3-取代的吡唑及其作为DLK抑制剂的用途
阅读：719发布：2021-06-15
专利汇可以提供3-取代的吡唑及其作为DLK抑制剂的用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供式(I)的化合物及其各种各样的实施方案，以及包含式(I)的化合物及其各种各样的实施方案的组合物。在式I的化合物中，基团R1，R2，R3，R4，R6，R6和R7具有如本文中所述的含义。本发明还提供将式I的化合物和包含式(I)的化合物的组合物用作DLK 抑制剂 以及用于 治疗 神经变性 疾病 和病症的方法。，下面是3-取代的吡唑及其作为DLK抑制剂的用途专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物
及其盐；其中在式(I)中
1
R选自由以下各项组成的组：氢和C1-4烷基；
R2选自由以下各项组成的组：C-连接的3至12元杂环烷基和-C(RA2)(C1-6(卤代)烷基)2，其中(卤代)烷基包括烷基和卤代烷基两者；RA2是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-SF5，-OSF5，C1-12烷硫基，C1-12烷氧基，C1-12烷基氨基和C1-12二烷基氨基；并且其中R2任选被1至5个选自由以下各项组成的组中的R2-A取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C1-12杂烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X2)0-1-CN，-(X2)0-1-NO2，-(X2)0-1-SF5，-(X2)0-1-OSF5，-(X2)0-1-OR2A，-(X2)0-1-N(R2A)2，-(X2)0-1-SR2A，-(X2)0-1-CF3，3至12元环烷基-(X2)0-1-，3至12元杂环烷基-(X2)0-1-，5至6元杂芳基-(X2)0-1-，苯基-(X2)0-1-，-(X2)0-1-C(＝O)N(R2A)(R2A)，-(X2)0-1-C(＝O)OR2A，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)(R2A)，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)OR2A，-(X2)0-1-S(＝O)1-2-R2A，-(X2)0-1-N(R2A)S(＝O)1-2-R2A，-(X2)0-1-S(＝O)1-2N(R2A)2，-(X2)0-1-C(＝O)R2A，-(X2)0-1-C(＝NOR2A)R2A，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)N(R2A)2和-(X2)0-1-OC(＝O)R2A，-(X2)0-1-OP(＝O)(OR2A)2，-(X2)-SC(＝O)OR2A和-(X2)-SC(＝O)N(R2A)2；其中X2选自由以下各项组成的组：
C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R2A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，苯基和苯基-C1-4烷基，或任意两个与相同的氮原子相连的R2A基团任选结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中 R2-A取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R2A-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基；
R3选自由以下各项组成的组：C1-12烷基-，C1-12卤代烷基-，C1-12杂烷基-(L)0-1-，C2-12烯基-(L)0-1-，C2-12炔基-(L)0-1-，3至12元环烷基-(L)0-1-，3至12元杂环烷基-(L)0-1-，其中L选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(H)-，-C(＝O)N(C1-6烷基)-，-C(＝O)O-，-S(O)1-2-和-S(O)1-2-N(H)-；其中R3基团任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R3A取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-OSF5，-NH2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，3至5元环烷基，3至
5元杂环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OSF5，-(X4)0-1-OR4A，-(X4)0-1-N(R4A)2，-(X4)0-1-SR4A，-(X4)0-1-CF3，3至7元环烷基-(X4)0-1-，3至7元杂环烷基-(X4)0-1-，5至6元杂芳基-(X4)0-1-，苯基-(X4)0-1-，-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)，-(X4)0-1-C(＝O)OR4A，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A，-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A，-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A，-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2，-(X4)0-1-C(＝O)R4A，-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)2，-(X4)0-1-OC(＝O)R4A，-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2，-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或任意两个与相同的氮原子相连的R4A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4基
4A-1
团独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-12烷基，和C1-12卤代烷基；并且备选地，R4和R5结合从而形成任选地包含1个另外的选自N，O和S的杂原子的5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环，并且其中所述5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环进一步任选地被
1至3个选自由以下各项组成的组中的R4/5cy取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X4/5)0-1-CN，-(X4/5)0-1-NO2，-(X4/5)0-1-SF5，-(X4/5)0-1-OSF5，-(X4/5)0-1-OR45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)2，-(X4/5)0-1-SR45A，-(X4/5)0-1-CF3，3至12元环烷基-(X4/5
4/5 4/5 4/5 4/5
)0-1-，3至12元杂环烷基-(X )0-1-，5至6元杂芳基-(X )0-1-，苯基-(X )0-1-，-(X )0-1-C(＝O)N(R45A)(R45A)，-(X4/5)0-1-C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)(R45A)，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2N(R45A)2，-(X4/5)0-1-C(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-C(＝NOR45A)R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)N(R45A)2和-(X4/5)0-1-OC(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-OP(＝O)(OR45A)2，-(X4/5)-SC(＝O)OR45A和-(X4/5)-SC(＝O)N(R45A)2，X4/5选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R45A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：
氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任意两个与相同的氮原子相连的R45A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4/5cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R4/5cy-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；并且
R7是氢，或备选地，R4和R7任选地结合从而形成任选地包含1个另外的选自N，O和S的杂原子的5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环。
2.权利要求1的化合物，其中R5和R6各自是H。
3.权利要求1或2的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-OR4A，-(X4)0-1-SR4A，3至7元环烷基-(X4)0-1-，-(X4)0-1-S(＝
4A
O)1-2-R ，并且任选地进一步被取代。
4.权利要求1或2的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)0-1-CN，C1-4烷基氧基，C1-4卤代烷基 氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，3至5元环烷基-(C1-4烷基氧基)-，3至6元环烷基，和(C1-4烷基)-S(O)2-，其中R4任选地进一步被取代。
5.权利要求1或2的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：-F，Cl，-CN，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，2-二氟乙-
1-基，1，1-二氟乙-1-基，2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基，甲氧基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙-1-氧基，2，2-二氟乙-1氧基，1，2-二氟乙-1-氧基，1，1-二氟乙-1-氧基，2，2，2-三氟乙-1-氧基，1，2，2-三氟乙-1-氧基，1，1，2-三氟乙-1-氧基，异丙氧基，1-氟-丙-2-氧基，1，1-二氟-丙-2-氧基，1，3-二氟-丙-2-氧基，1，
1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
6.权利要求1的化合物，其中R6是H；并且R4和R5结合从而形成选自由以下各项组成的组
4 5
中的5至7元环：吡咯，咪唑，吡唑，吡咯烷酮，吡咯烷，吗啉，哌啶和哌嗪，其中结合的R 和R 任选地被1至3个R4/5cy取代基取代。
7.权利要求1或6的化合物，其中R4/5cy选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl，-(X4/5)0-1-CN，-(X4/5)0-1-OR45A，3至7元环烷基-(X4/5)0-1-，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2-
45A 4/5cy 4/5cy-1
R ，其中R 任选地被1至3个R 取代基取代。
8.权利要求1或6的化合物，其中R4/5cy选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)0-1-CN，C1-4烷基氧基，C1-4卤代烷基氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，3-6元环烷基-(C1-4烷基氧基)-，3至6元环烷基，和(C1-4烷基)-S(O)2-，其中R4/5cy任选地
4/5cy-1
被1至5个R 取代基取代。
9.权利要求1或6的化合物，其中R4/5cy选自由以下各项组成的组：-F，Cl，-CN，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，2-二氟乙-1-基，1，1-二氟乙-1-基，2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基，甲氧基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙-1-氧基，2，2-二氟乙-1氧基，1，
2-二氟乙 -1-氧基，1，1-二氟乙-1-氧基，2，2，2-三氟乙-1-氧基，1，2，2-三氟乙-1-氧基，1，
1，2-三氟乙-1-氧基，异丙氧基，1-氟-丙-2-氧基，1，1-二氟-丙-2-氧基，1，3-二氟-丙-2-氧基，1，1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
10.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢和甲基。
11.权利要求1或2的化合物，其中R1是氢。
12.权利要求1或2的化合物，其中R2是稠合的或桥连的二环的或三环的C-连接的3至12元杂环烷基环，其中R2任选地被1-5个R2-A取代基取代。
13.权利要求1或2的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：3-氮杂二环[3.1.0]己烷，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷，1，1a，5，5a-四氢-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-2，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-
3，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-2，3，4a-三氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-4，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，八氢-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，3-氧杂二环[3.2.1]辛烷，3-氧杂二环[3.1.1]庚烷和3-氧杂二环[3.1.0]己烷，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
14.权利要求1或2的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
2
15.权利要求1或2的化合物，其中R选自由以下各项组成的组：
16.权利要求1或2的化合物，其中R2是单环，其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
17.权利要求1或2的化合物，其中R2是选自由以下各项组成的组中的单环：氮杂环丁烷，吡咯烷，吡咯烷酮，哌啶，哌啶酮，氮杂环庚烷，氮杂环庚烷酮，四氢呋喃，四氢呋喃酮，四氢吡喃，四氢吡喃酮，氧杂环丁烷，氧杂环丁烷酮，氧杂环庚烷和氧杂环庚烷酮，其中R2任选地
2-A 2-A
被1至5个R 取代基取代，并且其中R 任选地进一步被取代。
18.权利要求1或2的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
19.权利要求1或2的化合物，其中R2-A选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C1-12杂烷基，-(X2)0-1-CN，-(X2)0-1-OR2A，3至12元环烷基-(X2)0-1-，3至12元杂环烷基-(X2)0-1-，-(X2)0-1-S(＝O)1-2-R2A和-(X2)0-1-C(＝O)R2A，其中R2-A任选地被取代。
20.权利要求1或2的化合物，其中R2-A选自由以下各项组成的组：OH，(C1-6烷基)-C(＝O)-，(C1-6烷基)-S(＝O)2-，氧杂环庚烷，氮杂环丁烷，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基和-(C1-6烷基)-CN，其中R2-A任选地被取代。
21.权利要求1或2的化合物，其中R2-A选自由以下各项组成的组：CH3-C(＝O)-，氧杂环丁烷基，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，1，2-二氟乙-
1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基乙基，羟基，(CH3)2(OH)CC(H)2-，CH3OCH2C(H)(CH3)-，CH3OC(CH3)
2CH2-，NCC(H)(CH3)CH2-，NCC(H)(CH3)2CH2-，CH3OC(H)(CH3)CH2-，NCCH2C(H)(CH3)-，NCCCH2C(CH3)2-，CH3-S(O)2-和异丙基-OC(＝O)-。
22.权利要求1或2的化合物，其中R2是-C(RA2)(C1-6烷基)2，其中RA2是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-SF5，-OSF5，C1-4烷硫基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
23.权利要求1或2的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，3至6元环烷基-C1-4烷基，3至6元环烷基，3至6元杂环烷基-C1-4烷基，和3-6元杂环烷基，其中R3任选地被R3A取代。
24.权利要求1或2的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：甲基，单氟甲基，二氟甲基，乙基，1，1，1-三氟乙-2-基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，1，1-二氟环丁-3-基，1，1-二氟环戊-3-基，氧杂环丁烷-2-基，氧杂环丁烷-2-基-甲基，氧杂环丁烷-3-基，氧杂环丁烷-
3-基-甲基，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-3-基-甲基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-3-基-甲基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-4-基-甲基，氮杂环丁烷-3-基，氮杂环丁烷-3-基-甲基，吡咯烷-
3-基，吡咯烷-3-基-甲基，哌啶-4基，哌啶-4-基-甲基，哌啶-3-基和哌啶-3-基-甲基。
25.权利要求1或2的化合物，其中所述化合物具有选自由以下各项组成的组中的式：
26.权利要求1或6的化合物，其中所述化合物具有选自由以下各项组成的组中的式：
其中在式III-a，III-b，III-c，III-d，III-e，III-f和III-g中，XH1和XH2在每次出现时独
4/5cy 4/5cy
立地选自N，NH，N(R )，CH或C(R )。
27.权利要求26的化合物，其中XH1和XH2独立地是CH或C(R4/5cy)。
28.权利要求1的式(I)的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
5-(5-异丙基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟
甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
2-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，
2-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，
2-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，
2-(3-(6-氨基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，
2-(3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，
5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-
胺，
1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-
5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
1-(3-(1-异丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
1-(3-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
外消旋-5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶，
5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
(R)-5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶，
(S)-5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶，
5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶，
5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶，
5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，
5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲
基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-((R)-3，3-二氟环戊基)-5-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(5-((R)-四氢呋喃-3-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲
基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1，5-二((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1，5-二((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-((S)-3，3-二氟环戊基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-((R)-3，3-二氟环戊基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-((S)-3，3-二氟环戊基)-5-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
1-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇，
5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，
5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，
5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
3-氯-5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
4-(1-(3，3-二氟环丁基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)-
1-甲基哌啶-2-酮，
4-(3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-1-(3，3-二氟环丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基哌啶-
2-酮，
4-(3-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-1-(3，3-二氟环丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基哌啶-
2-酮，
4-(1-(3，3-二氟环丁基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-
5-基)-1-甲基哌啶-2-酮，
5-(1-异丙基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
1-(4-(1-甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮，
1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌
啶-1-基)乙酮，
1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮，
1-(4-(1-异丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮，
2-(4-(1-异丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙腈，
2-(4-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙腈，
5-(1-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-
2-胺，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟
甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-
基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-
基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
3-氟-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯
并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟
甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮，
6-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑
并[4，5-b]吡啶，
3-甲基-5-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
3-氟-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
3-氯-5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮，
3-氯-5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)
吡啶-2-胺，
3-氟-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
6-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮，
5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-
胺，
3-乙氧基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-
2-胺，
3-异丙氧基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡
啶-2-胺，
5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙氧基吡啶-2-胺，
5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡啶-2-胺，
3-(环丙基甲氧基)-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-
1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-
2-胺，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-
2-胺，
5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡
啶-2-胺，
3-氯-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
2-氨基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
2-氨基-5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
7-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪，
5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-2，
3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
6-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-
1，8-萘啶，
5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-环丙基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-
2-胺，
3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
5-(5-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶，
5-(5-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-(4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，
5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(甲磺酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-
3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2，2-二氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-
3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
2-氨基-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
7-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-胺，
1-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-
3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)乙酮，
3-氯-5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，
2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-
基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-异丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-
基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-
3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)丙腈，
1-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-
3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙-2-醇，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
(1R，5S，6r)-异丙基-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯，
3-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-
3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)丁腈，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
2-氨基-5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-环丙基吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-环丙基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
2-氨基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
3-异丙氧基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡啶-2-胺，
3-氯-5-(5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，
2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[31.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-环丙基吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
3-(二氟甲基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-环丙基-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-环丙基吡啶-2-胺，
5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
5-(1-(叔丁基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-
基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-环丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-环丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，
7-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-胺，
5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-
6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
5-(5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-(1，1-二氟乙基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-(1，1-二氟乙氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
5-(1-((1-甲基环丙基)甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
5-(5-((1R，5S，6r)-3-环丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基)-3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺，
5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-
基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
3-氯-5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡
唑-3-基)吡啶-2-胺，
3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-
基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，和
5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-
基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
及其盐。
29.药物组合物，其包含权利要求1-28中任一项所述的式I的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
30.权利要求1-28中任一项所述的式I的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
31.权利要求1-28中任一项所述的式I的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的一种以上症状。
32.权利要求1-28中任一项所述的式I的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的进展。
33.权利要求30-32中任一项的用途，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，亨廷顿病，帕金森病，帕金森叠加综合症，肌萎缩侧索硬化(ALS)，缺血，卒中，颅内出血，三叉神经痛，舌咽神经痛，贝尔麻痹，重症肌无力，肌肉萎缩症，进行性肌萎缩症，原发性侧索硬化(PLS)，假性延髓麻痹，进行性延髓麻痹，脊髓性肌萎缩，遗传性肌萎缩，无脊椎动物盘综合征，颈椎病，丛紊乱，胸廓出口破坏综合征，周围神经病变，卟啉症，多系统萎缩，进行性核上麻痹，皮质基底节变性，路易体痴呆，额颞叶痴呆，脱髓鞘病，古兰-巴雷综合征，多发性硬化，进行性神经性腓骨肌萎缩症，朊粒病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，格-施-沙综合征(GSS)，致死性家族失眠症(FFI)，牛海绵状脑病，皮克氏病，癫痫，AIDS痴呆综合征，由暴露于选自由重金属、工业溶剂、药物和化疗剂组成的组中的毒性化合物引起的神经损伤；由物理的、机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，青光眼，角膜网络状营养不良，视网膜色素变性，年龄相关性黄斑变性(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性，视神经玻璃疣，视神经病变和视神经炎。
34.权利要求30-32中任一项的用途，其中所述神经变性疾病或病症选自由以下各项组成的组：阿尔茨海默氏病，帕金森病，脑出血，和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
3-取代的吡唑及其作为DLK抑制剂的用途
发明领域
[0002] 发明背景
[0003] 神经元或轴突变性在神经系统的正常发育中发挥关键作用并且是很多神经变性疾病的标志，所述神经变性疾病包括例如肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral
sclerosis)(ALS)，青光眼(glaucoma)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，和帕金森病(Parkinson’s disease)，以及对脑和脊髓的创伤性损伤。最近的专利公开WO2011/
050192(通过参考并入本文)，描述了双亮氨酸拉链激酶(DLK)(也称为MAP3K12)导致神经元
细胞死亡的作用。神经变性疾病和损伤对于患者和护理者是毁灭性的，并且还导致巨大的
财政负担，仅在美国目前每年的花费超过数千亿美元。对于这些疾病和病症的最新治疗是
不足的。以下事实增加了由这些疾病产生的问题的紧迫性：很多此种疾病是年龄相关的，并且从而它们的发生率随人口统计学变化而快速增加。对于开发有效方法以治疗神经变性疾
病和神经系统损伤存在极大的需求，所述方法包括例如通过神经元中的DLK的抑制剂。
sclerosis)(ALS)，青光眼(glaucoma)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，和帕金森病(Parkinson’s disease)，以及对脑和脊髓的创伤性损伤。最近的专利公开WO2011/
050192(通过参考并入本文)，描述了双亮氨酸拉链激酶(DLK)(也称为MAP3K12)导致神经元
细胞死亡的作用。神经变性疾病和损伤对于患者和护理者是毁灭性的，并且还导致巨大的
财政负担，仅在美国目前每年的花费超过数千亿美元。对于这些疾病和病症的最新治疗是
不足的。以下事实增加了由这些疾病产生的问题的紧迫性：很多此种疾病是年龄相关的，并且从而它们的发生率随人口统计学变化而快速增加。对于开发有效方法以治疗神经变性疾
病和神经系统损伤存在极大的需求，所述方法包括例如通过神经元中的DLK的抑制剂。
[0004] 发明概述
[0005] 在一个方面中，本发明提供新化合物。在此种化合物的第一实施方案(实施方案1；简写为“E1”)中，本发明提供式I的化合物
[0006]
[0007] 及其盐；其中在式(I)中
[0008] R1选自由以下各项组成的组：氢，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，C1-12烷基和C1-12卤代烷基；
[0009] R2选自由以下各项组成的组：3至12元环烷基，C-连接的3至12元杂环烷基，和-C(RA2)(C1-6(卤代)烷基)2，其中RA2是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-SF5，-OSF5，C1-12烷硫基，C1-12烷氧基，C1-12烷基氨基和C1-12二烷基氨基；并且其中R2任选地被1至5个选自由以下各项组成的组中的R2-A取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C1-12杂烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X2)0-1-CN，-(X2)0-1-NO2，-(X2)0-1-SF5，-(X2)0-1-OSF5，-(X2)0-1-OR2A，-(X2)0-1-N(R2A)2，-(X2)0-1-SR2A，-(X2)0-1-CF3，3至12元环烷基-(X2)0-1-，3至12元杂环烷基-(X2)0-1-，5至6元杂芳基-(X2)0-1-，苯基-(X2)0-1-，-(X2)0-1-C(＝O)N(R2A)(R2A)，-(X2)0-1-C(＝O)OR2A，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)(R2A)，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)OR2A，-(X2)0-1-S(＝O)1-2-R2A，-(X2)0-1-N(R2A)S(＝O)1-2-R2A，-(X2)0-1-S(＝O)1-2N(R2A)2，-(X2)0-1-C(＝O)R2A，-(X2)0-1-C(＝NOR2A)R2A，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)N(R2A)2和-(X2)0-1-OC(＝O)R2A，-(X2)0-1-OP(＝O)(OR2A)2，-(X2)-SC(＝O)OR2A和-(X2)-SC(＝O)N(R2A)2；其中X2选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R2A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，苯基和苯基-C1-4烷基，或任意两个与相同的氮原子相连的R2A基团任选地结合从而形成包含
1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R2-A取代基在每次出现时独立
2A-1
地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：-F，-Cl，-Br，-
I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基；
1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R2-A取代基在每次出现时独立
2A-1
地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：-F，-Cl，-Br，-
I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基；
[0010] R3选自由以下各项组成的组：C1-12烷基-，C1-12卤代烷基-，C1-12杂烷基-(L)0-1-，C2-12烯基-(L)0-1-，C2-12炔基-(L)0-1-，3至12元环烷基-(L)0-1-，3至12元杂环烷基-(L)0-1-，其中L选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(H)-，-C(＝O)N(C1-6垸基)-，-C(＝O)O-，-S(O)1-2-和-S(O)1-2-N(H)-；其中R3基团任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R3A取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-OSF5，-NH2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，3至5元环烷基，3至
5元杂环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
5元杂环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
[0011] R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OSF5，-(X4)0-1-OR4A，-(X4)0-1-N(R4A)2，-(X4)0-1-SR4A，-(X4)0-1-CF3，3至7元环烷基-(X4)0-1-，3至7元杂环烷基-(X4)0-1-，5至6元杂芳基-(X4)0-1-，苯基-(X4)0-1-，-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)，-(X4)0-1-C(＝O)OR4A，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A，-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A，-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A，-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2，-(X4)0-1-C(＝O)R4A，-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)2，-(X4)0-1-OC(＝O)R4A，-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2，-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或任意两个与相同的氮原子相连的R4A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4基团独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R4A-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
[0012] R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-12烷基，和C1-12卤代烷基；并且[0013] 备选地，R4和R5结合从而形成任选地包含1个另外的选自N，O和S的杂原子的5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环，并且其中所述5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环进一步任选4/5cy
地被1至3个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X4/5)0-1-CN，-(X4/5)0-1-NO2，-(X4/5)0-1-SF5，-(X4/5)0-1-OSF5，-(X4/5)0-1-OR45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)2，-(X4/5)0-1-SR45A，-(X4/5)0-1-CF3，3至12元环烷基-(X4/5)0-1-，3至12元杂环烷基-(X4/5)0-1-，5至6元杂芳基-(X4/5)0-1-，苯基-(X4/5)0-1-，-(X4/5 45A 45A 4/5 45A 4/5 45A 45A 4
)0-1-C(＝O)N(R )(R )，-(X )0-1-C(＝O)OR ，-(X )0-1-N(R )C(＝O)(R )，-(X
/5)0-1-N(R45A)C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2N(R45A)2，-(X4/5)0-1-C(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-C(＝NOR45A)R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)N(R45A)2和-(X4/5)0-1-OC(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-OP(＝O)(OR45A)2，-(X4/5)-SC(＝O)OR45A和-(X4/5)-SC(＝O)N(R45A)2，X4/5选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R45A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任意两个与相同的氮原子相连的R45A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4/5cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R4
/5cy-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；并且
地被1至3个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X4/5)0-1-CN，-(X4/5)0-1-NO2，-(X4/5)0-1-SF5，-(X4/5)0-1-OSF5，-(X4/5)0-1-OR45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)2，-(X4/5)0-1-SR45A，-(X4/5)0-1-CF3，3至12元环烷基-(X4/5)0-1-，3至12元杂环烷基-(X4/5)0-1-，5至6元杂芳基-(X4/5)0-1-，苯基-(X4/5)0-1-，-(X4/5 45A 45A 4/5 45A 4/5 45A 45A 4
)0-1-C(＝O)N(R )(R )，-(X )0-1-C(＝O)OR ，-(X )0-1-N(R )C(＝O)(R )，-(X
/5)0-1-N(R45A)C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2N(R45A)2，-(X4/5)0-1-C(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-C(＝NOR45A)R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)N(R45A)2和-(X4/5)0-1-OC(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-OP(＝O)(OR45A)2，-(X4/5)-SC(＝O)OR45A和-(X4/5)-SC(＝O)N(R45A)2，X4/5选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R45A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任意两个与相同的氮原子相连的R45A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4/5cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R4
/5cy-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；并且
[0014] R7是氢，或备选地，R4和R7任选地结合从而形成任选地包含1个另外的选自N，O和S的杂原子的5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环。
[0015] 以下描述本发明的化合物的第一实施方案的另外的实施方案(E)。
[0016] E2 E1的化合物，其中R5和R6各自是H。
[0017] E3 E1或E2的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-OR4A，-(X4)0-1-SR4A，3至7元环烷基-(X4)0-1-，-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A并且任选地进一步被取代。
[0018] E4 E1-E3中任一项的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)0-1-CN，C1-4烷基氧基，C1-4卤代烷基氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，3至5元环烷基-(C1-4烷基氧基)-，3至6元环烷基，和(C1-4烷基)-S(O)2-，其中R4任选地进一步被取代。
[0019] E5 E1-E4中任一项的化合物，其中R4选自由以下各项组成的组：-F，Cl，-CN，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，2-二氟乙-1-基，1，1-二氟乙-1-基，2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基，甲氧基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙-1-氧基，2，2-二氟乙-1氧基，
1，2-二氟乙-1-氧基，1，1-二氟乙-1-氧基，2，2，2-三氟乙-1-氧基，1，2，2-三氟乙-1-氧基，
1，1，2-三氟乙-1-氧基，异丙氧基，1-氟-丙-2-氧基，1，1-二氟-丙-2-氧基，1，3-二氟-丙-2-氧基，1，1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
1，2-二氟乙-1-氧基，1，1-二氟乙-1-氧基，2，2，2-三氟乙-1-氧基，1，2，2-三氟乙-1-氧基，
1，1，2-三氟乙-1-氧基，异丙氧基，1-氟-丙-2-氧基，1，1-二氟-丙-2-氧基，1，3-二氟-丙-2-氧基，1，1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
[0020] E6 E1的化合物，其中R6是H；并且R4和R5结合从而形成选自由以下各项组成的组中的5至7元环：吡咯，咪唑，吡唑，吡咯烷酮，吡咯烷，吗啉，哌啶和哌嗪，其中结合的R4和R5任选地被1至3个R4/5cy取代基取代。
[0021] E7 E1或E6的化合物，其中R4/5cy选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl，-(X4/5)0-1-CN，-(X4/5)0-1-OR45A，3至7元环烷基-(X4/5)0-1-，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2-45A 4/5cy 4/5cy-1
R ，其中R 任选地被1至3个R 取代基取代。
R ，其中R 任选地被1至3个R 取代基取代。
[0022] E8 E1，E6或E7的化合物，其中R4/5cy选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)0-1-CN，C1-4烷基氧基，C1-4卤代烷基氧基，，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，3-6元环烷基-(C1-4烷基氧基)-，3至6元环烷基，和(C1-4烷基)-S(O)2-，其中R4/5cy任4/5cy-1
选地被1至5个R 取代基取代。
选地被1至5个R 取代基取代。
[0023] E9 E1，E6，E7或E8的化合物，其中R4/5cy选自由以下各项组成的组：-F，Cl，-CN，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，2-二氟乙-1-基，1，1-二氟乙-1-基，2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基，甲氧基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙-1-氧基，2，2-二氟乙-1氧基，1，2-二氟乙-1-氧基，1，1-二氟乙-1-氧基，2，2，2-三氟乙-1-氧基，1，2，2-三氟乙-1-氧基，1，1，2-三氟乙-1-氧基，异丙氧基，1-氟-丙-2-氧基，1，1-二氟-丙-2-氧基，1，3-二氟-丙-2-氧基，1，1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
[0024] E10 E1-E9中任一项的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：氢，C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
[0025] E11 E1-E10中任一项的化合物，其中R1是氢，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和甲基。
[0026] E12 E1-E11中任一项的化合物，其中R1是氢。
[0027] E13 E1-E12中任一项的化合物，其中R2是稠合的或桥连的3至12元环烷基或稠合的或桥连的二环的或三环的C-连接的3至12元杂环烷基环，其中R2任选地被1-5个R2-A取代
基取代。
基取代。
[0028] E14 E1-E13中任一项的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：3-氮杂二环[3.1.0]己烷，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷，1，1a，5，5a-四氢-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯(cyclopropa[a]pentalene)，1，1a，5，5a-四氢-2，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-3，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-2，3，4a-三氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-4，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，八氢-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，3-氧杂二环[3.2.1]辛烷，3-氧杂二环
[3.1.1]庚烷和3-氧杂二环[3.1.0]己烷，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
[3.1.1]庚烷和3-氧杂二环[3.1.0]己烷，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
[0029] E15 E1-E14中任一项的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
[0030]
[0031] E16 E1-E15中任一项的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
[0032]
[0033] E17 E1-E12中任一项的化合物，其中R2是单环，其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
[0034] E18 E1-E12或E17中任一项的化合物，其中R2是选自由以下各项组成的组中的单环：氮杂环丁烷，吡咯烷，吡咯烷酮，哌啶，哌啶酮，氮杂环庚烷，氮杂环庚烷酮，四氢呋喃，四氢呋喃酮，四氢吡喃，四氢吡喃酮，氧杂环丁烷，氧杂环丁烷酮，氧杂环庚烷和氧杂环庚烷酮，其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代，并且其中R2-A任选地进一步被取代。
[0035] E19 E1-E12，E17或E18中任一项的化合物，其中R2选自由以下各项组成的组：
[0036]
[0037] E20 E1-E19中任一项的化合物，其中R2-A选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C1-12杂烷基，-(X2)0-1-CN，-(X2)0-1-OR2A，3至12元环烷基-(X2)0-1-，3至12元杂环烷基-(X2)0-1-，-(X2)0-1-S(＝O)1-2-R2A和-(X2)0-1-C(＝O)R2A，其中R2-A任选地被取代。
[0038] E21 E1-E20中任一项的化合物，其中R2-A选自由以下各项组成的组：OH，(C1-6烷基)-C(＝O)-，(C1-6烷基)-S(＝O)2-，氧杂环庚烷，氮杂环丁烷，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基和-(C1-6烷基)-CN，其中R2-A任选地被取代。
[0039] E22 E1-E21中任一项的化合物，其中R2-A选自由以下各项组成的组：CH3-C(＝O)-，氧杂环丁烷基，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，1，2-二氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基乙基，羟基，(CH3)2(OH)CC(H)2-，CH3OCH2C(H)(CH3)-，CH3OC(CH3)2CH2-，NCC(H)(CH3)CH2-，NCC(H)(CH3)2CH2-，CH3OC(H)(CH3)CH2-，NCCH2C(H)(CH3)-，NCCCH2C(CH3)2-，CH3-S(O)2-和异丙基-OC(＝O)-。
[0040] E23 E1-E12中任一项的化合物，其中R2是-C(RA2)(C1-6烷基)2，其中RA2是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-SF5，-OSF5，C1-4烷硫基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
[0041] E24 E1-E23中任一项的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，3至6元环烷基-C1-4烷基，3至6元环烷基，3至6元杂环烷基-C1-4烷基，和3-6元杂环烷基，其中R3任选地被R3A取代。
[0042] E25 E1-E24中任一项的化合物，其中R3选自由以下各项组成的组：甲基，单氟甲基，二氟甲基，乙基，1，1，1-三氟乙-2-基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，1，1-二氟环丁-3-基，1，1-二氟环戊-3-基，氧杂环丁烷-2-基，氧杂环丁烷-2-基-甲基，氧杂环丁烷-3-基，氧杂环丁烷-3-基-甲基，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-3-基-甲基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-3-基-甲基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-4-基-甲基，氮杂环丁烷-3-基，氮杂环丁烷-3-基-甲基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-3-基-甲基，哌啶-4基，哌啶-4-基-甲基，哌啶-3-基和哌啶-3-基-甲基。
[0043] E26 E1，E2，E3，E4，E5，E10，E11，E12，E20，E21，E22，E23，E24或E25的化合物，其中所述化合物具有选自由以下各项组成的组中的式：
[0044]
[0045] E27 E1，E6，E7，E8，E9，E10，E11，E20，E21，E22，E23，E24或E25的化合物，其中所述化合物具有选自由以下各项组成的组中的式：
[0046]
[0047]
[0048] 其中在式III-a，III-b，III-c，III-d，III-e，III-f和III-g中，XH1和XH2在每次出现时独立地选自以下各项组成的组：N，NH，N(R4/5cy)，CH或C(R4/5cy)。
[0049] E28 E27的化合物，其中XH1和XH2独立地是CH或C(R4/5cy)。
[0051] E30 权利要求E1的化合物，其中
[0052] R1是氢；
[0053] R2选自由以下各项组成的组：C-连接的3至12元杂环烷基和-C(RA2)(C1-6(卤代)烷基)2，其中RA2是氢，-CN或-OH；并且其中R2任选被1至5个选自由以下各项组成的组中的R2-A取代基取代：C1-12烷基，-(X2)0-1-CN，-(X2)0-1-OR2A，3至12元环烷基-(X2)0-1-，3至12元杂环烷基-(X2)0-1-，-(X2)0-1-S(＝O)1-2-R2A和-(X2)0-1-C(＝O)R2A，其中X2是C1-4亚烷基并且其中R2A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
[0054] R3是3至12元杂环烷基-(L)0-1-，其中L是C1-4亚烷基；其中R3基团是任选地被进一步取代的3至5元杂环烷基；
[0055] R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-OR4A，3至7元环烷基-(X4)0-1-和-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A，其中X4是C1-4亚杂烷基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
[0056] R5和R6各自独立地是氢；
[0057] 备选地，R4和R5结合从而形成任选地包含1个另外的选自N和O的杂原子的5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环，并且其中所述5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环进一步任选地
4/5cy
被1至3个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl和-(X4/5)0-1-CN，；并且
4/5cy
被1至3个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl和-(X4/5)0-1-CN，；并且
[0058] R7是氢，
[0059] 或备选地，R4和R7任选地结合从而形成任选地包含1个另外的杂原子N的5至7元杂芳基。
[0060] 在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包含式I的化合物或其任何实施方案和药用载体、稀释剂或赋形剂。
[0061] 在另一个方面中，本发明提供抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元给药式I的化合物或其任何实施方案。
[0062] 在另一个方面中，本发明提供抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中的中枢神经系统(CNS)神经元变性的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有
效量的式I的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
效量的式I的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
[0063] 在另一个方面中，本发明提供减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的一种以上症状的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式
I的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
I的化合物或其任何实施方案或其药用盐。
[0064] 在另一个方面中，本发明提供减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病症的进展的方法，所述方法包括向所述患者给药治疗有效量的式I的化合物或其
任何实施方案或其药用盐。
任何实施方案或其药用盐。
[0065] 在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于医学治疗。
[0066] 在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于抑制或预防患有或有风险发展神经变性疾病或病症的患者中
的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
的中枢神经系统(CNS)神经元变性。
[0067] 在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少或预防患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾
病或病症的一种以上症状。
病或病症的一种以上症状。
[0068] 在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其任何实施方案或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于减少患有神经变性疾病或病症的患者中的神经变性疾病或病
症的进展。
症的进展。
[0069] 在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗中枢神经系统(CNS)神经元变性。
[0070] 在另一个方面中，本发明提供式I的化合物或其任何实施方案，或其药用盐，其用于治疗性或预防性治疗神经变性疾病或病症。
[0071] 发明详述
[0072] A.定义
[0073] 除非另有说明，如本文描述的，术语“烷基”，单独或作为另一个取代基的部分，意为具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-8意为一至八个碳)。烷基基团的实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，异丁基，仲丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，等。术语“烯基”指具有一个以上双键的不饱和烷基基团。类似地，术语“炔基”指具有一个以上三键的不饱和烷基基团。此种不饱和烷基基团的实例包括直链和支链的基团，包括乙烯基，2-丙烯基，巴豆基，2-异戊烯基，2-(丁二烯基)，2，4-戊二烯基，3-(1，4-戊二烯基)，乙炔基，1-和3-丙炔基，3-丁炔基，和高级同系物和异构体。术语“环烷基”，“碳环的
(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”是指具有指定的环原子总数(例如，在3至12元环烷基或C3-12环烷基中，3至12个环原子)并且对于3-5元环烷基是完全饱和的或在环顶点间具
有不多于一个双键和对于6元或更多元环烷基是饱和的或在环顶点之间具有不多于两个双
键的烃环体系。单环或多环可以任选地被一个以上氧代基团取代。术语“环烷基”，“碳环的”或“碳环”还包括多环体系，其中与分子的其余部分相连的环基团是如上所定义的饱和的或部分不饱和的环，并且其中此种多环体系也可以包括在所述多环体系内的如本文中限定的
稠合的芳基环和稠合的杂芳基环。当在本文中使用时，“环烷基”，“碳环的”或“碳环”也意指多环的(包括稠合的和桥连的二环的，稠合的和桥连的多环的和螺环的)烃环体系，如例如
二环[2.2.1]庚烷，蒎烷，二环[2.2.2]辛烷，金刚烷，降冰片烯，螺环C5-12烷烃等。当在本文中使用时，术语“烯基”，“炔基”，“环烷基”，“碳环”和“碳环的”意在包括其单和多卤代变体。
(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”是指具有指定的环原子总数(例如，在3至12元环烷基或C3-12环烷基中，3至12个环原子)并且对于3-5元环烷基是完全饱和的或在环顶点间具
有不多于一个双键和对于6元或更多元环烷基是饱和的或在环顶点之间具有不多于两个双
键的烃环体系。单环或多环可以任选地被一个以上氧代基团取代。术语“环烷基”，“碳环的”或“碳环”还包括多环体系，其中与分子的其余部分相连的环基团是如上所定义的饱和的或部分不饱和的环，并且其中此种多环体系也可以包括在所述多环体系内的如本文中限定的
稠合的芳基环和稠合的杂芳基环。当在本文中使用时，“环烷基”，“碳环的”或“碳环”也意指多环的(包括稠合的和桥连的二环的，稠合的和桥连的多环的和螺环的)烃环体系，如例如
二环[2.2.1]庚烷，蒎烷，二环[2.2.2]辛烷，金刚烷，降冰片烯，螺环C5-12烷烃等。当在本文中使用时，术语“烯基”，“炔基”，“环烷基”，“碳环”和“碳环的”意在包括其单和多卤代变体。
[0074] 除非另有说明，术语“杂烷基”单独或与另一个术语组合，意为稳定的直链或支链烃基，由所述数量的碳原子和一至三个选自由O，N，Si和S组成的组的杂原子组成，并且其中所述氮和硫原子可以任选地被氧化并且所述氮杂原子可以任选地被季铵化。所述杂原子O，N和S可以位于杂烷基基团的任何内部位置。所述杂原子Si可以位于杂烷基基团的任何位置，包括所述烷基基团连接于分子的其余部分所在的位置。“杂烷基”可以包含高达三个单位的不饱和，并且还包含单和多卤代变体，或其组合。实例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-O-CF3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH＝N(CH3)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
[0075] 术语“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”是指饱和的或部分不饱和的环体系基团，其具有指定数目的总数的规定的环原子并且含有一至五个选自N，O，和S的杂原子作为环原子，其中氮和硫原子任选地被氧化，一个或多个氮原子任选地被季铵化(例如，具有3至12个环原子并且包括至少一个杂原子的3至12元杂环烷基，其也可以被称为C2-11杂环烷基)。除非另外说明，“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”环体系可以是单环的或稠合的，桥连的，或螺环的多环的(包括稠合的二环的，桥连的二环的或螺环的)环体系。单环或多环可以任选地
被一个或多个氧代基团取代。术语“杂环烷基”，“杂环的”和“杂环”也包括多环体系，其中与分子的其余部分相连的环基团是如上所定义的含有一至五个选自N，O，和S的杂原子的饱和的或部分不饱和的环，并且其中此种多环体系也可以包括在所述多环体系内的如本文中限
定的稠合的芳基环和稠合的杂芳基环。“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”基团可以通过一个以上环碳或杂原子连接于分子的其余部分。“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”环的非限制性实例包括吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺，戊内酰胺，咪唑啉酮，乙内酰脲，二氧戊环，苯邻二甲酰亚胺，哌啶，嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，4-二氧六环，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉-S-氧化物，硫代吗啉-S，S-氧化物，哌嗪，吡喃，吡啶酮，3-吡咯啉，噻喃，吡喃酮，四氢呋喃，四氢噻吩，奎宁环，莨菪烷，2-氮杂螺[3.3]庚烷，(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷，(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷等。“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”可以包括其单和多卤代的变体。
被一个或多个氧代基团取代。术语“杂环烷基”，“杂环的”和“杂环”也包括多环体系，其中与分子的其余部分相连的环基团是如上所定义的含有一至五个选自N，O，和S的杂原子的饱和的或部分不饱和的环，并且其中此种多环体系也可以包括在所述多环体系内的如本文中限
定的稠合的芳基环和稠合的杂芳基环。“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”基团可以通过一个以上环碳或杂原子连接于分子的其余部分。“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”环的非限制性实例包括吡咯烷，哌啶，N-甲基哌啶，咪唑烷，吡唑烷，丁内酰胺，戊内酰胺，咪唑啉酮，乙内酰脲，二氧戊环，苯邻二甲酰亚胺，哌啶，嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮，1，4-二氧六环，吗啉，硫代吗啉，硫代吗啉-S-氧化物，硫代吗啉-S，S-氧化物，哌嗪，吡喃，吡啶酮，3-吡咯啉，噻喃，吡喃酮，四氢呋喃，四氢噻吩，奎宁环，莨菪烷，2-氮杂螺[3.3]庚烷，(1R，5S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，(1s，4s)-2-氮杂二环[2.2.2]辛烷，(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷等。“杂环烷基”，“杂环的”或“杂环”可以包括其单和多卤代的变体。
[0076] 术语“亚烷基”单独或作为另一个取代基的部分意为源自烷烃的二价基团，例如-CH2CH2CH2CH2-，并且可以是支链的。典型地，烷基(或亚烷基)基团将具有1到24个碳原子，其中在本发明中具有10个或更少碳原子的那些基团是优选的。“亚烯基”和“亚炔基”分别指具有双或三键的“亚烷基”的不饱和形式。“亚烷基”，“亚烯基”和“亚炔基”还意为包括单和多卤代的变体。
[0077] 术语″亚杂烷基″单独或作为另一个取代基的部分意为源自杂烷基的饱和或不饱和或多不饱和二价基团，例如-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-，-O-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝C(H)CH2-O-CH2-和-S-CH2-C≡C-。对于亚杂烷基基团，杂原子还可以占据两个链末端之一或占据两个链末端(例如，亚烷氧基，亚烷二氧基，亚烷氨基，亚烷基二氨基等)。术语“亚杂烷基”还是指包括单和多卤代的变体。
[0078] 术语“烷氧基”，“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规意义使用，并且指分别通过氧原子，氨基基团，或硫原子与分子的其余部分连接的那些烷基基团，并且进一步包括其单和多卤代的变体。此外，对于二烷氨基基团，烷基部分可以相同或不同。
[0079] 术语“烷氧基”，“烷氨基”和“烷硫基”以其常规意义使用，并且指经由氧原子(“氧基(oxy)”)，氨基(“氨基(amino)”)或硫代基团与分子的其余部分连接的那些烷基基团，并且进一步包括其单和多卤代的变体。此外，对于二烷氨基基团，烷基部分可以相同或不同。
[0080] 除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”，单独或作为另一个取代基的部分，意为氟，氯，溴，或碘原子。此外，术语如“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“C1-4卤代烷基”意在包括三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，4-氯丁基，3-溴丙基，二氟甲基等。术语“(卤代)烷基”在本文中使用时包括任选地卤化的烷基。因此术语“(卤代)烷基”包括烷基和卤代烷基两者(例如，单卤代烷基和多卤代烷基)。
[0081] 除非另有说明，术语“芳基”意为多不饱和，典型地芳香烃环，其可以是单环或融合在一起的多环(至多三个环)。术语“杂芳基”指含有来自一至五个选自N，O和S的杂原子的芳环，其中所述氮和硫原子任选地被氧化，并且所述氮原子任选地被季铵化。杂芳基基团可以通过杂原子连接于分子的其余部分。芳基基团的非限制性实例包括苯基，萘基和联苯基，同时杂芳基基团的非限制性实例包括吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，酞嗪基，苯并三嗪基，嘌呤基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并异 唑，异苯并呋喃基，异氮茚基，吲嗪基，苯并三嗪基，噻吩并吡啶基，噻吩并嘧啶基，吡唑并嘧啶基，咪唑并吡啶，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，异噻唑基，吡唑基，吲唑基，蝶啶基，咪唑基，三唑基，四唑基， 唑基，异 唑基，噻二唑基，吡咯基，噻唑基，呋喃基，噻吩基等。对于上文提到的芳基和杂芳环体系中每个的任选取代基可以选自下文进一步描述的可接受的取代基基团。
[0082] 在一些实施方案中，上述术语(例如，“烷基”，“芳基”和“杂芳基”)，将包括指定基团的取代和未取代形式。对于各类型基团的优选的取代基提供如下。
[0083] 对于烷基基团的取代基(包括经常被称为亚烷基，烯基，炔基，杂烷基和环烷基的那些基团)可以以范围从零至(2m′+1)的数量，包括但不限于以下各项的多种基团：-卤素，＝O，-OR′，-NR′R″，-SR′，-SiR′R″R″′，-OC(O)R′，-C(O)R′，-CO2R′，-CONR′R″，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR″′C(O)NR′R″，-NR″C(O)2R′，-NHC(NH2)＝NH，-NRC(NH2)＝NH，-NHC(NH2)＝NR′，-NR″′C(NR′R″)＝N-CN，-NR″′C(NR′R″)＝NOR′，-NHC(NH2)＝NR′，-S(O)R′，-S(O)
2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-NR″′S(O)2NR′R″，-CN，-NO2，-(CH2)1-4-OR′，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″，其中m′是此种基团中的碳原子总数。R′，R″和R″′各自独立地指包括以下各项的基团：例如，氢，未取代的C1-6烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，以1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基基团，或未取代的芳基-C1-4烷基基团，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，等。当R′和R″连接于相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-，4-，5-，6-，或7-元环。例如，-NR′R″是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。对于烷基基团，包括杂烷基，亚烷基的其它取代基，包括例如，＝O，＝NR′，＝N-OR′，＝N-CN，＝NH，其中R′包括如上文描述的取代基。当对于烷基基团(包括经常被称为亚烷基，烯基，炔基，杂烷基和环烷基的那些基团)的取代基包含亚烷基，亚烯基，亚炔基接头(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基接头也包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，接头“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基，1，2-二氟亚乙基等。
2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-NR″′S(O)2NR′R″，-CN，-NO2，-(CH2)1-4-OR′，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″，其中m′是此种基团中的碳原子总数。R′，R″和R″′各自独立地指包括以下各项的基团：例如，氢，未取代的C1-6烷基，未取代的杂烷基，未取代的芳基，以1-3个卤素取代的芳基，未取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-6硫代烷氧基基团，或未取代的芳基-C1-4烷基基团，未取代的杂芳基，取代的杂芳基，等。当R′和R″连接于相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成3-，4-，5-，6-，或7-元环。例如，-NR′R″是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。对于烷基基团，包括杂烷基，亚烷基的其它取代基，包括例如，＝O，＝NR′，＝N-OR′，＝N-CN，＝NH，其中R′包括如上文描述的取代基。当对于烷基基团(包括经常被称为亚烷基，烯基，炔基，杂烷基和环烷基的那些基团)的取代基包含亚烷基，亚烯基，亚炔基接头(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基接头也包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，接头“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基，1，2-二氟亚乙基等。
[0084] 类似地，对于芳基和杂芳基基团的取代基是多样的并且通常以范围从零至芳环体系上开放化合价(open valences)的总数的数量，选自包括但不限于以下各项的基团：-卤
素，-OR′，-OC(O)R′，-NR′R″，-SR′，-R′，-CN，-NO2，-CO2R′，-CONR′R″，-C(O)R′，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR″C(O)2R′，-NR′C(O)NR″R′″，-NHC(NH2)＝NH，-NR′C(NH2)＝NH，-NHC(NH2)＝NR′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-N3，全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基，-(CH2)1-4-OR′，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″；并且其中R′，R″和R″′独立地选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链与环原子连接的上述芳基取代基的每个。当对于芳基或杂芳基基团的取代基含有亚烷基，
亚烯基，亚炔基接头(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基接头还包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，所述接头“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基，1，2-二氟亚乙基等。
素，-OR′，-OC(O)R′，-NR′R″，-SR′，-R′，-CN，-NO2，-CO2R′，-CONR′R″，-C(O)R′，-OC(O)NR′R″，-NR″C(O)R′，-NR″C(O)2R′，-NR′C(O)NR″R′″，-NHC(NH2)＝NH，-NR′C(NH2)＝NH，-NHC(NH2)＝NR′，-S(O)R′，-S(O)2R′，-S(O)2NR′R″，-NR′S(O)2R″，-N3，全氟-C1-4烷氧基和全氟-C1-4烷基，-(CH2)1-4-OR′，-(CH2)1-4-NR′R″，-(CH2)1-4-SR′，-(CH2)1-4-SiR′R″R″′，-(CH2)1-4-OC(O)R′，-(CH2)1-4-C(O)R′，-(CH2)1-4-CO2R′，-(CH2)1-4CONR′R″；并且其中R′，R″和R″′独立地选自氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，未取代的芳基和杂芳基，(未取代的芳基)-C1-4烷基和未取代的芳氧基-C1-4烷基。其它合适的取代基包括通过1-4个碳原子的亚烷基链与环原子连接的上述芳基取代基的每个。当对于芳基或杂芳基基团的取代基含有亚烷基，
亚烯基，亚炔基接头(例如，对于亚烷基的-(CH2)1-4-NR′R″)时，所述亚烷基接头还包括卤代变体。例如，当用作取代基的部分时，所述接头“-(CH2)1-4-”是指包括二氟亚甲基，1，2-二氟亚乙基等。
[0085] 当在本文中使用时，术语“C连接的”是指该术语所描述的基团通过环碳原子与分子的其余部分相连。
[0086] 当在本文中使用时，术语“N连接的”是指该术语所描述的基团通过环氮原子与分子的其余部分相连。
[0089] 如本文描述的，术语″立体异构体″指具有相同化学组成，但就原子或基团的空间排布而言不同的化合物。
[0091] 如本文描述的，基团(例如，Xd)于括号中，接着下标整数范围的表述(例如，(Xd)0-2)意为所述基团可以具有如由所述整数范围指定的出现次数。例如，(Xd)0-1意为基团Xd可以不存在或可以出现一次。
[0092] “非对映异构体”指具有两个以上手性中心并且其分子互相不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质和反应性。可以在高分辨率分析工序下分离非对映异构体的混合物，比如电泳和层析。
[0093] “对映体”指互为不可重叠镜像的化合物的两个立体异构体。
[0094] 本文使用的立体化学定义和惯例通常按照S.P.Parker，编辑，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，纽约；和Eliel，E.和Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，纽约，
1994。本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。
意图是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映体和位阻异构体，以及其混合物比如外消旋混合物，形成本发明的部分。很多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在对光学活性化合物的描述中，使用前缀D和L，或R和S表示分子对其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)指示由
化合物导致的偏振光旋转的迹象，以(-)或1表示化合物是左旋的。以(+)或d前缀的化合物
是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们互为镜像。特定立体异构体也可以被称为对映体，并且此种异构体的混合物常被称为对映体混合物。对映体的
50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中不存在立体选
择或立体特异性时发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两个对映体种类的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。
1994。本发明的化合物可以包含非对称或手性中心，并且因此以不同立体异构体形式存在。
意图是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体，对映体和位阻异构体，以及其混合物比如外消旋混合物，形成本发明的部分。很多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在对光学活性化合物的描述中，使用前缀D和L，或R和S表示分子对其手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)指示由
化合物导致的偏振光旋转的迹象，以(-)或1表示化合物是左旋的。以(+)或d前缀的化合物
是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，只是它们互为镜像。特定立体异构体也可以被称为对映体，并且此种异构体的混合物常被称为对映体混合物。对映体的
50∶50混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可以在化学反应或过程中不存在立体选
择或立体特异性时发生。术语“外消旋混合物”和“外消旋物”指两个对映体种类的等摩尔混合物，其缺乏光学活性。
[0095] 如本文描述的，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”指通过低能量障碍可相互转化的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子异变互变异构体)包括通过质子迁移的相互转化，比如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括通过
成键电子中的一些的再组织的相互转变。
成键电子中的一些的再组织的相互转变。
[0096] 如本文描述的，术语“溶剂化物”指一个以上溶剂分子和本发明的化合物的关联或复合体。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水，异丙醇，乙醇，甲醇，DMSO，乙酸乙酯，乙酸，和乙醇胺。术语“水合物”指溶剂分子为水时的复合体。
[0097] 如本文描述的，术语“保护基团”指通常用于封闭或保护化合物上特定官能团的取代基。例如，“氨基-保护基团”是封闭或保护化合物中氨基官能度的连接于氨基基团的取代基。合适的氨基-保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基(BOC)，苄氧基羰基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(9-fluorenylmethylenoxycarbonyl，Fmoc)。类似地，“羟基-保护基团”指封闭或保护羟基官能度的羟基基团取代基。合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基-保护基团″指封闭或保护羧基官能度的羧基基团取代基。常见羧基-保护基团包括苯磺酰乙基，氰乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰)乙基，2-(对硝基苯亚磺酰基)乙基，2-(二苯膦)-乙基，硝基乙基等。对于保护基团及其用途的一般描述，参见P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in
Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，纽约，2006。
Organic Synthesis第4版，Wiley-Interscience，纽约，2006。
[0099] 如本文描述的，术语“药用盐”是指包括依赖于以本文描述的化合物为基础的特定取代基，以相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐。当本发明的化合物包含相对酸性官能度时，可以通过将此种化合物的中性形式与足量的纯的或在合适惰性溶剂中的所需碱相
接触获得碱加成盐。源自药用无机碱的盐的实例包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠，锌等。源自药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺盐，包括取代胺，环胺，天然存在的胺等，比如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因(procaine)，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过将此种化合物的中性形式与足量的，纯的或在合适惰
性溶剂中的所需酸相接触，获得酸加成盐。药用酸加成盐的实例包括源自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸，以及源自相对无毒有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯二甲酸盐，苯磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括的是氨基酸盐比如精氨酸盐等，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物既包含碱性官能度，也包含酸性官能度，其允许所述化合物转变为碱加成盐或酸加成盐之一。
接触获得碱加成盐。源自药用无机碱的盐的实例包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠，锌等。源自药用有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺盐，包括取代胺，环胺，天然存在的胺等，比如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N，N′-二苄基乙二胺，二乙胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，组氨酸，哈胺(hydrabamine)，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树脂，普鲁卡因(procaine)，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。当本发明的化合物包含相对碱性的官能度时，可以通过将此种化合物的中性形式与足量的，纯的或在合适惰
性溶剂中的所需酸相接触，获得酸加成盐。药用酸加成盐的实例包括源自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、单氢碳酸、磷酸、单氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、单氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等的那些酸，以及源自相对无毒有机酸的盐，如乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、苯二甲酸盐，苯磺酸盐、对甲苯基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还包括的是氨基酸盐比如精氨酸盐等，和有机酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见，例如，Berge，S.M.，等人，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Science，1977，66，1-19)。本发明的某些特定化合物既包含碱性官能度，也包含酸性官能度，其允许所述化合物转变为碱加成盐或酸加成盐之一。
[0100] 可以通过将盐与碱或酸相接触并以常规方式分离母体化合物来再生化合物的中性形式。化合物的母体形式在某些物理性质比如在极性溶剂中的溶解度方面不同于各种盐
形式，但在其他方面，对于本发明的目的而言，所述盐是与化合物的母体形式相当的。
形式，但在其他方面，对于本发明的目的而言，所述盐是与化合物的母体形式相当的。
[0101] 除了盐形式之外，本发明提供前药形式的化合物。如本文描述的，术语“前药”指在生理条件下容易经历化学改变以提供本发明的化合物的那些化合物。此外，可以通过化学或生物化学方法在活体外环境中将前药转变为本发明的化合物。例如，当置于具有合适的
酶或化学剂的透皮贴剂储层(transdermal patch reservoir)中时，可以将前药缓慢转变
为本发明的化合物。
酶或化学剂的透皮贴剂储层(transdermal patch reservoir)中时，可以将前药缓慢转变
为本发明的化合物。
[0102] 本发明的前药包括其中氨基酸残基，或两个以上(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接于本发明化合物的游离氨基，羟基或羧酸基团的化合物。所述氨基酸残基包括但不限于由三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸并且也包
括磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链赖氨素，异锁链赖氨素，γ-羧基谷氨酸，马尿酸，八氢吲哚-2-羧酸，抑胃酶氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，青霉胺，鸟氨酸，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，甲基-丙氨酸，对-苯甲酰苯丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸，蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
括磷酸丝氨酸，磷酸苏氨酸，磷酸酪氨酸，4-羟基脯氨酸，羟基赖氨酸，锁链赖氨素，异锁链赖氨素，γ-羧基谷氨酸，马尿酸，八氢吲哚-2-羧酸，抑胃酶氨酸，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸，青霉胺，鸟氨酸，3-甲基组氨酸，正缬氨酸，β-丙氨酸，γ-氨基丁酸，瓜氨酸，高半胱氨酸，高丝氨酸，甲基-丙氨酸，对-苯甲酰苯丙氨酸，苯基甘氨酸，炔丙基甘氨酸，肌氨酸，蛋氨酸砜和叔丁基甘氨酸。
[0103] 还包括前药的另外的类型。例如，可以将本发明化合物的游离羧基基团衍生为酰胺或烷基酯。如另一个实例，如在Fleisher，D.等人，(1996)Improved oral drug
delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115中概述的，可以通过将羟基基团转变为基团比如但不限于磷酸酯，半琥珀酸酯，二甲氨基乙酸酯，或磷酰基氧基甲氧基羰基基团，将包含游离羟基基团的本发明的化合物衍生为前药。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，为羟基基团的碳
酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚，其中所述酰基基团可以是任选地用包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团取代的烷基酯，或其
中所述酰基基团是如上文描述的氨基酸酯。此种类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)，
39：10中。更特定的实例包括用比如(C1-6)链烷酰氧基甲基，1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，(C1-6)烷氧基羰氧基甲基，N-(C1-6)烷氧基羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-6)链烷酰基，α-氨基(C1-4)链烷酰基，芳酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基的基团替代醇基团的氢原子，其中各个α-氨酰基团独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于去除糖的半羧醛形式的羟基基团产生的基团)。
delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews，19：115中概述的，可以通过将羟基基团转变为基团比如但不限于磷酸酯，半琥珀酸酯，二甲氨基乙酸酯，或磷酰基氧基甲氧基羰基基团，将包含游离羟基基团的本发明的化合物衍生为前药。还包括羟基和氨基基团的氨基甲酸酯前药，为羟基基团的碳
酸酯前药，磺酸酯和硫酸酯。还包括羟基基团衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙醚，其中所述酰基基团可以是任选地用包括但不限于醚，胺和羧酸官能度的基团取代的烷基酯，或其
中所述酰基基团是如上文描述的氨基酸酯。此种类型的前药描述于J.Med.Chem.，(1996)，
39：10中。更特定的实例包括用比如(C1-6)链烷酰氧基甲基，1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，1-甲基-1-((C1-6)链烷酰氧基)乙基，(C1-6)烷氧基羰氧基甲基，N-(C1-6)烷氧基羰基氨甲基，琥珀酰基，(C1-6)链烷酰基，α-氨基(C1-4)链烷酰基，芳酰基和α-氨酰基，或α-氨酰基-α-氨酰基的基团替代醇基团的氢原子，其中各个α-氨酰基团独立地选自天然存在的L-氨基酸，P(O)(OH)2，-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(由于去除糖的半羧醛形式的羟基基团产生的基团)。
[0104] 对于前药衍生物的另外的实例，参见，例如，a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，第42卷，第309-396页，由K.Widder，等人编辑(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and
Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Prodrugs，″H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug
Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其每个具体地通过参考并入本文。
Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Prodrugs，″H.Bundgaard第113-191页(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug
Delivery Reviews，8：1-38(1992)；d)H.Bundgaard，等人，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和e)N.Kakeya，等人，Chem.Pharm.Bull.，32：692(1984)，其每个具体地通过参考并入本文。
[0105] 此外，本发明提供本发明的化合物的代谢物。如本文描述的，“代谢物”指指定化合物或其盐在体内通过代谢产生的产物。此种产物可以由例如给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、去酰胺化、酯化作用、去酯化作用、酶切等产生。
[0106] 典型地通过制备本发明的化合物的放射标记的(例如，14C或3H)同位素，以可检测剂量(例如，大于约0.5mg/kg)肠胃外将其给药于动物如大鼠、小鼠、豚鼠、猴，或给药于人，给予足够的时间用于代谢发生(典型地约30秒到30小时)和从尿、血液或其它生物样品分离
其转化产物，来鉴定代谢产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其它的通过使用能够结合代谢物中尚存的表位的抗体分离)。以常规方式例如，通过MS，LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。通常，如本领域技术人员公知的常规药物代谢研究的相同方式进行代谢物
的分析。代谢产物，只要它们未另外在体内发现，则对于本发明的化合物的治疗剂量给药，用于诊断测定。
其转化产物，来鉴定代谢产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其它的通过使用能够结合代谢物中尚存的表位的抗体分离)。以常规方式例如，通过MS，LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。通常，如本领域技术人员公知的常规药物代谢研究的相同方式进行代谢物
的分析。代谢产物，只要它们未另外在体内发现，则对于本发明的化合物的治疗剂量给药，用于诊断测定。
[0107] 本发明的某些化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化形式(包括水合的形式)存在。通常，溶剂化形式与非溶剂化形式相当，并且意在包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种晶体或无定形形式存在。通常，对于由本发明考虑的用途，所有物理形式都是相当的并且意在在本发明的范围内。
[0108] 本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋物，非对映异构体，几何异构体，区域异构体和个体异构体(例如，单独的对映体)都意在包括在本发明的范围内。
[0109] 本发明的化合物还可以在组成此种化合物的一个以上原子处包含原子同位素的非天然部分。例如，本发明还包括与本文列举的那些相同的本发明的同位素标记的变体，但事实上一个以上原子由具有不同于通常认为的实际上原子的主要原子质量或质量数的原
子质量或质量数的原子替代。如详述的任何特定原子或元素的所有同位素被认为在本发明
的化合物及其用途的范围内。可以掺入本发明化合物中的典型的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，比如2H(“D”)，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，
18F，36Cl，123I和125I。本发明某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布测定。含氚的(3H)和碳-14(14C)同位素用于方便其制备和可检测
性。进一步以更重的同位素比如氘(即，2H)取代可以提供由更好的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)产生的某些治疗优越性并且因此在一些情况下是优选
的。正电子发射同位素比如15O，13N，11C和18F用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检测底物受体占用。通常，可以通过用同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂，通过以下类似于所述方案中和/或在本文以下实施例中公开的那些的工艺制备本发明的同位素标记的化合
物。
子质量或质量数的原子替代。如详述的任何特定原子或元素的所有同位素被认为在本发明
的化合物及其用途的范围内。可以掺入本发明化合物中的典型的同位素包括氢，碳，氮，氧，磷，硫，氟，氯和碘的同位素，比如2H(“D”)，3H，11C，13C，14C，13N，15N，15O，17O，18O，32P，33P，35S，
18F，36Cl，123I和125I。本发明某些同位素标记的化合物(例如，用3H或14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布测定。含氚的(3H)和碳-14(14C)同位素用于方便其制备和可检测
性。进一步以更重的同位素比如氘(即，2H)取代可以提供由更好的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求)产生的某些治疗优越性并且因此在一些情况下是优选
的。正电子发射同位素比如15O，13N，11C和18F用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检测底物受体占用。通常，可以通过用同位素标记试剂替代非同位素标记的试剂，通过以下类似于所述方案中和/或在本文以下实施例中公开的那些的工艺制备本发明的同位素标记的化合
物。
[0110] 术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”既指治疗性处理和/或预防性治疗或预防措施，其中目的是预防或放慢(减少)不希望有的生理改变或病症，比如，例如，癌症的发展或扩散。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于症状的缓解，疾病或病症程度的减少，疾病或病症的稳定的(即，不恶化)状态，延迟或放慢疾病进程，改善或缓和疾病状态或病症，和减轻(不论部分或全部)，不论可检测或不可检测。“治疗”还可以意为与如果不接受治疗的预期存活率相比，延长的存活率。需要治疗的那些包括已经患有疾病或病症的那些以及倾向于患有疾病或病症的那些或要预防疾病或病症要的那些。
[0111] 措辞“治疗有效量”意为(i)治疗或预防特定疾病(disease)，病状(condition)，或病症(disorder)，(ii)减弱，改善，或消除特定疾病，病状，或病症的一个以上症状，或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病，病状，或病症的一个以上症状的发病的本发明化合物的量。在一些实施方案中，治疗有效量是足以显著减少或延迟神经元细胞死亡的本文描述的
化学实体的量。
化学实体的量。
[0112] 如本文描述的术语“给药”指将神经元或其部分与本文描述的化合物接触。这包括将所述化合物给药于存在神经元或其部分的受试者，以及将所述抑制剂引入培养神经元或其部分的培养基。
[0113] 如本文描述的术语“患者”指任何哺乳动物，包括人，高级非人灵长类，啮齿类家畜和农场动物比如牛、马、狗和猫。在一个实施方案中，所述患者是人患者。
[0114] 术语“生物利用度”指给药于患者的给定量的药物的系统利用度(即，血液/血浆水平)。生物利用度是表明从给药的剂型到达总循环的药物的时间(速率)和总量(程度)的测量的绝对术语。
[0115] 如本文描述的措辞“预防轴突变性”，“预防神经元变性”，“预防CNS神经元变性”，“抑制轴突变性”，“抑制神经元变性”，“抑制CNS神经元变性”包括(i)在诊断为具有神经变性的疾病或具有发展为神经变性疾病的风险的患者中抑制或保持轴突或神经元变性的能力和(ii)在已经患有神经变性疾病或具有神经变性疾病症状的患者中抑制或预防进一步
轴突或神经元变性的能力。预防轴突或神经元变性包括减少或抑制轴突或神经元变性，其
以完全或部分抑制或神经元或轴突变性为特征。这可以例如通过分析神经生物学功能评
估。上文列出的术语也包括体外和活体外方法。进一步地，措辞“预防神经元变性”和“抑制神经元变性”包括就整个神经元或其部分，比如神经元细胞体，轴突和树突而言的此种抑
制。与不接受一个以上本文描述的试剂的对照受试者或群体相比，给药一种以上如本文描
述的试剂可以导致受试者或群体中，神经系统病症的一个以上症状，继发于对神经系统外
具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病状；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；和视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病(例如，震颤(tremors)，运动迟缓(slowness of movement)，共济失调(ataxia)，平衡丧失(loss of balance)，抑郁(depression)，认知功能下降(decreased cognitive function)，短期记忆丧失(short term memory loss)，长期记忆丧失(long term memory loss)，精神错乱(confusion)，个性改变(changes in personality)，语言障碍(language difficulties)，感官知觉丧失
(loss of sensory perception)，接触敏感性(sensitivity to touch)，四肢麻木
(numbness in extremities)，肌无力(muscle weakness)，肌麻痹(muscle paralysis)，肌痉挛(muscle cramps)，肌肉痉挛(muscle spasms)，饮食习惯的显著改变，过度恐惧或忧
虑，失眠(insomnia)，妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，疲劳，背痛，胸痛，消化问题，头痛，快速心率，头晕，视觉模糊(blurred vision)，视觉阴影或盲区(shadows or
missing areas of vision)，视物变形症(metamorphopsia)，彩色视觉损伤(impairment
in color vision)，暴露于亮光后视觉功能的减少的恢复，和视觉对比敏感度损失(loss
in visual contrast sensitivity))的至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，
30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或甚至100％的减少)。与在不给药一个以上本文描述的试剂的神经元群体或受试者中变性的神经元(或其
神经元体，轴突，或树突)的数量相比，给药一个种以上如本文描述的试剂可以导致在神经元群体中或在受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量至少10％的减
少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，
80％，85％，90％，95％，或甚至100％的减少)。与未用一个以上本文描述的化合物治疗的受试者或群体相比，给药一种以上如本文描述的试剂可以导致受试者或受试者群体中发展为
神经系统病症；继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，治疗的神经系统病状；由物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；视觉相关神经变性；记忆丧失；
或精神病的可能性的至少10％减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，
50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％减少)。
轴突或神经元变性的能力。预防轴突或神经元变性包括减少或抑制轴突或神经元变性，其
以完全或部分抑制或神经元或轴突变性为特征。这可以例如通过分析神经生物学功能评
估。上文列出的术语也包括体外和活体外方法。进一步地，措辞“预防神经元变性”和“抑制神经元变性”包括就整个神经元或其部分，比如神经元细胞体，轴突和树突而言的此种抑
制。与不接受一个以上本文描述的试剂的对照受试者或群体相比，给药一种以上如本文描
述的试剂可以导致受试者或群体中，神经系统病症的一个以上症状，继发于对神经系统外
具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病状；由物理的，机械的或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；和视觉相关神经变性；记忆丧失；或精神病(例如，震颤(tremors)，运动迟缓(slowness of movement)，共济失调(ataxia)，平衡丧失(loss of balance)，抑郁(depression)，认知功能下降(decreased cognitive function)，短期记忆丧失(short term memory loss)，长期记忆丧失(long term memory loss)，精神错乱(confusion)，个性改变(changes in personality)，语言障碍(language difficulties)，感官知觉丧失
(loss of sensory perception)，接触敏感性(sensitivity to touch)，四肢麻木
(numbness in extremities)，肌无力(muscle weakness)，肌麻痹(muscle paralysis)，肌痉挛(muscle cramps)，肌肉痉挛(muscle spasms)，饮食习惯的显著改变，过度恐惧或忧
虑，失眠(insomnia)，妄想(delusions)，幻觉(hallucinations)，疲劳，背痛，胸痛，消化问题，头痛，快速心率，头晕，视觉模糊(blurred vision)，视觉阴影或盲区(shadows or
missing areas of vision)，视物变形症(metamorphopsia)，彩色视觉损伤(impairment
in color vision)，暴露于亮光后视觉功能的减少的恢复，和视觉对比敏感度损失(loss
in visual contrast sensitivity))的至少10％的减少(例如，至少15％，20％，25％，
30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或甚至100％的减少)。与在不给药一个以上本文描述的试剂的神经元群体或受试者中变性的神经元(或其
神经元体，轴突，或树突)的数量相比，给药一个种以上如本文描述的试剂可以导致在神经元群体中或在受试者中变性的神经元(或其神经元体，轴突，或树突)的数量至少10％的减
少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，
80％，85％，90％，95％，或甚至100％的减少)。与未用一个以上本文描述的化合物治疗的受试者或群体相比，给药一种以上如本文描述的试剂可以导致受试者或受试者群体中发展为
神经系统病症；继发于对神经系统外具有主要影响的疾病，病状，治疗的神经系统病状；由物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，疼痛；视觉相关神经变性；记忆丧失；
或精神病的可能性的至少10％减少(例如，至少15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，
50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，或甚至100％减少)。
[0116] 如本文描述的术语“神经元”指神经系统细胞，其包括中间细胞体或胞体(soma)，和两种类型的延伸或放射：树突，通常大多数神经元信号通过其传递到细胞体，和轴突，通常大多数神经元信号通过其从细胞体传递到效应细胞，比如靶神经元或肌肉。神经元可以将信息从组织和器官传递入中枢神经系统(传入或感觉神经元)并将信号从中枢神经系统
传送至效应细胞(传出或运动神经元)。其它神经元，称为中间神经元，连接中枢神经系统
(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本发明的治疗的神经元类型的某些特定实例包括小
脑颗粒神经元，背根神经节神经元，和皮质神经元。
传送至效应细胞(传出或运动神经元)。其它神经元，称为中间神经元，连接中枢神经系统
(脑和脊柱)内的神经元。可以接受根据本发明的治疗的神经元类型的某些特定实例包括小
脑颗粒神经元，背根神经节神经元，和皮质神经元。
[0117] B.化合物
[0118] 在一个方面中，本发明提供式(I)的化合物
[0119]
[0120] 及其盐；其中在式(I)中
[0121] R1选自由以下各项组成的组：氢，-F，-Cl，-Br，-I，-NO2，-CN，C1-12烷基和C1-12卤代烷基；
[0122] R2选自由以下各项组成的组：3至12元环烷基，C-连接的3至12元杂环烷基，和-C(RA2)(C1-6(卤代)烷基)2，其中RA2是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-SF5，-OSF5，C1-12烷硫基，C1-12烷氧基，C1-12烷基氨基和C1-12二烷基氨基；并且其中R2任选地被1至5个选自由以下各项组成的组中的R2-A取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C1-12杂烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X2)0-1-CN，-(X2)0-1-NO2，-(X2)0-1-SF5，-(X2)0-1-OSF5，-(X2)0-1-OR2A，-(X2)0-1-N(R2A)2，-(X2)0-1-SR2A，-(X2)0-1-CF3，3至12元环烷基-(X2)0-1-，3至12元杂环烷基-(X2)0-1-，5至6元杂芳基-(X2)0-1-，苯基-(X2)0-1-，-(X2)0-1-C(＝O)N(R2A)(R2A)，-(X2)0-1-C(＝O)OR2A，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)(R2A)，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)OR2A，-(X2)0-1-S(＝O)1-2-R2A，-(X2)0-1-N(R2A)S(＝O)1-2-R2A，-(X2)0-1-S(＝O)1-2N(R2A)2，-(X2)0-1-C(＝O)R2A，-(X2)0-1-C(＝NOR2A)R2A，-(X2)0-1-N(R2A)C(＝O)N(R2A)2和-(X2)0-1-OC(＝O)R2A，-(X2)0-1-OP(＝O)(OR2A)2，-
2 2A 2 2A 2
(X)-SC(＝O)OR 和-(X)-SC(＝O)N(R )2；其中X选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，
C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R2A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，
2A
苯基和苯基-C1-4烷基，或任意两个与相同的氮原子相连的R 基团任选地结合从而形成包含
1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R2-A取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R2A-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基；
2 2A 2 2A 2
(X)-SC(＝O)OR 和-(X)-SC(＝O)N(R )2；其中X选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，
C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R2A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，3-7元环烷基，3-7元环烷基-C1-4烷基，3-7元杂环烷基，3-7元杂环烷基-C1-4烷基，5-6元杂芳基，5-6元杂芳基-C1-4烷基，
2A
苯基和苯基-C1-4烷基，或任意两个与相同的氮原子相连的R 基团任选地结合从而形成包含
1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R2-A取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R2A-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基，C1-6二烷基氨基；
[0123] R3选自由以下各项组成的组：C1-12烷基-，C1-12卤代烷基-，C1-12杂烷基-(L)0-1-，C2-12烯基-(L)0-1-，C2-12炔基-(L)0-1-，3至12元环烷基-(L)0-1-，3至12元杂环烷基-(L)0-1-，其中L选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，C2-4亚炔基，-C(＝O)-，-C(＝O)-N(H)-，-C(＝O)N(C1-6烷基)-，-C(＝O)O-，-S(O)1-2-和-S(O)1-2-N(H)-；其中R3基团任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R3A取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-OSF5，-NH2，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，3至5元环烷基，3至
5元杂环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
5元杂环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
[0124] R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-NO2，-(X4)0-1-SF5，-(X4)0-1-OSF5，-(X4)0-1-OR4A，-(X4)0-1-N(R4A)2，-(X4)0-1-SR4A，-(X4)0-1-CF3，3至7元环烷基-(X4)0-1-，3至7元杂环烷基-(X4)0-1-，5至6元杂芳基-(X4)0-1-，苯基-(X4)0-1-，-(X4)0-1-C(＝O)N(R4A)(R4A)，-(X4)0-1-C(＝O)OR4A，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)(R4A)，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)OR4A，-(X4)0-1-S(＝O)1-2-R4A，-(X4)0-1-N(R4A)S(＝O)1-2-R4A，-(X4)0-1-S(＝O)1-2N(R4A)2，-(X4)0-1-C(＝O)R4A，-(X4)0-1-C(＝NOR4A)R4A，-(X4)0-1-N(R4A)C(＝O)N(R4A)2，-(X4)0-1-OC(＝O)R4A，-(X4)0-1-OP(＝O)(OR4A)2，-(X4)-SC(＝O)OR4A和-(X4)-SC(＝O)N(R4A)2，X4选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R4A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基，或任意两个与相同的氮原子相连的R4A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4基4A-1
团独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：-F，-Cl，-
Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
团独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R 取代基取代：-F，-Cl，-
Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；
[0125] R5和R6各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-12烷基，和C1-12卤代烷基；并且[0126] 备选地，R4和R5结合从而形成任选地包含1个另外的选自N，O和S的杂原子的5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环，并且其中所述5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环进一步任选地被1至3个选自由以下各项组成的组中的R4/5cy取代基取代：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C2-12烯基，C2-12炔基，-F，-Cl，-Br，-I，-(X4/5)0-1-CN，-(X4/5)0-1-NO2，-(X4/5)0-1-SF5，-(X4/5)0-1-OSF5，-(X4/5)0-1-OR45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)2，-(X4/5)0-1-SR45A，-(X4/5)0-1-CF3，3至12元环烷基-
4/5 4/5 4/5 4/5 4
(X )0-1-，3至12元杂环烷基-(X )0-1-，5至6元杂芳基-(X )0-1-，苯基-(X )0-1-，-(X
/5)0-1-C(＝O)N(R45A)(R45A)，-(X4/5)0-1-C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)(R45A)，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2N(R45A)2，-(X4/5)0-1-C(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-C(＝NOR45A)R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)N(R45A)2和-(X4/5)0-1-OC(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-OP(＝O)(OR45A)2，-(X4/5)-SC(＝O)OR45A和-(X4/5)-SC(＝O)N(R45A)2，X4/5选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R45A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任意两个与相同的氮原子相连的R45A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4/5cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R4
/5cy-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；并且
4/5 4/5 4/5 4/5 4
(X )0-1-，3至12元杂环烷基-(X )0-1-，5至6元杂芳基-(X )0-1-，苯基-(X )0-1-，-(X
/5)0-1-C(＝O)N(R45A)(R45A)，-(X4/5)0-1-C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)(R45A)，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)OR45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)S(＝O)1-2-R45A，-(X4/5)0-1-S(＝O)1-2N(R45A)2，-(X4/5)0-1-C(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-C(＝NOR45A)R45A，-(X4/5)0-1-N(R45A)C(＝O)N(R45A)2和-(X4/5)0-1-OC(＝O)R45A，-(X4/5)0-1-OP(＝O)(OR45A)2，-(X4/5)-SC(＝O)OR45A和-(X4/5)-SC(＝O)N(R45A)2，X4/5选自由以下各项组成的组：C1-4亚烷基，C1-4卤代亚烷基，C1-4亚杂烷基，C2-4亚烯基，和C2-4亚炔基，R45A在每次出现时各自独立地选自由以下各项组成的组：氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基和C1-6杂烷基；或任意两个与相同的氮原子相连的R45A基团任选地结合从而形成包含1至2个另外的选自N，O和S的杂原子的3至6元杂环；并且其中R4/5cy取代基在每次出现时独立地任选地进一步被1至5个选自由以下各项组成的组中的R4
/5cy-1取代基取代：-F，-Cl，-Br，-I，-OH，-CN，-NO2，-SF5，-NH2，C1-6烷氧基，C1-6烷基氨基和C1-6二烷基氨基；并且
[0127] R7是氢，或备选地，R4和R7任选地结合从而形成任选地包含1个另外的选自N，O和S的杂原子的5至7元杂芳基或5至7元杂环烷基环。
[0128] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R5和R6各自是H。
[0129] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R4选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl，-(X4)0-1-CN，-(X4)0-1-OR4A，-(X4)0-1-SR4A，3至7元环烷基-4 4 4A
(X)0-1-，-(X)0-1-S(＝O)1-2-R ，并且任选地进一步被取代。
(X)0-1-，-(X)0-1-S(＝O)1-2-R ，并且任选地进一步被取代。
[0130] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R4选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)0-1-CN，C1-4烷基氧基，C1-4卤代烷基氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，3至5元环烷基-(C1-4烷基氧基)-，3至6元环烷基，和(C1-4烷基)-S(O)2-，其4
中R任选地进一步被取代。
中R任选地进一步被取代。
[0131] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R4选自由以下各项组成的组：-F，Cl，-CN，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，2-二氟乙-1-基，1，1-二氟乙-1-基，2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基，甲氧基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙-1-氧基，2，2-二氟乙-1氧基，1，2-二氟乙-1-氧基，1，1-二氟乙-1-氧基，2，2，2-三氟乙-1-氧基，1，2，2-三氟乙-1-氧基，1，1，2-三氟乙-1-氧基，异丙氧基，1-氟-丙-2-氧基，1，1-二氟-丙-2-氧基，1，3-二氟-丙-2-氧基，1，1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
[0132] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R6是H；并且R4和R5结合从而形成选自由以下各项组成的组中的5至7元环：吡咯，咪唑，吡唑，吡咯烷酮，吡咯烷，吗啉，哌啶和哌嗪，其中结合的R4和R5任选地被1至3个R4/5cy取代基取代。
[0133] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R4/5cy选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，-F，-Cl，-(X4/5)0-1-CN，-(X4/5)0-1-OR45A，3至7元环烷基-(X4/5)0-1-，-(X4/5 45A 4/5cy 4/5cy-1)0-1-S(＝O)1-2-R ，其中R 任选地被1至3个R 取代基取代。
[0134] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R4/5cy选自由以下各项组成的组：-F，-Cl，C1-4烷基，C1-4卤代烷基，-(C1-4亚烷基)0-1-CN，C1-4烷基氧基，C1-4卤代烷基氧基，C1-4烷硫基，C1-4卤代烷硫基，3-6元环烷基-(C1-4烷基氧基)-，3至6元环烷基，和(C1-4烷基)-S(O)2-，4/5cy 4/5cy-1
其中R 任选地被1至5个R 取代基取代。
其中R 任选地被1至5个R 取代基取代。
[0135] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R4/5cy选自由以下各项组成的组：-F，Cl，-CN，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，2-二氟乙-1-基，1，1-二氟乙-1-基，2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，2-三氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基，甲氧基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2-氟乙-1-氧基，2，2-二氟乙-1氧基，1，2-二氟乙-1-氧基，1，1-二氟乙-1-氧基，2，2，2-三氟乙-1-氧基，1，2，2-三氟乙-1-氧基，1，1，2-三氟乙-1-氧基，异丙氧基，1-氟-丙-2-氧基，1，1-二氟-丙-2-氧基，1，
3-二氟-丙-2-氧基，1，1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
3-二氟-丙-2-氧基，1，1，1-三氟-丙-2-氧基，1，1，3-三氟-丙-2-氧基，1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，环丙基甲氧基和环丙基。
[0136] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1选自由以下各项组成的组：氢，C1-4烷基和C1-4卤代烷基。
[0137] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是氢，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基和甲基。
[0138] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R1是氢。
[0139] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2是稠合的或桥连的3至12元环烷基或稠合的或桥连的二环的或三环的C-连接的3至12元杂环烷基环，其中R2任选地被1-5个R2
-A取代基取代。
-A取代基取代。
[0140] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2选自由以下各项组成的组：3-氮杂二环[3.1.0]己烷，3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，3-氮杂二环[3.1.1]庚烷，1，1a，5，5a-四氢-
4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-2，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，
1a，5，5a-四氢-3，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-2，3，4a-三氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-4，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，八氢-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，3-氧杂二环[3.2.1]辛烷，3-氧杂二环[3.1.1]庚烷和3-氧杂二
环[3.1.0]己烷，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-2，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，
1a，5，5a-四氢-3，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-2，3，4a-三氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，1，1a，5，5a-四氢-4，4a-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，八氢-4a-氮杂-环丙并[a]并环戊二烯，3-氧杂二环[3.2.1]辛烷，3-氧杂二环[3.1.1]庚烷和3-氧杂二
环[3.1.0]己烷，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
[0141] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2选自由以下各项组成的组：
[0142]
[0143]
[0144] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2选自由以下各项组成的组：
[0145]
[0146] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2是单环，其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
[0147] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2是选自由以下各项组成的组中的单环：氮杂环丁烷，吡咯烷，吡咯烷酮，哌啶，哌啶酮，氮杂环庚烷，氮杂环庚烷酮，四氢呋喃，四氢呋喃酮，四氢吡喃，四氢吡喃酮，氧杂环丁烷，氧杂环丁烷酮，氧杂环庚烷和氧杂环庚烷
2 2-A 2-A
酮，其中R任选地被1至5个R 取代基取代，并且其中R 任选地进一步被取代。
2 2-A 2-A
酮，其中R任选地被1至5个R 取代基取代，并且其中R 任选地进一步被取代。
[0148] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2选自由以下各项组成的组：
[0149]
[0150] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2-A选自由以下各项组成的组：C1-12烷基，C1-12卤代烷基，C1-12杂烷基，-(X2)0-1-CN，-(X2)0-1-OR2A，3至12元环烷基-(X2)0-1-，3至12元杂环烷基-(X2)0-1-，-(X2)0-1-S(＝O)1-2-R2A和-(X2)0-1-C(＝O)R2A，其中R2-A任选地被取代。
[0151] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2-A选自由以下各项组成的组：OH，(C1-6烷基)-C(＝O)-，(C1-6烷基)-S(＝O)2-，氧杂环庚烷，氮杂环丁烷，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基和-(C1-6烷基)-CN，其中R2-A任选地被取代。
[0152] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2-A选自由以下各项组成的组：CH3-C(＝O)-，氧杂环丁烷基，甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，乙基，2-氟乙-1-基，1-氟乙-1-基，1，2-二氟乙-1-基，2，2-二氟乙-1-基，1，1，2-三氟乙-1-基2，2，2-三氟乙-1-基，1，2，
2-三氟乙-1-基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基乙基，羟基，(CH3)2(OH)CC(H)2-，CH3OCH2C(H)(CH3)-，CH3OC(CH3)2CH2-，NCC(H)(CH3)CH2-，NCC(H)(CH3)2CH2-，CH3OC(H)(CH3)CH2-，NCCH2C(H)(CH3)-，NCCCH2C(CH3)2-，CH3-S(O)2-和异丙基-OC(＝O)-。
2-三氟乙-1-基，氰基甲基，氰基乙基，甲氧基乙基，羟基，(CH3)2(OH)CC(H)2-，CH3OCH2C(H)(CH3)-，CH3OC(CH3)2CH2-，NCC(H)(CH3)CH2-，NCC(H)(CH3)2CH2-，CH3OC(H)(CH3)CH2-，NCCH2C(H)(CH3)-，NCCCH2C(CH3)2-，CH3-S(O)2-和异丙基-OC(＝O)-。
[0153] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R2是-C(RA2)(C1-6烷基)2，其中RA2是氢，-F，-Cl，-Br，-I，-CN，-OH，-NH2，-SF5，-OSF5，C1-4烷硫基，C1-4烷氧基，C1-4烷基氨基和C1-4二烷基氨基，并且其中R2任选地被1至5个R2-A取代基取代。
[0154] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3选自由以下各项组成的组：C1-6烷基，3至6元环烷基-C1-4烷基，3至6元环烷基，3至6元杂环烷基-C1-4烷基，和3-6元杂环烷基，其中R3任选地被R3A取代。
[0155] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，R3选自由以下各项组成的组：甲基，单氟甲基，二氟甲基，乙基，1，1，1-三氟乙-2-基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，环丙基，环丙基甲基，环丁基，环丁基甲基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环己基甲基，1，1-二氟环丁-3-基，1，1-二氟环戊-3-基，氧杂环丁烷-2-基，氧杂环丁烷-2-基-甲基，氧杂环丁烷-3-基，氧杂环丁烷-3-基-甲基，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-3-基-甲基，四氢吡喃-3-基，四氢吡喃-3-基-甲基，四氢吡喃-4-基，四氢吡喃-4-基-甲基，氮杂环丁烷-3-基，氮杂环丁烷-3-基-甲基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-3-基-甲基，哌啶-4基，哌啶-4-基-甲基，哌啶-3-基和哌啶-3-基-甲基。
[0156] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，所述化合物具有选自由以下各项组成的组中的式：
[0157]
[0158] 在另一个实施方案中，在式(I)的化合物中，所述化合物具有选自由以下各项组成的组中的式：
[0159]
[0160]
[0161] 其中在式III-a，III-b，III-c，III-d，III-e，III-f和III-g中，XH1和XH2在每次出现时独立地选自以下各项组成的组：N，NH，N(R4/5cy)，CH或C(R4/5cy)。
[0162] 在另一个实施方案中，在式III-a，III-b，III-c，III-d，III-e，III-f和III-g的化合物中，XH1和XH2独立地是CH或C(R4/5cy)。
[0163] 在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自由以下各项组成的组：
[0164] 5-(5-异丙基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0165] 2-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，
[0166] 2-(3-(6-氨基-5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)丙-2-醇，
[0167] 2-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，
[0168] 2-(3-(6-氨基-5-(二氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，
[0169] 2-(3-(6-氨基-5-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基丙腈，
[0170] 5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0171] 1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
[0172] 1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
[0173] 1-(3-(1-异丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
[0174] 1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
[0175] 1-(3-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮，
[0176] 外消旋-5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0177] 5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0178] 5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0179] 5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0180] (R)-5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0181] (S)-5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0182] 5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0183] 5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0184] 5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，
[0185] 5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，
[0186] 3-氯-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0187] 5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，
[0188] 3-氯-5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0189] 5-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0190] 5-(1-((R)-3，3-二氟环戊基)-5-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0191] 5-(5-((R)-四氢呋喃-3-基)-1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0192] 5-(1，5-二((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0193] 5-(1，5-二((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0194] 5-(1-((S)-3，3-二氟环戊基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0195] 5-(1-((R)-3，3-二氟环戊基)-5-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0196] 5-(1-((S)-3，3-二氟环戊基)-5-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0197] 1-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)环戊醇，
[0198] 5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0199] 5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，
[0200] 5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-氟吡啶-2-胺，
[0201] 5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0202] 3-氯-5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0203] 5-(1-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0204] 5-(1-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0205] 4-(1-(3，3-二氟环丁基)-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基哌啶-2-酮，
[0206] 4-(3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-1-(3，3-二氟环丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基哌啶-2-酮，
[0207] 4-(3-(6-氨基-5-氟吡啶-3-基)-1-(3，3-二氟环丁基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基哌啶-2-酮，
[0208] 4-(1-(3，3-二氟环丁基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)-1-甲基哌啶-2-酮，
[0209] 5-(1-异丙基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
[0210] 1-(4-(1-甲基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮，
[0211] 1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮，
[0212] 1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮，
[0213] 1-(4-(1-异丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮，
[0214] 2-(4-(1-异丙基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙腈，
[0215] 2-(4-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙腈，
[0216] 5-(1-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0217] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0218] 5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0219] 5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0220] 3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0221] 3-氟-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0222] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
[0223] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0224] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮，
[0225] 6-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
[0226] 3-甲基-5-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0227] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0228] 3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0229] 3-氟-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0230] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0231] 5-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0232] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0233] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0234] 3-氯-5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0235] 3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0236] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮，
[0237] 3-氯-5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0238] 3-氟-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0239] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0240] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
[0241] 3-氯-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0242] 6-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶，
[0243] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮，
[0244] 5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0245] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-胺，
[0246] 3-乙氧基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0247] 3-异丙氧基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0248] 5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-乙氧基吡啶-2-胺，
[0249] 5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡啶-2-胺，
[0250] 3-(环丙基甲氧基)-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0251] 5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
[0252] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
[0253] 5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡啶-2-胺，
[0254] 3-氯-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0255] 2-氨基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
[0256] 2-氨基-5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
[0257] 7-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4] 嗪，
[0258] 5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0259] 6-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1，2，3，4-四氢-1，8-萘啶，
[0260] 5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0261] 3-环丙基-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0262] 3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0263] 5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
[0264] 5-(5-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0265] 5-(5-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0266] 5-(1-异丙基-5-(4-甲氧基-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0267] 5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0268] 5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺，
[0269] 5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0270] 5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0271] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(甲磺酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0272] 5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2，2-二氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0273] 3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0274] 3-氯-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0275] 3-氯-5-(1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0276] 2-氨基-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
[0277] 7-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2，2，2-三氟乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-胺，
[0278] 1-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)乙酮，
[0279] 3-氯-5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0280] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0281] 3-氯-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0282] 3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0283] 3-氯-5-(1-异丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0284] 3-氯-5-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0285] 5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0286] 3-氯-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0287] 5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0288] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0289] 5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0290] 3-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)丙腈，
[0291] 1-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-2-甲基丙-2-醇，
[0292] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(1-甲氧基丙-2-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0293] (1R，5S，6r)-异丙基-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯，
[0294] 3-((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)丁腈，
[0295] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈，
[0296] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0297] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0298] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0299] 3-氯-5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0300] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0301] 2-氨基-5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
[0302] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-环丙基吡啶-2-胺，
[0303] 3-氯-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0304] 3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0305] 3-环丙基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0306] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，
[0307] 2-氨基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈，
[0308] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
[0309] 3-异丙氧基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0310] 3-氯-5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0311] 5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0312] 5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡啶-2-胺，
[0313] 3-氯-5-(5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0314] 5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0315] 5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0316] 5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-环丙基吡啶-2-胺，
[0317] 3-氯-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0318] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺，
[0319] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-异丙氧基吡啶-2-胺，
[0320] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
[0321] 3-(二氟甲基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0322] 5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-胺，
[0323] 5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0324] 3-环丙基-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0325] 5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-环丙基吡啶-2-胺，
[0326] 5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0327] 5-(1-(环丁基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0328] 5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0329] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0330] 5-(1-(叔丁基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0331] 5-(1-环丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0332] 5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，
[0333] 5-(1-环丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，
[0334] 5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺，
[0335] 7-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-4-胺，
[0336] 5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0337] 5-(5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0338] 3-(1，1-二氟乙基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0339] 3-(1，1-二氟乙氧基)-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0340] 5-(1-((1-甲基环丙基)甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0341] 5-(5-((1R，5S，6r)-3-环丁基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-环戊基-1H-吡唑-3-基)-3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺，
[0342] 5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺，
[0343] 3-氯-5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，
[0344] 3-(二氟甲氧基)-5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺，和
[0345] 5-(1-异丙基-5-(3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.1]庚-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺，
[0346] 及其盐。
[0347] 在另一个实施方案中，式(I)的化合物选自表1中的化合物。
[0348] 表1：
[0349]
[0350]
[0351]
[0352]
[0353]
[0354]
[0355]
[0356]
[0357]
[0358]
[0359]
[0360]
[0361]
[0362]
[0363]
[0364]
[0365]
[0366]
[0367]
[0368]
[0369]
[0370]
[0371]
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376]
[0377]
[0378]
[0379]
[0380]
[0381]
[0382] C.化合物的合成
[0383] 本发明的化合物可以根据实施例部分中所述的一般方法A-AH合成。
[0384] D.药物组合物和给药
[0385] 除一个以上上文提供的化合物(或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素，药用盐，或前药)之外，本发明还提供组合物和药物，所述组合物和药物包含式I或其任何子式的化合物和至少一种药用载体，稀释剂或赋形剂。本发明的组合物可以用于抑制患者(例如，人)中DLK活性。
[0386] 如本文描述的，术语“组合物”意在包括含有指定量的指定组分的产品，以及由指定量的指定组分的组合直接或间接产生的任何产品。由“药学上可接受”其意为载体，稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他组分相容并且对其接受体无害。
[0387] 在一个实施方案中，本发明提供药物组合物(或药物)，所述药物组合物包含式I或I-I的化合物(或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素，药用盐，或前药)和药用载体，稀释剂或赋形剂。在另一个实施方案中，本发明提供包含本发明化合物的组合物(或药物)的制备。在另一个实施方案中，本发明提供式I或I-I的化合物和包
含式I的化合物或其任何实施方案的组合物向需要其的患者(例如，人患者)的给药。
含式I的化合物或其任何实施方案的组合物向需要其的患者(例如，人患者)的给药。
[0388] 以与良好医疗实践一致的方式制备、剂量给药和给药组合物。在这种情况下考虑的因素包括治疗的特定病症，治疗的特定哺乳动物，个体患者的临床状况，病症的原因，递送制剂的位点，给药方法，给药的时间安排，和执业医生已知的其它因素。将通过此种考虑管理要给药化合物的有效量，并且是如预防或治疗不希望的疾病或病症所需的抑制DLK活
性所必要的最小量，所述不希望的疾病或病症如例如，神经变性(neurodegeneration)，淀粉样变性(amyloidosis)，神经原纤维缠结的形成(formation of neurofibrillary
tangles)，或不希望的细胞生长。例如，此种量可以低于对正常细胞或整体上哺乳动物有毒的量。
性所必要的最小量，所述不希望的疾病或病症如例如，神经变性(neurodegeneration)，淀粉样变性(amyloidosis)，神经原纤维缠结的形成(formation of neurofibrillary
tangles)，或不希望的细胞生长。例如，此种量可以低于对正常细胞或整体上哺乳动物有毒的量。
[0389] 在一个实施例中，每剂量肠胃外给药的本发明化合物的治疗有效量将在约0.01-100mg/kg的范围内，备选地约例如，0.1至20mg/kg患者体重/天，其中使用的化合物的典型起始范围为0.3至15mg/kg/天。在某些实施方案中，以单次每日剂量或以分开的剂量每日二至六次或以持续释放的形式给予每日剂量。在70kg成人的情况下，总每日剂量将通常为约
7mg至约1,400mg。可以调整该剂量给药方案以提供最适治疗反应。可以以1至4次/日，优选一次或两次/日的方案给药所述化合物。
7mg至约1,400mg。可以调整该剂量给药方案以提供最适治疗反应。可以以1至4次/日，优选一次或两次/日的方案给药所述化合物。
[0390] 可以以任何方便的给药形式，例如，片剂，粉剂，胶囊，溶液，分散液，混悬剂，糖浆，喷雾剂，栓剂，凝胶，乳状液，贴剂等给药本发明的化合物。此种组合物可以包含药物制备中的常规组分，例如，稀释剂，载体，pH调节剂，甜味剂，填充剂，和另一种活性剂。
[0391] 可以以任何合适的方法给药本发明的化合物，包括口服，局部(包括含服和舌下)，直肠，阴道，经皮，肠胃外，皮下，腹膜内，肺内，皮内，鞘内和硬脑膜上和鼻内，以及，如果需要局部治疗，病灶内给药。肠胃外输注包括肌肉内，静脉内，动脉内，腹膜内，脑内，眼内，病灶内或皮下给药。
[0392] 通常根据标准药学实践配制包含式I及其任何实施方案的化合物的组合物为药物组合物。通过将本发明的化合物和稀释剂，载体或赋形剂混合制备典型的制剂。合适的稀释剂，载体和赋形剂是本领域技术人员公知的并详细描述于，例如，Ansel，Howard C.，等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：
Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Science和Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，
2005。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂，悬浮剂，防腐剂、抗氧化剂，遮避剂(opaquing agents)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂，稀释剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
Lippincott，Williams&Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.，等人Remington：The Science和Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott，Williams&Wilkins，2000；和Rowe，Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago，Pharmaceutical Press，
2005。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂，悬浮剂，防腐剂、抗氧化剂，遮避剂(opaquing agents)，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂，稀释剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
[0393] 合适的载体，稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的并且包括材料如糖，蜡，水溶性和/或可膨胀的聚合物，亲水或疏水材料，明胶，油，溶剂，水等。使用的特定载体，稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的方法和目的。通常根据由本领域技术人员认为对于给药于哺乳动物安全的溶剂(GRAS)选择溶剂。通常，安全溶剂是无毒水性溶剂，比如水及其它可溶于或易混合于水的无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水，乙醇，丙二醇，聚乙二醇(例如，PEG 400，PEG 300)，等及其混合物。所述制剂还可以包括一个以上缓冲剂，稳定剂，表面活性剂，湿润剂，润滑剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，抗氧化剂，遮盖剂，助流剂，加工助剂，着色剂，甜味剂，芳香剂，调味剂及其它已知的添加剂以向药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)提供漂亮的外观或帮助制造药品(即，药物)。
[0394] 可接受稀释剂，载体，赋形剂和稳定剂在所使用的剂量和浓度对于接受者是无毒的，并且包括缓冲液比如磷酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、及其它有机酸缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(比如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯胺，苄索氯铵；苯酚，丁醇或苯甲醇；烷基对羟基苯甲酸酯类比如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和m-甲酚)；低分子量(少于约10个残基)多肽；蛋白，比如血清白蛋白，明胶，或免疫球蛋白；亲水聚合物比如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸如甘氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，组氨酸，精氨酸，或赖氨酸；单糖，二糖及其它糖，包括葡萄糖，甘露糖，或糊精；螯合剂比如EDTA；糖比如蔗糖，甘露醇，海藻糖或山梨醇；成盐反离子比如钠；金属复合体(例如，Zn-蛋白复合体)；和/或非离子表面活性剂比如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。还可以以胶体药物递送系统(例如，脂质体，白蛋白微球，微乳剂，纳米颗粒和纳米胶囊)或粗滴乳状液(macroemulsion)将本发明的活性药物成分(例如，式I的化合物或其任意
实施方案)分别装入例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此种技术在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21
版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA.中公开。
实施方案)分别装入例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。此种技术在Remington：The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of Pharmacy(2005)第21
版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA.中公开。
[0395] 可以制备本发明化合物(例如，式I的化合物或其任何实施方案)的持续释放制剂。持续释放制剂的合适实例包括包含式I的化合物或其任何实施方案的固体疏水聚合物的半
透性基质，所述基质为成形的物品形式，例如，膜，或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-丙烯酸甲酯)，或聚(乙二醇))，聚交酯(美国专利号3,773,
919)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，
1983)，不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)，可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯组
成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体
包埋 的化 合 物 ，其可以 通 过本 身已 知的 方法 制 备 (Ep st ei n等 人 ，
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：
4030，1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小的(约
200-800埃)单层型的，其中脂含量大于约30mol％胆固醇，将选择的部分调整用于最佳治
疗。
透性基质，所述基质为成形的物品形式，例如，膜，或微胶囊。持续释放基质的实例包括聚酯，水凝胶(例如，聚(2-羟乙基-丙烯酸甲酯)，或聚(乙二醇))，聚交酯(美国专利号3,773,
919)，L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸盐的共聚物(Sidman等人，Biopolymers 22：547，
1983)，不能降解的乙烯-乙酸乙烯酯(Langer等人，J.Biomed.Mater.Res.15：167，1981)，可降解乳酸-乙醇酸共聚物比如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸酯组
成的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988A)。持续释放组合物还包括脂质体
包埋 的化 合 物 ，其可以 通 过本 身已 知的 方法 制 备 (Ep st ei n等 人 ，
Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：
4030，1980；美国专利4,485,045和4,544,545；和EP 102,324A)。通常，脂质体为小的(约
200-800埃)单层型的，其中脂含量大于约30mol％胆固醇，将选择的部分调整用于最佳治
疗。
[0396] 所述制剂包括适于本文详述的给药途径的那些。可以方便地以单位剂型提供所述制剂并且可以通过制药领域公知的任意方法制备所述制剂。技术和制剂一般在Remington：
The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of
Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中找到。此种方法包括将活性成分与构成一个以上助剂的载体关联的步骤。
The Science and Practice of Pharmacy：Remington the Science and Practice of
Pharmacy(2005)第21版，Lippincott Williams&Wilkins，Philidelphia，PA中找到。此种方法包括将活性成分与构成一个以上助剂的载体关联的步骤。
[0397] 通常通过均一和密切地将活性成分与液体载体，稀释剂或赋形剂或精细划分的固体载体，稀释剂或赋形剂，或它们二者关联，并随后，如果需要，成形产物，以制备所述制剂。
通过将本发明的化合物和载体，稀释剂或赋形剂混合制备典型制剂。可以使用常规溶解和
混合工艺制备所述制剂。例如，在一个以上上文描述的赋形剂存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合
体)溶解于合适的溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药物剂型以提供容易控制的药
物剂量并从而使患者能够符合处方的方案。
通过将本发明的化合物和载体，稀释剂或赋形剂混合制备典型制剂。可以使用常规溶解和
混合工艺制备所述制剂。例如，在一个以上上文描述的赋形剂存在下，将原料药物质(即，本发明的化合物或所述化合物的稳定形式(例如，与环糊精衍生物或其它已知复合剂的复合
体)溶解于合适的溶剂中。将本发明的化合物典型地配制为药物剂型以提供容易控制的药
物剂量并从而使患者能够符合处方的方案。
[0398] 在一个实例中，可以通过在环境温度，在合适的pH，并且以所需纯度与生理学上可接受的载体(即，以用于盖伦给药形式的剂量和浓度对接受者无毒的载体)混合制备式I的化合物或其任何实施方案。制剂的pH主要依赖于化合物的特定用途和浓度，但优选范围在
约3至约8的任一点。在一个实例中，将式I的化合物或其任何实施方案配制于pH 5的醋酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I的化合物或其任何实施方案为无菌的。可以将化合物储存为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
约3至约8的任一点。在一个实例中，将式I的化合物或其任何实施方案配制于pH 5的醋酸盐缓冲液中。在另一个实施方案中，式I的化合物或其任何实施方案为无菌的。可以将化合物储存为例如固体或无定形组合物，冻干制剂或水溶液。
[0399] 可以将适于口服给药的本发明化合物(例如，式I的化合物或其任何实施方案)的制剂制备为离散单元比如丸剂，胶囊，扁胶囊剂或片剂，其各自包含预定量的本发明的化合物。
[0400] 可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分，比如粉末或颗粒制备压制的片剂，其中任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分混合物用模具成形制
备用模具制作的片剂。可以任选地将片剂包衣或刻痕和任选地配制以提供活性成分从中缓
慢或控制释放。
备用模具制作的片剂。可以任选地将片剂包衣或刻痕和任选地配制以提供活性成分从中缓
慢或控制释放。
[0401] 可以制备片剂(tablet)，药片(troches)，锭剂，水或油悬浮液，可分散粉剂或颗粒剂，乳剂，硬或软胶囊，例如，明胶胶囊，糖浆或酏剂用于口服使用。可以根据制造药物组合物领域已知的任何方法制备意在口服使用的本发明化合物(例如，式I的化合物或其实施方案)的制剂并且此种组合物可以包含包括甜味剂，调味剂，着色剂和防腐剂的一个以上制
剂，以提供可接受的制剂。可接受与适于制造片剂的无毒的药用赋形剂混合的包含活性成
分的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟崩解和胃肠道中的吸收并且从而提供更长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯自身或与蜡一起。
剂，以提供可接受的制剂。可接受与适于制造片剂的无毒的药用赋形剂混合的包含活性成
分的片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，比如碳酸钙或碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，比如玉米淀粉，或海藻酸；粘合剂，比如淀粉，明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，比如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可以通过已知技术(包括微囊化)包衣以延迟崩解和胃肠道中的吸收并且从而提供更长时期的持续作用。例如，可以使用延时材料比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯自身或与蜡一起。
[0402] 合适的口服给药形式的实例是包含与约90-30mg无水乳糖，约5-40mg交联羧甲纤维素钠，约5-30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30，和约1-10mg硬脂酸镁混合的约1mg，5mg，10mg，
25mg，30mg，50mg，80mg，100mg，150mg，250mg，300mg和500mg本发明化合物的片剂。首先将粉末成分混合在一起并且随后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制为片剂形式。可以通过将例如5-400mg的本发明化合物溶解于合
适的缓冲液，例如磷酸缓冲液，如果需要，加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠，制备气溶胶制剂的实例。可以例如，使用0.2微米滤器将溶液过滤，以去除杂质和污染物。
25mg，30mg，50mg，80mg，100mg，150mg，250mg，300mg和500mg本发明化合物的片剂。首先将粉末成分混合在一起并且随后与PVP溶液混合。可以将产生的组合物干燥，制粒，与硬脂酸镁混合并使用常规设备压制为片剂形式。可以通过将例如5-400mg的本发明化合物溶解于合
适的缓冲液，例如磷酸缓冲液，如果需要，加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠，制备气溶胶制剂的实例。可以例如，使用0.2微米滤器将溶液过滤，以去除杂质和污染物。
[0403] 对于治疗眼或其它外部组织，例如，嘴和皮肤，优选将所述制剂应用为局部软膏或乳霜，所述软膏或乳霜包含例如，0.075至20％w/w量的活性成分。当配制于软膏中时，可以将活性成分与与石蜡或水混溶的软膏基质之一一起使用。备选地，可以将活性成分配制于具有水包油乳霜基质的乳霜中。
[0404] 如果需要，乳霜基质的水相可以包括多元醇，即，具有两个以上羟基基团的醇，比如丙二醇，丁烷1，3-二醇，甘露醇，山梨醇，甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂希望可以包括增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透的化合物。此种皮肤穿透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关类似物。
[0405] 本发明乳状液的油相可以由已知的组分以已知的方式构成。在所述相可以仅包含乳化剂的同时，希望其包括至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪和油二者的混合物。优选
地，包括与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起的亲水乳化剂。还优选既包括油也包括脂肪。总
之，具有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓
的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳霜制剂的油分散相。适于用于本发明制剂的乳
化剂和乳状液稳定剂包括 60， 80，十八醇十六醇混合物，苯甲醇，肉豆寇
醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
地，包括与用作稳定剂的亲脂乳化剂一起的亲水乳化剂。还优选既包括油也包括脂肪。总
之，具有或没有稳定剂的乳化剂构成所谓的乳化蜡，并且所述蜡与油和脂肪一起构成所谓
的乳化软膏基质，所述乳化软膏基质形成乳霜制剂的油分散相。适于用于本发明制剂的乳
化剂和乳状液稳定剂包括 60， 80，十八醇十六醇混合物，苯甲醇，肉豆寇
醇，甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。
[0406] 本发明化合物(例如，式I的化合物或其实施方案)的水悬浮液包含与适于制造水悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此种赋形剂包括悬浮剂，比如羧基甲基纤维素钠，交联羧甲基纤维素，聚维酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶，和分散或湿润剂如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)，烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)，环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)，环氧乙烷与源自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯脱水山梨糖醇
单油酸酯)。所述水悬浮液还可以包含一个以上防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一个以上着色剂，一个以上调味剂和一个以上甜味剂，比如蔗糖或糖精。
单油酸酯)。所述水悬浮液还可以包含一个以上防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一个以上着色剂，一个以上调味剂和一个以上甜味剂，比如蔗糖或糖精。
[0407] 本发明化合物(例如，式I或I-I的化合物)的制剂可以是无菌可注射制剂的形式，比如无菌可注射水质或油质混悬剂。可以使用上文提到的那些合适的分散或湿润剂和悬浮
剂根据已知工艺制备该混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是溶于无毒的肠胃外可接受稀
释剂或溶剂(比如1，3-丁二醇中的溶液)的无菌可注射溶液或混悬剂或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规可以使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在可注射物的制备中可以类似地使用脂肪酸如油酸。
剂根据已知工艺制备该混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是溶于无毒的肠胃外可接受稀
释剂或溶剂(比如1，3-丁二醇中的溶液)的无菌可注射溶液或混悬剂或制备为冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规可以使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为了此目的，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在可注射物的制备中可以类似地使用脂肪酸如油酸。
[0408] 可以与载体物质组合以产生单个剂型的活性成分量将根据治疗的宿主和给药的特定模式而不同。例如，意在用于口服给药于人的时间释放制剂可以包含与可以从总组合
物的约5至约95％(重量：重量)变化的合适和方便量的载体物质混合的约1至1000mg的活性
物质。可以制备所述药物组合物以容易提供用于给药的可测量的量。例如，意在用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/微升溶液从而可以出现以约30mL/hr的速
率输注合适的体积。
物的约5至约95％(重量：重量)变化的合适和方便量的载体物质混合的约1至1000mg的活性
物质。可以制备所述药物组合物以容易提供用于给药的可测量的量。例如，意在用于静脉内输注的水溶液可以包含约3至500μg的活性成分/微升溶液从而可以出现以约30mL/hr的速
率输注合适的体积。
[0410] 适于局部给药于眼的制剂还包括滴眼剂，其中在合适的载体，尤其在活性成分的水质溶剂中溶解或悬浮所述活性成分。优选所述活性成分以约0.5至20％w/w，例如约0.5至
10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此种制剂中。
10％w/w，例如约1.5％w/w的浓度存在于此种制剂中。
[0411] 适于局部给药于口的制剂包括锭剂，其包括溶于调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；软锭剂，其包含溶于惰性基质如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分；和漱口剂，其包含溶于合适液体载体的活性成分。
[0412] 直肠给药的制剂可以以与合适基质(包括例如可可油或水杨酸酯)一起的栓剂存在。
[0413] 适于肺内或鼻给药的制剂具有例如0.1至500微米的范围内(包括以增量微米比如0.5，1，30微米，35微米等的范围在0.1和500微米之间的粒径)的粒径，其通过由鼻道快速吸入或通过由口吸入给药从而到达肺囊泡。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。可
以根据常规方法制备适于气溶胶或干粉给药的制剂并可以与其他治疗剂比如如下文描述
的此前用于治疗病症的化合物一起递送。
以根据常规方法制备适于气溶胶或干粉给药的制剂并可以与其他治疗剂比如如下文描述
的此前用于治疗病症的化合物一起递送。
[0414] 可以以单位剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿瓶和小瓶包装所述制剂，并可以在冷冻干燥(冻干)条件储存，使用前仅需要立即加入用于注射的无菌液体载体，例如水。从之前描述的类型的无菌粉剂，颗粒剂和片剂制备临时注射液和悬浮液。优选的单位剂量制
剂为包含如本文中上文陈述的每日剂量或单位每日亚剂量的活性成分的那些，或其合适部
分。
剂为包含如本文中上文陈述的每日剂量或单位每日亚剂量的活性成分的那些，或其合适部
分。
[0415] 当结合靶点位于脑中时，本发明的某些实施方案提供式I的化合物(或其实施方案)以穿过血脑屏障。某些神经变性疾病与血脑屏障的渗透性的增加相关，从而式I的化合
物(或其实施方案)可以容易地引入脑。当血脑屏障仍然完整时，对于跨过它的转运分子存
在一些本领域已知的方法，包括但不限于物理方法，基于脂的方法，和基于受体和通道的方法。
物(或其实施方案)可以容易地引入脑。当血脑屏障仍然完整时，对于跨过它的转运分子存
在一些本领域已知的方法，包括但不限于物理方法，基于脂的方法，和基于受体和通道的方法。
[0416] 跨血脑屏障转运式I的化合物(或其实施方案)的物理方法包括，但不限于，整体绕过血脑屏障，或通过在血脑屏障上建立开口。
[0417] 绕过方法包括，但不限于，直接注射于脑(参见，例如，Papanastassiou等人，Gene Therapy 9：398-406，2002)，间质输注/对流增强的递送(参见，例如，Bobo等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.91：2076-2080，1994)，和在脑中移植递送装置(参见，例如，Gill等人，Nature Med.9：589-595，2003；和Gliadel WafersTM，
Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中建立开口的方法包括，但不限于，超声(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过给药高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，
Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，Plenum
Press，N.Y.，1989))，和通过例如，缓激肽或透化剂A-7(参见，例如，美国专利号5,112,596，
5,268,164，5,506,206和5,686,416)透化。
Guildford.Pharmaceutical)。在屏障中建立开口的方法包括，但不限于，超声(参见，例如，美国专利公开号2002/0038086)，渗透压(例如，通过给药高渗甘露醇(Neuwelt，E.A.，
Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation，第1和2卷，Plenum
Press，N.Y.，1989))，和通过例如，缓激肽或透化剂A-7(参见，例如，美国专利号5,112,596，
5,268,164，5,506,206和5,686,416)透化。
[0418] 跨血脑屏障转运式I的化合物(或其实施方案)的基于脂的方法包括，但不限于，将式I或I-I的化合物(或其实施方案)包裹于脂质体中，所述脂质体与结合血脑屏障的血管内
皮上的受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，和以低密度脂蛋白颗粒(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例
如，美国专利申请公开号2004/0131692)包被式I的化合物(或其实施方案)。
皮上的受体的抗体结合片段偶联(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0025313)，和以低密度脂蛋白颗粒(参见，例如，美国专利申请公开号2004/0204354)或载脂蛋白E(参见，例
如，美国专利申请公开号2004/0131692)包被式I的化合物(或其实施方案)。
[0419] 跨血脑屏障转运式I的化合物(或其实施方案)的基于受体和通道的方法包括，但不限于，使用糖皮质激素阻断剂以增加血脑屏障的渗透性(参见，例如，美国专利申请公开号2002/0065259，2003/0162695和2005/0124533)；激活钾通道(参见，例如，美国专利申请公开号2005/0089473)，抑制ABC药物转运体(参见，例如，美国专利申请公开号2003/
0073713)；用转铁蛋白包被式I或I-I的化合物(或其实施方案)和调节一个以上转铁蛋白受
体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)和将抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号5,004,697)。
0073713)；用转铁蛋白包被式I或I-I的化合物(或其实施方案)和调节一个以上转铁蛋白受
体的活性(参见，例如，美国专利申请公开号2003/0129186)和将抗体阳离子化(参见，例如，美国专利号5,004,697)。
[0420] 对于脑内使用，在某些实施方案中，可以通过输注于CNS的储液室连续给药所述化合物，而推注注射可以是可接受的。可以将抑制剂给药于脑室或否则引入CNS或脊髓液。可以通过使用留置导管和连续给药手段比如泵进行给药，或可以将其通过移植，例如，脑内移植持续释放载体给药。更具体地说，可以通过长期植入套管或在渗透性微泵的帮助下长期
输注来注射抑制剂。可使用皮下泵以通过小管递送蛋白至脑室。可以通过皮肤再注满高度
精密的泵并且可以在无外科干预下设置其递送速率。包括皮下泵装置或通过完全移植的药
物递送系统连续脑室内输注的合适的给药方案和递送系统的实例是如由Harbaugh，
J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987描述的用于向阿尔茨海默病患者和帕金森病的动物模型给药多巴胺，多巴胺激动剂，和胆碱能激
动剂的那些。
输注来注射抑制剂。可使用皮下泵以通过小管递送蛋白至脑室。可以通过皮肤再注满高度
精密的泵并且可以在无外科干预下设置其递送速率。包括皮下泵装置或通过完全移植的药
物递送系统连续脑室内输注的合适的给药方案和递送系统的实例是如由Harbaugh，
J.Neural Transm.Suppl.24：271，1987；和DeYebenes等人，Mov.Disord.2：143，1987描述的用于向阿尔茨海默病患者和帕金森病的动物模型给药多巴胺，多巴胺激动剂，和胆碱能激
动剂的那些。
[0421] 以与良好医学实践一致的方式配制、剂量给药和给药用于本发明的式I的化合物(或其实施方案)。在这种情况下考虑的因素包括要治疗的特定病症，要治疗的特定哺乳动
物，个体患者的临床病状，病症的原因，药剂递送位点，给药方法，给药时间安排，和执业医师已知的其它因素。式I的化合物(或其实施方案)不需要，但任选地与一个以上目前用于预防或治疗考虑中的病症的制剂一起制备。此其它制剂的有效量依赖于存在于制剂中的本发
明化合物的量，病症或治疗的类型，和上文讨论的其它因素。
物，个体患者的临床病状，病症的原因，药剂递送位点，给药方法，给药时间安排，和执业医师已知的其它因素。式I的化合物(或其实施方案)不需要，但任选地与一个以上目前用于预防或治疗考虑中的病症的制剂一起制备。此其它制剂的有效量依赖于存在于制剂中的本发
明化合物的量，病症或治疗的类型，和上文讨论的其它因素。
[0422] 通常以相同剂量和以如本文描述的给药途径，或本文描述的剂量的约1至99％，或以任何剂量和通过经验上/临床上确定为合适的任何途径使用这些。
[0423] 为了预防或治疗疾病，合适剂量的式I或I-I的化合物(或其实施方案)(当单独使用或与其它制剂联合时)将依赖于要治疗的疾病类型，化合物的性质，疾病的严重度和进
程，是否给药化合物用于预防或治疗目的，之前的治疗，患者的临床史和对化合物的反应，和主治医师的判断。所述化合物适于单次或经连续治疗给药于患者。依赖于疾病的类型和
严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是对于向患者给药的起始候选剂量，而不论例如通过一个以上分开给药，或通过连续输注。依赖于上文提到的因素，一个典型的每日剂量范围可以从约1μg kg至100mg/kg或更多。对于经多日或更长重复给药，依赖于病症，通常治疗会持续直到想要的疾病症状抑制出现。式I的化合物(或其实施方案)的一个典型剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以将一个以上剂量的约0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，或10mg/kg(或其任意组合)给药于患者。可以间歇性给药此剂量，例如，每周或每三周(例如，从而患者接受约二至约二十，或，例如，约六个剂量的抗体)。可以给药起始更高加载剂量，接着一个以上更低剂量。典型剂量给药方案包括给药约4mg/kg的起始加载剂量，接着约2mg kg的化合物的每周维持剂量。然而，可以使用其它剂量给药方案。通过常规技术和测定容易监控此治疗过程。
程，是否给药化合物用于预防或治疗目的，之前的治疗，患者的临床史和对化合物的反应，和主治医师的判断。所述化合物适于单次或经连续治疗给药于患者。依赖于疾病的类型和
严重度，约1μg/kg至15mg/kg(例如，0.1mg/kg-10mg/kg)的化合物可以是对于向患者给药的起始候选剂量，而不论例如通过一个以上分开给药，或通过连续输注。依赖于上文提到的因素，一个典型的每日剂量范围可以从约1μg kg至100mg/kg或更多。对于经多日或更长重复给药，依赖于病症，通常治疗会持续直到想要的疾病症状抑制出现。式I的化合物(或其实施方案)的一个典型剂量将在约0.05mg/kg至约10mg/kg的范围内。因此，可以将一个以上剂量的约0.5mg/kg，2.0mg/kg，4.0mg/kg，或10mg/kg(或其任意组合)给药于患者。可以间歇性给药此剂量，例如，每周或每三周(例如，从而患者接受约二至约二十，或，例如，约六个剂量的抗体)。可以给药起始更高加载剂量，接着一个以上更低剂量。典型剂量给药方案包括给药约4mg/kg的起始加载剂量，接着约2mg kg的化合物的每周维持剂量。然而，可以使用其它剂量给药方案。通过常规技术和测定容易监控此治疗过程。
[0424] 依赖于上文提到的因素，其它的典型每日剂量可以在从例如，约1g/kg至高达100mg/kg或更多的范围内(例如，约1μg kg至1mg/kg，约1μg/kg至约5mg/kg，约1mg kg至
10mg/kg，约5mg/kg至约200mg/kg，约50mg/kg至约150mg/mg，约100mg/kg至约500mg/kg，约
100mg/kg至约400mg/kg，和约200mg/kg至约400mg/kg)。典型地，临床医师将给药化合物直到剂量到达导致治疗的疾病或病症的一个以上症状的改善或最优地消除的剂量。通过常规
测定容易监控此治疗过程。本文提供的一个以上药剂可以一起给药或在不同时间给药(例
如，在给药第二制剂之前给药一个制剂)。可以使用不同技术向受试者给药一个以上药剂
(例如，一种药剂可以口服给药，同时第二药剂通过肌肉内注射或鼻内给药)。可以给药一个以上药剂从而所述一个以上药剂在受试者中同时具有药理学效果。备选地，可以给药一个
以上药剂，从而在给药一个以上其次给药的药剂(例如，1，2，3，或4中其次给药的药剂)之前，首先给药的药剂的药理学活性失效。
10mg/kg，约5mg/kg至约200mg/kg，约50mg/kg至约150mg/mg，约100mg/kg至约500mg/kg，约
100mg/kg至约400mg/kg，和约200mg/kg至约400mg/kg)。典型地，临床医师将给药化合物直到剂量到达导致治疗的疾病或病症的一个以上症状的改善或最优地消除的剂量。通过常规
测定容易监控此治疗过程。本文提供的一个以上药剂可以一起给药或在不同时间给药(例
如，在给药第二制剂之前给药一个制剂)。可以使用不同技术向受试者给药一个以上药剂
(例如，一种药剂可以口服给药，同时第二药剂通过肌肉内注射或鼻内给药)。可以给药一个以上药剂从而所述一个以上药剂在受试者中同时具有药理学效果。备选地，可以给药一个
以上药剂，从而在给药一个以上其次给药的药剂(例如，1，2，3，或4中其次给药的药剂)之前，首先给药的药剂的药理学活性失效。
[0425] E.适应征和治疗方法
[0426] 在另一个方面，本发明提供通过将存在于体外或体内环境中的DLK与式I的化合物或其实施方案接触，在体外(例如，神经移植的神经移植物)或体内环境中(例如，患者中)抑制双亮氨酸拉链激酶(DLK)的方法。在这些本发明的方法中，以式I的化合物或其实施方案
抑制DLK信号转导或表达，导致下游JNK磷酸化(例如，JNK2和/或JNK3磷酸化减少)，JNK活性(例如，JNK2和/或JNK3活性减少)，和/或JNK表达(例如，JNK2和/或JNK3表达减少)的减少。
因此，根据本发明的方法给药一个以上式I的化合物或其实施方案可以导致DLK信号级联下
游的激酶靶点活性的减少，例如，(i)JNK磷酸化，JNK活性，和/或JNK表达的减少，(ii)cJun磷酸化，cJun活性，和/或cJun表达的减少，和/或(iii)p38磷酸化，p38活性，和/或p38表达的减少。
抑制DLK信号转导或表达，导致下游JNK磷酸化(例如，JNK2和/或JNK3磷酸化减少)，JNK活性(例如，JNK2和/或JNK3活性减少)，和/或JNK表达(例如，JNK2和/或JNK3表达减少)的减少。
因此，根据本发明的方法给药一个以上式I的化合物或其实施方案可以导致DLK信号级联下
游的激酶靶点活性的减少，例如，(i)JNK磷酸化，JNK活性，和/或JNK表达的减少，(ii)cJun磷酸化，cJun活性，和/或cJun表达的减少，和/或(iii)p38磷酸化，p38活性，和/或p38表达的减少。
[0427] 本发明的化合物可以用于抑制神经元或轴突变性的方法。因此，所述抑制剂用于治疗，例如，(i)神经系统病症(例如，神经变性疾病)，(ii)继发于对神经系统外部具有主要影响的疾病，病状，或治疗的神经系统病症，(iii)物理的，机械的，或化学的创伤引起的神经系统损伤，(iv)疼痛，(v)视觉相关神经变性，(vi)记忆丧失，和(vii)精神病症。一些这些疾病，病症，和损伤的非限制性实例在下文提供。
[0428] 根据本发明可以预防或治疗的神经变性疾病和病症的实例包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis)(ALS)，三叉神经痛(trigeminal neuralgia)，舌咽神
经痛(glossopharyngeal neuralgia)，贝尔麻痹(Beli′s Palsy)，重症肌无力(myasthenia gravis)，肌肉萎缩症(muscular dystrophy)，进行性肌萎缩症(progressive muscular
atrophy)，原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)(PLS)，假性延髓麻痹
(pseudobulbar palsy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，脊髓性肌萎缩
(spinal muscular atrophy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，遗传性肌萎缩(inherited muscular atrophy)，无脊椎动物盘综合征(invertebrate disk
syndromes)(例如，突出的，破裂的，和脱出的盘综合征)，颈椎病(cervical spondylosis)，丛紊乱(plexus disorders)，胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destruction
syndromes)，周围神经病变(peripheral neuropathies)，卟啉症(prophyria)，轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，亨廷顿病
(Huntington’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，帕金森叠加综合症
(Parkinson′s-plus disease)(例如，多系统萎缩(multiple system atrophy)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)和皮质基底节变性(corticobasal
degeneration))，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，额颞叶痴呆
(frontotemporal dementia)，脱髓鞘病(demyelinating diseases)(例如，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)和多发性硬化(multiple sclerosis))，进行性神经性腓骨
肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也称为遗传性运动与感觉神经病
(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)(HMSN)，遗传性感觉运动神经病
(Hereditary Sensorimotor Neuropathy)(HSMN)和腓侧肌萎缩(Peroneal Muscular
Atrophy))，朊粒病(prion disease)(例如，克罗依茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-
Jakob disease)，格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)(GSS)，
致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)和牛海绵状脑病(bovine
spongiform encephalopathy)(BSE，通常称为疯牛病))，皮克病(Pick′s disease)，癫痫(epilepsy)和AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)(也称为HIV痴呆(HIV
dementia)，HIV脑病(HIV encephalopathy)，和HIV相关痴呆(HlV-associated
dementia))。
经痛(glossopharyngeal neuralgia)，贝尔麻痹(Beli′s Palsy)，重症肌无力(myasthenia gravis)，肌肉萎缩症(muscular dystrophy)，进行性肌萎缩症(progressive muscular
atrophy)，原发性侧索硬化(primary lateral sclerosis)(PLS)，假性延髓麻痹
(pseudobulbar palsy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，脊髓性肌萎缩
(spinal muscular atrophy)，进行性延髓麻痹(progressive bulbar palsy)，遗传性肌萎缩(inherited muscular atrophy)，无脊椎动物盘综合征(invertebrate disk
syndromes)(例如，突出的，破裂的，和脱出的盘综合征)，颈椎病(cervical spondylosis)，丛紊乱(plexus disorders)，胸廓出口破坏综合征(thoracic outlet destruction
syndromes)，周围神经病变(peripheral neuropathies)，卟啉症(prophyria)，轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)，亨廷顿病
(Huntington’s disease)，帕金森病(Parkinson’s disease)，帕金森叠加综合症
(Parkinson′s-plus disease)(例如，多系统萎缩(multiple system atrophy)，进行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy)和皮质基底节变性(corticobasal
degeneration))，路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)，额颞叶痴呆
(frontotemporal dementia)，脱髓鞘病(demyelinating diseases)(例如，古兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)和多发性硬化(multiple sclerosis))，进行性神经性腓骨
肌萎缩(Charcot-Marie-Tooth disease)(CMT；也称为遗传性运动与感觉神经病
(Hereditary Motor and Sensory Neuropathy)(HMSN)，遗传性感觉运动神经病
(Hereditary Sensorimotor Neuropathy)(HSMN)和腓侧肌萎缩(Peroneal Muscular
Atrophy))，朊粒病(prion disease)(例如，克罗依茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-
Jakob disease)，格-施-沙综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)(GSS)，
致死性家族失眠症(fatal familial insomnia)(FFI)和牛海绵状脑病(bovine
spongiform encephalopathy)(BSE，通常称为疯牛病))，皮克病(Pick′s disease)，癫痫(epilepsy)和AIDS痴呆综合征(AIDS demential complex)(也称为HIV痴呆(HIV
dementia)，HIV脑病(HIV encephalopathy)，和HIV相关痴呆(HlV-associated
dementia))。
[0429] 本发明的方法还可以用于预防和治疗视觉相关神经变性和相关疾病和病症，比如青光眼(glaucoma)，角膜网络状营养不良(lattice dystrophy)，视网膜色素变性
(retinitis pigmentosa)，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)
(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性(photoreceptor degeneration associated
with wet or dry AMD)，其它视网膜变性(retinal degeneration)，视神经玻璃疣(optic nerve drusen)，视神经病变(optic neuropathy)，和视神经炎(optic neuritis)。可以根据本发明预防和治疗的不同类型青光眼(glaucoma)的非限制性实例包括原发性青光眼
(primary glaucoma)(也称为原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)，慢性
开角型青光眼(chronic open-angle glaucoma)，慢性单纯性青光眼(chronic simple
glaucoma)和单纯性青光眼(glaucoma simplex))，低眼压性青光眼(low-tension
glaucoma)，原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)(也称为原发性闭角
型青光眼(primary closed-angle glaucoma)，狭角性青光眼(narrow-angle glaucoma)，
孔阻滞性青光眼(pupil-block glaucoma)，和急性充血性青光眼(acute congestive
glaucoma))，急性闭角型青光眼(acute angle-closure glaucoma)，慢性闭角型青光眼
(chronic angle-closure glaucoma)，间歇性闭角型青光眼(intermittent angle-
closure glaucoma)，慢性闭角型开角青光眼(chronic open-angle closure glaucoma)，
色素性青光眼(pigmentary glaucoma)，剥脱性青光眼(exfoliation glaucoma)(也称为假
性剥脱性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或囊模性青光眼(glaucoma
capsulare))，发育性青光眼(developmental glaucoma)(例如，原发性先天性青光眼
(primary congenital glaucoma)和婴幼儿型青光眼(infantile glaucoma))，继发性青光
眼(secondary glaucoma)(例如，炎性青光眼(inflammatory glaucoma)(例如，葡萄膜炎和Fuchs异色性虹膜睫状体炎(uveitis and Fuchs heterochromic iridocyclitis))，晶状
体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)(例如，带有成熟白内障的闭角青光眼(angle-
closure glaucoma with mature cataract)，继发于晶状体囊破裂的晶状体过敏性青光眼
(phacoanaphylactic glaucoma secondary to rupture of lens capsule)，由于晶状体
毒性网堵塞和晶状体不全脱位导致的晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma due to
phacotoxic meshwork blockage，and subluxation of lens))，继发于眼内出血的青光眼(glaucoma secondary to intraocular hemorrhage)(例如，眼前房出血和溶血性青光眼
(hyphema and hemolytic glaucoma)，也称为红细胞破碎青光眼(erythroclastic
glaucoma))，外伤性青光眼(traumatic glaucoma)(例如，房角退缩性青光眼(angle
recession glaucoma)，前房角上外伤性退缩(traumatic recession on anterior
chamber angle)，术后青光眼(postsurgical glaucoma)，无晶状体性瞳孔阻滞(aphakic
pupillary block)和睫状环阻塞性青光眼(ciliary block glaucoma))，新生血管性青光
眼(neovascular glaucoma)，药物诱导的青光眼(drug-induced glaucoma)(例如，皮质类
固醇诱导的青光眼(corticosteroid induced glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-
chymotrypsin glaucoma))，毒性青光眼(toxic glaucoma)和与眼内肿瘤相关的青光眼，视网膜脱落(retinal detachments)，眼的严重化学烧伤，和虹膜萎缩(iris atrophy)。
(retinitis pigmentosa)，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration)
(AMD)，湿性或干性AMD相关光感受器变性(photoreceptor degeneration associated
with wet or dry AMD)，其它视网膜变性(retinal degeneration)，视神经玻璃疣(optic nerve drusen)，视神经病变(optic neuropathy)，和视神经炎(optic neuritis)。可以根据本发明预防和治疗的不同类型青光眼(glaucoma)的非限制性实例包括原发性青光眼
(primary glaucoma)(也称为原发性开角型青光眼(primary open-angle glaucoma)，慢性
开角型青光眼(chronic open-angle glaucoma)，慢性单纯性青光眼(chronic simple
glaucoma)和单纯性青光眼(glaucoma simplex))，低眼压性青光眼(low-tension
glaucoma)，原发性闭角型青光眼(primary angle-closure glaucoma)(也称为原发性闭角
型青光眼(primary closed-angle glaucoma)，狭角性青光眼(narrow-angle glaucoma)，
孔阻滞性青光眼(pupil-block glaucoma)，和急性充血性青光眼(acute congestive
glaucoma))，急性闭角型青光眼(acute angle-closure glaucoma)，慢性闭角型青光眼
(chronic angle-closure glaucoma)，间歇性闭角型青光眼(intermittent angle-
closure glaucoma)，慢性闭角型开角青光眼(chronic open-angle closure glaucoma)，
色素性青光眼(pigmentary glaucoma)，剥脱性青光眼(exfoliation glaucoma)(也称为假
性剥脱性青光眼(pseudoexfoliative glaucoma)或囊模性青光眼(glaucoma
capsulare))，发育性青光眼(developmental glaucoma)(例如，原发性先天性青光眼
(primary congenital glaucoma)和婴幼儿型青光眼(infantile glaucoma))，继发性青光
眼(secondary glaucoma)(例如，炎性青光眼(inflammatory glaucoma)(例如，葡萄膜炎和Fuchs异色性虹膜睫状体炎(uveitis and Fuchs heterochromic iridocyclitis))，晶状
体溶解性青光眼(phacogenic glaucoma)(例如，带有成熟白内障的闭角青光眼(angle-
closure glaucoma with mature cataract)，继发于晶状体囊破裂的晶状体过敏性青光眼
(phacoanaphylactic glaucoma secondary to rupture of lens capsule)，由于晶状体
毒性网堵塞和晶状体不全脱位导致的晶状体溶解性青光眼(phacolytic glaucoma due to
phacotoxic meshwork blockage，and subluxation of lens))，继发于眼内出血的青光眼(glaucoma secondary to intraocular hemorrhage)(例如，眼前房出血和溶血性青光眼
(hyphema and hemolytic glaucoma)，也称为红细胞破碎青光眼(erythroclastic
glaucoma))，外伤性青光眼(traumatic glaucoma)(例如，房角退缩性青光眼(angle
recession glaucoma)，前房角上外伤性退缩(traumatic recession on anterior
chamber angle)，术后青光眼(postsurgical glaucoma)，无晶状体性瞳孔阻滞(aphakic
pupillary block)和睫状环阻塞性青光眼(ciliary block glaucoma))，新生血管性青光
眼(neovascular glaucoma)，药物诱导的青光眼(drug-induced glaucoma)(例如，皮质类
固醇诱导的青光眼(corticosteroid induced glaucoma)和α-胰凝乳蛋白酶青光眼(α-
chymotrypsin glaucoma))，毒性青光眼(toxic glaucoma)和与眼内肿瘤相关的青光眼，视网膜脱落(retinal detachments)，眼的严重化学烧伤，和虹膜萎缩(iris atrophy)。
[0430] 可以根据本发明的方法治疗的疼痛类型的实例包括与以下病症相关的那些：慢性疼痛，纤维肌痛(fibromyalgia)，脊柱痛(spinal pain)，腕管综合征(carpel tunnel
syndrome)，源自癌症、关节炎(arthritis)的疼痛，坐骨神经痛(sciatica)，头痛
(headaches)，源自外科手术的疼痛，肌肉痉挛，背痛(backpain)，内脏痛(visceral pain)，来自受伤的疼痛，牙痛，神经痛(neuralgia)，比如源自神经的或神经性疼痛，神经感染或损伤，带状疱疹(shingles)，椎间盘脱出(herniated disc)，韧带撕裂(torn ligament)和糖尿病(diabetes)。
syndrome)，源自癌症、关节炎(arthritis)的疼痛，坐骨神经痛(sciatica)，头痛
(headaches)，源自外科手术的疼痛，肌肉痉挛，背痛(backpain)，内脏痛(visceral pain)，来自受伤的疼痛，牙痛，神经痛(neuralgia)，比如源自神经的或神经性疼痛，神经感染或损伤，带状疱疹(shingles)，椎间盘脱出(herniated disc)，韧带撕裂(torn ligament)和糖尿病(diabetes)。
[0431] 对神经系统外具有主要影响的某些疾病和病症可以导致神经系统损伤，其可以根据本发明的方法治疗。此病症的实例包括由例如，糖尿病、癌症、AIDS、肝炎、肾功能障碍，科罗拉多蜱热(Colorado tick fever)，白喉(diphtheria)，HIV感染，麻风(leprosy)，莱姆病(lyme disease)，结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)，肉样瘤病(sarcoidosis)，干燥综合征(Sjogren syndrome)，梅毒(syphilis)，系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)，和淀粉样变性(amyloidosis)引起的
外周神经病(peripheral neuropathy)和神经痛(neuralgia)。
外周神经病(peripheral neuropathy)和神经痛(neuralgia)。
[0432] 此外，本发明的方法可以用于治疗神经损伤，比如外周神经病变，所述外周神经病变由暴露于毒性化合物(包括重金属(例如，铅，砷和汞)和工业溶剂)，以及药物(包括化疗剂(例如，长春新碱(vincristine)和顺铂(cisplatin))，氨苯砜(dapsone))，HIV药物(例如，齐多夫定(Zidovudine)，地达诺新(Didanosine)，司他夫定(Stavudine)，扎西他宾
(Zalcitabine)，利托那韦(Ritonavir)，和安普那韦(Amprenavir))，降胆固醇药物(例如，洛伐他丁(Lovastatin)，吲达帕胺(Indapamid)，和吉非洛齐(Gemfibrozil))，心脏或血压药物(例如，胺碘达隆(Amiodarone)，肼屈嗪(Hydralazine)，哌克昔林(Perhexiline))，和甲硝唑(Metronidazole)。
(Zalcitabine)，利托那韦(Ritonavir)，和安普那韦(Amprenavir))，降胆固醇药物(例如，洛伐他丁(Lovastatin)，吲达帕胺(Indapamid)，和吉非洛齐(Gemfibrozil))，心脏或血压药物(例如，胺碘达隆(Amiodarone)，肼屈嗪(Hydralazine)，哌克昔林(Perhexiline))，和甲硝唑(Metronidazole)。
[0433] 本发明的方法还可以用于治疗由物理，机械，或化学创伤引起的神经系统损伤。因此，所述方法可以用于治疗由物理损伤(与例如，烧伤，创伤，外科手术，和事故相关)，缺血(ischemia)，长期暴露于低温(例如，霜害)引起的外周神经损伤，以及由于例如，卒中(stroke)或颅内出血(intracranial hemorrhage)(比如脑出血(cerebral hemorrhage))
导致的中枢神经系统损伤。
导致的中枢神经系统损伤。
[0434] 进一步，本发明的方法可以用于预防或治疗记忆丧失如，例如，年龄相关的记忆丧失。可以通过丧失影响和因此根据本发明治疗的记忆类型，包括事件记忆，语义记忆，短时记忆，和长时记忆。可以根据本发明治疗的与记忆丧失相关的疾病和病症的实例，包括轻度认知障碍(mild cognitive impairment)，阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病，化疗，应激，卒中(stroke)和创伤性脑损伤(例如，脑震荡(concussion))。
[0435] 本发明的方法还可以用于治疗精神病，包括例如，精神分裂症(schizophrenia)，妄想性精神障碍(delusional disorder)，情感分裂性精神障碍(schizoaffective
disorder)，精神分裂症样(schizopheniform)，分享性精神障碍(shared psychotic
disorder)，精神错乱(psychosis)，偏执型人格障碍(paranoid personality disorder)，分裂样人格障碍(schizoid personality disorder)，边缘型人格障碍(borderline
personality disorder)，反社会人格障碍(anti-social personality disorder)，自恋型人格障碍(narcissistic personality disorder)，强迫性神经失调(obsessive-
compulsive disorder)，妄想(delirium)，痴呆(dementia)，心境障碍(mood disorders)，双相障碍(bipolar disorder)，抑郁(depression)，应激障碍(stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，广场恐怖症(agoraphobia)，社交恐怖症(social phobia)，创伤后的精神失调(post-traumatic stress disorder)，焦虑性障碍(anxiety disorder)，和冲
动控制障碍(impulse control disorders)(例如，偷盗癖(kleptomania)，病理性赌博
(pathological gambling)，纵火狂(pyromania)，和拔毛发癖(trichotillomania))。
disorder)，精神分裂症样(schizopheniform)，分享性精神障碍(shared psychotic
disorder)，精神错乱(psychosis)，偏执型人格障碍(paranoid personality disorder)，分裂样人格障碍(schizoid personality disorder)，边缘型人格障碍(borderline
personality disorder)，反社会人格障碍(anti-social personality disorder)，自恋型人格障碍(narcissistic personality disorder)，强迫性神经失调(obsessive-
compulsive disorder)，妄想(delirium)，痴呆(dementia)，心境障碍(mood disorders)，双相障碍(bipolar disorder)，抑郁(depression)，应激障碍(stress disorder)，惊恐性障碍(panic disorder)，广场恐怖症(agoraphobia)，社交恐怖症(social phobia)，创伤后的精神失调(post-traumatic stress disorder)，焦虑性障碍(anxiety disorder)，和冲
动控制障碍(impulse control disorders)(例如，偷盗癖(kleptomania)，病理性赌博
(pathological gambling)，纵火狂(pyromania)，和拔毛发癖(trichotillomania))。
[0436] 除上文描述的体内方法之外，本发明的方法可以用于离体处理神经，其在神经嫁接(nerve grafts)或神经移植(nerve transplants)的情况下可以是有帮助的。因此，本文描述的抑制剂可以用作用于体外培养神经细胞的培养基的组分。
[0437] 因此，在另一个方面，本发明提供抑制或预防中枢神经系统(CNS)神经元或其部分变性的方法，所述方法包括向CNS神经元给药式I的化合物或其任何实施方案。
[0438] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的一个实施方案中，所述向CNS神经元给药在体外进行。
[0439] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括在给药所述制剂后将CNS神经元嫁接(grafting)或移植(implanting)入
人患者。
人患者。
[0440] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述CNS神经元存在于人患者中。
[0441] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述向CNS神经元给药包括给药在药用载体，稀释剂或赋形剂中的所述式I的化合物或其实施
方案。
方案。
[0442] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述给药于CNS神经元通过选自由以下各项组成的组中的给药途径进行：肠胃外，皮下，静脉内，腹膜内，脑内，病灶内，肌肉内，眼内，动脉内间质输注和植入的递送装置。
[0443] 在抑制或预防中枢神经系统神经元或其部分变性的方法的另一个实施方案中，所述方法进一步包括给药一个以上另外的药剂。
[0444] 所述抑制剂可以任选地相互或与已知用于治疗相关疾病或病症的其它制剂交互组合或给药。因此，在ALS的治疗中，例如，抑制剂可以与利鲁唑(Riluzole)(Rilutek)，二甲胺四环素，胰岛素样生长因子1(IGF-1)，和/或甲基钴胺素联合给药。在另一实例中，在帕金森病的治疗中，抑制剂可以与左旋多巴，多巴胺激动剂(例如，溴隐亭，培高利特
(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，罗平尼咯(ropinirole)，卡麦角林(cabergoline)，阿朴吗啡(apomorphine)，和麦角乙脲(lisuride))，多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴
(levodopa)，苄丝肼(benserazide)，和卡比多巴(carbidopa))，和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline))一起给药。在一个进一步的实例中，在阿尔茨海默病的治疗中，抑制剂可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，和利伐斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金
刚(memantine))一起给药。组合治疗可以包括通过如由本领域技术人员确定为合适的，相
同或不同途径同时或顺序给药。本发明还包括包含如本文描述的组合的药物组合物和试剂
盒。
(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，罗平尼咯(ropinirole)，卡麦角林(cabergoline)，阿朴吗啡(apomorphine)，和麦角乙脲(lisuride))，多巴脱羧酶抑制剂(例如，左旋多巴
(levodopa)，苄丝肼(benserazide)，和卡比多巴(carbidopa))，和/或MAO-B抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)和雷沙吉兰(rasagiline))一起给药。在一个进一步的实例中，在阿尔茨海默病的治疗中，抑制剂可以与乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐(donepezil)，加兰他敏(galantamine)，和利伐斯的明(rivastigmine))和/或NMDA受体拮抗剂(例如，美金
刚(memantine))一起给药。组合治疗可以包括通过如由本领域技术人员确定为合适的，相
同或不同途径同时或顺序给药。本发明还包括包含如本文描述的组合的药物组合物和试剂
盒。
[0445] 除上文提到的组合之外，包括本发明中的其它组合为不同神经元区域变性的抑制剂的组合。因此，本发明包括(i)抑制神经元细胞体变性和(ii)抑制轴突变性的制剂的组
合。例如，发现GSK和转录的抑制剂预防神经元细胞体的变性，同时发现EGFR和p38 MAPK的抑制剂预防轴突变性。因此，本发明包括GSK和EGFR(和/或p38 MAPK)的抑制剂组合，转录抑制剂和EGF(和/或p38 MAPK)的组合和进一步的双亮氨酸拉链支撑激酶(dual leucine
zipper-bearing kinase)(DLK)，糖原合成酶激酶3β(GSK3)，p38 MAPK，EGFF，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，周期蛋白依赖激酶5(cdk5)，腺苷酸环化酶，c-Jun N-末端激酶(JNK)，BCL2-相关X蛋白(Bax)，离子通道(In channel)，钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)，G-蛋白，G-蛋白偶联受体，转录因子4(TCF4)和β-联蛋白的抑制剂的组合。用于这些组合的抑制剂可以是如描述于通过参考并入本文的WO 2011/050192的这些靶的文中描述的任一个或其它
抑制剂。
合。例如，发现GSK和转录的抑制剂预防神经元细胞体的变性，同时发现EGFR和p38 MAPK的抑制剂预防轴突变性。因此，本发明包括GSK和EGFR(和/或p38 MAPK)的抑制剂组合，转录抑制剂和EGF(和/或p38 MAPK)的组合和进一步的双亮氨酸拉链支撑激酶(dual leucine
zipper-bearing kinase)(DLK)，糖原合成酶激酶3β(GSK3)，p38 MAPK，EGFF，磷酸肌醇3-激酶(PI3K)，周期蛋白依赖激酶5(cdk5)，腺苷酸环化酶，c-Jun N-末端激酶(JNK)，BCL2-相关X蛋白(Bax)，离子通道(In channel)，钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶激酶(CaMKK)，G-蛋白，G-蛋白偶联受体，转录因子4(TCF4)和β-联蛋白的抑制剂的组合。用于这些组合的抑制剂可以是如描述于通过参考并入本文的WO 2011/050192的这些靶的文中描述的任一个或其它
抑制剂。
[0446] 联合治疗可以提供“协同作用”和显示“协同的”，即，当活性成分一起使用时获得的效果好于由分别使用化合物导致的效果的总和。当活性成分：(1)以组合的，单位剂量制剂同时共同制备和给药或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其它方案时，可以获得协同效果。当以交替治疗的方式递送时，当例如，通过以分开的注射器、分开的丸剂或胶囊、或以分开的输注的不同注射顺序给药或递送所述化合物时，可以获得协
同效果。通常，在交替治疗过程中，顺序(即，连续)给药各个活性成分的有效剂量，然而在组合治疗中，一起给药有效剂量的两种以上活性成分。
同效果。通常，在交替治疗过程中，顺序(即，连续)给药各个活性成分的有效剂量，然而在组合治疗中，一起给药有效剂量的两种以上活性成分。
[0447] F.实施例
[0448] 通过参考以下实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不能被认为限制本发明的范围。这些实施例不意在限制本发明的范围，而是向熟练技术人员提供制备和使用本发
明的化合物，组合物，和方法的指导。在描述本发明的特定实施方案的同时，熟练技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变和改进。
明的化合物，组合物，和方法的指导。在描述本发明的特定实施方案的同时，熟练技术人员将理解在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行各种改变和改进。
[0449] 可以容易改变描述的实施例中的化学反应以制备很多其它本发明的化合物，并且用于制备本发明化合物的备选方法被认为在本发明的范围内。例如，可以通过对于本领域
技术人员显而易见的改进，例如，通过合适地保护干扰基团，通过使用本领域已知的除描述的那些之外的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规改进成功地进行未例举的根
据本发明的化合物的合成。备选地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为对于制
备其它本发明的化合物具有适用性。因此，提供以下实施例以说明但不限制本发明。
技术人员显而易见的改进，例如，通过合适地保护干扰基团，通过使用本领域已知的除描述的那些之外的其它合适试剂，和/或通过对反应条件进行常规改进成功地进行未例举的根
据本发明的化合物的合成。备选地，本文公开的或本领域已知的其它反应将被认为对于制
备其它本发明的化合物具有适用性。因此，提供以下实施例以说明但不限制本发明。
[0450] 在以下描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度表示。可市购的试剂从供应商比如Aldrich Chemical Company，Lancaster，TCI或Maybridge购买，并且除非另有说明，则在未进一步纯化的情况下使用。下文阐述的反应通常在氮或氩正压下或以干燥管(除非另有说明)在无水溶剂中进行，并且反应烧瓶典型地安装以橡胶隔片(rubber septa)
用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干燥的。柱层析在具有硅胶柱的Biotage System(制造商：Dyax Corporation)上进行或在硅石SEP 筒
(Waters)上进行；或备选地使用具有硅胶柱的ISCO层析系统(制造商：Teledyne ISCO)进行柱层析。在400MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为参考标准(0ppm)，在氘化的CDCl3，d6-DMSO，CH3OD或d6-丙酮溶液中获得1H NMR谱(以ppm报告)。当报告峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多重峰)，br(宽范围)，dd(双双峰)，dt(双三峰)。耦合常数，当给出时，以Hertz(Hz)报告。
用于通过注射器引入底物和试剂。玻璃器皿为烘箱干燥和/或加热干燥的。柱层析在具有硅胶柱的Biotage System(制造商：Dyax Corporation)上进行或在硅石SEP 筒
(Waters)上进行；或备选地使用具有硅胶柱的ISCO层析系统(制造商：Teledyne ISCO)进行柱层析。在400MHz下操作的Varian仪器上记录1H NMR谱。使用四甲基硅烷(TMS)作为参考标准(0ppm)，在氘化的CDCl3，d6-DMSO，CH3OD或d6-丙酮溶液中获得1H NMR谱(以ppm报告)。当报告峰的多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多重峰)，br(宽范围)，dd(双双峰)，dt(双三峰)。耦合常数，当给出时，以Hertz(Hz)报告。
[0451] 如果可能，通过LC/MS监测反应混合物中形成的产物。在偶联有6140四极质谱仪的Agilent 1200 Series LC上，使用Supelco Ascentis Express C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在1.4分钟内并在95％保持0.3分钟，或在PE Sciex API 150 EX上，使用Phenomenex DNYC单个C18柱，以5％-95％乙腈/水的线性
梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在5分钟内并在95％保持1分钟，进行高压液相层析-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
梯度(在各个流动相中具有0.1％三氟乙酸)，在5分钟内并在95％保持1分钟，进行高压液相层析-质谱(LCMS)实验以确定保留时间(RT)和相关质量离子。
[0452] 用于描述试剂，反应条件，或使用的设备的所有缩写与每年由Journal of Organic Chemistry(美国化学学会杂志)发表的″标准缩写和首字母缩略词(List of
standard abbreviations and acronyms)″中阐述的定义一致。使用结构命名特征
ChemBioDraw Version 11.0或来自Accelrys’Pipeline Pilot IUPAC化合物命名程序获得
本发明的各个化合物的化学名称。
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本发明的各个化合物的化学名称。
[0453] 实施例1.制备中间体
[0454] 制备3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0455]
[0456] 步骤1：5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-胺
[0457] 在室温向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(25g，132.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌的溶液加入(溴甲基)环丙烷(35.88g，265.8mmol)，季铵氯化物(aliquat)(7.5g)和40％氢
氧化钠水溶液(150mL)，接着搅拌16h。将反应混合物用水(500mL)稀释并用二氯甲烷(2x
500mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，
100-200筛目，25％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-胺，为灰白色固体(15g，47％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.19(s，1H)，5.81(s，2H)，
4-3.8(m，2H)，1.35-1.1(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.2-0.4(m，2H)。
氧化钠水溶液(150mL)，接着搅拌16h。将反应混合物用水(500mL)稀释并用二氯甲烷(2x
500mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，
100-200筛目，25％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-胺，为灰白色固体(15g，47％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.19(s，1H)，5.81(s，2H)，
4-3.8(m，2H)，1.35-1.1(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.2-0.4(m，2H)。
[0458]
[0459] 步骤2：3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[0460] 向5-溴-3-(环丙基甲氧基)吡啶-2-胺(10g，41.32mmol)在1，4-二 烷(120mL)中的搅拌的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(11.54g，45.45mmol)，和乙酸钾(8.09g，82.64mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并加入三(二亚苄基丙酮)二钯(756mg，0.82mmol)和三环己基膦(579mg，0.206mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并将反应混合物在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸
乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将粗物质结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并与己烷一起研磨，过滤并干燥，从而提供3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲
1
基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺，为淡黄色固体(6.5g，54％)：H NMR
(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.1(s，1H)，6(s，2H)，3.9-3.7(m，2H)，1.4-1.2(m，13H)，
0.6-0.5(m，2H)，0.4-0.3(m，2H)。
乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将粗物质结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并与己烷一起研磨，过滤并干燥，从而提供3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲
1
基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺，为淡黄色固体(6.5g，54％)：H NMR
(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(s，1H)，7.1(s，1H)，6(s，2H)，3.9-3.7(m，2H)，1.4-1.2(m，13H)，
0.6-0.5(m，2H)，0.4-0.3(m，2H)。
[0461] 制备3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0462]
[0463] 步骤1：5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺
[0464] 在室温向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(25g，132.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌的溶液加入碘乙烷(41.43g，265mmol)，季铵氯化物(7.5g)和40％氢氧化钠水溶液(150mL)，接着搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(2x 300mL)萃取。将合并的有
机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20％乙酸
乙酯，在己烷中)纯化，从而提供5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺，为灰白色固体(17g，59％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.18(s，1H)，5.85(s，2H)，4.2-3.8(m，2H)，1.20-1.40(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)。
机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20％乙酸
乙酯，在己烷中)纯化，从而提供5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺，为灰白色固体(17g，59％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.18(s，1H)，5.85(s，2H)，4.2-3.8(m，2H)，1.20-1.40(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)。
[0465]
[0466] 步骤2：3-乙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[0467] 向5-溴-3-乙氧基吡啶-2-胺(12g，55.29mmol)在1，4-二 烷(120mL)中的搅拌的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(15.44g，
60.08mmol)和乙酸钾(10.83g，110.58mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并加入三(二亚苄
基丙酮)二钯(1.0g，1.1mmol)和三环己基膦(775mg，2.76mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并将反应混合物在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(500mL)
洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将粗物质结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并与己烷一起研磨，过滤并干燥，从而提供3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺，为灰白色固体(7.5g，51％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
7.80(s，1H)，7.0(s，1H)，6.05(s，2H)，4.1-3.9(m，2H)，1.4-1.2(m，15H)。
60.08mmol)和乙酸钾(10.83g，110.58mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并加入三(二亚苄
基丙酮)二钯(1.0g，1.1mmol)和三环己基膦(775mg，2.76mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并将反应混合物在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(500mL)
洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将粗物质结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并与己烷一起研磨，过滤并干燥，从而提供3-(环丙基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺，为灰白色固体(7.5g，51％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
7.80(s，1H)，7.0(s，1H)，6.05(s，2H)，4.1-3.9(m，2H)，1.4-1.2(m，15H)。
[0468] 制备3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0469]
[0470] 步骤1：5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺
[0471] 在室温向2-氨基-5-溴吡啶-3-醇(25g，132.9mmol)在二氯甲烷(150mL)中的搅拌的溶液加入2-碘-丙烷(45.15g，265.8mmol)，季铵氯化物(7.5g)和40％氢氧化钠水溶液
(500mL)，接着搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(2x 250mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，
20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺，为淡黄色固体(15g，
49％)：1H NMR(300MHz，氯form-d)δ7.7(s，1H)，7.0(s，1H)，4.80-4.60(s，2H)，4.58-4.4(m，
1H)，1.35(s，1H)。
(500mL)，接着搅拌16h。将反应混合物用水(150mL)稀释并用二氯甲烷(2x 250mL)萃取。将合并的有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，
20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺，为淡黄色固体(15g，
49％)：1H NMR(300MHz，氯form-d)δ7.7(s，1H)，7.0(s，1H)，4.80-4.60(s，2H)，4.58-4.4(m，
1H)，1.35(s，1H)。
[0472]
[0473] 步骤2：3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[0474] 向5-溴-3-异丙氧基吡啶-2-胺(10g，43.29mmol)在1，4-二 烷(120mL)中的搅拌的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(12.09g，
47.61mmol)和乙酸钾(8.48g，86.58mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并加入三(二亚苄基
丙酮)二钯(792mg，0.865mmol)和三环己基膦(605mg，2.16mmol)。将混合物用氩气吹扫
15min，将反应混合物密封并在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将粗物质结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并与己烷一起研磨，过滤并干燥，从而提供3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺，为淡黄色固体(6g，50％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
7.80(s，1H)，7.0(s，1H)，6.0(s，2H)，4.6-4.4(m，1H)，1.4-1.2(m，18H)。
47.61mmol)和乙酸钾(8.48g，86.58mmol)。将混合物用氩气吹扫15min并加入三(二亚苄基
丙酮)二钯(792mg，0.865mmol)和三环己基膦(605mg，2.16mmol)。将混合物用氩气吹扫
15min，将反应混合物密封并在110℃搅拌14h。将反应混合物通过硅藻土床过滤并用乙酸乙酯(500mL)洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将粗物质结晶(1∶3，乙醇∶水)。将所得的固体过滤并与己烷一起研磨，过滤并干燥，从而提供3-异丙氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺，为淡黄色固体(6g，50％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
7.80(s，1H)，7.0(s，1H)，6.0(s，2H)，4.6-4.4(m，1H)，1.4-1.2(m，18H)。
[0475] 制备3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0476]
[0477] 步骤1：5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0478] 在0℃向氢化钠(14.4g，0.36mol)在四氢呋喃(800mL)中的搅拌的溶液加入5-溴-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(60g，0.186mol)。将反应混合物搅拌0.5h，在0℃加入4-甲苯磺酰氯，温热至室温并搅拌1h。将反应混合物倒入冰水中，将固体过滤，用水，丙酮洗涤，并干燥从而产生5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为浅黄色固体。(79g，
88.8％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.642-8.647(d，J＝2Hz，1H)，8.375(s，1H)，8.158(s，
1H)，8.119-8.124(d，J＝2Hz，2H)，7.559-7.579(d，J＝8Hz，2H)，2.654(s，3H)。
88.8％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.642-8.647(d，J＝2Hz，1H)，8.375(s，1H)，8.158(s，
1H)，8.119-8.124(d，J＝2Hz，2H)，7.559-7.579(d，J＝8Hz，2H)，2.654(s，3H)。
[0479]
[0480] 步骤2：5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛
[0481] 在0℃向5-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶3(45g，0.094mol)在四氢呋喃(600mL)中的搅拌的溶液，逐滴加入异丙基溴化镁(103.75mL，0.103mol)，并将混合物搅拌0.5h。加入N，N-二甲基甲酰胺并在室温搅拌2h。将反应用氯化铵水溶液猝灭，用
(3x1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，9％至50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，为白色固体(48g，67.1％)：1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ10.010(s，1H)，8.665(s，1H)，8.518(s，1H)，8.379(s，1H)，8.114-8.135(d，J＝8.4Hz，
2H)，7.330-7.351(d，J＝8.4Hz，2H)，2.170(s，3H)。
(3x1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，9％至50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，为白色固体(48g，67.1％)：1HNMR(400MHz，氯仿-d)：δ10.010(s，1H)，8.665(s，1H)，8.518(s，1H)，8.379(s，1H)，8.114-8.135(d，J＝8.4Hz，
2H)，7.330-7.351(d，J＝8.4Hz，2H)，2.170(s，3H)。
[0482]
[0483] 步骤3：(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇
[0484] 在0℃向5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(45g，0.12mol)在甲醇(600mL)中的溶液加入硼氢化钠，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵水溶液猝灭，并用乙酸乙酯(3x 1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇，为白色固体。(45g，99.5％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.443-8.449(d，J＝2.4Hz，1H)，
8.096(s，1H)，8.018-8.040(d，J＝8.8Hz，2H)，7.687(s，1H)，7.258-7.282(d，J＝8.8Hz，
2H)，4.776-4.789(d，J＝5.2Hz，2H)，2.373(s，3H)。
8.096(s，1H)，8.018-8.040(d，J＝8.8Hz，2H)，7.687(s，1H)，7.258-7.282(d，J＝8.8Hz，
2H)，4.776-4.789(d，J＝5.2Hz，2H)，2.373(s，3H)。
[0485]
[0486] 步骤4：5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0487] 在0℃向(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(45g，0.12mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液加入亚硫酰氯(28.1g，0.24mol)，并将混合物在室温搅拌
0.5h。将反应混合物用水猝灭并用碳酸钠水溶液调至pH 8。将所得的混合物用二氯甲烷(3x
800mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供
5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体(47g，100％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ8.471-8.477(d，J＝2.4Hz，1H)，8.101(s，1H)，8.044-8.065(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.765(s，1H)，7.283-7.303(d，J＝8.4Hz，2H)，4.680(s，2H)，2.383(s，3H)。
0.5h。将反应混合物用水猝灭并用碳酸钠水溶液调至pH 8。将所得的混合物用二氯甲烷(3x
800mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供
5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体(47g，100％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ8.471-8.477(d，J＝2.4Hz，1H)，8.101(s，1H)，8.044-8.065(d，J＝
8.4Hz，2H)，7.765(s，1H)，7.283-7.303(d，J＝8.4Hz，2H)，4.680(s，2H)，2.383(s，3H)。
[0488]
[0489] 步骤5：5-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0490] 向5-溴-3-(氯甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(47g，0.12mol)在二甲亚砜(400mL)中的溶液加入硼氢化钠(8.97g，0.24mol)并将混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯(3x 800mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干
燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的粗产物用乙酸乙酯洗涤，提供5-溴-3-甲基-1-甲苯磺
酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35g，81.4％)，为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ
8.424-8.429(d，J＝2Hz，1H)，7.995-8.016(d，J＝8.4Hz，2H)，7.889(s，1H)，7.477(s，1H)，
7.248-7.260(d，J＝4.8Hz，2H)，2.366(s，3H)，2.217(s，3H)。
燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的粗产物用乙酸乙酯洗涤，提供5-溴-3-甲基-1-甲苯磺
酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35g，81.4％)，为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ
8.424-8.429(d，J＝2Hz，1H)，7.995-8.016(d，J＝8.4Hz，2H)，7.889(s，1H)，7.477(s，1H)，
7.248-7.260(d，J＝4.8Hz，2H)，2.366(s，3H)，2.217(s，3H)。
[0491]
[0492] 步骤6：5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0493] 向5-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(35g，96.2mmol)在甲醇(200mL)中的溶液加入6N氢氧化钠溶液(200mL)，并将混合物在回流加热2h。将反应混合物
在真空中浓缩以除去甲醇并用柠檬酸调至pH 7。将所得的固体过滤，用水洗涤，干燥从而提供5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为黄色固体(20g，98.5％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ11.462(s，1H)，8.134(s，1H)，8.045(s，1H)，7.210(s，1H)，2.135(s，3H)。
在真空中浓缩以除去甲醇并用柠檬酸调至pH 7。将所得的固体过滤，用水洗涤，干燥从而提供5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为黄色固体(20g，98.5％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ11.462(s，1H)，8.134(s，1H)，8.045(s，1H)，7.210(s，1H)，2.135(s，3H)。
[0494]
[0495] 步骤7：3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0496] 向5-溴-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20g，94.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的溶液加入乙酸钾(27.9g，284.4mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(28.8g，113.74mmol)。将所得的混合物用氮除气5min，加入
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6.65g，9.48mmol)，并将混合物再次用氮除气
5min。将反应混合物在80-90℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色
谱法(硅胶，100-200筛目，9％至50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，从而提供3-甲基-5-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体(10.5g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ11.360(s，1H)，8.371-8.375(d，J＝1.6Hz，1H)，
8.097-8.100(s，J＝1.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，3.296(s，3H)，1.245(s，12H)。
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(6.65g，9.48mmol)，并将混合物再次用氮除气
5min。将反应混合物在80-90℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色
谱法(硅胶，100-200筛目，9％至50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，从而提供3-甲基-5-(4，
4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，为白色固体(10.5g，43％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ11.360(s，1H)，8.371-8.375(d，J＝1.6Hz，1H)，
8.097-8.100(s，J＝1.2Hz，2H)，7.17(s，1H)，3.296(s，3H)，1.245(s，12H)。
[0497] 制备3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0498]
[0499] 步骤1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮
[0500] 用1h，在氮气氛下，在0℃向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(30g，0.15mol)和氯化铝(100g，0.75mol)在二氯甲烷(2000mL)中的溶液逐滴加入乙酰氯(102mL，1.44mol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。在0℃逐滴加入甲醇(150mL)，并将所得的混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的粗物质溶解在冰水中，用饱和碳酸氢钠碱化至pH 4～5，并用乙酸乙酯(3x 3000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供粗制的1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮，为黄色固体(330g，93％，在
10批次重复后)，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下个步骤：1H NMR(DMSO，
400MHz)：δ12.675(s，1H)，8.537-8.543(d，J＝2.4Hz，1H)，8.506(s，1H)，8.371-8.377(d，J＝2.4Hz，1H)，2.445(s，3H)。
10批次重复后)，将其在不进行任何进一步纯化的情况下用于下个步骤：1H NMR(DMSO，
400MHz)：δ12.675(s，1H)，8.537-8.543(d，J＝2.4Hz，1H)，8.506(s，1H)，8.371-8.377(d，J＝2.4Hz，1H)，2.445(s，3H)。
[0501]
[0502] 步骤2：1-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮
[0503] 在0℃向1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(50g，0.21mol)在四氢呋喃(1400mL)中的溶液加入氢化钠(8.8g，0.22mol，60％)。在将混合物在0℃搅拌1h后，在0℃逐滴加入4-甲基苯-1-磺酰氯(48.3g，0.25mol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液。将所得的混合
物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x1000mL)萃取。将合
并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供粗制的1-(5-溴-
1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮，为黄色固体(75g，产率：90％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.884(s，1H)，
8.532-8.573(m，2H)，8.054-8.075(d，J＝12Hz，2H)，7.442-7.463(d，J＝8.4Hz，2H)，2.578(s，3H)，2.347(s，3H)。
物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x1000mL)萃取。将合
并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供粗制的1-(5-溴-
1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮，为黄色固体(75g，产率：90％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.884(s，1H)，
8.532-8.573(m，2H)，8.054-8.075(d，J＝12Hz，2H)，7.442-7.463(d，J＝8.4Hz，2H)，2.578(s，3H)，2.347(s，3H)。
[0504]
[0505] 步骤3：2-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇
[0506] 在0℃向1-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)乙酮(50g，0.13mol)在四氢呋喃(1700mL)中的溶液逐滴加入甲基溴化镁(213mL，0.64mol，3M，在乙醚中)。在加入后，将所得的混合物在0℃搅拌2h。将混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯(3x
1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，5％至17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供
2-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇，为黄色固体(36g，69％)。
在下个步骤中原样使用该黄色固体。
1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，5％至17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供
2-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇，为黄色固体(36g，69％)。
在下个步骤中原样使用该黄色固体。
[0507]
[0508] 步骤4：5-溴-3-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0509] 在0℃向2-(5-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙-2-醇(50g，0.122mol)在无水二氯甲烷(1000mL)中的溶液逐滴加入三乙基硅烷(42.6g，0.366mol)和三
氟乙酸(71g，0.623mol)。将所得的混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并用饱和碳酸氢钠碱化至pH 4～5，并用二氯甲烷(3x 1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，3％至10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供5-溴-3-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯
1
并[2，3-b]吡啶(33.3g，69％)：H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ8.409-8.415(d，J＝2.4Hz，1H)，
8.010-8.041(m，2H)，7.945-7.950(d，J＝2Hz，1H)，7.454-7.456(d，J＝0.8Hz，1H)，7.257-
7.280(m，2H)，2.994-3.031(m，1H)，2.371(s，3H)，1.298-1.321(dd，J＝6.8Hz，6H)。
氟乙酸(71g，0.623mol)。将所得的混合物温热至室温并搅拌过夜。将混合物倒入冰水中并用饱和碳酸氢钠碱化至pH 4～5，并用二氯甲烷(3x 1000mL)萃取。将合并的有机层用盐水
洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，3％至10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供5-溴-3-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯
1
并[2，3-b]吡啶(33.3g，69％)：H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ8.409-8.415(d，J＝2.4Hz，1H)，
8.010-8.041(m，2H)，7.945-7.950(d，J＝2Hz，1H)，7.454-7.456(d，J＝0.8Hz，1H)，7.257-
7.280(m，2H)，2.994-3.031(m，1H)，2.371(s，3H)，1.298-1.321(dd，J＝6.8Hz，6H)。
[0510]
[0511] 步骤5：5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0512] 在室温向5-溴-3-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(30g，76.3mmol)在甲醇(1000mL)中的溶液加入6N氢氧化钠溶液(600mL)。将所得的混合物加热至回流并搅
拌2h。将混合物在真空中浓缩以除去甲醇并将剩余物倒入冰水中。通过加入柠檬酸的饱和
溶液将混合物调至pH 5并过滤。将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩
至干燥，从而提供5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(16.6g，91％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
拌2h。将混合物在真空中浓缩以除去甲醇并将剩余物倒入冰水中。通过加入柠檬酸的饱和
溶液将混合物调至pH 5并过滤。将滤饼溶解在乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩
至干燥，从而提供5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(16.6g，91％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
[0513]
[0514] 步骤6：3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0515] 在环境温度在氮气氛下，向5-溴-3-异丙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15g，62.7mmol)在乙腈(350mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(20.6g，81.5mmol)，乙酸钾(30.7g，0.313mol)和1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(3.75g，5.12mmol)。将所得的混合物在氮气氛下加热至回流并搅拌过
夜。将所得的混合物过滤并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将所得
的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，5％至17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供
3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(12.2g，产率：33％，在2个重复批次后)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ：10.500-11.100(s，
1H)，8.702-8.709(m，1H)，8.401(s，1H)，7.097(s，1H)，3.211-3.212(m，1H)，1.359-1.391(m，18H)。
夜。将所得的混合物过滤并将滤饼用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空中浓缩至干燥并将所得
的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，5％至17％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供
3-异丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(12.2g，产率：33％，在2个重复批次后)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ：10.500-11.100(s，
1H)，8.702-8.709(m，1H)，8.401(s，1H)，7.097(s，1H)，3.211-3.212(m，1H)，1.359-1.391(m，18H)。
[0516] 制备5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0517]
[0518] 步骤1：1，1，1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇
[0519] 在-75℃向新鲜制备的二异丙氨基化锂(42.5g，0.55mol)在四氢呋喃(1200mL)中的溶液加入2-氟吡啶(45g，0.46mol)，并将混合物在该温度搅拌4h。向所得的搅拌的悬浮液加入三氟乙酸乙酯(91.4g，0.64mol)，同时保证温度不升高超过-45℃。将反应混合物温热至室温，加入硝基甲烷(56.1g，0.92mol)，并将反应物搅拌过夜。将溶液倒入2N盐酸水溶液(6L)中，并将混合物用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物与石油醚一起研磨，并通过吸滤收集产物，从而产生1，1，1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇(100g，85％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.22-8.35(m，3H)，7.47-7.51(m，1H)，5.65(d，J＝13.2Hz，1H)，5.11(d，J＝13.2Hz，
1H)。
1H)。
[0520]
[0521] 步骤2：3-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-醇
[0522] 将1，1，1-三氟-2-(2-氟吡啶-3-基)-3-硝基丙-2-醇(25g，98.4mmol)溶解在乙醇(600mL)中并在氢(1atm)下与镍催化剂(20g)搅拌。在氢的理论消耗后，将溶液过滤，将滤液回流48h，加入三乙胺(11.5g，0.11mol)，并继续回流过夜。使反应混合物冷却并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将水相用二氯
甲烷(3x500mL)萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩
余物与二氯甲烷一起研磨并通过吸滤收集晶体产物，并用二氯甲烷洗涤，从而产生3-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-醇(15.4g，77％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ
7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，6.65(s，1H)，4.74(s，1H)，3.91-3.95(m，1H)，3.65(d，J＝3.2Hz，
1H)。
甲烷(3x500mL)萃取并将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩
余物与二氯甲烷一起研磨并通过吸滤收集晶体产物，并用二氯甲烷洗涤，从而产生3-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-醇(15.4g，77％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ
7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，6.65(s，1H)，4.74(s，1H)，3.91-3.95(m，1H)，3.65(d，J＝3.2Hz，
1H)。
[0523]
[0524] 步骤3：3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0525] 向3-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-醇(84g，0.411mol)在二氯甲烷(1500mL)中的溶液加入吡啶(32.4g，0.82mmol)，亚硫酰氯(97.5g，0.82mmol)并将反应物搅拌2h。加入冰，并将反应物用氢氧化钠水溶液中和至pH 5.7。将混合物用二氯甲烷(2x 500mL)萃取，将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而产生茶色晶体。将粗产物与石油醚一起研磨15min，并通过吸滤收集晶体，从而提供3-(三氟甲基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(65g，80％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ12.52(s，1H)，8.43(t，J＝
3.6Hz，1H)，8.12-8.14(m，1H)，7.77(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)。
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(65g，80％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)，δ12.52(s，1H)，8.43(t，J＝
3.6Hz，1H)，8.12-8.14(m，1H)，7.77(s，1H)，7.24-7.27(m，1H)。
[0526]
[0527] 步骤4：5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0528] 用1h的时间，向冷却至-5℃的无水二氯甲烷(200mL)逐滴加入溴(36.2g，0.2mol)。然后逐滴加入3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25g，0.13mol)和吡啶(17mL)在二氯
甲烷(500mL)中的溶液并将反应混合物在0℃搅拌45min。将反应混合物倒入饱和的含水碳
酸氢钠和硫代硫酸钠中，用乙酸乙酯(3x 1000mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物再结晶(8∶1，乙酸乙酯∶石油醚)，从而提供5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.55g，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ
12.76(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(m，2H)。
甲烷(500mL)中的溶液并将反应混合物在0℃搅拌45min。将反应混合物倒入饱和的含水碳
酸氢钠和硫代硫酸钠中，用乙酸乙酯(3x 1000mL)萃取，将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物再结晶(8∶1，乙酸乙酯∶石油醚)，从而提供5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(7.55g，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ
12.76(s，1H)，8.44(s，1H)，8.23(m，2H)。
[0529]
[0530] 步骤5：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0531] 向5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(19g，72.3mmol)在1，4-二 烷(400mL)中的溶液加入乙酸钾(21.27g，220mmol)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(21.9g，86.7mmol)。将所得的混合物用氮除气5次，加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(5.3g，7.23mmol)，并将混合物再次除气。将反应混合物在80-90℃搅拌并过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3x 500mL)萃取，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-
200mesh，10％至20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.1g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ12.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，1.31(s，12H)。
200mesh，10％至20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(11.1g，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ12.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.21(s，1H)，8.18(s，1H)，1.31(s，12H)。
[0532] 制备3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0533]
[0534] 向5-溴-3-氯-吡啶-2-基胺(2.0g，9.64mmol)在1，4-二 烷(20mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.94g，11.57mmol)，乙酸钾(2.84g，28.92mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(705mg，
0.96mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达4h，并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释。并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.0g，84％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.32(d，J-1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，
1H)，5.09(s，2H)，1.32(s，12H)。
0.96mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达4h，并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释。并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(2.0g，84％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.32(d，J-1.6Hz，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，
1H)，5.09(s，2H)，1.32(s，12H)。
[0535] 制备3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0536]
[0537] 向5-溴-3-氟-吡啶-2-基胺(1.9g，9.95mmol)在1，4-二 烷(20mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.03g，11.94mmol)，乙酸钾(2.93g，29.84mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(728mg，
0.99mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达4h，并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-
2-胺(2.0g，84％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(t，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝11.2Hz
1.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，1.32(s，12H)。
0.99mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达4h，并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-
2-胺(2.0g，84％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.20(t，J＝1.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝11.2Hz
1.2Hz，1H)，4.89(s，2H)，1.32(s，12H)。
[0538] 制备3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0539]
[0540] 步骤1：3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶
[0541] 向2-硝基吡啶-3-醇(5g，35.69mmol)和2，2-二氯-2-氟乙酸钠(8.16g，53.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(15mL)中的搅拌的溶液缓慢加入碳酸钾(9.86g，71.38mmol)。将反应混合物加热至105℃达20h。在冷却后，将反应混合物用水(150mL)稀释，并将混合物用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至
干燥，从而提供3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，74％)。将剩余物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(dd，J1＝4.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，
8.18(dd，J1＝4.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.45(t，J＝72.0Hz，1H)。
干燥，从而提供3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，74％)。将剩余物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(dd，J1＝4.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，
8.18(dd，J1＝4.4Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.45(t，J＝72.0Hz，1H)。
[0542]
[0543] 步骤2：3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0544] 向3-(二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(5g，2.63mmol)和氯化铵(4.22g，78.9mmol)在乙醇(40mL)和水(30mL)中的搅拌的溶液加入铁粉(7.34g，131.51mmol)。将反应混合物加热至
90℃达1h。在冷却后，将反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液在真空中浓缩至干燥。将剩余物用水稀释并用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，55％)。将剩余物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.28(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝74.0Hz，1H)，6.53(dd，J1＝
8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，6.01(s，2H)。
90℃达1h。在冷却后，将反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液在真空中浓缩至干燥。将剩余物用水稀释并用乙酸乙酯(3x 70mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，从而提供3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，55％)。将剩余物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(dd，J1＝4.8Hz，J2＝1.6Hz，1H)，7.28(dd，J1＝8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，7.07(t，J＝74.0Hz，1H)，6.53(dd，J1＝
8.0Hz，J2＝0.8Hz，1H)，6.01(s，2H)。
[0545]
[0546] 步骤3：5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0547] 在0℃用3min向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(2.3g，14.36mmol)在乙腈(15mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(2.61g，14.65mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌另外20min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。
将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅
胶，100-200筛目，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
1
(3.2g，93％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.16(t，J＝73.6Hz，
1H)，6.34(s，2H)。
将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅
胶，100-200筛目，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺
1
(3.2g，93％)：H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(s，1H)，7.51(s，1H)，7.16(t，J＝73.6Hz，
1H)，6.34(s，2H)。
[0548]
[0549] 步骤4：3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[0550] 向5-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-胺(3.2g，13.39mmol)在1，4-二 烷(60mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.74g，
14.73mmol)，三环己基膦(525mg，1.87mmol)，乙酸钾(3.28g，33.47mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(490mg，0.53mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至110℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-
200筛目，25％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，
2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g，34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，
1H)，7.33(s，1H)，7.11(t，J＝73.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，1.25(s，12H)。
14.73mmol)，三环己基膦(525mg，1.87mmol)，乙酸钾(3.28g，33.47mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(490mg，0.53mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至110℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-
200筛目，25％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-(二氟甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，
2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.3g，34％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(s，
1H)，7.33(s，1H)，7.11(t，J＝73.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，1.25(s，12H)。
[0551] 制备3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0552]
[0553] 步骤1：3-环丙基吡啶-2-胺
[0554] 向3-溴吡啶-2-胺(10.0g，58.13mmol)在甲苯(100mL)和水(10mL)中的溶液加入环丙基硼酸(6.49g，75.57mmol)，三环己基膦(1.63g，5.81mmol)，三水合磷酸三钾(54g，
0.2mol)和乙酸钯(II)(652mg，2.91mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至90℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 150mL)萃
取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法
(硅胶，100-200筛目，10％至30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-环丙基吡啶-2-胺
(7.0g，90％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93-7.91(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，4.76(s，2H)，1.63-1.57(m，1H)，0.92-0.87(m，2H)，0.59-0.57(m，2H)。
0.2mol)和乙酸钯(II)(652mg，2.91mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至90℃达16h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 150mL)萃
取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法
(硅胶，100-200筛目，10％至30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-环丙基吡啶-2-胺
(7.0g，90％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93-7.91(m，1H)，7.24-7.21(m，1H)，6.59-6.56(m，1H)，4.76(s，2H)，1.63-1.57(m，1H)，0.92-0.87(m，2H)，0.59-0.57(m，2H)。
[0555]
[0556] 步骤2：5-溴-3-环丙基吡啶-2-胺
[0557] 向3-环丙基吡啶-2-胺(7.0g，52.17mmol)在乙腈(100mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(9.75g，54.78mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠
干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸
1
乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(9.5g，86％)：H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(s，1H)，7.31(s，1H)，4.85(s，2H)，1.62-1.55(m，1H)，0.95-0.90(m，2H)，0.60-0.56(m，2H)。
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠
干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸
1
乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(9.5g，86％)：H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(s，1H)，7.31(s，1H)，4.85(s，2H)，1.62-1.55(m，1H)，0.95-0.90(m，2H)，0.60-0.56(m，2H)。
[0558]
[0559] 步骤3：3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[0560] 向5-溴-3-环丙基吡啶-2-胺(2.13g，10mmol)在1，4-二 烷(60mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.8g，11mmol)，三环己基膦(140mg，0.5mmol)，乙酸钾(1.96g，20mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(183mg，
0.2mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至110℃达16h并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，乙酸乙酯)纯化，提供3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.5g，57％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，6.14(s，2H)，1.55-1.47(m，1H)，1.27(s，12H)，0.89-0.87(m，2H)，0.59-0.57(m，2H)。
0.2mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至110℃达16h并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，乙酸乙酯)纯化，提供3-环丙基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(1.5g，57％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，6.14(s，2H)，1.55-1.47(m，1H)，1.27(s，12H)，0.89-0.87(m，2H)，0.59-0.57(m，2H)。
[0561] 制备5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮。
[0562]
[0563] 步骤1：3，3，5-三溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
[0564] 在25℃向7-氮杂吲哚(20g，169.3mmol)在叔丁醇(1000mL)和水(1000mL)中的溶液逐滴加入溴(86mL，1.69mol)。将反应混合物在25℃搅拌16h。在真空中除去有机溶剂并将水悬浮液用碳酸氢钠水溶液处理至pH 8。将混合物过滤并将滤饼用水洗涤。将滤饼在真空中
干燥从而提供3，3，5-三溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(51g，81％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.67(s，1H)，8.30(d，J＝2Hz，1H)，7.96(d，J＝2Hz，1H)。
干燥从而提供3，3，5-三溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(51g，81％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.67(s，1H)，8.30(d，J＝2Hz，1H)，7.96(d，J＝2Hz，1H)。
[0565]
[0566] 步骤2：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
[0567] 向3，3，5-三溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(20g，53.93mmol)在乙酸(150mL)中的溶液加入锌粉(17.64g，269.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h并且随后在真空中浓缩至干燥。将剩余物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩至干燥从而提供5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(4.6g，40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，8.16(s，1H)，7.77(s，1H)，3.58(s，
2H)。
2H)。
[0568]
[0569] 步骤3：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
[0570] 向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(3g，14.08mmol)在1，4-二 烷(60mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(4.29g，
16.9mmol)，乙酸钾(2.07g，21.12mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(1.02g，1.41mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至110℃达1h。在冷却后，将混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液用甲醇稀释并将沉淀过滤并在真空中干燥从而提供
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，8.29(s，1H)，7.68(s，1H)，3.54(s，
2H)，1.29(s，12H)。
16.9mmol)，乙酸钾(2.07g，21.12mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(1.02g，1.41mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至110℃达1h。在冷却后，将混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液用甲醇稀释并将沉淀过滤并在真空中干燥从而提供
5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g，30％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，8.29(s，1H)，7.68(s，1H)，3.54(s，
2H)，1.29(s，12H)。
[0571] 制备3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮。
[0572]
[0573] 步骤1：5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
[0574] 在氮下在0℃向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(8.52g，40mmol)在四氢呋喃(100mL)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的搅拌的溶液加入氢化钠(1.6g，40mmol，60％，在矿物油中)，并将反应混合物在相同的温度搅拌30min。将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅
烷(8.67g，52mmol)逐滴加入到反应混合物中。将所得的溶液在室温搅拌24h。将反应混合物倒入冰水(1000mL)中并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，40％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(6.5g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(m，1H)，7.88(m，1H)，5.04(s，2H)，3.72(s，2H)，3.59-3.55(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.08(s，9H)。
烷(8.67g，52mmol)逐滴加入到反应混合物中。将所得的溶液在室温搅拌24h。将反应混合物倒入冰水(1000mL)中并用乙酸乙酯萃取四次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠，水，盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，40％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(6.5g，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(m，1H)，7.88(m，1H)，5.04(s，2H)，3.72(s，2H)，3.59-3.55(m，2H)，0.86-0.82(m，2H)，-0.08(s，9H)。
[0575]
[0576] 步骤2：5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
[0577] 向5-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(6.4g，18.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的搅拌的溶液加入碳酸铯(18.22g，
56mmol)并缓慢加入碘甲烷(2.84mL，56mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并用水猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。
将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，15％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-
酮(5.0g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.10(s，1H)，5.06(s，2H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，1.33(s，6H)，0.82(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.10(s，9H)。
56mmol)并缓慢加入碘甲烷(2.84mL，56mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并用水猝灭。将混合物用乙酸乙酯(3x 60mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。
将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，15％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-
酮(5.0g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(s，1H)，8.10(s，1H)，5.06(s，2H)，3.55(t，J＝8.0Hz，2H)，1.33(s，6H)，0.82(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.10(s，9H)。
[0578]
[0579] 步骤3：3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
[0580] 向5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.4g，3.77mmol)在1，4-二 烷(20mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，
5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.05g，4.15mmol)，乙酸钾(1.11g，
11.31mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(138mg，0.19mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至90℃达4h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水
稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。
将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3，
3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.93(s，1H)，5.10(s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.33(s，6H)，1.30(s，
12H)，0.82(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.09(s，9H)。
5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.05g，4.15mmol)，乙酸钾(1.11g，
11.31mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(138mg，0.19mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至90℃达4h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水
稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。
将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3，
3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.1g，70％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38(s，1H)，7.93(s，1H)，5.10(s，2H)，3.56(t，J＝8.0Hz，2H)，1.33(s，6H)，1.30(s，
12H)，0.82(t，J＝8.0Hz，2H)，-0.09(s，9H)。
[0581] 制备3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。
[0582]
[0583] 步骤1：5-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮
[0584] 向5-溴-3，3-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(1.11g，3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入三氟乙酸(5mL)。将反应混
合物在25℃搅拌2h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用甲醇(10mL)和氢氧
化铵(10mL)稀释。将混合物在25℃搅拌30min并且随后在真空中浓缩至干燥，从而提供粗制的5-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮。将粗物质剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
合物在25℃搅拌2h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用甲醇(10mL)和氢氧
化铵(10mL)稀释。将混合物在25℃搅拌30min并且随后在真空中浓缩至干燥，从而提供粗制的5-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮。将粗物质剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0585]
[0586] 步骤2：5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
[0587] 向5-溴-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(2g，8.3mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入硼烷-四氢呋喃络合物(83mL，83mmol，1M溶液)。将反应混合物加热至80℃达16h并小心地用甲醇猝灭。将混合物在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.1g，59％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(s，1H)，7.23(s，1H)，3.36(s，2H)，1.31(s，6H)。
[0588]
[0589] 步骤3：叔丁基-5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸酯
[0590] 在-10℃向5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(500mg，2.2mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液加入二(三甲基甲硅烷基)氮基锂(2M，在四氢呋喃中，1.32mL，2.64mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌30min并且逐滴加入二碳酸二叔丁酯(576mg，
2.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并用氯化铵水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯(2x
50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，56％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26(s，1H)，7.43(s，1H)，3.72(s，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，6H)。
2.64mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h并用氯化铵水溶液猝灭。将混合物用乙酸乙酯(2x
50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，56％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26(s，1H)，7.43(s，1H)，3.72(s，2H)，1.55(s，3H)，1.31(s，6H)。
[0591]
[0592] 步骤4：3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯
[0593] 向5-溴-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.22mmol)在1，4-二 烷(10mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，
3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(403mg，1.59mmol)，乙酸钾(359mg，3.66mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(88mg，0.12mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达10h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)
萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱
法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供：3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.71(s，1H)，3.65(s，2H)，1.49(s，
9H)，1.29(s，12H)，1.16(s，6H)。
3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(403mg，1.59mmol)，乙酸钾(359mg，3.66mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(88mg，0.12mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达10h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)
萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱
法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供：3，3-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，44％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.71(s，1H)，3.65(s，2H)，1.49(s，
9H)，1.29(s，12H)，1.16(s，6H)。
[0594] 制备3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0595]
[0596] 向5-溴-3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，4.32mmol)在1，4-二 烷(20mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.32g，
5.18mmol)，乙酸钾(1.27g，12.96mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(315mg，0.43mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达2h并且随后在真空中浓
缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(770mg，64％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.61(s，1H)，8.76(s，1H)，8.45(s，1H)，7.33(s，1H)，1.40(s，12H)。
5.18mmol)，乙酸钾(1.27g，12.96mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(315mg，0.43mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达2h并且随后在真空中浓
缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供3-氯-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(770mg，64％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.61(s，1H)，8.76(s，1H)，8.45(s，1H)，7.33(s，1H)，1.40(s，12H)。
[0597] 制备3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0598]
[0599] 向5-溴-3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，4.65mmol)在1，4-二 烷(20mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.77g，
6.98mmol)，乙酸钾(1.37g，13.95mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(340mg，0.46mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达2h并且随后在真空中浓
缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(240mg，20％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.44(m，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.10(m，1H)，1.39(s，12H)。
6.98mmol)，乙酸钾(1.37g，13.95mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(340mg，0.46mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至100℃达2h并且随后在真空中浓
缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(240mg，20％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.44(m，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(d，J＝1.2Hz，1H)，7.10(m，1H)，1.39(s，12H)。
[0600] 制备5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈。
[0601]
[0602] 步骤1：1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮
[0603] 在0℃向三氯化铝(4.06g，30.45mmol)在二氯甲烷(200mL)中的悬浮液加入5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2g，10.15mmol)。将所得的混合物在相同的温度搅拌3h。在此时间后，逐滴加入2，2，2-三氯乙酰氯(1.13mL，10.15mmol)。在添加后，将混合物在25℃搅拌16h。
将反应混合物倒在冰上，将所得的固体通过过滤收集并在真空中干燥从而产生1-(5-溴-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮(2.5g，72％)。将固体在不进行进一步纯化的情况下使用：MS(ESI+)m/z：343[M+3]+。
将反应混合物倒在冰上，将所得的固体通过过滤收集并在真空中干燥从而产生1-(5-溴-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮(2.5g，72％)。将固体在不进行进一步纯化的情况下使用：MS(ESI+)m/z：343[M+3]+。
[0604]
[0605] 步骤2：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺
[0606] 将1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-2，2，2-三氯乙酮(2.5g，7.3mmol)在氨在四氢呋喃中的4M溶液(80mL)中的混合物在100℃在密封容器中搅拌16h。在冷却后，将混合物过滤并将固体干燥从而产生5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.6g，91％)。将固体在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0607]
[0608] 步骤3：5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
[0609] 在0℃向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺(1.5g，6.3mmol)和三乙胺(8.7mL，63mmol)在乙腈(60mL)中的悬浮液逐滴加入三氟乙酸酐(2.6mL，19mmol)。在添加
后，将混合物搅拌另外20min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过急骤柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化从而产生5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(1g，72％)。将剩余物原样用于下个步骤。
后，将混合物搅拌另外20min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过急骤柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化从而产生5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(1g，72％)。将剩余物原样用于下个步骤。
[0610]
[0611] 步骤4：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈
[0612] 向5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(700mg，3.15mmol)在1，4-二 烷(40mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.2g，
4.73mmol)，乙酸钾(930mg，9.46mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(100mg，0.14mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至80℃达10h并且随后在真空中浓
缩至干燥。将剩余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，过滤并将滤液用盐水(60mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将剩余物通过急骤柱色谱法(硅胶，100-200筛
目，乙酸乙酯)纯化从而提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(400mg，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.58(s，
1H)，8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，1.30(s，12H)。
4.73mmol)，乙酸钾(930mg，9.46mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
(100mg，0.14mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至80℃达10h并且随后在真空中浓
缩至干燥。将剩余物用乙酸乙酯(60mL)稀释，过滤并将滤液用盐水(60mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将剩余物通过急骤柱色谱法(硅胶，100-200筛
目，乙酸乙酯)纯化从而提供5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(400mg，47％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H)，8.58(s，
1H)，8.46(s，1H)，8.24(s，1H)，1.30(s，12H)。
[0613] 制备5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺。
[0614]
[0615] 步骤1：3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶
[0616] 向氢化钠(856mg，21.41mmol)在N-甲基吡咯烷酮(20mL)中的搅拌的溶液加入2-硝基吡啶-3-醇(2g，14.28mmol)在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中的溶液。将反应混合物在20℃搅
拌30min，接着在50℃加热另外30min，之后冷却至20℃。逐滴加入CF2Br2(4.49g，21.41mmol)并将所得的混合物在20℃搅拌18h。然后逐滴加入CF2Br2(8.99g，42.83mmol)并将混合物在
20℃搅拌另外18h。将反应混合物缓慢猝灭到饱和氯化铵水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯(2x
50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)，盐水(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供产物(890mg，23％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53-8.51(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)。
拌30min，接着在50℃加热另外30min，之后冷却至20℃。逐滴加入CF2Br2(4.49g，21.41mmol)并将所得的混合物在20℃搅拌18h。然后逐滴加入CF2Br2(8.99g，42.83mmol)并将混合物在
20℃搅拌另外18h。将反应混合物缓慢猝灭到饱和氯化铵水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯(2x
50mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 50mL)，盐水(2x 50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供产物(890mg，23％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53-8.51(m，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)。
[0617]
[0618] 步骤2：2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶
[0619] 将3-(溴二氟甲氧基)-2-硝基吡啶(500mg，1.86mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后加入四氟硼酸银(796mg，4.09mmol)。将所得的混合物缓慢温热至20℃并将其搅拌18h。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，并将混合物过滤。将滤液用二氯甲烷(3x
10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将剩余物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤(300mg，78％)：LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
10mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将剩余物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤(300mg，78％)：LCMS(ESI)m/z 209.0[M+H]+。
[0620]
[0621] 步骤3：3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0622] 向2-硝基-3-(三氟甲氧基)吡啶(370mg，1.78mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌的溶液加入氯化铵水溶液(951mg，17.78mmol，在10mL水中)和铁粉(993mg，17.78mmol)。将反应混合物加热至70℃达2h。在冷却后，将反应混合物过滤并将固体用乙酸乙酯洗涤。将母液在真空中浓缩至干燥。将剩余物用水稀释并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将剩余物在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个
步骤(250mg，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.91(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，6.59-
6.56(m，1H)，6.35(brs，2H)。
步骤(250mg，79％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93-7.91(m，1H)，7.48-7.46(m，1H)，6.59-
6.56(m，1H)，6.35(brs，2H)。
[0623]
[0624] 步骤4：5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0625] 在20℃向3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(300mg，1.68mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(450mg，2.53mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌另外5min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供产物(220mg，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝
2.0Hz，1H)，7.75-7.74(m，1H)，6.68(brs，2H)。
2.0Hz，1H)，7.75-7.74(m，1H)，6.68(brs，2H)。
[0626]
[0627] 步骤5：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺
[0628] 向5-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶-2-胺(220mg，0.856mmol)在二 烷(5mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(261mg，
1.03mmol)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(63mg，0.0856mmol)和乙酸钾
(252mg，2.57mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至80℃达2h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供产物(220mg，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.45(m，1H)，6.86(brs，2H)，1.27(s，12H)。
1.03mmol)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(63mg，0.0856mmol)和乙酸钾
(252mg，2.57mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至80℃达2h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化，提供产物(220mg，84％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46-7.45(m，1H)，6.86(brs，2H)，1.27(s，12H)。
[0629] 制备3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0630]
[0631] 步骤1：2-氯-3-(二氟甲基)吡啶
[0632] 向2-氯烟碱醛(5g，35mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液加入DAST(13mL，100mmol)并在25℃搅拌4h。当起始物料消耗完时，在0℃将反应用碳酸氢钠水溶液(20mL)猝灭。将混合物用二氯甲烷(2x 20mL)萃取并将有机层用盐水(2x 20mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠
干燥，过滤并在真空中蒸发。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，5％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(3.12g，55％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50-8.48(m，1H)，
8.01-7.97(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.04-6.76(t，J＝54.8Hz，1H)。
干燥，过滤并在真空中蒸发。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，5％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(3.12g，55％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.50-8.48(m，1H)，
8.01-7.97(m，1H)，7.39-7.35(m，1H)，7.04-6.76(t，J＝54.8Hz，1H)。
[0633]
[0634] 步骤2：3-(二氟甲基)-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺
[0635] 向2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(2.36g，14.4mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入二苯甲酮亚胺(3.4g，18.7mmol)，叔丁醇钾(3.2g，28.8mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(650mg，
1.44mmol)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(833mg，0.72mmol)并用氮吹扫2min。然后将混合物在90℃搅拌3h。当起始物料消耗完时，将混合物在真空中浓缩并将所得的剩余
物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(3.7g，
84％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
1.44mmol)，4，5-二(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(833mg，0.72mmol)并用氮吹扫2min。然后将混合物在90℃搅拌3h。当起始物料消耗完时，将混合物在真空中浓缩并将所得的剩余
物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(3.7g，
84％)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
[0636]
[0637] 步骤3：3-(二氟甲基)吡啶-2-胺
[0638] 将3-(二氟甲基)-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺(3.7g，12.7mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液加入盐酸(1M，50mL)，然后将混合物在20℃搅拌16h。在真空中除去四氢呋喃，并将剩余物用碳酸氢钠水溶液碱化，然后将所得的混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。
将有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20％-50％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(1.3g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.06(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.14-6.86(t，J＝54.8Hz，1H)，
6.64-6.60(m，1H)，6.19(s，2H)。
将有机层用盐水(2x 20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20％-50％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(1.3g，72％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.06(m，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.14-6.86(t，J＝54.8Hz，1H)，
6.64-6.60(m，1H)，6.19(s，2H)。
[0639]
[0640] 步骤4：5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺
[0641] 在0℃，用3min向3-(二氟甲基)吡啶-2-胺(1.3g，9mmol)在乙腈(15mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(2.0g，11.2mmol)。将反应混合物在相同的温度搅拌另外20min并且随后在真空中浓缩至干燥。将剩余物用水稀释并用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛
目，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(1.29g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
8.16-8.15(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.11-6.83(t，J＝54.4Hz，1H)，6.49(s，2H)。
目，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(1.29g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ
8.16-8.15(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.11-6.83(t，J＝54.4Hz，1H)，6.49(s，2H)。
[0642]
[0643] 步骤5：3-(二氟甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[0644] 向5-溴-3-(二氟甲基)吡啶-2-胺(1.0g，4.5mmol)在二 烷(15mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.48g，5.8mmol)，乙酸钾(882mg，9mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(330mg，0.45mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至80℃达5h并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性
物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空
中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(814mg，67％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(s，1H)，7.86-7.85(m，
1H)，6.68-6.39(t，J＝54.8Hz，1H)，5.63(s，2H)，1.31(s，12H)。
物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空
中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，30％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(814mg，67％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.44(s，1H)，7.86-7.85(m，
1H)，6.68-6.39(t，J＝54.8Hz，1H)，5.63(s，2H)，1.31(s，12H)。
[0645] 制备3-(甲磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺。
[0646]
[0647] 步骤1：3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺
[0648] 向3-溴吡啶-2-胺(1.0g，5.78mmol)在二价亚砜(10mL)中的溶液加入甲亚磺酸钠(766mg，7.52mmol)，L-脯氨酸(132mg，1.12mmol)，碘化铜(I)(110mg，0.58mmol)和氢氧化钠(44mg，1.12mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并在微波中在160℃照射40min，并且随后用水猝灭。将所得的混合物用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％至25％乙酸乙
酯，在己烷中)纯化，提供产物(1g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.24(m，1H)，
7.89-7.87(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.69(s，2H)，3.16(s，3H)。
酯，在己烷中)纯化，提供产物(1g，50％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.24(m，1H)，
7.89-7.87(m，1H)，6.77-6.74(m，1H)，6.69(s，2H)，3.16(s，3H)。
[0649]
[0650] 步骤2：5-溴-3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺
[0651] 在25℃向3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(1.0g，5.81mmol)在乙腈(15mL)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(1.09g，6.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌30min并且随后在真空中浓缩至干燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用无
水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，
10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(750mg，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(s，2H)，3.23(s，3H)。
水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，
10％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(750mg，51％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.95(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(s，2H)，3.23(s，3H)。
[0652]
[0653] 步骤3：3-(甲磺酰基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺
[0654] 向5-溴-3-(甲磺酰基)吡啶-2-胺(600mg，2.39mmol)在二 烷(10mL)中的溶液加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(668mg，2.63mmol)，
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(175mg，0.24mmol)和乙酸钾(468mg，
4.78mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至90℃达16h并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％至25％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(350mg，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝
2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(s，2H)，3.19(s，3H)，1.29(s，12H)。
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(175mg，0.24mmol)和乙酸钾(468mg，
4.78mmol)。将反应混合物用氮吹扫2min并加热至90℃达16h并且随后在真空中浓缩至干
燥。将所得的粘性物质用水稀释并用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，10％至25％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供产物(350mg，49％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J＝
2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12(s，2H)，3.19(s，3H)，1.29(s，12H)。
[0655] 实施例2.一般方法A-AH。
[0656] 方法A
[0657] 制备5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(134)。
[0658]
[0659] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯。
[0660]
[0661] 用10h向2，5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.100kg，0.592mol)和乙酸铑(II)二聚体(3g，0.007mol)在无水二氯甲烷(1.5L)中的溶液加入重氮基乙酸乙酯(101g，
0.888mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液。将反物应通过 过滤，并将滤液在真空中浓
缩。通过急骤柱色谱法(溶剂梯度：石油醚→50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物提供(1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯(71g，47％产率)，为清的黄色油状物。
0.888mol)在二氯甲烷(500mL)中的溶液。将反物应通过 过滤，并将滤液在真空中浓
缩。通过急骤柱色谱法(溶剂梯度：石油醚→50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物提供(1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯(71g，47％产率)，为清的黄色油状物。
[0662] 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.58-3.69(m，2H)，3.40(m，2H)，2.05(m，2H)，1.46(t，J＝3.2Hz，1H)，1.42(s，9H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0663] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-6-(2-氰基乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[0664]
[0665] 向(1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3，6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯(27.0g，0.106mol)和乙腈(21.7g，0.529mol)在四氢呋喃(500mL)中的冰冷的溶液逐份加入叔丁醇
钾(21.1g，0.188mmol)。将所得的混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入盐酸水溶液(0.5M，200mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。将合并的有机用饱和氯
化钠水溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩(25g，粗制的)。
钾(21.1g，0.188mmol)。将所得的混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入盐酸水溶液(0.5M，200mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×400mL)萃取。将合并的有机用饱和氯
化钠水溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩(25g，粗制的)。
[0666] 步骤3-合成(1R，5S，6r)-6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[0667]
[0668] 向(1R，5S，6r)-6-(2-氰基乙酰基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(25g，粗制的)在2-丙醇(500mL)中的溶液加入一水合肼(20mL)。将混合物加热至80℃。在16h后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的剩余物溶解在二氯甲烷(300mL)中，并将有机溶液相继用水(300mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(溶剂梯度：1→3％甲醇，在乙酸乙酯中)纯化提供(1R，5S，6r)-6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(21g，75％产率，在2步中)。LRMS(ESI)：[MH]+＝265.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.03(s，1H)，4.50(br s，2H)，3.47-
3.50(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，1.71(m，1H)，1.42(m，1H)，1.41(s，9H)。
3.50(m，2H)，3.27-3.33(m，2H)，1.71(m，1H)，1.42(m，1H)，1.41(s，9H)。
[0669] 步骤4-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[0670]
[0671] 向(1R，5S，6r)-6-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(10.5g，39.77mmol)在乙腈/水(5∶1，120mL)中的冰冷的溶液加入对甲苯磺酸(20.3g，
119.4mmol)和亚硝酸钠(8.2g，119.4mmol)。30min后，加入碘化钠(17.9g，119.4mmol)，并将反应混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，
过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法纯化提供黄色固体(3.8g，26％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.05(s，1H)， (m，2H)， (m，2H)， (m，1H)， (m，
1H)， (m，1H)， (m，9H)。
119.4mmol)和亚硝酸钠(8.2g，119.4mmol)。30min后，加入碘化钠(17.9g，119.4mmol)，并将反应混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，
过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法纯化提供黄色固体(3.8g，26％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.05(s，1H)， (m，2H)， (m，2H)， (m，1H)， (m，
1H)， (m，1H)， (m，9H)。
[0672] 步骤5-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[0673]
[0674] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(7g，18.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液加入2-溴丙烷(4.6g，37.3mmol)和碳酸铯(12.2g，37.3mmol)。将混合物在室温搅拌10h。将乙酸乙酯(60mL)加入到反应混合物
中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法纯化提供(1R，5S，
6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.8g，
23％产率，Rf＝0.4，在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.95(s，1H)，4.60-
4.53(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.47-3.44(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，
1.59-1.55(m，1H)，1.48-1.46(m，15H)和区域异构体(1R，5S，6r)-6-(5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2.8g，Rf＝0.6，在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法纯化提供(1R，5S，
6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.8g，
23％产率，Rf＝0.4，在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.95(s，1H)，4.60-
4.53(m，1H)，3.77-3.74(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.47-3.44(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，
1.59-1.55(m，1H)，1.48-1.46(m，15H)和区域异构体(1R，5S，6r)-6-(5-碘-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(2.8g，Rf＝0.6，在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
[0675] 步骤6-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0676]
[0677] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.0g，2.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷的溶液加入三氟乙酸(3mL)。将混合物温热至
室温。在3h后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用(0.78g，粗制的)。
室温。在3h后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用(0.78g，粗制的)。
[0678] 步骤7-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0679]
[0680] 向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.78g，2.46mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入氧杂环丁烷-3-酮(0.88g，12.3mmol)。将混合物在室温搅拌1h，之后在氮下加入氰基硼氢化钠(30mg，0.47mmol)。在3h后，将混合物用水(15mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，
过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(0.62g，产率
67.5％)。LRMS(ESI)[MH]+＝373.8；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.94(s，1H)，4.71-4.59(m，
5H)，3.81-3.75(m，1H)，3.14-3.12(m，2H)，2.47-2.45(m，2H)，2.21-2.20(m，1H)，1.70-1.67(m，2H)，1.49(d，J＝6.8Hz，6H)。
过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(0.62g，产率
67.5％)。LRMS(ESI)[MH]+＝373.8；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.94(s，1H)，4.71-4.59(m，
5H)，3.81-3.75(m，1H)，3.14-3.12(m，2H)，2.47-2.45(m，2H)，2.21-2.20(m，1H)，1.70-1.67(m，2H)，1.49(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0681] 步骤8-合成5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6R)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0682] 在氮下向(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(500mg，1.34mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-
2-胺(463mg，1.61mmol)和碳酸铯(655mg，2.01mmol)在1，4-二 烷/水(10∶1，5mL)中的溶液加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(196mg，0.27mmol)。将混合物在微波中在
100℃照射20min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过急骤柱色谱法(6％
乙酸乙酯，在己烷中)纯化从而提供产物(297mg，产率54％)。LRMS(ESI)：[MH]+＝408.0；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(br s，2H)，6.39(s，1H)，4.67(m，1H)，4.56(t，J＝6.6Hz，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(m，1H)，3.12(d，J＝8.7Hz，2H)，2.42(m，2H)，2.15(m，1H)，1.81(m，2H)，1.42(d，J＝6.5Hz，6H)。
2-胺(463mg，1.61mmol)和碳酸铯(655mg，2.01mmol)在1，4-二 烷/水(10∶1，5mL)中的溶液加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(196mg，0.27mmol)。将混合物在微波中在
100℃照射20min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过急骤柱色谱法(6％
乙酸乙酯，在己烷中)纯化从而提供产物(297mg，产率54％)。LRMS(ESI)：[MH]+＝408.0；1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，6.50(br s，2H)，6.39(s，1H)，4.67(m，1H)，4.56(t，J＝6.6Hz，2H)，4.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(m，1H)，3.12(d，J＝8.7Hz，2H)，2.42(m，2H)，2.15(m，1H)，1.81(m，2H)，1.42(d，J＝6.5Hz，6H)。
[0683] 方法B
[0684] 制备5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(148)。
[0685]
[0686] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-环丁基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[0687]
[0688] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的合成所述的方法使用溴环丁烷制备，提供产物(350mg，16％产率，Rf＝
0.3，在12∶1石油醚/乙酸乙酯中)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.97(s，1H)，4.81-4.76(m，1H)，
3.79-3.65(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，2.74-2.70(m，2H)，2.42-2.34(m，2H)，1.90-1.54(m，
5H)，1.47(s，9H)。
0.3，在12∶1石油醚/乙酸乙酯中)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.97(s，1H)，4.81-4.76(m，1H)，
3.79-3.65(m，2H)，3.47-3.44(m，2H)，2.74-2.70(m，2H)，2.42-2.34(m，2H)，1.90-1.54(m，
5H)，1.47(s，9H)。
[0689] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-环丁基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0690]
[0691] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法使用(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-环丁基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环
[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备(270mg，100％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝330.1。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备(270mg，100％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝330.1。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0692] 步骤3-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-环丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0693]
[0694] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法使用(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-环丁基-1H-
吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制备，提供产物(250mg，80％
+
产率，在2步中)。LCMS(ESI)[MH]＝385.9。
吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制备，提供产物(250mg，80％
+
产率，在2步中)。LCMS(ESI)[MH]＝385.9。
[0695] 步骤4-合成5-(1-环丁基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0696] 遵循针对5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6R)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用(1R，
5S，6r)-6-(3-碘-1-环丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己
烷制备，得到产物(5.4mg，13％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝420.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.53(s，1H)，8.14(s，1H)，6.25(s，1H)，5.03-4.99(m，1H)，4.76-4.73(m，2H)，4.66-4.63(m，
2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.32-3.30(m，2H)，2.78-2.62(m，4H)，2.50-2.43(m，2H)，2.28-2.26(m，1H)，1.95-1.90(m，4H)。
5S，6r)-6-(3-碘-1-环丁基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己
烷制备，得到产物(5.4mg，13％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝420.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.53(s，1H)，8.14(s，1H)，6.25(s，1H)，5.03-4.99(m，1H)，4.76-4.73(m，2H)，4.66-4.63(m，
2H)，3.91-3.87(m，1H)，3.32-3.30(m，2H)，2.78-2.62(m，4H)，2.50-2.43(m，2H)，2.28-2.26(m，1H)，1.95-1.90(m，4H)。
[0697] 方法C
[0698] 制备5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(135)。
[0699]
[0700] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯
[0701]
[0702] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的合成所述的方法，使用溴环戊烷制备，提供产物(0.81g，30％产率，Rf＝
0.4，在6∶1石油醚/乙酸乙酯中)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.95(s，1H)，4.60-4.53(m，1H)，
3.77-3.74(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.47-3.44(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.59-1.55(m，
1H)，1.48-1.46(m，15H)。
0.4，在6∶1石油醚/乙酸乙酯中)1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.95(s，1H)，4.60-4.53(m，1H)，
3.77-3.74(m，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.47-3.44(m，2H)，1.80-1.75(m，2H)，1.59-1.55(m，
1H)，1.48-1.46(m，15H)。
[0703] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-6-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0704]
[0705] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法，使用(1R，5S，6r)-6-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环
+
[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备(120mg，粗制的，100％产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝343.8。
将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
+
[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备(120mg，粗制的，100％产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝343.8。
将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0706] 步骤3-合成(1R，5S，6r)-6-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷。
[0707]
[0708] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法，使用(1R，5S，6r)-6-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷制备，提供产物(138mg，97％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝400.0。
[0709] 步骤4-合成5-(1-环戊基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0710] 遵循针对5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6R)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用(1R，
5S，6r)-6-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己
烷制备，得到产物(52mg，44％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝433.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.52(s，1H)，8.12(s，1H)，6.24(s，1H)，4.94-4.90(m，1H)，4.76-4.73(m，2H)，4.67-4.64(m，
2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.26(d，J＝9.2Hz，2H)，2.59-2.56(m，2H)，2.34-2.32(m，1H)，2.18-
2.09(m，4H)，2.04-1.98(m，2H)，1.90(s，2H)，1.89-1.74(m，2H)。
5S，6r)-6-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己
烷制备，得到产物(52mg，44％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝433.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.52(s，1H)，8.12(s，1H)，6.24(s，1H)，4.94-4.90(m，1H)，4.76-4.73(m，2H)，4.67-4.64(m，
2H)，3.88-3.82(m，1H)，3.26(d，J＝9.2Hz，2H)，2.59-2.56(m，2H)，2.34-2.32(m，1H)，2.18-
2.09(m，4H)，2.04-1.98(m，2H)，1.90(s，2H)，1.89-1.74(m，2H)。
[0711] 方法D
[0712] 制备5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(7)。
[0713]
[0714] 步骤1-合成氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯。
[0715]
[0716] 用10h向1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(0.30kg，1.5mol)和碳酸铯(978g，3.0mol)在无水N，N-二甲基乙酰胺(1.5L)中的溶液加入碘甲烷(537g，3.8mol)。将反物应通过 过滤，并将滤液用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水
溶液(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供清的黄色油状物(303g，粗制的，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.09-4.07(m，4H)，3.73(s，3H)，3.35-3.31(m，1H)，
1.42(s，9H)。
溶液(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供清的黄色油状物(303g，粗制的，94％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.09-4.07(m，4H)，3.73(s，3H)，3.35-3.31(m，1H)，
1.42(s，9H)。
[0717] 步骤2-合成3-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0718]
[0719] 在氮气氛下向氮杂环丁烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(10.0g，46.5mmol)和乙腈(2.9g，69.8mmol)在四氢呋喃(250mL)中的冰冷的溶液逐滴加入叔丁醇钾(70mL，
69.8mmol)。将所得的混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液
(500mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机用饱和氯化钠水溶
液(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩(10g，96％粗产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.16-4.09(m，4H)，3.72-3.64(m，1H)，3.50-3.48(m，2H)，1.43(s，9H)。
69.8mmol)。将所得的混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液
(500mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机用饱和氯化钠水溶
液(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩(10g，96％粗产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：4.16-4.09(m，4H)，3.72-3.64(m，1H)，3.50-3.48(m，2H)，1.43(s，9H)。
[0720] 步骤3-合成3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0721]
[0722] 向3-(2-氰基乙酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(10g，粗制的，44.6mmol)在2-丙醇(200mL)中的溶液加入一水合肼(40mL)。将混合物加热至80℃。在16h后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的剩余物溶解在二氯甲烷(500mL)中，并将有机溶液相继用水(500mL)
和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供产物(10g，粗制的，94％粗产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(br s，1H)，5.28(s，1H)，4.70(br s，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.90-3.79(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，1.38(s，
9H)。
和饱和氯化钠水溶液(500mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供产物(10g，粗制的，94％粗产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(br s，1H)，5.28(s，1H)，4.70(br s，2H)，4.12-4.08(m，2H)，3.90-3.79(m，2H)，3.63-3.56(m，1H)，1.38(s，
9H)。
[0723] 步骤4-合成3-(3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0724]
[0725] 向3-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，16.8mmol)在乙腈/水(5∶1，120mL)中的冰冷的溶液加入对甲苯磺酸(7.8g，50.4mmol)和亚硝酸钠(2.32g，
33.6mmol)。在30min后，加入碘化钠(5.04g，33.6mmol)，并将反应混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入水(100mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供黄色固体(2.0g，36％产率)。
33.6mmol)。在30min后，加入碘化钠(5.04g，33.6mmol)，并将反应混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物倒入水(100mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供黄色固体(2.0g，36％产率)。
[0726] 步骤5-合成3-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0727]
[0728] 向3-(3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2g，5.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入2-溴丙烷(2.1g，17.2mmol)和碳酸铯(3.7g，11.5mmol)。将混合物在50-60℃搅拌10h。将乙酸乙酯(50mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮液过滤。
将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化
1
提供产物(0.6g，26％产率，Rf＝0.5，在3∶1石油醚/乙酸乙酯中)。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
6.45(s，1H)，4.37-4.31(m，3H)，4.00-3.96(m，1H)，3.96-3.89(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)。
将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化
1
提供产物(0.6g，26％产率，Rf＝0.5，在3∶1石油醚/乙酸乙酯中)。H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
6.45(s，1H)，4.37-4.31(m，3H)，4.00-3.96(m，1H)，3.96-3.89(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)。
[0729] 步骤6-合成5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑。
[0730]
[0731] 向3-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(650mg，1.66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷的溶液加入三氟乙酸(3mL)。将混合物温热至室温。
在1h后，将反应混合物在真空中浓缩从而提供粗产物(300mg)。LCMS(ESI)：[MH]+＝291.9。
将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
在1h后，将反应混合物在真空中浓缩从而提供粗产物(300mg)。LCMS(ESI)：[MH]+＝291.9。
将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0732] 步骤7-合成3-碘-1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑。
[0733]
[0734] 在室温向5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(300mg，1.03mmol)在甲醇(20mL)中的溶液加入多聚甲醛(305mg，10.3mmol)。在60℃搅拌1h后，在氮下加入氰基硼氢化钠(324mg，5.15mmol)。在另外2h后，将混合物用水(15mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(150mg，48％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝305.8。
[0735] 步骤8-合成5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0736] 在氮下向装有在1，4-二 烷/水(5∶1，4mL)中的3-碘-1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑(150mg，0.492mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-
3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(566mg，1.97mmol)和碳酸铯(321mg，0.984mmol)的微波小瓶加入
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(36mg，0.0492mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在110℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过HPLC纯化从
而提供产物(27mg，16％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝339.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(s，
1H)，8.15(s，1H)，6.33(s，1H)，4.96(s，2H)，4.29-4.22(m，1H)，3.81-3.78(m，2H)，3.73-
3.65(m，1H)，3.17-3.14(m，2H)，2.38(s，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，6H)。
3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(566mg，1.97mmol)和碳酸铯(321mg，0.984mmol)的微波小瓶加入
1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(36mg，0.0492mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在110℃加热30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过HPLC纯化从
而提供产物(27mg，16％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝339.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(s，
1H)，8.15(s，1H)，6.33(s，1H)，4.96(s，2H)，4.29-4.22(m，1H)，3.81-3.78(m，2H)，3.73-
3.65(m，1H)，3.17-3.14(m，2H)，2.38(s，3H)，1.47(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0737] 方法E
[0738] 制备5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(60)。
[0739]
[0740] 步骤1-合成3-碘-1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑
[0741]
[0742] 在室温向5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(110mg，粗制的，0.38mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入氧杂环丁烷-3-酮(136mg，1.9mmol)和乙酸(3滴)。在
1h后，在氮下加入氰基硼氢化钠(119mg，1.9mmol)。在另外3h后，将混合物用水(15mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(70mg，53％产率)。LCMS(ESI)：
[MH]+＝347.8。
1h后，在氮下加入氰基硼氢化钠(119mg，1.9mmol)。在另外3h后，将混合物用水(15mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(70mg，53％产率)。LCMS(ESI)：
[MH]+＝347.8。
[0743] 步骤2-合成5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0744] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用3-碘-1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁
烷-3-基)-1H-吡唑制备，得到产物(17mg，22％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝381.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.58(s，1H)，8.17(s，1H)，6.70(s，1H)，4.87-4.85(m，2H)，4.59-4.56(m，
2H)，4.41-4.37(m，1H)，4.32-4.27(m，3H)，4.19-4.15(m，1H)，3.93-3.89(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，6H)。
烷-3-基)-1H-吡唑制备，得到产物(17mg，22％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝381.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.58(s，1H)，8.17(s，1H)，6.70(s，1H)，4.87-4.85(m，2H)，4.59-4.56(m，
2H)，4.41-4.37(m，1H)，4.32-4.27(m，3H)，4.19-4.15(m，1H)，3.93-3.89(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0745] 方法F
[0746] 制备1-(3-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮(12)。
[0747]
[0748] 步骤1-合成1-(3-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮
[0749]
[0750] 向5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(112mg，0.38mmol)和二异丙基乙胺(130mg，1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷的溶液逐滴加入乙酰氯(59mg，0.76mmol)。
将反应混合物温热至室温。在30min后，将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液
(20mL)洗涤。将所得的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供粗产物(70mg，55％+
粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝333.8。
将反应混合物温热至室温。在30min后，将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液
(20mL)洗涤。将所得的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供粗产物(70mg，55％+
粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝333.8。
[0751] 步骤2-合成1-(3-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
[0752] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用1-(3-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-
1-基)乙酮和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶制备，得到产物(19mg，27％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝337.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.48(s，1H)，8.74(s，1H)，8.28(s，1H)，7.10(s，1H)，6.55(s，1H)，4.58(t，J＝
8.4Hz，1H)，4.47(t，J＝8.8Hz，1H)，4.30-4.23(m，2H)，4.19-4.15(m，1H)，3.97-3.91(m，
1H)，2.36(s，3H)，1.94(s，3H)，1.55(d，J＝6.8Hz，6H)。
1-基)乙酮和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，
3-b]吡啶制备，得到产物(19mg，27％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝337.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.48(s，1H)，8.74(s，1H)，8.28(s，1H)，7.10(s，1H)，6.55(s，1H)，4.58(t，J＝
8.4Hz，1H)，4.47(t，J＝8.8Hz，1H)，4.30-4.23(m，2H)，4.19-4.15(m，1H)，3.97-3.91(m，
1H)，2.36(s，3H)，1.94(s，3H)，1.55(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0753] 方法G
[0754] 制备5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(55)。
[0755]
[0756] 步骤1-合成3-(3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0757]
[0758] 向3-(3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2g，5.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷的溶液加入氢化钠(276mg，11.5mmol，60％，在矿物油中)。在
15min后，逐滴加入甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(1.9g，11.5mmol)，并将混合物在室温温热10h。
将乙酸乙酯(50mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(400mg，17％产率，Rf＝0.3，在3∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
15min后，逐滴加入甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(1.9g，11.5mmol)，并将混合物在室温温热10h。
将乙酸乙酯(50mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(400mg，17％产率，Rf＝0.3，在3∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
[0759] 步骤2-合成5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。
[0760]
[0761] 遵循针对5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑的合成所述的方法，使用3-(3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，从而得到
产物(153mg，100％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝319.7。
产物(153mg，100％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝319.7。
[0762] 步骤3-合成3-碘-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。
[0763]
[0764] 将5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(153mg，0.48mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(104mg，1.44mmol)在甲醇(10mL)中的溶液在60℃加热。在1h后，在氮下加入氰基硼氢化钠(89mg，1.44mmol)。在3h后，将混合物用水(15mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(90mg，50％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝375.8.
[0765] 步骤4-合成5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0766] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用3-碘-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-
1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，得到产物(6mg，6％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
433.8；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.87(s，1H)，6.78(s，1H)，4.99-
4.95(m，1H)，4.77(t，J＝6.8Hz，2H)，4.56-4.55(m，2H)，4.28-4.22(m，1H)，4.14-4.10(m，
1H)，4.05-3.88(m，6H)，3.46-3.41(m，2H)，2.44-2.39(m，2H)。
1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，得到产物(6mg，6％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
433.8；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.83(s，1H)，8.43(s，1H)，7.87(s，1H)，6.78(s，1H)，4.99-
4.95(m，1H)，4.77(t，J＝6.8Hz，2H)，4.56-4.55(m，2H)，4.28-4.22(m，1H)，4.14-4.10(m，
1H)，4.05-3.88(m，6H)，3.46-3.41(m，2H)，2.44-2.39(m，2H)。
[0767] 方法H
[0768] 制备5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(56)。
[0769]
[0770] 步骤1-合成3-(3-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-(5-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0771]
[0772] 向3-(3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2g，5.73mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入氯化铪(IV)(183mg，0.6mmol)和环戊-2-烯酮(1.4g，17.2mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤液在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。LCMS(ESI)：[MH-100]+＝331.8。
[0773] 步骤2-合成3-(1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0774]
[0775] 向来自之前反应的粗制的3-(3-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-(5-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁
酯在二氯甲烷(20mL)中的冰冷的溶液加入DAST(15mL)。将反应混合物温热至室温。在4h后，将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将所得的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过
滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(400mg，15％产率，Rf＝0.3，在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)。LCMS(ESI)：[MH-56]+＝397.8。
酯在二氯甲烷(20mL)中的冰冷的溶液加入DAST(15mL)。将反应混合物温热至室温。在4h后，将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将所得的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过
滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(400mg，15％产率，Rf＝0.3，在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)。LCMS(ESI)：[MH-56]+＝397.8。
[0776] 步骤3-合成5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑。
[0777]
[0778] 遵循针对5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑的合成所述的方法，使用3-(1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，提供粗
+
产物(155mg)。LCMS(ESI)：[MH-56]＝353.8。
+
产物(155mg)。LCMS(ESI)：[MH-56]＝353.8。
[0779] 步骤4-合成1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑。
[0780]
[0781] 遵循针对3-碘-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑的合成所述的方法制备，从而提供产物(100mg，56％产率)。LCMS(ESI)：[MH-
56]+＝409.8。
56]+＝409.8。
[0782] 步骤5-合成5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0783] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-5-(1-(氧杂环丁烷-3-
基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而得到产物(5mg，4％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝468.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.87(s，1H)，8.90(s，1H)，8.39(s，1H)，7.70(s，1H)，6.52(s，1H)，4.74(t，J＝6.8Hz，2H)，4.59-4.56(m，3H)，3.89-3.80(m，4H)，3.36-3.35(m，2H)，
2.94-2.82(m，1H)，2.61-2.40(m，3H)，2.27-2.18(m，2H)。
基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而得到产物(5mg，4％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝468.0；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.87(s，1H)，8.90(s，1H)，8.39(s，1H)，7.70(s，1H)，6.52(s，1H)，4.74(t，J＝6.8Hz，2H)，4.59-4.56(m，3H)，3.89-3.80(m，4H)，3.36-3.35(m，2H)，
2.94-2.82(m，1H)，2.61-2.40(m，3H)，2.27-2.18(m，2H)。
[0784] 方法I
[0785] 制备1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮(8)。
[0786]
[0787] 步骤1-合成3-(1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0788]
[0789] 遵循针对3-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成所述的方法，使用溴甲基环丙烷制备，从而提供产物(0.5g，21％产率，Rf＝0.5，在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
[0790] 步骤2-合成5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑。
[0791]
[0792] 遵循针对5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑的合成所述的方法，使用3-(1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供粗
产物(112mg，99％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝303.8。
产物(112mg，99％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝303.8。
[0793] 步骤3-合成1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
[0794]
[0795] 遵循针对1-(3-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成所述的方法，使用5-(氮杂环丁烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑制备，从而提供产物+
(70mg，54％产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝345.9。
(70mg，54％产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝345.9。
[0796] 步骤4-合成1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
[0797] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用1-(3-(1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂
环丁烷-1-基)乙酮和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而得到产物(10mg，产率12％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝404.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.53(s，1H)，8.86(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(s，1H)，7.09(s，1H)，
4.55(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.06-4.01(m，1H)，3.95-3.90(m，3H)，1.81(s，
3H)，1.22-1.19(m，1H)，0.52-0.50(m，2H)，0.37-0.36(m，2H)。
环丁烷-1-基)乙酮和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而得到产物(10mg，产率12％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝404.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.53(s，1H)，8.86(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(s，1H)，7.09(s，1H)，
4.55(t，J＝8.4Hz，1H)，4.30-4.19(m，2H)，4.06-4.01(m，1H)，3.95-3.90(m，3H)，1.81(s，
3H)，1.22-1.19(m，1H)，0.52-0.50(m，2H)，0.37-0.36(m，2H)。
[0798] 方法J
[0799] 制备1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮(11)。
[0800]
[0801] 步骤1-合成3-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-(5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
[0802]
[0803] 向3-(3-碘-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2g，5.7mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入碘甲烷(2.4g，17.2mmol)和碳酸铯(3.7g，11.5mmol)。将混合物在室温搅拌10h。将乙酸乙酯(60mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物的混合物(1.4g，67％产率，Rf＝0.3，在3∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
[0804] 步骤2-合成5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-甲基-1H-吡唑和3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-碘-1-甲基-1H-吡唑。
[0805]
[0806] 遵循针对5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑的合成所述的方法，使用3-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和3-(5-碘-1-甲基-1H-吡
唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供粗产物(0.71g，98％粗产率)。LCMS
(ESI)：[MH]+＝263.7。
唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供粗产物(0.71g，98％粗产率)。LCMS
(ESI)：[MH]+＝263.7。
[0807] 步骤3-合成1-(3-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮和1-(3-(5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
[0808]
[0809] 遵循针对1-(3-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮的合成所述的方法，使用5-(氮杂环丁烷-3-基)-3-碘-1-甲基-1H-吡唑和3-(氮杂环丁烷-3-基)-5-
碘-1-甲基-1H-吡唑制备，从而提供产物的混合物(310mg，36％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
305.7。
碘-1-甲基-1H-吡唑制备，从而提供产物的混合物(310mg，36％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
305.7。
[0810] 步骤4-合成1-(3-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮。
[0811] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用1-(3-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-
基)乙酮和1-(3-(5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮和3-三氟甲基-5-
(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的混合物制备，从而得到产物(16mg，4％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝363.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.79(s，1H)，8.43(s，1H)，7.88(s，1H)，6.87(s，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，
4.38-4.34(m，1H)，4.11-4.06(m，2H)，3.83(s，3H)，1.93(s，3H)。
基)乙酮和1-(3-(5-碘-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-基)乙酮和3-三氟甲基-5-
(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的混合物制备，从而得到产物(16mg，4％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝363.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.79(s，1H)，8.43(s，1H)，7.88(s，1H)，6.87(s，1H)，4.70-4.66(m，1H)，4.49-4.43(m，1H)，
4.38-4.34(m，1H)，4.11-4.06(m，2H)，3.83(s，3H)，1.93(s，3H)。
[0812] 方法K
[0813] 制备5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0814]
[0815] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸
[0816]
[0817] 在90℃，用1h，向2，5-二氢呋喃(40.0g，571mmol)和乙酰基丙酮酸铜(II)(3.0g，11mmol)在甲苯(1.2L)中的搅拌的悬浮液加入2-重氮基乙酸乙酯(78.0g，686mmol)(溶液的
颜色由蓝色变为褐色)。在完成添加后，将反应冷却至室温并将其搅拌16h。将反物应通过
Celite过滤，并将滤液在真空中浓缩。将所得的剩余物溶解在乙酸乙酯(1L)中，并将溶液用水(3×1L)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。向粗产物在乙醇(500mL)中的搅拌的溶液加入氢氧化钠水溶液(34.3g，857mmol，在100mL水中)。室温2h后，在真空中除去有机溶剂，并将所得的水溶液用水(200mL)稀释并用2M盐酸酸化至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯(2
×400mL)萃取并将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤
并浓缩从而提供粗制的(1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(15g，20％粗产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，3.83-3.56(m，4H)，2.08(s，2H)，1.29(s，1H)。
颜色由蓝色变为褐色)。在完成添加后，将反应冷却至室温并将其搅拌16h。将反物应通过
Celite过滤，并将滤液在真空中浓缩。将所得的剩余物溶解在乙酸乙酯(1L)中，并将溶液用水(3×1L)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。向粗产物在乙醇(500mL)中的搅拌的溶液加入氢氧化钠水溶液(34.3g，857mmol，在100mL水中)。室温2h后，在真空中除去有机溶剂，并将所得的水溶液用水(200mL)稀释并用2M盐酸酸化至pH＝2。将混合物用乙酸乙酯(2
×400mL)萃取并将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤
并浓缩从而提供粗制的(1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(15g，20％粗产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，3.83-3.56(m，4H)，2.08(s，2H)，1.29(s，1H)。
[0818] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺
[0819]
[0820] 将(1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酸(14.2g，111mmol)，三乙胺(44.9g，443mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(25.4g，133mmol)在二氯甲烷(150mL)中的冰冷的溶液搅拌30min。将N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(16.2g，
166mmol)缓慢加入到混合物中，并将反应物温热至室温。在16h后，将水(150mL)加入到反应物中，并将所得的溶液用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水
溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(10→50％乙酸乙
酯，在石油醚中)纯化提供(1R，5S，6r)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(9.6g，51％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.91(d，J＝8.4Hz，2H)，3.76(d，J＝8.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.17(s，3H)，2.13-2.11(m，2H)，2.10-2.08(m，1H)。
166mmol)缓慢加入到混合物中，并将反应物温热至室温。在16h后，将水(150mL)加入到反应物中，并将所得的溶液用二氯甲烷(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水
溶液(150mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过急骤柱色谱法(10→50％乙酸乙
酯，在石油醚中)纯化提供(1R，5S，6r)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(9.6g，51％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.91(d，J＝8.4Hz，2H)，3.76(d，J＝8.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.17(s，3H)，2.13-2.11(m，2H)，2.10-2.08(m，1H)。
[0821] 步骤3-合成1-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酮
[0822]
[0823] 在-78℃向(1R，5S，6r)-N-甲氧基-N-甲基-3-氧杂二环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(9.6g，56mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液缓慢加入甲基溴化镁(94mL，280mmol，3M)。将混合物温热至室温达16h。将饱和氯化铵水溶液(100mL)加入到反应物中，并将四氢呋喃在
真空中除去。将所得的水溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯
化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而产生1-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-乙酮(6.6g，93％粗产率)，为黄色油状物。将粗产物直接用于下个步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.91(d，J＝8.8Hz，2H)，3.74(d，J＝8.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，
2.17-2.16(m，2H)，1.94-1.93(m，1H)。
真空中除去。将所得的水溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯
化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩从而产生1-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-乙酮(6.6g，93％粗产率)，为黄色油状物。将粗产物直接用于下个步骤。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.91(d，J＝8.8Hz，2H)，3.74(d，J＝8.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，
2.17-2.16(m，2H)，1.94-1.93(m，1H)。
[0824] 步骤4-合成4-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
[0825]
[0826] 向1-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)乙酮(6.5g，51mmol)和草酸二乙酯(11.3g，77.3mmol)在无水四氢呋喃(500mL)中的冰冷的溶液加入二(三甲基甲硅烷基)氨
基化锂(25.9g，154mmol，1M，在四氢呋喃中)。在6h后，将混合物用2M盐酸酸化至pH 1-2。将溶液在真空中浓缩，并将所得的水溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物
用水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供4-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.84g，67％粗产率)，为黄色固体。LRMS(ESI)：
[MH]+＝225.9。将粗产物直接用于下个步骤。
基化锂(25.9g，154mmol，1M，在四氢呋喃中)。在6h后，将混合物用2M盐酸酸化至pH 1-2。将溶液在真空中浓缩，并将所得的水溶液用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物
用水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供4-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.84g，67％粗产率)，为黄色固体。LRMS(ESI)：
[MH]+＝225.9。将粗产物直接用于下个步骤。
[0827] 步骤5-合成5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0828]
[0829] 向4-((1R，5S，6r)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(7.84g，34.6mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加入异丙肼盐酸盐(4.22g，38.1mmol)。将反应混合物在
50℃加热。在2h后，将溶液在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过急骤柱色谱法(30→50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化从而产生5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.2g，78％产率)，为白色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝265.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.39(s，1H)，4.70-4.64(m，1H)，4.39-4.34(m，2H)，4.09-4.02(m，
2H)，3.80(d，J＝8.4Hz，2H)，1.93-1.92(m，2H)，1.78-1.76(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，6H)，
1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
50℃加热。在2h后，将溶液在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过急骤柱色谱法(30→50％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化从而产生5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.2g，78％产率)，为白色固体。LRMS(ESI)：[MH]+＝265.4。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.39(s，1H)，4.70-4.64(m，1H)，4.39-4.34(m，2H)，4.09-4.02(m，
2H)，3.80(d，J＝8.4Hz，2H)，1.93-1.92(m，2H)，1.78-1.76(m，1H)，1.54(d，J＝6.8Hz，6H)，
1.37(t，J＝7.2Hz，3H)。
[0830] 步骤6-合成5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸
[0831]
[0832] 将5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3--甲酸乙酯(7.2g，27mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加入氢氧化钠(4.22g，105mmol)在水(50mL)中的溶液。在2h后，将混合物在真空下浓缩，并将所得的水溶液用2M盐酸水溶液酸化至pH＝1-2。
将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，
用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(5.3g，82％粗产率)，为黄色固体。将粗产物直接用于下个步骤。
将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，
用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-
1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(5.3g，82％粗产率)，为黄色固体。将粗产物直接用于下个步骤。
[0833] 步骤7-合成(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯
[0834]
[0835] 将5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸(5.3g，22mmol)，2-甲基丙-2-醇(13.5g，182mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.5g，
27mmol)在甲苯(130mL)中的溶液用氮吹扫并加热至90℃。将叠氮化磷酸二苯酯(7.51g，
27.3mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入到加热的反应物中。在4h后，将混合物在真空下浓
缩。通过急骤柱色谱法(3→60％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物，提供(5-((1R，
5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，
54％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.97(s，1H)，6.06(s，1H)，4.54-4.44(m，
1H)，3.99(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(d，J＝8.4Hz，2H)，1.92-1.91(m，2H)，1.81-1.80(m，1H)，
1.47(s，9H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。
27mmol)在甲苯(130mL)中的溶液用氮吹扫并加热至90℃。将叠氮化磷酸二苯酯(7.51g，
27.3mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入到加热的反应物中。在4h后，将混合物在真空下浓
缩。通过急骤柱色谱法(3→60％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物，提供(5-((1R，
5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，
54％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.97(s，1H)，6.06(s，1H)，4.54-4.44(m，
1H)，3.99(d，J＝8.4Hz，2H)，3.77(d，J＝8.4Hz，2H)，1.92-1.91(m，2H)，1.81-1.80(m，1H)，
1.47(s，9H)，1.39(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0836] 步骤8-合成5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-胺
[0837]
[0838] 在室温向(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，12mmol)在二氯甲烷(60mL)中的溶液加入在二 烷中的4M盐酸
(60mL)。在2h后，将反应混合物在真空中浓缩从而产生5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-胺(2.9g，98％粗产率)，为褐色固体。
(60mL)。在2h后，将反应混合物在真空中浓缩从而产生5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-胺(2.9g，98％粗产率)，为褐色固体。
[0839] 步骤9-合成5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
[0840]
[0841] 在室温向粗制的5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-胺(2.5g，12mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌的溶液加入4-甲基苯磺酸(6.23g，
36.2mmol)在水(20mL)中溶液。在30min后，将亚硝酸钠(2.08g，30.2mmol)和碘化钠(4.52g，
30.2mmol)在水(20mL)中的溶液加入到反应混合物中。在3h后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液
(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(2→10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
(3.4g，90％产率)，为褐色油状物LRMS(ESI)：[MH]+＝318.7。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.97(s，1H)，4.61-4.51(m，1H)，4.01(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(d，J＝8.8Hz，2H)，1.88-1.87(m，
2H)，1.73-1.71(m，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，6H)。
36.2mmol)在水(20mL)中溶液。在30min后，将亚硝酸钠(2.08g，30.2mmol)和碘化钠(4.52g，
30.2mmol)在水(20mL)中的溶液加入到反应混合物中。在3h后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液
(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(2→10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑
(3.4g，90％产率)，为褐色油状物LRMS(ESI)：[MH]+＝318.7。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.97(s，1H)，4.61-4.51(m，1H)，4.01(d，J＝8.4Hz，2H)，3.78(d，J＝8.8Hz，2H)，1.88-1.87(m，
2H)，1.73-1.71(m，1H)，1.47(d，J＝6.4Hz，6H)。
[0842] 步骤10-合成5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺
[0843] 在氮下向装有在5∶1 1，4-二 烷/水(6mL)中的5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(86mg，0.30mmol)，5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]-己-6-基)-3-碘-1-异丙基-1H-吡唑(64mg，0.20mmol)和碳酸铯(98mg，0.30mmol)的微波小瓶中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(15mg，
0.020mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在110℃加热40min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过制备型HPLC(基础(base))纯化从而提供5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23mg，32％产
率)，为白色固体。LRMS(ES)：[MH]+＝352.8。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(s，1H)，8.12(s，
1H)，6.07(s，1H)，4.99(br.s，2H)，4.70-4.60(m，2H)，4.06(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(d，J＝
8.8Hz，2H)，1.96(s，2H)，1.79-1.75(m，1H)，1.53(d，J＝6.4Hz，6H)。
0.020mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在110℃加热40min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过制备型HPLC(基础(base))纯化从而提供5-(5-((1R，5S，6s)-3-氧杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(23mg，32％产
率)，为白色固体。LRMS(ES)：[MH]+＝352.8。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(s，1H)，8.12(s，
1H)，6.07(s，1H)，4.99(br.s，2H)，4.70-4.60(m，2H)，4.06(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(d，J＝
8.8Hz，2H)，1.96(s，2H)，1.79-1.75(m，1H)，1.53(d，J＝6.4Hz，6H)。
[0844] 方法L
[0845] 制备5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(76)。
[0846]
[0847] 步骤1-合成4-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0848]
[0849] 向哌啶-1，4-二甲酸1-叔丁酯4-甲酯(50g，206mmol)在四氢呋喃(1L)和乙腈(53mL，1027mmol)中的冰冷的溶液逐份加入叔丁醇钾(69g，616mmol)。将所得的混合物温热至室温。在1h后，将反应混合物加入到饱和氯化铵水溶液(2L)中。将溶液用乙酸乙酯(3×
500mL)萃取。将合并的有机用饱和氯化钠水溶液洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供淡黄色油状物(40g，77％)。TLC(Rf＝0.5，在2∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
500mL)萃取。将合并的有机用饱和氯化钠水溶液洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供淡黄色油状物(40g，77％)。TLC(Rf＝0.5，在2∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
[0850] 步骤2-合成4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0851]
[0852] 将4-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(40g，158mmol)和一水合肼(39.6mL，792mmol)在2-丙醇(500mL)中的溶液加入加热至80℃过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物溶解在二氯甲烷(1L)中。将溶液相继用水(500mL)和饱和氯化钠水溶液
(500mL)洗涤。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供淡黄色油状物
+ 1
(35g，83％)。LCMS(ESI)：[MH] ＝267.2。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(br s，1H)，5.15(s，1H)，4.41(br s，2H)，3.93-3.90(m，2H)，2.76-2.74(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，1.78-
1.74(m，2H)，1.39-1.36(m，11H)。
(500mL)洗涤。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供淡黄色油状物
+ 1
(35g，83％)。LCMS(ESI)：[MH] ＝267.2。H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.14(br s，1H)，5.15(s，1H)，4.41(br s，2H)，3.93-3.90(m，2H)，2.76-2.74(m，2H)，2.65-2.55(m，1H)，1.78-
1.74(m，2H)，1.39-1.36(m，11H)。
[0853] 步骤3-合成4-(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0854]
[0855] 向4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35g，131.4mmol)在二噁烷(700mL)中的搅拌的溶液加入邻苯二甲酸酐(19.4g，131.4mmol)。将所得的反应混合物加热至90℃过夜。将反应混合物倒入水(2L)中并用乙酸乙酯(3x1L)萃取。将合并的有机层用饱
和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将所得的淡黄色粘性油状物，将其与乙醚一起研磨从而提供白色固体(40g，76.8％)，LCMS(ESI)：[M-1]-＝395.3。
和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。将所得的淡黄色粘性油状物，将其与乙醚一起研磨从而提供白色固体(40g，76.8％)，LCMS(ESI)：[M-1]-＝395.3。
[0856] 步骤4-合成4-(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0857]
[0858] 将装有在N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中的4-(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g，25.25mmol)，碳酸铯(24.6g，75.75mmol)和异丙基碘(12.6mL，126.5mmol)的密封管加热至60℃达3h。将反应混合物倒入水(100mL)中并用乙
酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法使用硅胶(230-400)纯化提供所需的产物(2.2g，20％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝439.5。
酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法使用硅胶(230-400)纯化提供所需的产物(2.2g，20％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝439.5。
[0859] 步骤5-合成4-(3-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0860]
[0861] 向4-(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(28g，63.9mmol)在甲醇(1L)中的冰冷的溶液加入水合肼(9.5mL，191.7mmol)。在
30min后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的油状物与乙酸乙酯一起研磨，并将固体过滤。将滤液用水洗涤并浓缩。将所得的油状物与乙醚一起研磨从而提供白色固体(10.5g
53.3％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝309.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.15(s，1H)，4.40(br s，
2H)，4.31(m，1H)，4.00(m，2H)，2.70-2.89(m，3H)，1.74(m，2H)，1.41(s，9H)，1.32(m，2H)，
1.27(d，6H)。
30min后，将反应混合物在真空中浓缩。将所得的油状物与乙酸乙酯一起研磨，并将固体过滤。将滤液用水洗涤并浓缩。将所得的油状物与乙醚一起研磨从而提供白色固体(10.5g
53.3％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝309.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.15(s，1H)，4.40(br s，
2H)，4.31(m，1H)，4.00(m，2H)，2.70-2.89(m，3H)，1.74(m，2H)，1.41(s，9H)，1.32(m，2H)，
1.27(d，6H)。
[0862] 步骤6-合成4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0863]
[0864] 向4-(3-氨基-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，2mmol)在乙腈/水(8∶1，15mL)中的冰冷的溶液加入对甲苯磺酸(1140mg，6mmol)和亚硝酸钠(280mg，
4mmol)。在30min后，加入碘化钠，碘化钠(600mg，4mmol)，并将反应混合物温热至室温。在3h后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的
有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物提供产物(500mg，60％+
产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝420.1。
4mmol)。在30min后，加入碘化钠，碘化钠(600mg，4mmol)，并将反应混合物温热至室温。在3h后，将反应混合物倒入水(50mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的
有机层用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物提供产物(500mg，60％+
产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝420.1。
[0865] 步骤7-合成4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶。
[0866]
[0867] 向4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷的溶液加入三氟乙酸(3mL)。将混合物温热至室温。在3h后，将反应混合物在真空中浓缩从而提供粗产物(115mg，粗制的，100％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
319.9。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
319.9。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0868] 步骤8-合成4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶。
[0869]
[0870] 在室温向4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶(115mg，粗制的，0.36mmol)在甲醇(10mL)中的溶液加入氧杂环丁烷-3-酮(135mg，1.88mmol)和乙酸(5滴)。在1h后，在氮下将氰基硼氢化钠(71mg，1.13mmol)加入到反应混合物中。在3h后，将混合物用水(15mL)稀
释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(60％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(110mg，79％产率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝376.0。
释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(60％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(110mg，79％产率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝376.0。
[0871] 步骤9-合成5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0872] 在氮下向装有在1，4-二噁烷/水(10∶1，5mL)中的4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶(110mg，0.293mmol)，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(101mg，0.352mmol)和碳酸铯(143mg，0.44mmol)的微波小瓶中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(21mg，0.029mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在100℃加热20min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物
通过制备型HPLC纯化从而提供产物(24.5mg，20％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝410.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，6.42(s，1H)，4.79-4.76(m，2H)，4.72-4.69(m，
2H)，4.62-4.55(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.18-3.15(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.06-2.03(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.48(d，J＝6.8Hz，6H)。
通过制备型HPLC纯化从而提供产物(24.5mg，20％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝410.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.53(s，1H)，8.13(s，1H)，6.42(s，1H)，4.79-4.76(m，2H)，4.72-4.69(m，
2H)，4.62-4.55(m，1H)，3.92-3.86(m，1H)，3.18-3.15(m，2H)，2.97-2.87(m，1H)，2.46-2.39(m，2H)，2.06-2.03(m，2H)，1.92-1.82(m，2H)，1.48(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0873] 方法M
[0874] 制备5-(1-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(53)。
[0875]
[0876] 步骤1-合成4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-甲氧基乙基)哌啶。
[0877]
[0878] 将4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶(115mg，036mmol)，1-溴-2-甲氧基乙烷(149mg，1.08mmol)和碳酸铯(235mg，0.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加热至60℃达5h。将乙酸乙酯(15mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(30％甲醇，在乙酸乙酯中)纯化提供产物(110mg，81％产率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝377.9。
LCMS(ESI)：[MH]+＝377.9。
[0879] 步骤2-合成5-(1-异丙基-5-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0880] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(2-
+ 1
甲氧基乙基)哌啶制备，从而得到产物(4.8mg，15％产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝412.0；H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)，8.16(s，1H)，6.44(s，1H)，4.67-4.60(m，1H)，3.73-3.70(m，
2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.43(s，3H)，3.17-3.14(m，2H)，3.07-3.02(m，1H)，3.02-3.87(m，
2H)，2.13-2.10(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)。
+ 1
甲氧基乙基)哌啶制备，从而得到产物(4.8mg，15％产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝412.0；H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.56(s，1H)，8.16(s，1H)，6.44(s，1H)，4.67-4.60(m，1H)，3.73-3.70(m，
2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.43(s，3H)，3.17-3.14(m，2H)，3.07-3.02(m，1H)，3.02-3.87(m，
2H)，2.13-2.10(m，2H)，2.02-1.91(m，2H)，1.53(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0881] 方法N
[0882] 制备5-(5-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(102)。
[0883]
[0884] 步骤1-合成1-环丁基-4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶。
[0885]
[0886] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的合成所述的方法，使用环丁酮制备，从而得到产物(30mg，19％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝374.1。
[0887] 步骤2-合成5-(5-(1-环丁基哌啶-4-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0888] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用1-环丁基-4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-
基)哌啶制备，从而得到产物(29.6mg，90％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝408.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.54(s，1H)，8.14(s，1H)，6.44(s，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，
3.54-3.50(m，2H)，3.15-3.07(m，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.38-2.32(m，2H)，2.27-2.17(m，
4H)，1.97-1.86(m，4H)，1.51(d，J＝6.4Hz，6H)。
基)哌啶制备，从而得到产物(29.6mg，90％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝408.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.54(s，1H)，8.14(s，1H)，6.44(s，1H)，4.63-4.60(m，1H)，3.66-3.62(m，1H)，
3.54-3.50(m，2H)，3.15-3.07(m，1H)，2.92-2.85(m，2H)，2.38-2.32(m，2H)，2.27-2.17(m，
4H)，1.97-1.86(m，4H)，1.51(d，J＝6.4Hz，6H)。
[0889] 方法O
[0890] 制备5-(1-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(41)。
[0891]
[0892] 步骤1-合成4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基哌啶。
[0893]
[0894] 在室温向4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶(130mg，0.41mmol)在甲醇(5mL)中的溶液加入多聚甲醛(358mg，4.3mmol)。在1h后，加入氰基硼氢化钠(81mg，1.29mmol)。在另外1h后，将混合物用水(5mL)稀释，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供+
产物(30mg，21％产率)。LCMS(ESI)[MH]＝334.0。
产物(30mg，21％产率)。LCMS(ESI)[MH]＝334.0。
[0895] 步骤2-合成5-(1-异丙基-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0896] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基
哌啶制备，从而产生(33mg，90％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝367.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.55(s，1H)，8.14(s，1H)，6.45(s，1H)，4.66-4.59(m，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.32-3.31(m，
3H)，2.85(s，3H)，2.17-2.14(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.51(d，J＝7.6Hz，6H)。
哌啶制备，从而产生(33mg，90％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝367.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ
8.55(s，1H)，8.14(s，1H)，6.45(s，1H)，4.66-4.59(m，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.32-3.31(m，
3H)，2.85(s，3H)，2.17-2.14(m，2H)，2.01-1.98(m，2H)，1.51(d，J＝7.6Hz，6H)。
[0897] 方法P
[0898] 制备2-(4-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙腈(52)。
[0899]
[0900] 步骤1-合成2-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙腈。
[0901]
[0902] 向4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶(130mg，粗制的，0.41mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入碳酸铯(280mg，0.86mmol)。在搅拌15min后，加入2-溴乙腈(154mg，1.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。通过急骤柱色谱法(80％乙酸乙酯，在己烷中)纯化提供产物(30mg，25％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝359.1。
[0903] 步骤2-合成2-(4-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙腈。
[0904] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用2-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌
啶-1-基)乙腈制备，从而得到产物(9.8mg，30％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝393.1；1H NMR
(400MHz，CD3OD)：δ8.54(s，1H)，8.14(s，1H)，6.39(s，1H)，4.61-4.58(m，1H)，3.70(s，2H)，
3.00-2.97(m，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.52-2.46(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.84-1.81(m，
2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
啶-1-基)乙腈制备，从而得到产物(9.8mg，30％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝393.1；1H NMR
(400MHz，CD3OD)：δ8.54(s，1H)，8.14(s，1H)，6.39(s，1H)，4.61-4.58(m，1H)，3.70(s，2H)，
3.00-2.97(m，2H)，2.80-2.74(m，1H)，2.52-2.46(m，2H)，2.03-1.96(m，2H)，1.84-1.81(m，
2H)，1.50(d，J＝6.8Hz，6H)。
[0905] 方法Q
[0906] 制备5-(1-异丙基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(46)。
[0907]
[0908] 步骤1-合成4-(3-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0909]
[0910] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-
甲酸叔丁酯和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈制备，从而得到产物(120mg，59％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝435.2。
甲酸叔丁酯和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈制备，从而得到产物(120mg，59％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝435.2。
[0911] 步骤2-合成5-(1-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈。
[0912]
[0913] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(3-(3-氰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制
备，从而提供产物(80mg，87％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝335.2。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
备，从而提供产物(80mg，87％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝335.2。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0914] 步骤3-合成5-(1-异丙基-5-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈。
[0915] 在室温向5-(1-异丙基-5-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲腈(80mg，粗制的，0.24mmol)和二异丙基乙胺(93mg，0.72mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(166mg，0.72mmol)。在20h后，将混合物在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化提供产物(6mg，6％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝416.9；1H NMR
(400MHz，CD3OD)：δ8.82(s，1H)，8.43(s，1H)，8.13(s，1H)，6.55(s，1H)，4.65-4.61(m，1H)，
3.16-3.08(m，4H)，2.80-2.76(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，1.94-1.84(m，4H)，1.54(d，J＝
6.4Hz，6H)。
(400MHz，CD3OD)：δ8.82(s，1H)，8.43(s，1H)，8.13(s，1H)，6.55(s，1H)，4.65-4.61(m，1H)，
3.16-3.08(m，4H)，2.80-2.76(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，1.94-1.84(m，4H)，1.54(d，J＝
6.4Hz，6H)。
[0916] 方法R
[0917] 制备1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(49)。
[0918]
[0919] 步骤1-合成1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
[0920]
[0921] 向4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶(150mg，0.47mmol)和二异丙基乙胺(130mg，1mmol)在二氯甲烷(15mL)中的冰冷的溶液加入乙酰氯(80mg，1mmol)。将反应混合物温热至室温达30min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物溶解在乙酸乙酯
(30mL)中。将有机溶液用水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供产物(160mg，95％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝362.1。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
(30mL)中。将有机溶液用水(2×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩从而提供产物(160mg，95％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝362.1。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0922] 步骤2-合成1-(4-(1-异丙基-3-(3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
[0923] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用1-(4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌
啶-1-基)乙酮和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而得到产物(17.8mg，11％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝366.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.59(s，1H)，8.32(s，1H)，7.18(s，1H)，6.49(s，1H)，4.72-4.68(m，2H)，
4.10-4.01(m，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.37(s，3H)，
2.17(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.57(d，J＝6.0Hz，6H)。
啶-1-基)乙酮和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而得到产物(17.8mg，11％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝366.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.59(s，1H)，8.32(s，1H)，7.18(s，1H)，6.49(s，1H)，4.72-4.68(m，2H)，
4.10-4.01(m，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.10-3.02(m，1H)，2.85-2.75(m，1H)，2.37(s，3H)，
2.17(s，3H)，2.03-1.95(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)，1.57(d，J＝6.0Hz，6H)。
[0924] 方法S
[0925] 制备5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(81)。
[0926]
[0927] 步骤1-合成4-(3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0928]
[0929] 向4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.5g，133mmol)在乙腈/水(5∶1，500mL)中的冰冷的溶液加入一水合对甲苯磺酸(70.3g，414mmol)和亚硝酸钠(17.2g，
250mmol)。在30min后，加入在水(85mL)中的碘化钠(60.0g，400mmol)。在30min后，将反应混合物温热至室温。在另外1h后，将反应混合物倒入水(1500mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1000mL)洗涤，用无水硫酸钠干
燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(25％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(11.4g，
22.7％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.21(s，1H)，4.14-4.12(m，2H)，2.90-
2.80(m，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.46(s，9H)。
250mmol)。在30min后，加入在水(85mL)中的碘化钠(60.0g，400mmol)。在30min后，将反应混合物温热至室温。在另外1h后，将反应混合物倒入水(1500mL)中，并将所得的溶液用乙酸乙酯(3×1500mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(1000mL)洗涤，用无水硫酸钠干
燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(25％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(11.4g，
22.7％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.21(s，1H)，4.14-4.12(m，2H)，2.90-
2.80(m，3H)，1.92-1.89(m，2H)，1.62-1.52(m，2H)，1.46(s，9H)。
[0930] 步骤2-合成4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0931]
[0932] 向4-(3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入溴环戊烷(1.18g，7.95mmol)和碳酸铯(2.6g，7.95mmol)。将混合物在室温搅拌4h。将乙酸乙酯(80mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→10％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供所需的产物(511.9mg，25％产率，Rf＝0.4在8∶1石油醚/乙酸乙酯中)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
445.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.11(s，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.30-4.12(m，2H)，2.80-
2.71(m，3H)，2.13-1.93(m，6H)，1.85-1.81(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，
1.37(s，9H)。
445.9；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.11(s，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.30-4.12(m，2H)，2.80-
2.71(m，3H)，2.13-1.93(m，6H)，1.85-1.81(m，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，
1.37(s，9H)。
[0933] 步骤3-合成4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶。
[0934]
[0935] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供产物(310mg，100％粗产
率))。LCMS(ESI)：[MH]+＝346.1。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
率))。LCMS(ESI)：[MH]+＝346.1。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0936] 步骤4-合成4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶。
[0937]
[0938] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶制备，从而提供产物(200mg，58％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝401.9。
[0939] 步骤5-合成5-(1-环戊基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0940] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧
杂环丁烷-3-基)哌啶制备，从而提供产物(5.1mg，4.5％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝436.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.13(s，1H)，6.42(s，1H)，4.78-4.74(m，3H)，4.69-4.66(m，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.06-3.03(m，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.28-2.23(m，2H)，2.16-
1.97(m，8H)，1.88-1.81(m，4H)。
杂环丁烷-3-基)哌啶制备，从而提供产物(5.1mg，4.5％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝436.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.13(s，1H)，6.42(s，1H)，4.78-4.74(m，3H)，4.69-4.66(m，2H)，3.77-3.70(m，1H)，3.06-3.03(m，2H)，2.94-2.86(m，1H)，2.28-2.23(m，2H)，2.16-
1.97(m，8H)，1.88-1.81(m，4H)。
[0941] 方法T
[0942] 制备3-氯-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(91)。
[0943]
[0944] 步骤1-合成4-(3-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(5-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0945]
[0946] 向4-(3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，5.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入氯化铪(IV)(170mg，0.5mmol)和环戊-2-烯酮(1.3g，15.9mmol)。将混合物在室温搅拌12h。将反应混合物过滤，并将滤液在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。
+ +
LCMS(ESI)：[MH-100]＝359.8；[MH-56+39]＝441.9。
+ +
LCMS(ESI)：[MH-100]＝359.8；[MH-56+39]＝441.9。
[0947] 步骤2-合成4-(1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0948]
[0949] 向4-(3-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(5-碘-1-(3-氧代环戊基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(粗制的)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷
的溶液加入DAST(15mL)。将反应混合物在20℃搅拌12h。逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液
(30mL)，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)萃取。将有机
层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(400mg，15.6％产率，Rf＝0.3在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.14(s，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.23-4.20(m，2H)，2.85-2.67(m，4H)，
2.55-2.46(m，2H)，2.40-2.35(m，1H)，2.26-2.14(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，1.63-1.53(m，
2H)，1.47(s，9H)。
的溶液加入DAST(15mL)。将反应混合物在20℃搅拌12h。逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液
(30mL)，并将所得的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)萃取。将有机
层用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(400mg，15.6％产率，Rf＝0.3在5∶1石油醚/乙酸乙酯中)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.14(s，1H)，4.69-4.65(m，1H)，4.23-4.20(m，2H)，2.85-2.67(m，4H)，
2.55-2.46(m，2H)，2.40-2.35(m，1H)，2.26-2.14(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，1.63-1.53(m，
2H)，1.47(s，9H)。
[0950] 步骤3-合成4-(1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶。
[0951]
[0952] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供产物(160mg，粗制的，100％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝381.8。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0953] 步骤4-合成4-(1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶。
[0954]
[0955] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶制备，从而提供产物(70mg，产率38.3％)。LCMS(ESI)：[MH]+＝437.9。
[0956] 步骤5-合成3-氯-5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺。
[0957] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧
杂环丁烷-3-基)哌啶和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-氯吡啶-
2-胺制备，从而提供产物(15.6mg，产率22.3％)。MS(ESI)：[MH]+＝438.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.28(s，1H)，7.98(s，1H)，6.40(s，1H)，4.97-4.93(m，1H)，4.71(t，J＝6.8Hz，2H)，
4.63(t，J＝6.8Hz，2H)，3.58-3.53(m，1H)，2.92-2.89(m，2H)，2.84-2.71(m，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.34-2.14(m，3H)，2.08-2.01(m，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)。
杂环丁烷-3-基)哌啶和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-氯吡啶-
2-胺制备，从而提供产物(15.6mg，产率22.3％)。MS(ESI)：[MH]+＝438.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.28(s，1H)，7.98(s，1H)，6.40(s，1H)，4.97-4.93(m，1H)，4.71(t，J＝6.8Hz，2H)，
4.63(t，J＝6.8Hz，2H)，3.58-3.53(m，1H)，2.92-2.89(m，2H)，2.84-2.71(m，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.34-2.14(m，3H)，2.08-2.01(m，2H)，1.95-1.92(m，2H)，1.83-1.73(m，2H)。
[0958] 方法U
[0959] 制备5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(97)。
[0960]
[0961] 步骤1-合成4-(3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0962]
[0963] 向4-(3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冰冷的溶液加入氢化钠(637mg，26.5mmol，60％，在矿物油中)。在15min后，逐滴加入甲磺酸四氢呋喃-3-基酯(2.03g，12.2mmol)，并将反应混合物温热至室温。在1h
后，将混合物温热至90℃达2h。在室温在添加甲醇(methonol)(20mL)的情况下将过量氢化
钠猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液
(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(730mg，31.2％产率，Rf＝0.3，在2∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
后，将混合物温热至90℃达2h。在室温在添加甲醇(methonol)(20mL)的情况下将过量氢化
钠猝灭。将反应混合物用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液
(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(730mg，31.2％产率，Rf＝0.3，在2∶1石油醚/乙酸乙酯中)。
[0964] 步骤2-合成4-(3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶。
[0965]
[0966] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供产物(202mg，
100％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝347.8。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
100％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝347.8。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0967] 步骤3-合成4-(3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶。
[0968]
[0969] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶制备，从而提供产物
(100mg，86％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝404.0。
(100mg，86％产率)。LCMS(ESI)[MH]+＝404.0。
[0970] 步骤4-合成5-(5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[0971] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)-1-(氧
杂环丁烷-3-基)哌啶制备，从而提供产物(34.5mg，32％产率)。MS(ESI)[MH]+＝438.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.58(s，1H)，8.18(s，1H)，6.49(s，1H)，5.16-5.10(m，1H)，4.81-
4.77(m，2H)，4.72-4.68(m，2H)，4.29-4.27(m，1H)，4.25-4.23(m，1H)，4.17-3.96(m，2H)，
3.81-3.77(m，1H)，3.11-3.08(m，2H)，2.98-2.92(m，1H)，2.45-2.39(m，2H)，2.38-2.28(m，
2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)。
杂环丁烷-3-基)哌啶制备，从而提供产物(34.5mg，32％产率)。MS(ESI)[MH]+＝438.2；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ8.58(s，1H)，8.18(s，1H)，6.49(s，1H)，5.16-5.10(m，1H)，4.81-
4.77(m，2H)，4.72-4.68(m，2H)，4.29-4.27(m，1H)，4.25-4.23(m，1H)，4.17-3.96(m，2H)，
3.81-3.77(m，1H)，3.11-3.08(m，2H)，2.98-2.92(m，1H)，2.45-2.39(m，2H)，2.38-2.28(m，
2H)，2.09-2.01(m，2H)，1.91-1.80(m，2H)。
[0972] 方法V
[0973] 制备5-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(68)。
[0974]
[0975] 步骤1-合成4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
[0976]
[0977] 遵循针对4-(1-环戊基-3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和碘甲烷制备，从而提供产物(300mg，
16％产率，Rf＝0.3，在3∶1石油醚/乙酸乙酯中)LCMS(ESI)：[MH]+＝391.8。
16％产率，Rf＝0.3，在3∶1石油醚/乙酸乙酯中)LCMS(ESI)：[MH]+＝391.8。
[0978] 步骤2-合成4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶。
[0979]
[0980] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备，从而提供产物(220mg，99％粗产率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝291.9。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
LCMS(ESI)：[MH]+＝291.9。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0981] 步骤3-合成4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶。
[0982]
[0983] 遵循针对4-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶制备，从而提供产物(160mg，61.0％+
产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝347.9。
产率)。LCMS(ESI)：[MH]＝347.9。
[0984] 步骤4-合成5-(1-甲基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[0985] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-1-(氧杂
环丁烷-3-基)哌啶和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而提供产物(10mg，13.1％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
405.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.75(s，1H)，8.39(s，1H)，7.84(s，1H)，6.58(s，1H)，4.77-
4.74(m，2H)，4.69-4.66(m，2H)，3.89(s，3H)，3.71-3.68(m，1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.88-
2.82(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.07-2.04(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)。
环丁烷-3-基)哌啶和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而提供产物(10mg，13.1％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝
405.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.75(s，1H)，8.39(s，1H)，7.84(s，1H)，6.58(s，1H)，4.77-
4.74(m，2H)，4.69-4.66(m，2H)，3.89(s，3H)，3.71-3.68(m，1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.88-
2.82(m，1H)，2.24-2.17(m，2H)，2.07-2.04(m，2H)，1.89-1.82(m，2H)。
[0986] 方法W
[0987] 制备1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮(48)。
[0988]
[0989] 步骤1-合成1-(4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
[0990]
[0991] 向4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶(50mg，0.153mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入吡啶(0.5mL)，之后加入乙酰氯(36mg，0.459mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h。
将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物溶解在乙酸乙酯(15mL)中。将有机溶液用水(2×
10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供产物(50mg，88％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝333.8。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
将反应混合物在真空中浓缩，并将剩余物溶解在乙酸乙酯(15mL)中。将有机溶液用水(2×
10mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中浓缩从而提供产物(50mg，88％粗产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝333.8。将所得的剩余物在不进行进一步纯化的情况下使用。
[0992] 步骤2-合成1-(4-(1-甲基-3-(3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)乙酮。
[0993] 遵循针对5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用1-(4-(3-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-
1-基)乙酮和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而提供产物(20mg，40％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝392.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.77(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，6.61(s，1H)，4.71-4.68(m，1H)，
4.10-4.05(m，1H)，3.94(s，3H)，3.33-3.29(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，
2.17(s，3H)，2.10-2.03(m，2H)，1.80-1.64(m，2H)。
1-基)乙酮和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而提供产物(20mg，40％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝392.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.77(s，1H)，8.41(s，1H)，7.89(s，1H)，6.61(s，1H)，4.71-4.68(m，1H)，
4.10-4.05(m，1H)，3.94(s，3H)，3.33-3.29(m，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，
2.17(s，3H)，2.10-2.03(m，2H)，1.80-1.64(m，2H)。
[0994] 方法X
[0995] 制备5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(13)。
[0996]
[0997] 步骤1-合成四氢呋喃-3-甲酸甲酯。
[0998]
[0999] 在32℃向四氢呋喃-3-甲酸(50g，0.431mol)和碳酸钾(89.2g，0.647mol)在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中的溶液加入碘甲烷(73.4g，0.517mol)并搅拌5h。将反应溶液过滤，并将滤液在真空中浓缩从而提供粗产物(53g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.98-3.76(m，4H)，3.69(s，3H)，3.11-3.04(m，1H)，2.23-2.09(m，2H)。
[1000] 步骤2-合成3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙腈。
[1001]
[1002] 向四氢呋喃-3-甲酸甲酯(50g，0.385mol)和乙腈(47g，1.154mol)在四氢呋喃(500mL)中的冰冷的溶液逐份加入叔丁醇钾(129g，1.15mol)。将所得的混合物温热至室温
并搅拌1h。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(1L)中并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将收集的有机层用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩从而提供产物(41g，粗制的，76.6％产率)。
并搅拌1h。将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(1L)中并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将收集的有机层用饱和氯化钠水溶液(400mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩从而提供产物(41g，粗制的，76.6％产率)。
[1003] 步骤3-合成5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-胺。
[1004]
[1005] 向3-氧代-3-(四氢呋喃-3-基)丙腈(41g，0.295mol)在2-丙醇(400mL)中的搅拌的溶液加入一水合肼(44.2g，0.885mol)。将反应混合物加热至80℃达10h。在除去溶剂后，将剩余物溶解在二氯甲烷(500mL)中，用水(3×150mL)洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过
滤，并在真空中浓缩从而提供产物(38.5g，粗制的，85.4％产率)。
滤，并在真空中浓缩从而提供产物(38.5g，粗制的，85.4％产率)。
[1006] 步骤4-合成3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。
[1007]
[1008] 向5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-胺(18g，0.118mmol)在乙腈/水(5∶1，240mL)中的冰冷的溶液加入一水合对甲苯磺酸(30g，0.176mmol)和亚硝酸钠(12.2g，0.176mmol)。在30min后，缓慢加入碘化钠(26.5g，0.176mmol)，并将反应混合物温热至室温达1h。将反应混合物倒入水(600mL)中并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液
(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物，提供黄色固体(11g，35％产率)。1H NMR(400MHz，
CDCl3)：δ5.73(s，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.50-3.38(m，1H)，2.40-2.26(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)。
(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→30％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物，提供黄色固体(11g，35％产率)。1H NMR(400MHz，
CDCl3)：δ5.73(s，1H)，3.99-3.92(m，2H)，3.86-3.80(m，1H)，3.78-3.72(m，1H)，3.50-3.38(m，1H)，2.40-2.26(m，1H)，1.98-1.95(m，1H)。
[1009] 步骤5-合成1-(环丙基甲基)-3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。
[1010]
[1011] 向3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(0.4g，1.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液加入(溴甲基)环丙烷(0.61g，4.55mmol)和碳酸钾(0.63g，4.55mmol)。在N2下将反应混合物在80℃搅拌3h。将乙酸乙酯(60mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮
液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(12％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(0.14g，产率29％，Rf＝0.4在8∶1石油醚/乙酸乙酯中)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.11(br s，1H)，6.39(s，1H)，4.19(d，J＝6.8Hz，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.47-
3.43(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.25-1.23(m，1H)，0.63-0.61(m，2H)，
0.53-0.49(m，2H)。
液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法(12％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(0.14g，产率29％，Rf＝0.4在8∶1石油醚/乙酸乙酯中)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.11(br s，1H)，6.39(s，1H)，4.19(d，J＝6.8Hz，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.94-3.88(m，1H)，3.47-
3.43(m，1H)，2.42-2.35(m，1H)，2.00-1.93(m，1H)，1.25-1.23(m，1H)，0.63-0.61(m，2H)，
0.53-0.49(m，2H)。
[1012] 步骤6-合成5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[1013] 在氮下，向装有在1，4-二 烷/水(10∶1，3mL)中的1-(环丙基甲基)-3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(50mg，0.157mmol)和3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(48mg，0.189mmol)和碳酸铯(154mg，0.472mmol)的微波小瓶中加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(23mg，0.031mmol)。将小瓶密封并通过微波照射在100℃加热20min。将反应混合物在真空中浓缩，并将所得的剩余物通过制备型HPLC纯化从而提供外消旋产物(45mg，88％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝323.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.60(s，1H)，8.31(s，1H)，7.17(s，1H)，6.60(s，1H)，4.16(t，J＝
8.0Hz，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.97-3.92(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，
2.49-2.35(m，1H)，2.25(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，1.35-1.29(m，1H)，0.65-0.58(m 2H)，
0.49-0.38(m，2H)。将外消旋产物通过手性超临界流体色谱法(Berger MG II，21.1x150mm，
5uM，70mL/min，35％甲醇，在0.1％氢氧化铵中，柱：ChiralpakAD)进一步纯化对映异构体1保留时间＝0.61min；对映异构体2保留时间＝0.90min。
8.0Hz，1H)，4.10-4.05(m，3H)，3.97-3.92(m，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.64-3.60(m，1H)，
2.49-2.35(m，1H)，2.25(s，3H)，2.12-2.03(m，1H)，1.35-1.29(m，1H)，0.65-0.58(m 2H)，
0.49-0.38(m，2H)。将外消旋产物通过手性超临界流体色谱法(Berger MG II，21.1x150mm，
5uM，70mL/min，35％甲醇，在0.1％氢氧化铵中，柱：ChiralpakAD)进一步纯化对映异构体1保留时间＝0.61min；对映异构体2保留时间＝0.90min。
[1014] 方法Y
[1015] 制备3-氯-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(154)。
[1016]
[1017] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[1018]
[1019] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的合成所述的方法，使用(溴甲基)环丙烷制备，从而提供产物。LCMS
(ESI)：[MH]+＝430.2。
(ESI)：[MH]+＝430.2。
[1020] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[1021]
[1022] 遵循针对5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6R)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用(1R，
5S，6r)-6-(1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁
酯和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-(氯)吡啶-2-胺制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：[MH]+＝431.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.94(s，1H)，6.03(s，
1H)，4.99(s，2H)，4.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.83-3.73(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.64-1.57(m，1H)，1.46(s，9H)，1.30-1.25(m，1H)，0.63-0.56(m，2H)，0.45-0.38(m，2H)
5S，6r)-6-(1-(环丙基甲基)-3-碘-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁
酯和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-(氯)吡啶-2-胺制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：[MH]+＝431.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(s，1H)，7.94(s，1H)，6.03(s，
1H)，4.99(s，2H)，4.04(d，J＝6.8Hz，2H)，3.83-3.73(m，1H)，3.73-3.62(m，1H)，3.54-3.46(m，2H)，1.93-1.79(m，2H)，1.64-1.57(m，1H)，1.46(s，9H)，1.30-1.25(m，1H)，0.63-0.56(m，2H)，0.45-0.38(m，2H)
[1023] 步骤3-合成5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺。
[1024]
[1025] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法，使用(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-1-(环丙基甲基)-
1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：
[MH]+＝330.2；
1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：
[MH]+＝330.2；
[1026] 步骤4-合成3-氯-5-(1-(环丙基甲基)-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺。
[1027] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法，使用5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺制备，从而提供产物。
LCMS(ESI)：[MH]+＝386；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝
2.0Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.88(s，2H)，4.71(t，J＝6.6Hz，2H)，4.63(t，J＝6.1Hz，2H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，3.81(p，J＝6.3Hz，1H)，3.16(d，J＝8.8Hz，2H)，2.50(d，J＝8.7Hz，2H)，
2.29-2.19(m，1H)，1.83-1.74(m，2H)，1.44-1.23(m，1H)，0.65-0.53(m，2H)，0.47-0.38(m，
2H)。
[3.1.0]己-6-基)-1-(环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺制备，从而提供产物。
LCMS(ESI)：[MH]+＝386；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(d，J＝
2.0Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.88(s，2H)，4.71(t，J＝6.6Hz，2H)，4.63(t，J＝6.1Hz，2H)，4.07(d，J＝6.8Hz，2H)，3.81(p，J＝6.3Hz，1H)，3.16(d，J＝8.8Hz，2H)，2.50(d，J＝8.7Hz，2H)，
2.29-2.19(m，1H)，1.83-1.74(m，2H)，1.44-1.23(m，1H)，0.65-0.53(m，2H)，0.47-0.38(m，
2H)。
[1028] 方法Z
[1029] 制备3-氯-5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(116)。
[1030]
[1031] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[1032]
[1033] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯的合成所述的方法，使用1，1，1-三氟-2-碘乙烷制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：[MH]+＝458.4；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.06(s，1H)，4.72(q，J＝8.2Hz，2H)，3.80-
3.72(m，1H)，3.72-3.62(m，1H)，3.52-3.41(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.58-1.54(m，1H)，
1.47(s，9H)。
3.72(m，1H)，3.72-3.62(m，1H)，3.52-3.41(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.58-1.54(m，1H)，
1.47(s，9H)。
[1034] 步骤2-合成(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[1035]
[1036] 遵循针对5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6R)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用(1R，
5S，6r)-6-(3-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-(氯)吡啶-2-胺制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：[MH]+＝458.1。
5S，6r)-6-(3-碘-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-(氯)吡啶-2-胺制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：[MH]+＝458.1。
[1037] 步骤3-合成5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺。
[1038]
[1039] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法，使用(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-氯吡啶-3-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备，从而提供产物。LCMS
(ESI)：[MH]+＝358.1。
(ESI)：[MH]+＝358.1。
[1040] 步骤4-合成3-氯-5-(5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺。
[1041] 向5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺(156mg)和二异丙基乙胺(2.33mL)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷的溶液加入2-溴乙基甲基醚(0.432mL)。将反应混合物温热至室温。在10h后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将收集
的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在二氯甲烷中的10％甲醇，具有1％(v/v)氢氧化铵水溶液))纯化提供黄色固体(100mg)。LCMS(ESI)：[MH]+＝416；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.89(s，
2H)，4.81-4.66(m，1H)，3.49(t，2H)，3.37(s，3H)，3.26-3.13(m，2H)，2.77-2.61(m，2H)，
2.54-2.40(m，2H)，2.25-2.11(m，1H)，1.79-1.67(m，2H)。
的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在二氯甲烷中的10％甲醇，具有1％(v/v)氢氧化铵水溶液))纯化提供黄色固体(100mg)。LCMS(ESI)：[MH]+＝416；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.89(s，
2H)，4.81-4.66(m，1H)，3.49(t，2H)，3.37(s，3H)，3.26-3.13(m，2H)，2.77-2.61(m，2H)，
2.54-2.40(m，2H)，2.25-2.11(m，1H)，1.79-1.67(m，2H)。
[1042] 方法AA
[1043] 制备3-氯-5-(5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-胺(150)。
[1044]
[1045] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法，使用5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环
[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：[MH]+＝414；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝
2.0Hz，1H)，6.07(d，J＝0.62Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.77(q，J＝8.3Hz，2H)，4.69(t，J＝
6.6Hz，2H)，4.62(t，J＝6.1Hz，2H)，3.81(tt，J＝6.8，5.8Hz，1H)，3.15(d，J＝8.8Hz，2H)，
2.50(ddt，J＝8.8，2.0，0.9Hz，2H)，2.24(t，J＝3.3Hz，1H)，1.81(ddd，J＝3.3，2.0，1.1Hz，
2H)。
[3.1.0]己-6-基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)-3-氯吡啶-2-胺制备，从而提供产物。LCMS(ESI)：[MH]+＝414；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.30(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(d，J＝
2.0Hz，1H)，6.07(d，J＝0.62Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.77(q，J＝8.3Hz，2H)，4.69(t，J＝
6.6Hz，2H)，4.62(t，J＝6.1Hz，2H)，3.81(tt，J＝6.8，5.8Hz，1H)，3.15(d，J＝8.8Hz，2H)，
2.50(ddt，J＝8.8，2.0，0.9Hz，2H)，2.24(t，J＝3.3Hz，1H)，1.81(ddd，J＝3.3，2.0，1.1Hz，
2H)。
[1046] 方法AB
[1047] 制备5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(19)。
[1048]
[1049] 步骤1-合成3-(3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮。
[1050]
[1051] 向3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(2g，7.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液加入3-溴环丁酮(2.24g，15.1mmol)和碳酸钾(2g，15.1mmol)。将混合物在25℃搅拌10h。将乙酸乙酯(50mL)加入到反应混合物中，并将所得的悬浮液过滤。将滤液在真空中浓缩。通过急骤柱色谱法纯化提供产物(800mg，32％产率，Rf＝0.3，在己烷中的30％乙酸乙酯中)LCMS(EI)：[MH]+＝332.8。
[1052] 步骤2-合成1-(3，3-二氟环丁基)-3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。
[1053]
[1054] 向3-(3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-1-基)环丁酮(800mg，2.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冰冷的溶液加入DAST(15mL)。将反应混合物温热至室温。在4h后，将反应混合物冷却至0℃，并且逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将所得的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，并将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过
滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(320mg，37.5％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝354.9；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ6.36(s，1H)，
5.03-4.98(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.68-3.59(m，
2H)，3.10-3.26(m，4H)，2.41-2.34(m，1H)，1.96-1.80(m，1H)。
滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→20％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(320mg，37.5％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝354.9；1H NMR(400MHz，丙酮-d6)：δ6.36(s，1H)，
5.03-4.98(m，1H)，4.07-4.04(m，1H)，3.92-3.87(m，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.68-3.59(m，
2H)，3.10-3.26(m，4H)，2.41-2.34(m，1H)，1.96-1.80(m，1H)。
[1055] 步骤3-合成5-(1-(3，3-二氟环丁基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[1056] 遵循针对5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成所述的方法，使用1-(3，3-二氟环丁基)-3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑制备。LCMS(ESI)：[MH]+＝358.9；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ9.02(s，1H)，8.81(s，1H)，7.48(s，1H)，6.82(s，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.18-4.14(m，1H)，4.05-4.03(m，1H)，
3.97-3.94(m，1H)，3.80-3.79(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.17-3.14(m，
2H)，2.60-2.40(m，4H)，2.07-2.03(m，1H)。
3.97-3.94(m，1H)，3.80-3.79(m，1H)，3.77-3.68(m，1H)，3.50-3.30(m，2H)，3.17-3.14(m，
2H)，2.60-2.40(m，4H)，2.07-2.03(m，1H)。
[1057] 方法AC
[1058] 制备5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(16)。
[1059]
[1060] 步骤1-合成1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。
[1061]
[1062] 向3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(1g，3.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液加入环戊-2-烯酮(0.93g，11.36mmol)，氯化铪(IV)(0.12g，0.38mmol)。在N2下将混合物在
25℃搅拌10h。LCMS(ESI)[MH]+＝346.8。
25℃搅拌10h。LCMS(ESI)[MH]+＝346.8。
[1063] 在0℃，将反应混合物过滤，并将DAST(5mL)加入到滤液中。将反应混合物温热至20℃。在4h后，将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将所得的混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将收集的有机物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→15％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化提供产物(0.3g，21.5％产率2-步骤)LCMS(ESI)[MH]+＝368.9。
[1064] 步骤2-合成5-(1-(3，3-二氟环戊基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[1065] 遵循针对5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成所述的方法，使用1-(3，3-二氟环戊基)-3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶制备，从而提供产物，其为4种立体异构体的混合物。通过手性超临界流体色谱法，遵循与在方法AD中所述类似的条件将混合物进一步纯化。LCMS(ESI)：[MH]+＝
427.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(s，1H)，6.64(s，1H)，5.09-
5.05(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，
3.71-3.67(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.43-2.22(m，
3H)，2.11-2.06(m，1H)。
427.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.83(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(s，1H)，6.64(s，1H)，5.09-
5.05(m，1H)，4.21-4.17(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.99-3.93(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，
3.71-3.67(m，1H)，2.88-2.81(m，1H)，2.79-2.66(m，1H)，2.60-2.45(m，2H)，2.43-2.22(m，
3H)，2.11-2.06(m，1H)。
[1066] 方法AD
[1067] 制备5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(15)。
[1068]
[1069] 步骤1-合成3-碘-1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑和5-碘-1，3-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑。
[1070]
[1071] 向3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(500mg，1.89mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的冰冷的溶液加入氢化钠(68mg，2.83mmol，60％，在矿物油中)。在5min后，加入3-碘-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑(470mg，2.83mmol)。将反应混合物温热至90℃达3h。将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，过
滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→25％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物，提供产物的混合物(300mg，47.4％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝334.8。
滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(100％石油醚→25％乙酸乙酯，在石油醚中)纯化所得的剩余物，提供产物的混合物(300mg，47.4％产率)。LCMS(ESI)：[MH]+＝334.8。
[1072] 步骤2-合成5-(1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[1073] 遵循针对5-(1-(环丙基甲基)-5-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的合成所述的方法，使用3-碘-1，5-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑和5-碘-1，3-二(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑和3-三氟甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的混合物制备，从而提供产物，其为4种立体异构体的混合物。LCMS(ESI)：[MH]+＝392.8；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.78(s，1H)，8.39(s，1H)，
7.84(s，1H)，6.61(s，1H)，5.18-5.16(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.20-4.13(m，2H)，4.08-
3.90(m，4H)，3.80-3.77(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，2.45-2.40(m，3H)，2.07-2.04(m，1H)。通过手性超临界流体色谱法(Berger MG II，21.1x 150mm，5uM，70mL/min，25％甲醇，在0.1％氢氧化铵中；Chiralpak AD)将混合物进一步纯化，从而分别提供立体异构体1(RT＝
0.4min)，立体异构体2(RT＝0.45min)，立体异构体3(RT＝0.52min)，和立体异构体4(RT＝
0.56min)。
7.84(s，1H)，6.61(s，1H)，5.18-5.16(m，1H)，4.29-4.24(m，1H)，4.20-4.13(m，2H)，4.08-
3.90(m，4H)，3.80-3.77(m，1H)，3.69-3.65(m，1H)，2.45-2.40(m，3H)，2.07-2.04(m，1H)。通过手性超临界流体色谱法(Berger MG II，21.1x 150mm，5uM，70mL/min，25％甲醇，在0.1％氢氧化铵中；Chiralpak AD)将混合物进一步纯化，从而分别提供立体异构体1(RT＝
0.4min)，立体异构体2(RT＝0.45min)，立体异构体3(RT＝0.52min)，和立体异构体4(RT＝
0.56min)。
[1074] 方法AE
[1075] 制备5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(117)。
[1076]
[1077] 步骤1-合成(1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯。
[1078]
[1079] 遵循针对5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6R)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成所述的方法，使用(1R，
5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备。
LCMS(ESI)：[MH]+＝452.4。
5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备。
LCMS(ESI)：[MH]+＝452.4。
[1080] 步骤2-合成5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[1081]
[1082] 遵循针对(1R，5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷的合成所述的方法，使用((1R，5S，6r)-6-(3-(6-氨基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯制备。LCMS(ESI)：[MH]+＝
352.2。
352.2。
[1083] 步骤3-合成5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(2-甲氧基乙基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺。
[1084] 向5-(5-((1R，5S，6r)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1-异丙基-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-胺(19mg，0.055mmol)和二异丙基乙胺(295μL，1.66mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的冰冷的溶液加入2-溴乙基甲基醚(55μL，0.55mmol)。将反应混合物温热至室温。在10h后，将反应溶液用乙酸乙酯稀释并相继用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将收集的有机物用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。通过急骤柱色谱法(在二氯甲烷中的10％甲醇以及1％(v/v)氢氧化铵水溶液))纯化提供产物(15mg，66％产率)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝410.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝2.1，0.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.2，0.7Hz，1H)，6.01(d，J＝0.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.69(hept，J＝6.7Hz，1H)，3.56-
3.49(m，2H)，3.37(s，3H)，3.33-3.17(m，2H)，2.82-2.62(m，3H)，2.57-2.43(m，2H)，2.27-
2.13(m，1H)，1.79-1.65(m，2H)，1.51(d，J＝6.7Hz，6H)。
LCMS(ESI)：[MH]+＝410.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝2.1，0.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.2，0.7Hz，1H)，6.01(d，J＝0.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.69(hept，J＝6.7Hz，1H)，3.56-
3.49(m，2H)，3.37(s，3H)，3.33-3.17(m，2H)，2.82-2.62(m，3H)，2.57-2.43(m，2H)，2.27-
2.13(m，1H)，1.79-1.65(m，2H)，1.51(d，J＝6.7Hz，6H)。
[1085] 方法AF
[1086] 制备2-氨基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈(144)。
[1087]
[1088] 在配有搅拌棒的微波小瓶中，将2-氨基-5-溴烟腈(0.087g，0.44mmol)溶解在无水乙腈(4mL)中。向该溶液加入乙酸钾(0.086g，0.86mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，
2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.223g，0.86mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.016g，0.022mmol)。将所得的混合物在150℃微波15min。向该混合物加入(1R，
5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己
烷(0.100g，0.26mmol)，1M碳酸钾(4mL)并进一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.008g，0.011mmol)，并将所得的混合物在110℃微波15min。将反应混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将该粗物质通过RP-HPLC纯化，从而提供2-氨基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈(20.1mg，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.57(s，1H)，8.08(s，1H)，6.91(s，2H)，6.35(s，1H)，4.73-4.62(m，
1H)，4.60-4.44(m，4H)，3.81-3.70(m，1H)，3.12(d，J＝8.8Hz，2H)，2.46-2.39(m，2H)，2.19-
2.12(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.42(d，J＝6.5Hz，6H)。
2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(0.223g，0.86mmol)和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.016g，0.022mmol)。将所得的混合物在150℃微波15min。向该混合物加入(1R，
5S，6r)-6-(3-碘-1-异丙基-1H-吡唑-5-基)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己
烷(0.100g，0.26mmol)，1M碳酸钾(4mL)并进一步加入1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.008g，0.011mmol)，并将所得的混合物在110℃微波15min。将反应混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将该粗物质通过RP-HPLC纯化，从而提供2-氨基-5-(1-异丙基-5-((1R，5S，6r)-3-(氧杂环丁烷-3-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)-1H-吡唑-3-基)烟腈(20.1mg，21％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.57(s，1H)，8.08(s，1H)，6.91(s，2H)，6.35(s，1H)，4.73-4.62(m，
1H)，4.60-4.44(m，4H)，3.81-3.70(m，1H)，3.12(d，J＝8.8Hz，2H)，2.46-2.39(m，2H)，2.19-
2.12(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.42(d，J＝6.5Hz，6H)。
[1089] 方法AG
[1090] 制备5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(95)。
[1091]
[1092] 在配有搅拌棒的微波小瓶中，将5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮(0.055g，0.13mmol)溶解在无水四氢呋喃(4mL)中。向该溶液加入氢化铝锂，并将所得的混合物在150℃微波
20min。将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干燥。将该粗物质通过RP-HPLC纯化，从而提供5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(18.7mg，36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09(s，1H)，
7.70(s，1H)，7.01(s，1H)，6.40(s，1H)，4.75-4.70(m，2H)，4.70-4.62(m，2H)，4.62-4.50(m，
1H)，4.08(s，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.41(d，J＝
6.4Hz，6H)，1.30(s，6H)。
20min。将混合物通过硅藻土过滤并在真空中浓缩至干燥。将该粗物质通过RP-HPLC纯化，从而提供5-(1-异丙基-5-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-3，3-二甲基-
2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(18.7mg，36％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.09(s，1H)，
7.70(s，1H)，7.01(s，1H)，6.40(s，1H)，4.75-4.70(m，2H)，4.70-4.62(m，2H)，4.62-4.50(m，
1H)，4.08(s，1H)，2.99-2.94(m，1H)，2.02-1.94(m，2H)，1.90-1.85(m，2H)，1.41(d，J＝
6.4Hz，6H)，1.30(s，6H)。
[1093] 方法AH
[1094] 制备5-(5-异丙基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1)。
[1095]
[1096] 步骤1-合成3-碘-5-异丙基-1H-吡唑。
[1097]
[1098] 向5-异丙基-1H-吡唑-3-胺(1g，7.9mmol)在乙腈(50mL)中的冷却溶液加入4-甲基苯磺酸(2.8g，20mmol)并且在0℃逐滴加入亚硝酸钠在水中的溶液(10mL)。在完成反应后，将混合物在0℃搅拌另外30min。在0℃将碘化钠(6g，40mmol)在水(10mL)中的溶液缓慢地逐滴加入到反应混合物中并在室温搅拌3h。将混合物在真空中浓缩至干燥，溶解在乙酸乙酯
(150mL)中，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-碘-5-异丙基-1H-吡唑(1.2g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.20(s，1H)，3.10-2.75(m，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)。
(150mL)中，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-碘-5-异丙基-1H-吡唑(1.2g，64％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：6.20(s，1H)，3.10-2.75(m，1H)，1.19(d，J＝7.0Hz，6H)。
[1099] 步骤2-合成3-(3-碘-5-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯与3-(5-碘-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物(1∶1)。
[1100]
[1101] 向3-碘-5-异丙基-1H-吡唑(0.500g，2.1mmols)溶解在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液加入3-碘氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.900g，3.2mmol)并将混合物在50℃振荡过夜。将
反应混合物在真空中浓缩至干燥，重新溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(2x 100mL)，盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机物在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20至35％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-(3-碘-5-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯与3-(5-碘-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔
丁酯的混合物(1∶1)(0.405g)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于所述步骤中。
反应混合物在真空中浓缩至干燥，重新溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(2x 100mL)，盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机物在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过柱色谱法(硅胶，100-200筛目，20至35％乙酸乙酯，在己烷中)纯化，提供3-(3-碘-5-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯与3-(5-碘-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔
丁酯的混合物(1∶1)(0.405g)，将其在不进行进一步纯化的情况下用于所述步骤中。
[1102] 步骤3-合成5-(5-异丙基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
[1103] 在配有搅拌棒的微波小瓶中，将3-(3-碘-5-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯与3-(5-碘-3-异丙基-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的混合物
(0.405mg，1mmol)溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(5mL)中，并将其转移到配有搅拌棒的微波小瓶。向该溶液加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.387g，1.2mmol)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.037g，0.05mmol)，并将混合物在110℃微波5min。将反应混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯(3x 15ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物溶解在甲醇(10mL)中，加入盐酸在1，4-二 烷中的4M溶液(3.75mL，15mmol)，并将混合物搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，并将所得的剩余物重新溶解在无
水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.300mL)，并将混合物在室温搅拌10min。向该混合物加入氧杂环丁烷-3-酮(0.223g，3mmols)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g，5.19mmol)，并在40℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用1M氢氧化钠(2x 50mL)，水，盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机物在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过RP-HPLC纯化，从而提供5-(5-异丙基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.6mg，2％)：LCMS RT＝4.63min，m/z＝406.2[M+H]+。
(0.405mg，1mmol)溶解在乙腈∶1M碳酸钾的1∶1混合物(5mL)中，并将其转移到配有搅拌棒的微波小瓶。向该溶液加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.387g，1.2mmol)，1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.037g，0.05mmol)，并将混合物在110℃微波5min。将反应混合物用10mL水稀释并用乙酸乙酯(3x 15ml)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将所得的剩余物溶解在甲醇(10mL)中，加入盐酸在1，4-二 烷中的4M溶液(3.75mL，15mmol)，并将混合物搅拌2h。将反应混合物在真空中浓缩至干燥，并将所得的剩余物重新溶解在无
水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.300mL)，并将混合物在室温搅拌10min。向该混合物加入氧杂环丁烷-3-酮(0.223g，3mmols)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g，5.19mmol)，并在40℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释，用1M氢氧化钠(2x 50mL)，水，盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机物在真空中浓缩至干燥并将所得的剩余物通过RP-HPLC纯化，从而提供5-(5-异丙基-1-(1-(氧杂环丁烷-3-基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)-3-(三氟甲基)-
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3.6mg，2％)：LCMS RT＝4.63min，m/z＝406.2[M+H]+。
[1104] 实施例3.遵循以上在实施例2中所述的一般方法A-AH制备表A中公开的化合物，其中在必要时如本领域技术人员已知的那样改变这些方法中的起始反应物以获得表A中的化
合物。
合物。
[1105] 表A
[1106]
[1107]
[1108]
[1109]
[1110]
[1111]
[1112]
[1113]
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[1158]
[1159]
[1160]
[1161]
[1162]
[1163] 实施例4.DLK TR-FRET抑制测定：在384孔OptiPlate(Perkin Elmer)中，将包含溶于激酶反应缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，0.01％Triton X-100，0.01％牛γ-球蛋白，2mM DTT，10mM MgCl2和1mM EGTA)中的5nM N-末端GST-标签标记的DLK(催化结构域氨基酸1-
520)(Carna Bioscience)，40nM N-末端HIS-标签标记的MKK4 K131M底物，和30μM ATP的
DLK激酶反应物(20μL)，和从20uM开始1∶3系列稀释的测试化合物在环境温度下孵育60分
钟。为了猝灭激酶反应和检测磷酸化的MKK4，将包含溶于检测缓冲液(25mM Tris pH 7.5，
100mM NaCl，100mM EDTA，0.01％Tween-20和200mM KF)的2nM标记有铕穴状化合物
(Europium cryptate)的抗磷酸化MKK4(Cisbio)和23nM标记有D2的抗HIS(Cisbio)的15μL
的TR-FRET抗体混合物添加于所述反应混合物。将检测混合物在环境温度孵育3小时并以
EnVision多标签平板读数器(Perkin-Elmer)、使用来自Perkin-Elmer的LANCE/DELFIA
Dual Enh标签(激发滤光片：UV2(TRF)320和发射滤光片：APC 665和Europium 615)检测TR-FRET。如列于表1中的式I的化合物以如在以下表2中提供的以微摩尔(μM)计的Kis抑制DLK
激酶。
520)(Carna Bioscience)，40nM N-末端HIS-标签标记的MKK4 K131M底物，和30μM ATP的
DLK激酶反应物(20μL)，和从20uM开始1∶3系列稀释的测试化合物在环境温度下孵育60分
钟。为了猝灭激酶反应和检测磷酸化的MKK4，将包含溶于检测缓冲液(25mM Tris pH 7.5，
100mM NaCl，100mM EDTA，0.01％Tween-20和200mM KF)的2nM标记有铕穴状化合物
(Europium cryptate)的抗磷酸化MKK4(Cisbio)和23nM标记有D2的抗HIS(Cisbio)的15μL
的TR-FRET抗体混合物添加于所述反应混合物。将检测混合物在环境温度孵育3小时并以
EnVision多标签平板读数器(Perkin-Elmer)、使用来自Perkin-Elmer的LANCE/DELFIA
Dual Enh标签(激发滤光片：UV2(TRF)320和发射滤光片：APC 665和Europium 615)检测TR-FRET。如列于表1中的式I的化合物以如在以下表2中提供的以微摩尔(μM)计的Kis抑制DLK
激酶。
[1164] 表2
[1165]
[1166]
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
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