol，82％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝
5.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(d,J＝5.8Hz,1H)。
[0384] 步骤2.4-氯-3-碘-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C7)的合成
[0385] 向C6(900mg，3.2mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)及四氢呋喃(70mL)中的0℃溶液中添加氢化钠(矿物油中60％，168mg，4.2mmol)。在5分钟之后，向冷混合物中添加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(592mg，3.55mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，随后冷却至0℃，且用额外的氢化钠(56mg，1.4mmol)及2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(197mg，1.18mmol)处理。在室温下搅拌18小时之后，用饱和氯化钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。干燥合并的有机层，过滤，且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：石油醚中的0％至30％乙酸乙酯)，得到呈黄色油状的产物。收率：650mg，
1
1.59mmol，50％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(s,1H),5.44(s,2H),3.44-3.50(m,2H),0.86-0.92(m,2H),-0.03(s,9H)。
1
1.59mmol，50％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝6.0Hz,1H),7.39(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(s,1H),5.44(s,2H),3.44-3.50(m,2H),0.86-0.92(m,2H),-0.03(s,9H)。
[0386] 步骤3.P7的合成
[0387] 向C7(1.2g，2.9mmol)及氰化铜(I)(540mg，6.0mmol)于1,4-二氧杂环己烷(40mL)中的混合物中添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(275mg，0.300mmol)及1,1'-联二萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷)(BINAP，540mg，0.87mmol)。在110℃下搅拌反应混合物18小时之后，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：石油醚中的5％至20％乙酸乙1
酯)来纯化，得到呈黄色固体状的产物。收率：380mg，1.2mmol，41％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝5.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.52(s,2H),3.47-3.54(m,
2H),0.88-0.95(m,2H),-0.02(s,9H)。
酯)来纯化，得到呈黄色固体状的产物。收率：380mg，1.2mmol，41％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝5.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.43(d,J＝5.8Hz,1H),5.52(s,2H),3.47-3.54(m,
2H),0.88-0.95(m,2H),-0.02(s,9H)。
[0388] 制备P8
[0389] 6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(P8)
[0390]
[0391] 步骤1.1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙-2-酮(C8)的合成
[0392] 进行四批次该实验(4×250g底物)。在100℃下，将三丁基(甲氧基)锡烷(400g，1.24mol)、1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(250g，1.24mol)、乙酸丙-1-烯-2-基酯(187g，
1.87mol)、乙酸钯(II)(7.5g，33mmol)及三(2-甲基苯基)磷烷(10g，33mmol)于甲苯(2L)中一起搅拌18小时。在冷却至室温之后，用氟化钾水溶液(4M，400mL)处理反应混合物，且在40℃下搅拌2小时。用甲苯(500mL)稀释所得混合物，且通过硅藻土过滤；用乙酸乙酯(2×1.5L)充分洗涤过滤垫。经硫酸钠干燥来自合并的滤液的有机相，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：石油醚中的0％至5％乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的产物。合并的收率：602g，3.38mol，68％。LCMS m/z 179.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.70-6.77(m,2H),3.79(s,3H),3.65(s,2H),2.22(s,3H),2.14(s,3H)。
1.87mol)、乙酸钯(II)(7.5g，33mmol)及三(2-甲基苯基)磷烷(10g，33mmol)于甲苯(2L)中一起搅拌18小时。在冷却至室温之后，用氟化钾水溶液(4M，400mL)处理反应混合物，且在40℃下搅拌2小时。用甲苯(500mL)稀释所得混合物，且通过硅藻土过滤；用乙酸乙酯(2×1.5L)充分洗涤过滤垫。经硫酸钠干燥来自合并的滤液的有机相，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：石油醚中的0％至5％乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色油状的产物。合并的收率：602g，3.38mol，68％。LCMS m/z 179.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.70-6.77(m,2H),3.79(s,3H),3.65(s,2H),2.22(s,3H),2.14(s,3H)。
[0393] 步骤2.1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烷-1,2-二酮(C9)的合成
[0394] 将C8(6.00g，33.7mmol)及二氧化硒(7.47g，67.3mmol)悬浮于1,4-二氧杂环己烷(50mL)中，且在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，且通过硅藻土过滤；在真空中浓缩滤液。硅胶色谱法(洗脱液：庚烷中的10％乙酸乙酯)，得到呈鲜黄色油状+ 1
的产物。收率：2.55g，13.3mmol，39％。LCMS m/z 193.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(br d,AB四重峰的一半,J＝2.5Hz,1H),6.78(br dd,ABX模式的一半,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.60(br s,3H),2.51(s,3H)。
的产物。收率：2.55g，13.3mmol，39％。LCMS m/z 193.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(br d,AB四重峰的一半,J＝2.5Hz,1H),6.78(br dd,ABX模式的一半,J＝8.7,2.6Hz,1H),3.87(s,3H),2.60(br s,3H),2.51(s,3H)。
[0395] 步骤3.6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基吡嗪-2(1H)-酮(C10)的合成
[0396] 将C9(4.0g，21mmol)及乙酸甘氨酰胺(2.79g，20.8mmol)溶解于甲醇(40mL)中，且冷却至-10℃。添加氢氧化钠水溶液(12N，3.5mL，42mmol)，且将所得混合物缓慢升温至室温。在搅拌3天之后，在真空中浓缩反应混合物。用水稀释残渣，且添加1N盐酸水溶液直至pH为约7。用乙酸乙酯萃取水相，且用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。将所得残渣用3:1乙酸乙酯/庚烷制成浆料，搅拌5分钟，过滤，且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)，得到呈褐色固体状的产物，该产物含有15％非所需的区域异构体；该物质不经进一步纯化即使用。收率：2.0g。LCMS + 1m/z 231.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),6.82-6.8
7(m,2H),3.86(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H)。
7(m,2H),3.86(s,3H),2.20(s,3H),2.11(s,3H)。
[0397] 步骤4.6-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基吡嗪-2(1H)-酮(C11)的合成[0398] 将C10(来自前述步骤，1.9g)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中。添加溴化锂(0.86g，9.9mmol)及双(三甲基硅烷基)氨化钠(95％，1.91g，9.89mmol)，且搅拌所得溶液30分钟。添加碘代甲烷(0.635mL，10.2mmol)，且在室温下继续搅拌18小时。随后用水稀释反应混合物，且通过缓慢分批添加1N盐酸水溶液来使pH值达到约7。用乙酸乙酯萃取水层，且用水洗涤合并的有机层数次，经硫酸镁干燥，过滤，且浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的75％至100％乙酸乙酯)，得到呈粘稠橙色油状的产物。两步后收率：1.67g，6.84mmol，+ 1
33％。LCMS m/z 245.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.03(br d,J＝8Hz,
1H),6.85-6.90(m,2H),3.86(s,3H),3.18(s,3H),2.08(br s,3H),2.00(s,3H)。
33％。LCMS m/z 245.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),7.03(br d,J＝8Hz,
1H),6.85-6.90(m,2H),3.86(s,3H),3.18(s,3H),2.08(br s,3H),2.00(s,3H)。
[0399] 步骤5.P8的合成
[0400] 向C11(1.8g，7.37mmol)于二氯甲烷(40mL)中的-78℃溶液中添加三溴化硼于二氯甲烷中的溶液(1M，22mL，22mmol)。在30分钟之后移除冷却浴，且使反应混合物升温至室温且搅拌18小时。将反应物冷却至-78℃，且缓慢添加甲醇(10mL)；将所得混合物缓慢升温至室温。在真空中浓缩反应混合物，添加甲醇(20mL)，且在减压下再次浓缩混合物。用乙酸乙酯(300mL)及水(200mL)稀释残渣，且通过分批添加饱和碳酸钠水溶液来使水层达到pH 7。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取混合物。用水及饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩，得到呈淡褐色固体状的产物。收率：1.4g，+ 16.0mmol，81％。LCMS m/z 231.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),6.98(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.85(br dd,J ＝ 8.2,2.5Hz,1H),3.22(s,3H),2.06(br s,3H),2.03(s,3H)。
[0401] 实施例1
[0402] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1)
[0403]
[0404]
[0405] 步骤1.4-(4-溴-3-氟苯氧基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C12)的合成
[0406] 将P1(2.9g，10mmol)、4-溴-3-氟苯酚(3.4g，18mmol)、乙酸 钯(II)(168mg，0.748mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨(Xantphos，0.87g，1.5mmol)及碳酸铯(9.8g，30mmol)于1,4-二氧杂环己烷(60mL)中的混合物在120℃下搅拌4小时。过滤混合物，在真空中浓缩滤液，且通过硅胶色谱法(洗脱液：10:1石油醚/乙酸乙酯)来纯化残渣，
1
得到呈无色油状的产物。收率：1.6g，3.7mmol，37％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝
5.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,8.0Hz,1H),7.17-7.21(m,2H),7.08(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),
6.94-6.99(m,1H),6.68(d,J＝3.3Hz,1H),5.49(s,2H),3.50(t,J＝8.0Hz,2H),0.91(t,J＝8.1Hz,2H),-0.04(s,9H)。
1
得到呈无色油状的产物。收率：1.6g，3.7mmol，37％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝
5.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,8.0Hz,1H),7.17-7.21(m,2H),7.08(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),
6.94-6.99(m,1H),6.68(d,J＝3.3Hz,1H),5.49(s,2H),3.50(t,J＝8.0Hz,2H),0.91(t,J＝8.1Hz,2H),-0.04(s,9H)。
[0407] 步骤2.4-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C13)的合成
[0408] 将C12(1.2g，2.7mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼戊环(1.38g，5.43mmol)、乙酸钾(0.8g，8mmol)及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(150mg，0.20mmol)于1,4-二氧杂环己烷(20mL)中的混合物在120℃下搅拌5小时。在反应完成之后，过滤混合物，且在减压下浓缩滤液。使用硅胶色谱法(洗脱液：
15:1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈橙色油状的产物。收率：0.94g，1.9mmol，70％。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝ 5.8Hz,1H),7.77(dd,J＝ 7.9,7.2Hz,1H),7.19(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.17(d,J ＝ 3.3Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),6.90-6.94(m,1H),6.62(d,J ＝ 3.3Hz,1H),5.49(s,2H),3.49(t,J ＝ 8.1Hz,2H),1.36(s,12H),0.90(t,J ＝
8.2Hz,2H),-0.04(s,9H)。
15:1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈橙色油状的产物。收率：0.94g，1.9mmol，70％。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝ 5.8Hz,1H),7.77(dd,J＝ 7.9,7.2Hz,1H),7.19(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.17(d,J ＝ 3.3Hz,1H),6.99-7.03(m,1H),6.90-6.94(m,1H),6.62(d,J ＝ 3.3Hz,1H),5.49(s,2H),3.49(t,J ＝ 8.1Hz,2H),1.36(s,12H),0.90(t,J ＝
8.2Hz,2H),-0.04(s,9H)。
[0409] 步骤3.4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C14)的合成
[0410] 将C13(427mg，0.881mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(150mg，0.802mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(147mg，0.160mmol)、三环己基膦(90mg，0.32mmol)及磷酸钾(341mg，1.61mmol)于含有5滴水的1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的混合物在微波照射下于120℃下加热2小时。过滤混合物，在减压下浓缩滤液，且通过制备型硅胶薄层色谱法(洗脱液：乙酸乙酯)来纯化残渣，得到产物，该产物不经进一步纯化即使用。收率：180mg，0.387mmol，+
48％。LCMS m/z 465.3[M+H]。
48％。LCMS m/z 465.3[M+H]。
[0411] 步骤4.4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-氟苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(1)的合成
[0412] 将C14(180mg，0.387mmol)于三氟乙酸(6mL)中的溶液加热至90℃，持续2小时。在减压下浓缩混合物，且将残渣溶解于乙腈(5mL)及水(1mL)中。添加固体碳酸钾(1g)，且将混合物回流2小时。过滤悬浮液，且在真空中浓缩滤液。通过制备型反相高效液相色谱法(柱：Phenomenex Synergi C18，4μm；流动相A：水中的0.1％甲酸；流动相B：乙腈中的0.1％甲酸；梯度：18％至28％B)来纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：114mg，+ 1
0.341mmol，88％。LCMS m/z 334.9[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.01(d,J＝6.5Hz,1H),7.67(d,J＝6.5Hz,1H),7.61(d,J＝3.0Hz,1H),7.47-7.58(m,2H),7.41(br d,J＝8.5Hz,1H),6.17(d,J＝3.0Hz,1H),2.39(s,6H)。
0.341mmol，88％。LCMS m/z 334.9[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96(s,1H),8.01(d,J＝6.5Hz,1H),7.67(d,J＝6.5Hz,1H),7.61(d,J＝3.0Hz,1H),7.47-7.58(m,2H),7.41(br d,J＝8.5Hz,1H),6.17(d,J＝3.0Hz,1H),2.39(s,6H)。
[0413] 实施例2
[0414] 4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2)
[0415]
[0416] 步骤1.4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C15)的合成
[0417] 在可密封的管中将P1(326mg，1.15mmol)、4-溴-3-甲基苯酚(216mg，1.15mmol)、二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(97％，114mg，0.230mmol)、乙酸钯(II)(95％，19.1mg，80.8μmol)及碳酸 铯(1.13g，3.47mmol)于
1,4-二氧杂环己烷(7mL)中合并，且在130℃下加热反应混合物18小时。添加乙酸乙酯，且通过硅藻土过滤混合物，在真空中浓缩且通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化两次。获得呈油状的产物，其仍含有一些苯酚原料。收率：395mg，<0.91mmol，+ 1
<79 ％。LCMS m/z 434.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3),仅 产 物 峰 :δ7.91(d,J ＝
5.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.12(br d,J＝2.7Hz,1H),6.94(br dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.69(br d,J＝3.2Hz,1H),5.51(s,2H),3.51-3.56(m,2H),2.36(s,3H),0.92-0.97(m,2H),0.01(s,9H)。
1,4-二氧杂环己烷(7mL)中合并，且在130℃下加热反应混合物18小时。添加乙酸乙酯，且通过硅藻土过滤混合物，在真空中浓缩且通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至50％乙酸乙酯)纯化两次。获得呈油状的产物，其仍含有一些苯酚原料。收率：395mg，<0.91mmol，+ 1
<79 ％。LCMS m/z 434.9[M+H]。H NMR(500MHz,CDCl3),仅 产 物 峰 :δ7.91(d,J ＝
5.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.19-7.22(m,2H),7.12(br d,J＝2.7Hz,1H),6.94(br dd,J＝8.7,2.8Hz,1H),6.69(br d,J＝3.2Hz,1H),5.51(s,2H),3.51-3.56(m,2H),2.36(s,3H),0.92-0.97(m,2H),0.01(s,9H)。
[0418] 步骤2.4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C16)的合成
[0419] 在室温下向C15(100mg，0.231mmol)、1,4-二氧杂环己烷(2mL)与水(0.5mL)的混合物中添加1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(56mg，0.25mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(25.6mg，0.0350mmol)及碳酸钾(97mg，0.70mmol)。在120℃下搅拌反应混合物1小时；在冷却至室温之后，过滤混合物且在真空中浓缩滤液。通过制备型硅胶薄层色谱法(洗脱液：1:1石油醚/乙酸乙1
酯)来纯化，得到呈红色油状的产物。收率：51mg，0.11mmol，48％。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.43(d,J ＝ 3.3Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.21(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.16(br d,J＝2.0Hz,1H),7.08(br dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.61(s,3H),3.51-3.57(m,2H),2.09(s,3H),1.91(s,3H),0.85-0.91(m,
2H),-0.06(s,9H)。
酯)来纯化，得到呈红色油状的产物。收率：51mg，0.11mmol，48％。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.43(d,J ＝ 3.3Hz,1H),7.37-7.40(m,2H),7.21(d,J ＝
8.3Hz,1H),7.16(br d,J＝2.0Hz,1H),7.08(br dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.61(d,J＝3.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.61(s,3H),3.51-3.57(m,2H),2.09(s,3H),1.91(s,3H),0.85-0.91(m,
2H),-0.06(s,9H)。
[0420] 步骤3.4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(2)的合成
[0421] 将C16(51mg，0.11mmol)于三氟乙酸(2mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，在真空中浓缩混合物，得到{4-[4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}甲醇(C17)(38mg，100％)，将其与碳酸钾(100mg)、乙腈(2mL)及水(0.3mL)合并。在80℃-85℃下搅拌此反应混合物24小时。将反应混合物冷却至室温，且在减压下浓缩；通过制备型硅胶薄层色谱法(洗脱液：1:3石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：16mg，50μmol，45％。LCMS m/+ 1z 318.9[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71(d,J ＝ 5.5Hz,1H),7.38(s,1H),7.32(d,J＝ 3.5Hz,1H),7.23(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.20(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.14(d,J ＝
2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.53(d,J＝3.0Hz,1H),3.60(s,3H),2.09(s,3H),1.91(s,3H)。
2.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.53(d,J＝3.0Hz,1H),3.60(s,3H),2.09(s,3H),1.91(s,3H)。
[0422] 实施例3及4
[0423] (+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(3)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(4)
[0424]
[0425] 步骤1.4-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C18)的合成
[0426] 根据D.Kalaitzakis等人,Tetrahedron:Asymmetry 2007,18,2418-2426的方法来使3-氧代戊酸乙酯甲基化，得到2-甲基-3-氧代戊酸乙酯；随后用氯仿中的1当量溴处理，得到4-溴-2-甲基-3-氧代戊酸乙酯。将该粗物质(139g，586mmol)缓慢添加至氢氧化钾(98.7g，1.76mol)于水(700mL)中的0℃溶液中。在添加期间，内部反应温度升至30℃。将反应混合物在冰浴中剧烈搅拌4小时，此时通过缓慢添加浓盐酸来使其酸化。在用乙酸乙酯萃取之后，用固体氯化钠使水层饱和，且用乙酸乙酯再萃取三次。用饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩，得到油与固体的混合物(81.3g)。将该物质悬浮于氯仿(200mL)中；通过过滤来移除固体，且用氯仿(2×50mL)洗涤。在真空中浓缩合并的滤液，且用庚烷与乙醚3:1的混合物(300mL)处理。将混合物剧烈涡旋，直至一些油开始固化。随后在减压下浓缩，得到油状固体(60.2g)。在添加庚烷与乙醚3:1的混合物(300mL)且剧烈搅拌10分钟之后，通过过滤来收集固体，得到呈灰白
1
色固体状的产物。收率：28.0g，219mmol，37％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(br q,J＝
6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
1
色固体状的产物。收率：28.0g，219mmol，37％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.84(br q,J＝
6.8Hz,1H),1.74(br s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H)。
[0427] 步骤2.三氟甲磺酸2,4-二甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基酯(C19)的合成[0428] 在-20℃下向C18(15.0g，117mmol)及N,N-二异丙基乙胺(99％，24.8mL，140mmol)于二氯甲烷(500mL)中的溶液中分批添加三氟甲磺酸酐(23.7mL，140mmol)，添加速率足以使内部反应温度维持在-10℃以下。在-20℃下搅拌反应混合物，且使其经5小时逐渐升温至0℃。随后使反应混合物穿过硅胶塞，经硫酸镁干燥，且在真空中浓缩。将残渣悬浮于乙醚中，且过滤；在减压下浓缩滤液。使用硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％
1
至17％乙酸乙酯)来纯化，得到呈浅黄色油状的产物。收率：21.06g，80.94mmol，69％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09-5.16(m,1H),1.94-1.96(m,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。
1
至17％乙酸乙酯)来纯化，得到呈浅黄色油状的产物。收率：21.06g，80.94mmol，69％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09-5.16(m,1H),1.94-1.96(m,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。
[0429] 步骤3.2-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(C20)的合成
[0430] 将苯甲基4-溴-3-甲基苯基醚(19g，69mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(7.5g，10.2mmol)、乙酸钾(26.9g，274mmol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双-1,3,2-二氧杂硼戊环(20g，79mmol)在1,4-二氧杂环己烷(500mL)中合并，且在回流下加热2小时。通过硅藻土过滤反应混合物；在真空中浓缩滤液，且通过硅胶色谱法(梯度：石油醚中的0％至1％乙酸乙酯)来纯化，得到呈黄色凝胶状的产物。收率：15g，1
46mmol，67％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),6.76-6.82(m,2H),5.08(s,2H),2.53(s,3H),1.34(s,12H)。
46mmol，67％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.46(m,5H),6.76-6.82(m,2H),5.08(s,2H),2.53(s,3H),1.34(s,12H)。
[0431] 步骤4.4-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C21)的合成
[0432] 将C19(5.0g，19mmol)、C20(7.48g，23.1mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.22g，1.92mmol)及碳酸钠(4.07g，38.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(100mL)及水(5mL)中合并，且在回流下加热2小时。过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液。使用硅胶色谱法(洗脱液：10:1，随后5:1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：5.8g，
19mmol，100％。NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.49(m,5H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(br d,J＝2.5Hz,1H),6.88(br dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.20(qq,J＝6.7,1.8Hz,1H),5.09(s,
2H),2.21(s,3H),1.78(d,J＝1.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
19mmol，100％。NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.49(m,5H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(br d,J＝2.5Hz,1H),6.88(br dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.20(qq,J＝6.7,1.8Hz,1H),5.09(s,
2H),2.21(s,3H),1.78(d,J＝1.8Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)。
[0433] 步骤5.4-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-5-羟基-3,5-二甲基呋喃-2(5H)-酮(C22)的合成
[0434] 将C21(5.4g，18mmol)及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，13.3g，87.4mmol)于乙腈(100mL)中的溶液冷却至-60℃。在-60℃下用氧气向反应混合物中鼓泡20分钟；随后在50℃下搅拌溶液18小时。在真空中浓缩反应混合物，且通过硅胶色谱法(洗脱液：5:1石油醚/乙酸乙酯)来纯化，得到呈无色油状的产物。收率：3.5g，11mmol，
1
61％。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ7.33-7.49(m,5H),6.92-6.96(m,1H),6.88(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
1
61％。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ7.33-7.49(m,5H),6.92-6.96(m,1H),6.88(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.09(s,2H),2.20(s,3H),1.73(s,3H)。
[0435] 步骤6.5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基哒嗪-3(2H)-酮(C23)的合成
[0436] 将C22(3.5g，11mmol)及水合肼(水中的85％，1.9g，32mmol)于正丁醇(60mL)中的混合物在回流下加热18小时。在减压下移除挥发物之后，用乙酸乙酯(20mL)搅1
拌残渣30分钟，随后过滤，得到呈白色固体状的产物。收率：2.0g，6.2mmol，56％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(br s,1H),7.33-7.51(m,5H),6.96(s,1H),6.88-6.94(m,2H),5.10(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H)。
拌残渣30分钟，随后过滤，得到呈白色固体状的产物。收率：2.0g，6.2mmol，56％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.93(br s,1H),7.33-7.51(m,5H),6.96(s,1H),6.88-6.94(m,2H),5.10(s,2H),2.04(s,3H),1.95(s,3H),1.91(s,3H)。
[0437] 步骤7.5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C24)的合成
[0438] 将C23(1.04g，3.25mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(12.3g，1.46mmol)及对甲苯磺酸(59.4mg，0.652mmol)于四氢呋喃(100mL)中的混合物在回流下加热24小时。随后在真空中浓缩反应混合物，且在乙酸乙酯与水之间分配。用硫酸钠干燥有机层，过滤，且在减压下1
浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)，得到呈胶状的产物，自 H NMR光谱推测该产物为非对映阻转异构体的混合物。收率：560mg，1.38mmol，42％。LCMS m/+ 1
z405.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ7.33-7.49(m,5H),6.83-6.95(m,3H),6.
12-6.17(m,1H),5.09(s,2H),4.15-4.24(m,1H),3.76-3.85(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.02及2.04(2s,总3H),1.98及1.98(2s,总3H),1.89及1.89(2s,总3H)。
浓缩。硅胶色谱法(梯度：庚烷中的0％至40％乙酸乙酯)，得到呈胶状的产物，自 H NMR光谱推测该产物为非对映阻转异构体的混合物。收率：560mg，1.38mmol，42％。LCMS m/+ 1
z405.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ7.33-7.49(m,5H),6.83-6.95(m,3H),6.
12-6.17(m,1H),5.09(s,2H),4.15-4.24(m,1H),3.76-3.85(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.02及2.04(2s,总3H),1.98及1.98(2s,总3H),1.89及1.89(2s,总3H)。
[0439] 步骤8.5-(4-羟基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C25)的合成
[0440] 向C24(1.47g，3.63mmol)于甲醇(30mL)及乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加钯(10％钯/碳，1.16g，1.09mmol)，且在帕尔震荡器(Parr shaker)上于室温下使混合物氢化(50psi)18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，且用乙酸乙酯冲洗过滤垫；在真空中浓1
缩合并的滤液，且用庚烷研磨，得到呈白色固体状的产物，自 H NMR光谱判定该产物为非对
1
映阻转异构体的混合物。收率：1.01g，3.21mmol，88％。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:
δ6.74-6.85(m,3H),6.12-6.17(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.28-2.41(m,1H),1.99及2.01(2s,总3H),1.97及1.98(2s,总3H),1.89及1.89(2s,总3H)。
缩合并的滤液，且用庚烷研磨，得到呈白色固体状的产物，自 H NMR光谱判定该产物为非对
1
映阻转异构体的混合物。收率：1.01g，3.21mmol，88％。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:
δ6.74-6.85(m,3H),6.12-6.17(m,1H),4.15-4.23(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.28-2.41(m,1H),1.99及2.01(2s,总3H),1.97及1.98(2s,总3H),1.89及1.89(2s,总3H)。
[0441] 步骤9.4,6-二甲基-5-(2-甲基-4-{[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基}苯基)-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C26)的
合成
合成
[0442] 向P3(550mg，2.31mmol)及C25(662mg，2.10mmol)于1,4-二氧杂环己烷(40mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.06g，6.32mmol)。在添加乙酸钯(II)(48mg，0.21mmol)之后，用氮气吹扫反应混合物10分钟。引入二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(97％，210mg，0.42mmol)，且用氮气短暂吹扫反应混合物，随后在100℃下加热3.5小时。在冷却反应混合物且通过硅藻土过滤之后，用乙酸乙酯充分冲洗过滤垫，且在真空中浓缩合并的滤液。硅胶色谱法(洗脱液：庚烷中的10％、随后30％、随1
后50％、随后90％乙酸乙酯)，得到呈褐色固体状的产物，自其 H NMR光谱判定该产物为+ 1
非对映阻转异构体的混合物。收率：690mg，1.34mmol，58％。LCMS m/z 516.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ8.09(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),[7.04(d,J＝8.2Hz)及7.00(d,J＝8.2Hz),总1H],6.16(br d,J＝
10.7Hz,1H),5.72(dd,J＝ 9.4,2.5Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.03-4.10(m,2H),3.73-3.8
5(m,2H),2.48-2.59(m,1H),2.29-2.43(m,1H),2.04(br s,3H),1.95(2s,总3H)。
后50％、随后90％乙酸乙酯)，得到呈褐色固体状的产物，自其 H NMR光谱判定该产物为+ 1
非对映阻转异构体的混合物。收率：690mg，1.34mmol，58％。LCMS m/z 516.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ8.09(s,1H),7.97(d,J＝6.0Hz,1H),7.25(d,J＝6.0Hz,1H),7.17-7.24(m,2H),[7.04(d,J＝8.2Hz)及7.00(d,J＝8.2Hz),总1H],6.16(br d,J＝
10.7Hz,1H),5.72(dd,J＝ 9.4,2.5Hz,1H),4.16-4.24(m,1H),4.03-4.10(m,2H),3.73-3.8
5(m,2H),2.48-2.59(m,1H),2.29-2.43(m,1H),2.04(br s,3H),1.95(2s,总3H)。
[0443] 步骤10.(+)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(3)及(-)-4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(4)的合成
[0444] 将C26(807mg，1.56mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(80mL)及二氯甲烷(80mL)中。添加氯化氢于1,4-二氧杂环己烷中的溶液(4M，39.0mL，156mmol)，且在室温下搅拌反应混合物18小时。在真空中移除溶剂之后，将残渣在饱和碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间分配。用乙酸乙酯萃取水层两次，且用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且在减压下浓缩。用乙醚研磨，得到呈白色固体状的外消旋4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮。收率：396mg，1.14mmol，73％。LCMS m/z +348.1[M+H]。使用超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，5μm；
洗脱液：1:3甲醇/二氧化碳)分离阻转对映异构体。获得呈灰白色固体状的第一洗脱产物，其展现正(+)旋旋光性，指定为化合物实施例3。收率：155mg，0.446mmol，28％。LCMS + 1
m/z 348.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,1H),7.26-7.
30(m,2H),7.22(br dd,ABX模式的一半,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.17(d,AB四重峰的一半,J＝8.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。保留时间：5.47分钟(柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，250×4.6mm，5μm；洗脱液：1:3甲醇/二氧化碳；流速：
2.5毫升/分钟)。第二洗脱产物还为灰白色固体状，其展现负(-)旋旋光性，指定为化合物+ 1
实施例4。收率：159mg，0.458mmol，29％。LCMS m/z 348.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.86(d,J＝6.0Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.22(br dd,ABX模式的一半,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.17(d,AB四重峰的一半,J＝8.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.
93(s,3H)。保留时间：5.86分钟(HPLC条件与用于以上实施例3的那些条件相同)。
洗脱液：1:3甲醇/二氧化碳)分离阻转对映异构体。获得呈灰白色固体状的第一洗脱产物，其展现正(+)旋旋光性，指定为化合物实施例3。收率：155mg，0.446mmol，28％。LCMS + 1
m/z 348.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.86(d,J＝6.2Hz,1H),7.26-7.
30(m,2H),7.22(br dd,ABX模式的一半,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.17(d,AB四重峰的一半,J＝8.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.93(s,3H)。保留时间：5.47分钟(柱：Chiral Technologies,Chiralcel OJ-H，250×4.6mm，5μm；洗脱液：1:3甲醇/二氧化碳；流速：
2.5毫升/分钟)。第二洗脱产物还为灰白色固体状，其展现负(-)旋旋光性，指定为化合物+ 1
实施例4。收率：159mg，0.458mmol，29％。LCMS m/z 348.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08(s,1H),7.86(d,J＝6.0Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.22(br dd,ABX模式的一半,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.17(d,AB四重峰的一半,J＝8.2Hz,1H),2.11(s,3H),2.03(s,3H),1.
93(s,3H)。保留时间：5.86分钟(HPLC条件与用于以上实施例3的那些条件相同)。
[0445] 实施例5
[0446] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(5)[0447]
[0448] 步骤1.5-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,6-二甲基嘧啶(C27)的合成
[0449] 向2-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(30g，120mmol)、5-溴-4,6-二甲基嘧啶(22.5g，120mmol)及磷酸钾(76.3g，359mmol)于1,4-二氧杂环己烷(300mL)及水(150mL)中的经脱气混合物中添加1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(5g，6mmol)。在回流下加热反应混合物4小时，随后过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：石油醚中乙酸乙酯)来纯化，得到呈棕色固体状的产物。收率：25g，110mmol，92％。LCMS m/z 229.3[M+H+]。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),6.87-6.89(m,1H),6.84(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.
86(s,3H),2.21(s,6H),1.99(s,3H)。
86(s,3H),2.21(s,6H),1.99(s,3H)。
[0450] 步骤2.4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(C28)的合成
[0451] 在-70℃下向C27(3.0g，13mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中逐滴添加三溴化硼(3.8mL，40mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，随后用饱和碳酸氢钠水溶液调整至pH 8。用二氯甲烷(3×200mL)萃取水层，且用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且在真空中浓缩。硅胶色谱法(梯度：石油醚中的60％至90％乙酸乙酯)，得到呈黄色固体状的产物。收率：1.2g，5.6mmol，43％。LCMS m/z 215.0[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝2.3Hz,1H),6.80(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),2.24(s,6H),1.96(s,3H)。
[0452] 步骤3.4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C29)的合成
[0453] 向C28(390mg，1.82mmol)与1,4-二氧杂环己烷(10mL)的混合物中添加P1(566mg，2.0mmol)、乙酸钯(II)(40mg，0.18mmol)、1,1'-联二萘-2,2'-二基双(二苯基磷烷)(224mg，0.360mmol)及碳酸铯(1.76g，5.40mmol)。在120℃下搅拌反应混合物2小时，随后将其冷却至室温，过滤，且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：70:1二氯甲烷/甲醇)，得到呈红色油状的产物。收率：620mg，1.35mmol，74％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.81(d,J＝6.0Hz,1H),7.43(d,J＝3.3Hz,1H),7.39(br d,J＝6Hz,1H),
7.18-7.20(m,1H),7.15(d,AB四重峰的一半,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,ABX模式的一半,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.52-3.58(m,2H),2.28(s,6H),2.
02(s,3H),0.85-0.91(m,2H),-0.06(s,9H)。
7.18-7.20(m,1H),7.15(d,AB四重峰的一半,J＝8.3Hz,1H),7.11(dd,ABX模式的一半,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.60(d,J＝3.3Hz,1H),5.60(s,2H),3.52-3.58(m,2H),2.28(s,6H),2.
02(s,3H),0.85-0.91(m,2H),-0.06(s,9H)。
[0454] 步骤4.{4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基}甲醇(C30)的合成
[0455] 将C29(430mg，0.93mmol)于三氟乙酸(3mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。在冷却至室温之后，过滤混合物，且在真空中浓缩滤液。硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的3％至9％甲醇)，得到呈黄色固体状的产物。收率：330mg，0.92mmol，99％。
[0456] 步骤5.4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(5)的合成
[0457] 向C30(330mg，0.92mmol)于甲醇(8mL)中的溶液中添加乙烷-1,2-二胺(300mg，5.0mmol)，且在45℃搅拌反应混合物1小时。在冷却至室温之后，在真空中浓缩混合物，且使用硅胶色谱法(洗脱液：20:1二氯甲烷/甲醇)来纯化，得到呈白色固体状的+ 1
产物。收率：256mg，0.775mmol，84％。LCMS m/z 331.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.73(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.32(d,J ＝ 3.0Hz,1H),7.23(dd,J
＝ 5.9,0.9Hz,1H),7.17(br d,J ＝ 2Hz,1H),7.13(d,AB 四 重 峰 的 一 半 ,J ＝
8.3Hz,1H),7.09(br dd,ABX模式的一半,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝3.3,0.8Hz,1H),2.28(s,6H),2.02(br s,3H)。
产物。收率：256mg，0.775mmol，84％。LCMS m/z 331.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.73(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.32(d,J ＝ 3.0Hz,1H),7.23(dd,J
＝ 5.9,0.9Hz,1H),7.17(br d,J ＝ 2Hz,1H),7.13(d,AB 四 重 峰 的 一 半 ,J ＝
8.3Hz,1H),7.09(br dd,ABX模式的一半,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.52(dd,J＝3.3,0.8Hz,1H),2.28(s,6H),2.02(br s,3H)。
[0458] 实施例6
[0459] 4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6)[0460]
[0461] 步骤1.4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C31)的合成
[0462] 在可密封反应容器中向C28(225mg，1.05mmol)及P3(250mg，1.05mmol)于1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(1.03g，3.16mmol)及乙酸钯(II)(24mg，0.11mmol)，且用氮气吹扫溶液10分钟。添加二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(97％，104mg，0.210mmol)，且用氮气短暂吹扫反应混合物。密封容器，且在100℃下搅拌反应混合物3小时。在冷却至室温之后，通过硅藻土过滤混合物，且用乙酸乙酯洗涤过滤垫；在真空中浓缩合并的滤液，且通过硅胶色谱法(洗脱液：庚烷中的20％、随后50％、随后100％乙酸乙酯)来纯化。获得呈灰白色固体状的+ 1
产物。收率：272mg，0.655mmol，62％。LCMS m/z 416.5[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.11(d,J＝0.6Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.25-7.27(m,2H,假定；部分被溶剂峰遮蔽),7.20-7.24(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.04-4.10(m,1H),3.74-3.82(m,1H),2.49-2.59(m,1H),2.28(s,6H),2.08-2.21(m,2H),
2.04(s,3H),1.66-1.84(s,3H)。
产物。收率：272mg，0.655mmol，62％。LCMS m/z 416.5[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.11(d,J＝0.6Hz,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.25-7.27(m,2H,假定；部分被溶剂峰遮蔽),7.20-7.24(m,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),5.73(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),4.04-4.10(m,1H),3.74-3.82(m,1H),2.49-2.59(m,1H),2.28(s,6H),2.08-2.21(m,2H),
2.04(s,3H),1.66-1.84(s,3H)。
[0463] 步骤2.4-[4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(6)的合成
[0464] 将C31(172mg，0.414mmol)溶解于1,4-二氧杂环己烷(5mL)及二氯甲烷(5mL)中，且冷却至0℃。添加氯化氢于1,4-二氧杂环己烷中的溶液(4M，1.04mL，4.16mmol)，且在室温下搅拌反应混合物45小时。在真空中移除溶剂之后，将残渣在饱和碳酸氢钠水溶液与二氯甲烷之间分配。用二氯甲烷萃取水层两次，且用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的产物。收率：130mg，0.392mmol，95％。LCMS m/z + 1332.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.20(br s,1H),7.99(d,J＝6.0Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.16(dd,J＝6.0,1.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),2.28(s,6H),2.05(s,3H)。
[0465] 实施例7
[0466] 4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(7)
[0467]
[0468] 步骤1.4-{4-[3,5-二甲基-6-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1,6-二氢哒嗪-4-基]苯氧基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-1-甲酸叔丁酯(C32)的合成
[0469] 将5-(4-羟基苯基)-4,6-二甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(以类似于实施例3及4中C25的方式制备)(600mg，2.00mmol)、P2(757mg，3.00mmol)、碳酸铯(1.95g，5.99mmol)、乙酸钯(II)(44mg，0.20mmol)及二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(97％，200mg，0.40mmol)于1,4-二氧
杂环己烷(15mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟，且随后在80℃下加热18小时。在过滤之后，用水稀释滤液，且用乙酸乙酯萃取数次。用水洗涤合并的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的25％至
50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：860mg，1.66mmol，83％。LCMS m/+ 1
z 517.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.80(br d,J＝5.8Hz,1H),7.62(d,J＝3.7Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),7.11-7.19(m,2H),6.75(dd,J＝
3.7,0.6Hz,1H),6.15(dd,J＝ 10.7,2.0Hz,1H),4.15-4.21(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.71(s,9H)。
杂环己烷(15mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟，且随后在80℃下加热18小时。在过滤之后，用水稀释滤液，且用乙酸乙酯萃取数次。用水洗涤合并的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的25％至
50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：860mg，1.66mmol，83％。LCMS m/+ 1
z 517.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ8.04(d,J＝5.8Hz,1H),7.80(br d,J＝5.8Hz,1H),7.62(d,J＝3.7Hz,1H),7.31-7.36(m,2H),7.11-7.19(m,2H),6.75(dd,J＝
3.7,0.6Hz,1H),6.15(dd,J＝ 10.7,2.0Hz,1H),4.15-4.21(m,1H),3.76-3.84(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.12(s,3H),2.01(s,3H),1.71(s,9H)。
[0470] 步骤2.4,6-二甲基-5-[4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮(7)的合成
[0471] 向C32(850mg，1.64mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)，且在室温下搅拌反应混合物18小时。在减压下移除挥发物之后，将残渣溶解于饱和碳酸氢钠水溶液中，且用乙酸乙酯萃取数次。用水洗涤合并的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。将所得物质悬浮于乙酸乙酯中，搅拌10分钟且过滤，得到呈白色固体状的产物。收率：280mg，0.842mmol，+ 1
51 ％。LCMS m/z 333.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(br s,1H),11.69(br s,1H),7.72(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.43(dd,J ＝ 3.2,2.3Hz,1H),7.29(s,4H),7.20(dd,J ＝
5.8,0.9Hz,1H),6.55(ddd,J＝3.2,2.0,0.9Hz,1H),1.97(s,3H),1.83(s,3H)。
51 ％。LCMS m/z 333.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(br s,1H),11.69(br s,1H),7.72(d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.43(dd,J ＝ 3.2,2.3Hz,1H),7.29(s,4H),7.20(dd,J ＝
5.8,0.9Hz,1H),6.55(ddd,J＝3.2,2.0,0.9Hz,1H),1.97(s,3H),1.83(s,3H)。
[0472] 实施例8
[0473] (-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8)
[0474]
[0475] 步骤1.6-氨基-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(C33)的合成
[0476] 向2-氰基丙酸乙酯(95％，13.2mL，99.6mmol)及1-甲基脲(98％，8.26g，109mmol)于甲醇(75mL)中的溶液中添加甲醇钠于甲醇中的溶液(4.4M，27mL，119mmol)，且在回流下加热反应混合物18小时，随后冷却至室温。在真空中移除溶剂之后，用乙腈(3×50mL)在减压下反复蒸发残渣，随后在乙腈(100mL)与水(100mL)之间分配。缓慢添加6M盐酸水溶液直至pH达到约2；搅拌所得混合物一小时。通过过滤来收集沉淀，且用叔丁基甲基醚洗涤，得到呈白色固体状的产物。收率：15.2g，79.3mmol，80％。LCMS m/z + 1
156.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(br s,1H),6.39(s,2H),3.22(s,3H),1.67(s,3H)。
156.1[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(br s,1H),6.39(s,2H),3.22(s,3H),1.67(s,3H)。
[0477] 步骤2.6-溴-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C34)的合成
[0478] 向C33(9.50g，49.6mmol)、亚硝酸钠(5.24g，76mmol)及溴化铜(II)(22.4g，100mmol)的混合物中添加乙腈与水的1:1混合物(120mL)，且在室温下搅拌反应混合物66小时。添加硫酸水溶液(1N，200mL)及乙酸乙酯(100mL)，得到沉淀，通过过滤来收集该沉淀，且用水及乙酸乙酯洗涤，得到呈淡黄色固体状的产物(7.70g)。将滤液的有机层浓缩至较小体积，在此期间形成额外的沉淀；通过过滤来分离此沉淀，且用1:1乙酸乙酯/庚烷+ 1
洗涤，得到额外的产物(0.4g)。总收率：8.1g，37mmol，75％。LCMS m/z 217.9[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H)。
洗涤，得到额外的产物(0.4g)。总收率：8.1g，37mmol，75％。LCMS m/z 217.9[M+H]。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(br s,1H),3.45(s,3H),1.93(s,3H)。
[0479] 步骤3.6-溴-3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C35)的合成
[0480] 向C34(4.00g，18.3mmol)及4-(氯甲基)-1,2-二甲氧基苯(5.16g，27.6mmol)于乙腈(80mL)中的悬浮液中添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(98％，5.57mL，36.5mmol)，且在60℃下加热反应混合物18小时。在真空中移除溶剂之后，通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的25％至50％乙酸乙酯)来纯化残渣，得到呈白色固体状的产物。收率：
1
5.70g，15.4mmol，84％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.12(m,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.14(s,3H)。
1
5.70g，15.4mmol，84％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.12(m,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),5.07(s,2H),3.88(s,3H),3.85(s,3H),3.65(s,3H),2.14(s,3H)。
[0481] 还可使用其它适合的保护基来保护C34的“NH”基团。例如，可使用SEM、BOM或Boc来代替C35中的二甲氧基苯甲基。
[0482] 步骤4.3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1,5-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C36)的合成
[0483] 向C35(1.20g，3.25mmol)、(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸(988mg，6.50mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)-二氯甲烷络合物(98％，271mg，0.325mmol)及1,4-二氧杂环己烷(30mL)的混合物中添加碳酸钾水溶液(3.0M，3.3mL，
9.9mmol)。在100℃下加热反应混合物66小时之后，将其冷却至室温，用乙酸乙酯及水稀释，且通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤来自滤液的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。使用硅胶色谱法(梯度：庚烷中的25％至50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色泡沫状的产物。收率：650mg，1.64mmol，+ 1
50％。LCMS m/z 397.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝ 8.2,2.0Hz,1H),6.92(d,J ＝ 8.1Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),6.79(br dd,J ＝
8.2,2.5Hz,1H),5.53(br s,1H),5.17(AB四重峰,JAB＝13.4Hz,ΔνAB＝18.8Hz,2H),3.9
0(s,3H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),2.10(br s,3H),1.66(s,3H)。
9.9mmol)。在100℃下加热反应混合物66小时之后，将其冷却至室温，用乙酸乙酯及水稀释，且通过硅藻土过滤。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤来自滤液的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。使用硅胶色谱法(梯度：庚烷中的25％至50％乙酸乙酯)来纯化，得到呈白色泡沫状的产物。收率：650mg，1.64mmol，+ 1
50％。LCMS m/z 397.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝ 8.2,2.0Hz,1H),6.92(d,J ＝ 8.1Hz,1H),6.81-6.84(m,2H),6.79(br dd,J ＝
8.2,2.5Hz,1H),5.53(br s,1H),5.17(AB四重峰,JAB＝13.4Hz,ΔνAB＝18.8Hz,2H),3.9
0(s,3H),3.87(s,3H),3.03(s,3H),2.10(br s,3H),1.66(s,3H)。
[0484] 或者，(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸的游离OH基团可由适合的保护基(例如MOM或苯甲基)保护，随后将(4-羟基-2-甲基苯基)硼酸与C35偶联。在该情况下，偶联反应的产物可经脱保护，得到C36。
[0485] 步骤5.3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-1,5-二甲基-6-(2-甲基-4-{[1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基]氧基}苯基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(C37)的合成
[0486] 使用在实施例3及4中合成C26时所采用的方法来将C36转化为产物。在此情况下，在通过硅藻土过滤且用乙酸乙酯冲洗过滤垫之后，用水洗涤合并的滤液的有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：庚烷中的50％至100％乙酸乙酯)来纯化，得到呈褐色固体状的产物。收+ 1
率：490mg，0.820mmol，63 ％。LCMS m/z 598.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3), 特 征峰 :δ8.06-8.08(m,1H),7.99(d,J ＝ 6.2Hz,1H),7.32(dd,J ＝ 6.2,0.9Hz,1H),7.24(br d,J＝2.0Hz,1H),7.21(br dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝
8.2Hz,1H),5.74(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.18(AB四重峰,JAB＝13.4Hz,ΔνAB＝19.1Hz,2H),4.03-4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.74-3.82(m,1H),3.11(s,3H),2.21(br s,3H),1.71(s,3H)。
率：490mg，0.820mmol，63 ％。LCMS m/z 598.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3), 特 征峰 :δ8.06-8.08(m,1H),7.99(d,J ＝ 6.2Hz,1H),7.32(dd,J ＝ 6.2,0.9Hz,1H),7.24(br d,J＝2.0Hz,1H),7.21(br dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝
8.2Hz,1H),5.74(dd,J＝9.2,2.5Hz,1H),5.18(AB四重峰,JAB＝13.4Hz,ΔνAB＝19.1Hz,2H),4.03-4.09(m,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),3.74-3.82(m,1H),3.11(s,3H),2.21(br s,3H),1.71(s,3H)。
[0487] 步骤6.(-)-1,5-二甲基-6-[2-甲基-4-(1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(8)的合成
[0488] 在压力管中合并C37(490mg，0.820mmol)、三氟乙酸(8mL)及甲氧基苯(0.446mL，4.10mmol)；密封管且在120℃下加热反应混合物42小时。在冷却至室温之后，在真空中浓缩反应混合物，且在乙酸乙酯(100mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)之间分配。顺序用水(10mL)及用饱和氯化钠水溶液(10mL)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。在硅胶色谱法(梯度：庚烷中的65％至100％乙酸乙酯)之后，将产物在手性柱上进行超临界流体色谱法。收集一种阻转对映异构体，提供呈固体状的产物；此物质展现负(-)+ 1
旋旋光性。收率：95mg，0.26mmol，32％。LCMS m/z 364.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(br s,1H),8.24(br s,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,1H),7.27-7.32(m,2H,假定；部分被溶剂峰遮蔽),7.19(dd,J＝6.1,1.0Hz,1H),7.18(br d,J＝8Hz,1H),3.08(s,3H),2.23(br s,3H),1.70(s,3H)。
旋旋光性。收率：95mg，0.26mmol，32％。LCMS m/z 364.2[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(br s,1H),8.24(br s,1H),7.98(d,J＝6.1Hz,1H),7.27-7.32(m,2H,假定；部分被溶剂峰遮蔽),7.19(dd,J＝6.1,1.0Hz,1H),7.18(br d,J＝8Hz,1H),3.08(s,3H),2.23(br s,3H),1.70(s,3H)。
[0489] 实施例9及10
[0490] 4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，ENT-1(9)及4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，ENT-2(10)
[0491]
[0492] 步骤1.4,6-二甲基-5-{2-甲基-4-[(1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基)氧基]苯基}-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒
嗪-3(2H)-酮(C38)的合成
嗪-3(2H)-酮(C38)的合成
[0493] 使用在实施例6中合成C31时所描述的方法来使C25与P1反应。获得呈固体状的产物，基于其1H NMR光谱推测所述产物为非对映阻转异构体的混合物。收率：53mg，94μmol，27％。LCMS m/z 561.4[M+H+]。1H NMR(400MHz,CDCl3),特征峰:δ7.98(br d,J＝6Hz,1H),6.96-7.04(m,1H),6.13-6.18(m,1H),5.51(s,2H),4.16-4.24(m,1H),3.77-3.8
5(m,1H),3.48-3.54(m,2H),2.04(2s,总3H),1.95(2s,总3H),0.89-0.94(m,2H),-0.03(s,
9H)。
5(m,1H),3.48-3.54(m,2H),2.04(2s,总3H),1.95(2s,总3H),0.89-0.94(m,2H),-0.03(s,
9H)。
[0494] 步骤2.4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，ENT-1(9)及4,6-二甲基-5-[2-甲基-4-(1H-吡咯并[3,2-c]吡
啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，ENT-2(10)的合成
啶-4-基氧基)苯基]哒嗪-3(2H)-酮，ENT-2(10)的合成
[0495] 向C38(53mg，94μmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)，且在室温下搅拌反应混合物18小时。将溶液在乙酸乙酯与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配；用乙酸乙酯萃取水层三次，且将合并的有机层合并，干燥，过滤，且在真空中浓缩。在四氢呋喃(5mL)及水(1mL)中溶解残渣，用氢氧化钾(300mg，5.3mmol)处理，且在室温下搅拌18小时。随后将反应混合物在乙酸乙酯与饱和氯化铵水溶液之间分配；用乙酸乙酯萃取水层三次，且干燥合并的有机层，过滤，且在减压下浓缩。使所得固体(40mg)进行超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，5μm，洗脱液：7:3二氧化碳/甲醇)。分离呈固体状的第一洗脱阻转对映异构体，将其指定为化合物9。收率：8mg，20μmol，20％。LCMS m/z 347.1[M+H+]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(br d,J ＝ 5.8Hz,1H),7.36(d,J＝ 3.1Hz,1H),7.31(d,J ＝ 6.0Hz,1H),7.20-7.22(m,1H),7.10-7.16(m,2H),6.39(d,J＝3.1Hz,1H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。保留时间：4.07分钟(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，4.6×250mm，5μm；洗脱液：二氧化碳中的5％甲醇持续
1.0分钟，接着二氧化碳中的5％至50％甲醇经6.0分钟的梯度；流速：4.0毫升/分钟)。
还获得呈固体状的第二洗脱阻转对映异构体，将其指定为化合物10。收率：8mg，20μmol，+ 1
20％。LCMS m/z 347.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(br d,J＝6.4Hz,1H),7.47(br d,J＝6Hz,1H),7.45(d,J＝3.3Hz,1H),7.34(br d,J＝2Hz,1H),7.27(br dd,ABX模式的一半,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.21(d,AB四重峰的一半,J＝8.4Hz,1H),6.16(dd,J＝3.3,0.6Hz,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。保留时间：5.47分钟(HPLC条件与对化合物9所描述的那些条件相同)。
1.0分钟，接着二氧化碳中的5％至50％甲醇经6.0分钟的梯度；流速：4.0毫升/分钟)。
还获得呈固体状的第二洗脱阻转对映异构体，将其指定为化合物10。收率：8mg，20μmol，+ 1
20％。LCMS m/z 347.2[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(br d,J＝6.4Hz,1H),7.47(br d,J＝6Hz,1H),7.45(d,J＝3.3Hz,1H),7.34(br d,J＝2Hz,1H),7.27(br dd,ABX模式的一半,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.21(d,AB四重峰的一半,J＝8.4Hz,1H),6.16(dd,J＝3.3,0.6Hz,1H),2.11(s,3H),2.02(s,3H),1.92(s,3H)。保留时间：5.47分钟(HPLC条件与对化合物9所描述的那些条件相同)。
[0496] 实施例11及12
[0497] 4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-1(11)及4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-2(12)
[0498]
[0499] 步骤1.4,5-二氯-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C39)的合成
[0500] 将4,5-二氯哒嗪-3-醇(42g，250mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(168g，2.00mol)及对甲苯磺酸(8.8g，51mmol)于四氢呋喃(2L)中的混合物在回流下加热2天。在冷却至室温之后，在真空中浓缩反应混合物，且通过硅胶色谱法(梯度：石油醚中的3％至5％乙酸乙1
酯)来纯化。获得呈白色固体状的产物。收率：42g，170mmol，68％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.01(br d,J＝11Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),3.70-3.79(m,1H),1.99-2.19(m,2H),1.50-1.80(m,4H)。
酯)来纯化。获得呈白色固体状的产物。收率：42g，170mmol，68％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),6.01(br d,J＝11Hz,1H),4.10-4.16(m,1H),3.70-3.79(m,1H),1.99-2.19(m,2H),1.50-1.80(m,4H)。
[0501] 步骤2.4-氯-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C40)及5-氯-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C41)的合成
[0502] 向C39(40g，0.16mol)、甲基硼酸(9.6g，0.16mol)及碳酸铯(156g，479mmol)于1,4-二氧杂环己烷(500mL)及水(50mL)中的混合物中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(5g，7mmol)。在110℃下搅拌反应混合物2小时，随后将其冷却至室温，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(梯度：石油醚中的3％至6％乙酸乙酯)来纯化，+
得到呈浅黄色固体状的化合物C40。收率：9.0g，39mmol，24％。LCMS m/z 250.8[M+Na]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.07(dd,J ＝ 10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.18(m,1H),
3.71-3.81(m,1H),2.30(s,3H),1.98-2.19(m,2H),1.53-1.81(m,4H)。还获得呈浅黄色固+ 1
体状的C41。收率：9.3g，41mmol，26％。LCMS m/z 250.7[M+Na]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),6.02(dd,J＝ 10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.17(m,1H),3.71-3.79(m,1H),2.27(s,3H),1.99-2.22(m,2H),1.51-1.79(m,4H)。
得到呈浅黄色固体状的化合物C40。收率：9.0g，39mmol，24％。LCMS m/z 250.8[M+Na]。
1
H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),6.07(dd,J ＝ 10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.18(m,1H),
3.71-3.81(m,1H),2.30(s,3H),1.98-2.19(m,2H),1.53-1.81(m,4H)。还获得呈浅黄色固+ 1
体状的C41。收率：9.3g，41mmol，26％。LCMS m/z 250.7[M+Na]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),6.02(dd,J＝ 10.7,2.1Hz,1H),4.10-4.17(m,1H),3.71-3.79(m,1H),2.27(s,3H),1.99-2.22(m,2H),1.51-1.79(m,4H)。
[0503] 步骤3.4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮(C42)的合成
[0504] 向(4-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸(200mg，1.20mmol)、C40(250mg，1.09mmol)及[2'-(氮二基(azanidyl)-κN)联苯-2-基-κC2](氯){二环己基[2',4',6'-三5
(丙-2-基)联苯-2-基]-λ-磷烷基}钯(22mg，28μmol)于四氢呋喃(4mL)中的经脱
气溶液中添加经脱气的磷酸钾水溶液(0.5M，4.37mL，2.18mmol)。在室温下4小时之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物；用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，随后经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：3:7乙酸乙酯/庚烷)，得到呈胶状的产物。收+ 1
率：290mg，0.922mmol，85％。LCMS m/z 315.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),推测为非对映阻转异构体的混合物；δ7.76及7.77(2s,总1H),[6.92(d,J＝8.4Hz)及6.93(d,J＝
8.4Hz),总1H],6.79-6.82(m,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.06(dd,J＝10.7,2.1Hz,1H),4.09-4.17(m,1H),3.78(s,3H),3.66-3.76(m,1H),2.09-2.26(m,1H),2.08 及
2.08(2s,总3H),1.96-2.05(m,1H),1.93及1.94(2s,总3H),1.63-1.80(m,3H),1.48-1.60(m,1H)。
(丙-2-基)联苯-2-基]-λ-磷烷基}钯(22mg，28μmol)于四氢呋喃(4mL)中的经脱
气溶液中添加经脱气的磷酸钾水溶液(0.5M，4.37mL，2.18mmol)。在室温下4小时之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物；用饱和氯化钠水溶液洗涤有机层两次，随后经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。硅胶色谱法(洗脱液：3:7乙酸乙酯/庚烷)，得到呈胶状的产物。收+ 1
率：290mg，0.922mmol，85％。LCMS m/z 315.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3),推测为非对映阻转异构体的混合物；δ7.76及7.77(2s,总1H),[6.92(d,J＝8.4Hz)及6.93(d,J＝
8.4Hz),总1H],6.79-6.82(m,1H),6.76(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.06(dd,J＝10.7,2.1Hz,1H),4.09-4.17(m,1H),3.78(s,3H),3.66-3.76(m,1H),2.09-2.26(m,1H),2.08 及
2.08(2s,总3H),1.96-2.05(m,1H),1.93及1.94(2s,总3H),1.63-1.80(m,3H),1.48-1.60(m,1H)。
[0505] 步骤4.4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(C43)的合成
[0506] 将C42(184mg，0.585mmol)与氯化氢于1,4-二氧杂环己烷中的溶液(4M，8mL)混合，且搅拌1小时。在真空中浓缩，得到呈固体状的产物(140mg)，将其直接用于下一+ 1步 骤。LCMS m/z 231.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.98(br s,1H),6.98(d,J ＝
8.4Hz,1H),6.89(br d,J＝2.5Hz,1H),6.84(br dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),3.82(s,3H),2.09(br s,3H),2.01(s,3H)。
8.4Hz,1H),6.89(br d,J＝2.5Hz,1H),6.84(br dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),3.82(s,3H),2.09(br s,3H),2.01(s,3H)。
[0507] 步骤5.3-氯-4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-5-甲基哒嗪(C44)的合成
[0508] 将C43(来自前述步骤，140mg)与氧氯化磷(1.5mL，16mmol)的混合物在90℃下搅拌1.5小时。在真空中移除氧氯化磷之后，将残渣在二氯甲烷(120mL)与水(20mL)之间分配，且用碳酸氢钠中和。顺序用碳酸氢钠水溶液(2×50mL)及水(2×50mL)洗涤有机层，随后经硫酸镁干燥，过滤，且在减压下浓缩。获得呈胶状的产物。经两步收率：133mg，+ 10.535mmol，91％。LCMS m/z 249.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),6.94(d,AB四重峰的一半,J＝8.2Hz,1H),6.84-6.91(m,2H),3.87(s,3H),2.11(s,3H),2.03(s,3H)。
[0509] 步骤6.4-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3,5-二甲基哒嗪(C45)的合成
[0510] 用氮气向四(三苯基膦)钯(0)(32mg，28μmol)及C44(133mg，0.535mmol)于1,4-二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌混合物中鼓泡10分钟。随后添加三甲基铝(甲苯中的
2M，0.5mL，1.0mmol)，且在95℃下加热反应混合物1.5小时。在冷却之后，通过逐滴添加甲醇来淬灭反应混合物，随后用甲醇稀释。通过硅藻土过滤混合物，且在真空中浓缩滤液。硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯中的5％甲醇)，得到呈油状的产物。收率：94mg，0.41mmol，+ 1
77％。LCMS m/z 229.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),6.78-6.86(m,3H),3.
80(s,3H),2.32(s,3H),1.97(s,3H),1.91(s,3H)。
2M，0.5mL，1.0mmol)，且在95℃下加热反应混合物1.5小时。在冷却之后，通过逐滴添加甲醇来淬灭反应混合物，随后用甲醇稀释。通过硅藻土过滤混合物，且在真空中浓缩滤液。硅胶色谱法(洗脱液：乙酸乙酯中的5％甲醇)，得到呈油状的产物。收率：94mg，0.41mmol，+ 1
77％。LCMS m/z 229.1[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91(s,1H),6.78-6.86(m,3H),3.
80(s,3H),2.32(s,3H),1.97(s,3H),1.91(s,3H)。
[0511] 步骤7.4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯酚(C46)的合成
[0512] 向C45(740mg，3.24mmol)于二氯甲烷(10mL)中的-78℃溶液中逐滴添加三溴化硼(二氯甲烷中的1M溶液，13.0mL，13.0mmol)。在-78℃下搅拌15分钟之后，经1小时将反应混合物逐渐升温至室温，且在室温下搅拌2小时。随后将其冷却至-78℃，用无水甲醇(15mL)淬灭，且升温至室温。在真空中移除溶剂，且用甲醇(20mL)处理残渣，并在回流下加热30分钟。冷却反应混合物，且在减压下浓缩；将残渣在二氯甲烷与水之间分配。用1N氢氧化钠水溶液将水层调整至pH 14，随后再用二氯甲烷萃取。通过添加1N盐酸水溶液来使水层达到pH 6-7，且搅拌10分钟；通过过滤来分离所得沉淀，得到呈灰白色固体状的产物。+ 1
收率：599mg，2.80mmol，86％。LCMS m/z215.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),6.74-6.89(m,3H),2.33(s,3H),2.07(s,3H),1.91(s,3H)。
收率：599mg，2.80mmol，86％。LCMS m/z215.1[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97(s,1H),6.74-6.89(m,3H),2.33(s,3H),2.07(s,3H),1.91(s,3H)。
[0513] 步骤8.4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(C47)的合成
[0514] 使用实施例2中合成C15时所描述的方法来将C46转化为产物。在此情况下，通过硅胶色谱法(流动相A：二氯甲烷；流动相B：80:20:1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵溶液；梯度：0％至25％B)来进行纯化。获得呈黄色胶状的产物。收率：67mg，0.15mmol，65％。
+ 1
LCMS m/z 461.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.1
6-7.26(m,4H),7.00(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.68-6.72(m,1H),5.50(s,2H),3.47-3.55(m,2H),
2.42(s,3H),2.07(s,3H),1.98(s,3H),0.87-0.95(m,2H),-0.04(s,9H)。
+ 1
LCMS m/z 461.3[M+H]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),7.94(d,J＝5.7Hz,1H),7.1
6-7.26(m,4H),7.00(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.68-6.72(m,1H),5.50(s,2H),3.47-3.55(m,2H),
2.42(s,3H),2.07(s,3H),1.98(s,3H),0.87-0.95(m,2H),-0.04(s,9H)。
[0515] 步骤9.4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-1(11)及4-[4-(3,5-二甲基哒嗪-4-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶，ENT-2(12)的合成
[0516] 向C47(44.9mg，97.5μmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加氟化四丁基铵(四氢呋喃中的1M溶液，1mL，1mmol)，且在80℃下加热反应混合物2小时。冷却反应混合物，且用乙酸乙酯萃取。用水及饱和氯化钠水溶液洗涤合并的有机层，随后经硫酸镁干燥，过滤，且在真空中浓缩。使用高效液相色谱法(柱：Princeton Silica，5μm；梯度：庚烷中的5％至100％乙醇)来纯化，接着通过超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，5μm；洗脱液：3:1二氧化碳/甲醇)来进行阻转对映异构体分离。获得呈固体状的第一洗脱阻转对映异构体，指定为化合物11。收率：4.1mg，12μmol，12％。LCMS + 1m/z 331.2[M+H ]。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.72(br s,1H),7.91(d,J＝ 5.9Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.21(br dd,J ＝ 8.2,2.3Hz,1H),7.14(dd,J ＝
5.8,0.9Hz,1H),7.01(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.72-6.74(m,1H),2.43(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H)。保留时间：4.43分钟(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，250×4.6mm，
5μm；洗脱液：3:1二氧化碳/甲醇；流速：2.5毫升/分钟)。
5.8,0.9Hz,1H),7.01(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.72-6.74(m,1H),2.43(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H)。保留时间：4.43分钟(柱：Chiral Technologies,Chiralpak AS-H，250×4.6mm，
5μm；洗脱液：3:1二氧化碳/甲醇；流速：2.5毫升/分钟)。
[0517] 还获得呈固体状的第二洗脱阻转对映异构体，指定为化合物12。收+ 1
率：4.5mg，14μmol，14 ％。LCMS m/z 331.2[M+H ]。 H NMR(400MHz,CDCl3)
δ8.99(s,1H),8.73(br s,1H),7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.21(br dd,J＝
8.3,2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝5.9,1.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.71-6.74(m,1H),
2.43(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H)。保留时间：6.74分钟(HPLC条件与对化合物11所描述的那些条件相同)。
率：4.5mg，14μmol，14 ％。LCMS m/z 331.2[M+H ]。 H NMR(400MHz,CDCl3)
δ8.99(s,1H),8.73(br s,1H),7.91(d,J＝5.9Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.21(br dd,J＝
8.3,2.4Hz,1H),7.14(dd,J＝5.9,1.0Hz,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),6.71-6.74(m,1H),
2.43(s,3H),2.07(s,3H),1.99(s,3H)。保留时间：6.74分钟(HPLC条件与对化合物11所描述的那些条件相同)。
[0518] 实施例13
[0519] 4-[4-(4,6-二甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(13)
[0520]
[0521] 步骤1.4-(4,6-二甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(C48)的合成
[0522] 在0℃下向4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲基苯酚(1.0g，4.7mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(887mg，5.14mmol)。在0℃下搅拌反应2小时，随后在室温下持续搅拌14小时。在真空中移除溶剂之后，通过硅胶色谱法(梯度：1
石油醚中的0％至100％乙酸乙酯)来纯化，得到产物。收率：742mg，3.22mmol，69％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),6.82-6.91(m,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.97(s,
3H)。
石油醚中的0％至100％乙酸乙酯)来纯化，得到产物。收率：742mg，3.22mmol，69％。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),6.82-6.91(m,3H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),1.97(s,
3H)。
[0523] 步骤2.4-[4-(4,6-二甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(C49)的合成
[0524] 向C48(230mg，1.0mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中添加P3(238mg，1.00mmol)及碳酸铯(650mg，2.0mmol)，且在110℃下搅拌反应混合物60小时。过滤反应混合物且在真空中浓缩；硅胶色谱法(梯度：二氯甲烷中的0％至5％甲醇)，得到呈黄色固体状的产物。收率：290mg，0.67mmol，67％。
[0525] 步骤3.4-[4-(4,6-二甲基-1-氧化嘧啶-5-基)-3-甲基苯氧基]-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(13)的合成
[0526] 在0℃下向C49(290mg，0.67mmol)中添加氯化氢于1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，且随后在真空中浓缩。用氢氧化铵水溶液中和残渣，直至pH达到9。在减压下移除溶剂之后，通过制备型硅胶薄层色谱法(洗脱液：10:1二氯甲烷/甲醇)来进行纯化，得到呈白色固体状的产物。收率：70mg，0.20mmol，30％。+ 1
LCMS m/z 347.9[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J ＝
6.0Hz,1H),7.33(br s,1H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),7.24-7.26(m,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.09(s,3H)。
LCMS m/z 347.9[M+H]。H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),8.15(s,1H),7.85(d,J ＝
6.0Hz,1H),7.33(br s,1H),7.29(d,J＝5.5Hz,1H),7.24-7.26(m,2H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),2.09(s,3H)。
[0527] 方法A
[0528] 将N-保护的4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶或4-氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶与酚类偶联
[0529] 方法A描述用于制备本发明的某些化合物的具体方法。
[0530]
[0531] 向2打兰(dram)小瓶中式ST-2的酚(0.1mmol)中添加经脱气的1,4-二氧杂环己烷(1mL)中的其中Pg1为保护基的N-保护的式ST-1的化合物(例如P2或P3)(0.11mmol)。添加碳酸铯(约98mg，0.3mmol)、乙酸钯(II)(约2.5mg，10μmol)及二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷(约10mg，20μmol)，且顺序使用真空及氮气填充使反应混合物脱气两次。振荡小瓶且在80℃下加热20小时，随后冷却至室温。
将反应混合物在水(1.5mL)与乙酸乙酯(2.5mL)之间分配，且通过硅藻土过滤；使有机层穿过用硫酸钠填充的6mL固相萃取柱。通过相同程序萃取水层两次，且在真空中浓缩来自硫酸钠柱的合并的滤液。将残渣溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，且用1,4-二氧杂环己烷中的氯化氢(4M，0.5mL，2mmol)处理。在室温下振荡此反应混合物66小时，随后用乙酸乙酯(2.5mL)稀释，且用氢氧化钠水溶液(6N，0.35mL)及水(1mL)淬灭。使有机层穿过经硫酸钠填充的6mL固相萃取柱。通过相同程序萃取水层两次，且在真空中浓缩来自硫酸钠柱的合并的滤液。使用反相高效液相色谱法(柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：水中的
0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：10％至100％B)来进行纯化，得到产物。
将反应混合物在水(1.5mL)与乙酸乙酯(2.5mL)之间分配，且通过硅藻土过滤；使有机层穿过用硫酸钠填充的6mL固相萃取柱。通过相同程序萃取水层两次，且在真空中浓缩来自硫酸钠柱的合并的滤液。将残渣溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，且用1,4-二氧杂环己烷中的氯化氢(4M，0.5mL，2mmol)处理。在室温下振荡此反应混合物66小时，随后用乙酸乙酯(2.5mL)稀释，且用氢氧化钠水溶液(6N，0.35mL)及水(1mL)淬灭。使有机层穿过经硫酸钠填充的6mL固相萃取柱。通过相同程序萃取水层两次，且在真空中浓缩来自硫酸钠柱的合并的滤液。使用反相高效液相色谱法(柱：Waters XBridge C18，5μm；流动相A：水中的
0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：10％至100％B)来进行纯化，得到产物。
[0532] 表1.实施例14-29
[0533]
[0534]
[0535]
[0536]
[0537] 1.通过A.R.Harris等人,Tetrahedron 2011,67,9063-9066的方法来制备必需的5-溴-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪。
[0538] 2.在倒数第二个步骤中，使用四(三苯基膦)钯(0)及碳酸钠来进行偶联。
[0539] 3.最终脱保护用氟化四丁基铵来实现。
[0540] 4.通过实施例5中用于合成C28的通用方法来制备必需的4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)-3-甲基苯酚。
[0541] 5.使用三氟乙酸来进行最终脱保护，随后用碳酸钾处理。
[0542] 6.使用实施例5中所描述的方法来制备4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)苯酚。
[0543] 7.用三氟乙酸来进行最终脱保护。
[0544] 8.使用实施例3及4中制备C20时所描述的通用方法来将5-溴-4,6-二甲基嘧啶转化为4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶。根据实施例5中给出的合成C28的通用方法，此化合物通过与2-溴-5-甲氧基苯甲腈的Suzuki反应及脱保护来转化为必需的2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-羟基苯甲腈。
[0545] 9.通过(2,5-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸与5-溴-4,6-二甲基嘧啶之间由四(三苯基膦)钯(0)介导的Suzuki反应，接着使用三溴化硼脱甲基化来制备必需的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,5-二氟苯酚。
[0546] 10.5-溴-4,6-二甲基嘧啶与(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)硼酸之间的Suzuki反应由三(二亚苄基丙酮)二钯(0)及三环己基膦介导；用三溴化硼脱保护，得到必需的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-2,3-二氟苯酚。
[0547] 11.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流动相A：水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B：乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，经4.0分钟线性变化；流速：2毫升/分钟。
[0548] 12.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，5μm；流动相A：水中的0.03％氢氧化铵(v/v)；流动相B：乙腈中的0.03％氢氧化铵(v/v)；梯度：5.0％至95％B，经4.0分钟线性变化；流速：2毫升/分钟。
[0549] 13.使用超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；洗脱液：1:4甲醇/二氧化碳)来分离外消旋产物。阻转对映异构体实施例26为第一洗脱异构体，其展现负(-)旋旋光性及4.28分钟的保留时间(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6×250mm，5μm；洗脱液：1:4甲醇/二氧化碳；流速2.5mL/min)。
[0550] 14.如脚注13中所描述来分离外消旋产物。阻转对映异构体实施例27为第二洗脱异构体，其展现正(+)旋旋光性及4.97分钟的保留时间(分析条件与脚注13中的那些条件相同)。
[0551] 15.使用与实施例5中制备C27时所采用的那些条件类似的条件来使化合物C41与C20反应。所得5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮经氢化，得到5-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮。
[0552] 16.使用实施例3及4中制备C19时所概述的通用方法由4-溴-3-氧代戊酸乙酯制备三氟甲磺酸2-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基酯。
[0553] 表2.实施例30-43
[0554]
[0555]
[0556]
[0557]
[0558] 1.在倒数第二个步骤中，使用4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基吨而非二叔丁基[3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三(丙-2-基)联苯-2-基]磷烷来进行偶联。
[0559] 2.必需的3-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)苯酚按以下方式来制备：将4-甲氧基-2-甲基苯胺与4-氯-3-硝基吡啶反应，得到N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-硝基吡啶-4-胺。在使硝基氢化之后，将所得胺用原乙酸乙酯及乙酸酐来环化，得到1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，其用三溴化硼脱甲基化。
[0560] 3.使用实施例3及4中制备C19时所概述的通用方法由4-溴-3-氧代戊酸乙酯制备三氟甲磺酸2-甲基-5-氧代-2,5-二氢呋喃-3-基酯。
[0561] 4.使用实施例1中合成C14时所描述的方法来将1-溴-2-氟-4-甲氧基苯转化为中间体5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4,6-二甲基嘧啶。
[0562] 5.将4-溴-3-甲氧基苯酚以其[三(丙-2-基)]硅烷醚的形式进行保护，且随后用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)催化剂来将其转化为[3-甲氧
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基][三(丙-2-基)]硅
烷。将其使用实施例5中合成C27时所描述的条件与5-溴-4,6-二甲基嘧啶反应，得到
5-(2-甲氧基-4-{[三(丙-2-基)硅烷基]氧基}苯基)-4,6-二甲基嘧啶；用氟化四乙基铵来脱保护，得到必需的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯酚。
基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基][三(丙-2-基)]硅
烷。将其使用实施例5中合成C27时所描述的条件与5-溴-4,6-二甲基嘧啶反应，得到
5-(2-甲氧基-4-{[三(丙-2-基)硅烷基]氧基}苯基)-4,6-二甲基嘧啶；用氟化四乙基铵来脱保护，得到必需的4-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-3-甲氧基苯酚。
[0563] 6.用三氟乙酸来进行最终脱保护，接着在甲醇中用乙酸钠处理。
[0564] 7.将2-溴-5-羟基苯甲腈以其[三(丙-2-基)]硅烷醚的形式进行保护。根据实施例1中用于制备C14的方法来与4,6-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)嘧啶(使用实施例1中合成C13时所描述的条件由5-溴-4,6-二甲基嘧啶制备)反应，得到必需的2-(4,6-二甲基嘧啶-5-基)-5-羟基苯甲腈。
[0565] 8.用盐酸来进行最终脱保护。
[0566] 9.通过与氰化钾及1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷的反应由5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶制备5-溴-6-甲基嘧啶-4-甲腈。使用脚注5中所概述的条件来将4-溴-3-氟苯酚转化为[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基][三
(丙-2-基)]硅烷。使这两种试剂如脚注5中所描述进行Suzuki反应及脱硅烷基化，得到
5-(2-氟-4-羟基苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈。
(丙-2-基)]硅烷。使这两种试剂如脚注5中所描述进行Suzuki反应及脱硅烷基化，得到
5-(2-氟-4-羟基苯基)-6-甲基嘧啶-4-甲腈。
[0567] 10.用于分析型HPLC的条件。柱：Waters Atlantis dC18，4.6×50mm，5μm；流动相A：水中的0.05％三氟乙酸(v/v)；流动相B：乙腈中的0.05％三氟乙酸(v/v)；梯度：5.0％至95％B，经4.0分钟线性变化；流速：2毫升/分钟。
[0568] 11.使用超临界流体色谱法(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，5μm；洗脱液：1:4甲醇/二氧化碳)来分离外消旋产物。阻转对映异构体实施例39为第一洗脱异构体，其展现负(-)旋旋光性及2.91分钟的保留时间(柱：Chiral Technologies Chiralcel OJ-H，4.6×250mm，5μm；洗脱液：1:4甲醇/二氧化碳；流速2.5mL/min)。
[0569] 12.如脚注11中所描述来分离外消旋产物。阻转对映异构体实施例40为第二洗脱异构体，其展现正(+)旋旋光性及3.28分钟的保留时间(分析条件与脚注11中的那些条件相同)。
[0570] 13.在倒数第二个步骤中，在吡啶中于100℃下使用碘化铜(I)及碳酸铯来进行偶联。
[0571] 14.使用类似于实施例5中制备C27时所采用的那些条件来将化合物C41与C20反应。将所得5-[4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基]-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮氢化，得到5-(4-羟基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-2-基)哒嗪-3(2H)-酮。
[0572] 表3.实施例44-47
[0573]
[0574]
[0575] 1.用三氟乙酸来进行最终脱保护，接着在甲醇中用乙酸钠处理。
[0576] 2.使用制备P3中所描述的方法来制备4-氯-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶。
[0577] 实施例AA：人D1受体结合测定及数据
[0578] 通 过 类 似 于 Ryman-Rasmussen 等 人 ,“Differential activation of adenylate cyclase and receptor internalization by novel dopamine D1receptor agonists”,Molecular Pharmacology 68(4):1039-1048(2005)中 所描 述 的 那 些 竞争结合测定法来测定本文中描述的化合物的亲和性。该放射性配体结合测定法使用3
[H]-SCH23390(放射性标记的D1配体)来评估当结合至D1受体上时，所测试的化合物与放射性配体竞争的能力。
[H]-SCH23390(放射性标记的D1配体)来评估当结合至D1受体上时，所测试的化合物与放射性配体竞争的能力。
[0579] 使用过度表达的LTK人细胞株来进行D1结合测定。为确定基本测定参数，自饱和3
结合研究来测定配体浓度，其中发现[H]-SCH23390的Kd为1.3nM。自组织浓度曲线研究得
3
出，在使用0.5nM的[H]-SCH23390的情况下，最优组织量测定为每96孔板1.75mg/mL。这些配体及组织浓度用于时程研究中，以测定结合的线性及平衡条件。结合在30分钟内于37℃下与指定量的组织达到平衡。由这些参数，使用Polytron且在离心机中以40,000×g旋转
10分钟来使指定量的各种组织在含有2.0mM MgCl2的50mM Tris(在4℃下pH 7.4)中均质化，由此测定Ki值。将小丸再悬浮于测定缓冲剂[含有4mM MgSO4及0.5mM EDTA的50mM
3
Tris(在室温下pH 7.4]中。通过向含有测试药物(2.5μL)及0.5nM[H]-SCH23390(50μL)的96孔板中添加200μL组织(最终体积为250μL)来开始孵育。通过在饱和浓度的
(+)-布他拉莫(D1拮抗剂)(10μM)的存在下进行放射性配体结合来测定非特异性结合。在
37℃下30分钟孵育期之后，通过Unifilter-96GF/B PEI涂布的过滤板快速过滤测定样品，且用50mM Tris缓冲剂(在4℃下pH 7.4)冲洗。通过在Ecolume中进行过滤板液体闪烁
3
计数来测定膜结合的[H]-SCH23390水平。通过在Microsoft Excel中进行浓度-反应数据的线性回归来计算IC50值(产生50％的特异性结合抑制的浓度)。根据Cheng-Prusoff方程来计算Ki值。
结合研究来测定配体浓度，其中发现[H]-SCH23390的Kd为1.3nM。自组织浓度曲线研究得
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出，在使用0.5nM的[H]-SCH23390的情况下，最优组织量测定为每96孔板1.75mg/mL。这些配体及组织浓度用于时程研究中，以测定结合的线性及平衡条件。结合在30分钟内于37℃下与指定量的组织达到平衡。由这些参数，使用Polytron且在离心机中以40,000×g旋转
10分钟来使指定量的各种组织在含有2.0mM MgCl2的50mM Tris(在4℃下pH 7.4)中均质化，由此测定Ki值。将小丸再悬浮于测定缓冲剂[含有4mM MgSO4及0.5mM EDTA的50mM
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Tris(在室温下pH 7.4]中。通过向含有测试药物(2.5μL)及0.5nM[H]-SCH23390(50μL)的96孔板中添加200μL组织(最终体积为250μL)来开始孵育。通过在饱和浓度的
(+)-布他拉莫(D1拮抗剂)(10μM)的存在下进行放射性配体结合来测定非特异性结合。在
37℃下30分钟孵育期之后，通过Unifilter-96GF/B PEI涂布的过滤板快速过滤测定样品，且用50mM Tris缓冲剂(在4℃下pH 7.4)冲洗。通过在Ecolume中进行过滤板液体闪烁
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计数来测定膜结合的[H]-SCH23390水平。通过在Microsoft Excel中进行浓度-反应数据的线性回归来计算IC50值(产生50％的特异性结合抑制的浓度)。根据Cheng-Prusoff方程来计算Ki值。
[0580]
[0581] 其中[L]＝游离放射性配体的浓度，并且Kd＝对D1受体的放射性配体的解离常3
数(对[H]-SCH23390为1.3nM)。
数(对[H]-SCH23390为1.3nM)。
[0582] 实施例BB：D1cAMP HTRF测定及数据
[0583] 本文所使用及描述的D1cAMP(环状腺苷单磷酸)HTRF(均相时间分辨荧光)测定为在由细胞产生的天然cAMP与用XL-665标记的cAMP之间的竞争性免疫测定。该测定法用于测定测试化合物激动(包括部分激动)D1的能力。经Mab抗cAMP标记的穴状化合物使示踪剂可见。在样品不含有游离cAMP时获得最大信号，这是由于供体(Eu-穴状化合物)与受体(XL665)实体的接近性。因此，信号与样品中cAMP的浓度成反比。时间分辨及参比测量(em 665nm/em 620nm)使培养基的干扰最小化。cAMP HTRF测定为可商购的，例如来自Cisbio Bioassays,IBA group。
[0584] 材料及方法
[0585] 材料：cAMP动力学试剂盒获自Cisbio International(Cisbio 62AM4PEJ)。Multidrop Combi(Thermo Scientific)用于在测定中进行添加。EnVision(PerkinElmer)读数器用于对HTRF读数。
[0586] 细胞培养：内部构建HEK293T/hD1#1稳定细胞系(Pfizer Ann Arbor)。在37℃下及5％CO2中，细胞在NuncT500烧瓶中于高葡萄糖DMEM(Invitrogen11995-065)、10％经透析的胎牛血清(Invitrogen 26400-044)、1×MEM NEAA(Invitrogen 1140)、25mM HEPES(Invitrogen 15630)、1×青霉素/链霉素(Invitrogen 15070-063)及500μg/mL Genenticin(Invitrogen 10131-035)中以黏着细胞形式生长。在生长72或96小时后，用DPBS冲洗细胞，且添加0.25％胰蛋白酶-EDTA以使细胞移位。随后添加培养基，离心细胞，且移除培养基。将细胞小丸以4e7个细胞/mL的密度再悬浮于细胞培养冷冻培养基(Invitrogen 12648-056)中。在低温小瓶中制得细胞的1mL等分部分，且在-80℃下冷冻，供之后用于D1HTRF测定中。
[0587] D1cAMP HTRF测定方法：将冷冻细胞快速解冻，再悬浮于50mL温热培养基中，且在室温下静置5分钟，随后离心(1000rpm)。移除培养基，且将细胞小丸再悬浮于PBS/0.5μM IBMX中，产生2e5个细胞/mL。使用Multidrop Combi向已含有5μL测试化合物的测定板(Greiner 784085)上添加5μL细胞/孔。还在每一板上均包括化合物对照[5μM多巴胺(最终)及0.5％DMSO(最终)]以用于数据分析。在室温下孵育细胞及化合物30分钟。根据Cisbio说明书来制备cAMP-D2及抗cAMP-穴状化合物的工作溶液。使用Multidrop向含有测试化合物及细胞的测定板上添加5μL cAMP-D2工作溶液。使用Multidrop向含有测试化合物、细胞及cAMP-D2的测定板上添加5μL抗cAMP-穴状化合物工作溶液。在室温下孵育测定板1小时。在EnVision板读数器上使用Cisbio推荐设置来对测定板读数。使用在Cisbio药盒中所提供的cAMP储备溶液来生成cAMP标准曲线。
[0588] 数据分析：使用计算机软件来进行数据分析。自化合物对照组来计算百分比效果。使用来自EnVision读数器的原始比率数据来测定比率EC50。在分析程序中使用cAMP标准曲线来自原始比率数据测定cAMP浓度。使用所计算出的cAMP数据来测定cAMP EC50。
[0589] 表4.实施例1-47的生物数据
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
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