已知激素血管紧张肽Ⅱ是引起哺乳动物高血压的最强的血管加压 剂之一。血管紧张肽原酶对血浆蛋白底物血管紧张肽原的作用导致产 生失活十肽，即血管紧张肽Ⅰ，该血管紧张肽Ⅰ通过非选择性的选择 血管紧张肽转化酶(ACE)转化而提供活性激素，即血管紧张肽Ⅱ。 例如见，Regoli等，Pharm.Rev.,26,69(1974)。

血管紧张肽Ⅱ引起血管收缩和刺激导致血量和血压两者升高的醛 固酮分泌(由肾上腺)。因此，血管紧张肽Ⅱ的抑制剂用于治疗高血 压，充血性心力衰竭，与糖尿病或高血压肾病有关的肾机能不全，和 青光眼。见Garrison等，The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Editcon,Eds.A.G.Gilman,E.S. Goodman,T.W.Rall,A.S.Nies,and P.Taylor,Pergamon Press,New York,1990:P.761-762中；和Dzau V. J.,The New Eng.J.Med.324:1124-1130(1991)。

血管紧张肽Ⅱ也可以作用在其它器官，如脑(Fitzsimmons, Rev.Physiol.Biochem.Pharmacol.,87,117,(1980))。 因此血管紧张肽Ⅱ的拮抗剂用于提高被某些症状，诸如与年龄老化有 关的精神损伤或阿尔茨海默病影响的患者的识别能力和治疗紊乱如焦 虑。见Dennes等，Brit.J.Pharmacol.105:88P(1992 年4月)；和Barnes,J.M.等，FASEB J.5:678(1991 年3月)。

此外，血管紧张肽Ⅱ作用于各种腺组织，包括肾，肝和卵巢。血 管紧张肽的拮抗剂也用于治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过量或失调有关的 这些组织的症状、紊乱或疾病。血管紧张肽Ⅱ的拮抗剂也用于治疗由 于非类固醇消炎药引起的肾损害。

血管紧张肽Ⅱ具有调节细胞生长和分化速率的作用。因此，血管 紧张肽Ⅱ的抑制剂用于治疗过量细胞繁殖，如心瓣再狭窄表征的疾病。 例如见，Naftilan等，J.Clin.Invest,83,1419(1989), Kauffman等，Life Science,49:223-228(1991)， 和Jackson等，Nature,335,437(1988)。

某些抗高血压剂作为ACE的抑制剂，因此它阻遏血管紧张肽Ⅱ 的形成和其所导致的血压增高。最近，公开了血管紧张肽Ⅱ的肽和非 肽两种受体拮抗剂，例如见，欧洲专利申请公开EP253310号 和本文中的参考文献，和Chiu等，J.Pharmacol.Exp.Ther., 250,867(1989)。虽然肽拮抗剂在揭示血管紧张肽Ⅱ的 生理作用上具有重要作用，但它们的治疗使用都因或具不完全主缩肌 活性，或者代谢不稳定性或其同时具两种缺陷而受到限制。见 Ashworth R.W.Birkhuser Verlaq 26 (1982)。

本发明提供在体内受体位点拮抗血管紧张肽Ⅱ的新的，具有潜力 的有效化合物，并因此将它用于治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过量或失调 有关的症状诸如高血压，充血性心力衰竭，识别紊乱，与糖尿病或高 血压肾病有关的肾功能不全，青光眼，由于非类固醇消炎药引起的肾 损害，和心瓣再狭窄。

本发明提供式Ⅰ化合物 及其医药上可接受的盐或溶剂化物其中：

R1为CO2H,SO3H2,PO3H2,CONHSO2 R5或5-四唑基，

R2为H,OH,-OCOCH3，卤，C1-C4烷基，氨基，乙酰 氨基，或C1-C4烷氧基；

X为-(CH2)mNHCO-,-(CH2)mCONH-,-O-,-NH-, -CH2-,-(CH2)mCO-,或-CO(CH2)m-；

R3为C4-C9直链烷基，C4-C9直链三氟烷基，C4- C9直链烯基，或C4-C9直链三氟烯基；

R4为-CONH(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4三氟烷 基)，-CONH(羟基-C1-C4烷基)，

R5为苯基，C1-C4烷基取代苯基，C1-C5烷基或C1 -C5三氟烷基；

R6为(CH2)pR1,或C1-C4烷基；

R7为H或CH3；

R8为H或-(CH2)qR12；

R9为O或S；

R10为H,-(CH2)pR1,C1-C7烷基，C1-C7三 氟烷基，卤，取代或未取代苯基，3-吡啶基，2-嘧啶基，呋喃基， 噁唑基，异噁唑基，取代或未取代稠合二环，取代或未取代稠合三环， 或当m为O时，4,4-乙烯二氧基；

R11为H,OH,C1-C4烷氧基，CO2H,SO3H,PO3H2, CONHSO2R5，或四唑基；

R12为OH,NH2，或CO2H；

Y为天然氨基酸的R基；

X′为-O-,-(CH2)p-，或-S-；

m分别为0或1；

p分别为0,1,2,3或4；且

q为1,2,3或4； 其条件是当R4为(g)或(h)时，R10不为H,(h)的羧基或(g) 的四唑是在2位；且当R4为(g)或(h)时，m为O，和R10为H， (g)的羧基或(h)的四唑基是在2或3位；本发明也涉及到其医药 学上可接受的盐或溶剂化物。

本发明还提供治疗高血压的方法，它包含给需要这种治疗的哺乳 动物施用抗高血压量的式Ⅰ化合物。

本发明还进一步提供治疗充血性心力衰竭，与高血压或糖尿病肾 病有关的肾功能不全，心瓣再狭窄，由于非类固醇消炎药引起的肾损 害，焦虑和青光眼的方法，它包括给需要治疗的哺乳动物施用药学有 效量的式Ⅰ化合物。

本发明进一步涉及的方面是提高识别能力的方法，它包含给需要 提高的哺乳动物施用药学有效量的式Ⅰ化合物。

还提供包含与一种或多种医药学上可接受的赋形剂，载体或稀释 剂相结合的式Ⅰ化合物的药用制剂。 本发明的另一方面是制备优选的式Ⅰ立体异构体的方法，包括： 将式(ⅩⅪ)化合物， 其中R3为C4-C9直链烷基，C4-C9直链三氟烷基，C4- C9直链烯基，或C4-C9直链三氟烯基；偶联于下式化合物上： 其中R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12，和Y与前述定义 相同；

还原式(ⅩⅪ)化合物的硝基生成氨基咪唑；

将该氨基咪唑偶联到下式化合物上： 或 其中R2和R1与前述定义相同；R18为SO2或C=O。

如上面提到的，本发明提供在体内受体位点拮抗血管紧张肽Ⅱ的 式Ⅰ化合物。本发明优选如下的式Ⅰ化合物其中：

R4为 特别优选的本发明化合物为式Ⅰa化合物： 其中R3为C4-C9直链烷基；R10为未取代或对位取代苯基，取 代或未取代稠合二环，取代或未取代稠合三环；m为0或1；X′为 -O-,-S-,或(CH2)p；且p为0,1,2,3或4。

最优选的化合物为其中X′为-O-，且R10为下式的取代苯化 合物， 其中R13为-(CH2)pR1,-O(CH2)pR1,-SO2NR14R15, -(CH2)p-CONR14R15,-(CH2)pNR16SO2(C1-C4烷基 或C1-C4三氟烷基)，或选自咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基， 异噁唑基，或噁唑基的杂芳基，所述的杂芳基被-(CH2)pR1任 意取代；R14和R15分别为H,C1-C4烷基，-(CH2)pCO2H或与它们键合的氮原子一起构成选自吡咯烷基或哌啶子基组成的一组 杂环，所述的杂环任意地被-COOH取代，R16为H或C1-C4烷 基。

优选化合物的例子包括下列化合物： 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-羧基苯氧基)-L-脯氨酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-羧甲基苯氧基)-L-脯氨 酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-叔丁氧苯氧基)-L-脯氨 酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-甲磺酰基苯氧基)-L-脯 氨酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(5-苯并呋喃氧基)-L-脯氨 酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(2-萘氧基)-L-脯氨酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-羧甲氧苯氧基)-L-脯氨 酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-(2-羧基苯并呋喃-5-基氧基) -L-脯氨酸 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式-((4-亚甲基膦酸)-苯氧基) -L-脯氨酸

术语“C1-C4烷基”，“C1-C5烷基”，“C1-C7 烷基”，和“C1-C9烷基”分别表示具有从1至4,5,7或9 个碳原子的环状，直链或支链烷基，诸如甲基，乙基，正丙基，异丙 基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，1-甲基丁 基，1-乙基丙基，新戊基，叔戊基，环戊基，正己基，异己基，4 -甲基己基，环己基，环己基甲基，正庚基，叔庚基，异庚基等等。

术语“羟基-C1-C4烷基”为被羟基取代的C1-C4烷基。 羟基-C1-C4烷基优选的是式HO(CH2)q-，其中q为1至4。

术语“C1-C4三氟烷基”，“C1-C5三氟烷基”，和 “C1-C7三氟烷基”分别表示具有1至4,5或7个碳原子，其 中伯碳被氟取代的直链或支链烷基。

术语“C4-C9直链烷基”表示具有4至9个碳原子的直链烷 基。“C4-C9直链烷基”的例子包括正丁基，正戊基，正己基， 正庚基，正辛基和正壬基。

术语“C4-C9直链三氟烷基”表示伯碳被氟取代的C4-C9 直链三氟烷基。

术语“C1-C4烷氧基”和“C1-C7烷氧基”表示C1- C4或C1-C7烷基通过-O-键共价地键合到母体部分上。

术语“C1-C4三氟烷氧基”和“C1-C7三氟烷氧基”表 示直链或支链C1-C4或C1-C7三氟烷基通过-O-键共价地 键合到母体部分上。

术语“C4-C9直链烯基”表示具有4至9个碳原子和一个双 键的直链烷基。“C4-C9直链烯基”的例子包括正丁烯基，正戊 烯基，正己烯基，正庚烯基，正辛烯基，和正壬烯基。

术语“C4-C9直链三氟烯基”表示自碳原子被三个氟取代的 C4-C9直链烯基。“C4-C9直链三氟烯基”的例子包括4- 三氟-正-2-丁烯基，5-三氟-正-2-戊烯基，6-三氟-正 -3-己烯基，7-三氟-正-4-庚烯基，8-三氟-正-6-辛 烯基，和9-三氟-正-5-壬烯基。

术语“天然氨基酸的R基”表示天然氨基酸的可变区且为本行业 所共识。参见，例如，Lehninger A.L.Biochemistry,2nd edition,Worth Publishers,P.73-75,1975。

术语“-(CH2)pR1”表示键合到R1上的直链烷基，支链烷 基，或直链烯基，或代表R1(当p为O时)。“-(CH2)pR1” 的例子包括如下基团，其中直链烷基，支链烷基或直链烯基部分包括 亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，甲基亚乙基，乙基亚乙基， 2-甲基三亚甲基，亚乙烯基，亚丙烯基，和亚丁烯基。

术语“卤”包括氟、氯、溴、和碘。

术语“取代或未取代苯基”表示苯基或被一个或多个选自下列的 取代基取代的苯基：-(CH2)pR1,-O(CH2)pR1, -(CF2)pCO2H,C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤， -(CH2)pOH，氰基，苯磺酰基，苯基，苯硫基，硫代羧基，C1- C7三氟烷氧基，C1-C7烷氧基，-S(C1-C4烷基)， -SO(C1-C9烷基)，-SO2(C1-C9烷基)， -SO2NR14R15,-(CH2)pCONR14R15,-(CH2)pNR16SO2(C1- C4烷基或C1-C4三氟烷基)，或选自下列的杂芳基；咪唑基， 三唑基，四唑基，噻唑基，异噁唑基或噁唑基，所述的杂芳基任意地 被-(CH2)pR1取代；R14和R15分别为H,C1-C4烷基， -(CH2)pCO2H或与它们所键合的氮一起构成选自由吡咯烷基或哌 啶子基组成的一组杂环，所述的杂环任意地被-COOH取代；R16为 H或C1-C4烷基。优选取代或未取代的苯基是被一个取代基(优 选-(CH2)pR1)取代的苯基。

术语“稠合双环”表示下式稳定稠合的二环系： 其中Z表示取代或未取代，饱和或非饱和5或6元环，所述的环具有 相同或不同的0至3个杂原子，并且选自硫，氧和氮；且当Z含二个 相邻碳原子时，该相邻的碳原子可以构成式 -CH=CH-CH=CH-基团；其条件是(1)当杂环为5元环，杂原子含有不多于一 个硫或两个氧原子，则不同时含两者；(2)当杂环为6元环时，无 硫和氧存在，和(3)当杂环含一个硫或氧原子时，苯并稠合部份连 在所述硫或氧原子相邻的碳上。稠合二环可以连在提供稳定结构的任 何碳上。该稠合二环可以分别由选自下列的一或两个基团取代： -(CH2)pR1,-O(CH2)pR1,-(CF2)pCO2H,C1-C7烷 基，C1-C7三氟烷基，卤，-(CH2)pOH，氰基，苯基亚磺酰基， 苯基，苯硫基，硫代羧基，C1-C7三氟烷氧基，C1-C7烷氧 基，-S(C1-C4烷基)，-SO(C1-C9烷基)， -SO2(C1-C9烷基)，-SO2NR14R15,-(CH2)p-CONR14R15, -(CH2)pNR16SO2(C1-C4烷基或三氟烷基)。或选自下列的 杂芳基：咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噁唑基，或噁唑基， 所述的杂芳基任意地被-(CH2)pR1取代；R14和R15分别为H, C1-C4烷基，-(CH2)pCO2H或与它们所键合的氮一起构成选 自由吡咯烷基或哌啶子基组成的一组杂环，所述的杂环任意地被 -COOH取代；R16为H或C1-C4烷基。

术语“稠合三环”表示下式的稳定稠合的三环系： 其中Z′表示饱和或非饱和五元环，所述的环具有O或一个选自硫， 氧和氮组成的一组杂原子；W表示取代或未取代，饱和和非饱和6元 环，所述的环具有0至3个氮原子。该稠合三环可以连接在任意的提 供稳定结构的碳上。稠合三环可被一个或二个分别选自下列的基团取 代：-(CH2)pR1,-O(CH2)pR1,-(CF2)pCO2H,C1-C7 烷基，C1-C7三氟烷基，卤，-(CH2)pOH，氰基，苯基亚磺酰 基，苯基，苯硫基，硫代羧基，C1-C7三氟烷氧基，C1-C7 烷氧基，-S(C1-C4烷基)，-SO(C1-C8烷基)， -SO2(C1-C9烷基)，-SO2NR14R15,-(CH2)p-CONR14R15, -(CH2)pNR18SO2(C1-C4烷基或三氟烷基)。或选自下列的 杂芳基：咪唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噁唑基，或噁唑基， 所述的杂芳基任意地被-(CH2)pR1取代；R14和R15分别为H, C1-C4烷基，-(CH2)pCO2H或与它们所键合的氮原子一起构 成选自由吡咯烷基或哌啶子基组成的一组杂环，所述的杂环任意地被 -COOH取代；R16为H或C1-C4烷基。

术语“C1-C4烷基取代的苯基”，表示在任意位置被前面定 义的C1-C4烷基取代的苯基。

术语“酯基”是本行业所共识的。优选酯基为C1-C4烷基特 别是甲基或乙基的酯基。

在本说明书中使用的术语“羧基保护基团”是指当反应在化合物 的其它功能基团上进行时，通常采用来封闭或保护羧酸基团的羧酸基 的酯衍生物之一。所采用的羧基保护基团的种类并不重要，只要衍生 的羧酸对随后的反应条件稳定，且可以在不破坏分子的其余部分的情 况下，在适宜的时机去除即可。见E.Haslam,Protective Groups in Organic Chemistry,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press, New York,N.Y.,1973,Chapter5，和T.W.Greone,Protective Group in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,New York, N.Y.,1981,Chapter5.相关的术语是“保护的羧基”，它是指 保护羧基的基团。

在本说明书中使用的术语“氨基保护基团”是指当反应在化合物 的其它功能基团上进行时，通常采用来封闭或保护氨基功能团的氨基 的取代基。所采用的氨基保护基的种类并不重要，只要衍生的氨基对 随后的反应条件稳定，且可以在不破坏分子的其余部分的情况下，在 适宜的时机去除即可。优选的保护氨基的基团为叔丁氧羰基和苯甲氧 基羰基。见J.W.Barton,Protective Groups in Organic Chemistry,J.G.W.McOmie,Ed.,Plenum Press,New York,N. Y.,1973,Chapter2，和T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley and Sons,New York,N.Y., 1981,Chapter7。相关的术语“保护的氨基”定义为如前面讨论的 氨基保护基团取代过的氨基。

由于它们具酸性部分，则式Ⅰ化合物包括它们的医药学上可接受 的碱加成盐。这些盐包括那些由无机碱，诸如铵和碱金属和碱土金属 的氢氧化物，碳酸盐，碳酸氢盐等等衍生的盐，以及由碱性有机胺诸 如脂肪类和芳类胺，脂类二胺，羟烷基胺等等衍生的盐。用于制备本 发明这些盐的碱包括氢氧化铵，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钙，甲胺， 二乙胺，乙二胺，环己基胺，乙醇胺等等。特别优选的是钾和钠盐形 式。

由于具杂环部分，式Ⅰ化合物也可作为医药学上可接受的酸加成 盐存在。通常采用来构成这样的盐的酸包括无机酸，诸如氢氯酸，氢 溴酸，氢碘酸，硫酸和磷酸，以及有机酸诸如对甲苯磺酸，甲磺酸， 草酸，对溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸和乙酸，以及相 关的无机或有机酸。因此这些医药学上可接受的盐包括硫酸盐，焦硫 酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸氢盐，磷酸 二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物，乙 酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己 酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐(propiolate)，草酸盐，丙二酸盐，琥珀 酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，2-丁炔-1, 4-二酸盐，3-己炔-2,5-二酸盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐， 羟基苯甲酸盐，甲氧苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，二甲苯磺酸盐，苯基 乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，马尿酸盐， β-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺 酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等等。

式Ⅰ化合物的医药学上可接受的盐也可作为各种溶剂化物存在， 例如与水，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯等等。也可以配制 成这些溶剂化物的混合物。这些溶剂化物可以来源于结晶过程的溶剂， 是配制或结晶过程中的溶剂所固有的，或者偶然引入这类溶剂中的。

已知存在各种式Ⅰ化合物的立体异构形式，例如连于咪唑，R4， 和R5的手性碳原子。本发明不限于任何特定的立体异构体，但包括 所有可能的单独异构体及其混合物。

作为血管紧张肽Ⅱ拮抗物的1,3-咪唑的合成和应用在美国专 利US5,073,566号中描述过。该文引入本文作为参考。

式Ⅰ中R4的四唑基部分(它优选在偶联反应时R1被保护为腈 基)可以通过用碱金属叠氮化物如叠氮化钠，氢化铵或三乙胺氢氯化 物和(任意地)氯化锂在非活性高沸溶剂如N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)中，处理氰基中间体来制备，优选温度为约60-125 ℃。用三-(正丁基)锡叠氮化物或四甲基胍叠氮化物，无溶剂或加 溶剂诸如四氢呋喃，二甲氧乙烷，二乙氧乙烷等来代替碱金属叠氮化 物，氯化胺，氯化锂，和DMF，也是可取的。

式Ⅰ的羧酸通过氰基中间体(R1在偶联反应期间被保护为腈基) 水解制备。此水解反应涉及在有碱诸如氢氧化钠或钾存在下，在乙醇 水溶液中加热氰基衍生物。按标准方法将游离酸或四唑与适宜的碱反 应制得羧酸盐和四唑最终产物。

在R1部分含磺酰胺的式Ⅰ化合物，可以通过将R1的羧酸转化 成酰基氯，然后通过常规反应将酰基氯与烷基磺酰胺反应来制备。

含烷氧基部分(R2为烷氧基)的式Ⅰ化合物易于转化成式Ⅰ羟 基化合物。例如，可以用三溴化硼裂解烷氧基以形成羟基部分。

由公开的反应得到的所需产品，可以通过常规方法分离，优选色 谱法。柱色谱是优选的方法。硅胶的高压柱色谱和高压反相色谱提供 纯化最终产物的最有效的途径。此外，酸，四唑或盐的结晶也可以用 来纯化所需的最终产物。

一种制备式Ⅰ化合物的方法，如图1所概括的，涉及用烷基化试 剂Ⅲ将咪唑烷基化。

                       图1

R3与前述定义相同。R17为经保护的羧基，(例如酯)；或当 R4为(a)时，R17为经保护的咪唑基。见Greene,T.W., Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons, New York,1981。为制备式Ⅰ的酰胺，R17为经保护的羧基。

L为良好的离去基诸如氯、溴、碘，甲磺酰基，甲苯磺酰基等等。 L也可以是羟基或是易于通过本行业已知技术转化成良好离去基的前 体。

该反应通常加入大约等摩尔量的两种试剂(虽然其它比率，特别 是其中烷基化试剂过量的比率，也可进行)。反应最好是在极性非质 子传递溶剂中进行，其中化合物为碱金属盐，或者采用本行业所肯定 的其它这类烷基化反应条件来进行也可。当离去基为溴或氯时，可加 入催化量的碘盐，如碘化钾，以加速反应。优选的反应条件包括下列： 溴化锂，和二甲基甲酰胺，THF中的氧化铝载氟化钾，二甲基甲酰 胺中的碳酸氢钠，二甲基甲酰胺中氢化钠，碳酸钾，碘化钾，和甲乙 酮或丙酮。反应温度优选室温至反应混合物的回流温度。当采用提高 的温度时，反应通常在1-4小时内完成。

当制备式Ⅰ的酰胺时，经保护的羧基R17容易被转化成羧酸，然 后通过本行业中已知技术转化成酰基卤。见Greene,T.W., Protective Groups in Organic Synthesis,P.152。例如，酸 变为相应的酰基氯的转化，可以用试剂，诸如亚硫酰氯或草酰氯任意 地在非质子传递惰性溶剂存在下处理而完成。优选的组合法包括用亚 硫酰氯处理，接着将之与四氢呋喃的碳酸钾溶液中的胺反应，或草酰 酰氯与羧酸反应。

然后式Ⅳ的酰基卤可与所需的胺反应形成本发明的酰胺(R4为 酰胺)。该反应概括在图2中。

                图2

R3与前面定义相同。当胺(化合物Ⅴ)含有羰基时，优选在反 应期间羰基被加以保护。

该图中所采用的胺取决于所需的式Ⅰ酰胺。例如，为生成取代的 脯氨酸衍生物，式Ⅳ的酰基氯可以与取代脯氨酸甲酯(Ⅴ)反应。同 样，为生成三氟丙基酰胺，将该酰基氯与三氟丙基胺反应。

化合物Ⅳ的酰基氯和胺间的偶联反应可以通过几种已知方法之任 意一种来完成。此图中优选的方法是将酰基卤，优选酰基氯在有三乙 胺存在的THF或二氯甲烷中与胺直接反应。

所产生的酰胺可以通过本行业已知的技术转化成式Ⅰ化合物，见 Duncia等，J.Org.Chem.56:2395-2400(1991)。

此外，化合物Ⅲ可以转化成酰基氯并按图2反应形成酰胺。此中 间体然后可以根据图1中的条件烷基化反应以形成硝基咪唑。

本发明的含羧酰胺型键的化合物可以根据图3制备。

                图3 其中R1,R2,R3,R4，和m与前面定义相同。

如上面图3中所描述的，转换过程可以通过将羧酸偶合到胺上的 几种已知方法的任意一种来完成。例如，羧酸Ⅶ或Ⅺ可以转换成 相应的酰基卤，特别是酰基氯，然后如前面讨论的与适合的胺反应以 提供酰胺Ⅸ或Ⅻ。

此外，也可以采用其它的酰胺缩合剂，诸如1,1′-羰基二咪 唑或1,3-二环己基碳化二亚胺。这些试剂通常在隋性高沸点溶剂 中，如二甲基甲酰胺和任意地有诸如二异丙基乙胺，羟基苯并三唑等 等这类试剂存在下使用，以利于反应。

如果R4含羧基部分，该反应最好是在当羧基被保护为酯时进行。 当偶联完成时，该酯通过本行业已知的方法很容易转化成酸。例如， 酯部分可以用碱水溶液如乙醇中的2N NaOH水解。用5N HCl将 PH调低到3.0。然后该酸产品可通过常规方法萃取。

式Ⅰ的含酮化合物可以通过将酸酐(化合物ⅩⅢ)或化合物Ⅶ 的酰基氯与化合物ⅩⅣ反应来制备，分别提供相应的酮ⅩⅤ和ⅩⅥ 如图4中所述。

                图4

在上面图4中，R2,R3,R4和m，与前面定义相同。R18 为SO2或CO。R1为SO3H或CO2H。

图4中描述的反应，通常称为Friedel-Crafts反应。该反应是 在隋性极性溶剂，诸如二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在有路易斯酸如 氯化铝存在下，将大约等摩尔量的化合物Ⅶ酰基氯或酸酐(ⅩⅢ) 与试剂ⅩⅣ反应。

按相似于上面图4的方法，含酮式Ⅰ化合物(X为-CO(CH2)m-)， 可以通过将羧基咪唑转换成酰基氯并将其与取代芳族化合物反应来制 备。

含式Ⅰ化合物的优选酰胺可以根据下列图5制备：

                图5

图5中，随后通过混合两种试剂在一种或多种惰性溶剂，如二甲 基甲酰胺中将胺与适合的酸酐(ⅩⅢ)反应。该反应得出的产物与上 面图3中所得的那些相似，部份为优选的式Ⅰ化合物。此外，酸酐 (ⅩⅢ)可与一当量的醇反应，提供单酸单酯(化合物Ⅶ)，可以 根据图3反应。

本发明的含胺键(X为-NH-)化合物，可以通过本行业已知 技术制备。例如可以采用ullman反应，即与下式化合物反应， 其中R19为咪唑保护基团如苯甲基官能团。反应是在青铜或氯化铜存 在下，在吡啶或二甲基甲酰胺中进行的。所得产物可以以相似于图1 中的方式脱保护基和烷基化。

本发明合醚键(X为-O-)的化合物也可以通过ullman反应 制备。除了用化合物X的羟基类似物作原料该反应相似于胺键的制备。

取代苯氧基脯氨酸衍生物很容易根据图6制备。

                图6

上面的图6中R21为氨基保护基团，优选苄酯基；R20为羧基保 护基团，优选C1-C4烷基来形成酯。将酚化合物ⅩⅨ根据该图反 应，制备式Ⅰ化合物，其中R10为如前面定义的取代苯基。

该反应本行业称之为Mitsunobu反应，见Mitsunobu,O., Synthesis 1(1981)。优选该反应在有三苯基膦和偶氮二羧酸 二乙酯存在时，在非质子传递溶剂(如THF)中进行。在该图的反 应流程完成之时，可以将化合物ⅩⅩ去保护基以形成胺和进一步按图 2反应。

如上面提到的，本发明化合物含至少一个手性中心，它是连于咪 唑，R3和R4取代基的碳原子上。所有上面的图均提到涉及外消旋 试剂和产物的反应，而每一反应均可采用手性原料来进行，以提供特 定感兴趣的对映体。此外，特定的异构体可以通过标准方法，诸如分 级结晶，高压液相色谱，反相色谱等等从外消旋物中分离。这些拆分 操作可以就最终式Ⅰ产物，合成过程中任意阶段的中间体，或最终产 物和中间体的衍生物来完成。优选化合物Ⅳ在图2的偶合反应之前将 其分离成它的对映体。通过采用(-)辛可尼定作为拆解试剂的光学 拆分方法将化合物Ⅳ分离。

显然，取代的苯甲酸或取代的酸酐偶联到咪唑基上(图3或4)， 可以在合成的任何时机进行。优选图2的偶联先于图3或4。然而， 本行业熟练技术人员深知反应的顺序并不重要，只要采用适合的氨基 或羧基保护基即可。

所有上面的图中，优选在偶联反应期间所有的R1基被保护的情 况下反应随后脱去保护基。例如，如果R1为四唑，反应最好是以带 氰基中间体进行。然而，本行业熟练技术人员知道，如果采用适合的 反应条件，阻隔试剂等等，这些反应许多可在游离酸或四唑上进行。 由于各种R1部分对水解敏感性有相当大的差异，式Ⅱ中间体转化成 具有酸和四唑两种基团的最终产物的顺序并不至关重要。

化合物Ⅱ,Ⅲ,Ⅴ,Ⅶ,Ⅷ,Ⅹ,Ⅺ,ⅩⅢ,ⅩⅣ,ⅩⅧ, ⅩⅤⅣ，和任何其它用来转换它们所需的试剂，或是可从市场上购得， 为本行业所知，或是可以通过本行业已知的方法制得。

下列的实施例和制备例只是为了进一步说明本发明，本发明的范 围并非只由下列实施例构成。

在下列实施例和制备例中，熔点，核磁共振谱，质谱，硅胶高压 液相色谱，N,N-二甲基甲酰胺，碳载钯，二异丁基氢化铝，和四 氢呋喃分别缩写成M.pt.,NMR,MS,HPLC,DMF, pd/c,DIBAL和THF。术语“NMR”和“MS”表示该光 谱与所期望的结构一致。

制备例1

2-羧基-6-羟基苯磺酸

将2-羟基-3-甲氧苯甲酸甲酯(0.027摩尔，5.0g) 加入氢化钠(0.03摩尔，1.45g，矿物油中含50％)的50 ml DMF悬浮液中，并在室温下搅拌1小时。将40ml DMF中的 二甲基硫代氨基甲酰氯(0.03moles,3.73g)于1小时时间 滴加入其中。将反应搅拌18小时。加入乙酸乙酯。用盐水彻底洗涤 该溶液，干燥并凝缩。用50％乙酸乙酯的已烷溶液作洗脱液，在硅 胶柱上HPLC分离残留物，得0.9g的O-(2-甲酯基-6- 甲氧苯基)-N,N-二甲基硫代氨基甲酸酯。MS.

C12H15NO4S计算值：

C,53.52；H,5.61；H,5.20。

实验值：

C,53.35；H,5.54；N,5.07。

将O-(2-甲酯基-6-甲氧苯基)-N,N-二甲基硫代氨 基甲酸酯(720mg)在220℃加热100分钟，并冷却得700 mg S-(2-甲酯基-6-甲氧苯基)-N,N-二甲基硫代氨基 甲酸酯。MS.

C12H15NO4S计算值：

C,53.52；H,5.61；N,5.20。

实验值：

C,53.74；H,5.60；N,4.92。

S-(2-甲酯基-6-甲氧苯基)-N,N-二甲基硫代氨基 甲酸酯(14.4毫摩尔，3.9g)溶于66ml甲酸中。当需要时 伴随冷却滴加入过氧化氢(24ml的30％液)。反应在室温下搅 拌16小时并凝缩。将甲苯(100ml)加入该残留物中，并浓缩该 甲苯溶液。将固体物于乙醚中形成浆液，并过滤得3.0g 2-甲酯 基-6-甲氧苯磺酸二甲胺盐。

在-20℃下，将2-甲酯基-6-甲氧苯磺酸二甲胺盐(9.0 毫摩尔，2.6g)滴加入三溴化硼(27毫摩尔，3.8g)的50ml 二氯甲烷溶液中，并在-20℃下搅拌10分钟和在室温下搅拌过夜。 用水猝止反应。用2N NaOH将PH调至8.0。用二氯甲烷洗涤该 水溶液。用2N HCl将水层的PH调至1.0。用乙酸乙酯萃取该 中间体并凝缩。用乙酸乙酯研制固体并过滤得1.6g 2-羧基-6 -羟基苯磺酸。

制备例2 N-苄酯基-4-反-羟基-L-脯氨酸甲酯

将氧化银(Ⅰ)(1.08摩尔，250g)的1500ml丙酮 溶液冷却至-5℃-0℃。加入N-苄酯基-4-反-羟基-L-脯 氨酸(0.5摩尔，132.6g)。将该溶液搅拌25分钟，在25 分钟的时间里，在-6℃下加入甲基碘(1.2摩尔，170.4g)。 将反应在室温下搅拌5小时，过滤并浓缩。将中间产品溶于乙酸乙酯， 经硅胶过滤并浓缩。MS.

C14H17NO5计算值

C,60.21；H,6.13；N,5.01

实验值

C,60.40；H,6.26；N,5.06

制备例3 N-苄酯基-4-顺-苯氧基-L-脯氨酸甲酯

将N-苄酯基-4-反-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.267摩 尔，74.5g)，苯酚(0.282摩尔，26.5g)和三苯基膦 (0.279摩尔，73.3g)溶于750ml THF，并冷却至 -3℃。在2小时的时间里滴加入叠氮二羧酸二乙酯(0.284摩 尔，45ml)。在室温下搅拌反应过夜并浓缩，用乙醚溶解残留物， 过滤并浓缩。将中间产品经用己烷中的0-40％乙酸乙酯梯度液作 洗脱液在硅胶上色谱分离得41.0g。(NMR)

制备例4 4-溴-叔丁氧基苯

将4-溴苯酚(57.8毫摩尔，10.0g)加入-30℃的 异丁烯(40ml)和二氯甲烷(50ml)的溶液中，然后冷却至 -78℃。加入三氟甲磺酸(4毫摩尔，0.35ml)。将混合物在 -78℃放置4小时，然后让其升至室温。加入三乙胺(0.5ml)， 去除溶剂。残余物经用己烷1％乙酸乙酯作洗脱液在硅胶上色谱分离 得12.4g。MS.

C10H13BrO计算值：

C,52.42；H,5.72。

实验值：

C,52.69；H,5.67 。

制备例5 4-叔丁氧苯酚

在-78℃将仲丁基锂(53.2毫摩尔，41ml,1.3M己 烷液)滴加入4-溴叔丁氧基苯(53.2毫摩尔，12.2g)的 200ml THF液中，在-78℃搅拌1小时，在温度保持低于 -60℃时慢慢地加入到三异丙基硼酸酯(58.5毫摩尔，11.0 g)的50ml THF中。让反应混合物逐渐升温至-20℃。加入冷 却的乙酸(80毫摩尔，9.6ml)。在温度保持低于0℃时在15 分钟的时间里滴加入过氧化氢(58.5毫摩尔，5.9ml用5ml 水稀释的30％液)。搅拌10分钟后，用硫酸铵溶液洗涤该溶液， 干燥，并浓缩。用己烷研制残留物并过滤得4.2g 4-叔丁氧苯 酚。MS.

C10H14O2计算值：

C,72.26；H,8.49 。

实验值：

C,72.54；H,8.27。

制备例6 二乙基-(4-羟基)-苯乙基膦酸酯

在-30℃,N2下，用注射器滴加正丁基锂(15.0ml, 1.6M的己烷溶液)处理亚甲基二膦酸四乙酯(6.22g,21.6 mmol)的30ml无水THF溶液。所产生的溶液升温至0℃保持30 分钟，然后再冷却至-30℃。然后经套管将苯甲氧基苯甲醛的15 ml无水THF的溶液注入。升至室温并搅拌2小时后，倒入水 (200ml)中猝止反应。将水溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃 取。将有机相干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩得油状物。将粗产 物色谱分离(SiO2,25％己烷/乙酸乙酯)得6.1g(82％) 的不饱和膦酸酯，为淡黄色油状物，静置时固化。

C19H23O4P计算值：

C,65.89；H,6.69。

实验值：

C,66.15；H,6.59。

将来自前面反应的膦酸酯(6.1g,17.5mmol)溶于100 ml无水乙醇中，并用1.15g 5％Pt/C处理。将该混合物在40 psi加氢1小时，然后经过硅藻土垫。将滤液在真空中浓缩得4.5g (100％)的二乙基-(4-羟基)-苯乙基膦酸酯，为淡黄色油 状物。

制备例7 二乙基-(4-羟基)-苯基磷酸酯

将4-苄氧苯酚(15.0g,75mmol)溶于100ml无水 THF中并冷却至0℃。然后将NaH(3.0g,75mmol，矿物油中 60％分散体)分成几小份注入其中。当停止放出气体时，通过注射 器滴加入二乙基氯代磷酸酯。反应搅拌1小时后，将混合物倒入H2O /乙酸乙酯(各150ml)中。分层，并用0.1NaOH(2×100 ml)洗涤有机层。将有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩得淡黄 色液体。色谱(SiO2，先用20％乙酸乙酯/己烷接着用40％己 烷/乙酸乙酯)分离提供23.4g(93％)二乙基-(4-苄氧 基)-苯基磷酸酯，为无色液体。

将二乙基-(4-苄氧基)-苯基磷酸酯(15.0g,44.7 mmol)溶于150ml 30％乙酸乙酯的乙醇液中，同时还加有0.5 ml浓盐酸。该溶液中加入3.0g的10％Pt/C。将混合物在1个 大气压下加氢18小时，然后经由硅藻土垫去除催化剂。真空中浓缩 滤液，并将残留物色谱分离(SiO2，乙酸乙酯)提供10.4g (94％)二乙基-4-羟基-苯基磷酸酯，为琥珀色液体。

制备例8 二乙基-(4-羟基)-苯膦酸酯 在-78℃,N2下，于4-苄氧基溴代苯(10.0g,38 mmol)的150ml无水THF溶液中滴加入正丁基锂(26.1ml, 41.8mmol，己烷的1.6M液)，滴加时间30分钟。搅拌15 分钟，通过注射器滴加二乙基氯代磷酸酯(6.0ml,41.8mmol)。 让所得的混合物逐渐升至室温，然后通过倒入H2O/乙酸乙酯(各 200ml)猝止反应。分层，且用乙酸乙酯萃取水层(2×100ml)。 将有机层干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩得黄色液体。色谱分离 (SiO2,50-100％乙酸乙酯/己烷)提供11.1g(91％) 的二乙基-(4-苄氧基)-苯膦酸酯，为无色液体。MS.

如上述实施例中描述的方法将二乙基-(4-苄氧基)-苯膦酸 酯加氢。色谱提纯粗还原产品提供4.3g(52％)的二乙基-(4 -羟基)-苯膦酸酯，为淡黄色液体。MS.

制备例9 4-(吡咯烷基磺酰基)-苯酚

在室温下于吡咯烷(17ml,237mmol)的20ml H2O溶液 中，在5分钟的时间里分批加入对氟苯磺酰氯(15g,79mmol)。 1小时后，将溶液用100ml H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取(3× 50ml)。将有机相干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩得12.3g (72％)4-(吡咯烷基磺酰)-氟苯，为无色油状物，静置时固 化。该物无需进一步纯化，用于下面反应。MS.

在室温下，于苯甲醇(6.63ml,62.0mmol)的200ml 无水DMF中，分小批量加入NaH(2.40g,60.0mol，矿物 油中的60％分散液)。搅拌30分钟后，在10分钟的时间里，加 入4-(吡咯烷基磺酰)-氟苯(11.0g,51.2mmol)。30 分钟后形成白色沉淀物。然后用100ml H2O稀释该反应物，并将 产物用真空过滤分离。在真空中干燥固体物得14.85g(95％) 4-(吡咯烷基磺酰基)-苯基苄基醚，为白色固体。MS.

将4-(吡咯烷磺酰基)苯基苄基醚(10.0g,33.1mmol) 溶于100ml无水乙醇中。用2.5g的10％Pt/C处理该溶液。 将混合物在40psi加氢2小时。然后让反应混合物经过硅藻土垫去 除催化剂。将滤液在真空中浓缩得6.8g(90％)4-吡咯烷基 磺酰基)-苯酚，为白色固体。MS.

按相似的方式制备4-(甲基氨基磺酰基)-苯酚。

制备例10 N-(4-羟基苯酰氨基)-L-脯氨酸甲酯

在0℃将L-脯氨酸甲酯氢氯化物(7.2g,43.8mmol) 溶于100ml无水DMF中。于该溶液中加入三乙胺(4.2g, 43.8mmol)。剧烈搅拌1小时后，过滤去除固体三乙胺盐酸盐。 滤液中加入4-苯甲氧苯甲酸(10.0g,43.8ml)，接着加 入DCC(9.9g,48.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌 过夜。然后过滤去除固体DCC。将滤液在H2O/乙酸乙酯(各 300ml)间分配。用200ml一份的水洗涤有机相几次以去除 DMF。将有机相干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩为固体残留物， 并色谱提纯(SiO2,15-100％乙酸乙酯/己烷)。分离得 5.3g(35％)的N-(4-苄氧苯酰氨基)-L-脯氨酸甲酯， 为白色固体。MS.

将上述酰胺(10.0g,29.4mmole)溶于75ml无水乙 醇中，该溶液中加入3g 10％Pd/C。将混合物在1个大气压下加 氢5小时，然后让反应物通过硅藻土垫去除催化剂。浓缩滤液得粗产 物，N-(4-羟基苯酰氨基)-L-脯氨酸甲酯，将其色谱(SiO2, 30％乙酸乙酯/己烷)纯化得6.3g(86％)，为白色固体。 MS.

制备例11 (R)-α-己基-4-硝基-1H-咪唑-1-乙酸(-)-辛可 尼定盐

于5.89g(0.02mol)(-)-辛可尼定的80ml水悬 浮液中加入2.78ml(2.02g,0.02mol)三乙胺。将混合 物加温约40-45℃。伴随搅拌，向该加热的悬浮液中加入 10.21g(0.04ml)α-己基-4-硝基-1H-咪唑-1 -乙酸外消旋混合物的40ml工业级乙醇液。(该混合物的PH根 据需要加入三乙胺或加入盐酸水溶液调到6.9-7.4)。然后将 所得的悬浮液加热至约85℃。让所生成的溶液缓慢搅拌下逐渐冷却 至室温。将沉淀的盐过滤，用约30ml乙醇-水(1∶2)洗涤， 并在50℃真空中干燥至恒重。该反应生成9g(R)-α-己基- 4-硝基-1H-咪唑基-1-乙酸(-)-辛可尼定盐。将部分产 物转化成游离酸，然后衍化成甲酯(重氮甲烷)并用HPLC在手性 柱上分析。分析表明，从产物衍化的酸有94％的ee。用乙醇-水1 ∶1(1∶1体积)将产物盐重结晶得7.4g的纯盐，ee＞99％ (HPLC),M.Pt.205℃(分解)。(NMR)。

C30H39N5O5计算值：

C,65.55；H,7.15；N,12.74。

实验值：

C,65.32；H,7.25；N,12.74。

制备例12 (R)-α-己基-4-硝基-1H-咪唑-1-乙酸

将如实施例1中描述所获得的1份2.8g的纯辛可尼定盐与 20ml 1M HCl混合。用30ml乙酸乙酯萃取所生成的悬浮液。 将乙酸乙酯相干燥(Na2SO4)并浓缩至干，得0.82g(63％) (R)-α-己烷-4-硝基-1H-咪唑-1-乙酸。M.Pt. 112-114℃。

                实施例1 N-乙基-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1 -基]辛酰胺

将4-硝基咪唑(0.29摩尔，32.9g，于30ml DMF 液中)分批加氢化钠(0.29摩尔，11.6g，矿物油中60％ 的分散体)处理，并搅拌45分钟。将2-溴辛酸乙酯(0.29摩 尔，73.1g)在1小时的时间里滴加入其中。在室温下搅拌反应 过夜，倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，干燥并 浓缩得91g 2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸乙酯。 MS.

在室温下，将2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸乙酯 (17毫摩尔，5.0g)和乙胺(20ml)在150ml乙醇中搅拌 16小时。将反应物加入冰水中，并用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，用 硫酸钠干燥并浓缩。静置将油状物结晶得3.9g N-乙基-2-( 4-硝基-1H-咪唑-1-基)-辛酰胺。MS.

C13H22N4O3·1/4H2O计算值：

C,54.40；H,7.83；N,19.52。

实验值：

C,54.45；H,7.73；N,19.12。

在40psi以Pd/C加氢还原N-乙基-2-(4-硝基-1H -咪唑-1-基)辛酰胺(5.3mmoles,1.5g)。将反应物过 滤并浓缩。将残留物溶于10ml THF并加入2-磺基苯甲酸环酐 (5.3毫摩尔，0.98g)的10ml THF溶液中。在室温下搅 拌10分钟之后，产物沉淀并过滤收集，用乙醚洗涤并干燥得1.1g 产物。MS.

M.Pt.：分解235℃。

C20H28N4O5S计算值：

C,55.03；H,6.46；N,12.83。

实验值：

C,54.75；H,6.49；N,13.08。

                实施例2 N-丙基-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1 -基]辛酰胺 如实施例1,2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸乙酯 (17毫摩尔，5.0g)与丙胺反应生成2.5g N-丙基-2- (硝基-1H-咪唑-1-基)辛酰胺。MS.

如实施例1将N-丙基-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基) 辛酰胺(2.3毫摩尔，0.7g)还原成胺并与2-磺基苯甲酸环 酸酐(2.3毫摩尔，0.423g)反应，得0.70g产品。MS.

M.Pt.分解235℃。

C21H30N4O5S·1.5H2O计算值

C,52.78；H,6.91；N.11.71。

实验值：

C,52.86；H,6.37；N,11.16。

                实施例3 N-(2,2,2-三氟乙基)-2-[4-(2-磺基苯 甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛酰胺

2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸(7.8mmoles, 2.0g)用25ml草酰氯处理，浓缩并加入到三氟乙胺氢氯酸盐 (7.8mmoles,1.06g)和三乙胺(2ml)的50ml THF溶 液中。在室温下搅拌16小时后，混合物加到水中，用乙酸乙酯提取， 硫酸钠干燥并浓缩。所得中间物在硅胶上色谱提纯给出0.6g N- (2,2,2-三氟)乙基-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基) 辛酰胺。MS.

C11H19F3N4O3计算值：

C,46.43；H,5.69；N,16.66

实验值：

C,46.56；H,5.88,N,16.37

将N-(2,2,2-三氟)乙基-2-(4-硝基-1H-咪 唑-1-基)辛酰胺(1.5mmol,0.5g)用实施例1的方法还 原和与2-磺基苯甲酸环酐(1.4mmoles,0.27g)反应产生 500mg产物。MS.

M.Pt.:257-259℃(分解)

C20H25F3N4O5S·H2O计算值：

C,47.26；H,5.35；N,11.01

实验值：

C,47.39；H,5.01；N,10.82

                实施例4 N-[2-(1-羟基-2-甲基)丙基]-2-[4- (2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛酰胺

2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸(3.9mmoles, 1.0g)按实施例3的方法转化成酰基氯，并与2-氨基-2-甲 基-1-丙醇(5.85mmol,0.52g)反应，产生0.465g N-[2-(1-羟基-2-甲基)丙基]2-(4-硝基-1H- 咪唑-1-基)辛酰胺。

N-[2-(1-羟基-2-甲基)丙基]-2-(4-硝基- 1H-咪唑-1-基)辛酰胺(0.52mmoles,170mg)按实施 例1方法还原并与2-磺基苯甲酸(0.52mmoles,96mg)反应， 产生53mg产物。MS.

M.Pt.:148-158℃ C22H32N4O6S计算值：

C,54.98；H,6.71；N,11.66 实验值：

C,51.49；H,5.53；N,8.32 实施例5 2-[[[1-[1-[(2-氧代-1-咪唑烷基)羰基] 庚基]-1H-咪唑-4-基]氨基]羰基]苯磺酸 用与实施例3相同方法制备。产物产率17％。MS. M.Pt.:219-228℃ C21H27N5O6S计算值：

C,52.82,H,5.70；N,14.66 实验值：

C,51.19；H,5.54；N,12.65

                实施例6 2-[[[1-[(2-硫代-1-咪唑烷基)羰基]-庚 基]-1H-咪唑-4-基]氨基]羰基]苯磺酸 用与实施例3相同的方法制备。产物产率11％。MS. M.Pt.:203-211℃ C21H27N5O5S计算值：

C,51.10；H,5.51；N,14.19 实验值：

C,49.30；H,5.71；N,13.69

              实施例7 N-(2-吡啶基)-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨 基-1H-咪唑-1-基]辛酰胺 用与实施例3相同的方法制备，产品产率23％,MS. M.Pt.:165-173℃ C23H27N5O5S计算值：

C,56.89；H,5.61；N,14.42 实验值：

C,52.50；H,4.75；N,9.72

              实施例8 N-(2-羟基苯基)-2-[4-(2-磺基苯甲酰基) 氨基-1H-咪唑-1-基]辛酰胺 用与实施例3相同的方法制备，产物产率33％。MS. M.Pt.:138-147℃ C24H28N4O6S·1.25HCl:

C,52.78；H,5.40；N,10.26 实验值：

C,52.75；H,5.23；N,9.93

              实施例9 N-(2-羧基苯基)-2-[4-(2-磺基苯甲酰基) 氨基-1H-咪唑-1-基]辛酰胺 N-(2-乙氧甲酰苯基)-2-[4-(2-磺基苯甲酰基) 氨基-1H-咪唑-1-基]辛酰胺用与实施例3相同的方法制备。 该酯(100mg)在1ml 1N NaOH和0.2ml甲醇中室温下水解 1小时，以1N HCl酸化。所得固体过滤并干燥，产率为88％。 MS.

M.Pt.:163-168℃

C25H28N4O7S·1.25H2O计算值

C,54.49；H,5.57；N,10.17

实验值：

C,54.58；H,5.18；N,9.75

              实施例10 2-[4-(3-羟基-2-磺基苯甲酰基)氨基-1H- 咪唑-1-基]辛酸

2-羧基-6-羟基苯磺酸(1.8mmoles,400mg)溶解在 15ml草酰氯中，加入1滴DMF。室温下搅拌反应30分钟。真 空下除去溶剂，加入20ml THF。逐滴加入40ml THF中的2 -(4-氨基-1H-咪唑-1-基)辛酸乙酯(在乙醇中用5％ Pd/C还原1.8mmoles 2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基) 辛酸乙酯制备)的溶液和2.0mmoles三乙胺。在室温下搅拌反应 3小时，加入乙酸乙酯，溶液用水洗涤，以硫酸钠干燥并浓缩。中间 物在乙醚中形成浆状，过滤。以含15％甲醇的二氯甲烷洗脱，在硅 胶上色谱分离。所得酯于室温下，在20ml甲醇和45ml 2N NaOH中水解2小时。除去溶液，加入水，用5N HCl调节PH值到2， 产物提取到乙酸乙酯中，以硫酸钠干燥并浓缩，得到2-[4-(3 -羟基-2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛酸。 MS.

M.Pt.:238-240℃

C18H23N3O7S·1/2H2O计算值：

  C,49.71；H,5.50；N,9.60

实验值：

  C,49.73；H,5.38；N,9.30

              实施例11 1-[1-氧代-1-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]辛基]-D-脯氨酸 以实施例21的方法制备立体异构体的混合物。     异构体A：产率9％ MS. M.Pt.:145-150℃ C23H30N4O7S计算值：

C,54.53；H,5.97；N,11.06 实验值：

C,54.34；H,6.06；N,11.03 异构体B：产率5％ MS. M.Pt.:148-155℃ C23H30N4O7S计算值：

C,54.53；H,5.97；N,11.06 实验值：

C,54.52；H,6.08；N,10.93

              实施例12 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]辛基-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸

N-苯甲氧甲酰基-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯 (0.115moles,41g)在乙醇中经5％Pd/C催化加氢并浓缩。

2-溴代辛酸(0.116moles,26g)在冰浴温度下逐滴加 入到50ml二氯甲烷中的草酰氯溶液中；加入1滴DMF。溶液在 室温下搅拌1.5小时并浓缩。残余物溶解在THF中，在冰浴温度 下逐滴加入到脯氨酸和三乙胺(45ml)的THF溶液中。在室温下 搅拌反应过夜，过滤并浓缩。所得油状物溶解在乙酸乙酯中，以盐水 洗涤，硫酸钠干燥并浓缩。产物以0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱在 硅胶上色谱提纯，给出26g 1-(2-溴-1-氧代)辛基-4- 顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯。(NMR)

4-硝基咪唑(66.3mmoles,7.5g)溶解在200ml DMF中。分批添加氢化钠(75mmoles,3.0g,60％矿物油 液)。搅拌溶液1小时。加入1-(2-溴-1-氧代)辛基-4- 顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯(60mmoles,25.6g)。室温 下搅拌反应过夜，浓缩反应物，残留物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗 涤二次，经硫酸钠干燥并浓缩。中间物在硅胶上色谱分离，以25- 75％乙酸乙酯/己烷洗脱。

异构体A：产率40％ MS.

C23H30N4O6计算值：

  C,60.16；H,.67；N,11.95

实验值：

  C,60.25；H,6.59；N,12.21

异构体B：产率16％ MS.

C23H30N4O6计算值：

  C,60.25；H,6.59；N,12.22

实验值：

  C,60.43；H,6.63；N,12.26

1-[1-氧代-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛基] -4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯(异构体A,22.7mmoles, 10.4g)用实施例1的方法在乙醇中用5％Pd/C还原并与2- 磺基苯甲酸环酐(34.2mmoles,6.5g)反应产生9.2g酯。 MS.该酯室温下在25ml乙醇和100ml 1N氢氧化钠中水解1 小时并浓缩。残留物于最小体积水中溶解，用2N HCl调节PH值至 2.4。过滤出沉淀并干燥，给出6.0g产物。MS.

M.Pt.:180-190℃

C29H34N4O8S计算值：

  C,58.18；H,5.72；N,9.36

实验值：

  C,58.18；H,5.78；N,9.50 异构体B用相同的步骤处理，得到产率90％的酸

M.Pt.:＞200℃

C29H34N4O8S·1/2H2O·1/2NaCl:

  C,54.69；H,5.54；N,8.80

实验值：

  C,54.21；H,5.46；N,8.77

            实施例13 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]庚基]-4-顺式-苯氧基-L-脯 氨酸

2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)庚酸(4mmoles, 0.98g，用实施例1的方法制备)在25ml草酰氯中搅拌1小时 并浓缩。残留物溶解在二氯甲烷(100ml)中并逐滴加入到4-顺 式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯(4mmoles,0.9g)和三乙胺 (0.56ml)/100ml二氯甲烷溶液中。室温下搅拌反应2小 时,然后加到冰水中，有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。残留 物在硅胶上色谱提纯，以50-75％乙酸乙酯/己烷梯度液洗脱。

异构体A中间体：产率41％,MS.

异构体B中间体：产率28％,MS.

异构体A进一步用与实施例12中相同的方法反应，得到酸产物。 MS.

C28H32N4O8S计算值：

  C,57.52；H,5.52；N,9.58

实验值：

  C,56.87；H,6.13；N,10.33

            实施例14 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氧基- 1H-咪唑-1-基]己基]-4-顺式-苯氧基-L-脯 氨酸 用实施例12的方法制备 异构体A：产率48％。MS. M.Pt.:215-220℃ C27H30N4O8S·H2O·NaCl:

  C,50.12；H,4.98；N,8.66 实验值：

  C,49.79；H,4.81；N,8.71 异构体B：产率29％。MS. M.Pt.:210℃(分解) C27H30N4O8S·H2O计算值：

C,55.09；H,5.48；N,9.52 实验值：

C,55.39；H,5.36；N,9.15

            实施例15 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]8,8,8-三氟辛基]-4-顺式 -苯氧基-L-脯氨酸

6-溴己酸(0.51moles,100g)在SF4下，于130℃ 加热8小时，加入二氯甲烷。过滤溶液并浓缩。形成黑色油状物，6 -溴-1,1,1-三氟己烷被蒸馏。

B.Pt.:158-164℃/760mm

6-溴-1,1,1-三氟己烷(0.228moles,50g)加 入到碘化钠(51g)/250ml丙酮溶液中，室温下搅拌1小时， 过滤溶液并浓缩。残留物在乙醚中形成浆状，过滤并浓缩，得到碘化 物56g产率92％。乙酰乙酸乙酯(0.125moles,16.45g) 慢慢加入到氢化钠(0.126moles,5.06g 60％矿物油液) 中。加入碘化物(0.115moles,30.6g)。在50℃下加热 反应16小时，然后例入冰水中。中间产物用乙酸乙酯提取，经硫酸 钠干燥并浓缩。残留物在硅胶上色谱提纯，以乙酸乙酯/己烷洗脱， 得到13.3g 6,6,6-三氟己基乙酰乙酸乙酯。MS.

6,6,6-三氟己基乙酰乙酸乙酯在-35℃下加入到钠 (50mmoles,1.15g)/乙醇(150ml)溶液中,搅拌15 分钟。加入N-溴代琥珀酰亚胺(50mmoles,8.9g)。将溶液 加热到室温并搅拌2.5小时。混合物倒入水中，中间物以己烷提取， 除去溶剂。油状物在硅胶上色谱提纯，以己烷洗脱，得到13.6g 2-溴-8,8,8-三氟辛酸乙酯。MS.

如实施例1的方法，将4-硝基咪唑(43mmoles,4.86g) 与氢化钠(43mmoles,1.72g)反应，再与2-溴-8,8, 8-三氟辛酸乙酯(43mmoles,13.2g)反应。所得酯在10 ml甲醇和30ml 2N NaOH中水解，得到2-(4-硝基-1H- 咪唑-1-基)-8,8,8-三氟辛酸定量产率。(NMR)

所得酸用实施例13的方法进一步反应以产生1-[1-氧代- 2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-8,8,8-三氟辛基] -4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸甲酯的主体异构体。(NMR) 该异构体以实施例1的方法分离。如前面所述，将一种异构体进一步 反应。产物在硅胶上色谱提纯，以5％甲醇/氯仿洗脱，产生1- [1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑- 1-基]-8,8,8-三氟辛基]-4-顺式-苯氧基-L-脯氨 酸。    

异构体A：产率13％,MS.

C29H30F3N4O8S·0.6HCl计算值：

  C,51.64:H,4.72；N,8.31

实验值：

  C,51.58；H,4.80；N,8.18

            实施例16

1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-

1H-咪唑-1-基]7,7,7-三氟庚基]-4-顺式

-苯氧基-L-脯氨酸

如实施例15的方法制备2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基) -7,7,7-三氟庚酸。(NMR)。该酸进一步用实施例13的 方法反应以制备1-[1-氧代-2-(4-硝基-1H-咪唑-1 -基)-7,7,7-三氟庚基]-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸 甲酯。(NMR)

该酯如15例的方法进一步反应产生1-[1-氧代-2-[4 -(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]-7,7,7 -三氟庚基]-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸。

异构体A：产率21％,MS.

C28H29F3N4O8S·0.9HCl计算值：

  C,50.09；H,4.49；N,8.44

实验值：

C,50.13；H,4.66；N,8.44 异构体B：产率26％,MS. C28H29F3N4O8S计算值：

  C,52.66；H,4.58；N,8.77 实验值：

  C,52.80；H,4.85；N,8.63

            实施例17 1-[1-氧代-2-[ 4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(3-吡啶氧基) -L-脯氨酸

4-顺式-(3-吡啶氧基)-L-脯氨酸甲酯(5.32mmoles, 1.18g按制备3中方法制备，接着在乙醇中用5％Pd/C将N- 苯甲氧甲酰基-4-顺式(3-吡啶氧基)-L-脯氨酸去保护基而 成)，将2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸(5.32 mmoles,1.36g)和羟基苯并三唑(5.85mmoles,0.8g) 溶解在5ml DMF中。5分钟后加入双环己基碳化二亚胺(5.85 mmoles,1.21g)。室温下搅拌反应60小时。加入乙酸乙酯 (15ml)。过滤溶液，用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。残留物在 硅胶上色谱提纯，以1％甲醇/氯仿洗脱，产生1-[1-氧代-2 -(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛基]-4-顺式-(3-吡 啶氧基)-L-脯氨酸甲酯。

异构体A:0.63g；MS.

异构体B:0.37g；MS.

每一种异构体按实施例1反应，产生1-[1-氧代-2-[4 -(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]-4- 顺式-(3-吡啶氧基)-L-脯氨酸。

异构体A：产率3％,MS.

异构体B：产率3％,MS.

            实施例18 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]辛基-4-顺式-(4-甲氧基苯氧 基)-L-脯氨酸

N-苯甲氧甲酰基-4-顺式-(4-甲氧基苯氧基)-L-脯 氨酸甲酯(如制备3中的方法制备)按实施例12的方法反应以产生 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基-4-顺式(4-甲氧基苯氧基)-L-脯氨酸。

异构体A：产率42％ MS.

C30H36N4O9S·0.5H2O计算值：

  C,56.50；H,5.80；N,8.78

实验值：

  C,56.36；H,6.12；N,8.67。

            实施例19 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氧基- 1H-咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-羟基苯氧 基)-L-脯氨酸

N-苯甲氧甲酰基-4-顺式-(4-叔丁氧苯氧基)-L-脯 氨酸甲酯(用制备3中的方法制备)按实施例13反应，产生1- [1-氧代-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛基-4-顺 式-(4-叔丁氧苯氧基)-L-脯氨酸。

异构体A′：产率，34％,MS.

C27H38N4O7·0.8H2O计算值：

  C,59.50；H,7.32；N,10.27

实验值：

  C,59.60；H,7.04；N,9.98

异构体B′：产率，33％。MS.

C27H38N4O7计算值

  C,61.12；H,7.22；N,10.56

实验值：

  C,61.37；H,7.32；N,10.59

将异构体A′如实施例12进-步反应产生1-[1-氧-2- [4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]- 4-顺式-(4-叔丁氧苯氧基)-L-脯氨酸乙酯。该叔丁氧苯氧 基脯氨酸乙酯室温下，在三氟乙酸(TFA,3ml)中搅拌3小时。 过量的TFA被除去，将残留物按实施例12的方法水解，得到产物。

异构体A:MS。

M.Pt.:180-194℃

C29H34N4O9S计算值：

  C,56.67；H,5.58；N,9.12 实验值：

C,56.95；H,5.69；N,8.93

            实施例20 1-[1-氧代-2-[4-(2-羧基-3-羟基苯甲酰 基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-苯氧 基-L-脯氨酸

1-[1-氧代-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛基] -4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸的异构体A(1.09mmoles, 0.5g，如实施例12的方法制备)，在乙醇中，以5％Pd/C催 化加氢，过滤并浓缩。将残留物溶解在25ml乙腈中，加入到3- 羟基邻苯二甲酸酐/乙腈(25ml)溶液中，室温下搅拌2小时后， 收集固体物并干燥，得产率21％酯。MS.所得酯(0.24 mmoles,0.14g)在5ml乙醇和5ml 1N NaOH中温热15分 钟，室温下搅拌1小时，再凝缩。将水(20ml)加入到残留物中， 用5N HCl调PH值至3.0，过滤出沉淀并干燥，得产率86％ 1-[1-氧代-2-[4-(2-羧基-3-羟基苯甲酰基)氨基 -1H-咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-苯氧基-L-脯氨酸。 MS.

M.Pt.:155-170℃

C30H34N4O8计算值：

  C,62.27；H,5.92；N,9.68

实测值：

  C,62.01；H,5.66；N,9.26

            实施例21 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]辛基]-L-脯氨酸

二异丙基乙胺(39.6mmoles,5.1g)在0℃下加入到L -脯氨酸苄酯盐酸盐(39.6mmoles,10.1g)/DMF(20ml) 溶液中，搅拌1小时。该溶液加入到2-(4-硝基-1H-咪唑- 1-基)辛酸(39.6mmoles,10.1g)和羟基苯并三唑(43 mmoles,5.8g)的DFM(10ml)溶液中，搅拌30分钟，在 两小时内分批加入二环己基碳化二亚胺(43mmoles,8.97g)， 加入乙酸乙酯(50ml)，将溶液过滤，经硫酸钠干燥并浓缩。油状 物在硅胶上色谱提纯，以40％乙酸乙酯/己烷洗脱，产生5.32g 1-[1-氧代-2-[4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛基]- L-脯氨酸苄酯。

1-[1-氧代-1-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛基] -L-脯氨酸苄酯(2.46mmoles,0.89g，异构体A)在乙 醇中用0.5g 10％Pd/C还原。过滤掉催化剂，浓缩溶液。所得 胺溶解在5ml THF中。加入磺基苯甲酸酐(2.46mmoles, 0.46g)，搅拌30分钟，除去溶剂；将残留物与乙醚一起研制。 固体物溶解在3ml 1N NaOH中，搅拌2小时，用1N HCl酸化到 PH为3.5。产物经过滤，然后在反相硅胶上色谱提纯，产生96 mg1-[1-氧代-2-[4-2-磺基苯甲酰基)氨基-1H- 咪唑-1-基]辛基]-L-脯氨酸。MS.

M.Pt.:190-195℃。

C23H30N4O7S计算值：

  C,54.54；H,5.97；N,11.06

实测值：

  C,54.46；H,6.03；N,11.08

以类似方式处理异构体B，和115mg产物。MS.

M.Pt.:163-170℃

实测值：

  C,54.37；H,6.00；N,11.96

下列实施例以相似的方式制备，进一步说明下式定义的本发明化 合物的合成： 实施例   R    产率(％)    p.p.(℃)          元素分析 22     甲基      4        46-170      C30H36N4O8S·0.5H2O计算值

                                  C,58.01；H,5.96；N,9.02

                                  实测值C,58.14；H,6.16；N,9.32 23     乙基      3        155-165     C31H38N4O8S·1.0H2O：计算值

                                  C,57.75；H,6.25；N,8.68

                                  实测值：C,57.48；H,6.08；N,8.80. 24     i-丙基    2        175-185     C32H40N4O8S：计算值

                      (分解)      C,59.98；H,6.29；N,8.74

                                  实测值：C,59.83；H,6.46 N,8.51. 25     叔丁基    3        162-270     C33H42N4O8S：计算值

                                  C,60.53；H,6.47；N,8.56

                                  实测值：C,60.92；H,6.95；N,7.73. 26     环戊基    2        172-180     C34H42N4O8S：计算值

                                  C,61.24；H,6.35；N,8.40

                                  实测值：C,61.50；H.6.47；N,8.47. 27     苯基      3        154-165     C35H38N4O8S：计算值

                                  C,62.30；H,5.68；N,8.30

                                  实测值：C,62.41；H,5.83；N,8.07. 28     F         5        150-190     C29H33F3N4O8S·1.5H2O：计算值

                                  C,55.63；H,5.43；N,8.90

                                  实测值：C,55.68；H,5.67；N,8.42. 29     CF3       4        155-162     C30H33N4O8S·1.5H2O：计算值

                                  C,51.94；H,5.19；N,8.00

                                  实测值：C,52.33；H,4.87；N,7.64. 30   SCH3     2    162-168    C30H36N4O8S2：计算值

                          C,55.89；H,5.63；N,8.69

                          实测值：C,55.68；H,5.56；N,8.40. 31   S(O)CH3  3    160-170    C30H36N4O8S·1.5H2O：计算值

                          C,51.94；H,5.19；N,8.00

                          实测值：C,52.33；H,4.87；N,7.64. 32   SO2CH3   5    170-182    Calcd for C30H36N4O10S2：计算值

                          C,53.24；H,5.36；N,8.28

                          实测值：C,53.30；H,5.52；N,8.25. 33   CO2H     4    185-195    C30H34N4O10S·3.0H2O：计算值

                          C,51.71；H,5.78；N,8.04

                          实测值：C,51.57；H,5.47；N,7.66 34   CONH2    5    141-151    C30H35N5O9S：计算值

                          C,56.15；H,5.50；N,10.91

                          实测值：C,54.82； H,5.87；N,12.46. 35   CH2OH    1    160-172    C30H36N4O9S：计算值

                          C,57.31；H,5.77；N,8.91

                          实测值：C,56.85；H,5.81；N,9.31 36   CH2CO2H  5    160-175    C31H36N4O10S·0.5H2O：计算值

                          C,55.88；H,5.55；N,8.42

                          实测值：C,55.46；H,5.81；N,8.71 37 (CH2)2CO2H 3    140-148    C32H38N4O10S：计算值

                          C,57.30；H,5.71；N,8.35

                          实测值：C,57.03；H,5.93；N,8.29 38   1-咪唑   2    175-       C32H36N6O8S：计算值

               180(分解)  C,57.82；H,5.46；N,12.64

                          实测值：C.56.57；H,5.51 39 175-181    C33H41N5O10S2：计算值

       C,54.16；H,5.65；N,9.57.

       实测值：C,54.24；H,5.90；N,9.49 40 195-200    C30H37N5O10S2：计算值

       C,52.09；H,5.39；N,10.12.

       实测值：C,52.26；H,5.56；N,9.93. 41 165-170    C33H35N5O11S·0.25HCl：计算值

       C,55.14；H,4.94；N,

       实测值：C,55.30；H,5.14；N,9.75 42 230-240    C31H39N4O11FS·1.5HCl：计算值 (分解)     C,48.90；H,5.36；N,7.36

       实测值：C,49.21；H,5.38；N,7.15 43 177(分解)** 44 185(分解)** 45 185℃      Calcd for C31H35N7O8S0.62HCL： (分解)     C,54.09；H,5.22；N,14.24

       Found:C,54.12；H,5.25；N,14.09. 46 157-162℃  Calcd for C34H41N5O11PS: (分解)     C,56.11；H,5.67；N,9.62

       Found:C,56.40；H,5.65；N,9.32. 47 185-190℃** (分解) 48    乙基    3     155-165    C31H38N4O9S·1.0H2O：计算值

                           C,56.3；H,6.05；N,8.47

                           实测值：C,56.6；H,5.93；N,8.71 49    i-丙基  4     138-145    C32H40N4O9S：计算值

                           C,58.52；H,6.14；N,8.53

                           实测值：C,58.62；H,6.23；N,8.45. 50    n-丁基  2     134-155    Calcd for C33H42N4O9S：计算值

                           C,59.09；H,6.31；N,8.35

                           实测值：C,58.85；H,6.31；N,8.30. 51    i-丁基  7     160-       C33H42N4O9S·0.17HCl：计算值

                165(分解)  C,58.44；H,6.28；N,8.28.

                           实测值：C,58.48；H,6.46；N,8.65 52    环戊基  3     170-       C33H42N4O9S：计算值

                175(分解)  C,59.09；H,6.31；N,8.35

                           实测值：C,58.97；H,6.22；N,8.25 53    CF3  5     163-       C30H33F3N4O9S：计算值

                165(分解)  C,52.78；H,4.87；N,8.21

                           实测值：C,53.00；H,5.01；N,8.10. 54    环戊基  7     170-       C34H42N4O9S·0.4HCl：计算值

                175(分解)  C,58.56；H,6.13；N,8.03.

                            实测值：C,58.61；H,6.05；N,8.18. 55 环丙基甲基 5     163-       C33H40N4O9S：计算值

                170(分解)  C,59.27；H,6.03；N,8.38

                           实测值：C,59.01；H,5.87；N,8.55. 55    环乙基-甲基  11   170-       C36H46N4O9S·9.73HCl：计算值

                    174(分解)  C,58.63；H,6.39；N,7.60.

                               实测值：C,58.66；H,6.13；N,7.57. 57    CH2CO2H      8    161-164    C31H36N4O11S：计算值

                               C,55.35；H,5.39；N,8.33

                               实测值：C,55.51；H,5.57；N,6.12 58    C(CH3)2CO2H 1  167-       C33H40N4O11S·0.2HCl：计算值

                    175(分解)  C,54.55；H,5.65；N,7.71

                               实测值：C,54.43；H,5.59；N,8.11. 59 5                       169-       C30H34N4O10S·0.5HCl：计算值

                    175(分解)  C,54.52；H,5.26；N,8.48

                               实测值：C,54.35；H,5.25；N,8.25. 60 2                       152-162    C31H38N4O10S·0.5HCl：计算值

                               C,54.52；H,5.26；N,8.48

                               实测值：C,54.35；H,5.25；N,8.25. 61 5                       170-175    C33H36N4O10S·0.5H20：计算值

                               C,59.37；H,5.70；N,8.40

                               实测值C,59.06；H,5.68；N,8.64. 62 2    160-180    C34H38N4O9S·0.5H2O：计算值

            C,59.30；H,5.71；N,8.14

            实测值：C,59.40；H,5.60；N,7.89. 63 8    ＞200      C34H36N4O10S·0.75NaCl：计算值

            C,55.44；H,4.92；N,7.61

            实测值：C,55.18；H,5.05；N,7.79. 64 4   170-190     C33H36N4O8S·1.0H2O：计算值

            C,59.37；H,5.70；N,8.40

            实测值：C,59.76；H,5.70；N,8.45. 65 1   185-        C32H35N5O8S·1.0HCl：计算值

190(分解)   C,56.01；H,5.29；N,10.21

            实测值：C,56.38；H,5.65；N,10.21 66 9   170-        C32H38N4O8S·1.0HCl：计算值

175(分解)   C,56.92； H,5.82；N,8.30

            实测值：C,57.33；H,5.84；N,8.11 67 7   175-182     C33H40N4O8S·0.6HCl：计算值

            C,58.75；H,6.07；N,8.30

            实测值：C,58.67；H,6.00；N,8.53. 68 7   170-        C31H34N4O9S·1.2HCl：计算值

180(分解)   C,54.56；H,5.20；N,8.20

            实测值：C,54.44；H,5.16；N,8.44. 69 6   170-        C33H30N4O9S·0.5HCl：计算值

178(分解)   C,57.28；H,5.48；N,8.48

            实测值：C,57.27；H,5.49；N,8.35. 70       3    193-      C32H34N4O11S：计算值

              200(分解) C,56.30；H,5.02；N,8.21

                        实测值：C,56.19；H,5.10；N,8.21. 71          14   173-      C35H36N4O9S·0.52HCl：计算值

              180(分解) C,59.45；H,5.20；N,7.92

                        实测值：C,59.36；H,5.38；N,8.20 72          3    168-      C31H34N4O8S2·3.5HCl：计算值

              172(分解) C,47.59；H,4.83；N,7.16

                        实测值：C,47.52；H,4.63；N,7.32. 73          3    180-      C28H33N5O8S1·3.0HCl：计算值

              183(分解) C,47.43；H,4.88；N,9.90

                        实测值：C,47.01； H,4.88；N,10.49. 74         6    225-      C26H31N5O9S2·75HCl：计算值

              230(分解) C,50.62；H,5.19；N,11.35

                        实测值：C,50.62；H,5.18；N,11.19. 75  甲氧基   3    160-170   C31H36N8O6·1.5H20：计算值

                        C,57.80；H,6.10；N,17.40

                        实测值：C,57.68；H,5.75；N,17.32. 76    叔丁氧基     17  149-       C34H42N8O6·0.5HCl：计算值

                   156(分解)  C,60.32；H,6.33；N,16.55

                              实测值：C,60.46；H,6.22；N,16.69. 77    CH2CO2H     5   135-146    C32H36N8O7·1.0H2O：计算值

                              C,57.90；H,5.70；N,16.90

                              实测值：C,57.87；H,5.81；N,15.40 78    CO2H       5   157-178    C31H34N8O7：计算值

                              C,59.04；H,5.43；N,17.77

                              实测值：C,58.88；H,5.54；N,17.54. 79    OCH2CO2H  4   175-190    C32H36N8O8·1.5H2O：计算值

                              C,55.89；H,5.72；N,16.29

                              实测值：C,55.64；H,5.37；N,16.18. 80    乙基         2   133-143    C30H38N4O8·1H2O：计算值

                              C,61.5；H,6.45；N,8.97；

                              实测值：C,61.0；H,6.29；N,9.05 81    OH          1   135-       C30H34N4O9计算值

                   140(分解)  C,60.60；H,5.76；N,9.42

                              实测值：C,48.81；H,4.65；N,7.14. 82        甲氧基     4    127-135    C31H36N4O9·1.0H2O：计算值

                                 C,59.41；H,6.06；N,8.94

                                 实测值：C,59.41；H,5.96；N,9.05. 83        乙氧基     5    133-137    C32H38N4O9·1.0H2O：计算值

                                 C,59.93；H,6.24；N,8.74

                                 实测值：C,60.06；H,6.14；N,9.15. 84        正丁氧基   2    145-151    C34H42N4O9·1.5H2O：计算值

                                 C,60.26；H,6.60；N,8.26

                                 实测值：C,59.97；H,6.28；N,7.95. 85        CO2H     3    155-160    C31H34N4O10·2.0H2O：计算值

                                 C,56.52；H,5.81；N,8.50

                                 实测值：C,56.78；H,5.49；N,8.47. 86        CH2CO2H 3    123-134    C32H36N4O10计算值

                                 C,60.37；H,5.70；N,8.80

                                 实测值：C,60.11；H,5.82；N,8.76. 87        CN         3    141-151    C31H33N5O8·1.5H2O：计算值

                                 C,59.04；H,5.75；N,11.10

                                 实测值：C,59.27；H,5.72；N,11.42. 8   9     148-153    C33H38N4O8·0.75HCl：计算值

                    C,61.35；H,6.05；N,8.67

                    实测值：C,61.30；H,6.01；N,8.64. 89   2     146-152    C34H36N4O8·0.5H2O：计算值

                    C,6 4.04；H,5.84；N,8.78

                    实测值：C,63.98；H,5.77；N,8.65 90  4     130-135    C32H38N4O10：计算值

                    C,58.52；H,6.13；N,8.53

                    实测值：C,58.30；H,5.98；N,8.40

              实施例91 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]辛基]-4-顺式-(4-亚甲基膦 酸)-苯氧基)-L-脯氨酸

将NaH(9.3g,232mmol,60％矿物油中的分散体)在 0℃下分成小份分批加入到二甲基亚磷酸酯(22.4ml,244 mmol)的无水THF(400ml)溶液中。然后经套管引入100ml 无水THF中的苄氧基苄基氯(53.7g,232mmol)。所形成 的混合物温热至室温并搅拌过夜。真空除去溶剂，所形成的油状物在 水/乙醚(各300ml)中分配。将两层分离，水层用乙醚提取(2 ×200ml)，合并有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，给出78克 稠油状物。色谱提纯(Sio2,75％乙酸乙酯/25％己烷)给出 36.6g(52％)二甲基-(4-苄氧基)-苄基膦酸酯固体残 留物。MS.

C16H19O4P计算值：

  C,62.74；H,6.25

实验值：

  C,62.96；H,6.23

二甲基-(4-苄氧基)-苄基膦酸酯(19.4g,63mmol) 的100ml含1％浓盐酸的乙醇溶液用840mg 5％Pd/C处理。 混合物在40psi下加氢30分钟。反应混合物经硅藻土过滤，滤液 真空浓缩，给出13.6g(100％)二甲基-(4-羟基)-苄 基膦酸酯白色固体。M.Pt.:126-129℃。

C9H13O4P计算值

  C,50.01；H,6.06

实测值：

  C,50.21；H,6.09

将三苯基膦(10.6g,39.4mmol)和二甲基-(4-羟 基)-苄基膦酸酯(7.9g,37.8mmol)在N2下，0℃时， 加入到N-苯甲氧甲酰基-反式-4-羟基脯氨酸甲酯(10.0g, 35.8mmol)的无水THF(400ml)溶液中。将偶氮二羧酸二 乙酯(6.3ml,39.4mmol)在30分钟期间逐滴加入到该混合 物中。使反应混和物温热至室温并搅拌18小时。真空除去溶剂，将 残留物色谱提纯(SiO2,50-100％乙酸乙酯/己烷，给出 13.3g(75％)，N-苯甲氧甲酰基-4-(顺式)-(二甲 基-4-氧代苄基膦酸酯)-L-脯氨酸甲酯，呈稠油状。

C23H28NO8P计算值：

  C,57.86；H,5.91；N,2.93

实测值：

  C,57.66；H,6.04；N,3.02

N-苯甲氧甲酰基-4-(顺式)-(二甲基-4-氧代苄基膦 酸酯)-L-脯氨酸甲酯(6.6g,13.8mmol)的100ml含 1％浓盐酸的乙醇溶液用1.0g 10％Pd/C处理。混合物在40 psi下加氢2小时，然后经硅藻土垫过滤除去催化剂。将滤液浓缩 至油状，然后在CHCl3和饱和NaHCO3(各100ml)中分配。将两 层分离，干燥(Na2SO4)有机层，真空浓缩，给出淡黄色油状去保 护基脯氨酸酯粗产物。

在一个分离烧瓶中，将2-(4-硝基咪唑)-辛酸(3.7g, 14.5mmol)溶液在25ml无水CH2Cl2中，在该溶液中加入草 酰氯(1.7ml,18.9mmol)，接着加入3滴DMF。当气体逸 出停止后，真空除去溶剂，给出琥珀色油状酰基氯(该油状物另加 20ml CH2Cl2蒸发出)。该酰基氯立即用于下面的反应。

将N,N-二异丙基乙胺(2.7ml,15.1mmol)在10℃ 下加入到上述脯氨酸酯的20ml无水CH2Cl2溶液中，上述酰基氯 以10ml CH2Cl2溶液的形式从所附漏斗中逐滴加入。所形成的混 合物温热至室温，并搅拌18小时。反应物接着在乙酸乙酯/水(各 200ml)中分配。分离两层，水层用乙酸乙酯提取(3×100ml)。 合并有机层，用盐水洗涤，接着用水洗涤。然后干燥有机层 (Na2SO4)并真空浓缩，给出油状1-[1-氧代-2-(4-硝 基-1H-咪唑-1-基)辛基]-4-顺式-[(4-二甲基亚甲 基膦酸酯)-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯。色谱(SiO2,1％甲醇 /乙酸乙酯)分离出非对映异构的辛酰胺，得到1.57g(19％) 的(R,S,S)异构体，和1.225克(S,S,S)异构体以 及1.12g混合物馏分。(R,S,S,)异构体数据如下： MS.

C26H37N4O9P计算值

  C,53.79；H,6.42；N,9.65

实测值：

  C,53.26；H,6.58；N,9.18 (S,S,S)异构体数据如下： MS.

C26H37N4O9P计算值

  C,53.79；H,6.42；N,9.65

实测值：

  C,53.55；H,6.47；N,9.38

1.0g 5％Pd/C加入到4-硝基咪唑辛酰胺(4.0g, 6.9mmol)的50ml无水乙醇溶液中，混合物在40psi下加 氢30分钟，然后混合物通过硅藻土垫除去催化剂。滤液浓缩成琥珀 色油状物，该油状物与无水THF共沸两次。

在一个分离烧瓶中，磺基苯甲酸酐(1.4g,7.6mmol)在 N2下溶解在5ml无水THF中。于该溶液中加入上述氨基咪唑的 5ml无水THF溶液。搅拌30分钟后，该溶液与乙醚/己烷一起 研制，经过滤收集到4.70g(93％)淡黄色固体磺酸。该产物， 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪 唑-1-基]辛基]-4-顺式[(4-二甲基亚甲基膦酸酯)苯氧 基]-L-脯氨酸甲酯不经进一步纯化用于下面的反应。M.Pt.: 110℃(分解)。MS.

C33H43N4O11PS计算值：

  C,53.94；H,5.90；N,7.62

实验值：

  C,53.66；H,5.94；N,6.85。

将三甲基甲硅烷基溴化物(5.0g,32.4mmol)于0℃下 在15分钟期间逐滴加入到上述甲基酯(4.70g,6.5mmol) 的25ml无水CH2Cl2溶液中。形成的混合物温热至室温并搅拌1 小时。真空除去溶剂，残留物溶解在16ml 2N NaOH中，搅拌1 小时后，反应混合物用5N HCl酸化至PH=1.0。含水物用 10％乙醇/乙酸乙酯(3×50ml)提取。将有机物干燥 (Na2SO4)并浓缩，给出固体残留物，将其溶解在最小量的无水乙 醇中，并用乙醚/己烷研磨。过滤分离给出2.79g(61％)本 标题膦酸淡黄色固体。M.Pt.:190℃(分解)。MS.

C30H37N4O11PS计算值：

  C,52.02；H,5.38；N,8.09

实测值：

  C,51.80；H,5.42；N,7.91

              实施例92

1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-

1H-咪唑-1-基]辛基]-4-顺式[(4-N-甲亚

磺酰氨基)苯氧基]-L-脯氨酸

将三苯基膦(12.7g,48mmol)和4-硝基酚(6.7g, 48mmol)在0℃和N2下加入到N-Boc-反式-4-羟基脯氨酸 甲酯(10.0g,41mmol)的150ml无水THF溶液中。将偶 氮二羧酸二乙酯(7.7ml,48mmol)在30分钟期间逐滴加入到 上述混合物中。混和物温热至室温，搅拌2天后，真空除去溶利。所 得粗制油状物依次用每份200ml甲苯和乙醚处理并经结晶除去三 苯膦氧化物和二乙基偶氮二酰肼，形成的油状物然后经色谱提纯 (SiO2,15-50％乙酸乙酯/己烷)，给出5.2g(34％) 淡黄色油状N-Boc-4-(顺式)-(4-硝基苯氧基)-L-脯 氨酸甲酯。

C17H22N2O7计算值：

  C,55.73；H,6.05；N,7.65

实测值：

  C,55.94；H,6.09；N,7.59

将1.5g 10％Pd/C加入到N-Boc-4(顺式)-(4- 硝基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯(9.0g,24.7mmol)的l00ml 乙醇溶液中。在40psi下将该混合物加氢3小时。然后将反应通 过硅藻土垫除去催化剂。真空浓缩给出一种油状物，立即用于下面的 反应。

将上述油状物溶解在50ml无水CH2Cl2和11.5ml(65.5 mmol)N,N-二异丙基乙胺中。通过一个附设漏斗将在10ml CH2Cl2中的甲磺酰氯(6.4g,55mmol)溶液滴加入到上面形 成的混合物中。搅拌2小时后，反应物倒入H2O(200ml)中。水 层用乙酸乙酯提取(3×100)，将有机层干燥(Na2SO4)，并 真空浓缩至油状。色谱提纯(SiO2,25％乙酸乙酯/己烷)给出 3.22g(27％)无色油状N-Boc-4-(顺式)-((4,- N,N-二甲亚磺酰氨基)-苯氧基)-L-脯氨酸甲酯。

C19H28N2O9S2计算值：

  C,46.33；H,5.73；N,5.69

实测值：

  C,46.16；H,5.48；N,5.45

将三氟乙酸(1.15ml,18mmol)室温下加入到N-Boc -4-(顺式)-[(4-N,N-二甲亚磺酰氨基)-苯氧基]- L-脯氨酸甲酯(3.0g,6.1mmol)的40ml无水CH2Cl2溶 液中。搅拌3小时后，在真空中除去溶剂，给出油状物，将该油状物 在饱和碳酸氢钠和乙酸乙酯(各100ml)中分配。将有机相干燥 (Na2SO4)并浓缩给出2.27g(94％)4-(顺式)-[(4 -N,N-二甲亚磺酰氨基)-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯固体物， 立即用于下面的反应。

使用上述描述的方法将2-(4-硝基咪唑)辛酸(1.7g, 6.7mmol)转化成酰基氯并与上面的脯氨酸酯反应。将粗制反应混 合物色谱提纯(SiO2,70-100％乙酸乙酯/己烷)给出1.66g (43％)(R)-1-[1-氧代-2-(4-硝基-1H-咪唑 -1-基)辛基]-4-(顺式)-[(4-N,N-二甲亚磺酰氨 基)-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯白色固体。M.Pt.:106- 109。

C25H35N5O10S2计算值：

  C,47.69；H,5.60；N,11.12

实测值：

  C,47.88；H,5.51；N,11.22

将0.5g 5％Pd/C加入到(R)-1-[1-氧代-2- (4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛基]-4-(顺式)-[(4 -N,N-二甲亚磺酰氨基)-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯(1.26g, 2.0mmol)的50ml无水乙醇溶液中。混合物在40psi下加 氢1.5小时，将混合物通过硅藻土垫除去催化剂。浓缩滤液得琥珀 色油状物，该油状物与无水THF共沸2次。

在一个分离烧瓶中将磺基苯甲酸酐(0.40g,2.2mmol) 在N2下溶解在5ml无水THF中。于该溶液中加入上述氨基咪唑 的5ml无水THF溶液。搅拌30分钟后，溶液与乙醚/己烷一起 研制，经过滤收集到1.50g(95％)(R)-1-[1-氧代 -2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛 基]-4-(顺式)-[(4-N,N-二甲亚磺酰氨基)-苯氧基] -L-脯氨酸甲酯浅黄色固体。该中间体不经进一步纯化用于下面的 反应。 M.P.165-170℃。MS.

C32H41N5O12S3·1.0H2O计算值：

  C,47.93；H,5.40；N,8.73

实测值：

  C,48.31；H,5.40；N,8.44

(R)-1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨 基-1H-咪唑-1-基]辛基]-4-(顺式)-[(4-N,N -二甲亚磺酰氨基)-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯(0.40g, 0.52mmol)在室温下溶解在1N NaOH(3ml)和THF(2ml) 中。将溶液搅拌过夜。以1N HCl调PH至1.0。沉淀形成，用 10％乙醇/乙酸乙酯萃取含水物，干燥(Na2SO4)并真空浓缩， 给出固体残留物将之用MeOH乙醚一起研制，产生0.27g(75％) (R)-1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基- 1H-咪唑-1-基]辛基]-4-(顺式)-((4-N-甲亚磺 酰氨基)-苯氧基)-L-脯氨酸白色固体。M.Pt.:195- 198℃.MS.

C30H37N5O10S2计算值：

  C,52.09；H,5.39；N,10.12

实测值：

  C,51.82；H,5.47；N,10.28

              实施例93 (R)-1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基) 氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]-4-(顺式)-((4 -N-三氟甲亚磺酰氨基)-苯氧基)-L-脯氨酸

用类似于实施例92的方法制备(R)-1-[1-氧代-2- [4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]- 4-(顺式)-((4-N-三氟甲亚磺酰氨基)-苯氧基)-L- 脯氨酸。MP145℃(分解).MS.

  C30H33N5O10S2F3·1.0NaCl计算值：

  C,46.93；H,4.84；N,9.99

实测值：

  C,46.97；H,4.58；N,9.75

            实施例94 (R)-1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基) 氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]-4-(顺式)-[(4 -N,N-甲基-甲亚磺酰氨基-苯氧基]-L-脯氨酸

将N,N-二异丙基乙胺(31.0g,42.5mmol)加入到 4-苄氧苯胺(21.7g,108mmol)的100ml无水CH2Cl2溶液中。混合物冷至10℃，以甲磺酰氯(18.ml,234mmol) 处理。搅拌1小时后，反应物在水/乙酸乙酯中分配。通过过滤收集 所形成的固体，真空中干燥给出25.7g(68％)4-苄氧基- N,N-二甲亚磺酰氨基苯棕色固体。M.Pt.:212-215℃ MS.

C15H17NO5S2计算值：

  C,50.69；H,4.82；N,3.94

实测值：

  C,50.87；H,4.85；N,3.91

4-苄氧基-N,N-二甲基亚磺酰氨基-苯(25.0g, 71.0mmol)的300ml THF溶液中加入1N NaOH(250 ml)。形成的溶液在70C下搅拌2小时，当冷却后就用5N HCl酸 化该混合物至PH=1.0。用CHCl3提取(5×250ml)，接着 干燥(Na2SO4)并真空浓缩，给出15.05g(51％)4-苯 氧基-N-甲亚磺酰氨基苯白色固体。M.Pt.155-158℃, MS.

C14H15NO3S计算值：

  C,60.63；H,5.45；N,5.05

实测值：

  C,60.59；H,5.46；N,5.01

于上述化合物(15.0g,55.0mmol)的45ml无水DMF 溶液中加入K2CO3(15.3g,110mmol)。该混和物中再加入 MeI(11.8g,83.0mmol)，在室温下搅拌18小时后，形成 沉淀，先用水稀释反应液，接着真空过滤收集该沉淀。真空干燥，给 出15.7g(97％)4-苄氧基-N,N-甲基-甲亚磺酰氨基 苯白色固体。M.Pt.175-178℃,MS.

  C15H17NO3S计算值：

  C,61.83；H,5.88；N,4.81

实测值：

  C,62.04；H,5.96；N,4.97

4-苄氧基-N,N-甲基-甲亚磺酰氨基苯(14.0g, 48mmol)的100ml乙醇溶液中加入4.0g 5％Pd/C，混合物 在40psi下加氢2小时，反应物然后通过硅藻土垫，将滤液真空 浓缩，给出9.93g(100％)4-N,N-甲基-甲亚磺酰氨 基酚白色固体。M.Pt.117-120℃,MS.

  C8H11NO3S计算值：

  C,47.75；H,5.51；N,6.96

实测值：

  C,47.65；H,5.28；N,6.88

用与实施例92类似的方法由该物质制备本标题化合物。

          实施例95 (R)-1-[1-氧代-2[4-(2-磺基苯甲酰基) 氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]-4-(顺式)-[(4 -(亚甲基-N-甲亚磺酰氨基))-苯氧基]-L-脯氨酸

在N2下，于N-苯甲氧甲酰基-反式-4-羟基-L-脯氨酸 甲酯(10.0g,35.8mmol)的200ml无水THF溶液中加 入三苯基膦(10.6g,39.4mmol)和4-氰基酚(4.7g, 39.4mmol)。该溶液冷却至0℃，并用偶氮二羧酸二乙酯(6.3 ml,39.4mmol)处理(在30分钟期间逐滴加入)。反应被加温 至室温并搅拌2天。真空除去溶剂，将残留物色谱提纯(SiO2,30％ 乙酸乙酯/己烷)，给出12.1g(89％)N-苯甲氧酰基-4 -(顺式)-(4-氰基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯无色油状物。 MS.

  C21H20N2O5计算值：

  C,66.31；H,5.30；N,7.36

实测值：

  C,66.10；H,5.34；N,7.50

N-苯甲氧甲酰基-4-(顺式)-4-氰基苯氧基)-L-脯 氨酸甲酯(3.8g,10mmol)的75ml甲醇溶液中加入COCl2(2.6g,20mmol)。该溶液冷却至0℃，然后用NaBH4(3.8g, 100mmol)处理(分成小份分批加入)。搅拌2小时后，加入 50ml 3N HCl。搅拌该溶液15分钟后，反应物在H2O/乙醚 (各200ml)中分配。将两层分离，水相用乙醚提取(2×100 ml)，然后用浓NH4OH溶液将水相调成碱性，用乙酸乙酯提取(3 ×100ml)，接着干燥(Na2SO4)，真空浓缩，给出3.50g (90％)N-苯甲氧基甲酰基-4-(顺式)-[(4-氨甲基) -苯氧基]-L-脯氨酸甲酯油状物。该物不经纯化用于下面的反应。 MS.

  C21H24N2O5计算值：

  C,65.61；H,6.29；N,7.29

实测值：

  C,65.87；H,6.04；N,7.03

N-苯甲氧甲酰基-4-(顺式)-[(4-氨甲基)-苯氧基] -L-脯氨酸甲酯(0.90g,2.34mmol)的15ml无水 CH2Cl2溶液中，加入N,N-二异丙胺(0.6ml,3.4mmol)， 将该溶液冷却至0℃，然后，加入甲磺酰氯(0.22ml，2.8 mmol)的5ml CH2Cl2溶液进行处理。搅拌1.5小时后，反应物 在乙酸乙酯/水(各50ml)中分配。将两层分离，水层以乙酸乙酯 提取(2×50ml)，将有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到油 状粗产物。色谱提纯(SiO2,50/50乙酸乙酯/己烷)给出 0.74g(70％)N-苯甲氧甲酰基-4-(顺式)-[(4- 亚甲基-N-甲亚磺酰氨基))-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯无色油 状物。MS.

室温下，于(-)-辛可尼定(48.0g,163mmol)的 880ml蒸馏水溶液中加入2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基) 辛酸(83.0g,326mmol)的440ml乙醇溶液。于该混合物 中加入三乙胺(11.7ml)。然后，将混合物加热到80℃，滴加 入三乙胺(5-10ml)保持PH在6.9-7.1之间。在PH稳 定在7.01之后，使溶液冷却至室温，静置过夜，便产生(R)- 2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)-辛酸-辛可尼定盐晶体。 晶体盐经过滤收集，然后将该盐在乙酸乙酯/水(各200ml)中制 成悬浊液，于其中加入1N HCl(750ml)，将两层分离，水层用 乙酸乙酯提取(2×500ml)，合并有机层，干燥(Na2SO4)并 真空浓缩，给出29.9g(72％)(R)-2-(4-硝基-1 H-咪唑-1-基)辛酸灰白色固体物。M.Pt.116-118℃

  C11H17N3O4计算值：

  C,51.76；H,6.71；N,16.46

实测值：

  C,51.89；H,6.76；N,16.20[α]D

  -29.9(C1.00，乙醇)

通过将酸转化为其甲酯(重氮甲烷)，接着用手性柱进行HPLC 分析测定的对映体过剩量为96％

(R)-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸(16.09, 63.0mmol)溶解在1L无水甲醇中，于该溶液中加入pTSOH(300 mg)，将反应物加热回流16小时。当冷却后即真空除去溶剂，给出 油状物，将其溶解在300ml乙酸乙酯中，该溶液用饱和NaHCO3溶 液洗涤(2×250ml)，将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩， 得到13.2g(78％)(R)-甲基-2-(4-硝基-1H- 咪唑-1-基)辛酸酯琥珀色油状物。

  C12H19N3O4计算值：

  C,53.32；H,7.11；N,15.60

实测值：

  C,53.23；H,7.05；N,15.39

(R)-甲基-2-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)辛酸酯 (13.0g,45.7mmol)溶解在150ml无水乙醇中，该溶液 中加入2.0g 10％Pd/C。混合物在40psi下加氢2小时， 将反应物通过硅藻土垫除去催化剂。滤液浓缩成油状物，该油状物用 无水THF(100ml)蒸发2次。粗产物溶液在100ml无水 THF中，并用KOAc(4.44g)和K2CO3(3.12g)处理。 该混合物中加入磺基苯甲酸酐(8.83g,47.7mmol)。反应 搅拌4小时后形成沉淀，混合物用THF(100ml)稀释，过滤收 集固体，真空干燥，给出22.5g(R)-甲基-[(2-磺基苯 甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]-辛酸酯钾盐。该物质不需进 一步提纯即用于下面的反应。

上述钾盐(22.5g)溶解在200ml水和100ml乙醇的 混合物中，该溶液中加入1N NaOH(53ml)，将反应液搅拌3小 时。真空除去乙醇，用5N HCl酸化水溶液至PH=1.5。该溶 液用10％乙醇/乙酸乙酯提取(3×200ml)，将有机层干燥 (Na2SO4)并真空浓缩，给出8.65g(两步得46％)(R) -[(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]-辛酸白色 固体。MS.

C18H23N3O6S计算值：

  C,52.80；H,5.66；N,10.26

实测值：

  C,52.53；H,5.59；N,10.27

N-苯甲氧甲酰基-4-(顺式)-[(4-(亚甲基-N-甲 亚磺酰氨基))-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯(1.5g,3.25 mmol)的50ml无水乙醇溶液中加入0.5g 5％Pd/C。该混合物 在40psi下加氢1.5小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫， 将滤液真空浓缩，给出1.07g4-(顺式)-[(4-(亚甲基 -N-甲亚磺酰氨基)，苯氧基]-L-脯氨酸甲酯油状物。MS. 该物质立即用于下面的反应。

上述胺的10ml无水DMF溶液中加入(R)-[(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]-辛酸(1.00g,2.45 mmol)和羟基苯并咪唑(0.37g,2.77mmol)，该混合物冷 却至0℃，然后用二环己基碳化二亚胺(0.56g,2.70mmol) 处理。所得溶液温热至室温，并搅拌48小时。过滤除去二环己基脲 后，滤液用100ml乙酸乙酯稀释并用水洗涤几次。将有机层干燥 (Na2SO4)并真空浓缩至油状物，色谱提纯(SiO2,5％甲醇/ CHCl3)给出0.84g(34％)(R)-1-[1-氧代-2- [4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基]辛基]- 4-(顺式)-[(4-(亚甲基-N-甲亚磺酰氨基))-苯氧基] -N-脯氨酸甲酯白色固体。M.Pt.150℃(分解)。

C32H41N5O10S2计算值：

  C,53.40；H,5.74；N,9.73

实测值：

  C,53.66；H,5.97；N,9.50

(R)-1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨 基-1H-咪唑-1-基]辛基]-4-(顺式)-[(4-(亚甲 基-N-甲亚磺酰氨基))-苯氧基]-L-脯氨酸甲酯(0.37g, 0.52mmol)溶解在1N NaOH(3.0ml)和THF(7ml)的 混合物中，将该溶液搅拌1小时，然后真空除去THF，水溶液以1 N HCl酸化至PH=1.0，以5％乙醇/乙酸乙酯提取两次，接 着干燥(Na2SO4)有机层并浓缩，产生固体残留物，用乙醇/乙酸 乙酯-乙醚研制，给出0.26g(74％)(R)-1-[1-氧 代-2-[4-(2-磺基苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基]-4-(顺式)-[(4-(亚甲基-N-甲亚磺酰氨基)) -苯氧基]-L-脯氨酸灰白色固体。M.Pt.172-176

C31H39N5O10S2计算值；

  C,52.75；H,5.57；N,9.92

实测值：

  C,52.54；H,5.53；N,10.15

如前面所讨论的，式Ⅰ化合物是一种潜在有效的血管紧张肽Ⅱ的 拮抗剂。有代表性的式Ⅰ化合物阻止血管紧张肽Ⅱ受体键合的能力， 用肾上腺肾小球(glomeralosa)试验测定。拮抗诱导血管收缩的血 管紧张肽的能力以兔主动脉试验系统评估。

      肾上腺肾小球(Glomerulosa)试验系统

I125-血管紧张肽Ⅱ对肾上腺膜的键合在96孔滤板中常规进 行。肾上腺膜由差速离心从鼠肾上腺的被膜(Capsular)部分(连接 肾小球(glomerulosal)层)制备。简介如下：在PH7.5和4℃ 下，使用polytron设定于5档20秒钟，将被膜在含有蔗糖，250mM； MgCl2,1mM；Tris 5mM的液中匀浆化。所得匀浆在4℃下轻轻 地搅拌15分钟，然后于1000×g,4℃离心10分钟。上清液 在4℃下30,000×g时离心30分钟，形成的沉淀再悬浮在 50mM Tris中。膜制备物在-70℃下以等分样贮藏直到被使用。 I125-血管紧张肽Ⅱ对肾上腺膜的键合于室温下在含有亲水聚偏氟 乙烯膜(0.45μl,Millipore-GV multiscreen)的96孔板中 进行90分钟。每250μl培养物含有下列物质(最终浓度)： tris,50mM；NaCl,120mM；MgCl2 5mM；二硫苏糖醇，1mM； 牛血清清蛋白0.05％；I125-血管紧张肽Ⅱ,0.1nM；肾上 腺膜蛋白，8-15μg。拮抗剂以10nM到100μM浓度加入。 非特异键合在0.1μM Sar1,Ile8血管紧张肽Ⅱ存在下测定。

键合由真空过滤测定。陷在漏器中的受体-配体复合物用300 μl冰-冷洗液(tris,50mM；NaCl,120mM；MgCl2,5mM； 二硫苏糖醇，1mM)洗涤3次。将滤盘干燥，推挤出并以52％效率 用γ计数器计数。特异键合占总键合的96％(约150mol血管 紧张肽Ⅱ/mg蛋白质)。I125血管紧张肽Ⅱ50％的键合被每种 化合物取代时的抑制剂的摩尔浓度(IC50)用4参数计算术模型 (Non Lin,SAS Institute)来计算。数据以用Cheng Prusofl方程 式计算的KI表示，参见Cheng et al Biochem.Pharmacol.22: 3099(1973)。

        兔主动脉试验系统

New Zaaland白兔(Hazelton,2-3Kg)将其颈脱位宰杀。取 出胸主动脉，清除多余的脂肪和连接组织。组织环(3mm宽)被安 装在2个L形不锈钢挂钩之间的10ml组织浴中。较低的钩固定在 静止杆上，较高的钩连接到强力移位换能器(Grass model FT. 0.3)上。浴室保持在37℃，用95％O2/5％CO2通气，并 含有下列组合物生理溶液(mM):NaCl,117；葡萄糖，5.6； NaH2PO4,1.0；MgSO4,0.7；KCl,5.2；CaCl2, 1.8；NaHCO3,26；吩妥胺盐酸盐，0.003。

该组织环用2g张力平衡1小时，在平衡期间，每15分钟溢流 洗涤组织一次，然后环与10-8M血管紧张肽Ⅱ(AⅡ)接触并使其 紧缩直至达到稳定状态。然后每15分钟洗涤1次持续1小时。如此 每小时重复这一过程直到AⅡ应答稳定。此后便获得对AⅡ(10-10 -10-7M)的累积浓度应答曲线。在得到浓度应答曲线后，每2分 钟洗涤组织一次直到达到基线张力为止，然后每15分钟一次洗涤 30分钟。在重复对AⅡ浓度应答曲线之前，加入在10μl体积 DMSO中的化合物并培养30分钟。对AⅡ的收缩量以在对照曲线 (第一AⅡ浓度应答曲线)获得的最大收缩的百分比表示。对每一曲 线的EC50′S(收缩组织至1/2对照最大值的浓度)用4参数计算术 模型(NonLin,SAS Institute)计算。每一被试化合物的效力数 据以pA2表示(pA2被定义为：-logKB，这里KB=[拮抗剂的摩尔 浓度]/[(有拮抗剂的EC50/无拮抗剂的EC50)-1])。

使用上述方法，本发明有代表性的化合物均被评估，并发现具有 活性，该活性用兔主动脉试验系统，测得至少4.1的pA2。因而证 实了本发明的化合物作为有效血管紧张肽Ⅱ拮抗剂的实用性。

                   表1

             肾上腺Glomulosa           兔主动脉 例子                (KI,μm)                (pA2)  1                    10.3                    5.7  2                    8.2                     6.1  3                    9.6                     5.4  4                    12.1                    6.0  5                    178                     6.3  6                    *                       6.3  7                    6.8                     5.8  8                    13.0                    5.8  9                    12.4                    6.6 10                    2.93                    7.2 11                    *                       6.7

                  *                       6.6 12                    *                       9.2

                  *                       8.2 13                    *                       7.2

                  *                       6.9 14                    *                       7.5

                  *                       6.9 15                    *                       8.5

                  *                       7.2 16                    *                       7.3 17                    *                       7.8 18                     *                       9.7 19                     *                       8.9 20                     *                       8.5 21                     *                       7.2

                   *                       6.3 22                     *                       9.4 23                     *                       8.8 24                     *                       7.6 25                     *                       6.9 26                     *                       8.6 27                     *                       8.0 28                     *                       8.7 29                     *                       7.5 30                     *                       9.2 31                     *                       8.9 32                     *                       8 9 33                     *                       9 0 34                     *                       8 5 35                     *                       8.7 36                     *                       9.4 37                     *                       9.4 38                     *                       8.9 39                     *                       9.0 40                     *                       9.3 41                     *                       9.8 42                     *                       8.9 43                     *                       9.1 44                     *                       8.3 45                     *                       9.6 46                     *                       8.7 47                     *                       9.0 48                      *                           9.2 49                      *                           8.6 50                      *                           8.7 51                      *                           7.9 52                      *                           8.4 53                      *                           8.0 54                      *                           8.6 55                      *                           9.4 56                      *                           7.5 57                      *                           9.5 58                      *                           9.1 59                      *                           9.2 60                      *                           7.8 61                      *                           8.5 62                      *                           9.0 63                      *                           8.8 64                      *                           5.7 65                      *                           8.7 66                      *                           8.2 67                      *                           8.2 68                      *                           9.3 69                      *                           9.3 70                      *                           9.3 71                      *                           7.6 72                      *                           8.5 73                      *                           6.8 74                      *                           7.0 75                      *                           9.0 76                      *                           7.5 77                      *                           8.8 78                      *                           8.5 79                      *                     9.3 80                      *                     8.1 81                      *                     8.8 82                      *                     9.5 83                      *                     8.9 84                      *                     8.0 85                      *                     8.9 86                      *                     9.1 87                      *                     7.5 88                      *                     8.2 89                      *                     7.5 90                      *                     7.7 91                      *                     10.1 92                      *                     9.9 93                      *                     8.9 94                      *                     9.6 95                      *                     9.8 *表示未获得数据

这里使用的术语“药学上有效量”代表本发明的能在哺乳动物中 阻断血管紧张肽Ⅱ受体的化合物的量。按照本发明所施用的化合物的 特定剂量，当然将依据所涉及的特定情况来确定，包括所使用的具体 化合物，给药途径、被治疗的特定症状和类似要考虑的因素，可通过 各种途径将化合物给药，包括口服，直肠，透皮吸收、皮下，静脉内， 肌肉或鼻内等。典型的日剂量含有约0.01mg/Kg到约20mg/ Kg的本发明的活性化合物，优选的日剂量约0.05到10mg/Kg， 理想的约0.1到约5mg/Kg。这里使用的“治疗(treating)”一 词描述以消除疾病，病症或紊乱为目的的对病人的护理和治疗。

“treating”一词包括施用本发明的化合物预防症状出现，减轻 症状，消除疾病，病症或紊乱。

本文使用的“提高认识功能”一词指在需要这种治疗的病人中促 进其记忆力和认识力。例如包括因年龄老化，相关的脑力损伤和阿尔 茨海默(Alzheimer′s)病而使病人认识能力丧失。

施用之前，式Ⅰ的化合物最好被制成制剂，因此，本发明的另外 的实施方案是含有一种式Ⅰ化合物和一种或多种药物上可接受的载体， 稀释剂或赋形剂的药物制剂。

本药物制剂使用公知的方法和已知的易得到的成分制备。在制备 本发明的组合物时，活性成分通常与载体混合，或被载体稀释，或封 装在载体中，该载体以胶囊、香囊、低或其它容器形式使用。当载体 用作稀释剂时，它可以是固体，半固体或液体，作为活性成分的媒介 物，赋形剂或介质。因此，该组合物的形式可以是片剂、丸剂、粉剂、 锭剂、香囊、扁形胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂 (固体或在溶液介质中)、含有高达10％(重量)活性化合物的软 膏、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和灭菌包装粉剂。

合适载体、赋形剂和稀释剂的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、 山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、(西)黄 蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖 浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物 油。制剂还可包括润滑剂、乳化剂和混悬剂、防腐剂、甜味剂或芳香 剂。本发明的组合物可配制成给病人施药后能提供快速、持续或延迟 释放活性成分的各种制剂。优选组合物制成单位剂量形式，每剂含有 约5到约500mg，更通常约25到300mg活性组分。“单位剂 量形式”一词指适于作为人体受试者和其它哺乳动物单元剂量的物理 分离单位，每单位含有计算好的预定量的活性物质及结合合适的药用 载体以产生理想的治疗效果。

下列制剂实施例仅仅是说明性的，并不企图在任何程度上限定本 发明的范围。

                  制剂1

          使用下面的成分制备硬胶囊

                               含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基-4-顺式-(2-萘氧基)-L- 脯氨酸                               250 干淀粉                               200 硬脂酸镁                             10 共                                   460mg

将上述组分混合，以460mg的量填充到硬胶囊中。

              制剂2

      使用下面的成分制备片剂

                              含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基-4-顺式((4-亚甲基膦酸)- 苯氧基)-L-脯氨酸                    250 纤维素，微晶                        400 二氧化硅，烟(雾)化                  10 硬脂酸                              5 共                                  665mg

将各种组分混合压制成重665mg的片。

            制剂3

    制备含下列成分的气雾剂溶液

                              含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基)-4-顺式-(4-叔丁氧苯氧基) -L-脯氨酸                            0.25 乙醇                                 29.75 气雾剂基质22 (氯二氟甲烷)                         70.00 共                                   100.00

将活性化合物与乙醇混合，于混合物中加入部分气雾剂基质22， 冷至-30℃并转移到一个填充装置中，然后将所需的量装进一个不 锈钢容器中，用剩下的气雾剂基质稀释，然后将阀门元件装配在容器 上。 制剂4

用如下方法制备含60mg活性成分的片剂：

                              含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基-4-顺式-(4-甲磺酰苯氧基) -L-脯氨酸                          60mg 淀粉                               45mg 微晶纤维素                         35mg 聚乙烯吡咯烷酮(配成10％水溶液)     4mg 羧甲基淀粉钠                       4.5mg 硬脂酸镁                           0.5mg 滑石                               1mg 共                                 150mg

活性成分，淀粉和纤维素过U.S.筛45号筛网充分混合。将 聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述粉末混合(该粉末然后又过U.S.筛 14号筛网)。这样得到的颗粒在50℃下干燥并过U.S.筛18 号筛网。预先过U.S.筛60号筛网的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和 滑石加入到颗粒中，混合物，在压片机上压成重150mg的片。

              制剂5

    用如下方法制备含80mg药物的胶囊。

                              含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基-4-顺式-(5-苯并呋喃氧基) -L-脯氨酸                           80mg 淀粉                                59mg 微晶纤维素                          59mg 硬脂酸镁                            2mg 共                                  200mg

将活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合过U.S.筛45号 筛网，以200mg量装入硬胶囊中。

              制剂6

含有225mg活性成分的栓剂可用以下方法制备：

                              含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基-4-顺式-(5-苯并硫代苯氧基) -L-脯氨酸                          225mg 饱和脂肪酸甘油酯                   2,000mg

                               2,225mg

将活性活性成分过U.S.筛60号筛网并将其悬浮在用最低限 度加热预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。混和物倒入标定为2g重量 的栓剂模型中，使其冷却。

              制剂7

每5ml剂量含500mg药物的悬浮液用如下方法制备：

                           含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基-4-顺式-(4-羧甲基苯氧基) -L-脯氨酸                       50mg 羧甲基纤维素钠                  50mg 糖浆                            1.25ml 苯甲酸溶液                      0.10ml 香味制                          q·v 着包剂                          q·v 加纯水至总量                    5ml

药物过U.S.筛45号筛网并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合形 成软膏，苯甲酸溶液、香味剂和着色剂用一些水稀释，并在搅拌下加 入到软膏中，然后加入足量的水至所需体积。

              制剂8

按如下方法制备静脉内制剂：

                          含量(mg/囊) 1-[1-氧代-2-[4-(2-磺基 苯甲酰基)氨基-1H-咪唑-1-基] 辛基-4-顺式-(4-羟基苯氧基)- L-脯氨酸                       250mg 等渗压盐水                     1000m1

上述成分的溶液对需要治疗的病人以1ml/每分钟的速率静脉内 给药。