技术领域

本发明涉及某些邻氨基苯甲酰胺类(anthranilamides)、它们的N- 氧化物、其适用于农业的盐和组合物，以及它们在农业和非农业环境 中用作杀节肢动物剂的方法。

                          背景技术

节肢动物害虫的防治在实现高效农业中是非常重要的。节肢动物 危害农作物的生长和贮存，会导致农作物严重减产，从而增加消费者 的费用。在森林、温室作物、观赏植物、苗圃作物、贮存的食品和纤 维产品、家畜、家庭、以及公共与动物保健中，防治节肢动物也是重 要的。虽然为此目的已可买到许多产品，但是仍然需要更有效、价廉、 低毒、对环境安全或具有不同作用方式的新化合物。

NL 9202078公开了用作杀虫剂的式i的N-酰基邻氨基苯甲酸衍

生物

其中，尤其是

X是直接键；

Y是H或C1-C6烷基；

Z是NH2、NH(C1-C3烷基)或N(C1-C3烷基)2；和

R1-R9独立地是H、卤素、C1-C6烷基、苯基、羟基、C1-C6烷氧 基或C1-C7酰氧基。

                          发明概述

本发明涉及式I的化合物、其N-氧化物或该化合物的适用于农业 的盐

其中

R1和R2各自独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、 C3-C6环烷基、C1-C6卤烷基、C2-C6卤链烯基、C2-C6卤炔基、C3-C6 卤环烷基、卤素、CN、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫基、 C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷硫基、C1-C4卤烷 基亚硫酰基、C1-C4卤烷基磺酰基、或者C3-C6三烷基甲硅烷基；

R3是H、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、卤素、CN、NO2、C1-C4烷 氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷 基磺酰基、C1-C4卤烷硫基、C1-C4卤烷基亚硫酰基、C1-C4卤烷基磺 酰基或者C2-C4烷氧基羰基；

R4是H；C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基， 它们各自任选取代有一个或多个选自如下的取代基：卤素、CN、NO2、 羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫 酰基、C1-C4烷基磺酰基、C2-C6烷氧基羰基、C2-C6烷基羰基、C3-C6 三烷基甲硅烷基、苯基、苯氧基、5-元杂芳环、和6-元杂芳环；每个 苯基、苯氧基、5-元杂芳环、和6-元杂芳环任选取代有1-3个选自R7 的取代基；

R5是H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、 C1-C6卤烷基、C2-C6卤链烯基、C2-C6卤炔基、C3-C6卤环烷基、卤素、 CN、CO2H、CONH2、NO2、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、 C1-C4烷硫基、C1-C4烷基亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷硫 基、C1-C4卤烷基亚硫酰基、C1-C4卤烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、 C2-C8二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷氧基 羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、或者C3-C6三烷 基甲硅烷基；和

每个R7是C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、 C1-C4卤烷基、C2-C4卤链烯基、C2-C4卤炔基、C3-C6卤环烷基、卤素、 CN、NO2、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基 亚硫酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基氨基、C2-C8二烷基氨基、 C3-C6环烷基氨基、C3-C6(烷基)环烷基氨基、C2-C4烷基羰基、C2-C6 烷氧基羰基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基或者C3-C6 三烷基甲硅烷基。

本发明还提供了一种防治节肢动物的方法，包括用杀节肢动物有 效量的式I的化合物接触这些节肢动物或其环境。

本发明还提供了杀节肢动物的组合物，包括杀节肢动物有效量的 式I的化合物和至少一种选自表面活性剂、固体稀释剂和液体稀释剂 的其它组分。

                          发明详述

在上面的陈述中，术语“烷基”既可以单独使用，也可以在组合 词中使用，如“烷硫基”或“卤烷基”中使用，它包括直链或支链烷 基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或者不同的丁基、戊基或己基 异构体。“链烯基”包括直链或支链链烯基，如1-丙烯基、2-丙烯基、 以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。“链烯基”也包括多烯， 如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基。“炔基”包括直链或支炔基，如1- 丙炔基、2-丙炔基以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。“炔 基”也可以包括含有多个三键的基团，如2，5-己二炔基。“烷氧基” 包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基以及不同的丁氧基、 戊氧基和己氧基异构体。“烷氧基烷基”是指在烷基上取代有烷氧基。 “烷氧基烷基”的实例包括CH3OCH2、CH3OCH2CH2、CH3CH2OCH2、 CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。“烷硫基”包括支链或直 链烷硫基，例如甲硫基、乙硫基以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基 和己硫基异构体。“环烷基”包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基 和环己基。

术语“杂环环”或“杂环环系”是指是指这样一种环或环系，其 中至少一个环原子不是碳并且包括1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂 原子，条件是每个杂环环含有不超过4个氮，不超过2个氧并且不超 过2个硫。所述杂环环可以通过任何可以利用的碳或氮将所述碳或氮 上的氢替换相连。术语“芳环系”是指完全不饱和碳环和杂环，其中 所述多环环系是芳族的(其中芳族是指该环系满足Hückel规则)。术语 “杂芳环”是指完全芳族的环，其中至少一个环原子不是碳并且包括 1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，条件是每个杂环环含有不超 过4个氮，不超过2个氧并且不超过2个硫(其中芳族是指满足Hückel 规则)。所述杂环环可以通过任何可以利用的碳或氮将所述碳或氮上 的氢替换相连。

术语“卤素”，可以是单独的或在组合词如“卤烷基”中，包括 氟、氯、溴或碘。而且，在组合词如“卤烷基”中使用时，所述烷基 可以用卤原子部分或完全地取代，所述卤原子可以相同或不同。“卤 烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。术语“卤链烯 基”、“卤炔基”、“卤烷氧基”等，定义与术语“卤烷基”类似。“卤 链烯基”的实例包括(Cl)2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2。“卤炔基” 的实例包括HC≡CCHCl、CF3C≡C、CCl3C≡C和FCH2C≡CCH2。“卤 烷氧基”的实例包括CF3O、CCl3CH2O、HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。

取代基中的碳原子总数通过“Ci-Cj”前缀来表示，其中i和j是 1-8的数字。例如，C1-C4烷基磺酰基表示甲磺酰基至丁磺酰基；C2 烷氧基烷基表示CH3OCH2；C3烷氧基烷基例如表示CH3CH(OCH3)、 CH3OCH2CH2或CH3CH2OCH2；并且C4烷氧基烷基表示总共含有4 个碳原子的烷氧基取代的烷基的不同异构体，实例包括 CH3CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2。在上述说明中，当式I的化 合物含有一个杂环环时，所有取代基都通过取代任何可得到的碳或氮 上的氢，经所述碳或氮连接于这些环上。

术语“任选取代有1-3个取代基”是指在基团上有1-3个可以利 用的位置被取代。当一基团含有一取代基(可以是氢)，例如R5时，那 么当该取代基为氢时，应认为这相当于所述基团未取代。

本发明的化合物可以一种或多种立体异构体存在。各种立体异构 体包括对映体、非对映异构体、阻转异构体和几何异构体。本领域技 术人员懂得，当一种立体异构体相对于其它异构体含量更多或当从其 它异构体分离出来的时候，这个立体异构体可以显示更高的活性和/ 或可以呈现有益的效果。另外，本领域技术人员也知道如何分离、富 集和/或选择性地制备所述的立体异构体。因此，本发明包括选自以 下的化合物：式I、其N-氧化物及其农业上适宜的盐。本发明的这些 化合物可以立体异构体的混合物、单个立体异构体、或以一种光学活 性形式存在。

本发明的化合物可以一种或多种互变异构体存在。具体地说，式 I的化合物也可以式Ia存在。本领域技术人员懂得互变异构体形式I 和Ia处于平衡之中，因此它们生物活性相当，并且在某些条件下一 种互变异构体可以比另一种占优势。因此，本发明包括选自以下的化 合物：式I或Ia、其N-氧化物及其农业上适宜的盐。本发明的这些化 合物可以互变异构体的混合物或者单个互变异构体的形式存在。本文 所指的式I包含式I及其互变异构体如式Ia。

本领域技术人员懂得，不是所有含氮杂环都可以形成N-氧化物， 因此为了氧化成氧化物，氮需要有一对可以利用的孤对电子；本领域 技术人员知道，哪些含氮杂环可以形成N-氧化物。本领域技术人员 也知道，叔胺可以形成N-氧化物。制备杂环和叔胺的N-氧化物的合 成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过 苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、烷基氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物、 过硼酸钠和二环氧乙烷类如二甲基二环氧乙烷氧化杂环和叔胺。这些 制备N-氧化物的方法已在文献中深入描述或综述，参见文献举例如 下：T.L.Gilchrist的“Comprehensive Organic Synthesis”，第7卷，第 748-750页，S.V.Ley编辑，Pergamon出版社；M.Tisler和B.Stanovnik 的“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”，第3卷，第18-20页， A.J.Boulton和A.McKillop编辑，Pergamon出版社；M.R.Grimmett 和B.R.T.Keene的“Advances in Heterocyclic Chemistry”，第43卷， 第149-161页，A.R.Katritzky编辑，Academic出版社；M.Tisler和 B.Stanovnik的“Advances in Heterocyclic Chemistry”，第9卷，第 285-291页，A.R.Katritzky和A.J.Boulton编辑，Academic出版社； 和G.W.H.Cheeseman和E.S.G.Werstiuk的“Advances in Heterocyclic Chemistry”，第22卷，第390-392页，A.R.Katritzky和A.J.Boulton 编辑，Academic出版社。

本发明化合物的盐包括与无机或有机酸的酸加成盐，所述酸例如 有氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、醋酸、丁酸、富马酸、乳酸、 马来酸、丙二酸、草酸、丙酸、水杨酸、酒石酸、4-甲苯磺酸和戊酸。

为了易于合成、降低成本和/或获得高的生物功效，优选：

优选1.式I的化合物，其中

R1是C1-C3烷基、CF3、OCF3、OCHF2、S(O)pCF3、S(O)pCHF2 或卤素；

R2是H、卤素、C1-C3烷基或者C1-C3卤烷基；

R3是卤素或CF3；

R4是任选取代有卤素、CN、OCH3或者S(O)pCH3的C1-C4烷基；

R5是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或者C1-C4卤烷氧基；和

p是0、1或2。

优选2.优选1的化合物，其中

R1是CH3、Cl或Br；

R2是H、F、Cl、Br、I或CF3；

R3是CF3、Cl或Br；

R4是C2-C4烷基；和

R5是Cl或Br。

特别优选的是化合物N-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙 基)氨基]羰基]苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。也特别优选的 是化合物3-溴-N-(4-氯-2-甲基)-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基-N-(3- 氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酰胺和N-[4-氯-2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨 基]羰基]苯基]-N-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺。

本发明还涉及一种杀节肢动物的组合物，包括杀节肢动物有效量 的本发明化合物以及表面活性剂、固体稀释剂或液体稀释剂中的至少 一种。本发明的优选组合物是包含上面优选化合物的那些。

本发明还涉及一种防治节肢动物的方法，它包括将节肢动物或其 环境与杀节肢动物有效量的本发明化合物(例如以本文所述的组合物) 接触。优选使用方法是包括上面优选化合物的那些。

尤其是式II或III的化合物、它们的N-氧化物或适用于农业的盐

其中

R1、R2、R3、R4、R5和R7定义与上面式I中的相同；和

R6是在生理条件下不稳定从而提供式I的化合物(即，其中R6是 H)的基团。

在生理条件下不稳定从而提供式I的化合物(即，其中R6是H) 的R6基团的实例包括C1-C4烷基、羟基甲基、C2-C6烷氧基烷基、C1-C4 烷基磺酰基、C1-C4卤烷基磺酰基、C2-C6烷基羰基、C2-C6烷氧基羰 基、C2-C6烷基氨基羰基、C3-C8二烷基氨基羰基、C3-C6三烷基甲硅 烷基；和苯甲酰基或苯基磺酰基，它们各自任选取代有1-3个选自 R7的取代基。通过各种亲核取代、水解法或酶促法可以将这些基团从 式II或式III的化合物上切下从而得到式I的化合物。

式I的化合物可以通过如下反应式1-14中所述的一种或多种方 法和变体制得。在下面式1-25的化合物中的R1、R2、R3、R4和R5， 的定义与上面本发明概述中的定义相同，除非另有说明。

式I的化合物可以如反应式1中概括的通过将式IV的邻氨基苯 甲酰胺类与各种碱反应制得。这类重排反应与已知的碱诱导的Smiles 重排类似，它已充分记载在文献中。就Smiles重排的综述而言，参 见J.F.Bunnett，R.E.Zahler，Chem.Revs.1951，49，362；和W.E.Truce 等人，Organic Reactions 1970，18，99。通常，在IV和I之间建立一平 衡，其比例取决于选择的碱和溶剂，并且这些组分可以通过普通色谱 法分离。该反应可以在没有其它物质或者在各种适宜溶剂如乙腈、四 氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷和氯仿下进行，最佳温度为室温至溶剂的 回流温度之间。用于该转化的碱包括强胺碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0] 十一碳-7-烯、1，1，3，3-四甲基胍等、叔胺碱类、以及碱金属氢化物和 烷醇盐。优选，为了该重排过程，R4是C2-C4烷基。

                          反应式1

式II或式III的化合物(其中R6不是氢)通常是将I的化合物与适 宜的酰基化剂或烷基化剂经常在有碱作为酸清除剂的情况下反应制 得。

式IV的化合物可以如反应式2中概括的将式2的苯并噁嗪酮与 C1-C4烷基胺反应制得。该反应可以在没有其它物质或者在各种适宜 溶剂如四氢呋喃、二乙醚、二氯甲烷或氯仿下进行，最佳温度为室温 至溶剂的回流温度之间。苯并噁嗪酮与胺产生邻氨基苯甲酰胺的常规 反应在化学文献中已充分公开。至于苯并噁嗪酮化学的综述参见 Jakobsen等人，Biorganic and Medicinal Chemistry 2000，8，2095-2103 以及其中引证的文献。还参见Coppola，J.Heterocyclic Chemistry 1999， 36，563-588。

                          反应式2

式2的苯并噁嗪酮可以由各种方法制得。两种常用的方法详述于 反应式3-4。在反应式3中，式2的苯并噁嗪酮是通过将式4的吡唑 羧酸与式3的邻氨基苯甲酸偶联直接制得的。这包括在有叔胺如三乙 胺或吡啶的情况下将甲磺酰氯顺序加入到式4的吡唑羧酸中，接着加 入式3的邻氨基苯甲酸，接着再次加入叔胺和甲磺酰氯。该方法通常 具有良好的苯并噁嗪酮产率。

                          反应式3

3.叔胺

4.MeS(O)2O

反应式4描述了式2的苯并噁嗪酮的另一种制备方法，包括将式 6的吡唑酰基氯与式5的衣托酸酐偶联直接得到式2苯并噁嗪酮。例 如吡啶或吡啶/乙腈的溶剂适用于该反应。式6的酰基氯可由式4的 相应酸通过已知方法如用亚硫酰氯或草酰氯氯化获得。该方法通常使 得苯并噁嗪酮的产率高并在实施例1中有更详细的描述。

                          反应式4

式3的邻氨基苯甲酸可以通过各种已知方法获得。许多的这些化 合物为已知。如反应式5所示，含有氯、溴或碘的R2取代基的邻氨 基苯甲酸可以分别用N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS) 或N-碘琥珀酰亚胺(NIS)于溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中将式7 的未取代的邻氨基苯甲酸直接卤代制得，从而制得式3的相应取代 酸。

                          反应式5

式5的衣托酸酐的制备可以由式9的靛红通过如反应式6中概括 的方法得到。式9的靛红可以由式8的苯胺衍生物按照文献中的方法 获得。用过氧化氢氧化靛红9通常使相应的衣托酸酐5的产率高 (Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1980，19，222-223)。衣托酸酐5也可以由 邻氨基苯甲酸3经过许多已知的步骤(包括3与光气或光气等价物反 应)获得。

                          反应式6

式4的吡唑羧酸可以通过反应式7中概括的步骤制得。式10的 吡唑与式11的2，3-二卤吡啶反应获得高产率的1-吡啶基吡唑12，并 且所得产物区域选择性非常好。用二异丙基酰胺锂(LDA)将12金属 化，接着用二氧化碳将该锂盐骤冷，得到式4的吡唑羧酸。这些步骤 的其它细节可以在实施例1中得到。

                          反应式7

式10的吡唑原料(其中R3是CF3、Cl或Br)为已知化合物或者可 以通过已知方法制得。式10的吡唑(其中R3是CF3)可以通过文献方 法(J.Fluorine Chem.1991，53(1)，61-70)制得。式10的吡唑(其中R3 是Cl或Br)可以通过文献方法(Chem.Ber.1966，99(10)，3350-7)制得。 另一制备10(其中R3是Cl或Br)的有用的方法描述在反应式8中。

                          反应式8

氨磺酰基吡唑13用正丁基锂金属化，接着用六氯乙烷(R3是Cl) 或者1，2-二溴四氯乙烷(R3是Br)直接将阴离子卤化得到卤化衍生物 14。干净且高产率地在室温下用三氟乙酸(TFA)除去氨磺酰基，得到 吡唑10(其中R3分别是Cl或Br)。

作为反应式7中所述的方法的一种替换，式4的吡唑羧酸(其中 R3是CF3)也可以通过反应式9中概括的方法制得。

                          反应式9

式15的化合物(其中R8是C1-C4烷基)与合适的碱在合适的有机 溶剂中反应，在用诸如乙酸的酸中和之后，得到式16的环化产物。 所述合适的碱例如可以是，但不限于，氢化钠、叔丁氧基钾、甲基亚 磺酰钠(CH3S(O)CH2，Na+)、碱金属(如锂、钠或钾)碳酸盐或氢氧化物、 四烷基(如甲基、乙基或丁基)铵氟化物或氢氧化物、或2-叔丁基亚氨 基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢化-1，3，2-二氮杂磷。合适的有机溶 剂可以是例如，但不限于，丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、二甲 亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。所述环化反应通常在约0-120℃的温度下 进行。溶剂、碱、温度和加入时间的影响都是相互依赖的，并且反应 条件的选择使副产物的形成最小化是重要的。优选的碱是氟化四丁基 铵。

将式16的化合物脱水得到式17的化合物，接着将羧酸酯官能团 转化成羧酸，从而得到式4的化合物。该脱水作用受用催化量的合适 酸处理的影响。该催化酸可以是例如，但不限于，硫酸。该反应通常 使用有机溶剂进行。本领域技术人员应了解，脱水反应可以在各种溶 剂中于通常在约0-200℃，更优选在约0-100℃的温度范围内进行。就 反应式9的方法中的脱水作用而言，优选溶剂包括乙酸，温度为约 65℃。通过许多方法可以将羧酸酯化合物转化成羧酸化合物，这些方 法包括在无水条件下亲核裂解或者包括使用酸或碱的水解法(参见T. W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第 2版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，第224-269页，方法 综述)。就反应式9的方法而言，优选碱催化水解的方法。合适的碱 包括碱金属(如锂、钠或钾)氢氧化物。例如，所述酯可以溶解在水和 醇(如乙醇)的混合物中。用氢氧化钠或氢氧化钾处理之后，将该酯 皂化得到该羧酸的钠或钾盐。用强酸，如盐酸或硫酸酸化，得到式4 的羧酸。该羧酸可以通过本领域技术人员已知的方法分离，这些方法 包括结晶、萃取和蒸馏。

式15的化合物可以通过反应式10中概括的方法制备。

                          反应式10

其中R3是CF3并且R8是C1-C4烷基。

在溶剂如水、甲醇或乙酸中用式19的酮处理式18的肼化合物得 到式20的腙。本领域技术人员将意识到，该反应可能需要任选的酸 催化，并且可能还需要高温，这取决于式20的腙的分子取代方式。 式20的腙与式21的化合物在合适的有机溶剂(例如，但不限于，二 氯甲烷或四氢呋喃)中在有酸清除剂(如三乙胺)的情况下反应得到 式15的化合物。该反应通常在约0-100℃的温度下进行。反应式10 的方法的进一步试验细节描述在实施例2。式18的肼化合物可以通 过标准方法制得，例如通过将式11的相应卤化物与肼接触。

作为反应式7中所述方法的替代，式4的吡唑羧酸(其中R3是Cl或Br)也可以通过反应式11中概括的方法制得。

                          反应式11

其中R8是C1-C4烷基。

任选在有酸的情况下将式22的化合物氧化得到式17的化合物， 接着将所述羧酸酯官能团转化成羧酸，从而得到式4的化合物。氧化 剂可以是过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、 一过硫酸钾(例如，Oxone)或高锰酸钾。为了获得完全转化，相对式 22的化合物，应使用至少1当量的氧化剂，优选约1-2当量。这种氧 化反应通常是在有一溶剂的情况下进行的。该溶剂可以是醚，例如四 氢呋喃、对二噁烷等；有机酯，例如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等；或者 一极性质子惰性有机溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。适用于 该氧化步骤的酸包括无机酸，例如硫酸、磷酸等；和有机酸，例如乙 酸、苯甲酸等。所述酸(当使用时)应以相对式22的化合物大于0.1当 量使用。为了获得完全转化，可以使用1-5当量的酸。优选的氧化剂 是过硫酸钾，并且该氧化反应优选在有硫酸的情况下进行。该反应可 以通过将式22的化合物混入所需溶剂和(如果使用的话)酸中来进行。 然后以方便的速度加入所述氧化剂。反应温度通常在低至约0℃到高 至溶剂沸点的范围内变化，以便获得完成该反应的合理的反应时间， 优选小于8小时。所需产物，式17的化合物，可以通过本领域技术 人员已知的方法分离，这些方法包括结晶、萃取和蒸馏。适用于将式 17的酯转化成式4的羧酸的方法已描述于反应式9。

式22的化合物可以由式23的相应化合物如反应式12中所示制 得。

                     反应式12

其中R8是C1-C4烷基。

通常在有一溶剂的情况下，用卤化试剂处理式23的化合物，得 到式22的相应卤化物。可以使用的卤化试剂包括磷酰卤、三卤化磷、 五卤化磷、亚硫酰氯、二卤三烷基磷烷、二卤二苯基磷烷、草酰氯和 光气。优选磷酰卤和五卤化磷。为了获得完全的转化，相对式23的 化合物，应使用至少0.33当量的磷酰卤，优选约0.33-1.2当量。为了 获得完全的转化，相对式23的化合物，应使用至少0.20当量的五卤 化磷，优选约0.20-1.0当量。就该反应而言，优选在式23的化合物 中R8是C1-C4烷基。该卤化作用的典型溶剂包括卤化链烷，例如二氯 甲烷、氯仿、氯丁烷等；芳族溶剂，例如苯、二甲苯、氯苯等；醚类， 例如四氢呋喃、对二烷、二乙醚等；和极性质子惰性溶剂，例如乙 腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任选，可以加入一种有机碱，例如三乙胺、 吡啶、N，N-二甲基苯胺等。加入一种催化剂，例如N，N-二甲基甲酰胺， 也是一种选择。优选溶剂是乙腈且没有碱的方法。通常，当使用乙腈 溶剂时，要求既没有碱也没有催化剂。该优选方法是通过将式23的 化合物混入乙腈中进行的。然后在方便的时间内加入该卤化试剂，然 后将该混合物保持在所需温度，直到反应结束。反应温度通常在20 ℃与乙腈的沸点之间，并且反应时间通常小于2小时。然后将反应物 用例如碳酸氢钠、氢氧化钠等的无机碱或者用例如乙酸钠的有机碱中 和。所需产物，式22的化合物，可以用本领域技术人员已知的方法(包 括结晶、萃取和蒸馏)分离。

或者，式22的化合物(其中R5是Br或Cl)可以通过分别用溴化 氢或氯化氢处理式22的相应化合物制得，其中R3是不同的卤素(例 如，为了制备式22，是Cl，其中R3是Br)或者是磺酸根基团如对甲 苯磺酸根、苯磺酸根和甲磺酸根。通过该方法，将式22的原料化合 物上R3卤素或磺酸根取代基分别用来自溴化氢或氯化氢的Br或Cl替换。该反应在合适的溶剂如二溴甲烷、二氯甲烷或乙腈中进行。该 反应可以在大气压下或者在大气压附近或者在大于大气压下于压力 容器中进行。当式22的原料化合物中的R3是卤素(如Cl)时，反应 优选以从反应中产生的卤化氢通过喷射或者其它合适的方式除去的 方式进行。该反应可以在约0-100℃之间进行，最方便地接近室温(例 如，约10-40℃)，更优选在约20-30℃之间。加入路易斯酸催化剂(如 对制备R3是Br的式22而言为三溴化铝)可以使该反应加速。产物式 22通过本领域技术人员已知的常规方法(包括萃取、蒸馏和结晶)分 离。

如前所述，式22的原料化合物(其中R3是Cl或Br)可以由式23 的相应化合物制得。式22的原料化合物(其中R3是磺酸根基团)同样 可以由式23的相应化合物通过标准方法如用磺酰氯(例如对甲苯磺酰 氯)和碱如叔胺(例如，三乙胺)在合适的溶剂(如二氯甲烷)中处理制 得。

作为反应式7中所述的方法的一种替代，式4的吡唑羧酸(其中 R3是OCH2CF3)也可以通过反应式13中概括的方法制得。

反应式13

其中R8是C1-C4烷基，并且X是一可离去基团。

在该方法中，不用如反应式12中所示的卤化，而是将式23的化 合物氧化成式17a的化合物。该氧化作用的反应条件已在反应式11 中将式22的化合物转化成式17的化合物时进行了描述。

然后在有碱的情况下将式17a的化合物与烷基化试剂CF3CH2X(24)接触烷基化形成式17b的化合物。在烷基化试剂24中，X是一亲 核反应离去基团，例如卤素(例如Br、I)、OS(O)2CH3(甲磺酸根)、 OS(O)2CF3、OS(O)2Ph-p-CH3(对甲苯磺酸根)等；甲磺酸根工作良好。 反应是在有至少1当量碱的情况下进行的。合适的碱包括无机碱，例 如碱金属(如锂、钠或钾)碳酸盐和氢氧化物；以及有机碱，如三乙胺、 二异丙基乙基胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。反应通常是在 一溶剂中进行的，该溶剂可以包括醇类，如甲醇和乙醇；卤化链烷， 如二氯甲烷；芳族溶剂，如苯、甲苯和氯苯；醚类，如四氢呋喃；和 极性质子惰性溶剂，如乙腈、N，N二甲基甲酰胺等。优选将醇和极性 质子惰性溶剂与无机碱一起使用。优选碳酸钾作为碱，并优选乙腈作 为溶剂。反应通常在约0-150℃之间进行，最优选在室温-100℃之间 进行。通过常规技术如萃取可以将产物式17b分离。然后可以通过在 反应式9中已经描述的将式17转化成式4的方法将式17b的酯转化 成式4的羧酸。

式23的化合物可以由式18的化合物如反应式14所述制得。

                     反应式14

其中R8是C1-C4烷基。

在本方法中，在有碱和溶剂的情况下将式18的肼化合物与式25 的化合物(可以使用其富马酸酯或马来酸酯或其混合物)接触。碱通常 是金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁 醇锂等。相对式18的化合物，应使用大于0.5当量的碱，优选0.9-1.3 当量。应使用大于1.0当量的式25的化合物，优选1.0-1.3当量。可 以使用极性质子和极性质子惰性有机溶剂，如醇类、乙腈、四氢呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。优选溶剂是醇类如甲醇和乙醇。特 别优选该醇与构成富马酸酯或马来酸酯以及醇盐碱的醇相同。反应通 常是在溶剂中将式18的化合物与碱混合进行的。可以将该混合物加 热或冷却至所需温度，并在一段时间内加入式25的化合物。典型的 反应温度是0℃-所用溶剂的沸点之间。为了提高溶剂的沸点，反应可 以在大于大气压下进行。通常优选温度在约30-90℃。在热转移允许 的情况下，加入时间要尽可能快。典型的加入时间在1分钟至2小时 之间。最佳反应温度和加入时间随式18和式25的化合物的种类不同 而变化。加入之后，反应混合物可以在该反应温度下保持一段时间。 根据反应温度，所需的保持时间可以在0-2小时。通常保持时间是 10-60分钟。然后加入有机酸(如乙酸等)和无机酸(如盐酸、硫酸 等)，将该反应物酸化。根据反应条件和分离方式，式23的化合物上 的-CO2R8官能团可以水解成-CO2H；例如，反应混合物中有水可以促 进这种水解。如果形成羧酸(-CO2H)，那么使用本领域公知的酯化法 可以将其转化回到-CO2R8，其中R8是C1-C4烷基。所需产物，式23 的化合物，可以通过本领域技术人员已知的方法，如结晶、萃取或蒸 馏分离。

应理解的是，上面所述制备式I的化合物的一些试剂和反应条件 可能与中间物中存在的某些官能度不相容。在这些情况下，向该合成 中加入保护/去保护序列或官能团将有助于获得所需产物。使用并选 择保护基团对化学合成领域的技术人员将是显而易见的(例如参见 Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Protective Groups in Organic Synthesis，第 2版；Wiley：New York，1991)。本领域技术人员将意识到，在一些情 况下，在任何单个反应式中加入如所述的给定试剂之后，可能需要进 行未详细描述的附加路径的合成步骤来完成式I的化合物的合成。本 领域技术人员也意识到，在制备式I的化合物时，可能需要以不同与 上述顺序的顺序来对上面反应式中所述的步骤进行组合。

据信本领域技术人员使用前面的描述可以最充分地利用本发明。 因此，以下实施例仅仅是描述性的解释，不以任何方式限制其内容。 百分比以重量计，除了色谱溶剂混合物或者另有说明的之外。色谱溶 剂混合物的份数和百分比以体积计，除非另有说明。1H NMR谱以ppm 计从四甲硅烷降场报道的；s是单峰，d是双峰，t是三重峰，q是四 重峰，m是多峰，dd是双重的双峰，dt是双重的三重峰，brs是宽单 峰。

                          实施例1

N-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯基]-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备

步骤A：3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基吡啶的制备

向2，3-二氯吡啶(99.0g，0.67mol)和3-三氟甲基吡唑(83g，0.61 mol)在干N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中的混合物中加入碳酸钾(166.0 g，1.2mol)，然后在48小时内将该反应加热至110-125℃。将该反应 冷却至100℃并通过Celites硅藻助滤剂过滤除去固体。在大气压下 通过蒸馏除去N，N二甲基甲酰胺和过量的二氯吡啶。在减压下将产物 蒸馏(b.p.139-141℃，7mm)，得到所需中间体澄清的黄色油(113.4g)。

1H NMR(CDCl3)δ6.78(s，1H)，7.36(t，1H)，7.93(d，1H)，8.15(s， 1H)，8.45(d，1H)。

步骤B：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备

在-75℃下经套管向3-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]吡啶(即 步骤A的产物)(105.0g，425mmol)的干四氢呋喃(700mL)溶液中加入 -30℃的二异丙基酰胺锂(425mmol)的干四氢呋喃(300mL)溶液。将该 深红色溶液搅拌15分钟，之后吹入-63℃的二氧化碳，直到溶液变成 淡黄色并停止放热。将该反应再搅拌20分钟，然后用水(20mL)骤冷。 在减压下除去溶剂，并在醚和0.5N氢氧化钠水溶液之间将反应混合 物分开。含水萃取物用醚洗涤(3x)，通过Celites硅藻助滤剂过滤除 去残余固体，然后酸化至pH为约4，此时形成一橙色油。将该含水 混合物剧烈搅拌，并再次加入酸使其pH降至2.5-3。该橙色油凝结成 颗粒固体，将其过滤，用水和1N盐酸连续洗涤，并在真空、50℃下 干燥，得到标题产物灰白色固体(130g)。(由另一类似步骤得到的产 物，在175-176℃下熔融。)

1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.76(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.60 (d，1H)。

步骤C：8-甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2，4(1H)-二酮的制备

向2-氨基-3-甲基苯甲酸(6g)的干1，4-二噁烷(50mL)溶液中滴加 氯甲酸三氯甲酯(8mL)的干1，4-二噁烷(25mL)溶液，同时用冰水冷却， 将反应温度保持在低于25℃。在加入过程中开始形成一白色沉淀。 将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤除去沉淀的固体并用1，4-二噁 烷(2×20mL)和己烷(2×15mL)洗涤并风干，得到6.51g灰白色固体。

1H NMR(DMSO-d6)δ2.33(s，3H)，7.18(t，1H)，7.59(d，1H)，7.78 (d，1H)，11.0(br s，1H)。

步骤D：2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲基 -4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮的制备

向1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5羧酸(步骤B的产 物)(146g，500mmol)的二氯甲烷(约2L)悬液中加入N，N-二甲基甲酰 胺(20滴)，并在约2小时内以每份约5-mL加入草酰氯(67mL，750 mmol)。在加入期间剧烈地放出气体。将该反应混合物于室温下搅拌 过夜。在真空下将该反应混合物浓缩，得到粗酰基氯不透明橙色混合 物。将该物料在二氯甲烷中吸收，过滤除去一些固体，再次浓缩并使 用，不用进一步纯化。将该粗酰基氯溶解在乙腈(250mL)中并将其加 入到步骤C的产物的乙腈(400mL)悬液中。加入吡啶(250mL)，在室 温下将该混合物搅拌15分钟，然后加热回流3小时。将所得混合物 冷却至室温并搅拌过夜，得到一固体物料。再次加入乙腈并将该混合 物混合形成一粘稠浆液。收集该固体并用冷乙腈洗涤。将这些固体风 干并在真空、90℃下干燥5小时，得到144.8g蓬松的白色固体。

1H NMR(CDCl3)δ1.84(s，3H)，7.4(t，1H)，7.6(m，3H)，8.0(dd， 1H)，8.1(s，1H)，8.6(d，1H)。

步骤E：1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯 基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺的制备

室温下向2-[1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-8-甲 基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(步骤D的产物)(124g，300mmol)的二氯甲 烷(500mL)悬液中滴加异丙基胺(76mL，900mmol)。升高反应混合物 的温度，加入过程中悬液变稀。然后将该反应混合物加热回流1.5小 时。形成一新的悬液。将该反应混合物冷却至室温并加热二乙醚(1.3 L)，将该混合物于室温下搅拌过夜。收集固体并用醚洗涤。将这些固 体风干并在真空、90℃下干燥5小时，得到122g标题化合物的蓬松 白色固体，在194-196℃下熔融。

步骤F：N-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯 基]-5-三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酰胺的制备

向1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]苯 基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酰胺(步骤E的产物)(100mg，0.21 mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU，Aldrich，0.037mL，0.26mmol)，并在室温下将该反应混合物搅 拌过夜。然后将该反应混合物倒入水(约10mL)和0.5mL 1N HCl中， 然后用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，得 到100mg粗产物薄膜。将该物料在二氧化硅上使用14％乙酸乙酯/ 二氯甲烷作为洗脱剂通过制备薄层色谱法进行色谱分离。所得固体 (52mg)具有180-182℃的m.p.。在使用二氯甲烷代替乙腈作为反应溶 剂的单独步骤中，将色谱分离得到的产物接着与二氯甲烷和己烷一起 磨碎，得到一固体，m.p.为194-195℃。

室温下的质子NMR谱显示非常宽且分辨率低的吸收谱图，这是 由于构象异构体的互变慢的缘故。需要低温获得高分辨的谱图，其中 两个单独构象异构体的吸收以约1∶1比出现。

1H NMR(-50℃，丙酮-d6)δ 0.92(m，6H)，1.07(d)+1.19(d)6H合计， 2.2(s，3H)，2.4(s，3H)，3.9(m，1H)，4.18(m，1H)，7.3-7.6(m，8H)，8.04 (d，1H)，8.10(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.55(dd，1H)，8.64(d， 1H)，14.1(br s，1H)，15.5(br s，1H)ppm。

下面的实施例2描述了1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 -5-羧酸的另一种制备方法，它可用于通过实施例1中所述的其它步骤 制备例如N-(3-氯-2-吡啶基)-N-[2-甲基-6-[[(1-甲基乙基)氨基]羰基]-苯 基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-羧酰胺。

实施例2

1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备

步骤A：3-氯-2(1H)-吡啶酮(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)腙的制备

在20-25℃下将1，1，1-三氟丙酮(7.80g，69.6mmol)加入到3-氯 -2(1H)-吡啶酮腙(或者命名为(3-氯-吡啶-2-基)-肼)(10g，69.7mmol) 中。结束加入之后，将该混合物搅拌约10分钟。在减压下除去溶剂 并在乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸钠水溶液(100mL)之间将混合物分 开。将有机层干燥并蒸发。在硅胶上通过色谱分离(用乙酸乙酯洗脱) 得到灰白色固体产物(11g，66％产率)，m.p.64-64.5℃(从乙酸乙酯/ 己烷中结晶之后)。

IR(nujol)ν1629，1590，1518，1403，1365，1309，1240，1196，1158，1100， 1032，992，800cm-1。

1H NMR(CDCl3)δ2.12(s，3H)，6.91-6.86(m，1H)，7.64-7.61(m，1H)， 8.33-8.32(m，2H)。

MS m/z 237(M+)。

步骤B：(3-氯-2-吡啶基)(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)酰肼乙基氢乙二酸 酯(或者命名为(3-氯-2-吡啶基)(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)肼)乙基氢乙 二酸酯的制备

0℃下将三乙胺(20.81g，0.206mol)加入到3-氯-2(1H-吡啶酮 (2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基)腙(即步骤A的产物)(32.63g，0.137mol)的 二氯甲烷(68mL)中。在0℃下向该混合物中滴加氯氧代乙酸乙酯 (18.75g，0.137mol)的二氯甲烷(69mL)溶液。在约2小时内将该混合 物加热至25℃。将该混合物冷却至0℃并滴加另一份氯氧代乙酸乙酯 (3.75g，27.47mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液。加入约1小时之后，用 二氯甲烷(约450mL)稀释该混合物，并且用水洗涤该混合物(2×150 mL)。将有机层干燥并蒸发。在硅胶上通过色谱分离(用1∶1乙酸乙酯 -己烷洗脱)，得到产物固体(42.06g，90％产率)，m.p.73.0-73.5℃(从 乙酸乙酯/己烷中结晶之后)。

IR(nujol)ν1751，1720，1664，1572，1417，1361，1330，1202，1214，1184， 1137，1110，1004，1043，1013，942，807，836em-1。

1H NMR(DMSO-d6，115℃)1.19(t，3H)，1.72(br s，3H)，4.25(q，2H)， 7.65(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，8.55(d，J＝ 3.6Hz，1H)。

MS m/z 337(M+)。

步骤C：1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-5-羟基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5- 甲酸乙酯的制备

在8小时内将(3-氯-2-吡啶基)(2，2，2-三氟-1-甲基-亚乙基)酰肼乙 基氢乙二酸酯(即步骤B的产物)(5g，14.8mmol)的二甲亚砜(25mL) 溶液加入到氟化四丁基铵水合物(10g)的二甲亚砜(25mL)溶液中。加 入结束之后，将该混合物倒入乙酸(3.25g)的水(25mL)溶液中。在25℃ 下搅拌过夜之后，用甲苯对该混合物进行萃取(4×25mL)，并将该混 合的甲苯萃取物用水(50mL)洗涤，干燥并蒸发，得到一固体。在硅 胶上通过色谱分离(用1∶2乙酸乙酯-己烷洗脱)，得到产物固体(2.91g， 50％产率，含有约5％的3-氯-2(1H)-吡啶酮(2，2，2-三氟-1-甲基亚乙基) 腙)，m.p.78-78.5℃(从乙酸乙酯/己烷中再结晶之后)。

IR(nujol)ν3403，1726，1618，1582，1407，1320，1293，1260，1217，1187， 1150，1122，1100，1067，1013，873，829cm-1。

1H NMR(CDCl3)δ1.19(s，3H)，3.20(1/2的ABZ图谱，J＝18Hz，1H)， 3.42(1/2的ABZ图谱，J＝18Hz，1H)，4.24(q，2H)，6.94(dd，J＝7.9，4.9 Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.03(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)。

MS m/z 319(M+)。

步骤D：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的制备

将硫酸(浓，2滴)加入到1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氢-5-羟基-3-(三 氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步骤C的产物)(1g，2.96mmol)的乙 酸(10mL)溶液中，并将该混合物加热至65℃持续约1小时。将该混 合物冷却至25℃并在减压下除去大多数乙酸。将该混合物在饱和碳 酸钠水溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分开。含水层进一步用 乙酸乙酯(100mL)萃取。将混合的有机萃取物干燥并蒸发，得到油状 产物(0.66g，77％产率)。

IR(neat)ν3147，2986，1734，1577，1547，1466，1420，1367，1277，1236， 1135，1082，1031，973，842，802cm-1。

1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H)，4.25(q，2H)，7.21(s，1H)，7.48(dd，J＝ 8.1，4.7 Hz，1H)，7.94(dd，J＝6.6，2 Hz，1H)，8.53(dd，J＝4.7，1.5 Hz， 1H)。

MS m/z 319(M+)。

步骤E：1-(3-氯-2-吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-羧酸的制备

将氢氧化钾(0.5g，85％，2.28mmol)的水(1mL)加入到1-(3-氯-2- 吡啶基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(即步骤D的产物)(0.66g， 2.07mmol)的乙醇(3mL)中。约30分钟之后，在减压下除去溶剂，将 该混合物溶解在水(40mL)中。该溶液用乙酸乙酯(20mL)洗涤。含水 层用浓盐酸酸化，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将混合萃取物干燥 并蒸发，得到固体产物(0.53g，93％产率)，m.p.178-179℃(从己烷- 乙酸乙酯中结晶之后)。

IR(nujol)ν1711，1586，1565，1550，1440，1425，1292，1247，1219，1170， 1135，1087，1059，1031，972，843，816cm-1。

1H NMR(DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.77(m，1H)，8.30(d，1H)，8.60(s， 1H)。

通过本文所述的步骤并结合本领域已知的方法，可以制备下面表 1的化合物。下表中所用的以下缩写如下：t是叔，s是仲，n是正，i 是异，c是环，Me是甲基，Et是乙基，Pr是丙基，i-Pr是异丙基， Bu是丁基。

表1

  R1   R2   R3     R4    R5   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   F   F   F   F   F   F   F   F   F   F   F   F   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   Cl   Cl   Cl   Cl     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl    R1    R2   R3   R4     R5   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br   R1  R2   R3   R4   R5  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3    CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  CH3  F  F  F  F  F  F  F  F  F  F  F  F  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl    Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Br  Cl  Cl  Cl  Cl  Br  Br  Br  Br  Br  Br  Br  Br  CF3  CF3  CF3  CF3  CF3  CF3  CF3  CF3  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl    Br  Br  Br  Br  Br  Br  Br  Br  CF3   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   i-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu     Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br     Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl  R1   R2   R3      R4   R5  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   I   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Br    Br    Br    Br    Br    Br    Br    Br    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me      Et      i-Pr      t-Bu      Me   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   R1     R2   R3   R4   R5   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3     CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     I     I     I     I     I     I       I     I     I     I     I     I     I     I   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3     CF3   CF3   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et     i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br     Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   R1     R2     R3     R4    R5   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    Cl    Cl    Cl    Cl    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F    F     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     n-Pr     n-Bu     s-Bu     i-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     R1     R2     R3     R4     R5     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   n-Pr   n-Bu   s-Bu     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl   R1    R2   R3    R4   R5   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br     F     F     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br    Br    Br    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Cl    Br    Br    Br    Br    Br    Br    Br    Br    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    CF3    Cl    Cl    Cl   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   R1     R2   R3    R4     R5   CH3   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl     Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl     Cl   Cl   Cl     Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl     Cl     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F     F       F     F     F     F     F     F     Cl       Cl     Cl     Cl       Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl   Cl   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br     Br   Br   Br   Br   Br   Br   CF3     CF3   CF3   CF3     CF3   CF3   CF3   CF3   Cl   Cl   Cl   Cl   i-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et     i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me     Et   i-Pr   t-Bu     Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl       Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl       Cl     Cl     Cl       Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     R1     R2     R3     R4     R5   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     I     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br   R1     R2     R3   R4     R5   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3   CH3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   E t   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br  R1     R2     R3     R4     R5   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   Cl   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3   CF3    H    H    H    H    H    H    H    H    H    H    H    H    H     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     CF3     Cl     Cl     Cl     Cl     Cl     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Et     i-Pr     t-Bu     Me     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Cl     Cl     Cl     Cl     Br     R1     R3     R3    R4    R5     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     CH3     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br  R1    R2    R3   R4  R5  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl  Cl     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     H     Cl     Cl     Cl     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br     Br   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Me   Et   i-Pr   t-Bu   Br   Br   Br   Cl   Cl   Cl   Cl   Br   Br   Br   Br

剂型/应用

本发明的化合物一般与农业上适宜的载体一起作为剂型或组合 物来应用，适宜的载体包括至少一种液体稀释剂、固体稀释剂或表面 活性剂。剂型或组合物成分的选择应与有效成分的物理性质、应用方 式和环境因素例如土壤类型、湿度与温度相一致。有用的剂型包括液 体如溶液(包括可乳化的浓缩物)、悬浮剂、乳液(包括微乳剂和/或悬 浮剂)等等，它们可任选被粘稠成胶状物。有用的剂型也包括固体如 粉剂、粉末、颗粒剂、片剂、丸剂、薄膜等，它们可以是水分散性的 (“可湿的”)或水溶性的。有效成分可被(微)囊化，进一步制成悬浮 剂或固体剂型；另外也可对有效成分的整个剂型进行胶囊化(或“外 涂敷”)。成胶囊可以控制或延缓有效成分的释放。可喷雾剂型可在 适当的介质中冲稀，使用的喷雾体积为每公顷大约1百至几百升。高 浓度的组合物主要用作进一步配制的中间体。

这些剂型一般含有有效量的有效成分、稀释剂和表面活性剂，其 中大约按以下范围，各组分含量总和为100％(重量计)。     重量百分数 有效成分 稀释剂 表面活性剂 水分散性和水溶性颗粒剂、片剂 和粉剂     5-90   0-94     1-15 悬浮剂、乳液、溶液(包括可乳 化的浓缩物)     5-50   40-95     0-15 粉     1-25   70-99     0-5 颗粒剂和丸剂     0.01-99   5-99.99     0-15 高浓度组合物     90-99   0-10     0-2

典型的固体稀释剂在Watkins等人，Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers，2nd Ed.，Dorland Books，Caldwell，NewJersey 中作了介绍。典型的液体稀释剂在Marsden，Solvents Guide，2nd Ed.， Interscience，New York，1950中作了介绍。McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers Annual，Allured Publ.Corp.，Ridgewood，New Jersey以及 Sisely and Wood，Encyclopedia of Surface Active Agents，Chemical Publ. Co.，Inc.，New York，1964，列出了表面活性剂和推荐应用。所有剂 型都可含有少量的添加剂，以减少泡沫、结块、腐蚀、微生物的生长 等，或加增稠剂以增加粘度。

表面活性剂包括，例如，聚乙氧基化醇、聚乙氧基化烷基酚、聚 乙氧基化脱水山梨糖醇脂肪酸酯、磺化丁二酸二烷基酯、硫酸烷基酯、 烷基苯磺酸盐、有机聚硅氧烷、N，N二烷基牛磺酸酯、木质素磺酸盐、 萘磺酸盐甲醛缩合物、聚羧酸酯和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。 固体稀释剂包括，例如，粘土如膨润土、蒙脱石、硅镁土和高岭土、 淀粉、糖、二氧化硅、滑石、硅藻土、尿素、碳酸钙、碳酸钠和碳酸 氢钠以及硫酸钠，液体稀释剂包括，例如，水、N，N-二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、N-烷基吡咯烷酮、乙二醇、聚丙二醇、石蜡、烷基苯、烷 基萘、橄榄油、蓖麻油、亚麻籽油、桐油、芝麻油、玉米油、花生油、 棉籽油、大豆油、菜籽油和椰子油，脂肪酸酯、酮类如环己酮、2-庚 酮、异佛尔酮和4-羟基-4-甲基-2-戊酮、和醇类如甲醇、环己醇、十 二烷醇和四氢呋喃醇。

溶液，包括可乳化的浓缩物，可以通过简单地混合各组分制得。 粉剂和细粉可通过混合和通常在捶磨或液能磨中通过研磨来制备。悬 浮剂一般通过湿磨来制备；参见，例如，US 3,060,084。颗粒剂和丸 剂通过将有效物质喷到预先制成的颗粒载体上或通过造粒技术来制 备。参见Browning，″Agglomeration″，Chemical Engineering，1967 年12月4日，第147-48页、Perry′s Chemical Engineer′s Handbook， 4th Ed.，McGraw-Hill，New York，1963第8-57页和随后部分，以及 PCT公开WO 91/13546。丸剂的制备如US 4，172,714中所述。水分散 性和水溶性颗粒剂如US 4，144,050、US 3,920,442和DE 3,246,493中 教导制备。片剂可如US 5，180,587、US 5,232,701和US 5,208,030中 教导制备。薄膜可按照GB 2,095,558和US 3,299,566中教导制备。

有关剂型技术的更多信息可参见T.S.Woods，″The Formulator′s Toolbox-Product Forms for Modem Agriculture″in Pesticide Chemistry and Bioscience，The Food-Environment Challenge，T.Brooks和T.R. Roberts编辑，Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，1999第120-133 页。还参见US 3,235,361第6栏第16行至第7栏第19行和实施例 10-41；US 3,309,192第5栏第43行至第7栏第62行和实施例8、12、 15、39、41、52、53、58、132、138-140、162-164、166、167和169-182； US 2,891，855第3栏第66行至第5栏第17行和实施例1-4；Klingman， Weed Control as a Science，John Wiley和Sons，Inc.，New York.1961第 81-96页；和Hance等，Weed Control Handbook，8th Ed.，Blackwell Scientific Publications，Oxford，1989。

在以下实施例中，所有百分数均以重量计，所有剂型都用常规 方法制备。化合物号参见在索引表A中的化合物。

实施例A

可湿性粉剂 化合物1   65.0％ 十二烷基酚聚乙氧基乙二醇醚   2.0％ 木质素磺酸钠   4.0％ 硅铝酸钠   6.0％ 蒙脱石(煅烧的)   23.0％

实施例B

颗粒剂 化合物1  10.0％ 硅镁土颗粒(低挥发物，0.71/0.30mm；U.S.25-50号筛)  90.0％

实施例C

挤压丸 化合物1 25.0％ 无水硫酸钠 10.0％ 粗木质素磺酸钙 5.0％ 烷基萘磺酸钠 1.0％ 钙/镁膨润土 59.0％

实施例D

可乳化的浓缩物 化合物1 20.0％ 油状可溶性磺酸盐和聚氧乙基醚的混合物 10.0％ 异佛尔酮 70.0％

实施例E

颗粒剂 化合物1 0.5％ 纤维素 2.5％ 乳糖 4.0％ 玉米粉 93.0％

本发明的化合物的特征在于有利的新陈代谢和/或土壤土壤残留 物形式，并呈现对一定范围的叶和土壤中的节肢动物(术语“节肢动 物”包括昆虫、螨和线虫)谱的防治活性，这些节肢动物包括危害农 作物生长和贮藏、森林、温室、苗圃、观赏植物、贮藏食物和纤维产 品、牲畜、家庭、以及公共场所和动物卫生的害虫。本领域技术人员 将理解，不是所有的化合物对所有害虫都有相等的药效。本发明化合 物对经济上重要的危害农业、森林、温室、苗圃、装饰食物和纤维产 品、贮藏产品、家内结构、家庭、以及公共卫生和动物保健的害虫都 显示了活性，例如：鳞翅目的幼虫，包括草地粘虫和甜菜粘虫以及其 它Spodoptera亚种、烟草蚜虫、玉米螟虫和其它Heliothis亚种、欧 洲玉米蛀虫、脐橙螟、茎/柄蛀虫和其它螟蛾、卷心菜和大豆尺蠖和 其它尺蠖、苹果蠹蛾、葡萄小食心虫和其它卷叶蛾、黑夜蛾、斑点夜 蛾、其它毛虫和其它夜蛾、菜蛾、藜豆认蛾、苜蓿绿夜蛾、红铃虫、 舞毒蛾和云杉蚜虫；鞘翅目的食叶幼虫和成虫，包括马铃薯叶甲、墨 西哥豆瓢虫、跳甲、日本丽金龟、和其它食叶甲虫、棉铃象鼻虫、稻 象甲、谷仓象鼻虫、米象鼻虫和其它象鼻虫害虫，以及和栖息于土壤 的昆虫如玉米根叶甲和其它Diabrotica亚种、日本金龟子、欧洲金龟 子和其它甲虫幼虫、和切根虫；半翅目和同翅目的成虫和幼虫，包括 无泽盲蝽和其它盲蝽(盲蝽科)、.紫莞叶蝉和其它叶蝉(大叶蝉科)、稻 飞虱、稻褐飞虱、和其它飞虱(Fulgoroidae)、木虱、粉虱(Aleurodidae)、 蚜虫(Aphidae)、介壳虫(介壳虫科和盾蚧科)、网蝽(网蝽科)、椿象(椿 象科)、cinch bugs和其它seed bugs(长蝽科)、蝉(蝉科)、沫蝉 (Cercopids)、南瓜虫(缘蝽科)、红纹蝶和棉蝽象(红蝽科)；壁虱的成虫 和幼虫(螨科)，包括苹果红蜘蛛、两斑蛛螨、锈螨、McDaniel螨、和 其它食叶螨；直翅目的成虫和未成虫，包括蚱蜢；双翅目的成虫和未 成虫，包括潜叶虫、蠓、果蝇(实蝇科)、和土壤蛆；缨翅目的成虫和 未成虫，包括葱蓟马和其它食叶蓟马；膜翅目类的昆虫害虫，包括木 蚁、蜜蜂、大黄蜂、和黄蜂；双翅目的昆虫害虫，包括家蝇、厩螫蝇、 秋家蝇、角蝇、丽蝇、和其它蝇状蝇害虫、马蝇、鹿蝇和其它Brachycera、 蚊、黑蝇、蠓、沙蝇、尖眼蕈蚊、和其它长角亚目；直翅目的昆虫害 虫，包括蟑螂和蟋蟀；等翅目的昆虫，包括东方地下室白蚁和其它长 角亚目；食毛目和虱目的昆虫并包括头虱、体虱、鸡头虱和其它攻击 人和动物的吸和咬的寄生虱；Siphonoptera目的昆虫，包括猫蚤、狗 蚤和其它蚤。本发明的化合物对鳞翅目中的害虫显示了特别高的活性 (例如，Alabama argillacea Hubner(棉叶波纹夜蛾)、Archips argyrospila Walker(果树卷叶虫)、A.rosana L.(欧洲卷叶虫)和其它黄卷蛾属种、 Chilo suppressalis Walker(二化螟)、Cnaphalocrosis medinalis Guenee(稻纵卷叶螟)、Cydia pomonella L.(苹果蠹蛾)、Earias insulana Boisduval(棉斑实蛾)、Earias vittella Fabricius(棉斑实蛾)、Helicoverpa armigera Hubner(美洲棉铃虫)、Helicoverpa zea Boddie(玉米穗夜蛾)、 Heliothis virescens Fabricius(菸夜蛾)、Lobesia botrana Denis& Schiffermuller(葡萄小食心虫)、Pectinophora gossypiella Saunders(红铃 虫)、Phyllocnistis citrella Stainton(桔细潜蛾)、Pieris brassicae L.(大菜 粉蝶)、Pieris rapae L.(小菜粉蝶)、Plutella xylostella L.(菜蛾)、 Spodoptera exigua Hubner(甜菜夜蛾)、Spodoptera litura Fabricius(斜纹 夜蛾、cluster caterpillar)、Spodoptera ftugiperda J.E.Smith(草地粘虫)、 Trichoplusia ni Hubner(粉纹夜蛾)和Tuta absoluta Meyrick(番茄潜叶 蛾))。本发明的化合物还对来自同翅目的成员具有活性，这些同翅目 成员包括：Aphis fabae Scopoli(黑豆蚜)、Aphis gossypii Glover(棉蚜、 甜瓜蚜)、Diuraphis noxia Kurdjumov/Mordvilko(俄罗斯小麦蚜)、Myzus persicae Sulzer(绿桃蚜)、Sitobion avenae Fabricius(英国谷物蚜)、 Bemisia tabaci Gennadius(菸草粉虱、棉粉虱)、和Bemisia argentifolii Bellows & Perring(银叶粉虱)以及鞘翅目(例如，Leptinotarsa decemlineata Say(科罗拉多薯虫)、Epilachna varivestis Mulsant(墨西哥 豆瓢虫)和叩甲属(Agriotes)、叩甲属(Athous)或草金针金属的金针虫)。

本发明的化合物也可与一种或多种其它生物活性化合物或试剂 (包括杀虫剂、杀真菌剂、杀线虫剂、杀细菌剂、杀螨剂、生长调节 剂如根刺激剂、化学消毒剂、半化学品、驱避剂、诱引剂、性外激素、 刺激取食剂、其它生物活性化合物或食虫菌、病毒或真菌)混合形成 多组分农药，给出更广谱的农业应用。因此本发明还涉及一种组合物， 它包括生物有效量的式I的化合物和有效量的至少一种其它生物活性 化合物或试剂，并且还可以包括至少一种表面活性剂、固体稀释剂或 液体稀释剂。可与本发明化合物一起加工的这些生物活性化合物或试 剂的实例是：杀虫剂如阿维菌素、乙酰甲胺磷、啶虫脒、amidoflumet (S-1955)、齐墩螨素、印苦楝子素、保棉磷、联苯菊酯、binfenazate、 稻虱净、呋喃丹、chlorfenapyr、氟啶脲、毒死蜱、甲基毒死蜱、 chromafenozide、clothianidin、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊 酯、λ-氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、杀螨隆、二嗪磷、 伏虫脲、乐果、苯虫醚、emamectin、硫丹、高氰戊菊酯、ethiprole、 苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、氰戊菊酯、锐劲特、flonicamid、 氟氰戊菊酯、τ-氟胺氰菊酯、flufenerim(UR-50701)、flufenoxuron、 fonophos、halofenozide、氟铃脲、吡虫啉、indoxacarb、异柳磷、虱 螨脲、马拉硫磷、四聚乙醛、甲胺磷、杀扑磷、灭多威、烯虫酯、苯 草酮、久效磷、methoxyfenozide、nithiazin、novaluron、杀线威 (XDE-007)、oxamyl、对硫磷、甲基对硫磷、氯菊酯、甲拌磷、伏杀 硫磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、吡蚜酮、pyridalyl、吡丙 醚、鱼藤酮、艾克敌105、spiromesifin(BSN 2060)、硫丙磷、虫酰肼、 氟苯脲、七氟菊酯、特丁硫磷、杀虫畏、thiacloprid、thiamethoxam、 硫双威、thiosultap-sodium、四溴菊酯、敌百虫和杀铃脲；杀真菌剂 如acibenzolar、azoxystrobin、苯菌灵、杀稻瘟菌素-S、波尔多液(碱 式硫酸铜)、糠菌唑、carpropamid、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、地茂 散、百菌清、氧氯化铜、铜盐、cyflufenamid、霜脲氰、环丙唑醇、 嘧菌环胺、(S)-3，5-二氯-N-(3-氯-1-乙基-1-甲基-2-氧丙基)-4-甲基苯甲 酰胺(RH 7281)、双氯氰菌胺(S-2900)、哒菌清、氯硝胺、醚唑、(S)-3，5- 二氢-5-甲基-2-(甲硫基)-5-苯基-3-(苯氨基)-4H-咪唑-4-酮(RP 407213)、烯酰吗啉、dimoxystrobin、烯唑醇、烯唑醇-M、多果定、 敌瘟磷、epoxiconazole、famoxadone、fenamidone、氯苯嘧啶醇、腈 苯唑、fencaramid(SZX0722)、拌种咯、苯锈啶、fenpropimorph、薯 瘟锡、毒菌锡、氟啶胺、咯菌腈、flumetover(RPA 403397)、 flumorf/flumorlin(SYP-L190)、fluoxastrobin(HEC 5725)、氟喹唑、氟 硅唑、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、三乙膦酸铝、呋霜灵、 furametapyr(S-82658)、己唑醇、种菌唑、异稻瘟净、异菌脲、稻瘟灵、 春雷霉素、kresoxim-methyl、代森锰锌、代森锰、mefenoxam、灭锈 胺、甲霜灵、叶菌唑、metominostrobin/fenominostrobin(SSF-126)、 metrafenone(AC375839)、腈菌唑、田安(甲胂酸铁)、nicobifen(BAS 510)、orysastrobin、恶霜灵、戊菌唑、戊菌隆、烯丙苯噻唑、咪鲜胺、 霜霉威、丙环唑、proquinazid(DPX-KQ926)、prothioconazole(JAU 6476)、啶斑肟、pyraclostrobin、pyrimethanil、咯喹酮、quinoxyfen、 spiroxamine、磺黄粉、戊唑醇、四氟醚唑、噻菌灵、噻呋酰胺、甲基 硫菌灵、福美双、tiadinil、三唑酮、三唑醇、三环唑、肟菌酯、灭菌 唑、有效霉素和乙烯菌核利；杀线虫剂如涕灭威、甲氨叉威和克线磷； 杀细菌剂如链霉素；杀螨剂如杀螨脒、杀螨猛、乙酯杀螨醇、三环锡、 开乐散、除螨灵、特苯唑、喹螨醚、杀螨锡、甲氰菊酯、唑螨酯、 噻螨酮、克螨特、哒螨酮和吡螨胺；和生物制剂如苏云金杆菌，包括 鲇泽亚种和库尔斯塔克亚种，苏云金杆菌δ毒素、杆状病毒以及昆虫 致病细菌、病毒和真菌。本发明的化合物及其组合物可用于转基因植 物以表达对无脊椎害虫的蛋白质毒性(例如苏云金杆菌毒素)。本发明 的外部施加的防治无脊椎动物害虫的化合物可以与所述表达的毒素 蛋白质协同作用。

这些农业保护剂的常规参考文献是The Pesticide Manual，12th Edition，C.D.S.Tomlin，Ed.，British Crop Protection Council，Famham， Surrey，U.K.，2000。

其中组合物包括(除了式I组份和任意表面活性剂和/或稀释剂之 外)至少一种选自以下的其它生物活性化合物或试剂：阿维菌素、乙 酰甲胺磷、吡虫清、齐墩螨素、艾扎丁、甲基保棉磷、氟氯菊酯、联 苯肼酯、噻嗪酮、呋喃丹、氟唑虫清、定虫隆、毒死蜱、甲基毒死蜱、 chromafenozide、clothianidin、氟氯氰菊酯、β-氟氯氰菊酯、氯氟氰菊 酯、λ-氯氟氰菊酯、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、杀螨硫隆、二嗪 农、氟脲杀、乐果、噁茂醚、emamectin、硫丹、高杀灭菊酯、ethiprole、 苯硫威、苯氧威、甲氰菊酯、唑螨酯、杀灭菊酯、锐劲特、flonicamid、 氟氰戊菊酯、τ-氟胺氰菊酯、氟虫脲、地虫磷、特丁苯酰肼、氟铃脲、 吡虫啉、噁二唑虫、丙胺膦、氟丙氧脲、马拉硫磷、多聚乙醛、甲胺 磷、杀扑磷、灭多虫、烯虫酯、甲氧滴滴涕、久效磷、甲氧苯酰肼、 硝虫噻嗪、甲氨叉威、甲氨叉威、对硫磷、甲基对硫磷、氯菊酯、甲 拌磷、伏杀硫磷、亚胺硫磷、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、拒嗪酮、pyridalyl、 蚊蝇醚、鱼藤酮、艾克敌105、乙丙硫磷、双苯酰肼、伏虫隆、七氟 菊酯、特丁硫磷、杀虫畏、thiacloprid、thiamethoxam、硫双威、杀虫 双、四溴菊酯、敌百虫和杀虫隆、涕灭威、甲氨叉威、克线磷、杀螨 脒、灭螨猛、乙酯杀螨醇、三环锡、开乐散、除螨灵、特苯噁唑、喹 螨醚、杀螨锡、甲氰菊酯、唑螨酯、噻螨酮、克螨特、哒螨酮、吡螨 胺；苏云金杆菌，包括鲇泽亚种和库尔斯塔克亚种，苏云金杆菌δ毒 素、杆状病毒以及食虫细菌、病毒和真菌。

用于与本发明化合物混合的优选的杀虫剂和杀螨剂包括拟除虫 菊酯类，如氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、氟氯氰菊酯和β-氟氯氰菊酯、高 氰戊菊酯、杀灭菊酯和四溴菊酯；氨基甲酸酯类如苯硫威、灭多虫、 甲氨叉威和硫双灭多威；新烟碱类如噻虫胺、吡虫啉和噻虫啉；神经 钠通道阻断剂如噁二唑虫、杀虫的大环内酯如艾克敌105、阿维菌素、 齐墩螨素和emamectin；γ-氨基丁酸(GABA)拮抗剂如硫丹、ethiprole 和锐劲特；杀虫的脲类如氟虫脲和杀虫隆；保幼激素模拟物如噁茂醚 和蚊蝇醚；拒嗪酮；和虫螨脒。用于与本发明化合物混合的优选生物 制剂包括苏云金杆菌和苏云金杆菌δ毒素以及天然存在和遗传改性的 病毒杀虫剂，包括杆状病毒类以及食虫真菌。

最优选的混合物包括本发明化合物与氟氯氰菊酯的混合物；本发 明化合物与β-氯氟氰菊酯的混合物；本发明的化合物与高氰戊菊酯的 混合物；本发明的化合物与灭多虫的混合物；本发明化合物与吡虫啉 的混合物；本发明化合物与噻虫啉的混合物；本发明化合物与噁二唑 虫的混合物；本发明化合物与阿维菌素的混合物；本发明化合物与硫 丹的混合物；本发明化合物与ethiprole的混合物；本发明化合物与锐 劲特的混合物；本发明化合物与氟虫脲的混合物；本发明化合物与蚊 蝇醚的混合物；本发明化合物与拒嗪酮的混合物；本发明化合物与虫 螨脒的混合物；本发明化合物与苏云金杆菌的混合物和本发明化合物 与苏云金杆菌δ毒素的混合物。

在某些情况下，和其它具有类似的防治谱但作用方式不同的杀节 肢动物剂混合将特别有利于抗性管理。

通过将一种或多种本发明化合物，以有效量施加于节肢动物害虫 的环境(包括农业和/或非农业的害虫侵染地)、施用于被保护的区域， 或者直接施用于被防治的害虫上，都可以防治该害虫，并保护农艺、 园艺和特定农作物、动物人类健康。因此，本发明进一步包括一种防 治居于叶和土壤中的节肢动物并保护农业和/或非农业农作物的方 法，该方法包括用杀节肢动物有效量的一种或多种本发明的化合物， 或者用含有至少一种这种化合物的组合物与这些节肢动物或其环境 接触。接触的优选方法是喷雾。此外，含有本发明化合物的颗粒组合 物可施用于植物的叶面或土壤。本发明的化合物还通过以液体剂型进 行土壤浸湿、以颗粒剂型用于土壤、在移植中用于护理盒处理或浸渍， 将植物与含有本发明化合物的组合物接触，经植物摄取有效地供给。 其它接触方法包括通过直接或滞留喷雾、飞机喷洒、凝胶、种子包衣、 微胶囊化、全身性摄入、饵、耳标、丸剂、迷雾器、熏蒸剂、气雾剂、 粉剂和许多其它方式施用本发明的化合物或组合物。

本发明化合物可掺入节肢动物食用的饵剂中或例如捕获器等的 设备中。含有0.01-5％活性组分，0.05-10％保水剂和40-99％蔬菜粉的 颗粒或饵剂以非常低的施用比率防治土壤昆虫是有效的，特别是对于 通过消化而不是通过直接接触致死的活性组分的剂量。

本发明的化合物可以它们的纯净状态被施用，但最普遍使用的是 含有一种或多种化合物与适当的载体、稀释剂和表面活性剂的剂型， 并可以与食品混合，这取决于预期的最终用途。优选的施用方法包括 喷洒化合物的水分散液或精炼油溶液。与喷雾油、喷雾油浓制剂、铺 展增稠剂、助剂、其它溶剂和增效剂如胡椒基丁醚一起，常常可提高 化合物的功效。

有效防治所需的施药量取决于如下因素：被防治的节肢动物的品 系、害虫的生命周期、生命阶段、它的大小、地点、一年中的时期、 寄生作物或动物、喂饲行为、交配行为、空气湿度、温度等。在通常 环境下，每公顷大约0.01-2kg有效成分的施药量对农业生态系中的 害虫防治是足够的，但少至0.0001kg/公顷可能是有效的，或多至8kg/ 公顷可能是需要的。对于非农业应用，有效使用量范围是大约1.0-50 mg/m2，但少至0.1mg/m2可能是有效的，或多至150mg/m2可能是需 要的。

本发明生物学实施例的以下试验表明了本发明化合物防治特定 害虫的功效。“防治功效”代表对节肢动物发育的抑制(包括死亡)， 抑制会引起明显的摄食减少。然而由这些化合物产生的害虫防治保护 并不限于这些品系。关于化合物的说明见索引表A。在该索引表中采 用的缩写如下：t是叔，n是正，i是异，s是仲，Me是甲基，Et是 乙基，Pr是丙基，Bu是丁基；因此i-Pr是异丙基，s-Bu是仲丁基等。 缩写“Ex.”代表“实施例”，其后跟着的数字表示化合物在这个实施 例中被制备。

索引表A

    化合物   R1   R2   R3     R4    R5    熔点(℃)     实施例1       2       3       4   Me   Me   Me   Me    H    Br    Cl    Cl    CF3    CF3    Br    CF3     i-Pr     i-Pr     i-Pr     i-Pr     Cl     Cl     Cl     Cl     194-195     168-170     180-181     173-176

本发明的生物实施例

试验A

为了评价对菜蛾(Plutella xylostella)的防治，试验单元由小开口容 器组成，其中装有12-14-天大的萝卜植物。预先对该单元进行侵染： 用核芯取样器从生长有许多幼虫的硬化害虫饲料薄片上取下一芯杆， 其上的害虫饲料带有10-15只婴幼虫，将带有幼虫和饲料的芯杆转移 到试验单元。随着饲料芯杆的干透，幼虫转移到试验植物上。

试验化合物是使用含10％丙酮、90％水和300ppm含有烷基芳基 聚氧乙烯、游离脂肪酸、二醇和异丙醇的X-77Spreader Lo-Foam Formula非离子表面活性剂(Loveland Industries，Inc.)配制的，除非另 有说明。通过SUJ2雾化喷嘴施用1mL的所述配制化合物液体，其 中1/8JJ通体(Spraying Systems Co.)被固定在每个试验单元的顶部上 方1.27cm(0.5英寸)处。本筛选中的所有试验化合物都以250ppm喷 雾，重复3次。将配制的试验化合物喷洒之后，将每个试验单元干燥 1小时，然后将一个黑色筛帽放于上面。这些试验单元在25℃和70％ 相对湿度的生长室内保持6天。然后目测植物受到的侵食危害。

以下试验的化合物提供了优异的植物保护水平(10％或更低的 侵食危害)：1、3和4。

试验B

为了评价草地粘虫(Spodoptera frugiperda)的防治，试验单元由其 内装有4-5-天大的玉米植株的小开口容器组成。它们都预先被感染(使 用核芯取样器)，每片害虫饲料上有10-15个1-天大的幼虫。

如试验A所述，配制试验化合物并将其以250ppm喷洒。施用 重复3次。喷洒之后，将试验单元保持在生长室内并如试验A所述 进行目测。

在这些试验化合物中，以下提供了优异的植物保护水平(10％或 更低的摄食损坏度)：1、2、3和4。

试验C

为了评价美洲菸夜蛾(Heliothis virescens)的防治，试验单元由其 内装有6-7-天大的棉花植株的小开口容器组成。它们都预先被侵染 (使用核芯取样器)，每片害虫饲料上有8个2-天大的幼虫。

如试验A所述，配制试验化合物并将其以50ppm喷洒。施用重 复3次。喷洒之后，将试验单元保持在生长室内并如试验A所述进 行目测。

在这些试验化合物中，以下提供了优异的植物保护水平(10％或 更低的摄食损坏度)：1、2、3和4。

试验D

为了评价甜菜夜蛾(Spodoptera esigua)的防治，试验单元由其内 装有4-5-天大的玉米植株的小开口容器组成。它们都预先被侵染(使 用核芯取样器)，每片害虫饲料上有10-15个1-天大的幼虫。

如试验A所述，配制试验化合物并将其以50ppm喷洒。施用重 复3次。喷洒之后，将试验单元保持在生长室内并如试验A所述进 行目测。

在这些试验化合物中，以下提供了优异的植物保护水平(10％或 更低的摄食损坏度)：1、3和4。