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用于婴儿或幼儿以预防或治疗变态反应的包含人乳低聚糖的组合物

阅读：218发布：2020-07-01

专利汇可以提供用于婴儿或幼儿以预防或治疗变态反应的包含人乳低聚糖的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种营养组合物，所述营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖，用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐产量来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。，下面是用于婴儿或幼儿以预防或治疗变态反应的包含人乳低聚糖的组合物专利的具体信息内容。

权利要求

1.营养组合物，所述营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖，用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐产量来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。
2.根据权利要求1所述的营养组合物，所述营养组合物用于通过提高婴儿或幼儿体内的结肠丙酸盐产量来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。
3.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖选自由以下项组成的列表：2’-岩藻糖基乳糖、3’岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、岩藻糖基乳糖-N-新己糖II、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖、以及它们的任意组合。
4.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖包含2’岩藻糖基表位。
5.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖为2’-岩藻糖基乳糖(2’FL)。
6.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述N-乙酰化低聚糖选自由以下项组成的列表：乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)以及它们的任意组合。
7.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述N-乙酰化低聚糖为乳糖-N-新四糖(LNnT)、对-乳糖-N-新己糖(对-LNnH)或它们的任意组合，优选地其中所述N-乙酰化低聚糖为乳糖-N-新四糖(LNnT)。
8.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，包含2'-岩藻糖基乳糖(2’FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)，或包含由2'-岩藻糖基乳糖(2’FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)组成的低聚糖混合物。
9.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述岩藻糖基化低聚糖:N-乙酰化低聚糖的重量比为1:10至12:1，诸如1:2至2:1。
10.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖以所述营养组合物的0.1重量％至10重量％，诸如0.5重量％至7重量％或1重量％至5重量％的量存在。
11.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，包含至少另一种低聚糖和/或纤维和/或人乳低聚糖的前体，其选自包括以下项的列表：GOS、FOS、XOS、菊粉、聚右旋糖、唾液酸化低聚糖、N-乙酰化低聚糖、唾液酸、岩藻糖以及它们的任意组合。
12.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其不包含任何唾液酸化低聚糖。
13.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，所述组合物还包含至少一种益生菌，所述益生菌的量为103cfu/g所述组合物至1012cfu/g所述组合物(干重)。
14.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、2段婴儿配方食品或较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。
15.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，其中所述婴儿或幼儿处于发展变态反应的风险，其中所述变态反应选自由以下项组成的组：变应性致敏、食物变态反应、特应性皮炎或湿疹、气喘、哮喘、变态反应性鼻炎、鼻结膜炎、嗜酸性食管炎、超敏症、过敏症、荨麻疹、血管性水肿食物不耐受；以及源自食物、花粉、动物皮屑、屋尘螨、毒液中的变应原蛋白的变态反应。
16.用于根据前述权利要求中任一项所述的用途的营养组合物，所述营养组合物是合成的营养组合物。

说明书全文

用于婴儿或幼儿以预防或治疗变态反应的包含人乳低聚糖的

组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及包含特定低聚糖的营养组合物，该营养组合物用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐(尤其结肠丙酸盐)的产量来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应。本发明的营养组合物旨在预防变态反应和治疗变态反应。在第一种情况中，婴儿或幼儿是健康的，具有患变态反应的正常风险或者因为一名一级家族成员患有或曾患有变态反应而具有患变态反应的较高风险。在第二种情况中，婴儿或幼儿有变态反应或在危险中，因此生病。

背景技术

[0002] 变态反应是最常见的健康问题之一，影响所有年龄的患者的生活。变态反应性疾病是当今世界卫生组织公认的流行病。经显示，变态反应的患病率在过去几十年中有所増加。现代生活方式(尤其城市生活方式)与变态反应表现的高患病率和较高严重程度相关联。

[0003] 已经证实“变态反应性表型”或“特异反应性”的发展会促使患者后继被其它变应原致敏并发生变态反应，所以童年时期、尤其是童年早期发生过变应性致敏(尤其是食物变应原致敏)是危险的，从而引起人们的高度关注。因此，童年时期发生变态反应可能是变态反应级联的第一步，变态反应级联日后会引发多种变态反应(该过程通常被称为“特应性进程(The Atopic March)”)。例如，已经证明在人类群体中早期患有持续性食物超敏症的儿童在童年后期患上变态反应性鼻炎(花粉症)或哮喘的风险显著增大( 等人，2008年)。患有轻度食物超敏症的儿童患上呼吸道变态反应的风险也有所增加，但其增加程度低于患有持续性食物超敏症的儿童。因此，缓解食物超敏症的严重程度对于减缓“特应性进程”可能是至关重要的。

[0004] 在这种情况下，管理变态反应的发作并预防变态反应在童年时期和婴儿期是极为重要的。

[0005] 在婴儿出生后的头几年中，其免疫系统处于活跃发育状态。干预变态反应、预防、避免、管理、减轻或调节这类年幼患者的变态反应不仅可影响其短期的变态反应情况，还可影响其日后的长期变态反应情况。

[0006] 证据表明，婴儿期可能是患上变态反应的关键时期。出于各种原因，建议所有婴儿采用母乳喂养。尤其已报道，母乳喂养降低后代患上变态反应的风险(Lodge,CJ,Breastfeeding and asthma and allergies:a systematic review and meta-analysis,Acta Paediatrica,2015)。

[0007] 然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养并不足够或不成功，或者母亲不选择母乳喂养。已针对这些情况研发了婴儿配方食品。还研发了用特殊成分丰富母亲的乳汁或婴儿配方食品的强化剂(fortifier)。

[0008] 短链脂肪酸(SCFA)尤其通过微生物对结肠中的膳食纤维发酵而产生。丙酸盐是一种SCFA，已证实它防御肺中的变态反应性炎症并降低变应性致敏(总IgE的存在)(Trompette等人，“Gut Microbiota metabolism of dietary fiber influences
allergic airway disease and hematopoiesis”，Nature Medicine,2013)。变态反应性致敏作用(总IgE的存在)是增加发展变态反应性症状的风险的标记物，因此总IgE中显示的减少应被理解为在预防和/或治疗肺中的变态反应性炎症以外的变态反应，即，一般变态反应方面的丙酸盐的功效的指示物。

[0009] 因此，提高丙酸盐是防御变态反应和变态反应性症状的很有意义的目标。但是，口服SCFA可能不适口。

[0010] 因此应当开发更适合婴儿和幼儿的另选解决方案。

[0011] 所有人乳低聚糖(HMO)是人乳中继乳糖和脂肪之后的第三大固体成分。HMO通常在还原端含有乳糖，而在非还原端含有碳水化合物芯，该碳水化合物芯通常含岩藻糖或唾液酸。人乳中存在超过一百种已经分离并表征的乳低聚糖。

[0012] 出于不同的健康目的(主要是免疫目的)，已经描述了使用HMO成分(诸如，岩藻糖基化低聚糖、乳糖-N-四糖、乳糖-N-新四糖和/或唾液酸化低聚糖)的一些组合物。

[0013] 然而，尚未充分研究使用HMO来预防变态反应和变态反应性症状。

[0014] 显然需要开发合适的方法来预防和/或治疗在婴儿和幼儿中的变态反应。

[0015] 而且由于婴儿或幼儿特别娇弱，不宜接受传统的药物干预，所以递送这种健康益处的方式应当是特别适合年幼个体(婴儿和幼儿)的非药物干预方式。

[0016] 需要以下列方式向婴儿或幼儿递送此类健康益处：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。

[0017] 再者，递送这种益处的方式的价格对大多数人来说应当是公道合理的，而且大多数人都负担得起。

发明内容

[0018] 本发明人已发现，包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的组合物可提高动物模型中结肠丙酸盐的产量。

[0019] 因为已知丙酸盐尤其防御变态反应，此类组合物因此可有利地用于预防和/或治疗婴儿或幼儿体内的变态反应症状。

[0020] 在一个特别有利的实施方案中，根据本发明的营养组合物包含2'-岩藻糖基乳糖(2-FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)，并且特别地2FL:LNnT重量比为1:2至2:1。附图说明

[0021] 图1表示用低纤维饮食以及富含5％不同测试纤维的低纤维饮食喂食的小鼠的盲肠中的丙酸盐产量。

[0022] 缩写：Pos ctr＝阳性对照；HMO＝人乳低聚糖，测试的2FL+LNnT重量比为1:1；PDX＝聚右旋糖。

[0023] 图2表示富含纤维的饮食的每种SCFA的中值除以阳性对照饮食的中值的比率。

[0024] 缩写：Ctrl pos＝阳性对照；HMO＝人乳低聚糖，测试的2FL+LNnT重量比为1:1；PDX＝聚右旋糖。

[0025] 图3表示在来自实施例3中所记录实验的不同组的小鼠体内测量的IgE水平。

[0026] 图4表示在来自实施例3中所记录实验的不同组的小鼠体内测量的盲肠丙酸盐水平。

[0027] 图5表示在来自实施例3中所记录实验的不同组的小鼠的粪便中的丙酸盐水平。

具体实施方式

[0028] 如本文所用，下列术语具有如下含义。

[0029] 术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。

[0030] 表述“幼儿”是指年龄介于一岁和三岁之间的儿童，也称为学步儿童。

[0031] “剖腹产婴儿或幼儿”是指通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。这意味着婴儿或幼儿不是经阴道分娩的。

[0032] “顺产婴儿或幼儿”是指经阴道分娩而不是通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。

[0033] “早产儿”是指不足月生产的婴儿或幼儿。通常是指在妊娠满36周之前出生的婴儿或幼儿。

[0034] 表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。该营养组合物通常经口服或静脉注射摄入。它可包括脂质或脂肪源、碳水化合物源和/或蛋白质源。在一个具体实施方案中，营养组合物为即饮型组合物，诸如即饮型配方食品。

[0035] 在一个具体实施方案中，本发明的组合物是低变应原营养组合物。表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起变态反应的营养组合物。

[0036] 在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物是“合成营养组合物”。表述“合成营养组合物”意指通过化学和/或生物手段获得的混合物，或包含通过化学和/或生物手段(包括例如纯化和分离手段)获得的组分的混合物，该混合物可以与天然存在于哺乳动物乳中的混合物在化学上相同，或者可包含与天然存在于哺乳动物乳中的组分相同的组分(即合成营养组合物不是母乳)。

[0037] 如本文所用，表述“婴儿配方食品”涉及旨在专用于供给出生后头几个月的婴儿营养，而且本身满足这类人群的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和2段婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。其也涉及旨在用于婴儿的营养组合物，如在食品法典委员会(法典STAN 72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食品)中所定义的那样。表述“婴儿配方食品”既涵盖“1段婴儿配方食品”，也涵盖“较大婴儿配方食品”或“2段婴儿配方食品”。

[0038] “较大婴儿配方食品”或“2段婴儿配方食品”从第6个月开始提供。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。

[0039] 表述“婴孩食物”是指旨在专用于供给不满一岁婴儿或幼儿营养的食料。

[0040] 表述“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给不满一岁婴儿或幼儿营养的食料。

[0041] 术语“强化剂”是指适宜与母乳或婴儿配方食品混合的液态或固态营养组合物。

[0042] 表述“离乳期”意指在婴儿或幼儿的饮食中逐步用其它食物替代母乳或婴儿配方食品的时期。

[0043] 表述“天龄/周龄/月龄/年龄”、“出生后的天数/周数/月数/年数”和“出生天数/周数/月数/年数”可互换使用。

[0044] 术语“预防和/或治疗变态反应/变态反应性应答/变态反应性症状/变态反应性疾病”意指预防和/或降低“变态反应”或“变态反应性应答”或“变态反应性症状”或“变态反应性疾病”的频率和/或发病率和/或严重程度和/或持续时间。发病率与“变态反应”或“变态反应性应答”或“变态反应性症状”或“变态反应性疾病”的数目相关。频率与相同“变态反应”或“变态反应性应答”或“变态反应性症状”或“变态反应性疾病”的数量相关。这种预防涵盖降低所述“变态反应”或“变态反应性应答”或“变态反应性症状”或“变态反应性疾病”日后的频率和/或严重程度。术语“日后”涵盖干预结束后的效果。

[0045] 表述“日后”和“后期”可互换使用。它们是指在出生后几周龄、几月龄或几岁之后的个体(婴儿或幼儿)中所测量的效果，诸如出生后6月龄之后，诸如出生后8月龄之后，诸如出生后10月龄之后，诸如出生后1岁之后，诸如出生后2岁之后，优选在4岁之后，更优选在5岁之后，甚至更优选在7岁之后，或甚至更大年龄之后，并将所述效果与同龄个体的平均观察结果相比较。优选地是，它涉及在至少1岁之后或在至少2、5、7、10或15岁之后观察到的效果。因此表述“日后”可能是指在婴儿期期间、在童年期期间、在青春期期间或在成年期期间的观察结果。优选地是，它是指在童年期期间、在青春期期间或在成年期期间的观察结果。术语“日后”涵盖干预结束后的效果。

[0046] 表述“健康障碍”涵盖任何影响个体生物体的健康状况和/或疾病和/或功能障碍。

[0047] 表述“变态反应”或“变态反应性应答”或“变态反应性症状”或“变态反应性疾病”可互换使用。此类术语包括但不限于变应性致敏、食物变态反应、特应性皮炎和湿疹、气喘、哮喘、变态反应性鼻炎、鼻结膜炎、嗜酸性食管炎、超敏症、过敏症、荨麻疹。变态反应可以发展成不同的变应原，这些变应原全部包括在本发明的范围内；非限制性示例包括来源于食物，诸如牛乳、蛋、谷物、坚果，或来源于花粉，来源于动物皮屑，来源于屋尘螨的蛋白质。

[0048] 术语“SCFA”意指短链脂肪酸。

[0049] 表述“提高丙酸盐产量”意指与喂有标准组合物(即，不包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的营养组合物)的个体相比和/或与喂有补充普通纤维(如聚右旋糖或果胶)的标准组合物的个体相比，全身性丙酸盐和/或结肠丙酸盐的量在喂有根据本发明的营养组合物(即，包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖)的个体中更高。丙酸盐产量可通过技术人员已知的技术诸如通过气液色谱法来测量。

[0050] 表述“提高结肠丙酸盐产量”意指与喂有标准组合物(即，不包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的营养组合物)的个体相比和/或与喂有补充普通纤维(如聚右旋糖或果胶)的标准组合物的个体相比，当在结肠(或大肠)或其一部分诸如盲肠中测量时，丙酸盐的量在喂有根据本发明的营养组合物(即，包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖)的个体中更高。丙酸盐产量可通过技术人员已知的技术诸如通过气液色谱法来测量。

[0051] “母乳”应理解为母亲的乳汁或初乳。

[0052] 术语“HMO”是指(一种或多种)人乳低聚糖。这些碳水化合物耐受通过消化酶(例如胰和/或刷状缘)的酶水解，这表明它们可显示不与其热值直接相关的功能。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(诸如，免疫系统成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种单独的低聚糖都基于葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种此类结构。几乎所有低聚糖的还原端都具有乳糖部分，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果存在的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)，也可以呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。

[0053] “岩藻糖基化低聚糖”是具有岩藻糖残基的低聚糖。这种低聚糖呈中性。一些示例为2’-FL(2’-岩藻糖基乳糖或2-岩藻糖基乳糖或2FL或2-FL)、3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖(例如，乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V)、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II以及这些物质的任意组合。

[0054] 表述“包含2'-岩藻糖基表位的岩藻糖基化低聚糖”和“2-岩藻糖基化低聚糖”涵盖了具有一定同源形式的岩藻糖基化低聚糖，这些同源形式的岩藻糖基化低聚糖都包含2’-岩藻糖基表位，因而可推测它们具有一定同源功能。

[0055] 表述“N-乙酰化低聚糖”涵盖“N-乙酰氨基乳糖苷”和“含N-乙酰氨基乳糖苷的低聚糖”两者。这种低聚糖是具有N-乙酰氨基乳糖苷残基的中性低聚糖。合适的示例为：LNT(乳糖-N-四糖)、对-乳糖-N-新己糖(对-LNnH)、LNnT(乳糖-N-新四糖)或它们的任意组合。其它示例为：乳糖-N-己糖、乳糖-N-新己糖、对-乳糖-N-己糖、对-乳糖-N-新己糖、乳糖-N-八糖、乳糖-N-新八糖、异-乳糖-N-八糖、对-乳糖-N-八糖以及乳糖-N-十糖。

[0056] 表述“至少一种岩藻糖基化低聚糖”和“至少一种N-乙酰化低聚糖”是指“至少一种类型的岩藻糖基化低聚糖”和“至少一种类型的N-乙酰化低聚糖”。

[0057] “HMO前体”是用于制备HMO的关键化合物，诸如唾液酸和/或岩藻糖。

[0058] “唾液酸化低聚糖”是含带电唾液酸的低聚糖，即具有唾液酸残基的低聚糖。这种低聚糖呈酸性。一些示例为3-SL(3'-唾液酸乳糖)和6-SL(6'-唾液酸乳糖)。

[0059] 表述“低聚半乳糖”、“半乳低聚糖”和“GOS”可以互换使用。它们是指包含两个或更多个半乳糖分子的低聚糖，其不带电荷，也不具有N-乙酰基残基(即，其为中性低聚糖)。在一个具体实施方案中，所述两个或更多个半乳糖分子由β-1,2、β-1,3、β-1,4或β-1,6键连接。在另一个实施方案中，“低聚半乳糖”和“GOS”也包括含有β-1,2、β-1,3或β-1,6键连接的一个半乳糖分子和一个葡萄糖分子(即，二糖)的低聚糖。

[0060] 本发明的营养组合物可为固体形式(例如，粉末)或液体形式。各种成分(例如，低聚糖)的含量当组合物为固体形式(例如粉末)时可表示为以干重计g/100g组合物；或者当组合物是指液体形式时，表示为浓度g/L组合物(该后者也涵盖可通过将粉末用诸如乳、水等液体冲调而获得的液体组合物，例如冲调型婴儿配方食品或2段婴儿配方食品/较大婴儿配方食品或婴儿谷物产品或任何其它专为婴儿营养设计的制剂)。

[0061] 术语“益生元”、“纤维(fibre(s))”和“纤维(fiber(s))”可互换使用。它们是指通过选择性地刺激健康细菌(诸如人类结肠中的双歧杆菌)的生长和/或活性而对宿主产生有利影响的非消化性碳水化合物(Gibson GR,Roberfroid MB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the concept of prebiotics.J Nutr.1995；125:1401-12)。

[0062] 术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人“Probiotics:how should they be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10 107-10)。微生物细胞一般为细菌或酵母。

[0063] 术语“cfu”应理解为菌落形成单位。

[0064] 除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。

[0065] 另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或者说视需求来定的任何其它或可选的成分、组分或限制。

[0066] 不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参考视为承认此类现有技术为众所周知的技术或构成本领域普遍常识的一部分。

[0067] 现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请描述的多个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合在一起。

[0068] 本发明因此涉及一种营养组合物，该营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖，用于通过提高婴儿或幼儿体内(尤其结肠)丙酸盐产量来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。

[0069] 在一个实施方案中，本发明因此涉及营养组合物，该营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖，用于通过提高婴儿或幼儿体内结肠丙酸盐(尤其丙酸盐)产量来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。

[0070] 不受理论的束缚，本发明的发明人认为，(一种或多种)岩藻糖基化低聚糖和(一种或多种)N-乙酰化低聚糖协同作用以令人意外地提供上述健康益处。低聚糖的这种特定组合将显著提高个体的丙酸盐产量，并因此可用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐(尤其结肠丙酸盐)产量来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。

[0071] 本发明的营养组合物包含至少一种岩藻糖基化低聚糖。可存在一种或若干种类型的岩藻糖基化低聚糖。(一种或多种)岩藻糖基化低聚糖实际上可选自包括以下项的列表：2'-岩藻糖基乳糖、3’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖(诸如，乳糖-N-岩藻戊糖I、乳糖-N-岩藻戊糖II、乳糖-N-岩藻戊糖III、乳糖-N-岩藻戊糖V)、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖I、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖(诸如，岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、岩藻糖基乳糖-N-新己糖II)、二岩藻糖基乳糖-N-己糖I、二岩藻糖基-乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖II、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖、三岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖I以及它们的任意组合。

[0072] 在一些具体实施方案中，岩藻糖基化低聚糖包含2'-岩藻糖基表位。该岩藻糖基化低聚糖例如可选自包括以下项的列表：2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖、乳糖-N-岩藻戊糖、乳糖-N-岩藻己糖、乳糖-N-二岩藻己糖、岩藻糖基乳糖-N-己糖、岩藻糖基乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-己糖、二岩藻糖基-乳糖-N-新己糖、二岩藻糖基乳糖-N-新己糖、岩藻糖基-对-乳糖-N-己糖以及它们的任意组合。

[0073] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的营养组合物包含2’-岩藻糖基乳糖(或2FL、或2’FL、或2-FL或2’-FL)。在一个具体实施方案中，不存在除2’-岩藻糖基乳糖以外的其它类型的岩藻糖基化低聚糖，即，本发明的营养组合物仅包含2’-岩藻糖基乳糖作为岩藻糖基化低聚糖。

[0074] 可通过层析技术或过滤技术从天然源诸如动物乳来分离(一种或多种)岩藻糖基化低聚糖。或者，也可利用特殊的岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术，来制备岩藻糖基化低聚糖。在后一者情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可被工程改造成能够产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成岩藻糖基化低聚糖，从DP＝1开始。或者，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备岩藻糖基化低聚糖。岩藻糖基化低聚糖也可从(例如)日本协和发酵工业株式会社(Kyowa,Hakko,Kogyo)购得。

[0075] 本发明的组合物还包含N-乙酰化低聚糖中的至少一种。可存在一种或若干种类型的N-乙酰化低聚糖。(一种或多种)N-乙酰化低聚糖可以是例如乳糖-N-四糖(LNT)、乳糖-N-新四糖(LNnT)或它们的任意组合。在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为乳糖-N-新四糖(LNnT)、对-乳糖-N-新己糖(对-LNnH)或它们的任意组合。在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为LNnT。在一些具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为LNT。在一些其它具体实施方案中，N-乙酰化低聚糖为LNT与LNnT的混合物。在一些具体实施方案中，组合物包含LNT和LNnT两者，LNT:LNnT的比率为5:1至1:2，或2:1至1:1，或2:1.2至2:1.6。

[0076] 在一个优选的实施方案中，根据本发明的营养组合物包含乳糖-N-新四糖(LNnT)。在一个具体实施方案中，除了乳糖-N-新四糖(LNnT)之外不包含其它类型的N-乙酰化低聚糖，即本发明的营养组合物只包含乳糖-N-新四糖(LNnT)作为N-乙酰化低聚糖。

[0077] (一种或多种)N-乙酰化低聚糖可采用酶转移法，即使用糖基转移酶将供体部分的糖单元转移到受体部分来化学合成，如例如美国专利5,288,637和WO 96/10086所述。或者，LNT和LNnT可通过将游离的或与低聚糖(例如，乳果糖)结合的酮-己糖(例如，果糖)化学转化成N-乙酰己糖胺或包含N-乙酰己糖胺的低聚糖来制备，如Wrodnigg,T.M.；Stutz,A.E.(1999)Angew.Chem.Int.Ed.38:827-828)中所述。然后可将用这种方式制得的N-乙酰氨基乳糖苷转移到作为受体部分的乳糖。N-乙酰化低聚糖也可通过基于微生物发酵技术的生物技术手段产生。

[0078] 在本发明的特别有利的实施方案中，该营养组合物包含2'-岩藻糖基乳糖(2FL)和乳糖-N-新四糖(LNnT)。

[0079] 在另一个具体实施方案中，本发明的营养组合物包含由2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)与乳糖-N-新四糖(LNnT)组成的低聚糖混合物。换句话讲，本发明的营养组合物仅包含2’-岩藻糖基乳糖(2-FL)作为岩藻糖基化低聚糖并且仅包含乳糖-N-新四糖(LNnT)作为N-乙酰化低聚糖。

[0080] 在一些实施方案中，在本发明的营养组合物中岩藻糖基化低聚糖：N-乙酰化低聚糖(例如2FL:LNnT)重量比为1:10至12:1，诸如1:7至10:1或1:5至5:1，或2:1至5:1或1:3至3:1，或1:2至2:1，或1:1至3:1，或1:5至1:0.5。

[0081] 在用水冲调之前，存在于本发明的营养组合物中的(一种或多种)岩藻糖基化低聚糖和(一种或多种)N-乙酰化低聚糖的总量可以为营养组合物的0.1重量％至10重量％，诸如0.5重量％至7重量％或1重量％至5重量％。对于冲调的即饮型配方食品，目标是0.01％至1％，更优选0.05％至0.7％或0.1％至0.5％。

[0082] 本发明的营养组合物可例如包含：

[0083] -岩藻糖基化低聚糖，其总量为0.2g/L组合物-5g/L组合物，例如0.5g/L组合物-4.5g/L组合物或1g/L组合物-4g/L组合物，或者以干重计总量为0.13g/100g组合物-3.48g/
100g组合物，例如0.34g/100g组合物-3.13g/100g组合物或0.69g/100g组合物-2.78g/100g组合物；和/或

[0084] -N-乙酰化低聚糖，其总量为0.05g/L组合物-5g/L组合物，例如0.1g/L组合物-2g/L组合物或0.1g/L组合物-1g/L组合物，或者以干重计总量为0.0.03g/100g组合物-3.48g/100g组合物，例如0.07g/100g组合物-1.4g/100g组合物或0.07g/100g组合物-0.7g/100g组合物。

[0085] 根据本发明的营养组合物还可包含至少另外的低聚糖(即，除了必需存在于组合物中的(一种或多种)岩藻糖基化低聚糖和(一种或多种)N-乙酰化低聚糖以外)和/或至少一种或多种纤维和/或至少一种或多种人乳低聚糖前体。另一种低聚糖和/或纤维和/或前体可选自包括以下项的列表：低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖、唾液酸化低聚糖、唾液酸、岩藻糖以及它们的任意组合。它们的量可为组合物的0重量％至10重量％。

[0086] 除了包含在低聚糖混合物中的低聚糖外，可用以制备根据本发明的营养组合物的合适商用产品包括FOS与菊粉的组合，诸如由BENEO公司以商标Orafti出售的产品，或者由泰莱(Tate&Lyle)公司以商标出售的聚右旋糖。

[0087] 在一个具体实施方案中，根据本发明的组合物可包含唾液酸化低聚糖。可存在一种或若干种唾液酸化低聚糖。该(一种或多种)唾液酸化低聚糖可选自包括下列各项的组：3'-唾液酸乳糖(3-SL)、6'-唾液酸乳糖(6-SL)以及它们的任意组合。在本发明的一些实施方案中，该组合物包含3-SL和6-SL。在一些具体实施方案中，3'-唾液酸乳糖(3-SL)与6'-唾液酸乳糖(6-SL)之间的比率可在5:1至1:10、或3:1至1:1、或1:1至1:10的范围内。在一些具体实施方案中，该组合物中的唾液酸化低聚糖为6'-唾液酸乳糖(6-SL)。

[0088] 可通过层析技术或过滤技术从天然源诸如动物乳分离(一种或多种)唾液酸化低聚糖。或者，也可使用特殊的唾液酸转移酶或唾液酸酶、唾液酸苷酶，通过生物技术手段，通过基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术、通过化学合成或通过微生物发酵技术，来制备唾液酸化低聚糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者也可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物或混合培养物。可以最初具有任意聚合度(DP)的受体底物开始形成唾液酸化低聚糖，从DP＝1开始。另选地，可通过由乳糖和游离N'-乙酰神经氨酸(唾液酸)的化学合成来制备唾液酸乳糖。唾液酸乳糖也可从例如日本的Kyowa Hakko Kogyo商购获得。

[0089] 在特定示例中，组合物可包含岩藻糖基化低聚糖，其总量为0.05g/L组合物至5g/L组合物，例如0.1g/L组合物至4g/L组合物或0.3g/L组合物至2g/L组合物，或者以干重计总量为0.03g/100g组合物至3.5g/100g组合物，例如0.1g/100g组合物至2g/100g组合物或0.2g/100g组合物至1g/100g组合物。

[0090] 在一个具体实施方案中，营养组合物也可包含至少一种BMO(牛乳低聚糖)。在一个具体实施方案中，营养组合物可另外包含低聚糖混合物(“BMOS”)，该低聚糖混合物包含0.1重量％至4.0重量％的(一种或多种)N-乙酰化低聚糖、92.0重量％至99.5重量％的(一种或多种)低聚半乳糖和0.2重量％至4.0重量％的(一种或多种)唾液酸化低聚糖。WO2006087391和WO2012160080提供了制备BMO混合物的一些示例。

[0091] 在本发明的一些具体实施方案中，营养组合物不含任何(一种或多种)唾液酸化低聚糖、任何GOS和/或任何牛乳低聚糖。

[0092] 根据本发明的组合物任选地还可包含人乳低聚糖的至少一种前体。可存在一种或若干种前体。例如，人乳低聚糖前体为唾液酸、岩藻糖或者它们的混合物。在一些具体实施方案中，该组合物包含唾液酸。

[0093] 在具体示例中，该组合物包含0g/L至3g/L人乳低聚糖前体，或0g/L至2g/L、或0g/L至1g/L、或0g/L至0.7g/L、或0g/L至0.5g/L、或0g/L至0.3g/L、或0g/L至0.2g/L人乳低聚糖前体。

[0094] 根据本发明的组合物可包含以干重计0g至2.1g的(一种或多种)人乳低聚糖前体/100g组合物，例如以干重计0g至1.5g或0g至0.8g或0g至0.15g的(一种或多种)人乳低聚糖前体/100g组合物。

[0095] 本发明的营养组合物还可包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，诸如益生细菌菌株。

[0096] 最常用的益生微生物主要是以下属的细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种
(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)和酵母属菌种
(Saccharomyces spp.)。

[0097] 在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。在一些具体实施方案中，其具体为双歧杆菌(Bifidobacteria)和/或乳酸杆菌(Lactobacilli)。

[0098] 合适的益生细菌菌株包括得自芬兰瓦利奥公司(Valio Oy,Finland)的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC 53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、类干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillus johnsonii)CNCM I-1225、新西兰BLIS科技有限公司(BLIS Technologies Limited,New Zealand)以商品名KI2销售的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM 13084、丹麦汉森公司(Christian Hansen company,Denmark)以商标Bb 12特别销售的乳酸双歧杆菌
(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446、日本森永乳业株式会社(Morinaga Milk
Industry Co.Ltd.,Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)
ATCC BAA-999、丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03销售的短双岐杆菌(Bifidobacterium breve)、森永(Morinaga)以商标M-16V销售的短双岐杆菌、宝洁公司(Procter&GambIe Co.)以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)，以及加拿大Rosell生物研究所(Institut Rosell-Lallemand)以商标R0070销售的短双岐杆菌。

[0099] 根据本发明的营养组合物可包含以干重计10e3至10e12cfu的益生菌菌株/g组合物，更优选地10e7至10e12cfu的益生菌菌株/g组合物、诸如10e8至10e10cfu的益生菌菌株/g组合物。

[0100] 在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。在一些其它实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。

[0101] 本发明的营养组合物还可包含至少一种噬菌体(细菌噬菌体)或噬菌体的混合物，这些噬菌体优选地针对病原性链球菌、嗜血杆菌(Haemophilus)、莫拉氏菌(Moraxella)和葡萄球菌(Staphylococci)。

[0102] 根据本发明的营养组合物可为例如婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、2段婴儿配方食品或较大婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。在一些具体实施方案中，本发明的组合物为旨在用于4月龄或6月龄婴儿的婴儿配方食品、强化剂或补充剂。在一个优选的实施方案中，本发明的营养组合物是婴儿配方食品。

[0103] 在一些其它实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。强化剂可为母乳强化剂(例如，人乳强化剂)或配方食品强化剂(诸如婴儿配方食品强化剂或2段/较大婴儿配方食品强化剂)。

[0104] 当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。

[0105] 本发明的营养组合物可为固体(例如粉末)、液体或凝胶形式。

[0106] 根据本发明的营养组合物通常含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.5g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当该组合物旨在用于早产儿时，蛋白质的量可为
2.4g/100kcal至4g/100kcal或高于3.6g/100kcal。在一些其它的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如1.8g/100kcal至2g/100kcal，或者蛋白质的量为低于1.8g/
100kcal。

[0107] 只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及它们的混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或它们的混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。

[0108] 在一些有利的实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即多于50％的蛋白质来自乳清蛋白，诸如60％或70％)。

[0109] 该蛋白质可为完整蛋白质或水解蛋白质，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选地，至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选地，至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。

[0110] 术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。

[0111] 该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发展牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度为2％至20％)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程中经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸降至低于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地提高了蛋白质源的营养质量。

[0112] 在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选地，至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选地，至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。

[0113] 在一个具体实施方案中，营养组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可为8至40、或20至60、或20至80，或大于10、20、40、60、80或90。

[0114] 在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是低变应原组合物。在另一个具体实施方案中，根据本发明的组合物是低变应原营养组合物。

[0115] 根据本发明的营养组合物通常含有碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharose)、麦芽糖糊精、淀粉及其混合物，但是优选的碳水化合物源之一是乳糖。

[0116] 根据本发明的营养组合物通常包含脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别相关的。在这种情况下，脂质源可以是适合用于婴儿配方食品中的任何脂质或脂肪。一些合适的脂肪源包括棕榈油、高油酸葵花油和高油酸红花油。也可加入必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量包含大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比率可为约5:1至约15:1，例如约8:1至约10:1。

[0117] 本发明的营养组合物还可包含被认为是日常饮食所必需的所有维生素和矿物质，这些维生素和矿物质以营养显著量存在于组合物中。已确定某些维生素和矿物质的最低需求量。矿物质、维生素和任选地存在于本发明的组合物中的其它营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常以盐的形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和含量将根据适用人群而有所不同。

[0118] 如有必要，本发明的营养组合物可包含乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。

[0119] 本发明的营养组合物还可包含可能具有有益效果的其它物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。

[0120] 本发明的营养组合物还可包含(一种或多种)类胡萝卜素。在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物不包含任何类胡萝卜素。

[0121] 根据本发明的营养组合物可通过任何合适的方式制备。现将以举例的方式描述组合物。

[0122] 例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例共混在一起来制备配方食品诸如婴儿配方食品。如果使用乳化剂，则可在此时加入。可在此时加入维生素和矿物质，但其通常在稍后加入以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等物质溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选已经受反渗透的水)，形成液体混合物。合适的水温在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。

[0123] 尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入(一种或多种)岩藻糖基化低聚糖和(一种或多种)N-乙酰化低聚糖。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段加入这些成分。

[0124] 然后，例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。

[0125] 然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热到约80℃至约150℃范围内的温度并持续约5秒至约5分钟的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。

[0126] 然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却到约60℃至约85℃。然后再次例如以两个阶段对液体混合物进行均质化，其中第一阶段的压力为约10MPa至约30MPa，并且第二阶段的压力为约2MPa至约10MPa。然后可将均质化的混合物进一步冷却以添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此时便利地调节均质化的混合物的pH和固体含量。

[0127] 如果最终产物将为粉末，则将该均质化的混合物转移至合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器，然后将其转化为粉末。该粉末的含水量应小于约5重量％。还可以或作为替代在此阶段加入(一种或多种)岩藻糖基化低聚糖和(一种或多种)N-乙酰化低聚糖，方法是通过将其与(一种或多种)益生菌菌株(如果使用)干混，或通过以晶体的糖浆形式与(一种或多种)益生菌菌株共混，然后对混合物进行喷雾干燥或冷冻干燥。

[0128] 如果优选液体组合物，可对该均质化的混合物进行杀菌，然后在无菌条件下将其装入合适的容器中，也可以先将其装入容器中，再进行灭菌。

[0129] 在另一个实施方案中，本发明的组合物可为补充剂。

[0130] 补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂或液体形式。补充剂还可包含保护性亲水胶体(诸如树胶、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂还可包含常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。

[0131] 另外，补充剂还可包含适用于口服或肠胃外施用的有机或无机载体材料，以及维生素、矿物质微量元素和根据政府机构(诸如USRDA)推荐的其它微量营养素。

[0132] 根据本发明的营养组合物用于婴儿或幼儿。婴儿或幼儿可为足月儿或早产儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿或幼儿。

[0133] 本发明的营养组合物还可用于剖腹产或经阴道分娩的婴儿或幼儿。

[0134] 在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物可用于离乳期前和/或离乳期过程中。

[0135] 在一些实施方案中，根据本发明的营养组合物用于处于发展变态反应风险的婴儿或幼儿。在一些实施方案中，本发明的营养组合物用于患有变态反应的母亲生育的婴儿或幼儿。实际上，科学证据继续表明，患有变态反应的母亲生育的婴儿日后发展变态反应的风险比不患有变态反应的母亲所生育的婴儿风险更大。

[0136] 营养组合物的施用(提供或喂养)年龄和持续时间可根据可能性和需要而确定。

[0137] 因为营养组合物也用于预防性目的(预防日后的健康障碍)，其可以例如在婴儿出生后立即提供。本发明的组合物还可在婴儿出生后1周内、或出生后2周内、或出生后3周内、或出生后1个月内、或出生后2个月内、或出生后3个月内、或出生后4个月内、或出生后6个月内、或出生后8个月内、或出生后10个月内、或出生后1年内、或出生后2年内、或甚至更长时间内提供。在本发明的一些特别有利的实施方案中，营养组合物在婴儿出生后前4或6个月提供(或施用)给所述婴儿。

[0138] 在一些其它实施方案中，本发明的营养组合物在出生后几天(例如，1天、2天、3天、5天、10天、15天、20天…)、或几周(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周…)或几个月(例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月…)提供。这可以尤其指婴儿是早产儿的情况，但这并不是必需的。

[0139] 在一个实施方案中，将本发明的组合物用作母乳的补充组合物提供给婴儿或幼儿。在一些实施方案中，婴儿或幼儿在至少前2周、前1个月、2个月、4个月或6个月期间接收母乳。在一个实施方案中，本发明的营养组合物在用母乳提供营养的这段时间之后提供给婴儿或幼儿，或者在用母乳提供营养这段时间内与母乳一起提供给婴儿或幼儿。在另一个实施方案中，在至少一段时间内(例如，在至少1个月、2个月、4个月后)，在至少1个月、2个月、4个月或6个月期间，将该组合物作为唯一或主要的营养组合物提供给婴儿或幼儿。

[0140] 在一个实施方案中，本发明的营养组合物是全营养组合物(满足个体全部或大部分营养需求)。在另一个实施方案中，营养组合物是旨在用于(例如)补充人乳或者补充婴儿配方食品或2段婴儿配方食品的补充剂或强化剂。

[0141] 本发明人已发现，在动物模型中的特定HMO干预显著提高动物的盲肠(结肠的一部分)中的丙酸盐产量。

[0142] 如在背景技术部分中所提到，已知丙酸盐防御变态反应。

[0143] 根据本发明的营养组合物因此将可用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐产量(尤其是结肠丙酸盐产量)来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。

[0144] 本发明中的目标健康益处可利用提高所述婴儿或幼儿体内的结肠丙酸盐产量，尤其是盲肠中的丙酸盐产量的营养组合物来获得。在一个具体实施方案中，丙酸盐产量通过气液色谱法测得并且它可以表示为nmol/mg干重。

[0145] 在一个具体实施方案中，结肠丙酸盐产量相比于利用不包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的营养组合物获得的结肠丙酸盐产量提高了至少10％，或至少15％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％。

[0146] 在一个具体实施方案中，结肠丙酸盐产量相比于利用补充有普通纤维(如聚右旋糖或果胶)的营养组合物获得的结肠丙酸盐产量提高了至少10％，或至少15％或至少20％或至少30％或至少40％或至少50％或至少60％或至少70％。

[0147] 这表示了一种新的临床情况，其中变态反应症状的预防可以一种新的方式实现。

[0148] 其它目的：

[0149] 本发明的另一个目的是使用至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖来制备用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐产量(尤其结肠丙酸盐产量)来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状的营养组合物。

[0150] 本发明的另一个目的是包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的药物组合物，该药物组合物用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐产量(尤其结肠丙酸盐产量)来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。

[0151] 本发明的另一个目的是至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖用于通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐产量(尤其结肠丙酸盐产量)来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状。

[0152] 本发明的另一个目的涉及通过提高婴儿或幼儿体内的丙酸盐产量(尤其结肠丙酸盐产量)来预防和/或治疗所述婴儿或幼儿的变态反应症状的方法，所述方法包括向所述婴儿或幼儿施用包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的营养组合物。

[0153] 说明书中的前述不同实施方案、细节和示例(例如，涉及低聚糖的类型和含量、营养组合物、施用、目标人群等)也适用于所有这些其它目的。

[0154] 实施例

[0155] 以下实施例示出了用于根据本发明的用途的组合物的一些具体实施方案。这些实施例仅出于举例说明目的而给出，不应被理解为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质的前提下，可对其作出多种改变。

[0156] 实施例1

[0157] 下表1给出了根据本发明的营养组合物(例如，婴儿配方食品)的组成的示例。该组成仅以举例的方式给出。

[0158]

[0159]

[0160] 表1：根据本发明的营养组合物(例如，婴儿配方食品)的组成的示例。

[0161] 实施例2

[0162] 研究说明

[0163] 根据以下方案，将来自查尔斯河(Charles River)的5周龄雌性BALB/cByJ CRL小鼠分成若干组并在6周内喂养：

[0164] -第1周：用低纤维饮食(组成详见表2)喂养所有组

[0165] -第2周至第6周：

[0166] ·对照组(组A)：低纤维饮食(与第1周相同)

[0167] ·测试组(组B至组D)：低纤维饮食(与第1周相同)，补充有5重量％测试纤维(5％总低纤维饮食被5％测试纤维替代)

[0168]

[0169]

[0170] 表2：低纤维饮食的组成

[0171] 测试了下列纤维：

[0172] HMO＝人乳低聚糖。测试重量比为1:1的2FL+LNnT。

[0173] PDX＝聚右旋糖

[0174] 果胶

[0175] 表3提供了不同测试组和饮食的汇总。

[0176]

[0177] 表3：本研究的测试组和饮食

[0178] 6周后，处死每组的动物，并收集盲肠的内容物。通过气液色谱法测量SCFA产量(GLC；以nmol/mg干重计的SCFA的量)。测量以下SCFA：丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐和乙酸盐。

[0179] 基于以下方案进行测量：在被极性固定相涂覆的GLC色谱柱上分离酸溶液(pH为2.0至3.0)中的SCFA。这允许制备最少的样品(无衍生)和简单基本的FID检测。使用含有HgCl2的酸性磷酸盐缓冲液来灭活任何残留的细菌活性并使用内标(2,2二甲基丁酸)从盲肠提取SCFA以用于GLC分析。离心后，经无菌过滤的上清液准备就绪以用于提供GLC进行分析。同时测量SCFA。

[0180] 计算中值比率以便比较富含不同的纤维的饮食对SCFA产量的影响。

[0181] 发现

[0182] 富含HMO的饮食的丙酸盐产量显著增加(参见图1)。与阳性对照相比，其产量增加了约69％。分别与果胶和PDX相比，其产量增加了73％和75％。这是非常令人惊讶的，因为果胶通常被视作SCFA的高诱导物(Stark等人,J Nutr.1993,In vitro production of short-chain fatty acids by bacterial fermentation of dietary fiber compared with effects of those fibers on hepatic sterol synthesis in rats；Yang et al,Anaerobe,2013,In vitro characterization of the impact of selected dietary
fibers on fecal microbiota composition and short chain fatty acid
production)。

[0183] 图2表示每种富含纤维的饮食中的每种测试SCFA的中值除以阳性对照饮食(即，仅低纤维饮食)的中值的比率。比率为1(黒线)表示富含饮食和对照饮食之间没有差异。低于1的比率表示在与富含纤维的饮食相比时对应SCFA在对照饮食中更高，而高于1的比率表示对应SCFA在富含纤维的饮食中比在对照饮食中更高。

[0184] 富含PDX和果胶的饮食诱导各种SCFA释放较少。相反，富含HMO的饮食比低纤维饮食诱导更多的丙酸盐释放。富含HMO的饮食是唯一一种促进丙酸盐的饮食，与其它类型的SCFA相反并与其它测试纤维相反具有非常大的差异。

[0185] 本发明人因此惊讶地发现，用包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的组合物喂养的小鼠具有显著更高的盲肠(以及因此结肠)丙酸盐产量。

[0186] 由于丙酸盐尤其在预防和治疗变态反应方面的已知特性，包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的组合物因此将有效地用于预防和/或治疗婴儿或幼儿的变态反应症状。

[0187] 实施例3

[0188] 方法：

[0189] 对5至8周龄的雌性Balb/c小鼠提供表皮施用50-200μL的曲霉属真菌(aspergillus)变应原提取物，使其过敏。剃刮小鼠的背部的小部分。用生物密封(bio-occlusive)透明敷料和创可贴将含有过敏原的消毒棉纱布贴片(1×1cm)固定到皮肤。贴片在皮肤上连续保留7天的致敏期，直到脱落或在第8天将贴片移除。该过程重复2次，之间有2周的停息时间。

[0190] 最后一次致敏后几天，通过在每个鼻孔中施加一滴过敏原使小鼠暴露于100μL过敏原中。

[0191] 将HMO(更具体地2FL和LNnt的2:1的混合物)掺入HMO组的低纤维饮食中，直至5％的水平。用麦芽糖糊精和纤维素调节其它组的对照饮食的体积和热量。

[0192] 在第一次致敏前3周开始饮食，并在整个实验期间继续这种饮食。在喂食3周之后并在发生第一次致敏之前收集粪便。在收获时，收集盲肠和血液，并通过如在此前Holvoet等人(Holvoet S.Allergy 2016Dec；71(12):1753-1761)中描述的ELISA测量免疫球蛋白：特定的IgE水平按照下列方式定量：将曲霉属霉菌过敏原(Greer实验室(Greer
Laboratories))重新悬浮在含有抗蛋白酶(西格玛(Sigma))和Triton X100(西格玛
(Sigma))的蒸馏水中。将该溶液在冰中超声处理5分钟，并以1000rpm离心10分钟。收集上层相，并根据制造商的方案利用BCA蛋白分析试剂盒(瑞士楚格赛默飞世尔科技公司(Thermo Scientific；Zug,Switzerland))测量总蛋白含量。按照制造商的方案，用地高辛配基-3-O-甲基羰基-e-氨基己酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(DIG；瑞士巴塞尔的罗氏公司(Roche,Basel,Switzerland))标记曲霉属真菌总蛋白。96孔板涂覆有100μL的2μg/mL大鼠抗小鼠IgE(BD生物科学公司(BD-Bioscience))的碳酸盐缓冲液，并在4℃下温育过夜。将板在PBS 0.05％吐温中洗涤并用含有10％胎牛血清(FCS；百康特公司(Bioconcept))的200μL PBS在室温下封闭1h。将稀释的血清在室温温育2小时。洗涤后，将DIG标记的抗原在室温温育90分钟。洗涤该板，并用HRP标记的抗DIG抗体在室温温育1h(瑞士的罗氏公司(Roche,Switzerland))。用TMB进行显色，并用1N HCl(默克公司(Merck))使反应停止。在450nm处读取板，并且结果以OD表示。

[0193] 在来自实验的不同组的小鼠体内测得的特定IgE水平报告于图3中。

[0194] 如下测量结肠丙酸盐水平。在用电子轰击源电离之后，通过安捷伦科技公司(Agilent Technologies)6890系列XL MSD 5975C(加利福尼亚州圣克拉拉市(Santa
Clara,CA))气相色谱仪与质谱仪联用(GC-MS)来分析存在于饲喂HMO的小鼠的盲肠和粪便中的丙酸盐。简要地，首先在对应于4倍粪便重量的正磷酸和乙酸汞D3的溶液中将盲囊和粪便均质化。然后使用multivortex，用玻璃珠将样品均质化20分钟。制备物在4℃下以2,000g离心15分钟。收集上清液并称重。加入十微升37％HCl和3mL氯仿，并均质化20分钟。在4℃以
1,800g离心10分钟之后，除去上层。加入10μL的叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑，并将样品在60℃加热30分钟，然后冷却，冷却后再进样。冷冻干燥以确定湿度，并且湿度含量用于计算每克干材料的SCFA。

[0195] 对来自实验的不同组的小鼠测得的特定SCFA水平报告于图4和图5中。

[0196] 结果：图4和图5显示当小鼠补充HMO时丙酸盐明显増加。基于IgE测量结果，在该小鼠中，特定IgE水平显著低于未接受HMO补充的阳性对照，突出结肠丙酸盐增加与变态反应致敏减少之间的关联。

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