本发明涉及新型环酰胺衍生物及其盐。

日光对于生物是必不可少的环境因素，但它同时会对生物产生 危害。皮肤与眼腈不断地与空气中的氧接触，此外，这些组织不可 避免地遭遇其中存在由于紫外线和辐射的直接作用引发的物理反应 和在皮脂与其它化学物质存在下发生的化学反应而很容易形成的活 泼氧和类脂过氧化物的环境(参见Pharma、Medica.，1990，卷8，No. 4，p67～71)。阳光对生物产生的有害影响主要是基于紫外光的作用。 在紫外光中，紫外线C具备最高能级并且表现出很强的杀菌活性， 同样已知的是它能够加速癌变过程。紫外线C被地球周围的同温层 中的臭氧层吸收，所以只有很少量的紫外线C到达地面。由于皮肤 中黑素的形成加剧，紫外线A可以导致皮肤色素沉着。紫外线B会 引起晒伤如“感觉热”和水痘，人们已经了解长时间暴露在紫外线 B下的皮肤可以患上癌症(参见活性氧，自由基，1993，卷4，p20 ～22)。

近年来，由于臭氧层受到破坏，紫外线B的辐射量增加，使得 癌症发病率呈上升的趋势，这已成为公知的事实。这些由于紫外线 对人体造成的侵扰和损害是基于由于暴露于紫外光而形成的各种活 性氧自由基为假设而提出来的。

由于受到紫外线照射而生成活性氧物质这一理论以下列两类机 理的形式被提出。其中机理之一是基质(例如类脂)通过与在紫外 线作用下被激发的感光材料反应而被氧化和/或还原。随后，氧被加 入基质，它被变为自由基状态，形成过氧化物(类脂过氧化物)。此 外，通过电子由自由基转移至氧而形成成氧阴离子基。另一机理是 处于激发态的感光材料首先与氧反应，这样，能量或电子转移导致 单态氧或氧阴离子基形成。此外，通过歧化由氧阴离子基形成过氧 化氢，通过Fenton反应产生羟基(参见活性氧自由基，1993，卷4， p.6～19)。

具备清除这些氧基的活性的药物化学品可被用作防治各种由于 紫外线引起的疾病与创伤的试剂。此外存在于生物体内的超氧物歧 化酶(SOD)对氧阴离子基产生歧化作用(参见Journal of Investigative Dermatology，1984，卷83，p166～168)，已知一些用于防治由于存 在于生物体内的活性氧物质导致的皮肤创伤的试剂[参见Hifuka Kiyou(Balletin of Dermatology(日本))，1987，卷82，No.2，p179 —182]。已知谷胱甘肽具备清除烷氧基的活性，所以被用作白内障 的治疗剂。维生素E具有保护皮肤的活性(参见Fragrance Journal， 1991，No.8，p28～33)。维生素C具备抗氧化活性并且被认为能够 有效地防止色素沉着(参见Fragraruce Journal and Biophysics，1992， 卷296，NO.2 p575～582；Journal of Dermatology，1990，卷。17，p 595～598)。然而，应该注意的事实是由于SOD和谷胱甘肽为内源物 质，所以它们的稳定性不佳并且不易获取用于制备它们的原料。此 外，这些维生素的稳定性及体内功效不佳。

为此，本发明人进行了广泛的研究工作，其结果是基于发现本 发明的环酰胺衍生物具备有效的清除活性氧物质的活性这一事实完 成了本发明，所述环酰胺衍生物清楚地表现出减少和消除由于紫外 线辐射而在生物体内增加的类脂超氧化物的活性。

本发明的环酰胺衍生物为尚未被披露于任何文献的通式(I)所 示的新型化合物： 式中R2为羟基、低级链烯氧基、苯基一低级链烯氧基、环烯氧基、四 氢吡喃氧基、吡啶氧基或具有羧基的低级链烷酰氧基； R3为低级链烯基； Z为氧原子、硫原子、-CH2-或-CH＝CH-； n为整数1～3； m为0或1，当Z为-CH＝CH-时，m＝0； R1为氢原子，烷基，链烯基，苯基一低级链烯基，环烷基一低级烷 基，其苯环可以带有选自低级烷氧基和卤原子的取代基的苯基，羟 基—被取代烷基，卤代低级烷基，环烯基；低级炔基，苯环上可以 带有1～3个选自低级链烯氧基、低级烷氧基、低级链烯基、羟基、 低级烷基、羧基、低级烷氧羰基和下式所示基团的取代基的苯基一 低级烷基： 萘基取代的低级烷基，苯二酰亚氨基取代的低级烷基，低级烷氧羰 基取代的低级烷基，式-A-N(R4)-R5所示基团(其中A为低级 亚烷基；R4和R5相同或不同，分别为氢原子，氨基甲酰基，可以带 有卤原子的低级链烷酰基，其苯环上可以带有低级烷基取代基的苯 基磺酰基，低级烷氧基—低级烷基，低级烷基，羟基—被取代低级 烷基，低级烷氧羰基—被取代的低级烷基，或羧基—被取代的低级 烷基；R4和R5还可以彼此结合与键合的相邻氮原子、并且与或不与 其它氮或氧原子形成5或6员饱和或不饱和杂环基；所述杂环基可 以含有选自氨基甲酰基、羧基、环烷基和其苯环上可以带有卤原子 作为取代基的苯基的取代基)；低级链烷酰氧基—低级烷基，氰基取 代的低级烷基，下式所示基团：(其中A为低级亚烷基；R9和R10 相同或不同，分别为氢原子或低级烷基)，羧基取代的低级烷基，低 级烷氧羰基取代的低级烷基或氨基甲酰基取代的低级烷基。

本发明的目的是提供环酰胺衍生物及其盐，它们具备提供免受 紫外线伤害的保护作用的活性、清除活性氧基的活性、抑制类脂过 氧化物生成的活性，它们适用作有待被包含在用于防治各种由于紫 外线照射、与活性氧物质和类脂过氧化物接触而引发的各种疾病的 药物组合物、外用药、眼药水、药用化妆品和普通化妆品中的活性 组分。

至于活性氧组分，可供列举说明的有羟基、烷氧基、氢过氧基、 过氧基、超氧化物、过氧化氢、氢过氧化物、单态氧、臭氧等。

本发明的环酰胺衍生物明显地抑制由于紫外线辐射而在皮肤中 形成类脂过氧化物。此外，本发明的环酰胺衍生物捕获来自被视作 典型类脂过氧化物的二苯基苦基偕腙肼的基团。为此，本发明环酰 胺衍生物适用作防治由于紫外线、活性氧物质、自由基和类脂过氧 化物导致的各种皮肤创伤和疾病的试剂以及防止皮肤老化的试剂 [参见、Hifubyo Shinryo(Treatment of Dermatitis(日本))1991，卷13， No.3，p201～205；Fragrante Journal，1993，No.11，p35～42]。举 例来说，本发明的环酰胺衍生物适用作防治日晒疮、癌前皮肤损伤 (包括日光角化病在内)、皮肤的恶性肿瘤、过度色素沉积如黑斑病、 雀斑、老年色素斑、pigmentatio petaloides actinica；慢性光化皮肤病如 水手皮肤病、农夫皮肤病、cutis rhomboidalis nuchae、光化性唇炎、老 年性萎缩、皮脂溢性角化病、光接触角炎、老年性萎缩、皮脂溢性 角化病、光接触角炎、barlock皮炎、皮肤脉管炎、多形性红斑、Bechset 病、水痘皮肤病、水泥皮炎、神经性皮炎、湿疹、肛门或生殖器部 位瘙痒、人体皮炎、除人类以外其它哺乳动物(例如宠物如狗和猫 以及家畜如牛和马)的皮肤病、光敏皮炎如光敏性药物性皮炎、多 形性光疹、牛痘样水泡、日晒卟啉症与日光性荨麻疹、以及烧伤 (Burns，1989，卷15、No.5 p291～294和Ibid.，1992，卷，18，No. 2p127—131)；瘢痕瘤、粉刺、特应性皮炎、接触性皮炎、尿布皮 炎、皮脂溢性皮炎、自体致敏作用皮炎、停滞皮炎、荨麻疹、痒疹、 皮肤瘙痒、角化病如毛囊角化病、糠疹、牛皮癣、扁平苔癣，并且 被用作外用药物和化妆品(包括药用化妆品在内)以便提供保护作 用抵御晒伤、防止由于晒伤引起的黑斑病和雀斑、预防皮肤皱纹与 老化和光致老化；同样适用作准药物的活性组分(参见，活性氧· 自由基，1992，卷3，p306—311)。除了清除活性氧物质活性以外， 本发明的环酰胺衍生物适用作预防白内障的试剂，其原因在于它们 具有优良的转化为水状液的特性(参见，活性氧·自由基，1993，卷 4，p20—26)。

本发明的环酰胺衍生物适用作防治除了上述种类以外其它各类 由于活性氧基引起的失调与疾病。关于防治各种失调与疾病的试剂， 举例来说有抗动脉硬化药剂、防癌药剂、制癌剂、消炎剂、止痛剂、 自身免疫疾病治疗剂、血小板凝聚抑制剂、抗高血压剂、抗高血脂 剂、和防治早熟性视网膜病的药剂。此外，本发明的环酰胺衍生物 适用作下列各种器官疾病的治疗剂，例如心脏、肾脏、消化道、脑、 神经系统中局部缺血疾病、局部缺血心脏病如心肌梗死和心律不齐； 用于缓解因器官移植与微循环机能失调而导致的肝和肾功能障碍的 药剂；用于治疗消化道溃疡如胃溃汤的药剂；用于治疗脑出血、脑 梗阻和瞬时脑局部贫血的药剂；用于治疗失调如白血细胞数目减少、 脱发、皮肤变红、呕吐、厌食等由于诸如X—光、α—射线、β—射线、 γ—射线、中子束、加速电子束之类辐射导致的疾病的药剂；用于治 疗糠尿病、眼科疾病如眼球铁质沉着、视网膜炎等；色素沉着、脓 毒病、肺水肿、成年呼吸窘通综合症、普通关节炎、恶性类风湿关 节炎、溃疡性结肠炎、Corhn病、帕金弗氏病和Raynan病以及烧伤、 外部创伤、疲劳等的药剂。此外，本发明的环酰胺衍生物不仅适用 于上述药物应用场合、而且还可以有效地用于其它工业领域如被容 纳于加工食品中的油与脂肪的抗氧化剂。

在本发明说明书中，取代基的具体实例如下所示。

关于低级链烯氧基，可被列举说明的有C2～6直链或支链链烯氧 基如乙烯氧基、烯丙氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基烯 丙氧基、2-戊烯氧基和2-己烯氧基。

关于苯基一低级链烯氧基，可被列举说明的有其中链烯基部分 为C2-6直链或支链烯基的苯基—链烯氧基如苯乙烯氧基、肉桂氧基、 2-苯基-2-丁烯氧基、3-苯基-3-丁烯氧基、1-甲基-2-苯 基烯丙氧基、5-苯基-2-戊烯氧基和6-苯基-2-己烯氧基。

关于环烯氧基，可被列举说明的有C3-8环烯氧基如环丙烯氧基、 环丁烯氧基、环戊烯氧基、环己烯氧基、环庚烯氧基和环辛烯氧基。

关于可以带有羧基取代基的低级链烷酰氧基，可被列举说明的 有可以具备1～3个羧基取代基的C1～6直链或支链烷酰氧基如甲酰 氧基、乙酰氧基，丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、叔 丁基羧基、己酰氧基、2-羧基乙酰氧基、2，2-二羧基乙酰氧基、 3，3，3-三羧基丙酰氧基、3-羧基丙酰氧基、4，4，4-三羧基丁 酰氧基、4-羧基丁酰氧基、5-羧基戊酰氧基、3-羧基-2-甲基 丙酰氧基、6-羧基己酰氧基和5，6-二羧基己酰氧基。

关于烷基，可被列举说明的有C1-6直链或支链低级烷基如甲基、 乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基和己基，以及C7-12直链 或支链烷基如庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、3- 乙基戊基、2，3，5-三甲基己基和5-甲基-4-丙基辛基。

关于链烯基，可被列举说明的有C2-11具有1～3个双键的直链 或支链烯基如乙烯基、烯丙基、3-甲基丁烯基、2-丁烯基、3-丁 烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基、1-庚烯基、1-辛 烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、2-庚烯基、3-庚 烯基、2-甲基-4-庚烯基、2-甲基-5-庚烯基、4-甲基-2- 庚烯基、3-甲基-1-庚烯基、2，4-丁二烯基、1，3-戊二烯基、 2，4-己二烯基、1，3，5-己三烯基、1，3-庚二烯基、1，4-庚 二烯基、1，5-庚二烯基、1，6-庚二烯基、2，4-庚二烯基、2- 甲基-2，4-庚二烯基、2，6-二甲基-2，4-庚二烯基、2，5- 二甲基-1，3-庚二烯基、2，4，6-三甲基-2，4-庚二烯基、2- 辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、2-甲基-5-辛烯基、2-甲基- 6-辛烯基、2-甲基-7-辛烯基、1，3-辛二烯基、1，4-辛二烯 基、1，5-辛二烯基、1，6-辛二烯基、1，7-辛二烯基、2，4- 辛二烯基、3，7-辛二烯基、4，8-二甲基-3，7-辛二烯基，2， 4，6-三甲基-3，7-辛二烯基、3，4-二甲基-2，5-辛二烯基、 3，7-二甲基-2，6-辛二烯基、4，8-二甲基-2，6-辛二烯基、 2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、2-甲基-5-壬烯基、2-甲 基-6-壬烯基、2-甲基-7-壬烯基、2-甲基-8-壬烯基、1，3- 壬二烯基、1，4-壬二烯基、1，5-壬二烯基、1，6-壬二烯基、1， 7-壬二烯基、1，8-壬二烯基、2，4-壬二烯基、3，7-壬二烯基、 4，8-二甲基-3，7-壬二烯基、2，4，6-三甲基-3，7-壬二烯 基、3，4-二甲基-2，5-壬二烯基、4，8-二甲基-2，6-壬二 烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、2-甲基- 6-癸烯基、3-甲基-7-癸烯基、4-甲基-8-癸烯基、5-甲基 -9-癸烯基、1，3-癸二烯基、1，4-癸二烯基、1，5-癸二烯基、 1，6-癸二烯基、1，7-癸二烯基、1，8-癸二烯基、1，9-癸二 烯基、2-甲基-2，4-癸二烯基、3-甲基-2，5-癸二烯基、4， 8-二甲基-2，6-癸二烯基、2，4，6-三甲基-3，7-癸二烯基、 2，9-二甲基-3，7-癸二烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、 4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、2-甲基-6-十一碳烯基、3-甲 基-7-十一碳烯基、4-甲基-8-十一碳烯基、5-甲基-9-十一 碳烯基、2-甲基-10-十一碳烯基、1，3-十一碳二烯基、1，4- 十一碳二烯基、1，5-十一碳二烯基、1，6-十一碳二烯基、1，7- 十一碳二烯基、1，8-十一碳二烯基、1，9-十一碳二烯基、1，10- 十一碳二烯基、2-甲基-2，4-十一碳二烯基、3-甲基-2，5- 十一碳二烯基、4，8-二甲基-2，6-十一碳二烯基、2，4，6-三 甲基-3，8-十一碳二烯基、2，9-二甲基-3，8-十一碳二烯基、 1，3，5-庚三烯基、2，4，6-辛三烯基、1，3，6-壬三烯基和1， 5，7-十一碳三烯基。

关于苯基一低级链烯基，可供列举说明的有如其中链烯基为 C2～6直链或支链烯基的苯基链烯基如苯乙烯基、肉桂基、2-苯基- 2-丁烯基、3-苯基-3-丁烯基、1-甲基-2-苯基烯丙基、5- 苯基-2-戊烯基和6-苯基-2-己烯基。

关于环烷基—低级烷基，可供列举说明的有C1～6直链或支链连 接有C3-8环烷基的烷基如环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、 2-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环己基丙基、4- 环己基丁基、3-环丁基丙基、1，1-二甲基-2-环己基乙基、1- 甲基-2-环戊基乙基、2-环辛基乙基、4-环己基丁基、2-环戊 基乙基、2-环己基丙基、2-环庚基乙基、5-环己基戊基和6-环 己基己基。

关于可以在苯环上具有选自低级烷氧基和卤素原子的取代基的 苯基，可以列举说明的有在苯环上具有1～3个选自C1～6直链或支链 烷氧基和卤原子的取代基的苯基如苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯 基、4-甲氧苯基、2-乙氧苯基、3-乙氧苯基、4-乙氧苯基、4- 异丙氧基苯基、4-己氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，4-二乙 氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯 苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、 2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、4-碘苯基、3，5- 二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3， 5-二溴苯基、3，4，5-三氯苯基和2-乙氧基-4-氯苯基。

关于羟基-被取代烷基，可供列举说明的有C1～11支链或直链带 有1～3个羟基的烷基如羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2- 羟基丙基、2-羟基异丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基 丁基、5-羟基戊基、2-羟基戊基、3-羟基戊基、4-羟基戊基、6- 羟基己基、2-羟己基、3-羟己基、4-羟己基、1-甲基-2-羟乙 基、1，1-二甲基-2-羟乙基、1，2-二羟乙基、2，2-二羟乙基、 1，3-二羟丙基、2，3-二羟丙基、1，2，3-三羟丙基、1，4-二 羟丁基、2，4-二羟丁基、3，4-二羟丁基、1，2-二羟丁基、2， 3-二羟丁基、1，3-二羟丁基、2，2-二羟丁基、1，2，3-三羟 丁基、2，3，4-三羟丁基、2，3-二羟戊基、3，4-二羟戊基、3， 5-二羟戊基、3，4，5-三羟戊基、2，4，5-三羟戊基、2，3-二 羟己基、3，4-二羟己基、3，5-二羟己基、3，4，5-三羟己基、 2，4，5-三羟己基、7-羟基庚基、8-羟辛基、9-羟壬基、10- 羟癸基和11-羟基十一烷基。

关于卤素取代的烷基，可供列举说明的有C1～6被1～3个卤原子 取代的直链或支链烷基如氯甲基、2-氯乙基、3-氯丙基、2-氯丙 基、2-氯异丙基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、5-氯戊基、 2-氯戊基、3-氯戊基、4-氯戊基、6-氯己基、2-氯己基、3- 氯己基、4-氯己基、1-甲基-2-氯乙基、1，1-二甲基-2-氯 乙基、1，2-二氯乙基、2，2-二氯乙基、1，3-二氯丙基、2，3- 二氯丙基、1，2，3-三氯丙基、1，4-二氯丁基、2，4-二氯丁基、 3，4-二氯丁基、1，2-二氯丁基、2，3-二氯丁基、1，3-二氯 丁基、2，2-二氯丁基、1，2，3-三氯丁基、2，3，4-三氯丁基、 2，3-二氯戊基、3，4-二氯戊基、3，5-二氯戊基、3，4，5-三 氯戊基、2，4，5-三氯戊基、2，3-三氯己基、3，4-二氯己基、 3，5-二氯己基、3，4，5-三氯己基、2，3，4-三氯己基、溴甲 基、2-溴乙基、3-溴丙基、2-溴丙基、2-溴异丙基、2-溴丁基、 3-溴丁基、4-溴丁基、5-溴戊基、2-溴戊基、3-溴戊基、4- 溴戊基、6-溴己基、2-溴己基、3-溴己基、4-溴己基、1-甲基 -2-溴乙基、1，1-二甲基-2-溴乙基、1，2-二溴乙基、2，2- 二溴乙基、1，3-二溴丙基、2，3-二溴丙基、1，2，3-三溴丙基、 1，4-二溴丁基、2，4-二溴丁基、3，4-二溴丁基、1，2-二溴 丁基、2，3-二溴丁基、1，3-二溴丁基、2，2-二溴丁基、1，2， 3-三溴丁基、2，3，4-三溴丁基、2，3-二溴戊基、3，4-二溴 戊基、3，5-二溴戊基、3，4，5-三溴戊基、2，4，5-三溴戊基、 2，3-二溴己基、3，4-二溴己基、3，5-二溴己基、3，4，5-三 溴己基、2，4，5-三溴己基、氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、2- 氟丙基、2-氟异丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基、5-氟 戊基、2-氟戊基、3-氟戊基、4-氟戊基、6-氟己基、2-氟己基、 3-氟己基、4-氟己基、1-甲基-2-氟乙基、1，1-二甲基-2- 氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，3-二氟丙基、2， 3-二氟丙基、1，2，3-三氟丙基、1，4-二氟丁基、2，4-二氟 丁基、3，4-二氟丁基、1，2-二氟丁基、2，3-二氟丁基、1，3- 二氟丁基、2，2-二氟丁基、1，2，3-三氟丁基、2，3，4-三氟 丁基、2，3-二氟戊基、3，4-二氟戊基、3，5-二氟戊基、3，4， 5-三氟戊基、2，4，5-三氟戊基、2，3-二氟己基、3，4-二氟 己基、3，5-二氟己基、3，4，5-三氟己基、2，4，5-三氟己基、 碘代甲基、2-碘代乙基、3-碘丙基、2-碘丙基、2-碘异丙基、2- 碘丁基、3-碘丁基、4-碘丁基、5-碘戊基、2-碘戊基、3-碘戊 基、4-碘戊基、6-碘己基、2-碘己基、3-碘己基、4-碘己基、 1-甲基-2-碘乙基、1，1-二甲基-2-碘乙基、1，2-二碘乙基、 2，2-二碘乙基、1，3-二碘丙基、2，3-二碘丙基、1，2，3-三 碘丙基、1，4-二碘丁基、2，4-二碘丁基、1，3-二碘丁基、2， 2-二碘丁基、3，4-二碘丁基、1，2-二碘丁基、2，3-二碘丁基、 1，2，3-三碘丁基、2，3，4-三碘丁基、2，3-二碘戊基、3，4- 二碘戊基、3，5-二碘戊基、3，4，5-三碘戊基、2，4，5-三碘 戊烯、2，3-二碘己基、3，4-二碘己基、3，5-二碘己基、3，4， 5-三碘己基、2，4，5-三碘己基、1-氯-2-溴乙基、和2-氯- 4-氟丁基。

关于环烯基，可供列举说明的有C3-8环烯基如环丙烯基，环丁 烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。

关于低级链炔基，可供列举说明的有C2～6直链或支链炔基如乙 炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、 2-戊炔基和2-己炔基。

关于低级烷氧基，可被列举说明的有C1-6直链或支链烷氧基如 甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基 和己氧基。

关于其苯环上可以带有1～3个选自低级链烯氧基、低级烷氧 基、低级链烯基、羟基、低级烷基、羧基、低级烷氧羰基和下式所 示基团的取代基的苯基一低级烷基： 可供列举说明的有其中烷基部分为C1-6直链或支链烷基的苯基烷 基，所述苯基烷基的苯环上可以带有1～3个选自C2～6直链或支链烯 氧基、C1-6直链或支链烷氧基、C1-6直链或支链烯基、C1～6直链或支 链烷基、羟基、羧基、带有C1～6直链或支链烷氧基的羰基以及下式 所示基团的取代基： 如苄基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、1，1- 二甲基-2-苯乙基、2-甲基-3-苯丙基、5-苯戊基、6-苯己基、 2-乙烯氧基苄基、3-乙烯氧基苄基、3-烯丙氧基苄基、4-烯丙 氧基苄基、3，4-二乙烯氧基苄基、3，4，5-三烯丙氧基苄基、2- [2-(2-丁烯氧基)苯基]乙基、3-[3-(1-甲基烯丙氧基)苯 基]丙基、4-[4-(2-戊烯氧基)苯基]丁基、5-[2-(2- 己烯氧基)苯基]戊基、5-[3-(3-丁烯氧基)-苯基]乙基、 2-[3，4-二(2-丁烯氧基)苯基]乙基、2-(3，4-二烯丙氧 基苯基)乙基，1-(3，4-乙烯氧基苯基)乙基、2-(3，4，5- 三烯丙氧基苯基)乙基、3-(3，4-二烯丙氧基苯基)丙基、4- (3，4-二烯丙氧苯基)丁基、6-(3，4-二烯丙氧苯基)己基、1， 1-二甲基-2-(3，4-二烯丙氧苯基)乙基、2-(2，5-二烯丙 氧苯基)乙基、2-甲氧基苄基、3-甲氧苄基、4-甲氧苄基、3，4- 二甲氧苄基、3-乙氧基-4-甲氧苄基、3，4，5-三甲氧苄基、2- (2-乙氧苯基)乙基、2-(3，4-二丙氧苯基)乙基、3-(3-丙 氧苯基)丙基、4-(4-丁氧苯基)丁基、5-(2-戊氧苯基)戊 基、6-(3-己氧苯基)己基、2-(4-异丙氧苯基)乙基、2- (3，4-二异丙氧苯基)乙基、2-(3，4-二丁氧苯基)乙基、1- (3，4-二乙氧苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧苯基)乙基、3- (3，4-二甲氧苯基)丙基、4-(3，4-二甲氧苯基)丁基、6- (3，4-二甲氧苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二甲氧苯 基)乙基、2-(2，5-二甲氧苯基)乙基、2-乙烯基苄基、3-乙 烯基苄基、4-烯丙基苄基、3，4-二乙烯基苄基、3，4，5-三烯 丙基苄基、2-(2-乙烯基苯基)乙基、2-[3-(1-甲基烯丙 基)苯基]乙基、3-[4-(2-丁烯基)苯基]丙基、4-[3- (3-丁烯基)苯基]丁基、5-[2-(2-戊烯基)苯基]戊基、2- [3，4-二(2-丁烯基)苯基]乙基、2-(3，4-二烯丙基苯基) 乙基、6-[4-(2-己烯基)苯基]己基、2-(3，4，5-三烯丙 基苯基)乙基、3-(3，4-二烯丙基苯基)丙基、4-(3，4-二 烯丙基苯基)丁基、6-(3，4-二烯丙基苯基)己基、1，1-二甲 基-2-(3，4-二烯丙基苯基)乙基、2-(2，5-二烯丙基苯 基)乙基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、3，4-二羟 基苄基、3，4，5-三羟基苄基、2-(2-羟苯基)乙基、2-(3- 羟苯基)乙基、2-(4-羟苯基)乙基、2-(3，4-二羟苯基)乙 基、2-(3，4-二乙氧苯基)乙基、2-(3，4-二异丙氧苯基)乙 基、2-(3，4-二丁氧苯基)乙基、1-(3，4-二羟苯基)乙基、 2-(3，4，5-三羟苯基)乙基、3-(3，4-二羟苯基)丙基、4- (3，4-二羟苯基)丁基、6-(3，4-二羟苯基)己基、1，1-二 甲基-2-(3，4-二羟苯基)乙基、2-(2，5-二羟苯基)乙基、 2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-乙基苄基、4-甲基苄基、2-乙基 苄基、3-乙基苄基、3，4-二甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、2- (2-甲基苯基)乙基、2-[3-(2-乙基)苯基]乙基、2-(3， 4-二甲苯基)乙基、2-[3，4-二(4-丁基)苯基]乙基、2- (3，5-二甲苯基)乙基、1-[3，4-二(2-乙基)苯基]乙基、 2-[3，4，5-三(2-乙基)苯基]乙基、3-(3，4-二甲苯 基)丙基、4-(3，4-二甲苯基)丁基、6-(3，4-二甲苯基)己 基、1，1-二甲基-2-(3，4-二甲苯基)乙基、2-(2，5-二 甲苯基)乙基、3-(2-戊苯基)丙基、4-(3-丁苯基)丁基、5- (4-己苯基)戊基、6-(2-甲苯基)己基、2-羧基苄基、3-羧 基苄基、4-羧基苄基、3，4-二羧基苄基、3，4，5-三羧基苄基、 2-(2-羧基苯基)乙基、2-(3-羧基苯基)乙基、2-(4-羧 基苯基)乙基、2-(3，4-二羧基苯基)乙基、1-(3，4-二羧 基苯基)乙基、2-(3，4，5-三羧基苯基)乙基、3-(3，4-二 羧基苯基)丙基、4-(3，4-二羧基苯基)丁基、6-(3，4-二 羧基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3，4-二羧基苯基)乙基、 2-(2，5-二羧基苯基)乙基、2-甲氧羰基苄基、3-甲氧羰基苄 基、4-甲氧羰基苄基、3，4-二甲氧羰基苄基、3，4，5-三甲氧 羰基苄基、2-(2-乙氧羰基苯基)乙基、3-(3-丙氧羰基苯 基)丙基、4-(4-丁氧羰基苯基)丁基、5-(2-戊氧羰基苯 基)戊基、6-(3-己氧羰基苯基)己基、2-(3，4-二异丙氧羰 基苯基)乙基、2-(3，4-二丁氧羰基苯基)乙基、1-(3，4- 二乙氧羰基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧羰基苯基)乙基、3- (3，4-二甲氧羰基苯基)丙基、4-(3，4-二甲氧羰基苯基)丁 基、6-(3，4-二甲氧羰基苯基)己基、1，1-二甲基-2-(3， 4-二甲氧羰基苯基)乙基、2-(2，5-二甲氧羰基苯基)乙基、2- (3，4-二乙氧羰基苯基)乙基、2-(3，4-二异丙氧羰基苯基)乙 基、2-(3，4-二丁氧羰基苯基)乙基、2-(4-异丙氧羰基苯 基)乙基、3-乙氧羰基-4-甲氧羰基苄基、3-烯丙基-4-羟基 苄基、4-羟基-3-烯丙基-2-甲苯基、3，5-二烯丙基-4-羟 基苄基和[(5，7-二烯丙基-4-羟基-3，4-二氢喹诺酮-1- 基)甲基]苄基。

关于萘基取代的低级烷基，可供列举说明的有其中烷基部分为 C1～6直链或支链烷基的萘基取代的烷基如萘甲基、2-萘基乙基、3- 萘基丙基、1-甲基-2-萘基乙基、4-萘基丁基、1，1-二甲基- 2-萘基乙基、5-萘基戊基、6-萘基己基和2-甲基-3-萘基丙 基。

关于苯二酰亚氨基取代的低级烷基，可供列举的有其中烷基部 分为C1-6直链或支链烷基的苯二酰亚氨基取代的烷基如苯二酰亚氨 基甲基、2-苯二酰亚氨基乙基、3-苯二酰亚氨基丙基、1-甲基- 2-苯二酰亚氨基乙基、4-苯二酰亚氨基丁基、1，1-二甲基-2- 苯二酰亚氨基乙基、5-苯二酰亚氨基戊基、6-苯二酰亚氨基己基 和2-甲基-3-苯二酰亚氨基丙基。

关于低级烷氧羰基取代的低级烷基，可供列举说明的有其中烷 氧羰基部分为C1～6直链或支链烷氧羰基而烷基部分为C1-6直链或支 链烷基的烷氧羰基烷基如甲氧羰基甲基、2-甲氧羰基乙基、3-甲 氧羰基丙基、4-甲氧羰基丁基、5-甲氧羰基戊基、6-甲氧羰基己 基、1-甲基-2-甲氧羰基乙基、2-甲氧羰基丙基、1，1-二甲基 -2-甲氧羰基乙基、乙氧羰基甲基、2-乙氧羰基乙基、3-乙氧羰 基丙基、4-乙基羰基丁基、5-乙氧羰基戊基、6-乙氧羰基己基、 1-甲基-2-乙氧羰基乙基、2-乙氧羰基丙基、1，1-二甲基-2 乙氧羰基乙基、丙氧羰基甲基、2-丙氧羰基乙基、3-丙氧羰基丙 基、4-丙氧羰基丁基、5-丙氧羰基己基、2-丙氧羰基丙基、2- 异丙氧羰基乙基、2-丁氧羰基乙基、3-丁氧羰基丙基、4-丁氧羰 基丁基、6-丁氧羰基丙基、2-叔丁氧羰基乙基、2-戊氧羰基乙基、 5-戊氧羰基戊基、2-己氧羰基乙基和6-己氧羰基己基等。

关于低级亚烷基，可供列举说明的有C1～6直链或支链亚烷基如 亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、2，2- 二甲基-1，3-亚丙基、1-甲基-1，3-亚丙基、甲基亚甲基、乙 基亚甲基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基和1，6-亚己基。

关于苯环中可以带有低级烷基取代基的苯磺酰基，可供列举说 明的有其苯环中带有1～3个C1-6直链或支链烷基取代基的苯磺酰 基如苯磺酰基、2-甲苯基磺酰基、3-甲苯磺酰基、4-甲苯磺酰基、 2-乙苯磺酰基、3-乙苯磺酰基、4-乙苯磺酰基、3-异丙苯磺酰 基、4-丁苯磺酰基、4-戊苯磺酰基、4-己基苯磺酰基、3，4-二 甲苯磺酰基、2，5-二甲苯基磺酰基和3，4，5-三甲苯磺酰基。

关于低级烷氧基一低级烷基，可供到举说明的有被C1-6直链或 支链烷氧基取代的C1-6直链或支链烷基如甲氧基甲基、2-甲氧乙 基、3-甲氧丙基、4-甲氧丁基、5-甲氧戊基、6-甲氧己基、1- 甲基-2-甲氧乙基、2-甲氧丙基、1，1-二甲基-2-甲氧乙基、 乙氧基甲基、2-乙氧乙基、3-乙氧丙基、4-乙氧丁基、5-乙氧 戊基、6-乙氧己基、1-甲基-2-乙氧乙基、2-乙氧丙基、1，1- 二甲基-2-乙氧乙基、丙氧甲基、2-丙氧乙基、3-丙氧丙基、4- 丙氧丁基、5-丙氧己基、2-丙氧丙基、2-异丙氧乙基、2-丁氧 乙基、3-丁氧丙基、4-丁氧丁基、6-丁氧乙基、2-叔丁氧乙基、 2-戊氧乙基、5-戊氧戊基、2-己氧乙基和6-己氧己基。

关于苯环上可以带有卤原子取代基的苯基，可供列举说明的有 可以在苯环上带有1～3个卤原子取代基的苯基如苯基、3-氯苯基、 2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2- 溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯 基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2，3- 二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基和 3，4，5-三氯苯基。

关于通过R4与R5连接在一起与相邻的键合氮原子、并且与或 不与其它氮原子或氧原子共同形成的5-员或6员饱和或不饱和杂 环基，可供列举说明的有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡 咯基、咪唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、吡唑基、2- 吡咯啉基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、1， 2-二氢吡啶基、1，2，3，4-四氢吡啶基和1，2，3，4-四唑基。

关于带有选自氨基甲酰基、羧基、环烷基和苯环上可以带有卤 原子的苯基的取代基的杂环基，可供列举说明的有带有1～3个选自 氨基甲酰基、羧基、环烷基和其中苯环上可以含有1—3个卤原子的 苯基的取代基的杂环基如2-氨基甲酰基吡咯烷基、3-氨基甲酰基 吡咯烷基、4-氨基甲酰基哌啶基、3-氨基甲酰基哌啶基、2-氨基 甲酰基哌啶基、4-氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲酰基哌嗪基、2- 氨基甲酰基哌嗪基、3-氨基甲酰基吗啉代、2-氨基甲酰基吗啉代、 2-氨基甲酰基吡咯基、3-氨基甲酰基吡咯基、2-氨基甲酰基咪唑 基、4-氨基甲酰基咪唑基、5-氨基甲酰基咪唑基、3-氨基甲酰基 -1，2，4-三唑基、5-氨基甲酰基-1，2，4-三唑基、2-氨基 甲酰基-1，2，4-三唑基、5-氨基甲酰基吡唑基、3-氨基甲酰基 吡唑基、3-氨基甲酰基-2-吡咯啉基、3-氨基甲酰基-2-吡咯 啉基、4-氨基甲酰基-2-吡咯啉基、5-氨基甲酰基-2-吡咯啉 基、2-氨基甲酰基-2-咪唑基、5-氨基甲酰基-1，2，3，4-四 唑基、4-氨基甲酰基-2-咪唑啉基、5-氨基甲酰基-2-咪唑啉 基、2-氨基甲酰基咪唑烷基、4-氨基甲酰基咪唑烷基、5-氨基甲 酰基咪唑烷基、3-氨基甲酰基-2-吡唑啉基、4-氨基甲酰基-2- 吡唑啉基、5-氨基甲酰基-2-吡唑啉基、3-氨基甲酰基吡唑烷基、 4-氨基甲酰基吡唑烷基、5-氨基甲酰基吡唑烷基、2-氨基甲酰基 -1，2-二氢吡啶基、3-氨基甲酰基-1，2-二氢吡啶基、4-氨 基甲酰基-1，2-二氢吡啶基、2，6-二氨基甲酰基-1，2-二氢 吡啶基、3，4-二氨基甲酰基哌啶基、2，4，6-三氨基甲酰基-1， 2-二氢吡啶基、4-氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4， 5-三氨基甲酰基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4-二氨基甲酰基 -1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4-二氨基甲酰基哌嗪基、2-羧基 吡咯烷基、3-羧基吡咯烷基、4-羧基哌啶基、3-羧基哌啶基、2- 羧基哌啶基、4-羧基哌嗪基、3-羧基哌嗪基、2-羧基哌嗪基、3- 羧基吗啉代、2-羧基吗啉代、2-羧基吡咯基、3-羧基吡咯基、2- 羧基咪唑基、4-羧基咪唑基、5-羧基咪唑基、3-羧基-1，2，4- 三唑基、5-羧基-1，2，4-三唑基、2-羧基-1，2，4-三唑基、 5-羧基吡唑基、3-羧基吡唑基、2-羧基-2-吡咯啉基、3-羧基 -2-吡咯啉基、4-羧基-2-吡咯啉基，5-羧基-2-吡咯啉基、 2-羧基-2-咪唑基、5-羧基-1，2，3，4-四唑基、4-羧基- 2-咪唑啉基、5-羧基-2-咪唑基、2-羧基咪唑烷基、4-羧基咪 唑烷基、5-羧基咪唑烷基、5-羧基-2-吡唑啉基、3-羧基吡唑 烷基、4-羧基吡唑烷基、5-羧基吡唑烷基、2-羧基-1，2-二氢 吡啶基、3-羧基-1，2-二氢吡啶基、4-羧基-1，2-二氢吡啶 基、2，6-二羧基-1，2-二氢吡啶基、3，4-二羧基哌啶基、2， 4，6-三羧基-1，2-二氢吡啶基、4-羧基-1，2，3，4-四氢吡 啶基、3，4，5-三羧基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4-二羧基 -1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4-二羧基哌嗪基、2-环丙基吡咯 烷基、3-环丙基吡咯烷基、4-环丙基哌啶基、3-环丙基哌啶基、 2-环丙基哌啶基、4-环丙基哌嗪基、3-环丙基哌嗪基、2-环丙 基哌嗪基、3-环丙基吗啉代、2-环丙基吗啉代、2-环丙基吡咯基、 3-环丙基吡咯基、2-环丙基咪唑基、4-环丙基咪唑基、5-环丙 基咪唑基、3-环丙基-1，2，4-三唑基、5-环丙基-1，2，4- 三唑基、2-环丙基-1，2，4-三唑基、5-环丙基吡唑基、3-环 丙基吡唑基、2-环丙基-2-吡咯啉基、3-环丙基-2-吡咯啉基、 4-环丙基-2-吡咯啉基、5-环丙基-2-吡咯啉基、2-环丙基- 2-咪唑基、5-环丙基-1，2，3，4-四唑基、4-环丙基-2-咪 唑啉基、5-环丙基-2-咪唑基、2-环丙基咪唑烷基、4-环丙基 咪唑烷基、5-环丙基咪唑烷基、5-环丙基-2-吡唑啉基、3-环 丙基吡唑烷基、4-环丙基吡唑烷基、5-环丙基吡唑烷基、2-环丙 基-1，2-二氢吡啶基、3-环丙基-1，2-二氢吡啶基、4-环丙 基-1，2-二氢吡啶基、2，6-二环丙基-1，2-二氢吡啶基、3， 4-二环丙基哌啶基、2，4，6-三环丙基-1，2-二氢吡啶、4-环 丙基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4，5-三环丙基-1，2，3，4- 四氢吡啶基、3，4-二环丙基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4- 二环丙基哌嗪基、2-环丁基吡咯烷基、3-环丁基吡咯烷基、4-环 丁基哌啶基、3-环丁基哌啶基、2-环丙基哌啶基、4-环丁基哌嗪 基、3-环丁基哌嗪基、2-环丁基哌嗪基、3-环丁基吗啉代、2- 环丁基吗啉代、2-环丁基吡咯基、3-环丁基吡咯基、2-环丁基咪 唑基、4-环丁基咪唑基、5-环丁基咪唑基、3-环丁基-1，2，4- 三唑基、5-环丁基-1，2，4-三唑基、2-环丁基-1，2，4-三 唑基、5-环丁基吡唑基、3-环丁基吡唑基、2-环丁基-2-吡咯 啉基、3-环丁基-2-吡咯啉基、4-环丁基-2-吡咯啉基、5-环 丁基-2-吡咯啉基、2-环丁基-2-咪唑基、5-环丁基-1，2，3， 4-四唑基、4-环丁基-2-味唑啉基、5-环丁基-2-咪唑基、2- 环丁基咪唑烷基、4-环丁基咪唑烷基、5-环丁基咪唑烷基、5-环 丁基-2-吡唑啉基、3-环丁基吡唑烷基、4-环丁基吡唑烷基、5- 环丁基吡唑烷基、2-环丁基-1，2-二氢吡啶基、3-环丁基-1， 2-二氢吡啶基、4-环丁基-1，2-二氢吡啶基、2，6-二环丁基 -1，2-二氢吡啶基、3，4-二环丁基哌啶基、2，4，6-三环丁基 -1，2-二氢吡啶基、4-环丁基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4， 5-三环丁基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4-二环丁基-1，2， 3，4-四氢吡啶基、3，4-二环丁基哌嗪基、2-环戊基吡咯烷基、 3-环戊基吡咯烷基、4-环戊基哌啶基、3-环戊基哌啶基、2-环 戊基哌啶基、4-环戊基哌嗪基、3-环戊基哌嗪基、2-环戊基哌嗪 基、3-环戊基吗啉代、2-环戊基吗啉代、2-环戊基吡咯基、3- 环戊基吡咯基、2-环戊基咪唑基、4-环戊基咪唑基、5-环戊基咪 唑基、3-环戊基-1，2，4-三唑基、5-环戊基-1，2，4-三唑 基、2-环戊基-1，2，4-三唑基、5-环戊基吡唑基、3-环戊基 吡唑基、2-环戊基-2-吡咯啉基、3-环戊基-2-吡咯啉基、4- 环戊基-2-吡咯啉基、5-环戊基-2-吡咯啉基、2-环戊基-2- 咪唑基、5-环戊基-1，2，3，4-四唑基、4-环戊基-2-咪唑啉 基、5-环戊基-2-咪唑基、2-环戊基咪唑烷基、4-环戊基咪唑 烷基、5-环戊基咪唑烷基、5-环戊基-2-吡唑啉基、3-环戊基 吡唑烷基、4-环戊基吡唑烷基、5-环戊基吡唑烷基、2-环戊基- 1，2-二氢吡啶基、3-环戊基-1，2-二氢吡啶基、4-环戊基- 1，2-二氢吡啶基、2，6-二环戊基-1，2-二氢吡啶基、3，4- 二环戊基哌啶基、2，4，6-三环戊基-1，2-二氢吡啶基、4-环 戊基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4，5-三环戊基-1，2，3，4- 四氢吡啶基、3，4-二环戊基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4- 二环戊基哌嗪基、2-环己基吡咯烷基、3-环己基吡咯烷基、4-环 己基哌啶基、3-环己基哌啶基、2-环己基哌啶基、4-环己基哌嗪 基、3-环己基哌嗪基、2-环己基哌嗪基、3-环己基吗啉代、2- 环己基吗啉代、2-环己基吡啶基、3-环己基吡咯基、2-环己基咪 唑基、4-环己基咪唑基、5-环己基咪唑基、3-环己基-1，2，4- 三唑基、5-环己基-1，2，4-三唑基、2-环己基-1，2，4-三 唑基、5-环己基吡唑基、3-环己基吡唑基、2-环己基-2-吡咯 啉基、3-环己基-2-吡咯啉基、4-环己基-2-吡咯啉基、5-环 己基-2-吡咯啉基、2-环己基-2-味唑基、5-环己基-1，2，3， 4-四唑基、4-环己基-2-咪唑啉基、5-环己基-2-咪唑基、2- 环己基咪唑烷基、4-环己基咪唑烷基、5-环己基咪唑烷基、5-环 己基-2-吡唑啉基、3-环己基吡唑烷基、4-环己基吡唑烷基、5- 环己基吡唑烷基、2-环己基-1，2-二氢吡啶基、3-环己基-1， 2-二氢吡啶基、4-环己基-1，2-二氢吡啶基、2，6-二环己基 -1，2-二氢吡啶基、3，4-二环己基哌啶基、2，4，6-三环己基 -1，2-二氢吡啶基、4-环己基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4， 5-三环己基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4-二环己基-1，2， 3，4-四氢吡啶基、3，4-二环己基哌嗪基、2-环庚基吡咯烷基、 3-环庚基吡咯烷基、4-环庚基哌啶基、3-环庚基哌啶基、2-环 庚基哌啶基、4-环庚基哌嗪基、3-环庚基哌嗪基、2-环庚基哌嗪 基、3-环庚基吗啉代、2-环庚基吗啉代、2-环庚基吡咯基、3- 环庚基吡咯基、2-环庚基咪唑基、4-环庚基咪唑基、5-环庚基咪 唑基、3-环庚基-1，2，4-三唑基、5-环庚基-1，2，4-三唑 基、2-环庚基-1，2，4-三唑基、5-环庚基吡唑基、3-环庚基 吡唑基、2-环庚基-2-吡咯啉基、3-环庚基-2-吡咯啉基、4- 环庚基-2-吡咯啉基、5-环庚基-2-吡咯啉基、2-环庚基-2- 咪唑基、5-环庚基-1，2，3，4-四唑基、4-环庚基-2-咪唑啉 基、5-环庚基-2-咪唑基、2-环庚基咪唑烷基、4-环庚基咪唑 烷基、5-环庚基咪唑烷基、5-环庚基-2-吡唑啉基、3-环庚基 吡唑烷基、4-环庚基吡唑烷基、5-环庚基吡唑烷基、2-环庚基- 1，2-二氢吡啶基、3-环庚基-1，2-二氢吡啶基、4-环庚基- 1，2-二氢吡啶基、2，6-二环庚基-1，2-二氢吡啶基、3，4- 二环庚基哌啶基、2，4，6-三环庚基-1，2-二氢吡啶基、4-环 庚基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4，5-三环庚基-1，2，3，4- 四氢吡啶基、3，4-二环庚基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4- 二环庚基哌嗪基、2-环辛基吡咯烷基、3-环辛基吡咯烷基、4-环 辛基哌啶基、3-环辛基哌啶基、2-环辛基哌啶基、4-环辛基哌嗪 基、3-环辛基哌嗪基、2-环辛基哌嗪基、3-环辛基吗啉代、2- 环辛基吗啉代、2-环辛基吡咯基、 3-环辛基吡咯基、2-环辛基咪 唑基、4-环辛基咪唑基、5-环辛基咪唑基、3-环辛基-1，2，4- 三唑基、5-环辛基-1，2，4-三唑基、2-环辛基-1，2，4-三 唑基、5-环辛基吡唑基、3-环辛基吡唑基、2-环辛基-2-吡咯 啉基、3-环辛基-2-吡咯啉基、4-环辛基-2-吡咯啉基、5-环 辛基-2-吡咯啉基、2-环辛基-2-咪唑基、5-环辛基-1，2，3， 4-四唑基、4-环辛基-2-咪唑啉基、5-环辛基-2-咪唑基、2- 环辛基咪唑烷基、4-环辛基咪唑烷基、5-环辛基咪唑烷基、5-环 辛基-2-吡唑啉基、3-环辛基吡唑烷基、4-环辛基吡唑烷基、5- 环辛基吡唑烷基、2-环辛基-1，2-二氢吡啶基、3-环辛基-1， 2-二氢吡啶基、4-环辛基-1，2-二氢吡啶基、2，6-二环辛基 -1，2-二氢吡啶基、3，4-二环辛基哌啶基、2，4，6-三环辛基 -1，2-二氢吡啶基、4-环辛基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4， 5-三环辛基-1，2，3，4-四氢吡啶基、3，4-二环辛基-1，2， 3，4-四氢吡啶基、3，4-二环辛基哌嗪基、4-苯基哌嗪基、5- (3-氯苯基)-1，2，3，4-四唑基、4-(3-氯苯基)哌嗪基、4- (4-溴苯基)哌啶基、3-(2-碘苯基)吡咯烷基、3-(4-氟苯 基)吗啉代、3-(2-氯苯基)吡咯基、3-(3-溴苯基)咪唑基、 3-(4-碘苯基)-1，2，4-三唑基、2-(2-氟苯基)-1，3， 4-三唑基、3-(2，3-二氯苯基)吡唑基、4-(3，4-二溴苯 基)-2-吡咯啉基、2-(2，5-二碘苯基)-2-咪唑啉基、3- (3，4-二氟苯基)咪唑烷基、3-(2，4，6-三氯苯基)-2-吡 唑啉基、4-(4-氯苯基)吡唑烷基、4-(2-溴苯基)-1，2- 二氢吡啶基和4-(2-氯-4-溴苯基)-1，2，3，4-四氢吡啶基。

关于低级链烷酰氧基—取代的低级烷基，可供列举说明的有被 C2～6直链或支链烷酰氧基取代的C1-6直链或支链烷基如乙酰氧甲 基、2-丙酰氧乙基、1-丁酰氧乙基、3-乙酰氧丙基、4-乙酰氧 丁基、4-异丁酰氧丁基、5-戊酰氧戊基、6-乙酰氧己基、6-叔 丁基酰氧己基、1，1-二甲基-2-己酰氧乙基和2-甲基-3-乙酰 氧丙基。

关于氰基取代的低级烷基，可供列举说明的有其中烷基为C1～6 直链或支链烷基的氰基烷基如氰甲基、2-氰乙基、3-氰丙基、1- 甲基-2-氰乙基、1-氰乙基、4-氰丁基、1，1-二甲基-2-氰 乙基、5-氰戊基、6-氰己基、2-甲基-3-氰丙基和4-甲基-1- 氰戊基。

关于羧基取代低级烷基，可供举例说明的有其中烷基部分为 C1-6直链或支链烷基的羧基烷基如羧甲基、2-羧基乙基、1-羧基乙 基、3-羧基丙基、4-羧基丁基、5-羧基戊基、6-羧基己基、1， 1-二甲基-2-羧基乙基、2-甲基-3-羧基丙基和4-甲基-1- 羧基戊基。

关于可以带有卤原子的低级链烷酰基，可供列举说明的有C1-6 直链或支链可被1～3个卤原子取代的链烷酰基如甲酰基、乙酰基、 丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁基酰基、己酰基、2，2， 2-三氟乙酰基、2，2，2-三氯乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰 基、2-氟乙酰基、2-碘乙酰基、2，2-二氟乙酰基、2，2-二溴 乙酰基、3，3，3-三氟丙酰基、3，3，3-三氯丙酰基、3-氯丙酰 基、4，4，4-三氯丁酰基、4-氟丁酰基、5-氯戊酰基、3-氯- 2-甲基丙酰基、6-溴己酰基，和5，6-二溴己酰基。

关于氨基甲酰基取代的低级烷基，可供列举说明的是其中烷基 部分为C1-6直链或支链烷基的氨基甲酰基烷基如氨基甲酰基甲基、 2-氨基甲酰基乙基、1-氨基甲酰基乙基、3-氨基甲酰基丙基、4- 氨基甲酰基丁基、5-氨基甲酰基戊基、6-氨基甲酰基己基、1，1- 二甲基-2-氨基甲酰基乙基和2-甲基-3-氨基甲酰基丙基。

在本发明的环酰胺衍生物中，当m＝1时，R3可以优选地在5～ 8位的任何一位置上被键合；当m＝0时，R3则可以优选地被键合在 4～7位中的任何一位置上。此外，关于本发明的优选化合物，可供 列举说明的有其中R2为羟基；Z为亚甲基；m＝1；R1为链烯基，带 有1个选自低级链烯氧基和烷氧基的取代基的环烷基—低级烷基或 苯基一低级烷基；n＝2；R2被键合于第6位和R3被键合在5与7- 位上。

本发明的环酰胺衍生物可以容易地通过下列各种反应式所示方 法制备。

反应式1 在反应式1中，R2、R3、n、m和Z如上所限定；R1a如上所定义，但 不能为氢原子；X为卤原子，低级烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基。

关于低级烷基磺酰氧基，可供列举说明的，具体地有甲基磺酰 氧基、乙基磺酰氧基、异丙基磺酰氧基、丙磺酰氧基、丁磺酰氧基、 叔丁磺酰氧基、戊磺酰氧基和己磺酰氧基。关于芳基磺酰氧基，可 供列举说明的，具体地有苯基磺酰氧基、4-甲苯基磺酰氧基、2- 甲苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧苯基磺酰氧基、3- 氯苯基磺酰氧基和α-萘基磺酰氧基。

在上述反应式1中，通式(2)所示化合物与式(3)化合物之 间的反应易于在无溶剂或存在适宜的惰性溶剂的条件下进行。化合 物(2)与(3)的用量比值并未被具体限定并且可以在一宽范围内 选择。一般地，相对于前者的摩尔量，后者的用量可以是等摩尔～ 过量，以等摩尔～后者摩尔量的5倍为佳。关于用于该反应的惰性 溶剂，可供列举说明的有芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如甲醚、乙 醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷、和乙二醇；极性溶剂如二甲亚砜、 二甲基甲酰胺、六甲基膦酰三酰胺和乙腈；及其混合溶剂。

上述反应可以有利地通过采用碱性物质作为脱卤化氢试剂进 行。关于待使用的脱卤化氢试剂，可供举例说明的有碱金属如金属 钠和金属钾；碱金属氨化物如氨基钠和氨基钾；氢化钠和氢氧化钠。 还可以通过向反应体系添加作为反应加速剂的金属碘化物化合物例 如碘化钾、或碘化钠、铜粉或卤化铜完成上述反应。该反应一般可 以在约0～200℃、优选室温～100℃下进行约1～24小时。

在(1a)所示的化合物中，其中R1a为羟基取代的烷基的化合物 (1a)可以通过化合物(2)与四氢吡喃氧基取代的烷基卤化合物在类 似于化合物(2)与(3)之间反应所用的条件下反应而制成，所获 得的化合物(1a)中的R1a在类似于下述反应式7中水解过程所用的 条件下被水解。

此外，其中R1a为带有下式所示基团的苯基一低级烷基的化合物 (1a)： 可以通过化合物(2)与具有卤代甲基取代基的苯基一低级烷基卤化 合物在类似于上述化合物(2)与化合物(3)反应的条件下进行反 应而制得。在此情况下，相对于化合物(2)的摩尔量，可以优选使 用0.1～1.5倍具有卤代甲基取代基的苯基一低级烷基卤化合物的 摩尔量。

反应式—2 其中R1、R3、n、m和z如上所定义；R2a为低级链烯基、苯基一低级 链烯基、环烯基、吡啶基、可以带有羧基的低级链烷酰基；X1为卤 原子。

在上述反应式—2中，化合物(1b)与化合物(4)可以在无溶 剂存在或存在有惰性溶剂、不存在或存在碱性化合物的条件下反应。 化合物(1b)与化合物(4)的用量比并未被具体限定，通常为等摩 尔～过量，相对于前者的摩尔量，优选地采用等摩尔量～后者的5倍 摩尔量。关于待使用的惰性溶剂，可供列举说明的有水；芳烃如苯、 甲苯和二甲苯；醚如甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷和二 乙二醇；卤代烃如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；低级醇、如甲醇、乙 醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇；酮如甲乙酮；乙酸；乙酸乙酯；丙酮； 乙腈；吡啶；二甲亚砜；二甲基甲酰胺和六甲基膦酰三酰胺；及其 混合溶剂。关于碱性材料，可供举例说明的有碳酸盐如碳酸钠、碳 酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾；金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾； 氢化钠；金属钾和金属钠；氨基化钠；金属醇化物如甲醇钠和乙醇 钠；有机碱如吡啶、N-乙基二异丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、三 丙胺、1，5-二氮杂二环[4，3，0]-5-壬烯(DBN)、1，8-二 氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯(DBU)和1，4-二氮杂二环 [2，2，2]辛烷(DABCO)。

该反应通常可以在大约室温～200℃、优选约室温～100℃下进 行，通常在1～24小时内完成。可以向反应体系中添加碱金属卤化 物如碘化钠或碘化钾。

反应式—3 其中R1、R3、m和Z如上所定义，R2b和R2c分别为低级链烯基，p为 0、1或2。

将化合物(1d)转变为化合物(1e)的反应被称作Claisen重排， 该反应在无溶剂存在或存在惰性溶剂并且在通常100～250℃、优选 150～250℃的条件下进行，在1～24小时内完成。关于所用的惰性 溶剂，可供列举说明的有高沸点溶剂如乙二醇、二甘醇二甲醚、N， N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，2，3，4-四氢化萘、萘 烷、二甲基甲酰胺、四氢化萘、和二苯醚。上述反应有利地在惰性 气氛中进行。关于惰性气体，可以采用氮气和氩气。

反应式—4 其中R2、R3、n、m、Z、A、X1、R4和R5如上限定。

化合物(1f)与化合的(5)之间的反应易于在无溶剂存在或存 在惰性溶剂的条件下进行。化合物(1f)与化合物(5)的用量比并 未具体限定，可以在一宽范围内选择。一般地，对于前者的摩尔量， 采用后者的等摩尔～过量、优选等摩尔～5倍摩尔量。关于待使用的 惰性溶剂，可供列举说明的有芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如甲醚、 乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二恶烷和二乙二醇；卤代烃如二氯甲烷、 氯仿与四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和叔丁醇；酮 如甲乙酮；乙酸、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、吡啶、二甲亚砜、二甲 基甲酰胺和六甲基膦酰基三酰胺；及其混合溶剂。上述反应可以有 利地通过使用碱性材料进行。关于碱性材料，可被列举说明的有碳 酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾；金属氢氧化物如氢 氧化钠、和氢氧化钾；氢化钠，金属钾，金属钠、氨基化钠、碱金 属醇化物如甲醇钠和乙醇钠；有机碱性化合物如吡啶、N-乙基二异 丙胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、三丙胺、DBU、DBU和DABCO。该 反应通常在大约室温～200℃、优选在大约室温～100℃下进行，通 常在大约1～24小时内完成。可以向反应体系中添加碱金属卤化物 如碘化钠或碘化钾。

反应式—5 其中R2、R3、n、m、Z和A如上所定义。

在上述反应式—5中，可以通过使化合物(1h)与一水合肼在无 溶剂或存在惰性溶剂的条件下反应将化合物(1h)转化为化合物 (1i)。化合物(1h)与一水合肼的用量比未被具体限定并且可以在一 宽范围内选择，对于前者的摩尔量，通常可以使用等摩尔量至过量 的后者，优选等摩尔至5倍摩尔量的后者。关于待使用的惰性溶剂， 可供列举说明的有芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如四氢呋喃、二恶 烷、二乙二醇二甲醚、乙醚、异丙醚和乙二醇；低级醇如甲醇、乙 醇、异丙醇、丁醇；乙酸，乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二甲亚砜、二 甲基甲酰胺、六甲基膦酰三酰胺。该反应通常在大约室温～150℃、 优选在室温～100℃下进行，通常在约1～24小时内完成。

反应式—6 其中R2、R3、n、m、Z、X1和A如上所限定；R4a为其苯环上可以带 有低级烷基取代基的苯磺酰基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、低 级烷氧羰基取代的低级烷基或羧基取代的低级烷基；R4b为可以带有 卤素取代基的低级链烷酰基；R5a为氢原子、氨基甲酰基、可以带有 卤原子的低级链烷酰基、其苯环可以带有低级烷基取代基的苯磺酰 基、低基烷氧基一低级烷基、低级烷基、羟基取代的低级烷基、低 级烷氧羰基取代的低级烷基或羧基取代的低级烷基；M为碱金属如 钠或钾。

化合物(1j)与化合物(6)之间的反应可以在与如反应式-4所 述化合物(1f)与化合物(5)之间的反应相类似的条件下进行。

化合物(1j)与化合物(9)之间的反应在无酸或有酸存在、于 适宜溶剂中进行。关于所用的酸，可供列举说明的有有机酸如乙酸 与三氟乙酸；无机酸如盐酸和硫酸。关于待使用的溶剂，可供列举 说明的有醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙 基溶纤剂和甲基溶纤剂；吡啶；丙酮；水；卤代烃如二氯甲烷、二 氯乙烷、和氯仿；芳烃如苯、甲苯和二甲苯；醚如二甲氧基乙烷、四 氢呋喃、乙醚和异丙醚；酯如乙酸乙酯和乙酸甲酯；非质子极性溶 剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和六甲基膦酰三酰胺； 及其混合溶剂。化合物(9)的用量相对于化合物(1j)的摩尔量通 常为等摩尔量至过量、优选为等摩尔量至大约5倍摩尔量。该反应 通常在0～150℃、优选地在室温～100℃下进行、通常在约10分钟 ～15小时内完成。

化合物(1j)与化合物(7)或(8)之间的反应在碱性化合物存 在下于适宜溶剂中进行。关于待使用的碱性化合物，可以在一宽范 围内选用已知碱性化合物，因此，可供举例说明的有有机碱如三乙 胺、三甲胺、吡啶、二甲苯胺、DBU、DBN和DABCO；无机碱如碳 酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；氢氧化钾、氢氧化钠、氢化 钠和氢化钾。关于所用的溶剂，可供列举的有醇如甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙基溶纤剂和甲基溶纤剂；吡啶； 丙酮；水；卤代烃如氯甲烷、二氯乙烷和氯仿；芳烃如苯、甲苯和 二甲苯；醚如二甲氧基乙烷、四氢呋喃、乙醚和二异丙醚；酯如乙 酸乙酯和乙酸甲酯；非质子极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲 亚砜、乙腈和六甲基膦酰三酰胺。化合物(1j)与化合物(7)或 (8)的用量比未被具体限定并且可以在一宽范围内选择，相对于前 者的摩尔量，可以使用通常等摩尔至过量、优选等摩尔至5倍摩尔 量的后者。该反应通过在-20～约180℃、优选0～约150℃下进行， 通常在约5分钟～30小时内完成。

反应式—7 其中R2、R3、n、m和z如上所限定；R1b为低级烷氧羰基取代的低级 烷基、低级链烷酰氧基一低级烷基或下式所示基团： (式中A与R5a如上定义，R4c为低级烷氧羰基取代的低级烷基)；R1c 为羧基取代的低级烷基、羟基取代的低级烷基或下式所示基团： (式中A与R5a如上定义，R4d为羧基取代的低级烷基)；R1d为氨基甲 酰基取代的低级烷基。

在反应式—7中，化合物(1n)的水解反应可以在无溶剂或有适 宜的惰性溶剂存在下，在酸或碱性化合物存在下进行。关于所用的 溶剂，可供举例说明的有水；低级醇如甲醇、乙醇和异丙醇；酮如 丙酮和甲乙酮；醚如二恶烷、四氢呋喃与乙二醇二甲醚；脂肪酸如 乙酸和甲酸；二甲基甲酰胺；及其混合溶剂。关于酸，可供列举说 明的有无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸和多磷酸；有机酸如甲 酸、乙酸和芳磺酸。此外，关于碱性物质，可供举例说明的有金属 碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾；金属氢氧化物如氢氧化钠，氢氧化钾和 氢氧化钙；乙酸钠。一般地，该反应在室温至大约150℃、优选室温 至约100℃下进行，通常在大约10分钟至25小时内完成。化合物 (1n)与碱性或酸性物质的用量比未被具体限定，相对于前者的摩尔 量，一般使用等摩尔量至过量的后者、优选等摩尔量至5倍摩尔量。

在(1o)化合物中，其中R1c为羧基取代的低级烷基或下式所示 基团的化合物的酯化反应可以通过化合物(1o)与醇如甲醇、乙醇或 异丙醇在通常0～150℃、优选50～100℃在无机酸如盐酸或硫酸或 者卤化剂如亚硫酰氯、磷酰氯、五氯化磷或三氯化磷存在下进行反 应来完成： 式中A、R4d与R5a如上所限定

在化合物(1n)中，其中R1b为低级烷氧羰基取代低级烷基的化 合物，在化合物(1o)中，其中R1c为羧基取代的低级烷基的化合物， 与氨(10)的反应易于在适宜惰性溶剂中进行。化合物(1n)或 (1o)与氨(10)的用量比并未被具体限定并且可以被选自—宽范围， 相对于前者的摩尔量，通常使用等摩尔量至过量的后者，优选2～10 倍摩尔量。关于惰性溶剂，通常选用水，可供列举的有低级醇如甲 醇、乙醇和异丙醇；醚如二恶烷、乙二醇、四氢呋喃和乙二醇二甲 醚；二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰基三酰亚胺、吡啶、丙 酮、乙腈及其混合溶剂。该反应通常在室温～150℃、优选室温～ 100℃下进行，反应通常在约1～30小时内完成。

反应式—8 其中R1、R3、n、m和Z如上限定。

化合物(1q)与化合物(11)之间的反应在酸、适宜的溶剂或不 存在溶剂的条件下进行。关于所用的酸，可供列举说明的有有机酸 如乙酸、三氟乙酸、甲酸与芳磺酸；无机酸如盐酸、硫酸、氢溴酸 和磷酸。关于所用的溶剂，可供列举说明的有醇如甲醇、乙醇、丙 醇、丁醇和3-甲氧基-1-丁醇；卤代烃如氯仿、二氯甲烷和二氯 乙烷；芳烃如苯、对氯苯、甲苯和二甲苯；醚如乙醚、异丙醚、四 氢呋喃和二甲氧基乙烷；酯如乙酸甲酯和乙酸乙酯；非质子极性溶 剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和六甲基膦酰基三酰胺； 吡啶；丙酮；水；及其混合溶剂。

化合物(1l)的用量通常可以至少为化合物(1q)的摩尔量的等 摩尔量、优选为等摩尔量至过量。该反应通常在室温～150℃、优选 室温～约100℃下进行，通常在约10分钟至12小时内完成。

可以通过在适宜的酸存在下、在适宜的溶剂或无溶剂存在的条 件下、通常在室温～150℃、优选在室温～约100℃加热化合物 (1r)约10分钟～12小时来获得化合物(1q)。关于所用的酸，可供 列举说明的有有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸与芳磺酸；无机酸如 盐酸、硫酸、氢溴酸和磷酸。关于所用的溶剂，可供举例说明的有 醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和3-甲氧基-1-丁醇；卤代烃如氯 仿、二氯甲烷和二氯乙烷；芳烃如苯、对氯苯、甲苯和二甲苯；醚 如乙醚、异丙醚、四氢呋喃和二甲氧基乙烷；酯如乙酸甲酯和乙酸 乙酯，非质子极性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈和 六甲基膦酰基三酰胺；吡啶；丙酮；水；及其混合物溶剂。

反应式—9 其中R2、R3、n、m、Z、A和X1如上所限定；Ra、Rb和Rc彼此相 同或不同，为低级烷氧基或羟基。

化合物(1S)与化合物(12)之间的反应易于在无溶剂存在或有 适宜惰性溶剂存在的条件下进行。化合物(1S)与化合物(12)的用 量比未被具体限定并且可以选自一宽范围，相对于前者的摩尔比，通 常可以使用等摩尔量至过量、优选等摩尔量至5倍摩尔量后者。关 于有待被使用的惰性溶剂，可供列举说明的有芳烃如苯、甲苯和二 甲苯；醚如甲醚、乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二噁烷和二乙二醇；卤 代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳；低级醇如甲醇、乙醇、异丙醇、 丁醇和叔丁醇；酮如甲乙酮；乙酸、乙酸乙酯，丙酮、乙腈、吡淀、 二甲亚砜、二甲基甲酰胺和六甲基膦酰基三酰胺；及其混合溶剂。有 利地借助碱性物质进行上述反应。关于碱性材料，可供列举说明的 有碳酸盐如碳酸钠和碳酸钾，碳酸氢钾和碳酸氢钠；金属氢氧化物 如氢氧化钠，氢氧化钾；氢化钠；金属钾、金属钠；氨化钠；金属 醇化物如甲醇钠和乙醇钠；有机碱性化合物如吡啶、N-乙基二异丙 胺、二甲氨基吡啶、三乙胺、三丙胺、DBN、DBU和DABCD。该反 应通常在室温至250℃、优选在室温至大约180℃下进行，通常在大 约1～24小时内完成。可以向反应体系添加碱金属卤化物如碘化钠 或碘化钾。

在本发明环酰胺衍生物(1)中，具有酸基的化合物可以通过用 药理可接受的碱性化合物处理而形成其相应的盐。关于碱性化合物， 可供列举说明的有金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂 和氢氧化钙；碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠和碳酸氢钠；碱金 属醇化物如甲醇钠和乙醇钾。在本发明的环酰胺衍生物(1)中，可 以通过用药理可接受的酸处理具有碱性基团的化合物而形成相应的 盐。关于酸，可供举例说明的有无机酸如硫酸、硝酸、盐酸与氢溴 酸；有机酸如乙酸、对甲苯磺酸、乙磺酸、草酸、马来酸、柠檬酸、 琥珀酸和苯甲酸。

上述环酰胺衍生物(1)还包括其光学异构体。

可以借助常规分离方法使由反应式1～9中任一方式得到的目 的化合物与反应体系相分离并且可被进一步提纯。关于这类分离提 纯方法，可被列举的有蒸馏法，重结晶法、柱色谱法、亲合色谱法、 凝胶色谱法、离子交换色谱法、制备薄层色谱法和溶剂萃取法。

如此获得的本发明的环酰胺衍生物以药物组合物的通用制剂的 形式被使用。通过使用普通稀释剂或赋形剂如填料、填充剂、粘合 剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂等制备所述的制剂。这 些药物组合物的制剂可以按照治疗目的选自不同的形式。关于其典 型的形式，可供列举的有片剂、丸剂、粉剂、液剂、悬浮液、浮液、 粒剂、胶囊、栓剂、注射剂(溶液、悬浮液)、眼药水和眼药膏等。 此外，还有吸入药剂，喷剂如外用气溶胶制剂、液体涂料、洗剂、凝 胶、油膏、乳液型软膏如水包油型亲水软膏和油包水型吸水软膏、水 溶性软膏、乳油、搽剂、糊剂、治疗皮肤病用糊剂、膏药、外用乳 液、片状制剂。

为了成形片剂，可以采用本领域广泛公知的载体。举例来说，可 被列举的有赋形剂如乳糖、棉白糖、氯化钠、脲、葡萄糖、淀粉、碳 酸钙、高岭土、晶状纤维素、和硅酸，粘合剂如水、乙醇、丙醇、草 药糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液、羧甲基纤维素、紫胶 片、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯基吡咯烷酮；崩解剂如干淀粉、藻 酸钠、琼脂粉、lainalia粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇 酐脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、硬脂酸盐的单酸甘油酯、淀粉与乳糖； 崩解抑制剂如棉白糖、硬脂精、椰子油和氢化油、吸收加速剂如季 铵碱和月桂基硫酸钠；润湿剂如甘油和淀粉；吸附剂如淀粉、乳糖、 高岭土、、膨润土和胶态硅酸；润滑剂如精制滑石、硬脂酸盐、硼酸 粉和聚乙二醇。在制备片剂的情况下，如果必要，它们可以被常见 涂敷材料进一步涂敷，例如将其制成被覆有糖衣的片剂、被覆有明 胶膜的片剂、裹有肠衣的片剂、包膜片剂或双层片剂以及多层片剂。

为了成形丸剂，可以采用任何已知的并且被广泛地用于本领域 的载体。举例来说，包括赋形剂如葡萄糖、乳糖、淀粉、椰油、氢 化植物油、高岭土和滑石；粘合剂如粉化的阿拉伯树胶、粉化的黄 蓍胶、明胶和乙醇；崩解剂如laminalia和琼脂。

为了成形栓剂，可以采用已知的和在本领域被广泛采用的载体。 例如聚乙二醇、椰子油、高级醇、高级醇的酯、明胶与半合成的甘 油酯。

按照传统方法通过将活性组分化合物与先前举例说明的各种载 体混合、随后将混合物填充于硬明胶囊或软胶囊制备胶囊制剂。

在制备注射剂的情况下，对乳液与悬浮液进行消毒并且优选地 使其对血液呈现等渗压性。在制备注射液过程中，可以采用所有被 广泛地用于该领域的稀释剂。举例来说，可以采用水、乙醇、大粒 凝胶、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、多烃氧基化异十八烷醇和聚氧 乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。在此情况下，可以将足量氯化钠、葡萄 糖或甘油加至需要的注射制剂中以便使其对血液呈现等渗压性，此 外，还可以添加常见的溶解剂、缓冲剂与止痛剂。必要时，还可以 向其中添加着色剂、防腐剂、香料、调味剂、增香剂与其它药物。

在制备眼药水和眼药膏的情况下，适宜地按照制剂的所需形式 选择基质材料，因此，这些制剂经过消毒处理。举例来说，在制备 眼药膏的情况下，可以使用任何类型传统的乳液—软膏基质、水溶 性软膏基质与悬浮液一软膏基质。关于这些基质的典型实例，可以 使用白矿脂、精制羊毛脂和液体石蜡。在制备眼药水的情况下，关 于典型的基质，可以使用灭菌蒸馏水。

有待被包含于药物组合物制剂中的本发明环酰胺衍生物(1)及 其盐的用量未被具体限定并且可以适宜地选自一宽范围，其在整体 组成中约为1～70％(重)。

本发明药物组合物的给药方法被未特别限定，它们可以各种制 剂形式被施用并且按照患者年龄、性别、症状的程度和其它条件而 被给药。举例来说，被口服给药的有片剂、丸剂、液体制剂、悬浮 液制剂、乳液制剂、颗粒制剂、和胶囊制剂。在使用注射制剂的情 况下，它们可以单独地或者以与诸如葡萄糖溶液与氨基酸溶液之类 常规注射制剂组合的方式被静脉注射。必要的话，该注射制剂可以 单独地以肌内注射、皮内注射、皮下注射或腹膜内注射的方式被施 用。栓剂被施用于直肠。在外用制剂的情况下，它们被制用于被感 染的部位。

在以化妆品的形式利用本发明环酰胺衍生物的情况下，它被加 入用于为了防止晒伤和提供晒伤保护作用的肤乳、洗肤液或护肤油 中。此外，它被加入用于防止紫外线照射和提供保护作用的普通化 妆品中，同时还作为活性组分被加入用于保护晒伤和防止晒伤的试 剂中。

被具体地列举说明的化妆品制剂有如洗发香波、浴液、香料、香 水、指甲油、指甲油去除剂、牙粉、染发液、面粉(face powder)、eye- blow、睫毛油、眼线膏、头发修整制剂(护发剂、头发生长剂)、普 通护肤乳、奶质洗液(用于保护、清洁与调理皮肤)、剃须乳剂、剃 须洗剂、眼霜、普通花露水(用于清洁、柔软和调理皮肤)、润肤膏、 清洁制剂、beauty oil、漱口剂、指甲霜、头发染料、沐浴化妆品、漂 白制剂、粉刺制剂、发型固定剂和头发去除剂。

关于这些化妆品的形式，可供列举说明的有液体制剂、油剂、洗 剂、搽剂、油质软膏基质、用于水包油型亲水软膏和油包水型吸水 软膏的乳液型软膏基质、水溶性软膏基质、治疗皮肤病用的糊剂、膏 药、像皮膏、乳奶洗液，但并不仅限于这些形式。可以按照已知的 并且被广泛应用于该领域的传统方法制备这些类型的化妆品。

举例来说，软膏基质单独地或与2或多种油性基质组合被使用 并且单独地或与2或多种水溶性软膏基质组合被使用。关于这些软 膏基质，具体地被列举说明的有如花生油、芝麻油、豆油、葵花子 油、玉米油、鳄梨油、棉子油、蓖麻油、椰子油、橄榄油、菜油、山 茶花籽油、可可脂、罂粟子油、牛脂、猪脂、羊毛脂等；这些软膏 基质通过加氢化学改性得到的产物等；矿物油如矿脂、石蜡油和石 蜡；硅油；角鲨烷油；高级脂肪酸酯、高级脂肪醇和蜡如肉豆蔻酸 异丙酯、肉豆蔻酸正丁酯、亚油酸异丙酯、蓖麻醇酸丙酯、蓖麻醇 酸庚酯、蓖麻醇酸异丙酯、蓖麻醇酸异丁酯、己二酸二异丙酯、癸 二酸二乙酯、鲸蜡醇、十八烷醇、白蜡、鲸蜡、野漆树蜡、羊毛脂、 巴西棕榈蜡、紫胶蜡；高级脂肪酸如硬脂酸、油酸和棕榈酸；C12～18 饱和或不饱和脂肪酸的一、二和三甘油酯；多元醇如乙二醇、聚乙 二醇、丙二醇、聚丙二醇、甘油、鲨肝醇、季戊四醇、山梨醇、甘 露糖醇；植物胶如阿拉伯树酸、安息香胶、愈创树脂、黄蓍树胶；天 然水溶性大分子如明胶、淀粉、酪蛋白、糊精、果胶、果胶钠、藻 酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟 丙基纤维素、硝基纤维素、结晶纤维素；合成水溶性大分子如聚乙 烯基醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、多丙烯酸钠、羧基 乙烯基聚合物和聚乙烯亚胺；表面活性剂如非离子表面活性剂、阳 离子表面活性剂、两性表面活性剂、阴离子表面活性剂；乙醇、异 丙醇与水。

在制备上述化妆品产物的情况下，可以根据需要使用本领域公 知的各种化妆品基质材料例如，赋形剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂。 此外，必需时，可以通过组合方式使用各类油品与脂肪、蜡、烃、脂 肪酸、高级醇、油状材料如酯油与金属皂；动物与植物的液体提取 物；药剂如维生素、激素和氨基酸；表面活性剂、色料、染料、颜 料、香水、防腐剂、杀菌剂、润湿剂、增稠剂、抗氧剂和金属螯合 剂；以及本领域公知的各种添加剂和组分。此外，如此制得的这些 化妆品制剂还可以通过用诸如水或橄榄油之类适宜溶剂稀释而被使 用。

有待被用作化妆品制剂中活性组分的本发明环酰胺衍生物(1) 或其盐的用量未被特别限定，并且可以在一宽范围内适宜地被选定， 环酰胺衍生物及其盐的含量通常为约0.1～50％(重)。

作为活性组分被包含在本发明的药物组合物制剂或化妆品制剂 中的环酰胺衍生物(1)或其盐的用量可以根据给药方法、患者年龄、 性别与其它条件、病情等选定。通常在使用药物组合物的情况下，活 性组分的施用量约为0.6～50毫克/千克体重/天，在用于化妆品制 剂的情况下，被给药的活性组分约为0.1～30毫克/千克体重/天。这 些制剂可以被分为每日2～4次给药。

实施例

通过参考实施例，实施例和药理试验结果详细阐述本发明。

参考实施例1

32.6克3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮被溶于500毫 升含有12.6克氢氧化钾的甲醇中。在室温和搅拌下加入20毫升烯 丙基溴。室温下搅拌1小时，在60℃搅拌4小时。反应后，减压浓 缩至其一半体积。随后加入500毫升水并且剧烈搅拌，过滤收集晶 状沉淀。用水和少量乙醚依次洗涤并且干燥。用乙醇重组晶，得到 28克(68.9％)6-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。 无色针状晶体(自乙醇中重结晶)M.P.123～125℃。

通过使用适宜的原料，采用与参考实施例1类似的反应条件和 处理步骤，得到下列参考实施例2～6的化合物。

参考实施例2

7-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，无色针状晶体 (自乙醇中重结晶)，M.P.98-101℃

参考实施例3

6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮，无色针状晶体(自甲醇中重 结晶)，M.P.：193～194℃。

参考实施例4

7-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮，无色针状晶体(自甲醇中重 结晶)，M.P.：151～153℃。

参考实施例5

7-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮， 1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：

     4.49-4.53(2H，m)，4.59(2H，s)，5.25-5.45

     (2H，m)，5.95-6.10(1H，m)，6.50-6.59(2H，m)，

     6.72(1H，d)，8.51(1H，s).

参考实施例6

6-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮 1H-NMR(CDCl3，TMS，ppm)：

     4.48-4.52(2H，m)，4.57(2H，s)，5.25-5.46

           (2H，m)，5.92-6.10(1H，m)，6.42(1H，d)，

           6.45(1H，d-d)，6.88(1H，d)，8.76(1H，s).

参考实施例7

10.2克6-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮被溶于100 毫升二甲基甲酰胺(DMF)，室温下逐渐加入2.2克60％油状氢化 钠，在25～40℃搅拌直至不再产生氢气为止。冷却反应混合物至室 温，加入9.1克异戊烯基溴并且在室温下搅拌8小时。完成反应后， 加水并且用二氯甲烷萃取。依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤CH2Cl2萃取液，用无水MgSO4干燥经过洗涤的萃取液。滤除MgSO4，浓缩。 所得的油状残余物借助硅胶闪式柱色谱(洗提液；乙酸乙酯∶己烷 1∶10～1∶2)精制与分离得到10.2克(59.7％)6-烯丙氧基-3， 4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。浅黄色油状物： 1H-NMR(CDCl3，ppm)：

     1.74(3H，s)，1.82(3H，s)，2.61-2.69

     (2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，4.52-4.56

     (2H，m)，5.11-5.17(1H，m)，5.28-5.49

     (2H，m)，5.98-6.15(2H，m)，8.77-8.92

     (3H，m).

参考实施例8

10.2克6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升二甲基 甲酰胺，借助与参考实施例7中使用的步骤相似的方法添加2.2克 60％油状氢化钠和9.1克异戊烯基溴并且进行反应。处理如此获得 的反应混合物并且得到油状混合物。借助硅胶闪式(flush)柱色谱 (洗提液，乙酸乙酯∶正己烷1∶10～1∶2)分离与精制，通过减压 浓缩第二洗提液部分获得无色至浅黄色油状产物，室温下静置，结 晶。通过由正己烷中重结晶得到4.7克(34.9％)无色针状晶体6- 烯丙氧基-2-异戊烯氧基喹啉。熔点：53～54℃。

参考实施例9

收集参考实施例8的硅胶闪式柱色谱的第三洗脱液部分，减压 浓缩。室温下静置如此获得的油状产物，结晶后获得5.7克(43.3％) 6-烯丙氧基-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。无色粒状晶体(自 正己烷中重结晶)。M.P.：80～82℃。

参考实施例10

2克6-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫 升二甲基甲酰胺中，随后借助与参考实施例7相类似的步骤添加 0.5克60％油状氢化钠和5毫升对溴茴香醚，另外加入4克氯化亚 铜，在120℃搅拌24小时。滤除无机物，减压浓缩滤液。用200毫 升二氯甲烷萃取如此获得的残余产物。用200毫升二氯甲烷萃取如 此获得的残余产物，水洗萃取液，再用饱和氯化钠水溶液洗涤。浓 缩萃取液，硅胶柱提纯，得到1.3克(42％)6-烯丙氧基-3，4- 二氢-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮。浅黄色油状产物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         2.79-2.69(2H，t)，3.01(2H，t)，3.85

         (3H，s)，4.49-4.56(2H，m)，5.24-5.44

         (2H，m)，5.95-6.11(1H，m)，6.30(1H，d)，

         6.59(1H，m)，6.78(1H，d)，7.00(2H，d)，

         7.14(2H，d).

借助类似于参考实施例7中所用的步骤，获得参考实施例11～ 13的化合物；借助与参考实施例8类似的步骤，得到参考实施例14 ～17的化合物；通过与参考实施例10类似的步骤，得到参考实施例 18～20的化合物；分别如下所示。

参考实施例11

7-烯丙氧基-3，4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。 浅黄色油状产物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         1.72(3H，s)，1.80(3H，s)，2.60-2.64

         (2H，m)，2.80-2.86(2H，m)，4.51-4.54

         (4H，m)，5.10-5.13(1H，m)，5.27-5.45

         (2H，m)，5.98-6.11(1H，m)，6.52-6.59

         (2H，m)，7.04(1H，d).

参考实施例12

6-烯丙氧基-1-肉桂基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。浅 黄色油状产物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         2.68-2.73(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，

         4.49-4.53(2H，m)，4.69-4.71(2H，m)，

         5.27-5.45(2H，m)，5.99-6.08(1H，m)，

         6.22-6.31(1H，m)，6.53(1H，d)，6.74-6.77

         (2H，m)，7.00(1H，m)，7.21-7.37(5H，m).

参考实施例13

6-烯丙氧基-1-(4-烯丙氧基-3-甲氧苄基)-3，4-二 氢-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙醚—正己烷中重结晶)， M.P.：93～65℃。

参考实施例14

1-烯丙基-6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮，无色粒状结晶 (自石油醚中重结晶)，M.P.：49～51℃。

参考实施例15

2，6-二烯丙氧基喹啉，无色粒状晶体(自正己烷中重结晶)。 M.P.：58～60℃。    

参考实施例16

7-烯丙氧基-1-异戊烯基-2-(1H)-喹啉酮，浅黄色油状 物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         1.72(3H，s)，1.89(3H，s)，4.60-4.63

         (2H，m)，4.89(2H，d)，5.11-5.15(1H，m)，

         5.31-5.48(2H，m)，6.02-6.13(1H，m)，6.55

         (1H，d)，6.79-6.84(3H，m)，7.44(1H，d)，

         7.58(1H，d).

参考实施例17

7-烯丙氧基-2-异戊烯氧基喹啉，浅黄色油状产物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         1.82(6H，s)，4.66-4.70(2H，m)，4.99-5.01

         (2H，m)，5.31-5.62(3H，m)，6.76(1H，d)，

         6.99-7.03(3H，m)，7.21(1H，d)，7.59

         (1H，d)，7.92(1H，d). 参考实施例18

5-烯丙氧基-3，4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮， 浅黄色油状的。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         2.79(2H，t)，3.11(2H，t)，4.55-4.59

         (2H，m)，5.25-5.50(2H，m)，5.98(1H，d)，

         6.00-6.20(1H，m)，6.58(1H，d)，7.21

         (1H，t)，7.24-7.55(5H，m).

参考实施例19

6-烯丙氧基-3，4-二氢-1-(4-氟苯基)-2(1H)-喹 啉酮，浅黄色油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         2.79(2H，t)，3.01(2H，t)，4.49-4.56

         (2H，m)，5.25-5.45(2H，m)，5.95-6.11

         (1H，m)，6.26(1H，d)，5.68-6.62(1H，m)，

         6.79(1H，d)，7.13-7.14(4H，m).

参考实施例20

6-烯丙氧基-3，4-二氢-1-(3，4-二甲氧基苯基)-2 (1H)-喹啉酮，浅黄色油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         2.80(2H，t)，3.03(2H，t)，3.85(3H，s)，

         3.93(3H，s)，4.49-4.56(2H，m)，5.24-5.45

         (2H，m)，5.95-6.11(1H，m)，6.33(1H，d)，

         6.58-6.62(1H，m)，6.71(1H，d)，6.78-6.83

         (2H，m)，6.97(2H，d)

采用参考实施例5和6的原料或5-羟基苯并恶唑啉酮代替用 于参考实施例7中的原料6-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹 啉酮并且按照参考实施例7的步骤制备下列参考实施例21～23的 化合物。

参考实施例21

4-烯丙基-7-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并恶嗪酮，黄色 油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         4.45-4.55(4H，m)，4.62(2H，s)，5.25-5.45

         (4H，m)，5.75-6.10(2H，m)，6.50-6.60

         (2H，m)，6.87(1H，d).

参考实施例22

4-烯丙基-6-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯并噁嗪酮，黄色 油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         4.45-4.54(4H，m)，4.59(2H，s)，5.15-5.45

         (4H，m)，5.80-6.15(2H，m)，6.53(1H，d)，

         6.60(1H，d)，6.90(1H，d).

参考实施例23

3-烯丙基-5-烯丙氧基苯并噁啉酮，黄色油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         4.40-4.45(2H，m)，4.50-4.55(2H，m)，

         5.25-5.45(4H，m)，5.80-6.15(2H，m)，6.58

         (1H，d)，6.63(1H，m)，7.08(1H，d).

实施例1

10克6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮被悬浮于50毫升1，2，3， 4-四氢化萘，于氮气氛中在200～230℃被搅拌4小时。反应后，冷 却至室温，过滤收集沉淀的晶体，依次用己烷和少量乙醚洗涤并干 燥。得到呈晶体粉末状的10克(100％)5-烯丙基-6-羟基-2 (1H)-喹啉酮。M.P.：290℃(分解)。

1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：

         3.60(2H，d)，4.88-4.97(2H，m)，5.82-5.98

         (1H，m)，6.45(2H，d)，7.07(2H，s)，7.92

         (1H，d)，9.32(1H，s)，12.50(1H，s).

实施例2

4克2，6-二烯丙氧基喹啉类似地按照实施例1发生反应，处 理反应混合物，得到4克呈粉末晶体的5-烯丙基-6-羟基-2 (1H)-喹啉酮(100％)。

实施例3

2克6-烯丙氧基-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮类似于实施 例1进行反应，处理反应混合物，得到2克(100％)5-烯丙基- 6-羟基-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。浅黄色针状晶体(自氯 仿-甲醇中重结晶)。M.P.：224～228℃。

实施例4

7.8克7-烯丙氧-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮类似于实施 例1进行反应。处理反应混合物，将其溶于少量氯仿，借助硅胶闪 式柱色谱提纯该氯仿溶液。脱除用CH2Cl2∶MeOH(100∶1～50∶ 1)洗脱的首批洗提部分[第一洗脱部分：3.8克(14.1％)8-烯丙 基-7-羟基-3-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮，浅黄色针状晶体， M.P.：138-142℃]。收集第二洗提部分(第二洗脱部分)，浓缩、干 燥。得到0.8克(10.3％)8-烯丙基-7-羟基-1-异戊烯基-2 (1H)-喹啉酮。浅黄色粉状晶体(自乙酸乙酯中重结晶)。 M.P.：198～203℃。

实施例5

由实施例4的闪式柱色谱收集最终洗提的部分，浓缩与干燥，得 到4g(14.9％)8-烯丙基-7-羟基-2(1H)-喹啉酮。白色粉状 晶体(自甲醇重结晶)。M.P.：207～209℃。

实施例6

4克1-烯丙基-6-烯丙氧基-2(1H)-喹啉酮类似于实施例 1进行反应并被处理，得到4克(100％)1，5-二烯丙基-6-羟基 -2(1H)-喹啉酮。无色粒状晶体(自甲醇中重结晶)。M.P.：205 ～206℃。

实施例7

20.3克6-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类似于实 施例1进行反应并且被处理，得到5-烯丙基-3，4-二氢-6-羟 基-2(1H)-喹啉酮与7-烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2 (1H)-喹啉酮的1∶1混合物20克(100％)。加入1升丙酮并将其 煮沸1小时，滤集不溶物，用丙酮洗涤、干燥。得到5-烯丙基-3， 4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。白色晶状粉末。M.P.：236 ～239℃。

实施例8

20.3克7-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类似于实 施例1进行反应并且被处理，获得18克(88.7％)由6-烯丙基- 3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮与8-烯丙基-3，4-二氢 -7-羟基-2(1H)-喹啉酮组成的混合物。

实施例9

5克6-烯丙氧基-3，4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉 酮类似于实施例1进行反应并被处理，借助乙酸乙酯∶正己烷(1∶ 100～1∶25)进行闪式柱色谱提纯。收集第一洗提部分并且减压浓 缩。自乙酸乙酯—正己烷中重结晶所获得的残余物。得到0.8克 (16％)5-烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-异戊烯基-2 (1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙酸乙酯重结晶)。M.P.：182 ～184℃。

实施例10

收集实施例9中硅胶闪式柱色谱第二洗提部分，蒸除溶剂，得 到1.8克(36％)7-烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-异戊烯基 -2(1H)-喹啉酮。无色片状晶体(自乙酸乙酯中重结晶)。M.P.： 148-150℃。

相应的原料类似于实施例9～10进行反应，借助硅胶柱色谱分 离与提纯，得到下列实施例11和12的化合物。

实施例11

6-烯丙基-3，4-二氢-7-羟基-1-异戊烯基-2(1H)- 喹啉酮。无色针状晶体(自含水乙醇中重结晶)。M.P.：113～114℃。

实施例12

8-烯丙基-3，4-二氢-7-羟基-1-异戊烯基-2(1H)- 喹啉酮。无色粒状晶体(自乙醚中重结晶)。M.P.：143～145℃。

实施例13

参考实施例12中获得的16克6-烯丙氧基-1-肉桂基3，4- 二氢-2(1H)-喹啉酮类似于实施例1进行反应，并且类似地被处 理，得到10.6克(66.6％)由7-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氢 -6-羟基-2(1H)-喹啉酮与5-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二 氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮组成的混合物。借助闪式柱色谱提 纯。收集第三洗脱部分，减压浓缩。得到7-烯丙基-1-肉桂基- 3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。无色粒状晶体(自乙醇 中重结晶)。M.P.：199～203℃。

实施例14

实施例8获得的6.1克由6-烯丙基-3，4-二氢-7-羟基- 2(1H)-喹啉酮与8-烯丙基-3，4-二氢-7-羟基-2(1H)- 喹啉酮组成的混合物被溶解于200毫升含有1.8克KOH的甲醇中。 室温下边搅拌边添加3毫升烯丙基溴。室温下搅拌4小时，在60℃ 搅拌1小时。反应完成后，减压浓缩反应混合物，添加200毫升水 并且剧烈搅拌，用乙酸乙酯(500毫升)萃取。用水和饱和NaCl水 溶液洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥。滤除MgSO4，浓缩滤液至干。 借助闪式柱色谱(CH2Cl2∶MeOH 100∶1)提纯。收集第一洗脱部分 并且减压浓缩。得到4.4克(60％)8-烯丙基-7-烯丙氧基-3， 4-二氢-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙酸乙酯—正己烷 中重结晶)。M.P.：119～121℃。

实施例15

收集实施例14的闪式柱色谱第二洗脱部分，浓缩与干燥，得到 2.8克(38％)6-烯丙基-7-烯丙氧-3，4-二氢-2(1H)-喹 啉酮。无色针状晶体(自乙酸乙酯：正己烷中重结晶)。M.P.：137- 139℃。

实施例16

将20.3克实施例7中得到的由5-烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮与7-烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2 (1H)-喹啉酮组成的混合物溶于500毫升含12.6克KOH的甲醇， 室温下，边搅拌边添加20毫升烯丙基溴。室温下搅拌1小时，60℃ 下搅拌4小时。反应后，减压浓缩至一半体积。加入500毫升水并 且剧烈搅拌，用500毫升乙酸乙酯萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗 涤萃取液。用无水MgSO4干燥。滤除MgSO4，浓缩与干燥滤液。自 乙酸乙酯—正乙烷中重结晶，得到18克由5-烯丙基-6-烯丙氧 基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和7-烯丙基-6-烯丙氧基-3， 4-二氢-2(1H)-喹啉酮组成的混合物。它被用于实施例17，无 须分离二组分。

实施例17

将实施例16的混合物10.2克溶于100毫升二甲基甲酰胺，随 后逐渐加入2.2克60％油状NaH，在25℃～40℃搅拌直至停止产生 氢气为止。冷却至室温后，加入9.1克异戊烯基溴并在室温下搅拌 8小时。反应完成后，加水，用CH2Cl2洗涤，依次用水和饱和NaCl水溶液洗涤，用无水MgSO4干燥。滤除MgSO4，浓缩滤液。借助硅 胶闪式色谱分离提纯获得的残余油状物，得到10.2克(59.7％)7- 烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉 酮。无色粒状晶体(自乙醇中重结晶)。M.P.：86～88℃。

使用实施例16获得的混合物作为原料按照与实施例17中相类 似的方法与肉桂酰溴或环己基甲基氯反应并且类似于实施例17被 处理，借助硅胶柱色谱分离与提纯得到实施例18和19的化合物。

实施例18

7-烯丙基-6-烯丙氧基-1-肉桂基-3，4-二氢-2(1H)- 喹啉酮。无色针状晶体(自正己烷中重结晶)。M.P.：76～77℃。

实施例19

7-烯丙基-6-烯丙氧基-1-环己基甲基-3，4-二氢-2 (1H)-喹啉酮。黄色油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         0.96-1.20(5H，m)，1.60-1.75(6H，m)，

         2.59-2.63(2H，m)，2.84(2H，t)，3.41(2H，

         d)，3.81(2H，d)，4.51-4.54(2H，m)，

         5.05-5.12(2H，m)，5.25-5.47(2H，m)，

         5.93-6.12(1H，m)，6.66(1H，s)，6.80

         (1H，s)

实施例20

81克实施例15获得的6-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氢 -2(1H)-喹啉酮被溶于500毫升二甲基甲酰胺，加入13克60％ 油状NaH和50克异戊烯基溴并且类似于实施例17进行反应，待反 应完成后，类似地处理反应混合物，得黄色油状物。借助硅胶闪式 柱色谱(混合溶剂CH2Cl2/MeOH 100∶1洗提)处理。收集浓缩第二 洗脱部分，得到67克(64.6％)浅黄色油状物6-烯丙基-7-烯丙 氧-3，4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮，待其呈固态后， 在20℃以下静置，用冰冷的石油醚洗涤，变为白色固体，在干燥器 中被干燥并且被粉碎，分离得到白粉状产物。浅黄色油状或白色固 体。M.P.：20～28℃。    

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         1.73(3H，s)，1.81(3H，s)，2.58-2.66(2H，

         m)，2.76-2.84(2H，m)，4.48-4.53(2H，m)，

         5.02-5.14(3H，m)，5.25-5.45(2H，m)，

         5.91-6.10(2H，m)，6.52(1H，s)，6.90

         (1H，s).

实施例21

将3.19克由5-烯丙基-1-肉桂基-3，4-二氢-6-羟基- 2(1H)-喹啉酮与实施例13获得的7-烯丙基-1-肉桂基-3，4- 二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮组成的混合物溶于100毫升含有 1克KOH的MeOH。边搅拌边在室温下加入2克肉桂酰溴，随后在室 温下搅拌1小时，在60℃下搅拌4小时。待反应完成后，减压浓缩 至反应混合物的一半体积，加入100毫升水并且剧烈搅拌，用200毫 升乙酸乙酯萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗涤萃取液并且用无水 MgSO4干燥。滤除MgSO4。浓缩滤液至干。借助硅胶闪式柱色谱(混 合溶剂乙酸乙酯/己烷为洗提剂)处理残余物。收集浓缩第二洗脱部 分，自乙醚-正己烷中结晶，得到1.8克(41.4％)5-烯丙基-1- 肉桂基-6-肉桂氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。无色粒状 晶体(自乙醚—正己烷中重结晶)。M.P.：66～68℃。

实施例22

收集，浓缩与结晶处理实施例21中闪式柱色谱的后续洗脱部 分。得到2.0克(45.9％)7-烯丙基-1-肉桂基-6-肉桂氧基- 3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙醚—正己烷中 重结晶)。M.P.：88-89℃。

通过采用1-溴-2-环己烯并且类似于实施例21和22进行 处理，制备实施例23和24的化合物。

实施例23

5-烯丙基-1-肉桂基-6-(2-环己烯基)氧-3，4-二氢 -2(1H)-喹啉酮。无色针状结晶(自乙醚—正己烷中重结晶)。 M.P.：103～104℃。

实施例24

7-烯丙基-1-肉桂基-6-(2-环己烯基)氧-3，4-二氢 -2(1H)-喹啉酮，黄色油状物的。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         1.55-2.20(6H，m)，2.64(2H，t)，2.89

         (2H，t)，3.35(2H，d)，4.69(3H，d)，

         5.01-5.09(2H，m)，5.83-5.97(3H，m)，

         6.18-6.27(1H，m)，6.56(1H，d)，6.73

         (1H，s)，6.73(1H，s)，6.90(1H，s)，

         7.01-7.35(5H，m).

实施例25

2.43克实施例8得到的混合物被溶于20毫升1，2，3，4-四 氢化萘并且类似于实施例1反应。待反应完成后，冷却至室温，通 过硅胶柱提纯，得到1.8克(74％)6，8-二烯丙基-3，4-二氢- 7-羟基-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙醚—正己烷中重 结晶)，M.P.：86～88℃。

实施例26

12.2克实施例16中得到的混合物被溶于100毫升1，2，3，4- 四氢化萘并且类似于实施例1进行反应，反应完成后，冷却至室温， 被通入硅胶柱提纯，得到8.7克(71％)5，7-二烯丙基-3，4-二 氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自CH2Cl2-正己 烷中重结晶)，M.P.：118～119℃。

实施例27

2克实施例20得到的7-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氢- 1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮被溶于20毫升1，2，3，4-四氢化 萘，类似于实施例1进行反应。反应完成后，冷却至室温，通过流 经硅胶柱提纯，得到1克(50％)5，7-二烯丙基-3，4-二氢- 6-羟基-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。无色片状晶体(自乙酸 乙酯—正己烷中重结晶)。M.P.：123～135℃。

实施例28

10克实施例20获得的6-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氢 -1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫升1，2，3，4-四氢 化萘并且在200～230℃被搅拌3小时。冷却后，通过流经硅胶柱提 纯，得到7.8克(78％)6，8-二烯丙基-3，4-二氢-7-羟基- 1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。无色片状晶体(自乙酸乙酯—正 己烷重结晶)。M.P.：94～96℃。

实施例29

2.4克由6-烯丙基-7-烯丙氧基-3，4-二氢-2(1H)-喹 啉酮与实施例14中作为反应中间体得到的6-烯丙基-7-烯丙氧 基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮组成的混合物溶于20毫升二甲 基甲酰胺，室温下加入0.6克60％油状NaH和2.5克肉桂酰溴并且 类似于参考实施例7进行反应，经处理得到黄色油状产物。将其溶 于50毫升1，2，3，4-四氢化萘并且在200～230℃搅拌3小时。冷 却后，硅胶柱提纯，得到1.2克(33.4％)6，8-二烯丙基-1-肉 桂基-3，4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮。浅黄色片状晶体 (自异丙醚中重结晶)。M.P.：132～138℃。

实施例30

1.34克实施例3得到的5-烯丙基-6-羟基-1-异戊烯基- 2(1H)-喹啉酮溶于100毫升二甲基甲酰胺，加入0.5克K2CO3和 1毫升烯丙基溴，在室温下搅拌过夜。减压蒸除二甲基甲酰胺。用 CH2Cl2萃取，水洗萃取液。无水MgSO4干燥。减压蒸除溶剂。将残 余物溶于10毫升1，2，3，4-四氢化萘。在200～230℃搅拌6小 时。冷却后，硅胶柱提纯，得到0.5克(34.3％)5，7-二烯丙基 -6-羟基-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。黄色针状晶体(自丙 酮中重结晶)。M.P.：187-189℃。

实施例31

类似于实施例1处理5-烯丙氧基-3，4-二氢-1-苯基-2 (1H)-喹啉酮，得到6-烯丙基-3，4-二氢-5-羟基-1-苯基 -2(1H)-喹啉酮。无色针状结晶(自乙酸乙酯—正己烷中重结 晶)。M.P.：177-178.5℃。

实施例32

1.2克6-烯丙氧基-3，4-二氢-1-(4-甲氧苯基)-2 (1H)-喹啉酮被溶于10毫升1，2，3，4-四氢化萘，类似于实施 例1进行反应，经处理得到0.9克由5-烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮与7-烯丙基-3，4- 二氢-6-羟基-1-(4-甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮组成的混 合物。将0.9克该混合物溶于20毫升二甲基甲酰胺，加入1克K2CO3和1毫升烯丙基溴，室温下搅拌过夜。用100毫升乙酸乙酯萃取，水 洗萃取液，无水MgSO4干燥。减压蒸除乙酸乙酯，加入10毫升1，2， 3，4-四氢化萘，在200℃搅拌6小时。冷却后，硅胶柱提纯，得到 0.5克(37％)5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-(4- 甲氧苯基)-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自正己烷中重结 晶)。M.P.：53.5～154.5℃。

实施例33

4.8克实施例16获得的混合物被溶于100毫升二甲基甲酰胺， 加入4克10-四氢吡喃氧基-1-溴癸烷(通过在室温下使2.2克 60％油状NaH、10-溴癸醇与二氢吡喃在少量浓缩盐酸存在下反应 而制成)，类似于参考实施例7反应，经处理得到4.2克由5-烯丙 基-6-烯丙氧基-3，4-二氢1-(10-四氢吡喃氧基)癸基-2 (1H)-喹啉酮和7-烯丙基-6-烯丙氧基-3，4-二氢-1-(10- 四氢-吡喃氧基)癸基-2(1H)-喹啉酮组成的油状混合物。无须 分离与提纯，将其溶于20毫升萘烷，类似于实施例29进行Claisen 重排。冷却后，加入1毫升盐酸与100毫升含水乙醇，室温下搅拌 12小时。减压蒸除乙醇，借助硅胶闪式柱色谱(混合溶剂乙酸乙酯 /己烷1∶10～1∶2为洗提剂)分离提纯残余物，得到1.7克 (32.2％)5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-(10-羟 基)癸基-2(1H)-喹啉酮，浅黄色油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

       1.29(12H，br)，1.45-1.66(5H，m)，2.52-2.58

       (2H，m)，2.76-2.82(2H，m)，3.43(4H，t)，

       3.60-3.67(2H，m)，3.88(2H，t)，4.93-5.23

       (5H，m)，5.89-6.06(2H，m)，6.68(1H，s).

实施例34

1.5克参考实施例5得到的7-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯 并恶嗪酮被溶于10毫升1，2，3，4-四氢化萘，类似于实施例1进 行反应与被处理，得到1.1克由6-烯丙基-7-羟基-2(1H)-苯 并恶嗪酮与8-烯丙基-7-羟基-2(1H)-苯并恶嗪酮组成的混合 物。1.1克该混合物被溶解于20毫升二甲基甲酰胺，加入1克K2CO3和1毫升烯丙基溴，室温下搅拌过夜。用100毫升乙酸乙酯萃取反 应混合物，水洗、无水MgSO4干燥。减压蒸除乙酸乙酯，加入20毫 升1，2，3，4-四氢化萘，180℃下搅拌6小时。冷却后，硅胶柱提 纯得到0.2克(11％)6，8-二烯丙基-7-羟基-3(2H)-1，4- 苯并恶嗪酮。浅棕色粉状晶体(自异丙醚—正己烷中重结晶)，M.P.： 94—95℃。

实施例35

1.5克参考实施例6得到的6-烯丙氧基-3(2H)-1，4-苯 并恶嗪酮类似于实施例34反应和被处理，得到0.4克(22％)5，7- 二烯丙基-6-羟基-3(2H)-1，4-苯并恶嗪酮，白粉状晶体 (自乙酸乙酯—正己烷中重结晶)。M.P.：114～115℃。

实施例36

0.8克参考实施例21中得到的4-烯丙基-7-烯丙氧基-3 (2H)-1，4-苯并恶嗪酮类似于实施例34反应与被处理，得到0.4 克(35％)7-羟基-4，6，8-三烯丙基-3(2H)-1，4-苯并噁 嗪酮。白色粉状晶体(自异丙醚中重结晶)。M.P.：91～92℃。

实施例37

1.9克参考实施例22得到的4-烯丙基-6-烯丙氧基-3 (2H)-1，4-苯并噁嗪酮类似于实施例34反应和被处理，得到0.9 克(18％)6-羟基-4，5，7-三烯丙基-3(2H)-1，4-苯并噁 嗪酮。白色粉状晶体(自异丙醚—正己烷中重结晶)。M.P.：71～ 73℃。

实施例38

1.9克参考实施例23得到的3-烯丙基-5-烯丙氧基-苯并 噁啉酮被溶于10毫升1，2，3，4-四氢化萘，类似于实施例34反 应和被处理，得到1.5克(61％)5-羟基-3，4，6-三烯丙基苯并 恶唑啉酮。棕色油状物。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         3.42(2H，d)，3.54(2H，d)，4.48-4.54

         (2H，m)，4.94-5.30(6H，m)，5.05(1H，s)，

         5.89-6.11(3H，m)，6.92(1H，s).

实施例39

3.34克6-羟基苯并噻唑啉酮被溶于50毫升二甲基甲酰胺，加 入3.5克K2CO3，70℃下搅拌30分钟。冷却后，加入3毫升烯丙基 溴，搅拌5小时，减压蒸除二甲基甲酰胺。加水，用氯仿萃取。水 洗萃取液。干燥浓缩后得到的油状物被用作原料类似于实施例34反 应与处理，得到0.4克(23％)6-羟基-3，5，7-三烯丙基苯并 噻唑啉酮。无色片状晶体(自CH2Cl2-正己烷中重结晶)。M.P.：110 ～111℃。

类似于实施例25～32的步骤，由相应的原料制备表1所示实施 例40～50的化合物与表2所示实施例51～60的化合物，类似于实 施例33的步骤，由相应的原料制备表3所示实施例61～66的化合 物。

                    表1

实施例编号     R1 重结晶溶剂 结晶形式 熔点 (℃)     40  甲基 二氯甲烷— 己烷 无色针状 120-122     41  异丁基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 133-134     42  3-氯丙基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉 122-123     43  4-溴丁基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 128-130     44  环己基甲基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 141-142     45  乙—环己烯基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 149-150     46  烯丙基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 101-103     47  2-丙炔基 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状 129-131     48  香叶基 正己烷 无色针状 78-80     49  肉桂基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 157-159     50  3-烯丙氧基  —苄基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉 113-114

                    表2

实施例编号     R1 重结晶溶剂 结晶形式 熔点 (℃)     51  4-烯丙氧基苄基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 108-113     52  4-甲氧基苄基 乙醇 无色片状 163-164     53  3-烯丙基-  4-羟基苄基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉 121-122     54  3，4-二甲基  苄基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 126-128     55  萘基甲基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 157-158     56  3-(苯二酰亚  氨-2-基)丙            基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉 127-129     57  乙氧羰基甲基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉 103-104     58  苯基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 182-184     59  4-氟苯基 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状 188-190     60  3，4-二甲氧  苯基 正己烷 浅黄色 粉末 134-137

                   表3

实施例编号     R2     R3 重结晶溶剂 结晶形式     熔点     (℃)     61  5-羟基 6-烯丙基 乙酸乙酯— 石油醚 白粉     63-64     62  6-羟基 7-烯丙基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状     77-78     63  6-羟基 5-烯丙基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉     84-86     64  7-羟基 6-烯丙基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉    124-126     65  8-羟基 7-烯丙基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉     65-66     66  7-羟基 6，8- 二烯丙基 异丙醚— 正己基 白粉     89-91

实施例67

2.4克实施例56得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟 基-1-[3-(苯二酰亚氨-2-基)丙基]-2(1H)-喹啉酮与 1毫升一水合肼被溶于50毫升乙醇，80℃下搅拌4小时，冷却后，过 滤分离沉淀的晶体，浓缩滤液，用200毫升乙酸乙酯萃取残余物。水 洗萃取液，无水MgSO4干燥，浓缩得到残余物。加入乙醇一盐酸酸 化残余物，减压浓缩至干。得到1克(53.3％)1-(3-氨基丙 基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮 盐酸盐。白色粉状晶体(自丙酮中重结晶)。M.P.：182～184℃。

实施例68

1.68克1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢- 6-羟基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升水，在冰冷却条件下加 入10毫升含1克氰酸钾的水溶液室温下搅拌12小时。滤集沉淀晶 体，水洗，得到0.5克(29％)5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-1-(3-脲基丙基)-2(1H)-喹啉酮。白粉晶体(自乙醇 中重结晶)。M.P.：203-204℃。

实施例69

1.68克1-(3-氨基丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢- 6-羟基-2(1H)-喹啉酮被悬浮于100毫升氯仿，加入5毫升三 乙胺，搅拌30分钟。冰冷条件下，逐步加入2毫升氯乙酰基氯，搅 拌5小时。用水、NaHCO3饱和水溶液、NaCl饱和水溶液洗涤，无水 MgSO4干燥。减压浓缩，得到1克(53％)1-(3-氯乙酰氨基丙 基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。 白粉状晶体(自乙酸乙酯—正己烷重结晶)。M.P.：152-154℃。

用2.4克对甲苯磺酰氯替代实施例69中使用的氯乙酰氯制得 下列实施例70的化合物。

实施例70

5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-[3-(对甲苯磺 酰氨基)丙基]-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶体(自乙醚中重结 晶)。M.P.：120-121℃。

实施例71

1.6克实施例42获得的1-(3-氯丙基)-5，7-二烯丙基- 3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升乙腈，加 入2克Nal，在80℃搅拌30分钟，冷却。加入2毫升三乙胺和2克 哌啶，80℃下继续搅拌4小时。减压浓缩，乙酸乙酯萃取。水洗、干 燥、浓缩。硅胶柱色谱(洗提液：CH2Cl2∶MeOH 50∶1)提纯得到 的油状物，得到0.96克(52％)5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-1-[3-(哌啶子基丙基)]-2(1H)-喹啉酮。无色粒状 晶体(自乙酸乙酯—正己烷中重结晶)。M.P.：129-130℃。

通过使用适宜原料与类似于实施例71的步骤，获得表4所示实 施例72～75的化合物：

                表4

实施例编号     R1 重结晶溶剂 结晶形式    熔点    (℃)     72 3-吗啉代丙基 乙酸乙酯 无色针状  141-142     73 3-(1-哌嗪基) 丙基 乙醇 无色颗粒  201-203     74 3-(2-甲氧基 乙氨基)丙基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状  96-97     75 4-(4-氨基甲酰基— 哌啶子基)丁基 乙酸乙酯— 正己烷 白粉  147-149

实施例76

2克实施例57获得的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-1-(乙 氧羰基甲基)-6-羟基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升1N- NaOH水溶液。60℃下搅拌4小时。冰冷却条件下，用盐酸酸化，滤 集沉淀的结晶，水洗、干燥。获得0.8克(53％)1-(羧甲基)- 5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。白粉 晶体(乙醇中重结晶)。M.P.187-190℃。

实施例77

1.65克实施例57得到的5，7-二烯丙基-1-(乙氧羰基甲 基)-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫升MeOH， 加入20毫升25％氨水，搅拌24小时。减压浓缩、用氯仿萃取浓缩 液。水洗、干燥后，再次减压浓缩。硅胶柱纯化粗结晶(洗提液， CH2Cl2/MeOH 50∶1)，得到1.2克(80％)1-(氨基甲酰基甲基)- 5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。白色 粉状晶体(自乙醇中重结晶)M.P.：163～164℃。

实施例78

3.4克参考实施例13制得的6-烯丙氧基-1-(4-烯丙氧基 -3-甲氧苄基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类似于实施例1反 应与被处理，闪式柱色谱(乙酸乙酯∶正己烷1∶100～1∶25)，收 集并减压浓缩第二洗脱部分。自乙酸乙酯—正己烷中重结晶，得到 0.6克(17.6％)5-烯丙基-6-羟基-1-(3-烯丙基-4-羟基 -5-甲氧苄基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，白色晶体粉末 (自乙酸乙酯—正己烷中重结晶)。M.P.：159-161℃。

实施例79

2.43克实施例16获得的混合物被溶解于50毫升二甲基甲酰 胺，室温下逐渐加入0.6克60％油状NaH，25～40℃下搅拌直至停 止产生氢气为止。冷却至室温后，加入1.32克1，4-二溴甲苯，室 温下搅拌4小时。反应完成后，加水，用乙酸乙酯萃取，用水、NaCl饱和水溶液洗涤萃取液，无水MgSO4干燥。滤除MgSO4，浓缩滤液 得到5.9克(100％)浅黄色油状物。3克该产物被溶解于50毫升1， 2，3，4-四氢化萘，类似于实施例1反应与被处理，得到3克(100％) 1，4-二[(5，7-二烯丙基-6-羟基-2-氧代-1，2，3，4- 四氢喹啉基)甲基]苯。浅黄色粉末(自乙醇中重结晶)。M.P.：213 ～215℃。

实施例80

80克实施例16的混合物被溶于300毫升二甲基甲酰胺，室温 下逐渐添加15克60％油状NaH，25～40℃下搅拌直至停止产生氢 气为止。冷却至室温后，加入35克异戊烯基氯，在50℃搅拌2小时。 室温下搅拌8小时。反应完成后，减压蒸除二甲基甲酰胺，得到残 余物。加水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗涤萃取液， 无水MgSO4干燥。滤除MgSO4，浓缩滤液得到浅黄色油状物。借助 硅胶闪式色谱(洗提剂，混合溶剂乙酸乙酯∶正己烷1∶10～1∶2) 提纯分离，得到29克(28.3％)6-烯丙氧-3，4-二氢-1-异戊 烯基-7-(1-丙烯基)-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙 酸乙酯—正己烷中重结晶)。M.P.：87-88℃。

1H-NMR(CDCl3，ppm)：

         1.73(1H，s)，1.83(1H，s)，1.90(3H，d)，

         2.63(2H，m)，2.84(2H，t)，4.52-4.55

       (4H，m)，5.12-5.17(2H，m)，5.27-5.47

       (2H，m)，6.01-6.21(2H，m)，6.66(1H，s)，

       6.72(1H，d)，7.01(1H，s).

实施例81

5-烯丙氧基-1-{3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙 基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮类似于实施例1反应与被处理。 借助硅胶色谱提纯所获得的粗品，随后将其溶于乙醇并用盐酸酸化。 减压浓缩至干，得到6-烯丙基-5-羟基-1-{3-[4-(3-氯 苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮·盐 酸盐。无色针状晶体(自乙醇—异丙醚中重结晶)。M.P.：200～ 204℃。

实施例82

1-(3-氯苯基)哌嗪被用作环胺并且类似于实施例71反应与 被处理。借助硅胶色谱提纯粗品，得到5，7-二烯丙基-1-{3- [4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基}-3，4-二氢-6-羟基- 2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙酸乙酯—正己烷中重结晶)。 M.P.：117.5～118.5℃。

实施例83

实施例4得到的8-烯丙基-7-羟基-3-异戊烯基-2 (1H)-喹啉酮类似于实施例39反应与被处理，得到6，8-二烯丙 基-7-羟基-3-异戊烯基-2(1H)-喹啉酮。浅黄色针状晶体 (自丙酮中重结晶)。M.P.：241～244℃。

实施例84

1.9克实施例43制备的1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基- 3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮被溶于乙腈(50毫升)，加 入正丁氨(2毫升)，在80℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取，用饱和 NaHCO3水溶液和水依次洗涤萃取液，减压浓缩。将所得到的油状残 余物溶于乙醇，用草酸酸化，浓缩至干。自丙酮中重结晶，得到1- (4-正丁氨基丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2 (1H)-喹啉酮·草酸盐，产率35％。白色粉末(自丙酮中重结晶)。 M.P.：194～197℃(分解)。

通过使1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮与适宜的胺或环胺类似于实施例84进行反 应，得到下列实施例85～87的化合物。

实施例85

5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-[4-(2-羟基 -1，1-二甲基)乙氨基]丁基-2(1H)-喹啉酮·草酸盐。白粉 状晶体(自丙酮重结晶)。M.P.：129～132℃。

实施例86

5，7-二烯丙基-1-(4-二乙氨基丁基)-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮·草酸盐。白粉状晶体(自丙酮中重结晶)。 M.P.：191～193℃。

实施例87

5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-[4-(咪唑-1- 基)丁基]-2-(1H)-喹啉酮·草酸盐，白色粉末晶体(自丙酮 中重结晶)。M.P.：125～128℃。

实施例88

1-(3-氯丙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基- 2(1H)-喹啉酮与1H-1，2，4-三唑类似于实施例71反应和经 过处理，得到5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-[3- (1，2，4-三唑-4-基)丙基]-2(1H)-喹啉酮。白色粉状晶 体(自丙酮中重结晶)。M.P.：129～132℃。

通过使1-位上具有卤代烷基的喹啉酮化合物与氨基酸的酯反 应，得到下列实施例89～90的化合物。

实施例89

1.9克1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮被溶于50毫升乙腈，加入2克L-亮氨酸 甲酯盐酸盐与5毫升三乙胺，80℃下搅拌4小时。用乙酸乙酯萃取， 用NaHCO3饱和水溶液和水依次洗涤萃取液，减压浓缩。硅胶柱色谱 提纯得到的油状残余物，自丙酮中重结晶，得到1-[4-(1-甲氧 羰基-4-甲基)戊氨基]丁基-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮·盐酸盐。白粉状晶体(自乙酸酯中重结 晶)。M.P.：184～186℃。

实施例90

实施例89得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-1-[4-(1- 甲氧基羰基-4-甲基)戊氨基]丁基-6-羟基-2(1H)-喹啉酮 (1克)被溶解于10毫升MeOH与10毫升1N-NaOH水溶液，70℃ 下被搅拌1小时。冷却后，盐酸酸化，加入25％氨水被碱化呈碱性。 减压浓缩至干。借助Soxhlet萃取器以氯仿为溶剂萃取得到的固体产 物。减压浓缩氯仿萃取液至干。自丙酮中重结晶得到1-[4-(1- 羧基-4-甲基)戊氨基]丁基-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶体(自丙酮中重结晶)。M.P.： 166-174℃(分解)。

实施例91

1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基- 2(1H)-喹啉酮(1.9克)被溶于50毫升乙腈，加入2克N-甲基 甘氨酸乙酯盐酸盐和5毫升三乙胺，80℃下搅拌4小时。用NaHCO3饱和水溶液与水依次洗涤乙酸乙酯萃取液，随后减压浓缩。借助硅 胶柱色谱提纯得到的油状残余物，将其溶于10毫升MeOH和10毫 升1N-NaOH水溶液，在70℃搅拌1小时，冷却后，盐酸酸化，加 入25％氨水使其呈碱性。减压浓缩至干，以氯仿为溶剂，借助Soxhlet 萃取器萃取得到的固体残余物。减压浓缩氯仿萃取液至干，自丙酮 中重结晶，得到1-[4-(N-羧甲基-N-甲基氨基)丁基]-5， 7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶 体(自丙酮中重结晶)。M.P.174～181℃(分解)。

实施例92

1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基- 2(1H)-喹啉酮(1.9克)被溶于50毫升乙腈，加入2克L-脯氨 酸甲酯盐酸盐和5毫升三乙胺，在80℃搅拌4小时。用乙酸乙酯萃 取，用NaHCO3饱和水溶液与水依次洗涤萃取液。减压浓缩。借助硅 胶柱色谱提纯得到的油状残余物，被溶于10毫升MeOH和10毫升 1N-NaOH水溶液，70℃下搅拌1小时。冷却后，盐酸酸化，加入25％ 氨水使其呈碱性。减压浓缩至干，以氯仿为溶剂，借助Soxhlet萃取 器萃取得到的固体残余物。减压浓缩氯仿萃取液至干，自丙酮中重 结晶，得到1-[4-(2-羧基-1-吡咯烷基)丁基]-5，7-二 烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶体 (自丙酮中重结晶)。M.P.：147～151℃。

实施例93

150℃下搅拌由1-(4-溴丁基)-5，7-二烯丙基-3，4-二 氢-6-羟基-2(H)-喹啉酮(1.5克)、亚磷酸三乙酯(3毫升) 和Nal(100毫克)组成的混合物4小时。冷却后，硅胶柱色谱(洗 提剂；乙酸乙酯/正己烷)提纯，自含水乙醇中重结晶，得到5，7- 二烯丙基-1-(4-二乙氧膦酰丁基)-3，4-二氢-6-羟基-2 (1H)-喹啉酮，产率64％。白色粉末(自含水乙醇中重结晶)。M.P.： 38～42℃。

实施例94

24.3克实施例26得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟 基-2(1H)-喹啉酮被溶于100毫升3，4-二氢-2H-吡喃，加 入1毫升浓盐酸，在60℃搅拌8小时。冷却反应混合物。用10％ NaHCO3溶液中和，用乙酯乙酯萃取。用饱和的NaHCO3水溶液洗涤 萃取液，减压浓缩。自乙酸乙酯—正己烷中重结晶，得到14克(58％) 5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-(2-四氢吡喃氧基)-2 (1H)-喹啉酮。白色晶粉(自乙酸乙酯—正己烷中重结晶)。M.P.： 119～120℃。

实施例95

实施例94得到的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-(2-四氢 吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮(6.47克)被溶于100毫升二甲基甲 酰胺，室温下逐渐加入1.2克60％油状NaH，搅拌直至停止产生氢 气为止。加入5毫升2-溴乙基氰，室温下搅拌4小时。反应完成后， 加水，用乙酸乙酯萃取。水洗萃取液，再用NaCl饱和水溶液洗涤。无 水MgSO4干燥。滤除MgSO4，浓缩滤液得到浅黄色油状物。硅胶柱 色谱(洗提液：CH2Cl2∶EtOAc＝4∶1)提纯，自乙酸乙酯—正己烷 中重结晶得到1-(2-氰基乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢 -6-(2-四氢吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自 乙酸乙酯—正己烷中重结晶)。M.P.：93～94℃。

实施例96

1克实施例95得到的1-(2-氰基乙基)-5，7-二烯丙基- 3，4-二氢-6-(2-四氢吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮被溶解于 50毫升甲醇，加入6N-盐酸，在60℃搅拌30分钟以便除掉四氢吡 喃基，减压浓缩至干。硅胶柱色谱提纯，由乙酸乙酯—正己烷重结 晶，得到1-(2-氰基乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮。无色针状晶体(自乙酸乙酯—正己烷中重 结晶)。M.P.：114～116℃。

适宜的卤化物与5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-(2-四氢 吡喃氧基)-2(1H)-喹啉酮类似于实施例95或96反应与被处理， 得到表5中实施例97～108的化合物。

                表5

实施例编号     R1 重结晶溶剂 结晶形式     熔点     (℃)     97  1-乙基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 108-109     98  1-异丙基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 149-150     99  1-正丁基 乙醇 无色片状 116-117     100  1-(3-甲基丁基 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状 119-120     101  1-辛基 乙酸乙酯— 正己烷 无色针状 102-103     102  1-十二烷基 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状 90-91     103  1-(2-乙酰氧乙基) 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状 87-88     104  1-(4-乙酰氧丁基) 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状 107-108     105  1-(4-甲氧基羰基     丁基) 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状 84-86

                    表5(续)

实施例编号     R1 重结晶溶剂 结晶形式   熔点   (℃) 106 1-(5-乙氧羰基 戊基) 乙酸乙酯— 正己烷 无色片状  79-80 107 1-(4-甲氧羰基 苄基) 乙酸乙酯 白粉  155-157 108 1-(2-乙氧羰基 乙基)  ←乙醚 正己烷 白粉  127-129

实施例109

1克实施例103制备的1-(2-乙酸基乙基)-5，7-二烯丙 基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮类似于实施例76被水 解，得到5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-(2-羟乙 基)-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶体(自乙酸乙酯—正己烷中重结 晶)。M.P.：106～108℃。

实施例110

1克实施例104制备的1-(2-乙酸基乙基)-5，7-二烯丙 基-3，4-二氢-6-羟基-2(1H)-喹啉酮类似于实施例109被 水解，得到5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1-(2-羟丁 基)-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶体(自乙酸乙酯—正己烷中重结 晶)。M.P.：115～116℃。

实施例111

1克实施例107制备的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基 -1-(4-甲氧羰基苄基)-2(1H)-喹啉酮类似于实施例109被 水解，得到1-(4-羧基苄基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢- 6-羟基-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶体(自甲醇中重结晶)。M.P.： 242～246℃。

实施例112

1克实施例108制备的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基 -1-(2-乙氧羰基乙基)-2(1H)-喹啉酮类似于实施例109被 水解，得到1-(4-羧乙基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6- 羟基-2(1H)-喹啉酮。白粉状晶体(自乙酸乙酯—正己烷中重结 品)。M.P.：174～176℃。

实施例113

1-(4-羧甲基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基- 2(1H)-喹啉酮被溶解于50毫升甲醇，冰冷却下加入KOH的MeOH溶液以便将pH值调节至8～9。浓缩至干。自MeOH中重结晶，得到 (5，7-二烯丙基-6-羟基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉-1- 基)乙酸钠。浅黄色粉状晶体(自甲醇中重结晶)。M.P.：212～221℃ (分解)。

类似地，制备实施例114和115的化合物。

实施例114

1-(4-羧基苄基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基 -2(1H)-喹啉酮类似于实施例113被处理，得到4-(5，7-二 烯丙基-6-羟基-1，2，3，4-四氢-2-氧代喹啉-1-基)-甲 基苯甲酸钠。浅黄色粉状晶体(自丙酮中重结晶)。M.P.：268～285℃ (分解)。    

实施例115

2-(5，7-二烯丙基-6-羟基-1，2，3，4-四氢-2-氧代 喹啉-1-基)丙酸钠。浅黄色粉状结晶(自丙酮中重结晶)。M.P.： 201～203℃(分解)。

实施例116

2-(4-氯丁基)-1-环己基-1H-1，2，3，4-四唑与5，7- 二烯丙基-3，4-二氢-6-(2-四氢吡喃氧基-2(1H)-喹啉酮 类似于实施例95和96反应，得到1-[4-(1-环己基-1H-1，2， 3，4-四唑-2-基)丁基-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-2 (1H)-喹啉酮。浅黄色粉状晶体(自乙醇中重结晶)。M.P.：121- 124℃。

实施例27制备的5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-羟基-1- 异戊烯基-2(1H)-喹啉酮与适宜的相应原料类似于实施例16反 应得到实施例117～120的化合物。

实施例117

6-乙酸基-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-1-异戊烯基-2 (1H)-喹啉酮。沸点：140～150℃/0.4毫米汞柱。

实施例118

6-(3-羧基丙酸基)-5，7-二烯丙基-3，4-二氢-1-异 戊烯基-2(1H)-喹啉酮。白粉(自丙酮一水中重结晶)。M.P.： 148-151℃。

实施例119

5，7-二烯丙基-3，4-二氢-6-(3-烟酰氧基)-1-异戊 烯基-2(1H)-喹啉酮·盐酸盐。浅黄色粉状晶体(自丙酮一水中 重结晶)。M.P.：142-151℃。

实施例120

5，7-二烯丙基-3，4-二氢-1-异戊烯基-2(1H)-喹啉 酮-6-氧化钠。橙红色粉状晶体(自MeOH中重结晶)。M.P.：110 ～117℃(分解)。

药理试验

本发明环酰胺衍生物的药理试验涉及对于抑制紫外辐射导致类 脂过氧化物形成的活性和消除自由基的活性的确定所进行的体外试 验以及对于光致保护活性的确定所进行的体内试验，它们如下进行：

(A)抑制类脂过氧化物形成的活性

由于紫外线—B辐射而导致豚鼠皮肤匀浆中类脂过氧化物的形 成增加，抑制其形成的活性通过硫代巴比土酸法(TBA法)确定。

生物必要元素的不饱和脂肪酸由于受到紫外线照射而形成的各 种自由基的作用最终被氧化为丙二酸二醛。可以通过如此形成的丙 二酸二醛与硫代巴比土酸的缩合物的吸光度的降低程度、通过向匀 浆中添加本发明环酰胺衍生物的试样评估对类脂过氧化物生成的抑 制活性。其中，被用作参考化合物的维生素E具备抗氧化活性、清 除自由基的活性和抑制类脂过氧化物生成的活性。

应用OGURA法(参见Journal of Kurume Medical Academy(日 本)，1984，卷47，p223～236进行该试验。即，在麻醉条件下用电 动剪毛器剪下患白化病的豚鼠(Hartoley品系，雌性)背上的毛。摘 取剪毛后的皮肤，该皮肤的皮下组织在冷生理盐水中被脱除。将其 数量9倍于皮肤组织重量的蒸馏水加入该皮肤的皮下组织中，随后 进行均化与离心分离(600克，5分钟)，得到上清液。向每一分0.5 毫升的上清液中加入5微升不同浓度的试样溶液。采用荧光灯 (TOSHIBA FL—20SE)为光源以强度为9.5兆瓦/平方厘米的紫外光 照射60分钟。关于参考样品溶液，使用溶解试验化合物的溶剂代替 试样溶液。经过紫外辐射，通过TBA法(参见《分析生物化学》，1979， 卷95，p351—358)测定于试样溶液中形成的类脂过氧化物数量(TBA 值)，试样表示的类脂过氧化物生成的抑制率通过下式计算。

浓度为10-4M的试验化合物对类脂过氧化物生成的抑制率作 为试验结果示于表6。以相同浓度被用作参考化合物的维生素E(α- 生育酚)表现出77～79％试样所呈现的抑制率。

               表6

实施例编号 对类脂过氧化物形成的 抑制率(％) 实施例编号 对类脂过氧化物形成 的抑制率     10     11     17     20     25     26     27     28     32     33     38     39     40     41     44     45     46     48     50     82     70     85     81     78     80     82     80     87     83     80     82     84     96    100     95     95     95     89     51     52     53     54     57     60     62     63     65     67     68     69     74     76     78     80     86     93     95    100     95     96     78     83     81     81     79     75     68     78     68     68     95     95     71     73

可见，本发明环酰胺衍生物抑制由于紫外线辐射形成于豚鼠皮 肤内的硫代巴比土酸反应产物的产生。因此，本发明环酰胺衍生物 抑制由于紫外线照射而不断增加的活性氧物质与类脂过氧化物的作 用。所以，本发明的环酰胺衍生物可望适用作防治各种由于紫外线 照射而不断增多的活性氧导致的疾病的药剂，以及预防阳光引起的 晒伤，皱纹和黑斑的预防剂与化妆品、准药物和外用药。

(B)抑制由于紫外线辐射导致的皮肤红斑的活性

该试验为测试试验化合物对于由于紫外线辐射引起的皮肤红斑 反应(晒伤)的保护效果的定量估评方法的实验模型(参见，The Jour- nal of Dermatology，Vol.17，p595～598，1990)。

使用电动剪毛器与剃刀剃除患白化病的豚鼠(Harthey种属，雌 性，7～8周龄)背部的毛。次日，将其关在Bowlmen笼子里，将具 有4个直径为1.5厘米的圆孔的遮光带(用于皮肤接触试验的橡皮 膏)贴在剃除毛的部位以便提供4个暴露于紫外线的场所(圆孔)。 将用于溶解试验化合物的溶剂10微升局部地施用于某一有待受到 照射的对照部位，将10微升预定浓度的试样溶液分别局部地施用在 剩余的三个部位(待照射的试验场所)。30分钟后，以荧光灯 (70SHIBA FL—20SE)为光源以1.3～1.5兆瓦/厘米2的强度照射紫 外线。24小时后，利用色差仪(OFC—300A型，NIPPON DENSHOKU KOGYO有限公司制造)测量被施用试样溶液的试验部位与对照部 位的变红程度(Δa值)，试验化合物对皮肤红斑的抑制活性比率按 下式计算：

(Δa值：被照射皮肤与未被照射皮肤的a值之差)

通过以0.1～10％范围内的3种浓度溶解每一试验化合物分别 制备试样溶液并且加以应用。

表7给出了3％浓度试验化合物的试样溶液抑制皮肤红斑的活 性比率。括号中数据代表试验化合物的50％抑制浓度(IC50值；浓 度％)。

                      表7

实施例编 号 抑制皮肤红斑的活性 比率％ (IC50；浓度用％表示 实施例编 号 抑制皮肤红斑的活性 比率(％) (IC50；浓度用％表示)     10     20     26     27     28     33     35     36     37     39     40     41     42     44     48     50     60     63         38         37         36     60     (1.3)         30     18     (9.4)     41     (5.9)     26     (9.8)     39     (7.7)     42     (4.7)     23     (5.6)     57     (2.0)         45     63     (1.6)         37         36         27     35     (6.5)      67      68      71      72      76      77      84      85      87      88     101     102     104     105     107     110     113     115         31         43         45         33     50    (3.1)     50    (2.7)         31         39         28         37         37     57    (3.7)         31         44         44         44     52    (2.5)         33

可见，本发明环酰胺衍生物抑制豚鼠体内由于紫外线照射引起 的皮肤红斑反应。因此，本发明环酰胺衍生物适用作抵御包括癌症 在内由于紫外线照射导致的各种疾病的药剂，抵御由于阳光引起晒 伤，皱纹和黑斑的药剂，化妆品、准药物和外用药。

(C)防止晶状体混浊的活性

该试验参照Abraham Spector法(参见现代眼科研究，卷2，1993， p163～179)进行。

将由大鼠(Wistar种属，雄性，6～10周龄)获得的晶状体样品 置于一个24孔平板上，于37℃在DEMEM(Dulkecco的改性的Eagle 介质，由Nissui制药有限公司制造)中培养过夜，使用5％CO2环境。 用解剖显微镜观察，仅选择具有透明度的晶状体样品进行试验。将 选择的晶状体样品转移至溶解试验化合物的介质(1毫升)中。(关 于参考试验，使用不含有试验化合物的介质)。使用荧光灯(TOSHIBA FL—20SE)以8.8兆瓦/厘米2的强度紫外辐射晶状体样品60分钟。 以含有试验化合物的新介质更替原介质并且再次培养过夜。3天期 间、每天均更换不含试验化合物的介质。使用解剖显微镜观察晶状 体样品的混浊度。通过将上射视野分为8个视区确定晶状体试样的 混浊度，0分：透明；1分：透明减损；2分：完全混浊。

表8给出浓度为10-4M的试验化合物防止晶状体混浊的活性 比率的试验结果。本发明环酰胺衍生物或其盐与维生素C相比功效 高约10倍。

                    表8

实施例编号 试验化合物的浓度     (10-4M)           防止晶状体混浊的             活性比率(％)      41      67      98     101     103     109     115     维生素C     维生素C     1     1     1     1     1     1     1    10     1             55             40             45             55             57             66             63             84            -11

可见，本发明环酰胺衍生物防止由于紫外光照射引起的大鼠晶 状体混浊。试验结果表明本发明的环酰胺衍生物及其盐适用作预防 白内障的药剂。