一种亚铁磁性纳米材料及在磁粒子成像中的应用
阅读：534发布：2020-05-11
专利汇可以提供一种亚铁磁性纳米材料及在磁粒子成像中的应用专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 公开了一种亚 铁 磁性 纳米材料 ，所述亚 铁磁性 纳米材料包括立方体形四 氧 化三铁 纳米粒子 和包覆在立方体形四氧化三铁纳米粒子外层的磷脂聚乙二醇。本发明还公开了一种 亚铁磁性 纳米材料在磁粒子成像中的应用。本发明提供的亚铁磁性纳米材料能够稳定分散在 水 相体系，同时具备优异的磁粒子成像效果，是灵敏高效的MPI对比剂。，下面是一种亚铁磁性纳米材料及在磁粒子成像中的应用专利的具体信息内容。
1.一种亚铁磁性纳米材料，其特征在于，所述亚铁磁性纳米材料包括立方体形四氧化三铁纳米粒子和包覆在立方体形四氧化三铁纳米粒子外层的磷脂聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的亚铁磁性纳米材料，其特征在于，所述立方体形四氧化三铁纳米粒子的尺寸为15-30nm。
3.根据权利要求1所述的亚铁磁性纳米材料，其特征在于，所述立方体形四氧化三铁纳米粒子的尺寸为20-25nm，所述亚铁磁性纳米材料的尺寸为25-120nm。
4.根据权利要求1-3任一所述的亚铁磁性纳米材料，其特征在于，所述亚铁磁性纳米材料的制备方法为：
(1)通过热分解法，利用油酸或/和联苯-4-羧酸还原乙酰丙酮铁，得到立方体形磁性纳米粒子；
(2)将立方体形磁性纳米粒子和磷脂聚乙二醇分散与氯仿中，减压蒸发除去有机溶剂，形成薄膜；继续加入双蒸水水化，得到在水相体系中单分散的亚铁磁性纳米材料。
5.一种根据权利要求1-3任一所述的亚铁磁性纳米材料在磁粒子成像中的应用。
6.根据权利要求5所述的亚铁磁性纳米材料的应用，其特征在于，所述亚铁磁性纳米材料作为磁粒子成像中的对比剂，用于细胞示踪、肿瘤示踪成像、磁热疗成像或血管成像。
一种亚铁磁性纳米材料及在磁粒子成像中的应用
技术领域
背景技术
[0002] 磁粒子成像(MPI)是一种新兴的成像技术，通过时变磁场直接检测磁性纳米材料，主要为氧化铁纳米粒子(IONPs)，具有高灵敏度、高分辨率、高信噪比、高特异性、信号不随深度衰减、无辐射等优势，同时其成像所需的对比剂IONPs制备工艺相对简单，易于大规模的工业生产，相比一些其他金属材料对细胞几乎无毒性，具有较好的安全性，因而MPI在细胞示踪、疾病诊断与治疗、血管成像等方面具有广阔的应用前景。
[0003] 然而，当前商用的MPI对比剂Vivotrax，其成像能力却受制于自身的多分散性和较低的磁矩而并不十分理想。理论上，磁矩高而矫顽力小的IONPs具有更好的MPI成像效果，立方体形IONPs表面自旋倾斜效应比例低于球形IONPs，因此相近尺寸的IONPs，立方体形相比于球形应该具备更高的磁矩。传统的共沉淀法或者水热法制备的IONPs由于尺寸效应，多分散性和较差的结晶性而很难得到尺寸形貌可控的立方体形IONPs。
[0004] 采用新一代热分解法，在非极性溶剂中可以获得单分散性和结晶性俱佳、且尺寸均一可控的IONPs。同时，还可以通过对反应条件的优化来控制纳米晶体的成核和生长过程，进而控制纳米粒的形貌，从而实现立方磁性IONPs可控制备的目的。但是，不同于传统的共沉淀法或者水热法在水相体系中直接获得IONPs，采用这一方法制备的IONPs往往只能较好地分散于非极性溶剂中，一旦转入水相体系就容易发生纳米粒的沉聚，因此需要对其进行表面修饰以获得良好的水分散性和胶体稳定性。
[0005] 综上所述，研发一种具有较高磁矩，较低矫顽力，良好胶体稳定性的单分散立方体形氧化铁纳米材料作为MPI成像对比剂，有望显著提高成像灵敏度和分辨率，具有十分重要的科学研究价值和临床治疗意义。
发明内容
[0006] 本发明的目的在于提供一种亚铁磁性纳米材料，该亚铁磁性纳米材料能够稳定分散在水相体系中；应用在磁粒子成像(MPI)中，具有优异的MPI成像效果，是灵敏高效的MPI对比剂。
[0007] 本发明解决上述技术问题所提供的技术方案为：
[0008] 一种亚铁磁性纳米材料，所述亚铁磁性纳米材料包括立方体形四氧化三铁纳米粒子和包覆在立方体形四氧化三铁纳米粒子外层的磷脂聚乙二醇。
[0009] 本发明提供的亚铁磁性纳米材料以立方体形四氧化三铁纳米粒子为内核，通过表面修饰两亲性聚合物磷脂聚乙二醇，从而实现立方体形四氧化三铁纳米材料从油相至水相的相转化，并能够稳定分散在水相体系中，即，磷脂聚乙二醇的修饰可增强该磁性纳米材料的水分散性和稳定性，避免由于纳米粒子聚集导致MPI信号降低，同时可以延长纳米粒子的体循环时间，提高成像效果。另外，本发明提供的亚铁磁性纳米粒子具有很高的生物安全性。
[0010] 优选的，所述立方体形四氧化三铁纳米粒子的尺寸为15-30nm。所述立方体形四氧化三铁纳米粒子具有亚铁磁性，晶体结构为立方晶系四氧化三铁晶型，表现出高的饱和磁化强度和磁化率，低的矫顽力和剩余磁化强度。该亚铁磁性纳米粒子尺寸的均一性、良好的水分散性以及优异的磁性，使得其在MPI系统的振荡磁场作用下，能够快速磁化，其磁化强度随磁场强度变化的导函数具有高的峰值和窄的半高峰宽，在MPI结果中表现出高的灵敏度和分辨率。
[0011] 进一步优选的，所述立方体形四氧化三铁纳米粒子的尺寸为20-25nm，磷脂聚乙二醇修饰后亚铁磁性纳米材料的尺寸为25-120nm，修饰后上述尺寸的立方体形四氧化三铁纳米粒子在相同铁离子浓度下MPI信号强度是商业化MPI对比剂Vivotrax的四倍多，展现出了优异的成像效果。
[0012] 所述亚铁磁性纳米材料的制备方法为：
[0015] 本发明还提供了一种亚铁磁性纳米材料在磁粒子成像中的应用。由于本发明提供的亚铁磁性纳米材料具有良好的水相稳定性，极高的MPI灵敏度和分辨率使得其应用在MPI中具有更好的效果。
[0017] 具体地，如应用在细胞示踪上，亚铁磁性纳米材料可以高效地标记细胞，显著提高了MPI体内外检测标记细胞的灵敏度。并且，通过MPI，能够长期动态示踪被该磁性纳米材料标记的细胞在体内的分布和代谢过程。为解决当前细胞治疗所面临的非侵袭示踪难题提供一种切实可行的解决方案，具有十分重要的科学研究价值和临床治疗意义。
[0018] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0019] (1)本发明提供的亚铁磁性纳米材料具有极好的形态结构，可调控的、优异的磁学性能，包括高的饱和磁化强度和静磁化率、低的矫顽力和剩余磁化强度等，并且能够稳定分散于水相体系中，具有灵敏的MPI成像效果，是极佳的MPI成像对比剂。
[0020] (2)本发明提供的亚铁磁性纳米材料能够有效标记细胞，在MPI用于细胞标记和示踪方面具有很好的研究及应用前景。
[0021] (3)本发明提供的亚铁磁性纳米材料制备方法简便，尺寸形貌均一可控，在水相体系中可长期稳定分散。克服了现有MPI成像对比剂单分散性差、结晶度低、磁性弱等缺点，且成本低廉，可大量生产，适用性广，推广性强。附图说明
[0023] 图2为实施例1中制备的立方体形四氧化三铁纳米粒子的磁化曲线图；
[0024] 图3为实施例3中制备的亚铁磁性纳米材料的TEM图；
[0025] 图4为实施例3中制备的亚铁磁性纳米材料的动态光散射粒度分布图；
[0026] 图5为应用例1中亚铁磁性纳米材料与相同浓度商业化磁粒子成像对比剂Vivotrax的磁粒子成像信号强度比较；
[0028] 图7为应用例3中当亚铁磁性纳米材料标记的大鼠骨髓间充质干细胞细胞浓度约为30个/μL时，线性扫描磁粒子成像谱以及对应的干细胞二维成像图。
[0029] 图8为应用例3中2500个和1500个亚铁磁性纳米材料标记的大鼠骨髓间充质干细胞皮下注射入babl/c小鼠体内后的磁粒子成像图。
具体实施方式
[0031] 实施例1：立方体形四氧化三铁纳米粒子的合成
[0032] 将0.71g乙酰丙酮铁与0.4g联苯-4-羧酸，1.27g油酸，10.4g二苄醚混合，真空条件下在室温下搅拌1h，以20℃/min的速率将混合物升温至290℃左右，当体系温度到达290℃时保持该温度30分钟，快速冷却，产物用甲苯与己烷4:1的混合溶液洗净后重悬于氯仿中保存，所得的立方体形四氧化三铁纳米粒子的尺寸在20-25nm。本实施例制备的立方体形四氧化三铁纳米粒子的X射线衍射结果如图1所示，证明所得的纳米粒子是四氧化三铁晶型；磁化曲线结果如图2所示，表明所得的纳米粒子为亚铁磁性，具有高的饱和磁化强度和磁化率，低的矫顽力和剩余磁化强度。
[0033] 实施例2：立方体形四氧化三铁纳米粒子的合成
[0034] 将0.71g乙酰丙酮铁与1.13g油酸，52g二苄醚混合，真空条件下在室温下搅拌1h，以20℃/min的速率将混合物升温至290℃左右，当体系温度到达290℃时保持该温度15分钟，快速冷却，产物用甲苯与己烷4:1的混合溶液洗净后重悬于氯仿中保存，所得的立方体形四氧化三铁纳米粒子尺寸在25-30nm。
[0035] 实施例3：亚铁磁性纳米材料的合成
[0036] 将2～5mg实施例1中合成的立方体形四氧化三铁纳米粒子和10～50mg磷脂聚乙二醇按质量比5:1，分散于10～50mL氯仿中。减压蒸发除去有机溶剂，形成薄膜。继续加入2～5mL双蒸水水化，得到在水相体系中单分散的立方体形磁性纳米粒子。对立方体形磁性纳米粒子用透射电镜进行形貌表征，结果如图3所示，由图可知合成的纳米粒为大小均一的立方体，内核尺寸约为20-25nm。
[0037] 利用动态光散射分析立方体形磁性纳米粒子的粒度分布，结果如图4所示，结果证明，该磷脂聚乙二醇修饰的立方体形磁性纳米粒子在水相体系中呈单分散状态，水动力学尺寸为25-120nm。
[0038] 应用例1：亚铁磁性纳米材料用于磁粒子成像
[0039] 将实施例3合成的亚铁磁性纳米材料用双蒸水按铁离子浓度稀释到5mM，并配置5mM商业化的磁粒子成像对比剂Vivotrax，分别置于200μL的PCR管中。然后利用磁粒子成像仪(Magnetic Insight,Inc.,U.S.A.)进行扫描，结果如图5所示，亚铁磁性纳米材料的成像信号强度是商业化对比剂的四倍多，由此说明，该亚铁磁性纳米材料可以作为优异的磁粒子成像对比剂。
[0040] 应用例2：亚铁磁性纳米材料用于干细胞的标记
[0041] 以大鼠骨髓来源的间质干细胞(bMSC)为例，利用实施例3合成的亚铁磁性纳米材料来高效标记bMSC，具体步骤如下：
[0042] 1)将1×105个bMSC接种于直径为10mm培养皿中，5％CO2，37℃下培养24h；
[0043] 2)将灭菌后的亚铁磁性纳米材料用不含血清的bMSC培养液稀释成铁离子浓度为60μg/mL的溶液；
[0044] 3)将上述1)接种后的细胞弃去培养液，用磷酸缓冲液(pH 7.4)漂洗两次，加入1.5mL上述2)配制的溶液；
[0045] 4)5％CO2，37℃下孵育4h后，弃去培养液，用磷酸缓冲液(pH 7.4)漂洗多次，完成细胞标记。
[0046] 采用普鲁士蓝染色来显示被干细胞内吞的亚铁磁性纳米材料，从而观察该材料对bMSC的标记效率。由图6可知，深灰为亚铁磁性纳米材料，浅灰为细胞，说明该材料具有良好的细胞标记效率，可以用于干细胞的高效标记。
[0047] 应用例3：亚铁磁性纳米纳米材料用于标记后干细胞的磁粒子成像[0048] (1)亚铁磁性纳米材料标记后干细胞的体外磁粒子成像
[0049] 按上述应用例2中获得的标记有亚铁磁性纳米材料的bMSC，胰酶消化计数后，分别加入不同量磷酸缓冲液(pH 7.4)稀释成不同细胞数目的样品。离心获得细胞沉淀，弃去上清液后，加入50μL 1％的琼脂糖凝胶使细胞均匀分散固定。然后利用磁粒子成像仪对上述不同细胞数目的样品进行扫描。由图7可知，当细胞浓度约为30个/μL时，仍然可以清晰的观察到亚铁磁性纳米材料标记后干细胞的成像信号，证明标记后的干细胞具有灵敏的磁粒子成像效果。
[0050] (2)亚铁磁性纳米材料标记后干细胞的体内磁粒子成像
[0051] 按上述应用例2中获得的标记有亚铁磁性纳米材料的bMSC，胰酶消化计数后，取2500个和1500个细胞，用磷酸缓冲液(pH 7.4)稀释，注射入babl/c小鼠皮下。通过磁粒子成像追踪小鼠体内细胞，结果如图8所示，能够清晰示踪到2500个标记后的bMSC，表明亚铁磁性纳米材料标记的bMSC在体内仍然具有优异的成像效果。
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