本发明涉及可用于治疗哺乳动物异常细胞生长(如癌症)的新苯 并咪唑衍生物。本发明还涉及使用此类化合物治疗在哺乳动物(尤其 人)异常细胞生长的方法，和涉及含有此类化合物的药物组合物。

已知的是，由于细胞的DNA的一部分转变成致癌基因(即经活化 后导致形成恶性肿瘤细胞的基因)而使细胞变成癌细胞。许多致癌基 因编码蛋白质，这些蛋白质是能够引起细胞转化的异常的酪氨酸激 酶。作为可替代的选择，正常原癌基因酪氨酸激酶的过分表达也导 致增殖紊乱，有时候导致恶性的表现型。

受体酪氨酸激酶是跨越细胞膜并具有生长因子如表皮生长因子 的细胞外结合域，跨膜的域，及用作磷酸化蛋白质中特异性酪氨酸 残基的激酶和因此影响细胞增殖的细胞内部分的一种酶。其它受体 酪氨酸激酶包括c-erbB-2、c-met、tie-2、PDGFr、FGFr和VEGFR。 已知的是，此类激酶常常在常见的人体癌症如乳腺癌，胃肠癌如结 肠、直肠或胃癌，白血病，卵巢、支气管或胰腺癌异常表达。也已 经揭示，具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体(EGFR)在许多人 体癌症中发生突变和/或过分表达，如脑，肺，鳞状上皮细胞，膀胱， 胃，乳房，头和预，食道，妇科和甲状腺的肿瘤。

因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶的抑制剂可用作哺乳动物癌 细胞的生长的选择性抑制剂。例如，制表菌素(erbstatin)，一种酪 氨酸激酶抑制剂，会选择性地减弱了表达表皮生长因子受体酪氨酸 激酶(EGFR)的所移植的人乳腺癌在无胸腺裸鼠体内的生长，但对不 表达EGF受体的其它癌的生长没有影响。因此，本发明的化合物， 它是某些受体酪氨酸激酶(尤其PDGFr)的选择性抑制剂，可用于治疗 在哺乳动物体内的异常细胞生长，尤其癌症。

各种其它化合物，如苯乙烯衍生物，也显示具有酪氨酸激酶抑制 性质。新近，五篇欧洲专利出版物，即EP0566226A1(1993年10月 20日出版)，EP0602851A1(1994年6月22)，EP0635507A1(1995年1 月25日出版)，EP0635498A1(1995年1月25日出版)，和 EP0520722A1(1992年12月30日出版)，涉及某些双环衍生物，尤其 喹唑林衍生物，具有来源于它们的酪氨酸激酶抑制性质的抗癌性质。 同时，世界专利申请WO92/20642(1992年11月26日出版)，涉及某 些双-单环和双环芳基和杂芳基化合物，作为可用于抑制异常细胞增 殖的酪氨酸激酶抑制剂。世界专利申请WO96/16960(1996年6月6 日出版)，WO96/09294(1996年3月6日出版)，WO97/30034(1997年 8月21日出版)，WO98/02434(1998年1月22日出版)， WO98/02437(1998年1月22日出版)，和WO98/02438(199年1月22 日出版)，也涉及取代的双环杂芳族衍生物，作为可用于同样目的的 酪氨酸激酶抑制剂。还参见WO 99/16755，J.Med.Chem.1998， 41，5457-5465和J.Med.Chem.1999，42，2373-2382。

                     发明概述

本发明涉及式1的化合物

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物，其中各个 R1、R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、氰基、 CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6环烷基和NR7R8；

其中R4为-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m(4-10元杂环)，其中n为1-5的 整数，其中m为0-5的整数，其中该4-10元杂环在为芳族时任选被 1-3个R1取代基取代，其中该4-10元杂环在为非芳族时任选在任何 位置被1-3个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接 的任何位置被1-3个R9取代基取代；

其中各个R5和R6独立地选自H或C1-C6烷基，

其中各个R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和

其中各个R9独立地选自卤素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6环烷基和NR7R8。

在本发明的一个实施方案中，各个R1、R2和R3独立地选自H、C1-C6 烷基和C3-C6环烷基、卤素和氰基。

在本发明的一个实施方案中，R4为-(CR5R6)mH。

在本发明的另一个实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4-10元杂环)，其 中m为0-5的整数，且其中该4-10元杂环基任选被1-3个R1取代基 取代。

在本发明的另一个实施方案中，R4为-(CH2)m(4-10元杂环)，其 中m为0-3的整数，且其中该4-10元杂环基任选被1-3个R1取代基 取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-10元杂环)， 其中m为0-3的整数，且其中该4-10元杂环基任选被1-2个R1取代 基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-10元杂环)， 其中m为0-2的整数，且其中该4-10元杂环基任选被1个R1取代基 取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-10元杂环)， 其中m为1，且其中该4-10元杂环基任选被1个R1取代基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-8元杂环)，其 中m为1，且其中该4-8元杂环基任选被1个R1取代基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-6元杂环)，其 中m为1，且其中该4-6元杂环基任选被1个R1取代基取代。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中R4 为-(CH2)m(6元杂环)，其中m为1，且其中该6元杂环基任选被1个 R1取代基取代。

在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中 R4为-(CH2)m(5元杂环)，其中m为1，且其中该5元杂环基任选被1 个R1取代基取代。

在一个最优选的实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中 R4为-(CH2)m(4元杂环)，其中m为1，且其中该4元杂环基任选被1 个R1取代基取代。

在本发明的另一个实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4-10元杂环)，其 中m为0-5的整数，且其中该4-10元杂环基任选在任何位置被1-3 个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的任何位置 被1-3个R9取代基取代。

在本发明的另一个实施方案中，R4为-(CH2)m(4-10元杂环)，其 中m为0-3的整数，且其中该4-10元杂环基任选在任何位置被1-3 个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的任何位置 被1-3个R9取代基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-10元杂环)， 其中m为0-3的整数，且其中该4-10元杂环基任选在任何位置被1-2 个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的任何位置 被1-2个R9取代基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-10元杂环)， 其中m为0-2的整数，且其中该4-10元杂环基任选在任何位置被1 个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的任何位置 被1个R9取代基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-10元杂环)， 其中m为1，且其中该4-10元杂环基任选在任何位置被1个R7取代 基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的任何位置被1个R9 取代基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-8元杂环)，其 中m为1，且其中该4-8元杂环基任选在任何位置被1个R7取代基 取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的任何位置被1个R9取 代基取代。

本发明还涉及式1的化合物，其中R4为-(CH2)m(4-6元杂环)，其 中m为1，且其中该4-6元杂环基任选在任何位置被1个R7取代基 取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的任何位置被1个R9取 代基取代。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中R4 为-(CH2)m(6元杂环)，其中m为1，且其中该6元杂环基任选在任何 位置被1个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接的 任何位置被1个R9取代基取代。

在一个更优选的实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中 R4为-(CH2)m(5元杂环)，其中m为1，且其中该5元杂环基任选在任 何位置被1个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接 的任何位置被1个R9取代基取代。

在一个最优选的实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中 R4是-(CH2)m(4元杂环)，其中m为1，且其中该4元杂环基任选在 任何位置被1个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连 接的任何位置被1个R9取代基取代。

在一个优选的实施方案中，本发明涉及式1的化合物，其中该 4-10元杂环选自吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、 吗啉代(morpholino)和氧杂环丁烷基。

在一个实施方案，本发明涉及式1的化合物，其中R1选自H、C1-C6 烷基、C3-C6环烷基、卤素和氰基。

在一个实施方案中，本发涉及式1的化合物，其中R1基团为C1-C6 烷基，其选自甲基、丁基、乙基、丙基和戊基。

在本发明的另一个实施方案中，C1-C6烷基选自甲基、丁基、乙 基和丙基。

在一个优选的实施方案中，R1基团为C1-C6烷基，其选自甲基、 丁基和乙基。

在一个更优选的实施方案中，R1基团为甲基。

在本发明的另一个实施方案中，式1的化合物的各个R5和R6独 立地选自甲基、乙基、丙基和丁基。

在一个优选的实施方案中，各个R5和R6独立地选自甲基和乙基。

在一个更优选的实施方案中，各个R5和R6为甲基。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4-8元杂 环)，其中m为0-3的整数，且其中该4-8元杂环基任选被1-3个R1 取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4-6元杂 环)，其中m为0-3的整数，且其中该4-10元杂环基任选被1-3个 R1取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(6元杂环)， 其中m为0-3的整数，且其中该6元杂环基任选被1-3个R1取代基 取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(5元杂环)， 其中m为0-2的整数，且其中该5元杂环基任选被1-3个R1取代基 取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4元杂环)， 其中m为0-2的整数，且其中该4元杂环基任选被1-3个R1取代基 取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4的杂环基含有1-4个各 自选自O、S、N的杂原子，条件是该4-10元杂环不包含二个相邻的 O或S原子。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4的杂环基包含1-4个O原子，条件是该环不包含2个相邻的O原子。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4的杂环基包含1-2个O 原子，条件是该环不含二个相邻的O原子。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4的杂环基包含1个O原子。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4的杂环基包含1-4个N原子。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4的杂环基包含1-2个N原子。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4的杂环基包含1个N原子。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4-10元非 芳香杂环)，其中m为0-1的整数，且其中该4-10元杂环基任选被 1-3个R7取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4-8元非芳 香杂环)，其中m为0-1的整数，且其中该4-8元非芳香杂环基任选 被1-3个R7取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4-6元非芳 香杂环)，其中m为0-1的整数，且其中该4-6元非芳香杂环基任选 被1-3个R7取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(6元非芳香 杂环)，其中m为0-1的整数，且其中该6元非芳香杂环基任选被1-3 个R7取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(5元非芳香 杂环)，其中m为0-1的整数，且其中该5元非芳香杂环基任选被1-3 个R7取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，R4为-(CR5R6)m(4元非芳香 杂环)，其中m为0-1的整数，且其中该4元非芳香杂环基任选被1-3 个R7取代基取代。

在本发明的另一个特定的实施方案中，该4-10元杂环选自吖丁 啶基、噻唑基、喹啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四 氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代(morpholino)、硫代 吗啉代(thiomorpholino)、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、 氧杂环丁基、高哌啶基(homopiperidinyl)、吲哚啉基、二噁烷基、 3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2. 2]己基和3H-吲哚基。

在本发明的另一个特定的实施方案中，该4-10元杂环选自吡啶 基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、 噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、 异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、 吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、 噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻 唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。

在本发明的另一个特定的实施方案中，该4-10元杂环选自吡咯 烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、 哌嗪基、高哌嗪基、吖丁啶基、氧杂环丁基、高哌啶基、3-氮杂二 环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]己基、 3H-吲哚基和喹嗪基。

在本发明的另一个特定的实施方案中，该4-10元杂环选自吡咯 烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代和氧杂环丁 烷基。

在本发明的另一个特定的实施方案中，该4-10元杂环选自四氢 呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉代和氧杂环丁基。

在本发明的另一个特定的实施方案中，该4-10元杂环选自四氢 呋喃基、吗啉代、氧杂环丁基和4H-吡喃基。

优选的化合物包括选自以下的化合物：

1-{2-[5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}- 哌啶-4-基胺；

(±)-1-{-2-[5-(四氢呋喃-3-基氧)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8- 基}-哌啶-4-基胺；

1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]- 喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；

1-[2-(5-异丁氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；

1-{2-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}- 哌啶-4-基胺；

和前述化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物和溶剂合物。

在一个优选的实施方案中，所述化合物选自：

1-{2-[5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}- 哌啶-4-基胺；

(+)-1-{2-[5-(四氢呋喃-3-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8- 基}-哌啶-4-基胺；

(-)-1-{2-[5-(四氢呋喃-3-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8- 基}-哌啶-4-基胺；

和前述化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物和溶剂合物。

在另一个优选的实施方案中，所述化合物选自1-{2-[5-(3-吗啉 -4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前述 化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物和溶剂合物。

在另一个优选的实施方案中，所述化合物选自1-{2-[5-(3-甲基 -氧杂环丁-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基 胺；和前述化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物和溶剂合物。

在另一个优选的实施方案中，所述化合物选自1-[2-(5-异丁氧 基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺；和前述化合物的药 学上可接受的盐、前药、水合物和溶剂合物。

在另一个优选的实施方案中，所述化合物选自1-{2-[5-(四氢- 吡喃-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺；和前 述化合物的药学上可接受的盐、前药、水合物和溶剂合物。

在一个优选的实施方案中，本发明的化合物为任何上述化合物 的苯磺酸盐。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物异常细胞生长的方法，所述方法 包括给该哺乳动物施用一定量的式1的化合物，该量可有效地治疗 异常细胞生长。

在本发明的一个优选的实施方案中，该异常细胞生长为癌症。

在本发明的一个优选的实施方案中，该癌症选自肺癌、骨癌、胰 腺癌、胃、皮肤癌、头部或颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、 卵巢癌、妇科、直肠癌、肛门区癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子 宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰 金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、 肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、鳞状上皮细胞、前列腺 癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、 肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)瘤、原发性CNS淋巴瘤、 脊轴肿瘤(spinal axis tumors)、脑、垂体腺瘤或者上述癌症的 一种或几种的组合。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述的癌选自脑、鳞状上皮 细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、食道、前列腺、结肠直肠、 肺、直肠、肾、卵巢、妇产科和甲状腺癌。

在本发明的一个优选的实施方案中，所述的癌选自前列腺、乳腺、 肺、结肠和卵巢癌。

在本发明的另一个优选的实施方案中，所述癌选自前列腺、乳 腺和肺癌。

在一个更优选的实施方案中，所述乳腺癌为转移性乳腺癌。

在一个更优选的实施方案中，所述肺癌为非小细胞肺癌。

在本发明的另一个实施方案中，所述异常细胞生长为非癌的。

在本发明的一个实施方案中，所述非癌症性异常细胞生长为皮 肤或前列腺良性增生。

本发明还涉及治疗哺乳动物血管发生、再狭窄、动脉粥样硬化或 血管生成的方法，所述方法包括对该哺乳动物施用有效治疗血管发 生、再狭窄、动脉粥样硬化或血管生成的治疗有效量的式1的化合 物或其药学可接受盐、前药或水合物。

本发明的一个优选的实施方案涉及一种治疗与血管发生或血管 生成有关的疾病的方法。

本发明的一个实施方案涉及一种治疗哺乳动物过度增殖性疾病 (hyperproliferative disorder)的方法，所述方法包括对该哺乳 动物施用治疗有效量的式1的化合物或其药学可接受盐、前药或水 合物以及选自以下的抗肿瘤药：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代 谢物、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、生长因子抑制 剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、 抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。

本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物异常细胞生长的药物组合 物，所述组合物包含有效治疗异常细胞生长的量的式1的化合物和 药学上可接受的载体。

在本发明的一个实施方案中，式1的药物组合物用于治疗异常 细胞生长，例如癌症。

本发明还涉及一种式1的化合物

或其药学上可接受的盐、前药、水合物或溶剂合物的制备方法， 其中各个R1、R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤素、 氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6环烷基和 NR7R8；

其中R4为-(CR5R6)nH或-(CR5R6)m(4-10元杂环)，其中n为1-5的 整数，其中m为0-5的整数，其中该4-10元杂环在为芳族时任选被 1-3个R1取代基取代，其中该4-10元杂环在为非芳族时任选在任何 位置被1-3个R7取代基取代，并任选在不与杂原子相邻或直接连接 的任何位置被1-3个R9取代基取代；

其中各个R5和R6独立地选自H或C1-C6烷基，

其中各个R7和R8独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；和

其中各个R9独立地选自卤素、氰基、CF3、二氟甲氧基、三氟甲 氧基、OC1-C6烷基、OC3-C6环烷基和NR7R8，

所述方法包括用酸处理式2的化合物：

得到式1的化合物。

本发明还涉及一种用于治疗哺乳动物过度增殖性疾病的药物组 合物，所述组合物包含治疗有效量的式1的化合物或者其药学上可 接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受的载体。在一个实施方 案中，该药物组合物用于治疗癌症，例如脑、肺、鳞状细胞、膀胱、 胃、胰腺、乳腺、头、颈、肾、肾脏、卵巢、前列腺、结肠直肠、 食道、睾丸、妇科或甲状腺癌。在另一个实施方案中，该药物组合 物用于治疗非癌症性过度增殖性疾病，例如皮肤的良性增生(例如牛 皮癣)、再狭窄或前列腺疾病(例如良性前列腺肥大(BPH))。

本发明还涉及用于治疗哺乳动物胰腺炎或肾病(包括增殖性肾小 球性肾炎和糖尿病诱导的肾病)的药物组合物，所述组合物包含治疗 有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及 药学上可接受的载体。

本发明还涉及用于防止哺乳动物胚细胞植入的药物组合物，所述 组合物包含治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐、前 药或水合物以及药学上可接受的载体。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的与血管发生、再狭窄、动脉粥 样硬化或血管生成的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式1 的化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物以及药学上可接受 的载体。在一个实施方案中，该药物组合物用于治疗选自以下的疾 病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、动脉粥样硬 化、皮肤病如牛皮癣、excema和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜 病变、早产儿视网膜病变、与年龄相关黄斑变性、血管瘤、神经胶 质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤以及卵巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、 结肠和表皮的癌症。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，所述 方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物或其药学上 可接受的盐、前药或水合物。在一个实施方案中，该方法涉及治疗 癌，例如脑、肺、鳞状上皮细胞、膀胱、胃、胰腺、乳腺、头、颈、 肾、肾脏、卵巢、前列腺、结肠直肠、食道、睾丸、妇科或甲状腺 癌。在另一个实施方案中，该方法涉及治疗非癌症性过度增殖性疾 病，例如皮肤的良性增生(例如牛皮癣)、再狭窄或前列腺疾病(例如 良性前列腺肥大(BPH))。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，所述 方法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物或其药学上 可接受的盐、前药或水合物以及治疗有效量的选自以下的抗肿瘤药： 有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌合抗生素、生长因子抑 制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、 抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的胰腺炎或肾病的方法，所述方 法包括给该哺乳动物施用治疗有效量的式1的化合物或其药学上可 接受的盐、前药或水合物。

本发明还涉及一种防止哺乳动物胚细胞植入(blastocyte implantation)的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用治疗有效 量的式1的化合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成有关 的疾病的方法，所述方法包括给该哺乳动物施用有效量的式1的化 合物或其药学上可接受的盐、前药或水合物。在一个实施方案中， 该方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎性疾病如 类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、皮肤疾病如牛皮癣、excema和硬 皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、与年龄 相关黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤以及卵 巢、乳腺、肺、胰腺、前列腺、结肠和表皮的癌症。

可以根据本发明的方法用式1的化合物和该化合物的药学上可 接受的盐、前药和水合物的患者包括，例如，被诊断为患有下列疾 病的患者：牛皮癣，再狭窄，动脉粥样硬化，BPH、肺癌、骨癌、CMML、 胰腺癌、皮肤癌、头和预的癌症、皮肤上或眼内的黑素瘤、子宫癌， 卵巢癌、直肠癌、肛区的癌症、胃癌、结肠癌、乳腺癌、睾丸癌、 妇科肿瘤(例如子宫的肉瘤、输卵管的癌症、子宫内膜的癌症、宫颈 的癌症、阴道癌或外阴癌)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌 系统的癌症(例如甲状腺、甲状旁腺或肾上腺的癌症)、软组织的肉 瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、儿童期的实 体肿瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管的癌症(例如肾细 胞癌、肾孟的癌症)或中枢神经系统的肿瘤(例如原发性CNS淋巴瘤、 脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。

这发明还涉及用于抑制哺乳动物体内异常细胞生长的药物组合 物，它包括一定量的式1的化合物或其药学上可接受的盐类或溶剂 合物或前药，连同一定量的化学治疗剂，其中该化合物、盐、溶剂 合物或前药与化学治疗剂两者的量一起可有效地抑制异常细胞生 长。许多化学治疗剂是目前在本领域中已知的。在一个实施方案中， 该化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗 生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、 生物反应修饰剂、抗激素如抗雄激素。

本发明进一步涉及抑制哺乳动物的异常细胞生长或治疗过度增 殖性紊乱的方法，该方法包括给该哺乳动物施用一定量的式1的化 合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或前药，与放射治疗联合应 用，其中该用量的化合物、盐、溶剂合物或前药与放射治疗联合可 有效地抑制异常细胞生长或治疗哺乳动物体内的过度增殖性紊乱。 进行放射治疗的技术是本领域中已知的，这些技术能够用于这里所 述的联合治疗。本发明的化合物在这一联合治疗中的施用能够按照 这里所述来定。

我们相信，式1的化合物能够导致异常细胞对用于杀死此类细胞 和/或抑制此类细胞生长之目的的放射治疗更敏感。因此，本发明进 一步涉及使哺乳动物体内的异常细胞对放射治疗敏感的方法，该方 法包括给该哺乳动物施用一定量的式1的化合物或其药学上可接受 的盐、前药或溶剂合物，该量可有效地使异常细胞对放射治疗敏感。 在这一方法中的化合物、盐或溶剂合物的量能够根据这里所述确定 这些化合物的有效量的方法来决定。

本发明还涉及用于抑制哺乳动物体内异常细胞生长的方法和药 物组合物，包含一定量的式1的化合物、其药学上可接受的盐或溶 剂合物、其前药，或其同位素标记衍生物，和一定量的选自抗血管 生成剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂中的一种或多种物质

抗血管生成剂，例如MM-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基 质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂，能够与这 里所述的式1的化合物和药物组合物联合应用。有用的COX-II抑制 剂的例子包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地昔布和罗非西布。有用 的基质金属蛋白酶抑制剂的例子被描述在WO96/33172(1996年10月 24日出版)、WO96/27583(1996年3月7日出版)、欧洲专利申请 NO.97304971.1(1997年7月8日提出申请)、欧洲专利申请 NO.99308617.2(1999年10月29日申请)、WO98/07697(1998年2月 26日出版)、WO98/03516(1998年1月29日出版)、WO98/34918(1998 年8月13日出版)、WO98/34915(1998年8月13日)、WO98/33768(1998 年8月6日出版)、WO98/30566(1998年7月16日出版)、欧洲专利 出版物606,046(1994年7月13日出版)、欧洲专利出版物 931,788(1999年7月28日出版)、WO90/05719(1990年5月31日出 版)、WO99/52910(199年10月21日)、WO99/52889(199年10月21 日出版)、WO99/29667(1999年6月17日出版)、PCT国际申请 NO.PCT/IB98/01113(1998年7月21日申请)、欧洲专利申 NO.99302232.1(1999年3月25目申请)、英国专利申请专 9912961.1(1999年6月3目申请)、美国临时申请 NO.60/148,464(1999年8月12目申请)、美国专利5,863,949(1999 年1月26日公开)、美国专利5,861,510(1999年1月19日公开)、 和欧洲专利出版物780,386(1997年6月25日出版)，它们全部以它 们整个内容引入本文供参考。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是对抑 制MMP-1言很少有或没有活性的那些。更优选的是相对于其它基 质-金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、 MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性地抑制MMP-2 和/或MMP-9的那些。

用于本发明的某些特定的MMP抑制剂的实例为AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和以下清单所述的化合物：

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊 基)-氨基]-丙酸；

3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；

(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基- 哌啶-2-羧酸羟基酰胺；

4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰 胺；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁 基)-氨基]-丙酸；

4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-羧酸羟基酰 胺；

(R)3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-羧酸羟 基酰胺；

(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苄氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲 基-哌啶-2-羧酸羟基酰胺；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基- 乙基)-氨基]-丙酸；

3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡 喃-4-基)-氨基]-丙酸；

3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；

3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-二环[3.2.1] 辛烷-3-羧酸羟基酰胺；和

(R)3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢呋喃-3-羧酸羟基 酰胺；

以及该化合物的药学上可接受的盐和溶剂合物。

其它抗血管生成剂，包括其它COX-II抑制剂和其它MMP抑制剂， 也可以用于本发明。

式1的化合物也能够与下述化合物一起使用：信号转导抑制剂， 如能够抑制EGFR(表皮生长因子受体)应答的试剂，如EGFR抗体，EGF 抗体，和属于EGFR抑制剂的分子；VEGF(血管内皮生长因于)抑制剂， 如VEGF受体和能够抑制VEGF的分子；和erbB2受体抑制剂，如结 合于erbB2受体上的有机分子或抗体，例如HERCEPTINTM(Genentech， Inc.of South San Francisco，California，USA)。

EGFR抑制剂描述在，例如WO95/19970(1995年7月27日出版)， WO98/14451(1998年4月9日出版)，WO98/02434(1998年1月22日 出版)，和美国专利5,749,498(1998年5月5日公开)，而且此类物 质可用于这里所述的本发明中。EGFR-抑制剂包括但不限于单克隆抗 体C225、抗EGFR 22Mab(ImClone Systems Incorporated of New York， 美国纽约州)和ABX-EGF(Abgenix抗体)化合物ZD-1839(Astra Zeneca)，BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)，MDX-447(Medarex Inc. of Annandale，美国新泽西州)，和OLX-103(Merck & Co.of Whitehouse Station，美国新泽西州)，VRCTC-310(Ventech Research) 和EGF融合毒素(Seragen Inc.of HoPkinton，麻萨诸塞州)。这些 和其它EGFR-抑制剂可用于本发明。

VEGF抑制剂，例如SU-5416和SU-6668(Sugen Inc.of South SanFrancico，Cahfornia.，USA)，也能够与本发明的化合物联合使 用。VEGF抑制剂描述在，例如WO99/24440(1999年5月20日出版)， PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)， WO95/21613(1995年8月17日出版)，WO99/61422(1999年12月2 日出版)，美国专利5,834,504(1998年11月10日公开)， WO98/50356(1998年11月12日出版)，美国专利5,883,113(1999 年3月16日公开)，美国专利5,886,020(1999年3月23H公开)， 美国专利5,792,783(1998年8月11日公开)，WO99/10349(1999年 3月4日出版)，WO97/32856(1997年9月12日出版)， WO97/22596(1997年6月26日出版)，WO98/54093(1998年12月3 日出版)，WO98/02438(1998年1月22日)，WO99/16755(1999年4 月8日出版)，和WO98/02437(1998年1月22日出版)，它们全部以 它们的整个内容引入本文供参考。用于本发明中的一些特定的VEGF 抑制剂的其它例子是IM862(Cytan In.of Kirkland，美国华盛顿 州)；Genentech，Inc.of South San Francisco，California的 IMC-ICll Imclone抗体，抗VEGF单克隆抗体；和angiozyme，来源 于Ribozyme(Boulder，科罗拉多州)和Chiron(Emeryville，加利福 尼亚州)的合成核糖酶。这些和其它VEGF抑制剂能够用于这里所述 的本发明中。

而且，ErbB2受体抑制剂，如GW-282974(Glaxo wellcome plc) 和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands，美国德克萨斯州)和2B-1(Chiron)，能够与本发明的化 合物联合使用，例如在WO98/02434(1998年1月22日出版)， WO99/35146(1999年7月15日出版)，WO99/35132(1999年7月15 日出版)，WO98/02437(1998年1月22日出版)，WO97/13760(1997 年4月17日出版)，WO95/19970(1995年7月27日出版)，美国专利 5,587,458(1996年12月24日公开)，和美国专利5,877,305(1999 年3月2日公开)中指出的那些，它们全部以整个内容引入本文供参 考。可用于本发明中的ErbB2受体抑制剂也描述在美国临时申请 No.60/117,341(1999年1月27日申请)和美国临时申请NO. 60/117,346(1999年1月27日中请)，它们两者以整个内容引入本文 供参考。根据本发明，在上述PCT申请、US专利和US临时申请中描 述的erbB2受体抑制剂化合物和物质，以及会抑制erB2受体的其它 化合物和物质，能够与本发明的化合物一起使用。

本发明的化合物也能够与用于治疗异常细胞生长或癌症的其它 试剂一起使用，包括但不限于能够增强抗癌免疫应答的试剂，如 CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，和能够阻断CTLA4的其它试 剂；以及抗增殖剂如法呢基蛋白质转移酶抑制剂，和αvβ3抑制剂， 如αvβ3抗体vitaxin和αvβ5抑制剂等等。能够用于本发明中的特 定的CTLA4抗体包括在US临时申请60/113,647(1998年12月23日 申请)中描述的那些，它以其全部内容引入本文供参考，然而其它 CTLA4抗体也能够用于本发明中。

式1的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物各自独立 地也能够进一步用于缓解与以上所列疾病相关的症状以及与异常细 胞生长有关的症状的减轻性新辅助/辅助治疗。这样的治疗能够是单 一治疗或能够与化学治疗和/或免疫治疗相结合。

本发明还涉及制备式1的化合物的方法。

术语“异常细胞生长”和“过度增殖性疾病”可在本申请中互换 使用。

这里使用的“异常细胞生长”，除非另有说明，否则是指独立于 正常调节机制(例如接触抑制的损失)的细胞生长。这包括下述的异 常生长：(1)因表达突变的酪氨酸激酶或受体酪氨酸激酶的过分表达 而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中有异常的酪氨酸激酶活化发生的 其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(4)因受体酪氨酸激酶而增殖的 任何肿瘤；(5)因异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增殖的任何肿瘤； 和(6)其中有异常的丝氨酸/苏氨酸激酶活化发生的其它增殖性疾病 的良性和恶性细胞。

这里使用的术语“治疗”，除非另有说明，否则指反转、减轻、 抑制此类术语所适用的病症或疾病，或此类病症或疾病的一种或多 种症状或预防该病症或疾病或其一种或多种症状。这里使用的术语 “治疗(名词)”，除非另有说明，否则指治疗的行为，该“治疗” 与上面的定义相同。

术语“Me”指甲基，“Et”指乙基，而“Ac”指乙酰基。

这里使用的术语“卤素”，除非另有说明，否则指氟、氯、溴或 碘。优选的卤素基因是氯、氯和溴。

这里使用的术语“烷基”，除非另有说明，否则包括具有直链、 支链或环状结构部分(包括稠合的和桥接的双环和螺环结构部分)， 或前述结构部分之组合的饱和一价烃基。对于具有环状的结构部分 的烷基，该基团必须具有至少三个碳原子。

这里使用的术语“环烷基”，除非另有说明，否则包括环状烷基 结构部分，其中烷基与上面的定义相同。术语“环烷基”的使用不 应该认为将术语“烷基”限定为非环状部分。

这里使用的术语“链烯基”，除非另有说明，否则包括具有至少 一个碳-碳双键的烷基结构部分，其中烷基与以上定义相同，并包括 该链烯基部分的E和Z异构体。

这里使用的术语“炔基”，除非另有说明，否则包括具有至少一 个碳-碳叁键的烷基结构部分，其中烷基与以上定义相同。

这里使用的术语“烷氧基”，除非另有说明，否则包括O-烷基， 其中烷基与以上定义相同。

这里使用的术语“芳基”，除非另有说明，否则包括通过除去一 个氢从芳族烃衍生的有机基团，如苯基或萘基。

这里使用的术语“4-10元杂环”，除非另有说明，否则包括含 有1-4个各自选自O、S和N的杂原子的芳族和非芳族杂环基团，其 中各杂环基因在其环体系中具有4-10个原子，前提条件是该基团的 环不含两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基因包括在它们的环体 系中仅有4个原子的基团，但芳族杂环基团必须在它们的环体系中 具有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环体系。4元杂环的例 子是氮杂环丁烷基(衍生于氮杂环丁烷)。5元杂环基团的例子是噻唑 基，而10元杂环基团的例子是喹啉基。

非芳族杂环基困的例子是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、 四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、 吗啉代、硫代吗啉代(thiomorpholino)、噻噁烷基、哌嗪基、高 哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、 氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、oxazepinyl、diazepinyl、 thiazepinyl、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二 氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂戊环基、 吡唑林基、dithianyl、dithidanyl、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二 氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷 基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚 基和喹嗪基。

芳族杂环基团的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑 基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑 基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、 苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪 基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、 呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹 唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。螺环结构部分也包括 在这一定义范围内，其中包括1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-基。从 以上列出的基团中衍生的前述基团可以是C-连接或N-连接的，如果 这是可能的。例如，从吡咯衍生的基因可以是吡咯-1-基(N-连接的) 或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，从咪唑衍生的基团可以是咪唑-1- 基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中两个环上碳原子被氧代 (＝O)取代的杂环基团的例子是1，1-二氧代-硫代吗啉基。

这里使用的短语“药学上可接受的盐”，除非另有说明，否则包 括在式1的化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。属于碱性的 式1的化合物能够与各种无机和有机酸形成许多种盐。能够用于制 备式1的此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成非 毒性酸加成盐的那些，所述非毒性酸加成盐即含有药学上可接受的 阴离子的盐类，如乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸 氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑 磺酸盐、碳酸盐、氯化物、clavulanate、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙 二胺四乙酸盐、edislyate、estolate、esylate、乙基琥珀酸盐、 富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨苯 基胂酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴化物、氢氯化物、碘化物、 isothionate、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸 盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝 酸盐、油酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸 盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、 碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯 磺酸盐和戊酸盐。由于本发明的单种化合物可包括一个以上的酸性 或碱性部分，本发明的化合物可在单种化合物中包括单、二或三盐。

属于酸性的本发明的那些化合物能够与各种药学上可接受的阳 离子一起形成碱盐。此类盐的例子包括本发明化合物的碱金属或碱 土金属盐，特别是钙、镁、钠和钾盐。

本发明在其范围内包括以上式1的化合物的前药。一般地，这种 前药是式1的化合物的功能衍生物，其可以在体内容易地转化成所 需的式1的化合物。用于选择和制备适宜前药衍生物的常规方法例 如在″Design of prodrug″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985 中作了描述。

前药可以是生物活性物质(“母体药物”或“母体分子”)的药理 学上非活性衍生物，其要求在体内转化以释放活性药物，并改善母 体药物分子的递送性能。例如，体内转化可以是某些代谢过程，例 如羧酸、磷酸或硫酸酯的化学或酶水解，或者易受影响的官能团的 还原或氧化。

根据本发明的化合物具有一个或多个不对称中心，并因此可以作 为对映异构体和非对映异构体存在。应该理解，所有所述化合物的 这些异构体和混合物包括在本发明的范围内。

在式1的化合物中，当使用术语如(CR4R5)m或(CR4R5)t时，R4和 R5可以随高于1的m或t的各自重复而发生变化。例如，当m或t 是2时，术语(CR4R5)m或(CR4R5)t可等于-CH2CH2-或 -CH(CH3)C(CH2CH3)(CH2CH2CH3)-，或任何数目的落在R4和R5的定义范 围内的类似部分。

某些式1的某些化合物可具有不对称中心，因此以不同的对映异 构体形式存在。式1的化合物的全部光学异构体和立体异构体，和 它们的混合物，被认为是在本发明的范围内。对于式1的化合物， 本发明包括使用外消旋体、一种或多种对映异构体形式、一种或多 种非对映异构体形式或它们的混合物。式1的化合物也可作为互变 异构体存在。本发明涉及所有此类互变异构体和其混合物的使用。

本发明还包括同位素标记化合物，它等同于在式1中列出的那 些，只是一个或多个原子被原子质量或原子质量数不同于自然界中 常见的原子质量或原子质量数的原子所替代。能够引入到本发明的 化合物的同位素的例子分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氮和氯的同 位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化 合物、它的前药以及该化合物或前药的药学上可接受的盐都是在本 发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如在其中引 入放射性同位素如3H和14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布 试验。氘化的，即3H和碳-14，即14C同位素由于这些化合物的容易 制备和可检测性是特别优选的。此外，被重同位素如氘(即2H)取代 能够获得由于更大的代谢稳定性带来的治疗优点，例如体内半衰期 增加或减少了剂量需求，因此在一些情况下是优选的。本发明的式1 的同位素标记化合物和它的前药一般能够通过进行在“方案”和/或 在下面的实施例和制备例中公开的程序，将容易获取的同位素标记 试剂替代非同位素标记试剂来制备。

本发明还包括含有式1的化合物的前药的药物组合物以及通过 施用式1的化合物的前药来治疗增殖病症或异常细胞生长的方法。 具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式1的化合物能够转化成前 药。前药包括其中氨基酸残基，或两个或多个(例如2、3或4个)氨 基酸残基的多肽链经过酰胺或酯健以共价键形式连接于式1的化合 物的游离氨基、羟基或羧酸基上的那些化合物。氨基酸残基包括但 不限于通常由三个字母符号表示的20个天然氨基酸，以及包括4- 羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、 正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、 鸟氨酸和甲硫氨酸砜。其它类型的前药也包括在内。例如游离羧基 能够衍生为酰胺或烷基酯类。游离羟基可以使用基团来衍生，该基 团包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧 基甲氧基羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews，1996，19， 115中所述。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药也包括在内，羟基的碳酸 酯前药、磺酸酯和硫酸酯都如此。也包括羟基衍生为(酰氧基)甲基 和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于 醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或其中酰基是如上所述的氨基酸 酯。这一类型的前药被描述在J.Med.Chem.1996，39，10中。游 离胺类也能够衍生为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可 引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。

                       方案1

                      发明详述

可提及的用于制备本发明化合物的一般合成方法被提供在美国 专利5,990,146(1999年11月23日公开)(Warner-Lambert Co.)和 PCT出版申请号WO99/16755(1999年4月8日出版)(Merck & Co)和 WO 01/40217(2001年7月1日公开)(Pfizer，INC.)中。前述专利和 专利申请以它们的全部内容被引入供参考。

本发明的化合物可以可替代地根据方案1由2-氯-8-苄氧基喹啉 (I)和适宜的2-氨基-硝基苯(J)采用方案1所列的方法制备。取代基 R1、R2、R3和R4如发明概述中关于式1的化合物的定义。I和J的钯 催化的氨基化提供喹啉K。将硝基还原并通过催化氢化除去苄基得到 苯并咪唑L，然后可以将其转化成对应的三氟甲磺酸酯M。用胺N进 行第二次钯催化的氨化得到哌啶基喹啉O，然后除去叔丁氧基羰基得 到目标产物1。

本发明化合物可以具有不对称碳原子。可以根据它们的物理化学 差别，通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或分步结晶法， 将非对映异构体混合物分离成它们的单个的非对映异构体。对映异 构体可以通过以下方法制备：通过与适宜的光学活性化合物(例如醇) 反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，将该非对映 异构体分离并将各个单个的非对映异构体转化(例如水解)成对应的 纯对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体混合物和纯对 映异构体被认为是本发明的部分。

式1的化合物为碱性，并能够与各种不同的无机和有机酸形成大 量不同的盐。虽然这些盐对动物给药来说必须是药学上可接受的， 实际上一般希望从反应混合物中分离式1的化合物为药学上不可接 受的盐，然后简单地用碱试剂将后者转化回游离碱化合物，随后将 后者游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。本发明的碱化合物的 酸加成盐可以容易地通过用基本上等量的所选择的无机或有机酸在 水性溶剂介质或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理碱化合物来制 备。在小心地蒸发溶剂后容易地获得目标固体盐。目标酸盐还可以 由在有机溶剂中的游离碱溶液，通过往溶液中加入适宜的无机或有 机酸来沉淀。

式1的化合物的活性可以由以下方法测定。

一般PGT激酶ELISA法

使用以下试剂和储备溶液：

三磷酸腺苷(ATP)          Sigma，cat.#A-2383

牛血清白蛋白(BSA)        Sigma，cat.#A-3294

Dulbecco′s PBS(dPBS)    Gibco-BRL，cat.#14190-136

MaxiSorp板           Nunc，cat.#439454

MgCl2               Sigma，cat.#M-1028

Poly-Glu-Tyr(PGT)    Sigma，cat.#P-0275

TMB Microwell底物    Kirkegaard & Perry，cat.#50-76-05

Tween 20             Sigma，cat.#P-1379

HRP-PY54抗体         OSI Pharmaceuticals，Inc.

磷酸化缓冲液(PB)：50mM HEPES，pH 7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2；

洗涤缓冲液(WB)：  dPBS+0.1％Tween 20(聚氧乙烯脱水山梨糖醇)；和

阻断缓冲液：      3％BSA，0.05％Tween 20，在dPBS中

分析程序：

(a)为了板包被，Nunc MaxiSorp孔板用100μl/孔的被稀释在 dPBS中(各种浓度)的Poly-Glu-Tyr(PGT)填充。孔板在37℃下培养 一整夜。上层清液PGT然后被移出，孔板用洗涤缓冲液洗涤3X次。

(b)PDGF酶然后在PB中稀释到合适的浓度，和每孔添加25μl的 这一储备溶液。

(c)三磷酸腺苷(ATP)然后(从20mM贮备液)用PB稀释到合适的浓 度(0.5nM-2μm)。通过向分析孔板的各孔中添加25μl ATP溶液，来 开始磷酸化反应。培育继续进行大约10分钟，在室温下振荡。

(d)通过将反应混合物抽吸出来停止反应。孔板用WB洗涤4次。

(e)HRP-PY54抗体在阻断缓冲液中稀释至合适的浓度。然后每 孔添加50μl的这一溶液，然后在室温下培育25-35分钟。含抗体的 溶液被吸出，孔板再次用WB洗涤4次。

(f)通过测量在450nm下的吸光率来测定反应程度。首先，通过 每孔添加50μl的TMB溶液来显色，并让反应一直进行到具有阳性信 号的孔达到大约0.6-1.2OD450单位为止。并每孔添加50μl的0.09M H2SO4来停止显色。背景对照物是没有PGT的孔，但包括全部其它组 分。如以上所述，优选的信号是在0.6-1.2OD单位的范围内，基本 上没有背景。

本发明化合物抑制PDGF受体的体外活性可通过下面程序测定。

在测量化合物抑制外源底物如polyGluTyr(PGT，SigmaTM，4：1) 的磷酸化的能力的试验中，使用重组酶测量酪氨酸激酶活性的抑制。 人PDGFβ受体(氨基酸559-1106)(Ishikawa，F.等人，Nature 338： 557-562，1989)的细胞质域通过使用杆状病毒表达体系，在Sfg昆虫 细胞中表达为谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白质。蛋白质然后通 过使用谷胱甘肽琼脂糖亲和柱从这些细胞的溶胞产物中提纯。

在包被有PGT底物(0.625μg PGT每孔)的96孔板中进行酶活性 分析。在二甲亚砜(DMSO)中稀释试验化合物，然后加入到PGT孔板 中以使DMSO在分析溶液中的最终浓度是1.6％(v/v)。在磷酸化缓冲 液(50mM Hepes，pH7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)中稀释重组酶。 通过添加ATP达到10μM的最终浓度来引发反应。通过振荡在室温下 培育10分钟，吸出反应液，孔板用洗涤缓冲液(PBS-含有 0.1％Tween-20)洗涤。通过与辣根过氧化酶(HRP)-缀合的PY-54抗体 (Transduction Labs)培育，用TMB过氧化物酶(TMB为3，3′，5，5-四 甲基联苯胺)显色，并在450nM下在BioradTM Microplate读数器上 检测，来定量分析磷酸化PGT的量。激酶酶活性被试验化合物的抑 制是作为减少的吸光率来检测，为抑制信号50％(在分析的条件下) 所需要的化合物的浓度是作为该试验化合物的IC50值来报道的。

为了测量对于在细胞环境中存在的全长蛋白质，该化合物在抑制 PDGFRβ酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已转染了人 PDGFRβ(Westermark，Bengt等人，PNAS87，pp128-132，1990)的猪 主动脉内皮(PAE)细胞。接种细胞并使其贴合于在有10％FB(胎牛血清) 的同一培养基(Ham′s F12)中的96孔平皿上达6-8小时。洗涤细胞， 再加入血清消耗的培养基，培育一整夜。刚好在计量加入化合物之 前，给细胞再加入血清消耗的培养基。将溶于DMSO中的试验化合物 稀释至培养基(最终DMSO浓度0.5％(v/v))。在10分钟培育结束之后， 将PDGF-BB(100ng/ml最终)加入到培养基中以进行8分钟培育。细 胞用Hepes缓冲盐水溶液(HBSS)洗涤并在50μl的HNTG缓冲液(20mM Hepes，pH7.5，150mM NaCl，0.2％TritonTM X-100，10％甘油，加上 0.2mM PMSF(苯基甲基磺酸氟)、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素、 1μg/ml抑肽酶、2mM焦磷酸钠、2mM原钒酸钠)中进行细胞溶解，然 后用50μl HG稀释缓冲液(20mM Hepes，pH7.5，10％甘油，0.2mM PMSF(苯基甲基磺酰氟)、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素、1μg/ml 抑酶肽、2mM焦磷酸钠、2mM原钒酸钠)稀释。使用ELISA分析方法 测量PDGFRβ的磷酸化程度。96孔的蛋白质A包被板用 Superblock(Pierce)阻断并包被0.5μg/孔的抗PDGFRβ P20抗体 (Santa Cruz，目录编号SC-339)。

在添加细胞的溶解产物之前，任何未结合的抗体都从孔板上洗 掉。在溶解产物(50μl)用PDGFRβ抗体的2小时室温培育之后，如上 所述通过用HRP-缀合的PY-54抗体和TMB的显色，来定量分析 PDGFRβ缔合的磷酸酪氨酸。相对于PDGF-BB刺激的对照物，在所使 用的条件下该化合物抑制该PDGF-BB刺激的自磷酸化反应达50％的 能力，作为试验化合物的IC50值来报道。本发明的化合物，包括下 面列举的例子，使用前述程序，一般具有在下面范围内的IC50值： 1-1000nM。

本发明化合物抑制KDR/VEGF受体的体外活性可通过下面程序测 定。可在测量本发明的化合物抑制外源底物，polyGluTyr(PGT， SigmaTM，4：1)的磷酸化的能力的试验中，使用重组酶测量该化合物 抑制酪氨酸激酶活性的能力。KDR/VEGF受体的激酶区(氨基酸 805-1350)通过使用杆状病毒表达体系，在Sfg昆虫细胞中被表达为 谷胱甘肽S-转移酶(GST)-融合蛋白质。蛋白质然后通过使用谷胱甘 肽琼脂糖亲和层析柱从这些细胞的溶解产物中提纯。在包被有PGT 底物(0.625μg PTG/孔)的96孔板中进行酶活性分析。在二甲亚砜 (DMSO)中稀释试验化合物，然后加入到PGT孔板中以使DMSO在分析 溶液中的最终浓度是1.6％(v/v)。在磷酸化缓冲液(50mM Hepes，pH 7.3，125mM NaCl，24mM MgCl2)中稀释重组酶。通过添加ATP达到 10μM的最终浓度来引发反应。通过振荡在室温下培育10分钟，吸 出反应液，孔板用洗涤缓冲液(PBS-含有0.1％Tween-20)洗涤。通过 用辣根过氧化酶(HRP)-缀合的PY-54抗体(Transduction Labs)培 育，用TMB过氧化物酶(TMB为3，3′，5，5-四甲基联苯胺)显色，并在 450nM下在BioradTM Microplate读数器上检测，来定量分析磷酸化 PGT的量。激酶酶活性被试验化合物的抑制是作为减少的吸光率来检 测，为抑制信号50％所需要的化合物的浓度是作为该试验化合物的 IC50值来报道的。

为了测量对于在细胞环境中存在的全长蛋白质，该化合物在抑制 KDR酪氨酸激酶活性上的能力，可以使用已转染了人 KDR(Waltenberger等人，J.BIOL.Chem.269：26988，1994)的猪主 动脉内皮(PAE)细胞。接种细胞并使其贴合于在有10％FBS(胎牛血清) 的同一培养基(Ham′s F12)中的96孔平皿上。洗涤细胞，再加入含 有0.1％(v/v)牛血清白蛋白(BSA)的血清消耗的培养基，培育24小 时。刚好在计量加入化合物之前，给细胞再加入血清消耗的培养基 (不含BSA)。将溶于DMSO中的试验化合物稀释至培养基(最终DMSO 浓度0.5％(v/v))。在2小时培育结束之后，将VEGF165(50ng/ml最终) 加入到培养基中以进行8分钟培育。洗涤细胞，并在HNTG缓冲液 (20mM Hepes，pH7.5，150mM NaCl，0.2％ TritonTM X-100，10％甘油， 0.2mM PMSF(苯基甲基磺酸氟)、1μg/ml抑胃肽、1μg/ml亮肽素、 1μg/ml抑肽酶、2mM焦磷酸钠、2mM原钒酸钠)中进行细胞溶解。使 用ELISA分析方法测量KDR的磷酸化程度。用1μg/孔的山羊抗兔抗 体包被96孔的板。未结合的抗体从孔板上洗掉，剩余位置用 Superblock缓冲液(Pierce)封闭，然后加入抗-flk-1C-20抗体 (0.5μg/板，Santa Cruz)。在添加细胞的溶解产物之前，任何未结 合的抗体都从孔板上洗掉。在有flk-1抗体的溶解产物的2小时培 育之后，按如上所述，通过用HRP缀合的PY-54抗体和TMB显色来 定量分析KDR缔合的磷酸酪氨酸。相对于VEGF刺激的对照物，该化 合物抑制该VEGF刺激的自磷酸化反应达50％的能力，作为试验化合 物的IC50值来报道。

使用可商购的低温保存的胞质溶胶(Tissue Transformation Technologies，20mg/ml蛋白，Lot #HHC-0255)进行人肝脏胞质溶胶 孵育。将人肝脏胞质溶胶缓慢融解，在100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4) 中稀释至最终浓度为3.1mg/mL，并温热至37℃。加入溶于甲醇的 化合物原液开始孵育。将总甲醇浓度保持处在或低于1％。反应开始 后，将孵育物缓慢混合，收集0min等分试样，并用等体积的包含 内标的乙腈终止反应。然后在5、10、15和30分钟时间点进行收集， 并以相同的方式终止反应。将样品离心，并通过HPLC/MS/MS用分析 物的峰区反应与内标的峰区反应的比率来分析上清液。对数据进行 线性回归拟合，并由该曲线的斜率来计算半衰期。使用拟合数据的 半衰期进行剩余百分率计数。引入对照孵育以监测日间变化和非胞 质溶胶介导的损失。本发明化合物在上述的人肝胞质溶胶试验中是 稳定的。

本发明化合物(下文称作“活性化合物”)的给药能够利用可将化 合物递送到作用部位的任何方法来进行。这些方法包括口服途径、 十二指肠内途径、非肠道注射给药(包括静脉内、皮下、肌内、血管 内或输液)、眼内、腹膜内、囊泡内、阴道内、局部和直肠给药。

所施用的化合物的量将取决于被治疗的受试者、病症或症状的严 重程度、给药速率、化合物的倾向和开处方医师的斟酌。然而，在 单个或分开剂量中，有效剂量是在大约0.001-大约100mg/kg体重/ 天，优选大约1-大约35ms/kg/天的范围内。对于70kg体重的人， 这等于大约0.05-大约7g/天，优选大约0.2-大约2.5g/天。在一些 情况下，低于上述范围的下限的剂量水平就足够了，而在其它情况 下可以使用更大的剂量但不会引起任何有害的副作用，只要该更大 的剂量首先分成几个小剂量以供一整天给药就行。

活性物质可以作为唯一的治疗手段来使用或可包括一种或多种 其它的抗肿瘤物质，例如选自以下的那些：有丝分裂抑制剂，例如 长春碱；烷基化剂，例如顺铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如 5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、阿糖胞苷和羟基脲，或例如在欧洲专利申请 NO.239362中公开的优选的抗代谢物中的一种如N-5-[N-(3，4-二氢 -2-甲基-4-氧代喹唑林-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰 基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素， 例如阿霉素和博来霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌性 激素试剂如NolvadexTM(他莫昔芬)或例如抗雄性激素试剂如 CasodexTM(4’-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3’-(三 氟甲基)丙酰苯胺)。这样的联合治疗可利用治疗的独立组分的同时、 顺序或单独的给药来实现。

药物组合物例如可以是适合于口服的剂型，如片剂、胶囊剂、丸 剂、粉剂、缓释配制剂、溶液、悬浮液，适合于非肠道注射的剂型 如无菌溶液、悬浮液或乳液，适合于局部给药的剂型如软膏或霜剂 或适合于直肠给药的剂型如栓剂。药物组合物可以是适合以精确剂 量单次给药的单位剂型。药物组合物将包括普通的药物载体或赋形 剂和作为活性成分的根据本发明的化合物。另外，它可包括其它药 用或药物试剂、载体、助剂等。

举例性质的肠胃外给药的剂型包括活性物质在无菌水溶液中的 溶液或悬浮液，例如丙二醇或葡萄糖的水溶液。如果需要，这样的 剂型能够合适地加以缓冲。

合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种的有机溶剂。 如果需要，药物组合物可含有附加的成分，如香料、粘合剂、赋形 剂等。因此对于口服，含有各种赋形剂(如柠檬酸)的片剂可以与各 种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐和与粘合剂如蔗糖、明胶 和阿拉伯树胶一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠 和滑石常常用于制片剂的目的。类似类型的固体组合物也可用于软 和硬的填充型明胶胶囊剂中。优选的材料因此包括乳糖或乳糖和高 分子量聚乙二醇。当水悬浮液或酏剂希望用于口服时，其中的活性 化合物可与各种甜味剂或香味剂、着色剂或染料和如果需要的话， 乳化剂或悬浮剂，连同稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的 组合相结合使用。

制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法是所属 技术领域中技术人员已知的或显而易见的。例如，参见 Remington’ s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easter， Pa.，15th Edition(1975)。

下面提供的实施例和制备例进一步说明和举例说明本发明的化 合物和制备该化合物的方法。可以理解的是，本发明的范围绝不由 下面的实施例和制备例的范围来限定。在下面的实施例中，除非另 作说明，具有单个手性中心的分子是作为外消旋混合物而存在。具 有两个或多个手性中心的那些分子是作为非对映体的外消旋混合物 而存在，除非另作说明。单种对映异构体/非对映异构体可通过所属 技术领域中已知的方法来获得。

              一般中间产物的制备：

               8-苄氧基-2-氯-喹啉

在干燥的N2气氛下将2，8-喹啉二醇(133.3g，0.827mol)溶于 800mL无水DMF。往此溶液加入碳酸钾(183g，1.32mol)，然后加 入苄基溴(110mL，0.909mol)，然后将溶液加热至65℃并在此温度 下反应过夜。然后将反应混合物倾入9L水，并将所得的溶液于室 温下搅拌5.5小时，然后将其过滤。用水洗涤固体，收集并悬浮在 甲苯中，最后在真空下将溶液浓缩得到142g 8-苄氧基-喹啉-2-醇。 将此物质(142g，0.565mol)于干燥的N2气氛下溶于500mL DCE。 往此溶液滴加草酰氯(99mL，1.13mol)，然后滴加1mL DMF。加入 完成后，将反应物于室温下搅拌30分钟，然后将反应物加热至84 ℃。将反应混合物于此温度下搅拌10小时然后真空浓缩。在DCM和 饱和NaHCO3水溶液之间分配所得的剩余物。再次用饱和NaHCO3水溶 液洗涤DCM层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到一种褐色固体。 用甲苯将此固体重结晶得到二批(68.3g和38.3g)的8-苄氧基-2- 氯-喹啉。

哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯可以用见于Carling等人，J.Med. Chem.42(14)，(1999)p.2706或Mase等人，J.Org.Chem.66(20)， (2001)p.6775的方法制备。

式1的化合物可以由中间产物H(实施例1)通过方案1所列的方 法制备，例如实施例2制备1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1- 基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺。

                    实施例1

制备{1-[2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨 基甲酸叔丁酯(化合物H)

5-羟基-苯并咪唑中间产物H可以由方案2所列的方法制备。

                      方案2

                     制备化合物B

三氟-甲磺酸8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-喹啉-2-基酯。

在干燥的氮(N2)气氛下将2，8-喹啉二醇(A)(20.0g，124mmol) 悬浮在500mL二氯甲烷(DCM)。往此溶液加入咪唑(20.3g， 298mmol)，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(20.6g，137mmol)和 4-二甲基氨基吡啶(1.50g，12.4mmol)。将反应混合物于室温下搅 拌过夜，然后在DCM和1％硫酸氢钠(NaHSO4)水溶液之间分配。保留 DCM层，并再用1％NaHSO4水溶液洗涤2次，然后用饱和碳酸氢钠 (NaHCO3)水溶液洗涤，最后用盐水洗涤。用硫酸钠(Na2SO4)干燥DCM 层，过滤并真空浓缩得到粗产物(40g)，为一种白色固体。在无水N2气氛下将此固体溶于500mL无水四氢呋喃(THF)。往此溶液加入N- 苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(48.7g，136mmol)，并将溶液冷却至0 ℃。往此溶液缓慢加入(3.2g，136mmol)氢化钠(60％，在油中)。加 入完成后，将反应混合物加热至室温。1小时后再加入1.00g氢化钠 (60％，在油中)，并再搅拌30分钟。将混合物在真空下浓缩，并回 收于DCM。缓慢滴加水(1.0mL)以终止任何未反应的氢化钠反应，然 后用0.1N氢氧化钠(NaOH)水溶液将反应混合物萃取两次，随后用盐 水洗涤。用Na2SO4干燥DCM层，过滤并真空浓缩得到57g粗三氟甲 磺酸酯B，为一种黄色油。

                     制备化合物C

([8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-喹啉-2-基]-(4-甲氧基-2-硝基 -苯基)-胺

在干燥的N2气氛下将三氟-甲磺酸8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧 基)-喹啉-2-基酯B(9.81g，24.1mmol)和4-甲氧基-2-硝基苯胺 (4.86g，28.9mmol)溶于100mL二噁烷。往此溶液加入(11.0g， 33.7mmol)碳酸铯(Cs2CO3)(900mg，1.45mmol)外消旋-2，2′-双(二苯 基膦基)-1，1′-联萘(BINAP)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(883mg， 0.964mmol)，将反应混合物加热至100℃，并在此温度下反应4小时。 然后将混合物冷却至室温，真空浓缩，用DCM处理，过滤并真空浓 缩得到一种红色固体。用快速硅胶色谱法处理固体，用己烷/DCM(3∶ 1)洗脱得到7.25g C，为一种红色固体。

                     制备化合物D

N1 -[8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)喹啉-2-基]-4-甲氧基-苯-1，2- 二胺

在干燥的N2气氛下将([8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-喹啉 -2-基]-(4-甲氧基-2-硝基-苯基)-胺C(21.9g，51.3mmol)溶于 200mL乙醇(EtOH)和70mL THF。往此溶液加入10％担载在碳上的 钯(2.18g)，然后滴加10mL无水肼。将反应混合物于室温下搅拌2 小时，然后用CeliteTM将其过滤，并用DCM洗涤CeliteTM。真空浓缩 合并的滤液，并在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配所得的剩余物。 然后再次用饱和NaHCO3洗涤DCM层，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤并真空浓缩得到18.3g褐色固体，为标题化合物D。

                     制备化合物E

2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-醇

在干燥的N2气氛下将N1-[8-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-喹啉 -2-基]-4-甲氧基-苯-1，2-二胺D(18.3g，46.1mmol)溶于40mL 2- 甲氧基乙醇。往此溶液加入乙酸甲脒(5.28g，50.7mmol)，将反应 混合物加热至125℃，并在此温度下反应1.5小时。在真空下除去溶 剂，用乙醚(Et2O)研制所得的固体，在真空下干燥，得到13.3g E， 为一种粉红色固体。

                     制备化合物F

三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基酯

在干燥的N2气氛下将2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-醇 E(13.9g，47.8mmol)溶于100mL无水THF。往此溶液加入N-苯基- 双(三氟甲磺酰亚胺)(20.3g，47.8mmol)，然后将此溶液冷却至0 ℃。往此溶液缓慢加入(1.31g，54.9mmol)氢化钠(60％，在油中)。 加入完成后将反应混合物加热至室温。30分钟，再加入500mg氢化 钠(60％，在油中)，然后加入3.50g N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)， 并将反应混合物于室温下搅拌1小时。然后在真空下除去溶剂，并 将所得的剩余物回收于DCM。往此溶液缓慢加入1.0mL水以分解任 何未反应的氢化钠。随后在DCM和0.1N NaOH水溶液之间分配该混 合物。接着再次用0.1N NaOH水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，接着 用硫酸镁(MgSO4)干燥，过滤并真空浓缩得到20.7g粗品F，为一种 粉红色固体，将其直接用于下一步反应。

                     制备化合物G

{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}氨基甲 酸叔丁酯

在干燥的N2气氛下将三氟-甲磺酸2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1- 基)-喹啉-8-基酯F(15.0g，35.4mmol)和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁 酯(14.2g，70.9mmol)溶于200mL二噁烷。往此溶液加入Cs2CO3(16.2 g，49.6mmol)、外消旋-BINAP(1.28g，2.12mmol)和三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)(1.29g，1.41mmol)，将反应混合物加热至100℃，并在 此温度下反应过夜。然后将混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩得 到一种橙色泡沫。用快速硅胶色谱法处理泡沫，用乙酸乙酯 (EtOAc)/DCM(1∶5)至EtOAc/DCM(7∶3)梯度洗脱得到12.3g G，为 一种浅黄色固体。

                     制备化合物H

{1-[2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基}-氨基甲 酸叔丁酯

在干燥N2气氛下将{1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8- 基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯G(8.40g，17.7mmol)溶于50mL 三氟乙酸(TFA)。将反应混合物于室温下搅拌15分钟，然后真空浓 缩得到一种黄色油。在DCM和0.1N NaOHO水溶液之间分配油。再次 用0.1N NaOH水溶液洗涤。用Na2SO4干燥DCM层，过滤并浓缩得到 5.85g 1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺， 为一种黄色固体。

C.I.m/z 374[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)， 8.30(d，J＝8.7Hz，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)， 7.25(m，1H)，7.06(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.88(m，2H)，2.90(m，3H)，2.05 (m，2H)，1.83(m，2H)，1.50(brs，2H).

在干燥的N2气氛下将1-[2-(5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉 -8-基]-哌啶-4-基胺(500mg，1.10mmol)溶于10mL DCM。往此溶液 加入三溴化硼(300mL，3.30mmol)，并将混合物于室温下搅拌过夜。 然后加入附加的200mL三溴化硼，并将混合物搅拌2小时。然后将 反应混合物倾于碎冰上，并小心地加入碳酸钠(Na2CO3)而将所得溶液 的pH调节至9。将此浆过滤，并用水洗涤固体，然后用Et2O洗涤， 随后真空浓缩得到1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1H-苯并 咪唑-5-醇，为一种黄色固体。

C.I.m/z 360[M+1]；1H NMR(DMSO)δ9.07(s，1H)，8.76(d，J＝8.9 Hz，1H)，8.48(d，J＝8.9Hz，1H)，8.10(d，J＝8.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(m， 1H)，7.26(d，J＝7.4Hz，1H)，7.01(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.2，8.9Hz，1H)，3.72 (m，2H)，2.76(m，3H)，1.88(m，2H)，1.65(m，2H).

在干燥的N2气氛下将1-[8-(4-氨基-哌啶-1-基)-喹啉-2-基]-1 H-苯并咪唑-5-醇(460mg，1.30mmol)溶于5mL无水DMF。往此溶 液加入二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate)(279mg， 1.30mmol)，将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物真 空浓缩，并在DCM和饱和NaHCO3水溶液之间分配。用Na2SO4干燥DCM 层，过滤并真空浓缩得到一种黄色固体。用快速硅胶色谱法处理固 体，用EtOAc洗脱，得到273mg H，为一种黄色固体。

                     实施例2

制备1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4- 基胺

在干燥的N2气氛下将{1-[2-(5-羟基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8- 基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯H(200mg，0.435mmol)溶于1.5 mL无水DMF。往此溶液加入Cs2CO3(170mg，0.520mmol)，然后加入 环丙基甲烷溴化物(46mL，0.48mmol)。然后将反应混合物加热至65 ℃，并在此温度下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温，并 在EtOAc和水之间分配。用水将EtOAc层再洗涤4次，然后用盐水 洗涤。随后用Na2SO4干燥EtOAc，过滤并真空浓缩，在快速硅胶色谱 法处理所得的绿色油，用MeOH/二氯甲烷(DCM)(2∶98)洗脱得到一种 绿色油。在干燥的N2气氛下将此油溶于1.5mLTFA。将反应混合物 于室温下搅拌10分钟，然后将其真空浓缩，并在DCM和0.1N NaOH水溶液之间分配所得的剩余物。然后用碱性盐水(pH＝10)洗涤DCM 层，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到118mg 1-[2-(5-环丙基甲 氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺，为一种黄色固体。

C.I.m/z414[M+1]；1H NMR(CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.27(d，J＝8.7Hz，1H)，7.65(d，J＝ 8.7Hz，1H)，7.44(m，2H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(m，1H)，7.09(dd，J＝2.5，8.9Hz，1 H)，3.87(m，4H)，2.87(m，3H)，2.03(m，2H)，1.81(m，2H)，1.56(brs，2H)，1.32(m，1H)， 0.66(m，2H)，0.39(m，2H).

                     实施例3

制备1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4- 基胺的苯磺酸盐(Besylate salt)

通过使一当量的苯磺酸与一当量的1-[2-(5-环丙基甲氧基-苯 并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺反应来制备1-[2-(5-环丙 基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺的苯磺酸盐 (besylate salt)。用任何用于制备有机化合物的盐的公知技术回 收产物。

                     实施例4

制备1-{2-[5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8- 基}-哌啶-4-基胺

根据实施例2所述的方式制备1-{2-[5-(3-吗啉-4-基-丙氧基)- 苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，并确定其LRMS(MH+)为 487.2。

                     实施例5

制备1(+)-1-{2-[5-(四氢呋喃-3-基氧)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8- 基}-哌啶-4-基胺

根据实施例2所述的方式制备(±)-1-{2-[5-(四氢呋喃-3-基氧 基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，并确定其LRMS(MH+) 为430.4。可以用本领域技术人员公知的技术将1-{2-[5-(四氢呋喃 -3-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺的外消旋体 分离成为它的对映异构体。

                     实施例6

制备1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]- 喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺

根据实施例2所述的方式制备1-{2-[5-(3-甲基-氧杂环丁烷-3- 基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，并确定其 LRMS(MH+)为444.4。

                     实施例7

制备1-[2-(5-异丁氧基-苯并咪唑-1-基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺

根据实施例2所述的方式制备1-[2-(5-异丁氧基-苯并咪唑-1- 基)-喹啉-8-基]-哌啶-4-基胺，并确定其LRMS(MH+)为410.0。

                     实施例8

塑备1-{2-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-喹啉-8- 基}-哌啶-4-基胺

根据实施例2所述的方式制备1-{2-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)- 苯并咪唑-1-基]-喹啉-8-基}-哌啶-4-基胺，并确定其LRMS(MH+)为 444.4。

                    发明背景