旋光的二氢苯并呋喃衍生物的制备方法
阅读：284发布：2021-03-15
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1.制备下式(X)表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
3
其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
该方法包括：通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
在式(II)中，R1为羟基或任选取代的C1-6烷氧基；且
X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
在式(I)中，各符号如上所定义。
2.根据权利要求1的制备方法，其中所述钌络合物包括下式表示的化合物作为配体：
其中RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为任选取代的烃基。
3.根据权利要求1的制备方法，其中R1为羟基。
4.根据权利要求1的制备方法，还包括添加以下化合物的步骤：
(1)下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
B1a
其中R 为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C7-13芳烷基；且
B4
R 为任选取代的C1-6烷基，
或
(2)下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
B2a
其中R 为氢原子或任选取代的C6-14芳基；
B3a
R 为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C1-6烷基；
B5
R 为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；
B6
R 为氢原子或任选取代的C1-6烷基；或
B3a B5
R 和R 任选地与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环(所述4-至
6-元环任选地与任选取代的苯环稠合)；或
B5 B6
R 和R 任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环。
5.根据权利要求3的制备方法，其中下式表示的化合物的盐中的有机碱为(1)或(2)：
其中各符号如上所定义，
(1)下式表示的旋光形式的化合物：
B1a
其中R 为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C7-13芳烷基；且
B4
R 为任选取代的C1-6烷基，
(2)下式表示的旋光形式的化合物：
B2a
其中R 为氢原子或任选取代的C6-14芳基；
B3a
R 为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C1-6烷基；
B5
R 为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；
B6
R 为氢原子或任选取代的C1-6烷基；或
B3a B5
R 和R 任选地与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环(所述4-至
6-元环任选地与任选取代的苯环稠合)；或
B5 B6
R 和R 任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环。
A1 A2 A3 A4
6.根据权利要求2的制备方法，其中R 、R 、R 和R 各自为异丙基。
7.根据权利要求1的制备方法，其中所述钌络合物为下式表示的络合物：
RuCl2(L)(dmf)n(V)
其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
n为1或大于1的整数。
B1a B2a B3a
8.根据权利要求4或5的制备方法，其中R 、R 和R 各自为苯基，
B4 B5
R 和R 各自独立地为C1-6烷基，且
B6
R 为氢原子。
9.下式表示的旋光形式的化合物的盐：
其中X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
其中该盐中的有机碱为：
(1)下式表示的旋光形式的化合物：
其中RB1a为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C7-13芳烷基；且
RB4为任选取代的C1-6烷基，或
(2)下式表示的旋光形式的化合物：
其中RB2a为氢原子或任选取代的C6-14芳基；
RB3a为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C1-6烷基；
RB5为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；
RB6为氢原子或任选取代的C1-6烷基；或
RB3a和RB5任选地与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环(所述4-至
6-元环任选地与任选取代的苯环稠合)；或
RB5和RB6任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环。
10.根据权利要求9的盐，其表示为下式：
11.根据权利要求9的盐，其表示为下式：
12.下式表示的钌络合物：
RuCl2(L)(dmf)n(V)
其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
n为1或大于1的整数。
13.制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
其中R2为C1-6烷氧基；其它符号如上所定义，
该方法包括酯化权利要求9的盐的步骤。
14.制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
该方法包括将下式表示的化合物或其盐：
其中Y为离去基团，
与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
其中R3如上所定义。
15.下式表示的化合物或其盐：
其中Y为离去基团。
16.制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
该方法包括：通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐，来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
式(IX)中Y为离去基团，
17.制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
3
其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
该方法包括：通过将下式(XII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下与下式(XIII)表示的化合物或其盐反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
4
式(XIV)中R 为甲酰基或羟基甲基，
式(XII)中各符号如上所定义，
式(XIII)中Z为卤素原子。
18.下式表示的化合物或其盐：
其中Z为卤素原子。
19.根据权利要求14的制备方法，该方法包括：
(1)通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
式(II)中各符号如上所定义，
式(I)中各符号如上所定义；
(2)通过将下式(XII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下与下式(XIII)表示的化合物或其盐反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
式(XIV)中各符号如上所定义，
式(XII)中各符号如上所定义，
式(XIII)中各符号如上所定义；
(3)通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐，来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
式(IX)中各符号如上所定义，
20.制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
3
其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
该方法包括：将下式表示的化合物或其盐在过渡金属络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
其中各符号如上所定义。
21.[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、
5.37±0.2、4.91±0.2和4.83±0.2埃。
22.制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
1
其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基；且
X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
该方法包括：将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
其中各符号如上所定义。
23.制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
3
其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
该方法包括：将下式表示的化合物或其盐：
与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
3
其中R 如上所定义；且
XL为离去基团。
旋光的二氢苯并呋喃衍生物的制备方法
[0001] 本发明的技术领域
[0002] 本发明涉及旋光的二氢苯并呋喃衍生物等的制备方法。
[0003] 发明背景
[0004] 具有旋光的二氢苯并呋喃环的化合物(例如，[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋
喃-3-基]乙酸)，其作为GPR40受体激动剂用作预防或治疗糖尿病等的药物，及其制备方法(WO2008/001931)。
喃-3-基]乙酸)，其作为GPR40受体激动剂用作预防或治疗糖尿病等的药物，及其制备方法(WO2008/001931)。
[0005] 发明概述
[0006] 本发明解决的问题
[0007] 上述化合物具有旋光的二氢苯并呋喃环，并且存在对于旋光的二氢苯并呋喃衍生物的方便的制备方法的需求。因此，本发明的目的在于提供旋光的二氢苯并呋喃衍生物等的制备方法。
[0008] 解决问题的方式
[0009] 本发明人进行了深入细致的研究，发现了旋光的二氢苯并呋喃衍生物的制备方法，其既方便又具有高度立体选择性，结果完成本发明。
[0010] 因此，本发明涉及
[0011] [1]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(X))的方法：
[0012]3
[0013] 其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0014] 该方法包括：通过将下式(I)表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(I))在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(II))的步骤：
[0015]
[0016] 其中R1为羟基或任选取代的C1-6烷氧基；且
[0017] X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0018]
[0019] 其中各符号如上所定义；
[0020] [2]根据上述[1]的制备方法，其中所述钌络合物包括下式表示的化合物(下文也称为化合物(III))作为配体：
[0021]
[0022] 其中RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为任选取代的烃基；
[0023] [3]根据上述[1]或[2]的制备方法，其中R1为羟基；
[0024] [4]根据上述[1]至[3]中任一项的制备方法，还包括添加以下化合物的步骤：(1)下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(IVa1))：
[0025]
[0026] 其中RB1a为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C7-13芳烷基；且
[0027] RB4为任选取代的C1-6烷基，
[0028] 或
[0029] (2)下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(IVb1))：
[0030]
[0031] 其中RB2a为氢原子或任选取代的C6-14芳基；
[0032] RB3a为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C1-6烷基；
[0033] RB5为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；
[0034] RB6为氢原子或任选取代的C1-6烷基；或
[0036] RB5和RB6任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环；
[0037] [5]根据上述[1]至[4]中任一项的制备方法，其中下式表示的化合物的盐中的有机碱为(1)或(2)：
[0038]
[0039] 其中各符号如上所定义，
[0040] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0041]B1a
[0042] 其中R 为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C7-13芳烷基；且B4
[0043] R 为任选取代的C1-6烷基，或
[0044] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0045]
[0046] 其中RB2a为氢原子或任选取代的C6-14芳基；
[0047] RB3a为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C1-6烷基；
[0048] RB5为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；
[0049] RB6为氢原子或任选取代的C1-6烷基；或
[0050] RB3a和RB5任选地与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环(所述4-至6-元环任选地与任选取代的苯环稠合)；或
[0051] RB5和RB6任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环；
[0052] [6]根据上述[2]至[5]中任一项的制备方法，其中RA1、RA2、RA3和RA4各自为异丙基；
[0053] [7]根据上述[1]至[6]中任一项的制备方法，其中所述钌络合物为下式表示的络合物(下文也称为化合物(V))：
[0054] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0055] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0056] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0057] n为1或大于1的整数；
[0058] [8]根据上述[4]或[5]的制备方法，其中RB1a、RB2a和RB3a各自为苯基，[0059] RB4和RB5各自独立地为C1-6烷基，且
[0060] RB6为氢原子；
[0061] [9]下式表示的旋光形式的化合物的盐(下文也称为化合物(VI))：
[0062]
[0063] 其中X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0064] 其中该盐中的有机碱为：
[0065] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0066]
[0067] 其中RB1a为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C7-13芳烷基；且
[0068] RB4为任选取代的C1-6烷基，或
[0069] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0070]B2a
[0071] 其中R 为氢原子或任选取代的C6-14芳基；B3a
[0072] R 为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C1-6烷基；B5
[0073] R 为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；B6
[0074] R 为氢原子或任选取代的C1-6烷基；或B3a B5
[0075] R 和R 任选地与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环(所述4-至6-元环任选地与任选取代的苯环稠合)；或
B5 B6
B5 B6
[0076] R 和R 任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环；
[0077] [10]根据上述[9]的盐，其表示为下式(下文也称为化合物(VIIa))：
[0078]
[0079] [11]根据上述[9]的盐，其表示为下式(下文也称为化合物(VIIb)：
[0080]
[0081] [12]下式表示的钌络合物：
[0082] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0083] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0084] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0085] n为1或大于1的整数；
[0086] [13]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(VIII))的方法：
[0087]
[0088] 其中R2为C1-6烷氧基；且其它符号如上所定义，
[0089] 包括酯化上述[9]的盐的步骤；
[0090] [14]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0091]
[0092] 其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0093] 包括将下式表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(IX))：
[0094]
[0095] 其中Y为离去基团，
[0096] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(VIIIa))反应的步骤：
[0097]3
[0098] 其中R 如上所定义；
[0099] [15]下式表示的化合物或其盐：
[0100]
[0101] 其中Y为离去基团；
[0102] [16]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0103]3
[0104] 其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0105] 该方法包括：通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(XI))，来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
[0106]
[0107] 其中Y为离去基团，
[0108]
[0109] [17]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0110]
[0111] 其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0112] 该方法包括：通过将下式(XII)表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(XII))与下式(XIII)表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(XIII))在钯催化剂的存在下反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(XIV))的步骤：
[0113]4
[0114] 其中R 为甲酰基或羟基甲基，
[0115]
[0116] 其中各符号如上所定义，
[0117]
[0118] 其中Z为卤素原子；
[0119] [18]下式表示的化合物或其盐：
[0120]
[0121] 其中Z为卤素原子；
[0122] [19]根据上述[14]的制备方法，该方法包括：
[0123] (1)通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应,来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其的步骤盐：
[0124]
[0125] 其中各符号如上所定义，
[0126]
[0127] 其中各符号如上所定义；
[0128] (2)通过将下式(XII)表示的化合物或其盐与下式(XIII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
[0129]
[0130] 其中各符号如上所定义，
[0131]
[0132] 其中各符号如上所定义，
[0133]
[0134] 其中各符号如上所定义；和
[0135] (3)通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
[0136]
[0137] 其中各符号如上所定义，
[0138]
[0139] [20]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0140]
[0141] 其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0142] 包括将下式(XV)表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(XV))在过渡金属络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0143]
[0144] 其中各符号如上所定义；
[0145] [21][(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2和4.83±0.2埃；
[0146] [22]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0147]1
[0148] 其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基；且
[0149] X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0150] 包括将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0151]
[0152] 其中各符号如上所定义；
[0153] [23]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0154]
[0155] 其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0156] 包括将下式表示的化合物或其盐：
[0157]
[0158] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(VIIIb))反应的步骤：
[0159]
[0160] 其中R3如上所定义；且
[0161] XL为离去基团；
[0162] [24]根据上述[1]至[9]和[13]中任一项的制备方法，包括上述[14]的步骤；
[0163] [25]根据上述[1]至[9]和[13]中任一项的制备方法，包括上述[16]的步骤；
[0164] [26]根据上述[1]至[9]和[13]中任一项的制备方法，包括上述[17]的步骤；
[0165] [27]根据上述[1]至[9]和[13]中任一项的制备方法，包括上述[14]和[16]的步骤；
[0166] [28]根据上述[1]至[9]和[13]中任一项的制备方法，包括上述[14]和[17]的步骤；
[0167] [29]根据上述[1]至[9]和[13]中任一项的制备方法，包括上述[16]和[17]的步骤；
[0168] [30]根据上述[14]的制备方法，包括上述[16]的步骤；
[0169] [31]根据上述[14]的制备方法，包括上述[17]的步骤；
[0170] [32]根据上述[14]的制备方法，包括上述[16]和[17]的步骤；
[0171] [33]根据上述[16]的制备方法，包括上述[17]的步骤；
[0172] [34]根据上述[24]至[29]中任一项的制备方法，其中所述钌络合物包括下式表示的旋光形式的化合物作为配体：
[0173]C1 C2 C3 C4
[0174] 其中R 、R 、R 和R 各自独立地为任选取代的烃基；C1 C2 C3 C4
[0175] [35]根据上述[34]的制备方法，其中R 、R 、R 和R 各自独立地为甲基；
[0176] [36]下式表示的钌络合物：
[0177] RuCl2(La)(dmf)n(Va)
[0178] 其中La为旋光形式的1,2-双(2,5-二乙基正膦基)苯，或旋光形式的1,2-双(2,5-二甲基正膦基)乙烷；
[0179] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0180] n为1或大于1的整数
[0181] 等等。
[0182] 另外，本发明涉及
[0183] [1A]制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0184]1
[0185] 其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基；且
[0186] X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0187] 包括将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0188]
[0189] 其中各符号如上所定义；
[0190] [2A]根据上述[1A]的制备方法，其中所述钌络合物包括下式表示的化合物作为配体：
[0191]
[0192] 其中RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为任选取代的烃基；
[0193] [3A]根据上述[1A]或[2A]的制备方法，其中R1为羟基；
[0194] [4A]根据上述[1A]至[3A]中任一项的制备方法，还包括添加以下化合物的步骤：
[0195] (1)下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(IVa))：
[0196]B1
[0197] 其中R 为任选取代的C6-14芳基，
[0198] 或
[0199] (2)下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(IVb))：
[0200]
[0201] 其中RB2和RB3各自独立地为任选取代的C6-14芳基；
[0202] [5A]根据上述[1A]至[4A]中任一项的制备方法，其中下式表示的化合物的盐中的有机碱为(1)或(2)：
[0203]
[0204] 其中各符号如上所定义，
[0205] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0206]
[0207] 其中各符号如上所定义，或
[0208] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0209]
[0210] 其中各符号如上所定义；
[0211] [6A]根据上述[2A]至[5A]中任一项的制备方法，其中RA1、RA2、RA3和RA4各自为异丙基；
[0212] [7A]根据上述[1A]至[6A]中任一项的制备方法，其中所述钌络合物为下式表示的络合物：
[0213] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0214] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0215] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0216] n为1或大于1的整数；
[0217] [8A]根据上述[4A]或[5A]的制备方法，其中RB1、RB2和RB3各自独立地为苯基；
[0218] [9A]下式表示的旋光形式的化合物的盐：
[0219]
[0220] 其中X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0221] 其中该盐中的有机碱为：
[0222] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0223]
[0224] 其中RB1为任选取代的C6-14芳基，或
[0225] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0226]
[0227] 其中RB2和RB3各自独立地为任选取代的C6-14芳基；
[0228] [10A]根据上述[9A]的盐，其表示为下式：
[0229]
[0230] [11A]根据上述[9A]的盐，其表示为下式：
[0231]
[0232] [12A]下式表示的钌络合物：
[0233] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0234] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0235] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0236] n为1或大于1的整数；
[0237] [13A]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0238]2
[0239] 其中R 为C1-6烷氧基；且
[0240] 其它符号如上所定义，
[0241] 包括酯化上述[9A]的盐的步骤；
[0242] [14A]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0243]
[0244] 其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0245] 包括将下式表示的化合物或其盐：
[0246]
[0247] 其中Y为卤素原子，
[0248] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
[0249]
[0250] 其中各符号如上所定义；
[0251] [15A]下式表示的化合物或其盐：
[0252]
[0253] 其中Y为卤素原子；
[0254] [16A]制备下式表示的化合物或其盐的方法：
[0255]
[0256] 其中Y为卤素原子，
[0257] 包括卤化下式表示的化合物或其盐的步骤：
[0258]
[0259] [17A]制备下式表示的化合物或其盐的方法：
[0260]
[0261] 其中R4为甲酰基或羟基甲基，
[0262] 包括将下式表示的化合物或其盐：
[0263]
[0264] 其中R4如上所定义，
[0265] 与下式表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下反应的步骤：
[0266]
[0267] 其中Z为卤素原子；
[0268] [18A]下式表示的化合物或其盐：
[0269]
[0270] 其中Z为卤素原子；
[0271] [19A]根据上述[14A]的制备方法，包括
[0272] (1)通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
[0273]
[0274] 其中各符号如上所定义，
[0275]
[0276] 其中各符号如上所定义；
[0277] (2)通过将下式(XII)表示的化合物或其盐与下式(XIII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
[0278]
[0279] 其中各符号如上所定义，
[0280]
[0281] 其中各符号如上所定义，
[0282]
[0283] 其中各符号如上所定义；和
[0284] (3)通过卤化下式(XI)表示的化合物或其盐，来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
[0285]
[0286] 其中各符号如上所定义，
[0287]
[0288] [20A]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0289]
[0290] 其中R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0291] 包括将下式表示的化合物或其盐在过渡金属络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0292]
[0293] 其中各符号如上所定义；
[0294] [21A][(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2和4.83±0.2埃；
[0295] [22A]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0296]
[0297] 其中各符号如上所定义，
[0298] 包括上述[1A]的步骤；
[0299] [23A]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0300]
[0301] 其中各符号如上所定义，
[0302] 包括上述[16A]的步骤；
[0303] [24A]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0304]
[0305] 其中各符号如上所定义，
[0306] 包括上述[17A]的步骤；
[0307] [25A]根据上述[14A]的制备方法，包括上述[1A]的步骤；
[0308] [26A]根据上述[14A]的制备方法，包括上述[16A]的步骤；
[0309] [27A]根据上述[14A]的制备方法，包括上述[17A]的步骤；
[0310] [28A]根据上述[14A]的制备方法，包括上述[1A]和[16A]的步骤；
[0311] [29A]根据上述[14A]的制备方法，包括上述[1A]和[17A]的步骤；
[0312] [30A]根据上述[14A]的制备方法，包括上述[16A]和[17A]的步骤；等等。
[0313] 此外，本发明涉及
[0314] [1B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0315]
[0316] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基，
[0317] 该方法包括：通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
[0318]
[0319] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基；且
[0320] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基，
[0321]1
[0322] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基；且
[0323] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基；
[0324] [2B]根据上述[1B]的制备方法，其中所述钌络合物包括
[0325] 下式表示的化合物作为配体：
[0326]A1 A2 A3 A4
[0327] 其中R 、R 、R 和R 各自独立地为C1-6烷基；1
[0328] [3B]根据上述[1B]或[2B]的制备方法，其中R 为羟基；
[0329] [4B]根据上述[1B]至[3B]中任一项的制备方法，还包括添加以下化合物的步骤：
[0330] (1)下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[0331]B1a
[0332] 其中R 为C6-14芳基或C7-13芳烷基；且B4
[0333] R 为C1-6烷基，
[0334] 或
[0335] (2)下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[0336]
[0337] 其中RB2a为氢原子或C6-14芳基；
[0338] RB3a为C6-14芳基或C1-6烷基；
[0339] RB5为C1-6烷基或C6-14芳基；且
[0340] RB6为氢原子或C1-6烷基；
[0341] [5B]根据上述[1B]至[4B]中任一项的制备方法，其中下式表示的化合物的盐中的有机碱为(1)或(2)：
[0342]1
[0343] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基；且
[0344] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基，
[0345] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0346]
[0347] 其中RB1a为C6-14芳基或C7-13芳烷基；且
[0348] RB4为C1-6烷基，或
[0349] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0350]
[0351] 其中RB2a为氢原子或C6-14芳基；
[0352] RB3a为C6-14芳基或C1-6烷基；
[0353] RB5为C1-6烷基或C6-14芳基；且
[0354] RB6为氢原子或C1-6烷基；
[0355] [6B]根据上述[2B]至[5B]中任一项的制备方法，其中RA1、RA2、RA3和RA4各自为异丙基；
[0356] [7B]根据上述[1B]至[6B]中任一项的制备方法，其中所述钌络合物表示为下式：
[0357] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0358] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0359] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0360] n为1或大于1的整数；
[0361] [8B]根据上述[4B]或[5B]的制备方法，其中RB1a、RB2a和RB3a各自为苯基，[0362] RB4和RB5各自独立地为C1-6烷基，且
[0363] RB6为氢原子；
[0364] [9B]下式表示的旋光形式的化合物的盐：
[0365]
[0366] 其中X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基，
[0367] 其中该盐中的有机碱为：
[0368] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0369]
[0370] 其中RB1a为C6-14芳基或C7-13芳烷基；且
[0371] RB4为C1-6烷基，或
[0372] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0373]
[0374] 其中RB2a为氢原子或C6-14芳基；
[0375] RB3a为C6-14芳基或C1-6烷基；
[0376] RB5为C1-6烷基或C6-14芳基；且
[0377] RB6为氢原子或C1-6烷基；
[0378] [10B]根据上述[9B]的盐，其表示为下式：
[0379]
[0380] [11B]根据上述[9B]的盐，其表示为下式：
[0381]
[0382] [12B]下式表示的钌络合物：
[0383] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0384] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0385] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0386] n为1或大于1的整数；
[0387] [13B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0388]
[0389] 其中R2为C1-6烷氧基；且
[0390] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基，
[0391] 包括酯化上述[9B]的盐的步骤；
[0392] [14B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0393]
[0394] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基，
[0395] 包括将下式表示的化合物或其盐：
[0396]
[0397] 其中Y为离去基团，
[0398] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
[0399]3
[0400] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基；
[0401] [15B]下式表示的化合物或其盐：
[0402]
[0403] 其中Y为离去基团；
[0404] [16B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0405]
[0406] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基，
[0407] 该方法包括：通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
[0408]
[0409] 其中Y为离去基团，
[0410]
[0411] [17B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0412]3
[0413] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基，
[0414] 该方法包括：通过将下式(XII)表示的化合物或其盐与下式(XIII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
[0415]
[0416] 其中R4为甲酰基或羟基甲基，
[0417]4
[0418] 其中R 为甲酰基或羟基甲基，
[0419]
[0420] 其中Z为卤素原子；
[0421] [18B]下式表示的化合物或其盐：
[0422]
[0423] 其中Z为卤素原子；
[0424] [19B]根据上述[14B]的制备方法，包括
[0425] (1)通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
[0426]
[0427] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基；且
[0428] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基，
[0429]
[0430] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基；且
[0431] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基；
[0432] (2)通过将下式(XII)表示的化合物或其盐与下式(XIII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
[0433]
[0434] 其中R4为甲酰基或羟基甲基，
[0435]4
[0436] 其中R 为甲酰基或羟基甲基，
[0437]
[0438] 其中Z为卤素原子；和
[0439] (3)通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐，来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
[0440]
[0441] 其中Y为离去基团，
[0442]
[0443] [20B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0444]
[0445] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基，
[0446] 包括将下式表示的化合物或其盐在过渡金属络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0447]3
[0448] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基；
[0449] [21B][(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2和3.74±0.2埃；
[0450] [22B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0451]1
[0452] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基；且
[0453] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基，
[0454] 包括将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0455]
[0456] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基，且
[0457] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基；
[0458] [23B]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0459]3
[0460] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基，
[0461] 包括将下式表示的化合物或其盐：
[0462]
[0463] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
[0464]
[0465] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基；且
[0466] XL为离去基团；
[0467] [24B]根据上述[1B]至[9B]和[13B]中任一项的制备方法，包括上述[14B]的步骤；
[0468] [25B]根据上述[1B]至[9B]和[13B]中任一项的制备方法，包括上述[16B]的步骤；
[0469] [26B]根据上述[1B]至[9B]和[13B]中任一项的制备方法，包括上述[17B]的步骤；
[0470] [27B]根据上述[1B]至[9B]和[13B]中任一项的制备方法，包括上述[14B]和[16B]的步骤；
[0471] [28B]根据上述[1B]至[9B]和[13B]中任一项的制备方法，包括上述[14B]和[17B]的步骤；
[0472] [29B]根据上述[1B]至[9B]和[13B]中任一项的制备方法，包括上述[16B]和[17B]的步骤；
[0473] [30B]根据上述[14B]的制备方法，包括上述[16B]的步骤；
[0474] [31B]根据上述[14B]的制备方法，包括上述[17B]的步骤；
[0475] [32B]根据上述[14B]的制备方法，包括上述[16B]和[17B]的步骤；
[0476] [33B]根据上述[16B]的制备方法，包括上述[17B]的步骤；
[0477] [34B]根据上述[24B]至[29B]中任一项的制备方法，其中所述钌络合物包括下式表示的旋光形式的化合物作为配体：
[0478]
[0479] 其中RC1、RC2、RC3和RC4各自独立地为C1-6烷基或C6-14芳基；
[0480] [35B]根据上述[34B]的制备方法，其中RC1、RC2、RC3和RC4各自独立地为甲基；
[0481] [36B]下式表示的钌络合物：
[0482] RuCl2(La)(dmf)n(Va)
[0483] 其中La为旋光形式的1,2-双(2,5-二乙基正膦基)苯，或旋光形式的1,2-双(2,5-二甲基正膦基)乙烷；
[0484] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0485] n为1或大于1的整数；
[0486] 等等。
[0487] 另外，本发明涉及
[0488] [1C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0489]3
[0490] 其中R 为羟基，
[0491] 该方法包括：通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
[0492]1
[0493] 其中R 为羟基；且
[0494] X为羟基，
[0495]1
[0496] 其中R 为羟基；且
[0497] X为羟基；
[0498] [2C]根据上述[1C]的制备方法，其中所述钌络合物包括
[0499] 下式表示的化合物作为配体：
[0500]
[0501] 其中RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为C1-6烷基；
[0502] [3C]根据上述[1C]或[2C]的制备方法，还包括添加以下化合物的步骤：
[0503] (1)下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[0504]
[0505] 其中RB1a为C6-14芳基；且
[0506] RB4为C1-6烷基，
[0507] 或
[0508] (2)下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[0509]
[0510] 其中RB2a为氢原子或C6-14芳基；
[0511] RB3a为C6-14芳基；
[0512] RB5为C1-6烷基；且
[0513] RB6为氢原子；
[0514] [4C]根据上述[1C]至[3C]中任一项的制备方法，其中下式表示的化合物的盐中的有机碱为(1)或(2)：
[0515]
[0516] 其中R1为羟基；其
[0517] X为羟基，
[0518] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0519]
[0520] 其中RB1a为C6-14芳基；且
[0521] RB4为C1-6烷基，或
[0522] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0523]
[0524] 其中RB2a为氢原子或C6-14芳基；
[0525] RB3a为C6-14芳基；
[0526] RB5为C1-6烷基；且
[0527] RB6为氢原子；
[0528] [5C]根据上述[2C]至[4C]中任一项的制备方法，其中RA1、RA2、RA3和RA4各自为异丙基；
[0529] [6C]根据上述[1C]至[5C]中任一项的制备方法，其中所述钌络合物为下式表示的络合物：
[0530] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0531] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0532] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0533] n为1或大于1的整数；
[0534] [7C]根据上述[3C]或[4C]的制备方法，其中RB1a、RB2a和RB3a各自为苯基；
[0535] [8C]下式表示的旋光形式的化合物的盐：
[0536]
[0537] 其中X为羟基，
[0538] 其中该盐中的有机碱为：
[0539] (1)下式表示的旋光形式的化合物：
[0540]
[0541] 其中RB1a为C6-14芳基；且
[0542] RB4为C1-6烷基，或
[0543] (2)下式表示的旋光形式的化合物：
[0544]B2a
[0545] 其中R 为氢原子或C6-14芳基；B3a
[0546] R 为C6-14芳基；B5
[0547] R 为C1-6烷基；且B6
[0548] R 为氢原子；
[0549] [9C]根据上述[8C]的盐，其表示为下式：
[0550]
[0551] [10C]根据上述[8C]的盐，其表示为下式：
[0552]
[0553] [11C]下式表示的钌络合物：
[0554] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0555] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0556] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0557] n为1或大于1的整数；
[0558] [12C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0559]
[0560] 其中R2为C1-6烷氧基；且
[0561] X为羟基，
[0562] 包括酯化上述[8C]的盐的步骤；
[0563] [13C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0564]
[0565] 其中R3为羟基，
[0566] 包括将下式表示的化合物或其盐：
[0567]
[0568] 其中Y为离去基团(优选地，卤素原子或任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基)，[0569] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
[0570]3
[0571] 其中R 为羟基；
[0572] [14C]下式表示的化合物或其盐：
[0573]
[0574] 其中Y为离去基团(优选地，卤素原子或任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基)；
[0575] [15C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0576]
[0577] 其中R3为羟基，
[0578] 该方法包括：通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐，来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
[0579]
[0580] 其中Y为离去基团(优选地，卤素原子或任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基)，[0581]
[0582] [16C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0583]
[0584] 其中R3为羟基，
[0585] 该方法包括：通过将下式(XII)表示的化合物或其盐与下式(XIII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
[0586]
[0587] 其中R4为甲酰基，
[0588]
[0589] 其中R4为甲酰基，
[0590]
[0591] 其中Z为卤素原子；
[0592] [17C]下式表示的化合物或其盐：
[0593]
[0594] 其中Z为卤素原子；
[0595] [18C]根据上述[13C]的制备方法，包括
[0596] (1)通过将下式(I)表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应，来制备下式(II)表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
[0597]1
[0598] 其中R 为羟基；且
[0599] X为羟基，
[0600]1
[0601] 其中R 为羟基；且
[0602] X为羟基；
[0603] (2)通过将下式(XII)表示的化合物或其盐与下式(XIII)表示的化合物或其盐在钯催化剂的存在下反应，来制备下式(XIV)表示的化合物或其盐的步骤：
[0604]
[0605] 其中R4为甲酰基，
[0606]
[0607] 其中R4为甲酰基，
[0608]
[0609] 其中Z为卤素原子；和
[0610] (3)通过转化下式(XI)表示的化合物或其盐，来制备下式(IX)表示的化合物或其盐的步骤：
[0611]
[0612] 其中Y为离去基团(优选地，卤素原子或任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基)，[0613]
[0614] [19C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0615]
[0616] 其中R3为羟基，
[0617] 包括将下式表示的化合物或其盐在过渡金属络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0618]3
[0619] 其中R 为羟基；
[0620] [20C][(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、4.12±0.2、3.84±0.2、
3.80±0.2和3.74±0.2埃；
3.80±0.2和3.74±0.2埃；
[0621] [21C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0622]
[0623] 其中R1为羟基；且
[0624] X为羟基，
[0625] 包括将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0626]1
[0627] 其中R 为羟基；且
[0628] X为羟基；
[0629] [22C]制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0630]
[0631] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基，
[0632] 包括将下式表示的化合物或其盐：
[0633]
[0634] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
[0635]
[0636] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基；且
[0637] XL为离去基团(优选地，任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基)；
[0638] [23C]根据上述[1C]至[8C]和[12C]中任一项的制备方法，包括上述[13C]的步骤；
[0639] [24C]根据上述[1C]至[8C]和[12C]中任一项的制备方法，包括上述[15C]的步骤；
[0640] [25C]根据上述[1C]至[8C]和[12C]中任一项的制备方法，包括上述[16C]的步骤；
[0641] [26C]根据上述[1C]至[8C]和[12C]中任一项的制备方法，包括上述[13C]和[15C]的步骤；
[0642] [27C]根据上述[1C]至[8C]和[12C]中任一项的制备方法，包括上述[13C]和[16C]的步骤；
[0643] [28C]根据上述[1C]至[8C]和[12C]中任一项的制备方法，包括上述[15C]和[16C]的步骤；
[0644] [29C]根据上述[13C]的制备方法，包括上述[15C]的步骤；
[0645] [30C]根据上述[13C]的制备方法，包括上述[16C]的步骤；
[0646] [31C]根据上述[13C]的制备方法，包括上述[15C]和[16C]的步骤；
[0647] [32C]根据上述[15C]的制备方法，包括上述[16C]的步骤；
[0648] [33C]根据上述[23C]至[28C]中任一项的制备方法，其中所述钌络合物包括下式表示的旋光形式的化合物作为配体：
[0649]
[0650] 其中RC1、RC2、RC3和RC4各自独立地为C1-6烷基或C6-14芳基；
[0651] [34C]根据上述[33C]的制备方法，其中RC1、RC2、RC3和RC4各自独立地为甲基；
[0652] [35C]下式表示的钌络合物：
[0653] RuCl2(La)(dmf)n(Va)
[0654] 其中La为旋光形式的1,2-双(2,5-二乙基正膦基)苯，或旋光形式的1,2-双(2,5-二甲基正膦基)乙烷；
[0655] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0656] n为1或大于1的整数；等等。
[0657] 本发明的效果
[0659] 图1表示实施例21的X-射线粉末衍射图。
[0660] 图2表示实施例11的X-射线粉末衍射图。
[0661] 图3表示实施例12的X-射线粉末衍射图。
[0662] 发明详述
[0663] 式(I)至(XV)中各符号的定义详细解释如下。
[0664] 在本发明中，除非另外指明，否则“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0666] 在本说明书中，除非另外指明，否则“C1-6烷基”表示甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
[0667] 在本说明书中，除非另外指明，否则“C1-6烷氧基”表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基等。
[0668] 在本说明书中，除非另外指明，否则“C6-14芳基”表示苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基(acenaphthyl)、联苯基等。
[0669] RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地为任选取代的烃基。
[0670] RA1，RA2，RA3或RA4中“任选取代的烃基”的“烃基”的实例包括C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基(cycloalkadienyl)、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基等。
[0671] C1-10烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中，优选C1-6烷基。
[0672] C2-10链烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。其中，优选C2-6链烯基。
[0673] C2-10炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中，优选C2-6炔基。
[0674] C3-10环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。其中，优选C3-6环烷基。
[0675] C3-10环烯基的实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。其中，优选C3-6环烯基。
[0676] C4-10环二烯基的实例包括2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基、2,5-环己二烯-1-基等。其中，优选C4-6环二烯基。
[0677] 各个上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基可以与苯环稠合形成稠环基团。稠环基团的实例包括茚满基、二氢萘基、四氢萘基、芴基等。
[0678] 上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自可为C7-10桥烃基。C7-10桥烃基的实例包括二环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基、金刚烷基等。
[0679] 此外，上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基各自可与C3-10环烷烃、C3-10环烯烃或C4-10环二烯烃形成螺环基。C3-10环烷烃、C3-10环烯烃和C4-10环二烯烃的实例包括对应于上述C3-10环烷基、C3-10环烯基和C4-10环二烯基的环。螺环基的实例包括螺[4.5]癸-8-基等。
[0680] C6-14芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、联苯基等。其中，优选C6-12芳基。
[0681] C7-13芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、萘甲基、联苯基甲基等。
[0682] C8-13芳基烯基的实例包括苯乙烯基等。
[0683] 作为上述“烃基”例示的C1-10烷基、C2-10链烯基和C2-10炔基任选地在可取代的位置具有1至7个(优选地，1至3个)取代基。
[0684] 该取代基的实例包括
[0685] (1)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)；
[0686] (2)C6-14芳基(例如，苯基、萘基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自[0687] (a)C1-6烷基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0688] (b)羟基，
[0689] (c)C1-6烷氧基，任选被1至3个卤素原子取代，和
[0690] (d)卤素原子；
[0691] (3)芳香的杂环基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、 唑基、噻唑基、 二唑基、噻二唑基），任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0692] (a)C1-6烷基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0693] (b)羟基，
[0694] (c)C1-6烷氧基，任选被1至3个卤素原子取代，和
[0695] (d)卤素原子；
[0696] (4)非芳香的杂环基(例如，四氢呋喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0697] (a)C1-6烷基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0698] (b)羟基，
[0699] (c)C1-6烷氧基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0700] (d)卤素原子，和
[0701] (e)氧代基；
[0702] (5)氨基，任选被选自以下的取代基单-或二-取代
[0703] (a)C1-6烷基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0704] (b)C1-6烷基-羰基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0705] (c)C1-6烷氧基-羰基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0706] (d)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，任选被1至3个卤素原子取代，[0707] (e)氨基甲酰基，任选被C1-6烷基单-或二-取代，该C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代，和
[0708] (f)芳香的杂环基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、 唑基、噻唑基、 二唑基、噻二唑基)；
[0709] (6)C1-6烷基-羰基，任选被1至3个卤素原子取代；
[0710] (7)C1-6烷氧基-羰基，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0711] (a)卤素原子，
[0712] (b)C1-6烷氧基，
[0713] (c)C6-14芳基(例如，苯基)，和
[0714] (d)杂环基(例如，四氢呋喃基)；
[0715] (8)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基)，任选被1至3个卤素原子取代；
[0716] (9)氨基甲酰基，任选被C1-6烷基单-或二-取代，该C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
[0717] (10)硫代氨基甲酰基，任选被C1-6烷基单-或二-取代，该C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
[0718] (11)氨基磺酰基，任选被C1-6烷基单-或二-取代，该C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
[0719] (12)羧基；
[0720] (13)羟基；
[0721] (14)C1-6烷氧基，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0722] (a)卤素原子，
[0723] (b)羧基，
[0724] (c)C1-6烷氧基，
[0725] (d)C1-6烷氧基-羰基，任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代，
[0726] (e)氨基，任选被选自C1-6烷基和C1-6烷氧基-羰基的取代基单-或二-取代，[0727] (f)杂环基(例如，四氢呋喃基)，和
[0728] (g)C3-10环烷基；
[0729] (15)C2-6链烯基氧基(例如，乙烯基氧基)，任选被1至3个卤素原子取代；
[0730] (16)C7-13芳烷基氧基(例如，苄基氧基)；
[0731] (17)C6-14芳基氧基(例如，苯基氧基、萘基氧基)；
[0732] (18)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基、叔丁基羰基氧基)；
[0733] (19)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0734] (a)卤素原子，和
[0735] (b)C1-6烷基，任选被1至3个卤素原子取代；
[0736] (20)非-芳香的杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基、吗啉基羰基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自C1-6烷基，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
[0737] (21)巯基；
[0738] (22)C1-6烷硫基(例如，甲硫基、乙硫基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0739] (a)卤素原子，和
[0740] (b)C1-6烷氧基-羰基；
[0741] (23)C7-13芳烷基硫基(例如，苄基硫基)；
[0742] (24)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)；
[0743] (25)氰基；
[0744] (26)硝基；
[0745] (27)卤素原子；
[0746] (28)C1-3亚烷基二氧基；
[0747] (29)C1-3亚烷基氧基(例如，亚甲基氧基、亚乙基氧基)；
[0748] (30)芳香的杂环基羰基(例如，吡唑基羰基、吡嗪基羰基、异 唑基羰基、吡啶基羰基、噻唑基羰基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自C1-6烷基，C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代；
[0749] (31)C3-10环烷氧基(例如，环丙氧基、环戊基氧基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0750] (a)卤素原子(例如，氟原子)，和
[0751] (b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)
[0752] 等等。当所述取代基的数量为两个或更多个时，各个取代基可为相同的或不同的。
[0753] 另外，作为上述“烃基”例示的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基和C8-13芳基烯基任选地在可取代的位置具有1至3个取代基。
[0754] 该取代基的实例包括
[0755] (1)作为上述C1-10烷基的取代基例示的基团等；
[0756] (2)C1-6烷基，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0757] (a)卤素原子，
[0758] (b)羧基，
[0759] (c)羟基，
[0760] (d)C1-6烷氧基-羰基，
[0761] (e)C1-6烷氧基，和
[0762] (f)氨基，任选被C1-6烷基单-或二-取代；
[0763] (3)C2-6链烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自
[0764] (a)卤素原子，
[0765] (b)羧基，
[0766] (c)羟基，
[0767] (d)C1-6烷氧基-羰基，
[0768] (e)C1-6烷氧基，和
[0769] (f)氨基，任选被C1-6烷基单-或二-取代；
[0770] (4)C7-13芳烷基(例如，苄基)，任选被1至3个取代基取代，该取代基选自[0771] (a)C1-6烷基，任选被1至3个卤素原子取代，
[0772] (b)羟基，
[0773] (c)C1-6烷氧基，和
[0774] (d)卤素原子；
[0775] 等等。当所述取代基的数量为两个或更多个时，各个取代基可为相同的或不同的。
[0776] RA1、RA2、RA3和RA4优选各自独立地为C1-6烷基，更优选地，独立地为甲基、乙基或异丙基，甚至更优选地，为异丙基。
[0777] R1为羟基或任选取代的C1-6烷氧基。
[0778] R1的“任选取代的C1-6烷氧基”中的“C1-6烷氧基”任选地在可取代的位置具有1至A1 A2 A3 A43个取代基。该取代基的实例包括与作为R 、R 、R 或R 的“任选取代的烃基”的“烃基”例示的C1-10烷基等任选具有的取代基相同的那些。
[0779] R1优选为羟基或C1-6烷氧基，更优选地，为羟基或甲氧基，甚至更优选地，为羟基。
[0780] X为卤素原子、羟基或任选取代的C1-6烷氧基。
[0781] X的“任选取代的C1-6烷氧基”的实例包括与R1的“任选取代的C1-6烷氧基”相同的那些。
[0782] X优选为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基，更优选地，为羟基。
[0783] RB1为任选取代的C6-14芳基。
[0784] RB2和RB3各自独立地为任选取代的C6-14芳基。
[0785] RB1、RB2或RB3的“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”任选地在可取代的位置具A1 A2 A3 A4有1至3个取代基。该取代基的实例包括与作为R 、R 、R 或R 中“任选取代的烃基”的“烃基”例示的C3-10环烷基等任选具有的取代基相同的那些。
[0786] RB1、RB2和RB3各自优选为苯基。
[0787] L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯。
[0788] La为旋光形式的1,2-双(2,5-二乙基正膦基)苯，或旋光形式的1,2-双(2,5-二甲基正膦基)乙烷。
[0789] dmf为N,N-二甲基甲酰胺。
[0790] n为1或大于1的整数。
[0791] R2为C1-6烷氧基。
[0792] R2优选为甲氧基。
[0793] Y为离去基团。
[0794] 上述Y的离去基团的实例包括卤素原子、任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基)、C6-10芳基磺酰基氧基，任选具有取代基[例如，C6-10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、萘基磺酰基氧基)，任选具有1至3个取代基，其选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基等；具体实例包括苯基磺酰基氧基、间-硝基苯基磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基等]、酰基氧基(例如，三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基)等。
[0795] Y优选为卤素原子，或任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基，更优选卤素原子、甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。Y更优选为卤素原子。
[0796] Y最优选为氯原子。
[0797] R3为羟基或任选取代的C1-6烷氧基。
[0798] R3的“任选取代的C1-6烷氧基”的实例包括与R1的“任选取代的C1-6烷氧基”相同的那些。
[0799] R3优选为羟基或C1-6烷氧基，更优选地，为羟基或甲氧基。
[0800] R4为甲酰基或羟基甲基。
[0801] Z为卤素原子。
[0802] Z优选为溴原子。
[0803] 本发明的优选实施方式如下所述。
[0804] [制备方法(A-1)]
[0805] 制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0806]1
[0807] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0808] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)，
[0809] 包括将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0810]
[0811] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0812] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)。
[0813] [制备方法(A-2)]
[0814] 制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0815]1
[0816] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0817] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)，
[0818] 包括将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0819]
[0820] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0821] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)，
[0822] 其中上述钌络合物包括下式表示的化合物作为配体：
[0823]
[0824] 其中RA1、RA2、RA3和RA4各自为异丙基。
[0825] [制备方法(A-3)]
[0826] 制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0827]
[0828] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0829] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)，
[0830] 包括将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应的步骤：
[0831]
[0832] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0833] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)，
[0834] 其中上述钌络合物为下式表示的络合物：
[0835] RuCl2(L)(dmf)n(V)
[0836] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0837] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0838] n为1或大于1的整数。
[0839] [制备方法(B-1)]
[0840] 制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0841]
[0842] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为C1-6烷氧基)，
[0843] 包括
[0844] (1)制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
[0845]
[0846] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0847] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)，
[0848] 通过将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应：
[0849]
[0850] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0851] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；和
[0852] (2)将下式表示的化合物或其盐：
[0853]
[0854] 其中Y为离去基团，
[0855] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
[0856]3
[0857] 其中R 为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为C1-6烷氧基)。
[0858] [制备方法(B-2)]
[0859] 制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的方法：
[0860]
[0861] 其中R3为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为C1-6烷氧基)，
[0862] 包括
[0863] (1)制备下式表示的旋光形式的化合物或其盐的步骤：
[0864]
[0865] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0866] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)，
[0867] 通过将下式表示的化合物或其盐在钌络合物的存在下进行不对称氢化反应：
[0868]
[0869] 其中R1为羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；且
[0870] X为卤素原子、羟基或C1-6烷氧基(优选地，为羟基)；和
[0871] (2)将下式表示的化合物或其盐：
[0872]
[0873] 与下式表示的旋光形式的化合物或其盐反应的步骤：
[0874]3
[0875] 其中R 为羟基或任选取代的C1-6烷氧基(优选地，为C1-6烷氧基)；且
[0876] XL为离去基团(优选地，任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基)。
[0877] 式(I)、(II)、(IVa1)、(IVb1)、(IVa)、(IVb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)和(XV)表示的化合物的盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
[0879] 所述与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N,N’-二苄基乙二胺等形成的盐。
[0882] 与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，且与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
[0883] 在上述盐之中，优选药学上可接受的盐。
[0884] 在下文中，解释了下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(XVI))的制备方法：
[0885]
[0886] 其中R为羟基或任选取代的C1-6烷氧基。
[0887] 上述R的“任选取代的C1-6烷氧基”的实例包括与上述R1的“任选取代的C1-6烷氧基”相同的那些。
[0888] 除非另外指明，在以下反应方案中化合物的各符号如上所定义。反应方案中的各化合物可以形成盐，只要其不影响该反应。该盐的实例为与上述盐相同的那些。
[0889] 在各步骤中获得的化合物还可作为反应混合物中的粗产物用于下一步反应。其也可根据常规方法从反应混合物中分离，并且通过分离方法(例如重结晶、蒸馏、色谱法等)容易地纯化。
[0890] 化合物(XVI)如下制备
[0891] 通过将下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(XVII))：
[0892]
[0893] 其中R为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，X1为离去基团或羟基，
[0894] 与下式表示的化合物或其盐(下文也称为化合物(XVIII))反应：
[0895]
[0896] 其中Y1为离去基团或羟基。当X1为离去基团时，Y1为羟基，且当X1为羟基时，Y1为离去基团。
[0897] 上述X1的离去基团的实例包括卤素原子、任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基)、C6-10芳基磺酰基氧基，任选具有取代基[例如，C6-10芳基磺酰基氧基(例如，苯基磺酰基氧基、萘基磺酰基氧基)，任选具有1至3个取代基，其选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基等；更具体的实施例包括苯基磺酰基氧基、间-硝基苯基磺酰基氧基、对-甲苯磺酰基氧基等]、酰基氧基(例如，三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基)等。
[0898] 当X1用作离去基团时，优选三氟甲磺酰基氧基，其可如下制备，例如，通过将下式表示的旋光形式的化合物或其盐(下文也称为化合物(XVIIa))：
[0899]
[0900] 其中R为羟基或任选取代的C1-6烷氧基，
[0901] 与三氟甲磺酸酐反应。
[0902] 该反应通常在溶剂中进行，并可加入方便促进该反应的碱。所述溶剂的实例包括烃，例如笨、甲笨等：醚，例如乙醚、二 烷、四氢呋喃等；酯，例如乙酸乙酯等；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺等；芳香胺，例如吡啶等；水；等等；其可以以合适的混合物使用。
[0903] 上述碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属乙酸盐，例如乙酸钠等；叔胺，例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉等；芳香胺，例如吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺等；等等。所述碱使用的量为，例如，大约0.5-大约100mol，优选大约1-大约10mol，每1mol化合物(XVIIa)。
[0904] 三氟甲磺酸酐使用的量通常为大约0.5-大约10mol，优选大约1-大约3mol，每1mol化合物(XVIIa)。
[0905] 所述反应温度通常为大约-20℃-大约150℃，优选大约-10℃-大约50℃，且所述反应时间通常为大约1min-大约24hr，优选大约30min-大约16hr。
[0906] 上述Y1的离去基团的实例包括与上述X1的离去基团相同的那些。
[0907] Y1优选用作离去基团，更优选卤素原子、甲磺酰基氧基或三氟甲磺酰基氧基。Y1更优选卤素原子，且最优选氯原子。
[0908] Y1最优选氯原子，且X1最优选羟基。
[0909] 化合物(XVII)的制备解释如下。
[0910] 下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[0911]
[0912] 其中各符号如上所定义。
[0913] 如反应方案1所示，化合物(II)可以通过将化合物(I)进行不对称氢化反应来制备。
[0914]
[0915] 其中各符号如上所定义。
[0916] 所述不对称氢化反应需要在作为不对称催化剂的钌络合物的存在下进行。更优选地，其需要在碱的存在下进行。
[0917] 所述钌络合物的具体实例包括以下所述的那些(在以下络合物中，L为旋光的二膦配体，Ar为苯，任选具有取代基，Tf为三氟甲磺酰基，nbd为降冰片二烯(norbonadiene)，3
Ph为苯基，Ac为乙酰基，Et为乙基，dmf为N,N-二甲基甲酰胺，且2-甲基烯丙基为η-2-甲基烯丙基，n为1或大于1的整数)。
Ph为苯基，Ac为乙酰基，Et为乙基，dmf为N,N-二甲基甲酰胺，且2-甲基烯丙基为η-2-甲基烯丙基，n为1或大于1的整数)。
[0918] [RuCl2(L)]n、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L)]n、[Ru(OAc)2(L)]、[Ru(O2CCF3)2(L)]、(NH2Me2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、(NH2Et2)[{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L)2(NEt3)]、[RuCl2(L)(dmf)n]、[Ru(2-甲 基 烯 丙基 )2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L)2]OTf、[RuH(L)2]BF4、[RuH(L)2]ClO4、[RuH(L)2]PF6、[RuH(L)2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN)(L)]ClO4、[RuH(CH3CN)(L)]PF6、[RuH(CH3CN)(L)]BPh4、[RuCl(L)]OTf、[RuCl(L)]BF4、[RuCl(L)]ClO4、[RuCl(L)]PF6、[RuCl(L)]BPh4、[RuBr(L)]OTf、[RuBr(L)]BF4、[RuBr(L)]ClO4、[RuBr(L)]PF6、[RuBr(L)]BPh4、[RuI(L)]OTf、[RuI(L)]BF4、[RuI(L)]ClO4、[RuI(L)]PF6、[RuI(L)]BPh4。
[0919] 其中，优选[RuCl2(L)(dmf)n]。
[0920] 上述旋光的二膦的实例包括2,2’-双-(二苯基膦基)-1,1’-联萘(下文有时缩写为BINAP)；BINAP衍生物，在BINAP的萘基环上具有取代基，例如C1-6烷基、C6-14芳基等，例如，2,2’-双-(二苯基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-联萘；BINAP衍生物，具有部分氢化的BINAP的萘基环，例如，2,2’-双-(二苯基膦基)-5,6,7,8,5’,6’,7’,8’-八氢-1,1’一联萘(H8 BINAP)；BINAP衍生物，BINAP的磷原子上的一个苯环上具有1至5个取代基，例如C1-6烷基等,例如，2,2’-双-(二-对-甲苯基膦基)-1,1’-联萘(tol-BINAP)、2,2’-双[双(3.5-二甲基苯基)膦基]-1,1’-联萘(xyl-BINAP)；2,2’-双(二环己基膦基)-6,6’-二甲基-1,1’-联苯(BICHEP)、2,2’-双(二苯基膦基)-6,6’-二甲氧基联苯(MeO-BIPHEP)、2,3-双(二苯基膦基)丁烷(CHIRAPHOS)、1-环己基-1,2-双(二苯基膦基)乙烷(CYCPHOS)、1,2-双[(2-甲氧基苯基)苯基膦基]乙烷(DIPAMP)、1,2-双(二苯基膦基)丙烷(PROPHOS)、2,4-双(二苯基膦基)戊烷(SKEWPHOS)、1-[1’,2-双(二苯基膦基)二茂铁基]乙二胺(BPPFA)、1-取代的-3,4-双(二苯基膦基)吡咯烷(DEGPHOS)、
2,3-O-异丙叉-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DIOP)、取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOS)、取代的-1,2-双正膦基乙烷(BPE)、5,6-双-(二苯基膦基)-2-降冰片烯(NORPHOS)、N,N’-双(二苯基膦基)-N,N’-双(1-苯基乙基)乙二胺(PNNP)、2,2’-二苯基膦基-1,1’-二环戊基(BICP)、4,12-双(二苯基膦基)-[2,2]-对环芳烷(PhanePHOS)、N-取代的-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基胺(BoPhoz)、1-[2-(2-取代的膦基)二茂铁基]乙基-2-取代的膦(Josiphos)、1-[2-(2’-2-取代的膦基苯基)二茂铁基]乙基-2-取代的膦(Walphos)、2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-1,1’-双(2-取代的膦基)二茂铁(Mandyphos)、2-取代的膦基-2-[c-(N,N-二-甲基氨基)-o-2-取代的膦基苯基-甲基]二茂铁(Taniaphos)、1,1-双(2-取代的-磷酸根(phosphotano))二茂铁(FerroTANE)、7,7’-双(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氢-4,4’-二甲基-8,8’-二(2H-1,4-苯并 嗪)(Solphos)等。在上述旋光的配体中，优选取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOs)、取代的-1,2-双正膦基乙烷(BPE)等。
2,3-O-异丙叉-2,3-二羟基-1,4-双(二苯基膦基)丁烷(DIOP)、取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOS)、取代的-1,2-双正膦基乙烷(BPE)、5,6-双-(二苯基膦基)-2-降冰片烯(NORPHOS)、N,N’-双(二苯基膦基)-N,N’-双(1-苯基乙基)乙二胺(PNNP)、2,2’-二苯基膦基-1,1’-二环戊基(BICP)、4,12-双(二苯基膦基)-[2,2]-对环芳烷(PhanePHOS)、N-取代的-N-二苯基膦基-1-[2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基胺(BoPhoz)、1-[2-(2-取代的膦基)二茂铁基]乙基-2-取代的膦(Josiphos)、1-[2-(2’-2-取代的膦基苯基)二茂铁基]乙基-2-取代的膦(Walphos)、2,2’-双(α-N,N-二甲基氨基苯基甲基)-1,1’-双(2-取代的膦基)二茂铁(Mandyphos)、2-取代的膦基-2-[c-(N,N-二-甲基氨基)-o-2-取代的膦基苯基-甲基]二茂铁(Taniaphos)、1,1-双(2-取代的-磷酸根(phosphotano))二茂铁(FerroTANE)、7,7’-双(二苯基膦基)-3,3’,4,4’-四氢-4,4’-二甲基-8,8’-二(2H-1,4-苯并 嗪)(Solphos)等。在上述旋光的配体中，优选取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOs)、取代的-1,2-双正膦基乙烷(BPE)等。
[0921] 在所述取代的-1,2一双正膦基乙烷(BPE)之中，优选下式表示的旋光形式的化合物(下文也称为化合物(IIIa))：
[0922]
[0923] 其中RC1、RC2、RC3和RC4各自独立地为任选取代的烃基。
[0924] RC1、RC2、RC3或RC4的“任选取代的烃基”的实例包括与上述RA1、RA2、RA3或RA4中“任C1 C2 C3 C4选取代的烃基”相同的那些。R 、R 、R 和R 各自独立地优选为甲基或苯基。其中，最优选甲基。
[0925] 更优选取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOS)。在取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOS)之中，更优选旋光形式的化合物(III)。
[0926] 下式表示的旋光形式的化合物：
[0927]
[0928] 其中各符号如上所定义。
[0929] RA1、RA2、RA3和RA4各自独立地优选为甲基、乙基或异丙基。其中，优选乙基或异丙基，最优选异丙基。旋光形式的化合物(III)的最优选的实例为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯。
[0930] 所述钌络合物的最优选的实例包括化合物(V)。
[0931] 下式表示的络合物：
[0932] [RuCl2(L)(dmf)n](V)
[0933] 其中L为旋光形式的1,2-双(2,5-二异丙基正膦基)苯；
[0934] dmf为N,N-二甲基甲酰胺；且
[0935] n为1或大于1的整数。
[0936] n优选为1至4。
[0937] 当化合物(V)用作催化时，n不同的的化合物(V)可以以混合物的形式使用。
[0938] 为了制备S型的化合物(II)，当旋光形式的化合物(III)(其中RA1、RA2、RA3和RA4为甲基或乙基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(III)优选为S型，当旋光形式的A1 A2 A3 A4化合物(III)(其中R 、R 、R 和R 为异丙基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物C1 C2 C3 C4
(III)优选为R型。为了制备S型的化合物(II)，当化合物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R为甲基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为S型；当旋光形式的化合C1 C2 C3 C4
物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R 为苯基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为R型。
(III)优选为R型。为了制备S型的化合物(II)，当化合物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R为甲基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为S型；当旋光形式的化合C1 C2 C3 C4
物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R 为苯基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为R型。
[0939] 为了制备R型的化合物(II)，当旋光形式的化合物(III)(其中RA1、RA2、RA3和RA4为甲基或乙基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(III)优选为R型，当旋光形式的A1 A2 A3 A4化合物(III)(其中R 、R 、R 和R 为异丙基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物C1 C2 C3 C4
(III)优选为S型。为了制备R型的化合物(II)，当化合物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R为甲基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为R型；当旋光形式的化合C1 C2 C3 C4
物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R 为苯基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为S型。
(III)优选为S型。为了制备R型的化合物(II)，当化合物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R为甲基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为R型；当旋光形式的化合C1 C2 C3 C4
物(IIIa)(其中R 、R 、R 和R 为苯基)为旋光的二膦配体时，旋光形式的化合物(IIIa)优选为S型。
[0940] 可以使用由旋光的二膦和作为金属来源的钌络合物通过已知方法制备的，并通过已知方法(例如，浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶、色谱法)分离或纯化的钌络合物。
[0941] 另外，钌络合物还可通过添加旋光的二膦和作为金属来源的钌络合物至反应体系中制备。
[0942] 虽然所述钌络合物使用的量随着反应容器、反应的形式等变化，但是其例如为大约0.1-大约0.00001mol/1mol化合物(I)。
[0943] 作为该反应使用的碱，可以使用无机碱或有机碱。
[0944] 所述无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾等；碱金属具有1至6个碳原子的硫醇盐，例如甲硫醇钠等；碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸钾等；磷酸盐，例如磷酸三钾、磷酸钠等；磷酸一氢盐，例如磷酸一氢钾、磷酸一氢钠等；等等。
[0945] 有机碱的实例包括脂肪胺，例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、二乙基胺、二异丙基胺、环己基胺、乙二胺等；芳香胺，例如吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺等；等等。
[0946] 作为具体的无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸一氢钠和磷酸三钾；作为有机碱，更优选脂肪胺。
[0947] 所述碱使用的量为大约0.01至大约100mol，优选大约0.1至大约10mol，每1mol化合物(I)。
[0948] 该反应通常在溶剂中进行。虽然不特别限定该溶剂，只要其对所述反应惰性并可以溶解起始化合物和催化剂，但是可以使用例如，芳香烃，例如甲苯、二甲苯等；脂肪烃，例如庚烷、己烷等；卤代烃，例如二氯甲烷等；醚，例如乙醚、四氢呋喃等；醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苄醇等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等，等等。这些溶剂可以以合适的比例的混合物使用。所述溶剂优选为醇，尤其优选甲醇。
[0949] 上述溶剂优选在干燥和脱气后用于所述反应。
[0950] 所述溶剂使用的量合适地根据化合物(I)的溶解度等确定。例如，当醇(优选甲醇)用作溶剂时，所述反应可以在几乎没有溶剂或在相对于化合物(I)而言100倍或更多倍重量的溶剂中进行。通常，优选使用相对于化合物(I)而言大约2至大约50倍重量的溶剂。
[0951] 氢化还可通过间歇类型和连续类型反应的任一种进行。所述氢化在氢气的存在下进行，而且所述氢气压力为，例如，0.01-200atm，优选为1-15atm。
[0952] 所述反应温度通常为-30℃-100℃，优选为0-80℃，更优选为10-50℃。所述反应时间通常为0.1-72小时，优选为1-48小时。
[0953] 通过不对称还原反应获得的化合物(II)可以通过已知方法(例如，分级重结晶、手性柱方法、非对映异构体盐方法)纯化。为了获得式(II)表示的化合物的盐，其具有高光学纯度，优选通过结晶通过非对映异构体盐方法纯化。
[0954] 作为形成式(II)表示的化合物的非对映异构体盐的碱，例如，可以使用旋光的有机碱化合物。在所述旋光的有机碱之中，优选
[0955] (1)旋光的下式表示的胺化合物(下文也称为化合物(IVa1))：
[0956]
[0957] 其中RB1a为任选取代的C6-14芳基或任选取代的C7-13芳烷基；且RB4为任选取代的C1-6烷基；或
[0958] (2)旋光的下式表示的氨基醇化合物(下文也称为化合物(IVb1))：
[0959]
[0960] 其中RB2a为氢原子或任选取代的C6-14芳基；RB3a为任选取代的C6-14芳基或任选取代B5 B6的C1-6烷基；R 为任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；R 为氢原子或任选取代的B3a B5
C1-6烷基；或R 和R 任选地与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环(所B5 B6
述4-至6-元环任选地与任选取代的苯环稠合)；或R 和R 任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环。
C1-6烷基；或R 和R 任选地与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环(所B5 B6
述4-至6-元环任选地与任选取代的苯环稠合)；或R 和R 任选地与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环。
[0961] 上述RB1a的“任选取代的C6-14芳基”的实例包括与上述RB1的“任选取代的C6-14芳基”相同的那些。
[0962] 上述RB1a中“任选取代的C7-13芳烷基”的C7-13芳烷基的实例包括与作为RA1、RA2、A3 A4 B1aR 或R 的“任选取代的烃基”例示的“C7-13芳烷基”相同的那些。所述R 的“任选取代A1
的C7-13芳烷基”可在可取代的位置具有1至3个取代基。该取代基的实例包括与作为R 、A2 A3 A4
R 、R 或R 的“任选取代的烃基”例示的上述C7-13芳烷基等具有的取代基相同的那些。
的C7-13芳烷基”可在可取代的位置具有1至3个取代基。该取代基的实例包括与作为R 、A2 A3 A4
R 、R 或R 的“任选取代的烃基”例示的上述C7-13芳烷基等具有的取代基相同的那些。
[0963] 上述RB4的“任选取代的C1-6烷基”的取代基的实例包括与作为RA1、RA2、RA3或RA4的“任选取代的烃基”例示的上述C1-10烷基等具有的取代基相同的那些。
[0964] 上述RB3a的“任选取代的C6-14芳基”的实例包括与上述RB1的“任选取代的C6-14芳基”相同的那些。
[0965] 上述RB3a的“任选取代的C1-6烷基”的取代基的实例包括与作为RA1、RA2、RA3或RA4的“任选取代的烃基”例示的上述C1-10烷基等具有的取代基相同的那些。
[0966] 上述RB2a的“任选取代的C6-14芳基”的实例包括与上述RB1的“任选取代的C6-14芳基”相同的那些。
[0967] 上述RB5的“任选取代的C1-6烷基”的取代基的实例包括与作为RA1、RA2、RA3或RA4的“任选取代的烃基”例示的上述C1-10烷基等具有的取代基相同的那些。
[0968] 上述RB5的“任选取代的C6-14芳基”的实例包括与上述RB1的“任选取代的C6-14芳基”相同的那些。
[0969] 上述RB6的“任选取代的C1-6烷基”的取代基的实例包括与作为RA1、RA2、RA3或RA4的“任选取代的烃基”例示的上述C1-10烷基等具有的取代基相同的那些。
[0970] 当上述RB3a和RB5与它们邻近的碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环时，化合物(IVb1)为，例如，下式表示的化合物：
[0971]
[0972] 其中环A，环B和环C任选地被取代；且其它符号如上所定义。A1 A2 A3 A4
[0973] 所述环A、环B和环C任选具有的取代基的实例包括与作为R 、R 、R 或R 的“任选取代的烃基”例示的上述C1-10烷基等任选具有的取代基相同的那些。B3a B5
[0974] 当上述任选取代的任选由R 和R 与它们邻近的碳原子一起形成的4-至6-元环还与任选取代的苯环稠合形成稠环时，化合物(IVb1)为，例如，下式表示的化合物：
[0975]
[0976] 其中环D、环E、环F、环G、环H和环I各自独立地任选具有取代基；且其它符号如上所定义。
[0977] 所述环D、环E、环F、环G、环H和环I任选具有的取代基的实例包括与作为RA1、RA2、A3 A4R 或R 的“任选取代的烃基”例示的上述C1-10烷基等任选具有的取代基相同的那些。
[0978] 作为上述RB3a和RB5与它们邻近的碳原子一起形成的4-至6-元环，优选环B和环B3a B5C，作为上述R 和R 与它们邻近的碳原子一起形成的稠合多环，优选环E、环F、环H和环I。
[0979] 当RB5和RB6与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成任选取代的4-至6-元环时，化合物(IVb1)为，例如，下式表示的化合物：
[0980]
[0981] 其中环J、环K和环L任选具有取代基；且其它符号如上所定义。
[0982] 所述环J、环K和环L任选具有的取代基的实例包括与作为RA1、RA2、RA3或RA4的“任选取代的烃基”例示的上述C1-10烷基等任选具有的取代基相同的那些。
[0983] 作为RB5和RB6与它们邻近的氮原子和碳原子一起形成的4-至6-元环，优选环K和环L。
[0984] 化合物(IVa1)的优选实例包括1-苯基丙基胺、1-甲基-3-苯基丙基胺和化合物(IVa)。
[0985] 下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[0986]
[0987] 其中各符号如上所定义。
[0988] 作为RB1，优选苯基和对-甲苯基，更优选苯基。
[0989] 化合物(IVb1)的优选实例包括2-氨基-1,2-二苯基乙醇、顺式-1-氨基茚满-2-醇、α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇和化合物(IVb)。
[0990] 下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[0991]
[0992] 其中各符号如上所定义。
[0993] RB2和RB3各自优选为苯基。
[0994] 作为制备S型的化合物(II)的旋光的胺化合物，化合物(IVa1)的优选具体实例包括(R)-1-苯基乙基胺、(R)-1-(对-甲苯基)乙基胺、(R)-1-苯基丙基胺和(S)-1-甲基-3-苯基丙基胺。其中，最优选的是(R)-1-苯基乙基胺。
[0995] 作为制备S型的化合物(II)的旋光的氨基醇化合物，化合物(IVb1)的优选具体实例包括(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇、(1S,2R)-顺式-1-氨基茚满-2-醇和(R)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇。其中，最优选的是(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇。
[0996] 作为制备R型的化合物(II)的旋光的胺化合物，化合物(IVa1)的优选具体实例包括(S)-1-苯基乙基胺、(S)-1-(对-甲苯基)乙基胺、(S)-1-苯基丙基胺和(R)-1-甲基-3-苯基丙基胺。其中，最优选的是(S)-1-苯基乙基胺。
[0997] 作为制备R型的化合物(II)的旋光的氨基醇化合物，化合物(IVb1)的优选具体实例包括(1S,2R)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇、(R)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇、(1R,2S)-顺式-1-氨基茚满-2-醇和(S)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇。其中，最优选的是(R)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇。
[0998] 通过非对映异构体盐方法结晶化合物(II)通常在溶剂中进行。虽然不特别限定该溶剂，但是可以使用例如，芳香烃，例如甲苯、二甲苯等；脂肪烃，例如庚烷、己烷等；卤代烃，例如二氯甲烷等；醚，例如乙醚、异丙基醚、四氢呋喃等；醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苄醇等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水；等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物使用。作为混合的溶剂，优选甲醇-二甲基亚砜-甲苯、甲醇-水-甲苯或甲醇-水-异丙基醚。
[0999] 非对映异构体盐方法进行结晶可以根据需要重复进行。
[1000] 作为式(II)表示的化合物的非对映异构体盐，优选[(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(1R)-1-苯基乙基胺盐，下式表示的盐：
[1001]
[1002] 式(II)表示的化合物的非对映异构体盐的另一优选实例为[(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇盐，下式表示的盐：
[1003]
[1004] 式(I)表示的上述化合物的盐可以为与用于结晶非对映异构体盐的旋光的有机碱形成的盐，且该盐被分离和进行反应方案1的不对称氢化。
[1005] 式(I)表示的化合物的盐的优选的旋光的有机碱为化合物(IVa)和化合物(IVb)。
[1006] 用于结晶非对映异构体盐的旋光的有机碱可以在反应方案1的不对称氢化反应前加入反应体系中。在该情况下，其还可以用作碱，取代不对称氢化反应所必须的碱。所述通过不对称氢化反应获得的旋光的化合物(II)可以通过直接结晶分离成旋光的非对映异构体盐。
[1007] 当化合物(II)的R1为羟基时，可以通过酯化反应转化成化合物(VIII)。下式表示的旋光形式的化合物或其盐：
[1008]
[1009] 其中各符号如上所定义。
[1010] 所述酯化反应可以通过已知方法进行，例如，通过将化合物(II)与C1-6醇在酸的存在下反应。
[1011] 该反应常常不用溶剂进行。当使用溶剂时，可以使用例如，烃，例如苯、甲苯等；醚，例如乙醚、二 烷、四氢呋喃等；卤代烃，例如氯仿、二氯甲烷等；等等。它们可以以合适的混合物使用。优选烃，例如苯、甲苯等。
[1012] 用于上述反应的酸的实例包括无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硫酸等)、磷酸、磺酸(例如，甲磺酸、甲苯磺酸等)、Lewis酸(例如，氯化铝、氯化锡，溴化锌等)，等等。必要时，可以以两种或更多种酸的混合物使用。所述酸使用的量随着溶剂的类型和其它反应条件变化。通常不少于大约0.1mol/1mol化合物(II)，且所述酸还可用作溶剂。特别优选的是硫酸。
[1013] 所述反应温度通常为大约-20℃-大约150℃，优选为大约30℃-大约100℃，且所述反应时间通常为大约5min-大约24hr，优选为大约30min-大约4hr。
[1014] 甚至当化合物(II)为盐时，该反应也可以容易地进行。2
[1015] 最优选其中X为羟基且R 为甲氧基的化合物(VIII)。
[1016] 化合物(VIII)最优选的制备实例如反应方案2所示。
[1017] 反应方案2
[1018]
[1019] 如下述实施例详细解释，化合物(2-4)可以例如通过Heterocycles，No.41，page647-650，1995中的所述方法由化合物(2-1)和化合物(2-2)经化合物(2-3)合成。
[1020] 化合物(XVIII)的所述制备方法解释如下。
[1021] 下式表示的化合物或其盐：
[1022]
[1023] 其中各符号如上所定义。
[1024] 化合物(XIV)可以通过以下反应方案3所示的方法合成。
[1025]
[1026] 其中各符号如上所定义。
[1027] 步骤3-1
[1028] 将化合物(3-1)与化合物(3-2)在碱的存在下反应，得到化合物(XIII)。
[1029] 用于该反应的溶剂不特别限定，只要其不影响该反应。例如，可以使用酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基哌啶酮等、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、二甲基咪唑啉酮等。其中，优选上述酰胺。这些中的一种或多种可以以合适比例混合并使用。
[1030] 用于该反应的溶剂的量相对于化合物(3-1)为1至100倍重量，优选3至50倍重量，更优选5至20倍重量。
[1031] 作为碱，可以提及例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸铵等；芳香胺，例如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、N-乙基二异丙基胺、环己基二甲胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，等等。
其中，尤其优选碱金属碳酸盐。
其中，尤其优选碱金属碳酸盐。
[1032] 使用的碱的量通常为大约1至大约10mol，优选大约1至大约3mol，每1mol化合物(3-1)。
[1033] 使用的化合物(3-2)的量通常为大约0.5至大约10mol，优选大约1至大约3mol，每1mol化合物(3-1)。
[1034] 所述反应温度通常为-20-200℃，优选0-150℃，更优选50-100℃。所述反应时间通常为5min-100hr，优选30min-120hr。
[1035] Z优选为溴原子。
[1036] 步骤3-2
[1037] 化合物(XIV)可以通过将化合物(XIII)和化合物(XII)进行偶联反应来获得。
[1038] 所述偶联反应通常在碱的存在下进行。作为碱，可以提及例如，碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等；碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等；有机碱，例如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等；金属氨基化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等，等等。其中，特别优选碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属磷酸盐和有机碱。
[1039] 使用的碱的量通常为大约1至大约10mol，优选大约1至大约3mol，每1mol化合物(XIII)。
[1040] 使用的化合物(XII)的量通常为大约0.9至大约10mol，优选大约1至大约3mol，相对于化合物(XIII)。
[1041] 所述偶联反应有利地使用对该反应惰性的溶剂进行。该溶剂不特别限定，只要该反应能进行。例如，可以提及醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等；醚，例如1,4-二 烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等；酯，例如甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；
烃，例如正己烷、苯、甲苯等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；腈，例如乙腈、丙腈等；亚砜，例如二甲基亚砜等；环丁砜；六甲基磷酰胺；水；等等。其中，优选上述酰胺和亚砜。这些中的一种或多种可以以合适的比例混合并使用。作为混合溶剂，尤其优选酰胺-水和亚砜-水。
烃，例如正己烷、苯、甲苯等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；腈，例如乙腈、丙腈等；亚砜，例如二甲基亚砜等；环丁砜；六甲基磷酰胺；水；等等。其中，优选上述酰胺和亚砜。这些中的一种或多种可以以合适的比例混合并使用。作为混合溶剂，尤其优选酰胺-水和亚砜-水。
[1042] 用于该反应的溶剂的量相对于化合物(XIII)为1倍至100倍重量，优选3倍至50倍重量，尤其5倍至20倍重量。
[1043] 作为用于该偶联反应的钯催化剂，可以提及钯-膦络合物。其实例包括乙酸(2’-二-叔丁基膦基-1,1’-联苯-2-基)合钯(II)、烯丙基氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]合钯(II)、烯丙基氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]合钯(II)、烯丙基氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]合钯(II)、双(乙酸根)三苯基膦合钯(II)、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]合钯(0)、双(二苄亚基丙酮)合钯(0)、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)合钯(0)二聚体、[P,P-1,3-双(二异丙基膦基)丙烷][P-1,3-双(二异丙基膦基)丙烷]合钯(0)、氯化双(2-甲基烯丙基)合钯二聚体、乙酸1,2-双(苯基亚磺酰基)乙烷合钯(II)、双(2,2，6,6-四甲基-3.5-庚二酸根)合钯(II)、双(三-叔丁基膦)合钯(0)、双(三环己基丁基膦)合钯(0)、1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基(1,4-萘醌)合钯(0)二聚体、双(三-邻-甲苯基膦)合钯(0)、氯(2-二-叔丁基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]合钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]合钯(II)、氯[2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]合钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2’,6’-二异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]合钯(II)、氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]合钯(II)、氯(二-2-降冰片烷基膦基)(2’-二甲基氨基-1,1’-联苯-2-基)合钯(II)、氯(二-2-降冰片烷基-膦基)(2-二甲基氨基甲基二茂铁-1-基)合钯(II)、氯[(1,2,3η)-3-苯
基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]合钯(II)、氯
[(1,2,3η)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]合钯(II)、氯化2-丁烯基钯二聚体、反式-二(μ-乙酸根)双[邻-(二-邻-甲苯基-膦基)苄基]
合二钯(II)、二(乙酸根)二环己基苯基膦合钯(II)、二乙酸根双(三苯基膦)合钯(II)、二胺合钯(II)、二苄亚基丙酮合钯(0)磷酰金刚烷乙基二氧化硅、二-μ-溴化双(三-叔丁基膦基)合二钯(I)、二氯[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]合钯、二氯[1,1’-双(二环己基膦基)二茂铁]合钯、二氯[(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘]合钯(II)、二氯[(S)-(-)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘]合钯(II)，二氯[2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘]合钯(II)、二氯(1,2-双(二苯基膦基)乙烷)合钯(II)，二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)、二氯(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)
合钯(II)、二氯(1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁)合钯(II)、二氯双(三环己基膦基)合钯(II)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、反式-二氯化双(三-邻-甲苯酰基膦)合钯(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽]合钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯双(三乙基膦)合钯(II)等。
基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-4,5-二氢咪唑-2-亚基]合钯(II)、氯
[(1,2,3η)-3-苯基-2-丙烯基][1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]合钯(II)、氯化2-丁烯基钯二聚体、反式-二(μ-乙酸根)双[邻-(二-邻-甲苯基-膦基)苄基]
合二钯(II)、二(乙酸根)二环己基苯基膦合钯(II)、二乙酸根双(三苯基膦)合钯(II)、二胺合钯(II)、二苄亚基丙酮合钯(0)磷酰金刚烷乙基二氧化硅、二-μ-溴化双(三-叔丁基膦基)合二钯(I)、二氯[1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]合钯、二氯[1,1’-双(二环己基膦基)二茂铁]合钯、二氯[(R)-(+)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘]合钯(II)、二氯[(S)-(-)-2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘]合钯(II)，二氯[2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘]合钯(II)、二氯(1,2-双(二苯基膦基)乙烷)合钯(II)，二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)、二氯(1,3-双(二苯基膦基)丙烷)
合钯(II)、二氯(1,1’-双(二异丙基膦基)二茂铁)合钯(II)、二氯双(三环己基膦基)合钯(II)、反式-二氯化双(三苯基膦)合钯(II)、反式-二氯化双(三-邻-甲苯酰基膦)合钯(II)、二氯[9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽]合钯(II)、四(三苯基膦)合钯(0)、二氯双(三乙基膦)合钯(II)等。
[1044] 另外，钯源和膦化合物共存可以用作钯催化剂以进行该反应。作为所述钯源，可以使用载体上的钯或钯复合物。
[1045] 作为承载钯的载体，可以提及活性碳、氧化铝、碳酸钙等。其中，优选活性碳。
[1046] 作为载体上承载的钯，可以提及钯金属、氢氧化钯等。
[1047] 当载体上的钯和膦化合物共存时，作为所述膦化合物，可以提及二氯化(1,2-双(二苯基膦基)乙烷)、二氯化(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)、2-(二环己基膦基)联苯、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘等。其中，优选上述二氯化(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘。
[1048] 作为所述钯复合物(complex)，可以提及氯化钯、乙酸钯、二苄亚基丙酮合钯等。其中，尤其优选氯化钯。
[1049] 当钯复合物(complex)和膦化合物共存时，作为所述膦化合物，可以使用三苯基膦、三(邻-甲苯基)膦、三环己基膦、三-叔丁基 四氟硼酸盐、二-叔丁基(甲基)四氟硼酸盐、苄基-二-1-金刚烷基膦、1-(2-甲氧基苯基)-2-(二-叔丁基膦基)-1H-吡咯、1-(2-甲氧基苯基)-2-(二环己基膦基)-1H-吡咯、1-苯基-2-(二环己基膦基)-1H-吡咯、1-苯基-2-(二-叔丁基膦基)-1H-吲哚、1-苯基-2-(二环己基膦基)-1H-吲哚、1-苯基-2-(二-叔丁基膦基)-1H-吡咯、1,2-双(二苯基膦基)乙烷、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,4-双(二苯基膦基)丁烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2-(二环己基膦基)联苯、
2’-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-(二苯基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、2,2’-双(二-对-甲苯基膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双[二(3.5-二甲基膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、双[2-(二苯基膦基)苯基]醚等。其中，优选上述2-(二环己基膦基)联苯、2’-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯和2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘。
2’-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-(二苯基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、2,2’-双(二-对-甲苯基膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双[二(3.5-二甲基膦基)-1,1’-联萘、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、双[2-(二苯基膦基)苯基]醚等。其中，优选上述2-(二环己基膦基)联苯、2’-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯和2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘。
[1050] 使用的金属催化剂的量通常为大约0.000001至大约5mol，优选大约0.0001至大约0.2mol，每1mol化合物(XIII)。当该反应使用的金属催化剂对氧气不稳定时，该反应优选在惰性气体(例如，氩气或氮气)气流中进行。
[1051] 所述反应温度通常为-10–250℃，优选0-150℃，更优选40℃-100℃。虽然所述反应时间随着金属催化剂、碱和溶剂的类型、反应温度等变化，但是通常为1min-200hr，优选30min-100hr，更优选1hr-20hr。
[1052] R4优选为甲酰基。
[1053] 当R4为甲酰基时，化合物(XI)可以通过将化合物(XIV)进行还原反应来制备。
[1054] 下式表示的化合物或其盐：
[1055]
[1056] 其中各符号如上所定义。
[1057] 所述还原反应通常使用还原剂根据常规方法进行。作为所述还原剂，例如，可以提及金属氢化物，例如氢化铝、二异丁基氢化铝、三丁基氢化锡等；金属氢化物复合物化合物(complex compound)，例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氢化铝锂等；硼烷复合物，例如硼烷四氢呋喃复合物、硼烷二甲硫复合物等；烷基硼烷，例如2,3-二甲基-2-丁基硼烷(thexylborane)、二(3-甲基-2-丁基)硼烷(disiamylborane)等；二硼烷；金属，例如锌、铝、锡、铁等；碱金属，例如钠、锂等/液氨(Birch还原)等。其中，优选上述金属氢化物复合物化合物。
[1058] 使用的还原剂的量合适地根据所述还原剂的类型来确定。例如，使用的金属氢化物、金属氢化物复合物化合物、硼烷复合物、烷基硼烷或二硼烷的量通常为大约0.1至大约10mol，优选大约0.2至大约5mol，更优选大约0.3至大约3mol，每1mol化合物(XIV)。使用的金属(包括用于Birch还原的碱金属)的量通常为大约1至大约20mol，优选大约1至大约5mol，每1mol化合物(XIV)。
[1059] 所述还原反应有利地使用对该反应惰性的溶剂进行。虽然所述溶剂不特别限定，只要该反应能进行，但是优选例如，醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等；醚，例如乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,4-二 烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烃，例如苯、甲苯等；饱和烃，例如环己烷、己烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；水；其混合溶剂等。其中，优选上述醇。这些中的一种或多种可以以合适比例混合并使用。
[1060] 用于该反应的所述溶剂的量相对于化合物(XIV)为1倍至100倍重量，优选2倍至50倍重量，更优选3倍至20倍重量。
[1061] 所述反应温度通常为-20-100℃，优选0-80℃，更优选10-40℃。虽然所述反应时间随着使用的试剂或溶剂变化，但是其通常为1min至20hr，优选10min至5hr。
[1062] 可以通过将化合物(XI)与卤化剂反应制备化合物(IX)，其中离去基团Y为卤素原子。
[1063] 下式表示的化合物或其盐：
[1064]
[1065] 其中各符号如上所定义。
[1066] 所述卤化剂的实例包括亚硫酰氯、三氯氧磷、三溴氧磷等。
[1067] 使用的卤化剂的量通常为大约1至大约10mol，优选大约1至大约5mol，更优选大约1至大约3mol，每1mol化合物(XI)。
[1068] 化合物(XI)与卤化剂的反应在对该反应惰性的溶剂中进行。所述对该反应惰性的溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二 烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；等等。其中，优选上述酰胺。这些中的一种或多种可以以合适的比例混合并使用。或者，所述卤化剂可以以过量使用，以替代溶剂。
[1069] 所述反应温度通常为-20-100℃，优选0-80℃，更优选10-40℃。虽然所述反应时间随着使用的试剂或溶剂变化，但是其通常为1min-20hr，优选10min-5hr。
[1070] 当化合物(IX)的离去基团Y为甲磺酰基氧基时，可以使用试剂，例如甲磺酰氯；当其为对-甲苯磺酰基氧基时，可以使用试剂。例如对-甲苯磺酰氯；且当其为三氟乙酰氧基时，可以使用试剂，例如三氟乙酸酐等。
[1071] 所述反应可以在碱的存在下进行。
[1072] 作为所述碱，可以提及例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等；乙酸盐，例如乙酸钠，乙酸铵等；芳香胺，例如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、N-乙基二异丙基胺、环己基二甲胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，等等。其中，优选叔胺，例如三乙胺等。
[1073] 使用的试剂的量通常为大约1至大约10mol，优选大约1至大约5mol，更优选大约1至大约3mol，每1mol化合物(XI)。
[1074] 使用的碱的量通常为大约1至大约10mol，优选大约1至大约5mol，更优选大约1至大约3mol，每1mol化合物(XI)。
[1075] 化合物(XI)与试剂的反应在对该反应惰性的溶剂中进行。所述对该反应惰性的溶剂的实例包括卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；芳香烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；醚，例如乙醚、二异丙基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、1,4-二 烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；等等。其中，优选上述醚。这些中的一种或多种可以以合适的比例混合并使用。可以使用过量的试剂作为溶剂。
[1076] 所述反应温度通常为-20-100℃，优选0-80℃。虽然所述反应时间随着使用的试剂或溶剂变化，但是其通常为1min-20hr，优选10min-5hr。
[1077] 如以下反应方案4所示，可以通过将化合物(IX)与化合物(VIIIa)反应来制备化合物(X)。
[1078] R3优选为甲氧基，且Y优选为氯原子。
[1079]
[1080] 其中各符号如上所定义。
[1081] 所述反应可在碱的存在下进行。
[1082] 作为所述，可以提及例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸铵等；芳香胺，例如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、N-乙基二异丙基胺、环己基二甲胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，等等。其中，优选上述碱金属碳酸盐和碱金属磷酸盐。
[1083] 使用的化合物(VIIIa)的量通常为大约0.2至大约10mol，优选大约0.5至大约3mol，更优选大约0.9至大约2mol，相对于化合物(IX)。
[1084] 使用的碱的量通常为大约0.2至大约10mol，优选大约0.5至大约3mol，更优选大约1至大约2mol，每1mol化合物(XI)。
[1085] 所述反应有利地使用对该反应惰性的溶剂进行。虽然所述溶剂不特别限定，只要该反应能够进行，但是优选例如，醚，例如乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烃，例如苯、甲苯等；饱和烃，例如环己烷、己烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；酮，例如丙酮、乙基甲基酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等。其中，优选上述醚、酰胺和腈。这些中的一种或多种可以以合适的比例混合并使用。
[1086] 用于该反应的溶剂的量相对于化合物(IX)为1倍至100倍重量，优选2倍至50倍重量。
[1087] 所述反应温度通常为0-200℃，优选20-150℃，更优选40-80℃。虽然所述反应时间随着使用的试剂或溶剂变化，但是其通常为30min-20hr，优选1hr-5hr。
[1089]
[1090] 所述水解使用酸或碱根据常规方法进行，优选碱。
[1091] 作为所述酸，可以提及例如，无机酸，例如盐酸、硫酸等；Lewis酸，例如三氯化硼，三溴化硼等；有机酸，例如三氟乙酸，对甲苯磺酸等，等等。Lewis酸可以与硫醇或硫化物同时使用。
[1092] 作为所述碱，可以提及例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；有机碱(包括水合物)，例如三乙胺、咪唑、甲脒等，等等。其中，优选上述碱金属氢氧化物。
[1093] 使用的酸或碱的量通常为大约0.5至大约10mol，优选大约0.5至大约6mol，更优选大约1至大约2mol，每1mol化合物(X)。
[1094] 所述水解反应在没有溶剂时进行，或使用对该反应惰性的溶剂进行。虽然所述溶剂不特别限定，只要该反应能够进行，但是使用例如，醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；芳香烃，例如苯、甲苯等；饱和烃，例如环己烷、己烷等；有机酸，例如甲酸、乙酸等；醚，例如四氢呋喃、1,4-二 烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；酮，例如丙酮、乙基甲基酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；水；等等。其中，优选上述酰胺和亚砜。这些中的一种或多种可以以合适的比例混合并使用。
[1095] 所述反应温度通常为-10-200℃，优选0-120℃，更优选40-100℃。所述反应时间通常为10min-100hr，优选10min-24hr，更优选30min-10hr。
[1096] 化合物(Xa)可以根据常规方法纯化。作为所述纯化方法，可以提及色谱法、搅拌悬浮、重结晶等，并且尤其优选重结晶。
[1097] 所述纯化通常在溶剂中进行。虽然所述溶剂不特别限定，但是使用例如，醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等；芳香烃，例如苯、甲苯等；饱和烃，例如环己烷、己烷等；有机酸，例如甲酸、乙酸等；醚，例如四氢呋喃、1,4-二 烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；酮，例如丙酮、乙基甲基酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；和水。这些溶剂可以以合适比例的混合物使用。作为混合溶剂，尤其优选乙醇-水和丙酮-水。
[1099] 如以下反应方案5所示，还可以通过将化合物(XV)进行不对称还原来制备化合物(X)。
[1100]
[1101] 其中各符号如上所定义。
[1102] <步骤5-1>
[1103] 将化合物(2-4)酯化，以转化为化合物(5-1)。所述酯化反应可以通过与上述步骤2-5相似的方法进行。
[1104] <步骤5-2>
[1105] 可以通过将化合物(5-1)与化合物(5-2)在碱的存在下反应来制备化合物(XV)。所述反应可以通过与上述步骤4相似的方法进行。
[1106] <步骤5-3>
[1107] 可以通过将化合物(XV)进行不对称氢化反应来制备旋光的化合物(X)。
[1108] 所述不对称氢化反应需要在过渡金属络合物的存在下进行。
[1109] 作为所述过渡金属络合物，可以提及铑络合物、钌络合物、铱络合物、钯络合物等。其中，最优选钌络合物。作为所述钌络合物，可以使用与用于步骤1的钌络合物相同的那些。
[1110] 作为上述钌络合物中的所述旋光的二膦配体，可以使用与用于步骤1的二膦配体相同的那些。作为所述旋光的二膦配体，优选1-[2-(2-取代的膦基)二茂铁基]乙基-2-取代的膦(Josiphos)和取代的-1,2-双正膦基苯(DuPHOS)等。
[1111] 可以使用由旋光的二膦和作为金属源的钌络合物通过已知方法制备的，并通过已知方法(例如，浓缩、溶剂萃取、分馏、结晶、重结晶、色谱法)分离或纯化的钌络合物。
[1112] 另外，还可以通过添加旋光的二膦和作为金属源的钌络合物至所述反应体系中来制备钌络合物。
[1113] 虽然使用的钌络合物的量随反应容器、反应形式等变化，但是其为例如，大约0.1-大约0.00001mol/1mol化合物(XV)。
[1114] 作为用于该反应的碱，可以使用无机碱或有机碱。
[1115] 所述无机碱的实例包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、丙醇锂、丙醇钠、丙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钾等；碱金属具有1至6个碳原子的硫醇盐，例如甲硫醇钠等；碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸钾等；磷酸盐，例如磷酸三钾，磷酸钠等；磷酸一氢盐，例如磷酸一氢钾、磷酸一氢钠等；等等。
[1116] 所述有机碱的实例包括叔脂肪胺，例如三甲胺、三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙基胺、二乙基胺、二异丙基胺、环己基胺、乙二胺等；芳香胺，例如吡啶、甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺等；等等。
[1117] 使用的碱的量为大约0.01至大约100mol，优选大约0.1至大约10mol，每1mol化合物(XV)。
[1118] 该反应通常在溶剂中进行。虽然所述溶剂不特别限定，只要其对该反应惰性并可以溶解起始化合物和催化剂，可以使用例如，芳香烃，例如甲苯、二甲苯等；脂肪烃，例如庚烷、己烷等；卤代烃，例如二氯甲烷等；醚，例如乙醚、四氢呋喃等；醇，例如甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、苄醇等；腈，例如乙腈等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺等；亚砜，例如二甲基亚砜等，等等。这些溶剂可以以合适比例的混合物使用。所述溶剂优选醇。
[1119] 上述溶剂优选在干燥和脱气后用于该反应。
[1120] 使用的溶剂的量合适地根据化合物(XV)的溶解度等确定。例如，所述反应在以下条件下进行：由几乎无溶剂的体系至其中使用相对于化合物(XV)不少于100倍重量的溶剂的体系。通常，所述溶剂优选以相对于化合物(XV)大约2倍至大约50倍重量使用。
[1121] 所述氢化可以以间歇反应和连续反应的任一种进行。另外，所述氢化在氢气的存在下进行，其中所述氢气压力为例如，0.01至200atm，优选1至15atm。
[1122] 所述反应温度通常为-30℃至100℃，优选0℃至80℃。所述反应时间通常为0.1至72hr，优选1至48hr。
[1123] 如以下反应方案6所示，还可以通过将化合物(XI)与化合物(VIIIb)反应来制备化合物(X)。
[1124]
[1125] 其中XL为离去基团，且其它符号如上所定义.
[1126] 作为XL的离去基团，可以提及与X1的离去基团相同的那些，且优选任选卤代的C1-6烷基磺酰基氧基(例如，甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、三氯甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基)，且尤其优选三氟甲磺酰基氧基。
[1127] 可以通过将化合物(VIIIa)与三氟甲磺酸酐反应来制备化合物(VIIIb)，其中XL为三氟甲磺酰基氧基。
[1128] 化合物(XI)与化合物(VIIIb)的反应可以在碱的存在下进行。
[1129] 作为所述碱，可以提及例如，碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠等；碱金属磷酸盐，例如磷酸三钾等；乙酸盐，例如乙酸钠、乙酸铵等；芳香胺，例如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，例如三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、N-乙基二异丙基胺、环己基二甲胺、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉等；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾等；金属氨基化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；碱金属具有1至6个碳原子的醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；有机锂，例如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等，等等。其中，尤其优选上述碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和碱金属磷酸盐等。
[1130] 使用的化合物(VIIIb)的量通常为大约0.2至大约10mol，优选大约0.5至大约3mol，更优选大约0.9至大约2mol，相对于化合物(XI)。
[1131] 使用的碱的量通常为大约0.2至大约10mol，优选大约0.5至大约3mol，更优选大约1至大约2mol，每1mol化合物(XI)。
[1132] 所述反应有利地使用对该反应惰性的溶剂进行。虽然对所述溶剂不特别限定，只要该反应能够进行，但是优选例如，醚，例如乙醚、二异丙基醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烃，例如苯、甲苯等；饱和烃，例如环己烷、己烷等；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺等；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，例如乙腈、丙腈等；酮，例如丙酮、乙基甲基酮等；亚砜，例如二甲基亚砜等；等等。其中，优选上述醚、酰胺和腈。这些中的一种或多种可以以合适的比例混合并使用。
[1133] 用于该反应的溶剂的量相对于化合物(XI)为1倍至100倍重量，优选2倍至50倍重量。
[1134] 所述反应温度通常为0-200℃，优选20-150℃，更优选40-80℃。虽然所述反应时间随着使用的试剂或溶剂变化，但是其通常为30min-20hr，优选1hr-5hr。
[1135] 在各上述反应中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可以将肽化学中经常使用的保护基等引入这些基团，并且目标化合物必要时可以在反应后通过消除保护基来获得。
[1136] 氨基-保护基的实例包括甲酰基；C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-13芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C7-13芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、邻苯二甲酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6链烯基(例如，1-烯丙基)等。这些基团任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基。
[1137] 羧基-保护基的实例包括C1-6烷基、C7-11芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯甲基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6链烯基(例如，1-烯丙基)等。这些基团任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基。
[1138] 羟基-保护基的实例包括C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-13芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6链烯基(例如，1-烯丙基)等。这些基团任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。
[1139] 羰基-保护基的实例包括环状缩醛(例如，1,3-二 烷)、非环状缩醛(例如，二-C1-6烷基缩醛)等。
[1140] 巯基-保护基的实例包括C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-13芳烷基(例如，苄基)、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基，9-芴基甲氧基羰基)、2-四氢吡喃基、C1-6烷基氨基-羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)等。这些基团任选被1至3个取代基取代，所述取代基选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基。
[1141] 上述保护基可以通过本身已知的方法脱除，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)所述的方法等。特别地，可以提及使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁氟化铵、乙酸钯、三烷基卤甲硅烷(例如，三甲基碘甲硅烷，三甲基溴甲硅烷)等的方法，还原方法等。
[1142] 通过各种上述制备方法获得的式(II)、(VI)、(VIIa)、(VIIb)、(IX)、(X)、(XIII)和(XIV)的化合物及其盐可以通过已知方法分离和纯化，例如浓缩、在减压下浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、相转移、色谱法等。另外，用于各种上述制备方法的起始化合物可以通过与上述方法相似的已知方法分离和纯化。这些起始化合物可以以反应混合物的形式不经分离使用，作为下一步的起始原料。
[1143] 本发明中旋光形式的式(II)、(III)、(IVa１)、(IVb１)、(IVa)、(IVb)、(VI)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)或(X)表示的化合物或其盐仅需要成为旋光的化合物或其盐。优选不低于80％ee，更优选不低于90％ee，甚至更优选不低于95％ee，且最优选不低于98％ee。
[1144] 本发明还涉及[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体(下文也称为本发明的晶体)，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2和4.83±0.2埃。
[1145] 本发明的晶体可以通过干燥[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合晶体或将所述晶体在高温保留预定时间来获得。例如，其可以通过将[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合晶体在20%RH或以下保留2至3hr或在50-65℃加热30min-2hr来获得。
[1147] 通过上述分析方法获得的光谱峰在性质上不可避免地包含给定的测量误差。位于该误差范围内的所述光谱峰的数值也包括在本发明的晶体内。例如，X-射线粉末衍射的晶面间距(d)中的“±0.2”表示误差是可接受的。
[1148] 本发明的晶体优选为[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、
18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2 和
3.74±0.2埃，
18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2 和
3.74±0.2埃，
[1149] 更优选地，[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其通过X-射线粉末衍射显示在以下晶面间距(d)具有特征峰的X-射线粉末衍射图：大约19.24±0.2、
18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、
4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2和3.74±0.2埃，
18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、
4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2和3.74±0.2埃，
[1150] 甚至更优选地，[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的晶体，其显示在下表1中所示的峰。
[1151] 化合物(X)可为晶体，并且该晶型可为单晶型或晶型的混合物。所述晶体可以通过本身已知的结晶方法来制备。
[1152] 化合物(X)可用同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等标记。
[1153] 化合物(X)可为溶剂合物或非-溶剂合物，或无水物或水合物。
[1154] 此外，氘转化物(其中1H已经转化为2H(D))也包括在化合物(X)中。
[1155] 化合物(X)可为药学上可接受的共晶体或共晶体盐。此处，所述共晶体或共晶体盐表示结晶物质，其由在室温为固体的两种或更多种具体物质组成，各自具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度、稳定性等)。所述共晶体和共晶体盐可以通过本身已知的共结晶方法来制备。
[1156] 由于化合物(X)、其盐及其前药(下文，将它们统一简写为本发明的化合物)具有GPR40受体功能调节作用，尤其GPR40受体激动剂活性，和高度的溶解性质，以及低毒性(例如，对例如红血细胞数、红细胞比容值、血色素浓度、MCH、MCHC、MCV、血小板计数、白细胞计数、血液网状细胞计数、白细胞分类等的血液学参数；例如总蛋白质、白蛋白、A/G比例、葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯、尿素氮、肌酐、总胆红素、AST、ALT、LDH、ALP、CK、Na、K、Cl、钙、无机磷、视黄醇(维生素A)等的血液生化参数具有影响)并且副作用(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用(CYP抑制作用)、致癌性)小，因此它们可以用作安全的GPR40受体功能调节剂，优选GPR40激动剂。
[1157] 化合物(X)的前药表示在或体内的生理条件下与酶、胃酸等反应转化为化合物(X)的化合物，即，经酶氧化、还原、水解等转化为化合物(X)的化合物；通过水解等经胃酸等转化为化合物(X)的化合物。
[1158] 化合物(X)的前药可为通过将化合物(X)的氨基进行酰化、烷基化或磷酰化获得的化合物(例如，通过将化合物(X)的氨基进行二十烷酰化(eicosanoylation)、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化或叔丁基化获得的化合物)；通过将化合物(X)的羟基进行酰化、烷基化、磷酰化或硼化（boration）获得的化合物(例如，通过将化合物(X)的羟基进行乙酰化、软脂酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化获得的化合物)；通过将化合物(X)的羧基进行酯化或酰胺化获得的化合物(例如，通过将化合物(X)的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、特戊酰基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化获得的化合物)等。这些化合物可以由化合物(X)根据本身已知的方法来制备。
[1159] 本发明的化合物在哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、家兔、猫、狗、牛、羊、猴、人)中显示了优越的GPR40受体功能调节作用，并且可用作其中涉及GPR40受体的生理功能的调节剂或用作预防或治疗其中涉及GPR40受体的病理或疾病的药物。
[1160] 具体地，本发明的化合物可用作胰岛素分泌调节剂(优选胰岛素促分泌剂)、降糖药和胰腺B细胞保护剂。
[1161] 具体地，本发明的化合物可用作血糖浓度-依赖性胰岛素促分泌剂，基于其GPR40受体激动活性。这不同于磺酰脲，本发明的化合物可用作不导致低血糖的胰岛素促分泌剂。
[1162] 此外，本发明的化合物可用作预防或治疗疾病(例如糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、酮症、酸中毒、糖尿病并发症(例如，糖尿病神经病、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、大血管病、糖尿病坏疽)、黄斑水肿、高血脂症、生殖障碍、皮肤病、关节病、骨质减少、动脉硬化、血栓形成疾病、消化不良、记忆和学习障碍、抑郁症、抑郁症和躁狂症、精神分裂症、注意缺陷多动症、视力障碍、食欲障碍(例如，食欲亢进)、肥胖症、低血糖症、高血压、水肿、胰岛素抵抗、不稳定性糖尿病、脂性萎缩、胰岛素过敏、胰岛素瘤、脂毒性、高胰岛素血症、癌症(例如，乳腺癌)、代谢综合症、免疫疾病(例如，免疫缺乏)、炎性疾病(例如，肠炎、关节炎、过敏)、多发性硬化、急性肾衰竭等)的药物。此处，糖尿病包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和肥胖糖尿病。另外，高血脂症包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低-高密度脂蛋白血症、餐后高血脂症等。
[1163] 对于糖尿病的诊断标准，日本糖尿病协会(Japan Diabetes Society)在1999年报道了诊断标准。
[1164] 根据该报告，糖尿病为显示空腹血糖浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于126mg/dl、75g的口服葡萄糖耐量测试(75g OGTT)的2小时浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl和非-空腹血糖浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl中任一项的症状。不满足上述糖尿病和不同于“显示空腹血糖浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于110mg/dl、75g的口服葡萄糖耐量测试(75g OGTT)的2小时浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于140mg/dl的症状”(普通型)的病症被称为“临界型”。
[1165] 另外，ADA(美国糖尿病协会，American Diabetes Association)和WHO报道了糖尿病的诊断标准。
[1166] 根据这些报道，糖尿病为显示空腹血糖浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于126mg/dl或75g口服葡萄糖耐量测试2小时浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl的病症。
[1167] 根据ADA和WHO的上述报道，葡萄糖耐量降低(IGT)为显示75g口服葡萄糖耐量测试2小时浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于140mg/dl和低于200mg/dl的症状。根据ADA的报道，显示空腹血糖浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于110mg/dl和低于126mg/dl的症状被称为IFG(空腹葡萄糖异常)。根据WHO的报道，在IFG(空腹葡萄糖异常)之中，显示空腹血糖浓度(静脉血浆的葡萄糖浓度)不低于110mg/dl和低于126mg/dl的症状被称为IFG(空腹血糖异常)。
[1168] 本发明的化合物还可用作预防或治疗根据上述诊断标准确定的糖尿病、临界型、葡萄糖耐量降低(IGT)、IFG(空腹葡萄糖异常)和IFG(空腹血糖异常)的药物。此外，本发明的化合物可以预防临界型、葡萄糖耐量降低(IGT)、IFG(空腹葡萄糖异常)或IFG(空腹血糖异常)进展为糖尿病。
[1169] 本发明的化合物还可用作伴随磺酰脲继发失效的糖尿病的治疗剂，并且为以下糖尿病患者提供优越的胰岛素分泌作用和降血糖作用：具有磺酰脲化合物和速效胰岛素促分泌剂不能提供胰岛素分泌作用，因此，不能提供充分的降血糖作用的患者。
[1170] 作为此处的磺酰脲化合物，可以提及具有磺酰脲骨架的化合物或其衍生物(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑等)。
[1171] 作为速效胰岛素促分泌剂，可以提及以与磺酰脲化合物相同方式促进胰岛素从胰腺B细胞分泌的化合物，尽管其不具有磺酰脲骨架，例如格列奈化合物(例如，瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物等)，等等。
[1172] 含有本发明化合物的药物可以安全地单独给药或通过与根据本身已知的方法(例如，日本药典所述的方法等)作为药用制剂的制备方法与药理学上可接受的载体混合安全地给药，并且为以下形式：例如，片剂(包括糖衣片剂、薄膜衣片剂、舌下片剂、口腔崩解片剂、含服片剂等)、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、含片、糖浆、液体、乳剂、悬浮液、控释制剂(例如，立即释放制剂、持续释放制剂、持续释放微胶囊)、气溶胶、薄膜(例如，口腔崩解薄膜、口腔粘膜粘附薄膜)、注射液(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射、腹膜内注射)、点滴注射、经皮吸收型制剂、软膏剂、洗剂、贴剂、栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、小药丸、鼻腔制剂、肺用制剂(吸入剂)、滴眼剂等、口服或肠胃外制剂(例如，静脉注射、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、点滴、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内给药、肿瘤附近给药以及伤口直接给药)。
[1173] 本发明的化合物在药用制剂中的含量为大约0.01至大约100%重量，相对于整个制剂。虽然剂量随着给药的受治疗者、给药途径、疾病、症状等变化，但是例如，本发明的化合物(作为活性成份)可以口服给予糖尿病患者(体重大约60kg)的剂量为大约0.01至大约30mg/kg体重/天，优选大约0.1至大约20mg/kg体重/天，更优选大约1至大约20mg/kg体重/天，其每天给药一次或多次(例如，1-3次)。
[1174] 作为上述药理学上可接受的载体，可以提及多种常规用作制剂原料的有机或无机载体物质。例如，对于固体制剂可以使用赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；对于液体制剂可以使用溶剂、增溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂和安抚剂等。必要时，可以使用常规的添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂，吸附剂、润湿剂等。
[1176] 作为润滑剂，可以提及例如，硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、胶体二氧化硅等。
[1178] 作为崩解剂，可以提及例如，淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧基甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
[1179] 作为溶剂，可以提及例如，注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、谷物油、橄榄油等。
[1180] 作为增溶剂，可以提及例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
[1181] 作为助悬剂，可以提及例如，表面活性剂，例如硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素等，等等。
[1182] 作为等渗剂，可以提及例如，葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
[1183] 作为缓冲剂，可以提及例如，缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等，等等。
[1184] 作为安抚剂，可以提及例如，苄醇等。
[1185] 作为防腐剂，可以提及例如，对-羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙基醇、去氢乙酸、山梨酸等。
[1187] 作为着色剂，可以提及例如，水溶性可食用焦油色素(例如，食用色素，例如Food Color Red Nos.2和3号、Food Color Yellow Nos.4和5号、Food Color Blue Nos.1和2号等)、水不溶性色淀色素(例如，上述水溶性可食用焦油色素的铝盐等)、天然色素(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红等)，等等。
[1188] 作为甜味剂，可以提及例如，糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜叶菊等。
[1189] 此外，本发明的化合物可以与本发明的化合物以外的药物组合使用。
[1190] 作为可以与本发明的化合物(优选地，[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物)组合使用的药物(下文有时简写为并用药物)，可以提及例如，糖尿病的其它治疗剂、糖尿病并发症的治疗剂、高血脂症的治疗剂、抗高血压药、减肥药、利尿剂、化疗剂、免疫治疗剂、抗炎剂、抗血栓剂、骨质疏松症的治疗剂、维生素、抗痴呆剂、尿频或尿失禁的治疗剂、排尿困难的治疗剂等。特别地，可以提及以下药物。
[1191] 糖尿病的其它治疗剂的实例包括胰岛素制品(例如，牛或猪的胰腺提取的动物胰岛素制品；使用大肠杆菌或酵母基因合成的人胰岛素制品；锌胰岛素；精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制品)、胰岛素敏化剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、Balaglitazone、MBX-2044、来格列酮、阿格列扎、Chiglitazar、Lobeglitazone、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639和WO2008/099794中所述的化合物)、α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯)、双胍类(例如，二甲双胍、丁福明或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素促分泌剂[磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲、格列本脲、格列齐特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡嗪、格列丁唑)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物]、二肽基-肽酶IV抑制剂(例如，阿格列汀或其盐(优选苯甲酸盐)、维格列汀、西他列汀、萨格列汀、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其盐)、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689和WO2008/001931中所述的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1、GLP-1MR试剂、利拉鲁肽、依泽那肽、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿必鲁肽)、淀粉素激动剂(例如，普兰林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖共转运体2)抑制剂(例如，Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列净、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498、INCB-13739)、脂连蛋白或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、改善瘦素抵抗的药物、生长抑素受体激动剂、磷酸激酶活化剂(例如，Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428和WO2008/156757中所述的化合物)、GIP(葡萄糖-依赖性促胰岛素肽)、GPR119激动剂(例如，PSN821、MBX-2982、APD597)、FGF21、FGF类似物等。
[1192] 糖尿病并发症的治疗剂的实例包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、依帕司他、唑泊司他、非达司他、CT-112、雷尼司他(AS-3201)、利多司他)、神经营养因子及其增加的药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372所述的神经营养因子生成-分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基] 唑)、WO2004/039365所述的化合物、PKC抑制剂(例如，ruboxistaurin甲磺酸盐)、AGE抑制剂(例如，ALT-946、N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物(ALT-766)、EXO-226、Pyridorin、吡哆胺)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、普瑞巴林)、血清素去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如，度洛西汀)、钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺)、活性氧清除剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张药(例如，tiapuride、美西律)、生长抑素受体激动剂(BIM23190)、凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂等。
[1193] 高血脂症的治疗剂的实例包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀或其盐(例如，钠盐、钙盐))、鲨烯合酶抑制剂(例如，WO97/10224所述的化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧氮杂卓-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类化合物(例如，苯扎贝特、氯贝丁酯、双贝特、克利贝特)、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)、普罗布可、烟酸药物(例如，尼可莫尔、戊四烟酯、诺之平)、廿六烷五烯酸乙酯、植物甾醇(例如，大豆甾醇、γ-谷维素)、胆固醇吸收抑制剂(例如，Zetia)、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹、安塞曲匹)、ω-3脂肪酸制品(例如，ω-3-酸乙酯90)等。
[1194] 抗高血压药的实例包括血管紧缩素转化酶抑制剂(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧缩素II拮抗剂(例如，坎地沙坦酯、坎地沙坦、氯沙坦、氯沙坦钾、依普罗沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦、奥美沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦、阿齐沙坦酯等)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平、氨氯地平、西尼地平等)、β阻断剂(例如，美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、吲哚洛尔等)、可乐定等。
[1195] 减肥药的实例包括单胺摄取抑制剂(例如，芬特明、西布曲明、马吲哚、氟西汀、特索芬辛)、血清素2C受体激动剂(例如，罗卡色林（lorcaserin）)、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体GABA调节剂(例如，托吡酯)、神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特)、大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班、taranabant)、生长素释放肽拮抗剂、生长素释放肽受体拮抗剂、生长素释放肽酰化酶抑制剂、阿片受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)、食欲肽受体拮抗剂、黑皮质素4受体激动剂、11β-羟基甾体化合物脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他、西替司他)、β3激动剂(例如，N-5984)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如，R-256918)、Na-葡萄糖共转运体抑制剂(例如，JNJ-28431754、瑞格列净)、NFκ抑制剂(例如，HE-3286)、PPAR激动剂(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠、Trodusquemin)、GPR119激动剂(例如，PSN-821)、葡萄糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)、瘦素、瘦素衍生物(例如，美曲普汀)、CNTF(睫状神经营养因子)、BDNF(脑源性神经营养因子)、胆囊收缩素激动剂、高血糖素样肽-1(GLP-1)制品(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物GLP-1制品；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人GLP-1制品；GLP-1的片段或衍生物(例如，依泽那肽、利拉鲁肽))、淀粉素制品(例如，普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素制品：FGF21制品(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物FGF21制品；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人FGF21制品；FGF21的片段或衍生物))、食欲抑制药(例如，P-57)等。
[1196] 利尿剂的实例包括黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱、水杨酸钙和可可碱)、噻嗪类制品(例如，乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄基氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪)、抗醛固酮制品(例如，螺内酯、氨苯蝶啶)、碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制品(例如，氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
[1197] 化疗剂的实例包括烷基化剂(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺)、代谢拮抗剂(例如，甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶)、抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素、阿霉素)、源自植物的抗肿瘤剂(例如，长春新碱、长春地辛、紫杉醇)、顺铂、卡铂、依托泊苷等。其中，优选氟铁龙或新氟铁龙，其为5-氟尿嘧啶衍生物，等等。
[1198] 免疫治疗剂的实例包括微生物或细菌成分(例如，胞壁酰二肽衍生物、溶链菌制剂)、具有促进免疫活性的多糖(例如，香菇多糖、施佐菲兰、云芝多糖)、基因工程技术获得的细胞因子(例如，干扰素、白介素(IL))、集落刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素)等，优选白介素例如IL-1、IL-2、IL-12等。
[1199] 抗炎剂的实例包括非-甾体化合物抗炎剂，例如阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛等。
[1200] 抗血栓剂的实例包括肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠、达肝素钠)、华法林(例如，华法林钾)、抗-凝血酶药物(例如，阿加曲班、达比加群))、FXa抑制剂(例如，利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823和WO2005/113504所述的化合物)、溶血栓药(例如，尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制剂(例如，盐酸噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、E5555、SHC530348、西洛他唑、廿六烷五烯酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯)等。
[1201] 骨质疏松症的治疗剂的实例包括阿法骨化醇、骨化三醇、依降钙素、鲑降钙素、雌三醇、依普黄酮、帕米膦酸盐二钠、阿屈膦酸钠水合物、伊卡膦酸二钠、利塞膦酸二钠等。
[1202] 维生素的实例包括维生素B1、维生素B12等。
[1203] 抗痴呆剂的实例包括他克林，多奈哌齐，利斯的明，加兰他敏等。
[1204] 尿频或尿失禁的治疗剂的实例包括盐酸黄酮哌酯、盐酸奥昔布宁、盐酸丙哌维林等.
[1205] 排尿困难的治疗剂的实例包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，地斯的明)等。
[1206] 另外，在动物模型和临床情形确定的具有改善恶病质作用的药物，例如环氧酶抑制剂(例如，吲哚美辛)、孕酮衍生物(例如，甲地孕酮)、糖甾类化合物(例如，地塞米松)、甲氧氯普胺、四氢大麻酚、改善脂肪代谢的药物(例如，二十碳五烯酸)、生长激素、IGF-1，或者对诱导恶病质的因子(例如TNF-α、LIF、IL-6、制癌素M等)的抗体，可以与本发明的化合物组合使用。
[1207] 另外，糖基化抑制剂(例如，ALT-711)，促进神经再生的药物(例如，Y-128、VX853、鞘脂激活蛋白原（prosaptide）)、抗抑郁药(例如，地昔帕明、阿米替林、丙米嗪)、抗癫痫药(例如，拉莫三嗪、曲莱、开浦兰、唑尼沙胺、普瑞巴林、拉克酰胺（Harkoseride）、卡马西平)、抗心律不齐药(例如，美西律)、乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)、内皮缩血管肽受体拮抗剂(例如，ABT-627)、单胺摄取抑制剂(例如，曲马多)、麻醉镇痛药(例如，吗啡)、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁、加巴喷丁MR)、α2受体激动剂(例如，可乐定)、局部镇痛药(例如，辣椒辣素)、抗焦虑药(例如，苯并硫氮杂卓)、磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非)、多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)、咪达唑仑、酮康唑等，可以与本发明的化合物组合使用。
[1208] 并用药物优选为胰岛素制品、PPAR功能调节剂(优选吡格列酮或其盐酸盐)、α-葡糖苷酶抑制剂(优选伏格列波糖)、双胍类(优选二甲双胍或其盐酸盐)、磺酰脲类(优选格列本脲、格列美脲)、米格列奈或其钙盐水合物、那格列奈、二肽基肽酶IV抑制剂(优选阿格列汀或其苯甲酸盐、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其琥珀酸盐、2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈或其酒石酸盐)等。
[1209] 尤其优选的包括：
[1210] (1)组合使用[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物和胰岛素制品；
[1211] (2)组合使用[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物和吡格列酮或其盐酸盐；
[1212] (3)组合使用[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物和α-葡糖苷酶抑制剂(优选地，伏格列波糖)；
[1213] (4)组合使用[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物和双胍类(优选二甲双胍或其盐酸盐)；
[1214] (5)组合使用[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物和磺酰脲类(优选地，格列本脲、格列美脲)；
[1215] (6)组合使用[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物和米格列奈或其钙盐水合物或那格列奈；
[1216] (7)组合使用[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸0.5水合物和二肽基肽酶IV抑制剂(优选地，阿格列汀或其苯甲酸盐、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其琥珀酸盐、2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苯甲腈或其酒石酸盐)；
[1217] 等等。
[1218] 通过组合本发明的化合物与并用药物，可以取得如下优良作用，例如
[1219] (1)与单一给药本发明的化合物或并用药物相比，降低本发明的化合物或并用药物的剂量，
[1220] (2)通过选择与本发明的化合物具有不同作用和机理的并用药物可能达到更长治疗期，
[1221] (3)通过选择与本发明的化合物具有不同作用和机理的并用药物可能预计持续的治疗作用，
[1222] (4)通过组合使用本发明的化合物和并用药物获得协同作用。
[1223] 当本发明的化合物和并用药物用于组合时，本发明的化合物和并用药物的给药时间不受约束，且本发明的化合物和并用药物可同时给药，或可以以时间交错给药，至给药受治疗者。所述并用药物的剂量可根据临床使用的剂量给药，并可以合适地根据给药受治疗者、给药途径、疾病、组合等进行选择。
[1224] 作为本发明的化合物和并用药物的给药方式，可以提及以下方法：(1)本发明的化合物和并用药物同时配制，得到给药的单一制剂。(2)本发明的化合物和并用药物分别配制，得到两种制剂，其通过相同给药途径同时给药。(3)本发明的化合物和并用药物分别配制，得到两种制剂，其通过相同给药途径以时间交错地给药。(4)本发明的化合物和并用药物分别配制，得到两种制剂，其通过不同给药途径同时给药。(5)本发明的化合物和并用药物分别配制，得到两种制剂，其通过不同给药途径以以时间交错地给药(例如，本发明的化合物和并用药物以该顺序给药，或以相反顺序给药)，等等。实施例
[1225] 本发明通过参考以下参考例和实施例更详细地说明，它们作为实施例不构成对本发明的限制而且可以在不偏离本发明的范围的情况下进行改变。
[1226] 以下参考例和实施例中的术语“室温”表示温度范围为通常从大约10℃至大约35℃。化学产率为分离产率(mol/mol%)或通过高效液相色谱获得。旋光形式的光学纯度(不对称产率)根据对映异构体过量(%e.e.)来评估。所述对映异构体过量通过以下公式测定：
[1227] 对映 异构体 过量(%e.e.)=100×[(R)-(S)]/[(R)+(S)]或 100×[(S)-(R)]/[(R)+(S)]
[1228] 其中(R)和(S)分别为高效液相色谱中各种对映异构体的面积。
[1229] 用于色谱的溶剂以体积%计，且其它“%”为重量%。
[1230] 由于质子NMR波谱的宽峰而不能确定的OH质子、NH质子等不包括在数据中。
[1231] 本文所用的其它符号表示以下含义：
[1232] s：单峰
[1233] d：双峰
[1234] t：三重峰
[1235] q：四重峰
[1236] m：多重峰
[1237] br：宽峰
[1238] J：偶合常数
[1239] Hz：赫兹
[1240] CDCl3：氘代氯仿
[1241] DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
[1242] CD3OD：氘代甲醇
[1243] 1H NMR：质子核磁共振
[1244] 13C NMR：13C核磁共振
[1245] 31P NMR：31P核磁共振
[1246] RuCl2[(R)-iPr-duphos](dmf)n：二氯[(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(complex)
[1247] 在以下参考例和实施例中，核磁共振波谱(NMR)在以下条件测得。
[1248] 1H核磁共振波谱(1H NMR)：Bruker生产的DPX300(300MHz)，或Bruker生产的BRUKER AVANCE500(500MHz)，内标物质：四甲基硅烷
[1249] 13C核磁共振波谱(13C NMR)：Bruker生产的DPX300(300MHz)，或Bruker生产的BRUKER AVANCE500(500MHz)，内标物质：CDCl3或CD2Cl2
[1250] 31P核磁共振波谱(31P NMR)：Bruker生产的DPX300(300MHz)，或Bruker生产的BRUKER AVANCE500(500MHz)，外标物质：85%H3PO4水溶液
[1251] X-射线粉末衍射在以下条件下通过使用RINT ULTIMA IV(Rigaku Corporation)测定。
[1253] 参考例1
[1254] 4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮的合成
[1255]
[1256] 在50℃将间苯二酚(275g)溶于乙酸(560mL)，以制备溶液。分别地，将4-氯乙酰乙酸乙酯(205g)溶于乙酸(187ml)，并在8℃加入浓硫酸(100mL)。将该溶液在8℃加入至预先制备的间苯二酚溶液中，并将该混合物在25℃搅拌1hr，在60℃搅拌3hr。在40℃加入温水(3.24L)，并将该混合物在25℃搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用水洗涤并空气干燥，得到标题化合物(255g)，其为黄色固体。
[1257] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ4.88-4.99(m，2H)，6.42(s，1H)，6.75(d，1H，J=2.2Hz)，6.84(dd，1H，J=8.5，2.2Hz)，7.67(d，1H，J=8.5Hz)，10.67(s，1H)。
[1258] 参考例2
[1259] (6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(1R)-1-苯基乙基胺盐的合成
[1260]
[1261] 将氢氧化钠(135g)溶于水(830mL)，以制备14%氢氧化钠水溶液。在5℃向4-(氯甲基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮(254g)在水中的溶液(623mL)中加入上述14%氢氧化钠水溶液，并将该混合物在25℃搅拌1hr，在60℃搅拌4hr。在35℃加入浓盐酸(270mL)，加入晶种，并将该反应混合物在35℃搅拌1hr，在5℃搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的晶体，用水(123mL)洗涤，并在60℃在减压下干燥。向该晶体中加入乙酸乙酯(1.9L)，并将该混合物在室温搅拌1hr。过滤后，用乙酸乙酯(144mL)洗涤不溶的物质。向滤液中加入活性碳(16.5g)，并将该混合物在25℃搅拌1hr，并再次过滤。将滤液浓缩并在减压下干燥，得到(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(146g)。将(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(130g)溶于甲醇(270mL)，在60℃加入(1R)-1-苯基乙基胺(82g)在甲醇(90mL)中的溶液，并在55℃加入二异丙基醚(3.6L)。在25℃搅拌2hr后，通过过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用甲醇-二异丙基醚(1:9)的混合溶剂(445mL)洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到标题化合物(198g)，其为白色晶体。
[1262] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.28-1.38(m，3H)，3.38-3.50(m，2H)，4.06-4.17(m，1H)，6.72(dd，1H，J=8.5，2.2Hz)，6.86(d，1H，J=1.9Hz)，7.21-7.29(m，1H)，7.29-7.38(m，
3H)，7.38-7.44(m，2H)，7.56-7.63(m，1H)。(未检测到来自NH、OH和COOH的质子)[1263] 实施例1
3H)，7.38-7.44(m，2H)，7.56-7.63(m，1H)。(未检测到来自NH、OH和COOH的质子)[1263] 实施例1
[1264] 二氯[(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(complex)的合成
[1265]
[1266] 将二氯苯钌二聚体(0.50g)和(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯(0.89g)在舒仑克管(schlenk tube)中称重，并用氩气扫气。将脱气的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入其中，并将该混合物在100℃搅拌2hr。将混合物在50℃浓缩，并将脱气的己烷(2.5mL)加入该残余物(0.50g)中。通过在70℃搅拌1.5hr将混合物悬浮，之后在室温搅拌30min。通过过滤收集固体，得到标题化合物(0.45g)。
[1267] 31P(NMR)(121MHz，CDCl3，85%H3PO4)δ：92.4(dd)，93.5(dd)，94.7(dd)。
[1268] 实施例2
[1269] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(1R)-1-苯基乙基胺盐的合成
[1270]
[1271] 将(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(1R)-1-苯基乙基胺盐(8.16g)和二氯[(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(1.3mg)在无水甲醇(50ml)中的溶液在氢气气氛(1.1MPa)下在35℃搅拌26hr。浓缩后，在大约55℃将残余物溶于甲醇(25.0mL)-水(3.7mL)的混合溶剂中。在相同温度加入甲苯(225mL)后，将该混合物在25℃搅拌20hr，在0℃搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的晶体，用甲苯(25mL)洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到粗产物(6.65g)。将该粗产物进行相似的重结晶方法，使用甲醇(20.0mL)-水(3.0mL)和二异丙基醚(180mL)的混合溶剂，得到粗产物(6.16g)。将该粗产物进行相似的重结晶方法，使用甲醇(18.5mL)-水(2.8mL)和二异丙基醚(166mL)的混合溶剂，得到标题化合物(5.81g)，其为白色晶体。99.7%de。
[1272] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.32(d，3H，J=7.0Hz)，2.32(dd，1H，J=15.9，9.3Hz)，2.56(dd，1H，J=15.9，5.7Hz)，3.54-3.67(m，1H)，4.05-4.17(m，2H)，4.63(t，1H，J=9.0Hz)，6.15(1H，d，J=2.2Hz)，6.22(dd，1H，J=8.2，2.2Hz)，6.97(dd，1H，J=8.0，0.8Hz)，
7.20-7.29(m，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)。(未发现来自NH、OH和COOH的质子)
7.20-7.29(m，1H)，7.29-7.38(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)。(未发现来自NH、OH和COOH的质子)
[1273] (高效液相色谱条件)
[1274] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1275] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1276] 流速：1.0mL/min
[1277] 检测：UV220nm
[1278] 温度：30℃
[1279] 实施例3
[1280] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(1R)-1-苯基乙基胺盐的合成
[1281]
[1282] 向(6- 羟 基 -1-苯 并 呋 喃 -3-基) 乙 酸(2.80g)和 二 氯[(+)-1,2- 双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(2.1mg)中加入(1R)-1-苯基乙基胺(1.77g)和脱气的甲醇(28mL)，并将该混合物在氢气气氛(0.85MPa)下在35℃搅拌18hr。将该混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。向该浓缩的残余物中加入乙醇(14mL)和N,N-二甲基甲酰胺(7.7mL)，并将该混合物通过加热至70℃溶解。在维持相同温度的同时滴加二异丙基醚(28mL)。将该混合物冷却至5℃并搅拌1hr，并通过过滤收集固体，用二异丙基醚-甲醇(4:1，6mL)洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到粗产物(3.58g)。向该粗产物(3.00g)中加入乙醇(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，并将该混合物通过加热至60℃溶解。在维持相同温度的同时滴加二异丙基醚(39mL)，并将该混合物冷却至5℃。
将该混合物在相同温度搅拌2hr，并通过过滤收集固体，用二异丙基醚-甲醇(4:1，6mL)洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到标题化合物(2.66g)。99.7%de。
将该混合物在相同温度搅拌2hr，并通过过滤收集固体，用二异丙基醚-甲醇(4:1，6mL)洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到标题化合物(2.66g)。99.7%de。
[1283] (高效液相色谱条件)
[1284] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1285] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1286] 流速：1.0mL/min
[1287] 检测：UV220nm
[1288] 温度：30℃
[1289] 实施例4
[1290] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯的合成
[1291]
[1292] 向[(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(1R)-1-苯基乙基胺盐(1.0g)在甲醇(3mL)-甲苯(8mL)中的溶液中加入浓硫酸(0.412mg)，并将该混合物在60℃搅拌2hr。浓缩该混合物，加入甲苯(5mL)，并将该混合物再次浓缩。向该残余物中加入甲苯(5mL)、四氢呋喃(8mL)和1N盐酸(5mL)以进行萃取操作。将有机层用水、5%碳酸氢钠水溶液和水洗涤，并浓缩，并将残余物溶于甲苯(8mL)。加入活性碳(100mg)，并将该混合物在室温搅拌30min。过滤后，浓缩滤液。将获得的粗产物溶于甲苯(2mL)，加入晶种，并将该混合物在室温搅拌16hr。加入正-庚烷(6mL)，并将该混合物在室温搅拌5hr，在0℃搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的晶体，并在50℃干燥，得到标题化合物(554mg)，其为白色晶体。
99.7%ee。
99.7%ee。
[1293] 1H NMR(500MHz，CD3OD)：δ2.53(dd，1H，J=16.2，8.7Hz)，2.71(dd，1H，J=16.2，6.0Hz)，3.63-3.75(m，1H)，3.68(s，3H)，4.19(dd，1H，J=9.0，6.1Hz)，4.65(t，1H，J=9.0Hz)，
4.84(br s，1H)，6.19(d，1H，J=2.2Hz)，6.26(dd，1H，J=8.2，2.2Hz)，6.94(d，1H，J=7.3Hz)。
4.84(br s，1H)，6.19(d，1H，J=2.2Hz)，6.26(dd，1H，J=8.2，2.2Hz)，6.94(d，1H，J=7.3Hz)。
[1294] (高效液相色谱条件)
[1295] 柱：CHIRALPAK AD-RH(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1296] 流动相：水/乙腈(体积比：77/23)
[1297] 流速：1.0mL/min
[1298] 检测：UV220nm
[1299] 温度：30℃
[1300] 实施例5
[1301] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇盐的合成
[1302]
[1303] 在高压釜中称重(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(25g)、二氯[(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(19.1mg)和(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇(29.5g)，并用氩气换气。加入无水甲醇(250mL)，并将该混合物用氢气吹扫，在氢气压力(1.0MPa)下加压，并在35℃反应15hr。将该反应混合物在减压下浓缩，加入甲醇(109mL)和N,N-二甲基甲酰胺(27mL)，并将该混合物通过在50℃加热溶解。在60℃滴加异丙基醚(200mL)，加入晶种，并滴加异丙基醚(369mL)。将该混合物冷却至室温，搅拌4hr，并在冰-冷却下搅拌1hr，并通过过滤收集固体。将该固体在60℃在减压下干燥，得到标题化合物(38.98g)。99.8%de。
[1304] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.85-0.92(m，1H)，2.36(dd，J=14.19Hz)，2.59(dd，J=16.24，2.68Hz，1H)，3.55-3.65(m，1H)，4.13(dd，J=8.83Hz，1H)，4.64(t，J=8.83Hz，1H)，6.16(d，J=2.21Hz，1H)，6.23(dd，J=8.20，2.21Hz，1H)，6.93-7.00(m，1H)，7.09-7.21(m，
2H)，7.22-7.35(m，4H)，7.51(d，J=7.57Hz，2H)，7.63(dd，J=8.20Hz，2H)。
2H)，7.22-7.35(m，4H)，7.51(d，J=7.57Hz，2H)，7.63(dd，J=8.20Hz，2H)。
[1305] (高效液相色谱条件)
[1306] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1307] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1308] 流速：1.0mL/min
[1309] 检测：UV220nm
[1310] 温度：30℃
[1311] 参考例3
[1312] (6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇盐的合成[1313]
[1314] 将(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(25.00g)和(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇(29.57g)加入乙酸乙酯(175mL)中，并将该混合物通过在60℃搅拌溶解。冷却至室温后，加入异丙基醚(200mL)，并将该混合物搅拌1hr。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯-异丙基醚的混合溶剂(1:1，100mL)洗涤。将该固体在减压下在50℃干燥，得到标题化合物(53.81g)。
[1315] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ0.86(d，J=5.67Hz，3H)，3.51(br.s.，2H)，4.06-4.16(m，1H)，6.72(dd，J=8.35，2.05Hz，1H)，6.86(d，J=1.89Hz，1H)，7.10-7.15(m，
2H)，7.15-7.37(m，5H)，7.49(dd，J=8.35，1.42Hz，2H)，7.58-7.65(m，3H)。
2H)，7.15-7.37(m，5H)，7.49(dd，J=8.35，1.42Hz，2H)，7.58-7.65(m，3H)。
[1316] 实施例6
[1317] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇盐的合成
[1318]
[1319] 将(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇盐(19.64g)和二氯[(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(2.3mg)在无水甲醇(90ml)中的溶液在氢气气氛(1.1MPa)下在35℃搅拌
22hr。向该反应溶液中加入甲醇(9mL)，得到标题化合物的甲醇溶液。81.3%de
22hr。向该反应溶液中加入甲醇(9mL)，得到标题化合物的甲醇溶液。81.3%de
[1320] (高效液相色谱条件)
[1321] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1322] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1323] 流速：1.0mL/min
[1324] 检测：UV220nm
[1325] 温度：30℃
[1326] 实施例7
[1327] [(3R)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯的合成
[1328]
[1329] 将[(3R)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(R)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇盐(100g)和硫酸(30.26g)加入甲醇(120mL)中，并将该混合物在60℃搅拌2hr。冷却至室温后，将溶剂在减压下浓缩（concentration）。向该残余物中加入甲苯(831mL)、四氢呋喃(415mL)和1M盐酸(500mL)，并将该混合物分配。将有机层用水(500mL)、5%碳酸氢钠水溶液(500mL)和水(500mL)洗涤。浓缩有机层，并将甲苯(110mL)加入至残余物中。将该混合物加热至50℃，溶解，冷却至室温，并确定固体沉淀。加入正庚烷(220mL)，并将该混合物在室温搅拌5hr。冷却至5℃后，通过过滤收集固体，用甲苯-正庚烷的混合溶液(1:2，24mL)洗涤。将该固体在50℃在减压下干燥，得到标题化合物(45.19g)。99.6%ee。
[1330] (高效液相色谱条件)
[1331] 柱：CHIRALPAK AD-RH(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1332] 流动相：水/乙腈(体积比：77/23)
[1333] 流速：1.0mL/min
[1334] 检测：UV220nm
[1335] 温度：30℃
[1336] 参考例4
[1337] ((3S)-6-三氟甲基磺酰基氧基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成[1338]
[1339] 向((3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(100g)中加入吡啶(500mL)，并将该混合物在室温搅拌10min。在0-20℃滴加三氟甲磺酸酐(142g)，并将该混合物在室温搅拌1hr。将该反应混合物用水(500mL)、6M盐酸(500mL)、5%碳酸氢钠水溶液(500g)和水(500mL)洗涤。向该有机层中加入硫酸镁(40g)，并将该混合物在室温搅拌
10min并通过过滤分离。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(162.59g)，其为深红色油状物。
10min并通过过滤分离。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(162.59g)，其为深红色油状物。
[1340] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.61(dd，J=20.0，10.0Hz，1H)，2.79(dd，J=20.0Hz，5.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.83-3.93(m，1H)，4.34(dd，J=10.0Hz，1H)，4.34(dd，J=10.0，
5.0Hz，1H)，4.83(t，J=10.0Hz，1H)，6.71(d，J=5.0Hz，1H)，6.71(d，J=5.0Hz，1H)，6.76(dd，J=10.0，5.0Hz，1H)，7.20(d，J=10.0Hz，1H)。
5.0Hz，1H)，4.83(t，J=10.0Hz，1H)，6.71(d，J=5.0Hz，1H)，6.71(d，J=5.0Hz，1H)，6.76(dd，J=10.0，5.0Hz，1H)，7.20(d，J=10.0Hz，1H)。
[1341] 13C NMR(125MHz，CDCl3)δ37.6，38.8，51.7，78.0，103.6，113.1，118.6(q，1Jcf=320.3Hz)，124.9，129.9，149.6，161.1，171.7。
[1342] 参考例5
[1343] 4-甲基苯磺酸3-(甲硫基)丙基酯的合成
[1344]
[1345] 将3-甲硫基丙醇(10g)、三乙胺(14.3g)和N,N,N’,N’-四甲基-1,6-二氨基己烷(1.62g)溶于甲苯(100mL)，并将该溶液冷却至6℃或更低。在冷却至6℃或更低时，滴加甲苯磺酰氯(2.69g)溶于甲苯(66mL)的溶液，并将该混合物在6℃或更低搅拌3hr。反应后，滴加水(100mL)，并将该混合物加热至室温并分配。将有机层用水(100mL)洗涤两次并在40℃浓缩，得到标题化合物(24.1g)，其为淡黄色油状物。
[1346] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.81-1.95(2H，m)，2.03(3H，s)，2.45(3H，s)，2.49-2.53(2H，m)，4.15(2H，t，J=5.9Hz)，7.34-7.37(2H，d，J=8.0Hz)，7.78-7.80(2H，d，J=7.6Hz)。
[1347] 参考例6
[1348] 4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙基酯的合成
[1349]
[1350] 将4-甲基苯磺酸3-(甲硫基)丙基酯(29.4g)溶于甲醇，并将该混合物冷却至6℃或更低。在冷却至6℃或更低的同时，经1hr滴加oxone(注册商标；105.2g)溶于水(400mL)的溶液。在6℃或更低搅拌1hr后，将该混合物在室温搅拌14hr。加入水(800mL)，并将该混合物在6℃或更低搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的固体，并用水(400mL)洗涤两次。将该固体悬浮在甲醇(150mL)中，并将该悬浮液加热至65℃。经30min滴加水(150mL)，并将该混合物冷却至室温，并在6℃或更低搅拌1hr。通过过滤收集固体，并用水(150mL)洗涤两次。将该固体在50℃真空干燥，得到白色标题化合物(25.21g)。1
[1351] H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.17-2.28(2H，m)，2.46(3H，s)，2.91(3H，s)，3.07-3.15(2H，m)，4.18(2H，t，J=5.9Hz)，7.34-7.37(2H，d，J=8.0Hz)，7.78-7.80(2H，d，J=8.3Hz)。
[1352] 实施例8
[1353] 2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯的合成
[1354]
[1355] 将4-溴-3.5-二甲基苯酚(400.0g)、4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙基酯(727.3g)和碳酸钾(357.6g)加入N,N-二甲基甲酰胺(4000mL)中，并将该混合物搅拌。将该混合物加热至70℃，搅拌20hr，并冷却至5℃。在10℃或更低滴加水(2000mL)，加入晶种，并再次加入水(4000mL)。将该混合物在室温搅拌过夜，并在10℃或更低搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的晶体，用水(4000mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(631.0g)。
[1356] 实施例9
[1357] 2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯的合成
[1358]
[1359] 将4-溴-3.5-二甲基苯酚(40.00g)、4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙基酯(72.71g)和碳酸钾(35.75g)加入N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中，并将该混合物搅拌。将该混合物加热至70℃，搅拌46hr，并冷却至5℃。在10℃或更低滴加水(200mL)，加入晶种(60mg)，并连续加入水(400mL)。搅拌2hr后，通过过滤收集沉淀的晶体，用水(400mL)洗涤并干燥，得到标题化合物(63.08g)。
[1360] 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28-2.36(m，2H)，2.38(s，6H)，2.93-2.97(m，3H)，3.20-3.26(m，2H)，4.07(t，J=5.8Hz，2H)，6.63(s，2H)，7.26(s，1H)。
[1361] 实施例10
[1362] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1363] (均相反应实施例)
[1364]
[1365] 在氮气气氛下，将氯化钯(82.8mg)、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(387.7mg)、N,N-二甲基乙酰胺(500mL)和二异丙基乙基胺(60.4g)的混合物在70℃搅拌2hr。向获得的混合物中加入2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(100.0g)和3-甲酰基苯基硼酸(46.7g)，并将该混合物在70℃搅拌1hr。在70℃滴加脱气的水(450mL)，并将该混合物搅拌8hr。将反应混合物冷却，加入10%盐水(200mL)，并将该混合物用甲苯(600mL)萃取。将水层再次用甲苯(600mL)萃取。合并有机层，并用10%盐水(600mL)然后用水(600mL)洗涤。向该有机层中加入活性碳(10.0g)，并将该混合物在室温搅拌30min。将不溶的物质通过过滤除去，用甲苯(300mL)洗涤。在减压下浓缩滤液至
300mL，向其中加入甲苯(600mL)，并将该混合物再次浓缩至300mL。向该浓缩的溶液中加入乙醇(300mL)，并将该混合物在室温搅拌30min。滴加正庚烷(1200mL)，并将该混合物在室温搅拌1hr，在5℃搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并将该固体用乙醇-正庚烷(1:4)的混合物(300mL)洗涤，并在减压下干燥，2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛(96.0g)。
300mL，向其中加入甲苯(600mL)，并将该混合物再次浓缩至300mL。向该浓缩的溶液中加入乙醇(300mL)，并将该混合物在室温搅拌30min。滴加正庚烷(1200mL)，并将该混合物在室温搅拌1hr，在5℃搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并将该固体用乙醇-正庚烷(1:4)的混合物(300mL)洗涤，并在减压下干燥，2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛(96.0g)。
[1366] 实施例11
[1367] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1368] (非均相反应实施例)
[1369]
[1370] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(250.0g)、3-甲酰基苯基硼酸(122.5g)、磷酸三钾(330.4g)、含50%水的10%钯碳产品(12.5g)和2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(5.5g)加入至二甲基亚砜(2500mL)和水(1250mL)中。脱气和氮气替换后，将该混合物加入，并在80℃搅拌3hr。将该反应混合物静置，并除去下层的油状物成分。将该混合物冷却，加入乙酸乙酯(875mL)，并将该混合物搅拌。通过过滤除去不溶性物质，并用乙酸乙酯(625mL)洗涤。向该滤液中加入10%盐水(1500mL)，并将该混合物搅拌，并分离有机层。再次用乙酸乙酯(1500mL)萃取水层。将有机层合并，并用10%盐水(1500mL)洗涤两次。将该有机层浓缩至750mL，加入乙酸乙酯(1500mL)，并将混合物浓缩至750mL的操作再次进行两次。向该浓缩物中加入乙酸乙酯(1250mL)和活性碳(25g)，并将该混合物在室温搅拌30min。通过过滤除去不溶性物质，并用乙酸乙酯(750mL)洗涤。在减压下浓缩滤液至750mL，并在室温搅拌过夜。滴加正庚烷(3750mL)，并将该混合物在室温搅拌
2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并将该固体用乙酸乙酯-正庚烷(1:5)的混合物(750mL)洗涤，并在减压下干燥，得到2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛(235.0g)。
2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并将该固体用乙酸乙酯-正庚烷(1:5)的混合物(750mL)洗涤，并在减压下干燥，得到2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛(235.0g)。
[1371] 实施例12
[1372] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1373]
[1374] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(15.00g)、3-甲酰基苯基硼酸(7.38g)、磷酸三钾(19.83g)、钯碳(3.0g)和2,2’-双-(二苯基膦基)-1,1’-联萘(1.16g)加入至二甲基亚砜(150mL)和水(75mL)中，并将该混合物在80℃搅拌5hr。加入活性碳(1.5g)，并将该混合物在80℃加热过滤以除去不溶性物质。将滤液冷却至室温并搅拌5hr。将该滤液冷却至10℃或更低，并搅拌2hr。滴加水(120mL)，并将该混合物搅拌1hr。滴加水(150mL)，并将该混合物搅拌1hr。通过过滤收集结晶的固体，并将该固体用水(150mL)洗涤，并在减压下干燥，得到2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛(15.43g)。
[1375] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.99(s，6H)，2.97(s，3H)，3.28(t，J=7.5Hz，2H)，4.14(t，J=5.8Hz，2H)，6.67(s，2H)，7.40-7.45(m，1H)，10.05(s，1H)。
[1376] 参考例7
[1377] {2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲醇的合成
[1378]
[1379] 向2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛(50.0g)中加入乙醇(400mL)，并将该混合物搅拌10min。在25℃向该溶液中滴加单独通过溶解氢氧化钠(1.0g)于水(125mL)中配制的溶液，并加入硼氢化钠(3.28g)，并将滴定仪器的侧壁用水(50mL)洗涤。将该混合物在25℃搅拌1hr，加入活性碳(10.0g)，并将该混合物搅拌1hr。通过过滤除去不溶性物质，并用水-乙醇(1:4)的混合溶液(200mL)洗涤。在25℃加入6M盐酸至该滤液中以调节混合物至pH3.0。然后，加入1mol/L氢氧化钠水溶液以调节混合物至pH7.0。将该混合物浓缩至200mL，将壁上的附着物用水-乙醇(1:4)的混合溶液(50mL)洗涤，并将该混合物在50℃搅拌30min。滴加水(50mL)，并将该混合物在50℃搅拌30min。在25℃搅拌2hr后，滴加水(450mL)，并将该混合物在25℃搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并将固体用水(500mL)洗涤，并在60℃在减压下干燥，得到{2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲醇(47.6g)。
[1380] 实施例13
[1381] 3’-氯甲基-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯的合成
[1382]
[1383] 向{2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲醇(30.0g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(90mL)，并将该混合物搅拌20min。在25℃向该混合物中滴加单独配制的三氯氧磷(17.2g)在N,N-二甲基甲酰胺(54.0mL)中的溶液，并将该混合物在25℃搅拌4hr。滴加水(30mL)然后滴加甲醇(30mL)。加入晶种，并将该混合物搅拌1hr。
加入甲醇(120mL)，并将该混合物搅拌1hr。然后，滴加水(120mL)，并将该混合物搅拌1hr。
通过过滤收集沉淀的晶体，并用水(300mL)洗涤。将获得的晶体悬浮于水(300mL)中，并将该混合物搅拌。通过过滤收集晶体，用水(300mL)洗涤，并在60℃干燥，得到3’-氯甲基-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯(28.8g)。
加入甲醇(120mL)，并将该混合物搅拌1hr。然后，滴加水(120mL)，并将该混合物搅拌1hr。
通过过滤收集沉淀的晶体，并用水(300mL)洗涤。将获得的晶体悬浮于水(300mL)中，并将该混合物搅拌。通过过滤收集晶体，用水(300mL)洗涤，并在60℃干燥，得到3’-氯甲基-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯(28.8g)。
[1384] 实施例14
[1385] 3’-氯甲基-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯的合成
[1386]
[1387] 向{2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲醇(2.40g)中加入N,N-二甲基甲酰胺(7.2mL)，并将该混合物搅拌20min。在25℃滴加N,N-二甲基甲酰胺溶液至单独配制的三氯氧磷(1.37g)在N,N-二甲基甲酰胺(4.8mL)中的溶液中。在25℃搅拌1hr后，滴加水(2.4mL)、甲醇(12mL)和水(2.4mL)。加入晶种，并将该混合物在室温搅拌1hr，在10℃或更低搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的晶体，用水(24mL)洗涤，并在50℃在减压下干燥，得到3’-氯甲基-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯(2.33g)。
[1388] 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.00(s，6H)，2.29-2.40(m，2H)，2.97(s，3H)，3.22-3.30(m，2H)，4.10-4.15(m，2H)，4.62(s，2H)，6.45(s，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.15(s，
1H)，7.30-7.44(m，2H)。
1H)，7.30-7.44(m，2H)。
[1389] 实施例15
[1390] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1391]
[1392] 向[(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(10.0g)和3’-氯甲基-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯(17.6g)在N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液中加入磷酸三钾(16.8g)，并将该混合物在60℃搅拌3hr。加入2.4M氢氧化钠水溶液(32.9g)，并将该混合物在80℃搅拌2hr。将反应混合物冷却，加入水(100mL)，并将该混合物用甲苯(50mL)萃取。向水层中加入甲苯(50mL)，并萃取该混合物。
向获得的水层中加入丙酮(10mL)和浓盐酸(17.6mL)，并将该混合物在30℃搅拌1hr，在
50℃搅拌30min，并在25℃搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的晶体，并用丙酮-水(3:7)的混合溶液(50mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤。将获得的晶体在60℃在减压下干燥，得到[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(24.3g)。100%ee。
向获得的水层中加入丙酮(10mL)和浓盐酸(17.6mL)，并将该混合物在30℃搅拌1hr，在
50℃搅拌30min，并在25℃搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的晶体，并用丙酮-水(3:7)的混合溶液(50mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤。将获得的晶体在60℃在减压下干燥，得到[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(24.3g)。100%ee。
[1393] (高效液相色谱条件)
[1394] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1395] 流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸(体积比：50/50/0.1)
[1396] 流速：0.5mL/min
[1397] 检测：UV220nm
[1398] 温度：30℃
[1399] 实施例16
[1400] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1401]
[1402] 向[(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(85.00g)和3’-氯甲基-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯(149.91g)在N,N-二甲基甲酰胺(255mL)中的溶液中加入磷酸三钾(130.00g)，并将该混合物在60℃搅拌3hr。将该反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯(1020mL)和水(1020mL)，并将该混合物分配。将有机层用水(1020mL)和10%盐水(1020mL)洗涤，并在减压下浓缩。向该浓缩的残余物中加入二甲基亚砜(510mL)和2M氢氧化钠水溶液，并将该混合物在60℃搅拌1hr。将该混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(1020mL)洗涤。将该有机层用水(1223mL)洗涤。加入6M盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯(1020mL)萃取。将该有机层用水(1020mL)和10%盐水(1020mL)洗涤，并浓缩，得到[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(212.60g)。100%ee。
[1403] (高效液相色谱条件)
[1404] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1405] 流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸(体积比：50/50/0.1)
[1406] 流速：0.5mL/min
[1407] 检测：UV220nm
[1408] 温度：30℃
[1409] 实施例17
[1410] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸水合晶体的合成
[1411]
[1412] 向[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(15.0g)中加入丙酮(30mL)和水(10.5mL)以将其溶解。加入活性碳(0.45g)，并将该混合物在45℃搅拌10min。通过过滤除去不溶性物质，并用丙酮(7.5mL)洗涤。滴加水(3mL)至该滤液中，并将该混合物冷却至室温。加入晶种，并将该混合物搅拌30min。在20℃，经1hr分别加入水(9mL)和水(15mL)，并将该混合物在10℃搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的晶体，并用丙酮-水(1:1)的混合溶液(30mL)洗涤，然后用水(30mL)洗涤。将获得的晶体在30℃在减压下(1.5-3.0kPa)干燥，得到[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸水合晶体(14.4g)。100%ee。
[1413] (高效液相色谱条件)
[1414] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1415] 流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸(体积比：50/50/0.1)
[1416] 流速：0.5mL/min
[1417] 检测：UV220nm
[1418] 温度：30℃
[1419] 实施例18
[1420] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸水合晶体的合成
[1421]
[1422] 将[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(212.60g)溶于丙酮(510mL)。滴加水(255mL)。加入晶种，并将该混合物搅拌2hr。将该混合物冷却至10℃或更低，并搅拌2hr。在冷却至10℃或更低时，滴加水(765mL)，并将该混合物搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并用丙酮-水(1:4)的混合溶液(1360mL)洗涤。将获得的固体在50℃在减压下干燥，得到[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸水合晶体(190.94g)。100%ee。
[1423] (高效液相色谱条件)
[1424] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1425] 流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸(体积比：50/50/0.1)
[1426] 流速：0.5mL/min
[1427] 检测：UV220nm
[1428] 温度：30℃
[1429] 实施例19
[1430] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸无水晶体(C型晶体)的合成
[1431] 将[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸水合物(0.5水合物)在60℃加热30min，得到[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸无水晶体(C型晶体)。
[1432] 参考例8
[1433] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸无水晶体(A型晶体)的合成
[1434] 在55℃将[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸水合物(0.5水合物)(100mg)溶于2-丙醇(2.5mL)中。过滤后，加入加热至55℃的正-庚烷(2.5mL)，并将该混合物伴随搅拌逐渐冷却至5℃。通过过滤收集沉淀的晶体，得到[(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸无水晶体(A型晶体)(大约60mg)。
[1435] 参考例9
[1436] (6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯的合成
[1437]
[1438] 向(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(20.0g)在甲醇(300mL)中的溶液中加入浓硫酸(7mL)，并将该混合物在60℃搅拌4hr。浓缩后，向该残余物中加入乙酸乙酯(400mL)和饱和碳酸氢钠(400mL)水溶液，并进行萃取操作。将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，并将有机层用饱和盐水(400mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。在60℃将残余物溶于甲苯(60mL)中，冷却至室温，并加入晶种。加入正庚烷(120mL)，并将该混合物在室温搅拌16hr，然后在0℃搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的晶体，并在50℃干燥，得到标题化合物(19.6g)，其为白色晶体。
[1439] 1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.68(s，2H)，3.74(s，3H)，5.17(br s，1H)，6.79(dd，1H)，6.94(d，1H)，7.37(d，1H)，7.52(s，1H)。
[1440] 参考例10
[1441] [6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1442]
[1443] 向(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(17.7g)和3’-(氯甲基)-2,6-二甲基-4-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯(31.5g)在N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液中加入磷酸三钾(27.4g)，并将该混合物在70℃搅拌3hr。将该混合物冷却至室温，加入甲苯(240mL)和水(240mL)，并进行萃取操作。将水相用甲苯(240mL)萃取，并将萃取物用水(240mL)和饱和饱和盐水(240mL)洗涤，并浓缩。将获得的固体溶于二甲基亚砜(100mL)，并在室温加入2N氢氧化钠(47.2mL)。在70℃搅拌1hr和在25℃搅拌20hr后，将水层用6N盐酸酸化至pH1-2，加入水(240mL)和乙酸乙酯(240mL)，并进行萃取操作。将水层用乙酸乙酯(200mL)萃取，并将合并的有机层用水(240mL)洗涤并浓缩。将粗产物从丙酮(120mL)-水(240mL)中重结晶，并将获得的固体在60℃在减压下干燥，得到标题化合物(34.1g)，其为白色晶体。
[1444] 1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.92(s，6H)，2.05-2.21(m，2H)，3.03(s，3H)，3.18-3.30(m，2H)，3.63(s，2H)，4.00-4.15(m，2H)，5.20(s，2H)，6.71(s，2H)，6.96(dd，1H)，
7.06(d，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.48(m，3H)，7.76(s，1H)，12.44(br s，1H)。
7.06(d，1H)，7.20-7.27(m，2H)，7.35-7.48(m，3H)，7.76(s，1H)，12.44(br s，1H)。
[1445] 实施例20
[1446] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1447]
[1448] 在氩气气氛下，向高压釜容器中的[6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(522mg)、二氯[(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(7.4mg)中加入含三乙胺(0.139mL)的无水乙醇(6mL)的溶液，并将该混合物在氢气气氛(1MPa)下在
50℃搅拌24hr。将该反应混合物浓缩，加入10%柠檬酸水溶液(25mL)和乙酸乙酯(25mL)，并进行萃取操作。将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取，并将合并的有机层用水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用二异丙基醚洗涤。过滤后，将获得的固体在50℃在减压下干燥，得到标题化合物(523mg)，其为白色晶体。80.0%ee。
1
50℃搅拌24hr。将该反应混合物浓缩，加入10%柠檬酸水溶液(25mL)和乙酸乙酯(25mL)，并进行萃取操作。将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取，并将合并的有机层用水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物用二异丙基醚洗涤。过滤后，将获得的固体在50℃在减压下干燥，得到标题化合物(523mg)，其为白色晶体。80.0%ee。
1
[1449] H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.93(s，6H)，2.09-2.21(m，2H)，2.43-2.56(m，1H)，2.70(dd，1H，J=16.6，5.5Hz)，3.04(s，3H)，3.22-3.29(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，
4.10(t，2H，J=6.1Hz)，4.19(dd，1H，J=9.0，6.8Hz)，4.68(t，1H，J=9.0Hz)，5.10(s，2H)，
6.42-6.51(m，2H)，6.72(s，2H)，7.01-7.18(m，3H)，7.34-7.49(m，2H)，12.35(br s，1H)。
4.10(t，2H，J=6.1Hz)，4.19(dd，1H，J=9.0，6.8Hz)，4.68(t，1H，J=9.0Hz)，5.10(s，2H)，
6.42-6.51(m，2H)，6.72(s，2H)，7.01-7.18(m，3H)，7.34-7.49(m，2H)，12.35(br s，1H)。
[1450] (高效液相色谱条件)
[1451] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1452] 流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸(体积比：50/50/0.1)
[1453] 流速：0.5mL/min
[1454] 检测：UV220nm
[1455] 温度：30℃
[1456] 实施例21
[1457] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸无水晶体(C型晶体)的X-射线粉末衍射的测量结果示于下表中。
[1458] 表1
[1459]
[1460] 参考例11
[1461] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸无水晶体(A型晶体)的X-射线粉末衍射的测量结果示于下表中。
[1462] 表2
[1463]
[1464] 参考例12
[1465] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸水合晶体的X-射线粉末衍射的测量结果示于下表中。
[1466] 表3
[1467]
[1468]
[1469] 参考例13
[1470] 4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙基酯的合成
[1471]
[1472] 将3-甲硫基丙醇(100g)、三乙胺(143g)和N,N,N’,N’-四甲基-1,6-二氨基己烷(16g)溶于甲苯(1000mL)中，滴加溶于甲苯(660mL)的甲苯磺酰氯(179.5g)，并将该混合物在3℃搅拌3hr。反应后，加入水，并将该混合物静置和分配。向该有机层中滴加oxone(注册商标；868g)的水溶液，并将该混合物在室温搅拌大约5hr。加入水，并通过过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。将该固体在减压下干燥，得到白色标题化合物(221.1g)。
[1473] 实施例22
[1474] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1475]
[1476] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(100g)、3-甲酰基苯基硼酸(56g)、含50％水的10％钯碳产品(10g)和2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘(4g)加入二甲基亚砜(1000mL)中。加入磷酸三钾(132g)在水(500mL)中的溶液，并将该混合物在80℃搅拌1hr。将反应混合物静置，除去油状物成分，并加入乙酸乙酯。通过过滤除去不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液用10%盐水洗涤，并将有机层浓缩。加入乙酸乙酯，并将该混合物共沸蒸馏脱水。向该浓缩物中加入乙酸乙酯和活性碳(10g)，并将该混合物在45℃搅拌。通过过滤除去不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液，并滴加异丙醇。通过过滤收集沉淀的固体，并将该固体用异丙醇洗涤，并在在减压下干燥，得到2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛(92.8g)。
[1477] 实施例23
[1478] [(3S)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯的合成
[1479]
[1480] 装入甲磺酸{2’,6’-二甲基-4’-[(3-甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲基酯(0.512g，1.20mmol)、[(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸甲酯(0.237g，1.14mmol)、磷酸三钾(0.255g，1.20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.25ml)，并将该混合物在
60℃搅拌1hr。将获得的反应混合物通过高效液相色谱分析，存在标题化合物(31.9%峰面积)。
60℃搅拌1hr。将获得的反应混合物通过高效液相色谱分析，存在标题化合物(31.9%峰面积)。
[1481] (高效液相色谱条件)
[1482] 柱：YMC ODS A-302(4.6mmx150mm)
[1483] 流动相：50mM磷酸二氢钾/乙腈(体积比:4/6)
[1484] 流速：1.0mL/min
[1485] 检测：UV220nm
[1486] 温度：25℃
[1487] 实施例24
[1488] [6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1489] 向(S)-2-(6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(4.88g)和(2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(5.00g)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入磷酸三钾(4.57g)，并将该混合物在70℃搅拌3hr。将该混合物冷却至室温，加入甲苯(60mL)和水(60mL)，并进行萃取操作。将有机层用水(60mL)和10%盐水(60mL)洗涤，并浓缩。将获得的油状物溶于二甲基亚砜(30mL)，在室温加入2N氢氧化钠(8mL)。将该混合物在70℃搅拌1hr，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)，并将该混合物分配。将水层用6N盐酸酸化至pH1，加入乙酸乙酯(60mL)，并进行萃取操作。将有机层用水(60mL)洗涤，并浓缩。将该粗产物从丙酮(30mL)-水(60mL)中重结晶，并将获得的固体在60℃在减压下干燥，得到标题化合物(4.91g)，其为白色晶体。产率65%。
[1490] 实施例25
[1491] [6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1492] 向(S)-2-(6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(4.88g)和(2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(5.00g)在乙腈(15mL)中的溶液中加入磷酸三钾(4.57g)，并将该混合物在70℃搅拌3hr。将该混合物冷却至室温并浓缩，加入甲苯(60mL)和水(60mL)，并进行萃取操作。将有机层用水(60mL)和10%盐水(60mL)洗涤，并浓缩。将获得的油状物溶于二甲基亚砜(30mL)，并在室温加入2N氢氧化钠(8mL)。将该混合物在70℃搅拌1hr，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)，并将该混合物分配。将水层用6N盐酸酸化至pH1，加入乙酸乙酯(60mL)，并进行萃取操作。将有机层用水(60mL)洗涤，并浓缩。将粗产物从丙酮(30mL)-水(60mL)中重结晶，并将获得的固体在60℃在减压下干燥，得到标题化合物(4.82g)，其为白色晶体。产率64%。
[1493] 实施例26
[1494] [6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1495] 将三(二苄亚基丙酮)合二钯(0).二苄亚基丙酮溶剂合物(42.5mg)和2-(二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)(76.18mg)在甲苯(4ml)和1,2-二甲氧基乙烷(4ml)中的溶液在70℃搅拌1hr。冷却至室温后，加入(S)-2-(6-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3-二氢苯并呋喃-3-基)乙酸甲酯(864.3mg)、(2’,6’-二甲基-4’-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-[1,1’-联苯]-3-基)甲醇(1.15g)和碳酸铯(2.60g)，并将该混合物在85℃搅拌6hr。将该混合物冷却至室温并浓缩，加入甲苯(30mL)和水(30mL)，并进行萃取操作。将有机层用水(30mL)和10%盐水(30mL)洗涤，并浓缩。将获得的油状物溶于二甲基亚砜(15mL)，并在室温加入2N氢氧化钠(4mL)。将该混合物在70℃搅拌1hr，并冷却至室温。加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，并将该混合物分配。将水层用6N盐酸酸化至pH1，加入乙酸乙酯(30mL)，并进行萃取操作。将有机层用水(30mL)洗涤，并浓缩。将粗产物从丙酮(15mL)-水(30mL)中重结晶，并将获得的固体在60℃在减压下干燥，得到标题化合物(706mg)，其为白色晶体。产率53%。
[1496] 实施例27
[1497] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1498]
[1499] 装入(6-羟基-1-苯并呋喃-3-基)乙酸(0.050g，0.26mmol)、二氯[(+)-1,2-双((2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基)苯]合钌(II)-N,N-二甲基甲酰胺络合物(1.9mg，0.0026mmol)和甲醇钠(14.0mg，0.26mmol)，并用氩气吹扫。向其中加入甲醇(1mL)，并将该混合物在氢气气氛(1.0MPa)下在室温搅拌12hr。将获得的反应混合物通过液相色谱分析，得到标题化合物(转化率99.9%，光学纯度84.1%ee(S))。
[1500] (高效液相色谱条件)
[1501] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1502] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1503] 流速：1.0mL/min
[1504] 检测：UV220nm
[1505] 温度：25℃
[1506] 实施例28-37
[1507] 根据实施例27的方法进行反应。结果示于表4中。
[1508] 根据实施例1的方法制备用作催化剂的钌络合物。
[1509] 表4
[1510]Ex.配体 溶剂 碱 转化，% ee，%绝对构型
28(S)-Me-DuPHOS 甲醇 KOtBu 73.4 53.6S
29(S)-Me-DuPHOS 甲醇 NaOMe 99.9 65.0S
30(S)-Et-DuPHOS 甲醇 NaOMe 99.9 66.6S
31(S)-iPr-DuPHOS 甲醇 NaOMe 99.9 83.8R
32(S)-Me-BPE 甲醇 NaOMe 100.0 53.6S
33(S)-Ph-BPE 甲醇 NaOMe 99.8 18.4R
34(S)-MeO-BIPHEP 甲醇 NaOMe 99.5 22.3S
35(S)-SKEWPHOS 甲醇 NaOMe 29.7 5.1R
36(S)-Me-Bophoz 甲醇 NaOMe 13.6 13.6R
37(R)-iPr-DuPHOS 甲醇 K3PO4 99.9 77.4S
28(S)-Me-DuPHOS 甲醇 KOtBu 73.4 53.6S
29(S)-Me-DuPHOS 甲醇 NaOMe 99.9 65.0S
30(S)-Et-DuPHOS 甲醇 NaOMe 99.9 66.6S
31(S)-iPr-DuPHOS 甲醇 NaOMe 99.9 83.8R
32(S)-Me-BPE 甲醇 NaOMe 100.0 53.6S
33(S)-Ph-BPE 甲醇 NaOMe 99.8 18.4R
34(S)-MeO-BIPHEP 甲醇 NaOMe 99.5 22.3S
35(S)-SKEWPHOS 甲醇 NaOMe 29.7 5.1R
36(S)-Me-Bophoz 甲醇 NaOMe 13.6 13.6R
37(R)-iPr-DuPHOS 甲醇 K3PO4 99.9 77.4S
[1511] (S)-Me-DuPHOS：1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基正膦基(phosphorano)]苯
[1512] (S)-Et-DuPHOS：1,2-双[(2S,5S)-2,5-二乙基正膦基]苯
[1513] (S)-iPr-DuPHOS：1,2-双[(2S,5S)-2,5-二异丙基正膦基]苯
[1514] (S)-Me-BPE：1,2-双[(2S,5S)-2,5-二甲基正膦基]乙烷
[1515] (S)-Ph-BPE：1,2-双[(2S,5S)-2,5-二苯基正膦基]乙烷
[1516] (S)-MeO-BIPHEP：(S)-2,2’-双-(二苯基膦基)-6,6’-二甲氧基-1,1’-联苯[1517] (S)-SKEWPHOS：(2S,4S)-2,4-双(二苯基膦基)戊烷
[1518] (S)-Me-Bophoz：(S)-N-甲基-N-二苯基膦基-1-[(R)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基胺
[1519] (R)-iPr-DuPHOS：1,2-双[(2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基]苯
[1520] 实施例38
[1521] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇盐的合成
[1522] 装入(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸的外消旋体(0.05g)，加入甲醇/异丙醇(1/4)的混合溶剂，并将该外消旋体溶解。向其中加入(S)-2-氨基-1,1-二苯基丙-1-醇(0.059g，1eq)，并将该混合物在室温搅拌12hr。通过过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物(0.037g)。87.8%de
[1523] (高效液相色谱条件)
[1524] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1525] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1526] 流速：1.0mL/min
[1527] 检测：UV220nm
[1528] 温度：25℃
[1529] 实施例39-60
[1530] 根据实施例38的方法，合成非对映异构体盐。结果示于表5中。
[1531] 表5
[1532]
[1533] 胺-1：(R)-1-苯基乙基胺
[1534] 胺-2：(R)-1-(对-甲苯基)乙基胺
[1535] 胺-3：(S)-1-甲基-3-苯基丙基胺
[1536] 胺-4：(1R,2S)-2-氨基-1,2-二苯基乙醇
[1537] 胺-5：(S)-2-氨基-1,1-二苯基-1-丙醇
[1538] 胺-6：(1S,2R)-顺式-1-氨基茚满-2-醇
[1539] 实施例61
[1540] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(R)-1-苯基丙基胺盐的合成
[1541] 装入(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸的外消旋体(19mg，0.1mmol)，加入甲醇，并将该外消旋体溶解。将溶液和((R)-1-苯基丙基胺(13.5mg，0.1mmol)混合并放置。通过过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物。5.1%de
[1542] (高效液相色谱条件)
[1543] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1544] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1545] 流速：1.0mL/min
[1546] 检测：UV220nm
[1547] 温度：25℃
[1548] 实施例62
[1549] [(3S)-6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(R)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇盐的合成
[1550] 装入(6-羟基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)乙酸的外消旋体(19mg，0.1mmol)，加入甲醇，并将该外消旋体溶解。将该溶液和(R)-α,α-二苯基-2-吡咯烷甲醇(25.3mg，0.1mmol)混合并放置。通过过滤收集沉淀的晶体，得到标题化合物。9.9%de
[1551] (高效液相色谱条件)
[1552] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1553] 流动相：正己烷/乙醇/三氟乙酸(体积比：90/10/0.1)
[1554] 流速：1.0mL/min
[1555] 检测：UV220nm
[1556] 温度：25℃
[1557] 实施例63
[1558] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1559]
[1560] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(0.10g)、3-甲酰基苯基硼酸(0.05g，1.05eq)、磷酸钾(0.13g，2.0eq)和二氯化1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)-二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf))(5mg，2mol%)装入玻璃管中，向其中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和水(0.5mL)。氩气替换后，将该混合物在60℃搅拌3hr。将获得的反应混合物通过高效液相色谱分析，存在标题化合物(81.8%峰面积)。
[1561] (高效液相色谱条件)
[1562] 柱：YMC ODS A302(4.6mmx150mm)
[1563] 流动相：25mM磷酸二氢钾/乙腈(体积比：50/50)
[1564] 流速：1.0mL/min
[1565] 检测：UV220nm
[1566] 温度：25℃
[1567] 实施例64-70
[1568] 根据实施例63的方法进行反应。结果示于表6中。
[1569] 表6
[1570]实施例 钯催化剂 碱 溶剂 标题化合物面积百分比(%)
64 PdCl2(dppf) K3PO4 DMAc 82.0
65 PdCl2(dppf) LiOH DMF 79.2
66 PdCl2(dppf) LiOH DMAc 84.2
67 PdCl2(dppf) NaOH DMF 70.8
68 Pd(PPh3)4 K3PO4 THF 51.2
69 Pd(PPh3)4 LiOH THF 53.7
70 Pd(PPh3)4 NaOH THF 62.5
64 PdCl2(dppf) K3PO4 DMAc 82.0
65 PdCl2(dppf) LiOH DMF 79.2
66 PdCl2(dppf) LiOH DMAc 84.2
67 PdCl2(dppf) NaOH DMF 70.8
68 Pd(PPh3)4 K3PO4 THF 51.2
69 Pd(PPh3)4 LiOH THF 53.7
70 Pd(PPh3)4 NaOH THF 62.5
[1571] PdCl2(dppf)：二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)合钯(II)
[1572] Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)合钯(0)
[1573] 实施例71
[1574] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1575]
[1576] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(0.10g)、3-甲酰基苯基硼酸(0.05g，1.05eq)、氯化锂(0.026g，2.0eq)、乙酸钯(1.4mg，2mol%)和三-叔丁基 四氟硼酸盐(1.8mg，2mol%)装入玻璃管中，并向其中加入四氢呋喃(1mL)和水(0.5mL)。氩气替换后，将该混合物在60℃搅拌3hr。将获得的反应混合物通过高效液相色谱分析，存在标题化合物(82.9%峰面积)。
[1577] (高效液相色谱条件)
[1578] 柱：YMC ODS A302 (4.6mmx150mm)
[1579] 流动相：25mM磷酸二氢钾/乙腈(体积比：50/50)
[1580] 流速：1.0mL/min
[1581] 检测：UV220nm
[1582] 温度：25℃
[1583] 实施例72-74
[1584] 根据实施例71的方法进行反应。结果示于表7中。
[1585] 表7
[1586]Ex. 钯源 配体 碱 溶剂 标题化合物面积百分比(%)
72 Pd(OAc)2 PtBu3HBF4 NaOH DMAc 66.6
73 Pd(OAc)2 PtBu2MeHBF4 LiOH THF 60.6
74 Pd(OAc)2 PtBu2MeHBF4 NaOH DMF 56.6
72 Pd(OAc)2 PtBu3HBF4 NaOH DMAc 66.6
73 Pd(OAc)2 PtBu2MeHBF4 LiOH THF 60.6
74 Pd(OAc)2 PtBu2MeHBF4 NaOH DMF 56.6
[1587] Pd(OAc)2：乙酸钯
[1588] PtBu3HBF4：三-叔丁基 四氟硼酸盐t
[1589] PBu2MeHBF4：二-叔丁基(甲基) 四氟硼酸盐
[1590] 实施例75-81
[1591] 根据实施例71的方法进行反应。结果示于表8中。
[1592] 表8
[1593]
[1594] cataCXium ABn：苄基-二-1-金刚烷基膦
[1595] cataCXium POMetB：1-(2-甲氧基苯基)-2-(二-叔丁基膦基)-1H-吡咯
[1596] cataCXium POMeCy：1-(2-甲氧基苯基)-2-(二环己基膦基)-1H-吡咯
[1597] cataCXium PCy：1-苯基-2-(二环己基膦基)-1H-吡咯
[1598] cataCXium PIntB：1-苯基-2-(二-叔丁基膦基)-1H-吲哚
[1599] cataCXium PInCy：1-苯基-2-(二环己基膦基)-1H-吲哚
[1600] cataCXium PtB：1-苯基-2-(二-叔丁基膦基)-1H-吡咯
[1601] 实施例82-89
[1602] 根据实施例71的方法进行反应。结果示于表9中。
[1603] 表9
[1604]
[1605]
[1606] La1：2’-(二环己基膦基)-2,6-二甲氧基联苯-3-磺酸钠
[1607] La2：2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基联苯
[1608] La3：2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯
[1609] La4：2-(二环己基膦基)-2’,6’-二异丙氧基联苯
[1610] La5：2-(二环己基膦基)-2’-甲基联苯
[1611] La6：2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基联苯
[1612] La7：2-(二环己基膦基)联苯
[1613] La8：2-(二苯基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯
[1614] 实施例90
[1615] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1616]
[1617] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(1.0g)、3-甲酰基苯基硼酸(0.49g，1.05eq)、LiOH·H2O(0.26g，2.0eq)、氯化钯(11mg，2mol%)和2-(二环己基膦基)联苯(44mg，4mol%)装入反应容器中，并向其中加入N,N-二甲基乙酰胺(10mL)和水(5mL)。氮气替换后，将混合物在60℃搅拌3hr。将获得的反应混合物通过高效液相色谱分析，存在标题化合物(94.0%峰面积)。
[1618] (高效液相色谱条件)
[1619] 柱：YMC ODS A302(4.6mmx150mm)
[1620] 流动相：25mM磷酸二氢钾/乙腈(体积比：50/50)
[1621] 流速：1.0mL/min
[1622] 检测：UV 220nm
[1623] 温度：25℃
[1624] 实施例91-100
[1625] 根据实施例90的方法进行反应。结果示于表10中。
[1626] 表10
[1627]
[1628] PdCl2：氯化钯
[1629] Pd(OAc)2：乙酸钯
[1630] rac-BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘的外消旋体
[1631] DPPE：1,2-双(二苯基膦基)乙烷
[1632] P(o-tol)3：三(邻-甲苯基)膦
[1633] PCy3：三环己基膦
[1634] PtBu3：三-叔丁基膦
[1635] PnBu3：三-正丁基膦
[1636] 实施例101
[1637] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1638]
[1639] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(1.0g)、3-甲酰基苯基硼酸(0.49g，1.05eq)、磷酸三钾(1.32g，2.0eq)、10% Pd-C(PE)(0.1g，1.38mol%)、rac-BINAP(26.8mg，1.38mol%)、二甲基亚砜(10mL)和水(5mL)加入。氮气替换后，将混合物在80℃搅拌3hr。将获得的反应混合物通过高效液相色谱分析，存在标题化合物(91.2%峰面积)。
[1640] (高效液相色谱条件)
[1641] 柱：YMC ODS A302(4.6mmx150mm)
[1642] 流动相：25mM磷酸二氢钾/乙腈(体积比：50/50)
[1643] 流速：1.0mL/min
[1644] 检测：UV220nm
[1645] 温度：25℃
[1646] 实施例102-115
[1647] 根据实施例101的方法进行反应。结果示于表11中。
[1648] 表11
[1649]实施例 钯催化剂 配体 标题化合物面积百分比(%)
102 10%Pd-C(AE) rac-BINAP 89.7
103 10%Pd-C(OH) rac-BINAP 90.8
104 5%Pd-C(P) rac-BINAP 75.7
105 5%Pd-C(B) rac-BINAP 44.2
106 10%Pd-C(PE) DPPE 77.1
107 10%Pd-C(PE) DPPB 77.1
108 10%Pd-C(PE) DPPP 78.7
109 10%Pd-C(PE) DPEphos 67.2
110 10%Pd-C(PE) P(o-tol)3 44.7
111 10%Pd-C(PE) PCy3 37.6
112 10%Pd-C(AE) DPPE 81.2
113 10%Pd-C(OH) DPPE 77.5
114 10%Pd-C(AE) DPPF 87.0
115 10%Pd-C(OH) DPPB 77.7
102 10%Pd-C(AE) rac-BINAP 89.7
103 10%Pd-C(OH) rac-BINAP 90.8
104 5%Pd-C(P) rac-BINAP 75.7
105 5%Pd-C(B) rac-BINAP 44.2
106 10%Pd-C(PE) DPPE 77.1
107 10%Pd-C(PE) DPPB 77.1
108 10%Pd-C(PE) DPPP 78.7
109 10%Pd-C(PE) DPEphos 67.2
110 10%Pd-C(PE) P(o-tol)3 44.7
111 10%Pd-C(PE) PCy3 37.6
112 10%Pd-C(AE) DPPE 81.2
113 10%Pd-C(OH) DPPE 77.5
114 10%Pd-C(AE) DPPF 87.0
115 10%Pd-C(OH) DPPB 77.7
[1650] Pd-C：钯碳
[1651] AE、OH、P、B和PE表示钯碳的类型(N.E.CHEMCAT CORPORATION生产)
[1652] rac-BINAP：2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘的外消旋体
[1653] DPPE：1,2-双(二苯基膦基)乙烷
[1654] DPPP：1,3-双(二苯基膦基)丙烷
[1655] DPPB：1,4-双(二苯基膦基)丁烷
[1656] DPPF：1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
[1657] DPEphos：双[2-(二苯基膦基)苯基]醚
[1658] P(o-tol)3：三(邻-甲苯基)膦
[1659] PCy3：三环己基膦
[1660] 实施例116
[1661] 2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-甲醛的合成
[1662]
[1663] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(50.0g)和3-甲酰基苯基硼酸(24.5g，1.05eq)溶于二甲基亚砜(500mL)中，并加入10%Pd-C(PE型)(725.0mg，
0.2mol%)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(171.6mg，0.2mol%)。氮气替换后，在减压下进行脱气操作三次，并将混合物在内部温度80±5℃搅拌1hr。在相同温度将单独配制的磷酸三钾(66.1g，2.0eq)/水(250mL)溶液加入该反应混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌4.5hr。冷却至60℃后，将混合物分配。向有机层中加入乙酸乙酯(175mL)，并将混合物冷却至30℃。将Pd-C滤除，并用乙酸乙酯(125mL)洗涤。向该滤液中加入10%盐水(300mL)，并将混合物分配。将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并有机层并用10%盐水(300mLx2)洗涤。将有机层浓缩至大约150mL，向残余物中加入乙酸乙酯(300mL)，并将混合物浓缩至大约150mL。向残余物中加入乙酸乙酯(250mL)和活性碳ShirasagiA(5g)，并将混合物搅拌30min。将活性碳滤除，并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。浓缩滤液至大约150mL，并将混合物在室温搅拌过夜。滴加庚烷(750mL)，并将混合物在室温搅拌2hr。将晶体过滤，并用乙酸乙酯/庚烷(25mL/125mL)洗涤。将晶体在60℃在减压下干燥，得到标题化合物(46.9g，产率90.0%)。
0.2mol%)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(171.6mg，0.2mol%)。氮气替换后，在减压下进行脱气操作三次，并将混合物在内部温度80±5℃搅拌1hr。在相同温度将单独配制的磷酸三钾(66.1g，2.0eq)/水(250mL)溶液加入该反应混合物中，并将该混合物在相同温度下搅拌4.5hr。冷却至60℃后，将混合物分配。向有机层中加入乙酸乙酯(175mL)，并将混合物冷却至30℃。将Pd-C滤除，并用乙酸乙酯(125mL)洗涤。向该滤液中加入10%盐水(300mL)，并将混合物分配。将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并有机层并用10%盐水(300mLx2)洗涤。将有机层浓缩至大约150mL，向残余物中加入乙酸乙酯(300mL)，并将混合物浓缩至大约150mL。向残余物中加入乙酸乙酯(250mL)和活性碳ShirasagiA(5g)，并将混合物搅拌30min。将活性碳滤除，并用乙酸乙酯(150mL)洗涤。浓缩滤液至大约150mL，并将混合物在室温搅拌过夜。滴加庚烷(750mL)，并将混合物在室温搅拌2hr。将晶体过滤，并用乙酸乙酯/庚烷(25mL/125mL)洗涤。将晶体在60℃在减压下干燥，得到标题化合物(46.9g，产率90.0%)。
[1664] 实施例117
[1665] [(3R)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基]乙酸的合成
[1666]
[1667] 在氮气气氛下，在手套箱中，将[6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲氧基)-1-苯并呋喃-3-基]乙酸(52mg/mL，0.1mmol/mL)、含有三乙胺(0.007mL/mL，0.05mmol/mL)的甲醇/THF溶液(1:1，0.02mL)，含有二氯-对-伞花烃钌(II)二聚体(2.5mg/mL，0.004mmol/mL)的甲醇/THF溶液(1:1，0.01mL)和含有旋光的配体(R)-(S)JOSIPHOS(2.5mg/mL，0.0038mmol/mL)的甲醇/THF溶液(1:1，0.026mL)加入玻璃微型管中。将微型管装入高压釜中，密封，并将混合物在氢气气氛(1MPa)下在50℃搅拌24hr。将反应混合物用正己烷/异丙醇溶液(1:1，1mL)稀释，通过高效液相色谱分析，存在标题化合物(转化率27%，41%ee)。
[1668] (R)-(S)-JOSIPHOS：(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二环己基膦[1669] (高效液相色谱条件)
[1670] 柱：CHIRALPAK AD-H(DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.生产)
[1671] 流动相：正己烷/异丙醇/三氟乙酸(体积比：50/50/0.1)
[1672] 流速：0.5mL/min
[1673] 检测：UV220nm
[1674] 温度：30℃
[1675] 实施例118-125
[1676] 根据实施例117的方法，使用表12中所示的旋光的配体进行反应。结果示于表12中。
[1677] 表12
[1678]实施例 配体 ee，% 转化率，% 绝对构型
118 (R)-(S)Lb1 80.2 99.6 R
119 (R)-(S)Lb2 84.2 97.4 R
120 (S)-(R)Lb3 98.0 89.7 S
121 (R)-(S)Lb4 92.2 80.1 R
122 (R)-(S)Lb5 80.3 98.7 R
123 (R,R)Lb6 50.6 96.2 R
124 (R,R)Lb7 85.3 100 S
125 (R,R)Lb8 10.0 89.5 R
118 (R)-(S)Lb1 80.2 99.6 R
119 (R)-(S)Lb2 84.2 97.4 R
120 (S)-(R)Lb3 98.0 89.7 S
121 (R)-(S)Lb4 92.2 80.1 R
122 (R)-(S)Lb5 80.3 98.7 R
123 (R,R)Lb6 50.6 96.2 R
124 (R,R)Lb7 85.3 100 S
125 (R,R)Lb8 10.0 89.5 R
[1679]
[1680] (R)-(S)Lb1：(R)-1-[(S)-2-(二苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦
[1681] (R)-(S)Lb2：(R)-1-[(S)-2-[双(4-甲氧基-3.5-二甲基苯基)膦基]二茂铁基]乙基二-叔丁基膦
[1682] (S)-(R)Lb3：(S)-1-[(R)-2-(二-2-呋喃基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦[1683] (R)-(S)Lb4：(R)-1-[(S)-2-(二-对-氟苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦
[1684] (R)-(S)Lb5：(R)-1-[(S)-2-(二-对-甲氧基苯基膦基)二茂铁基]乙基二-叔丁基膦
[1685] (R,R)Lb6((R)-Me-BPE)：1,2-双[(2R,5R)-2,5-二甲基正膦基]乙烷i
[1686] (R,R)Lb7((R)-Pr-DuPHOS)：1,2-双[(2R,5R)-2,5-二异丙基正膦基]苯
[1687] (R,R)Lb8((R)-Et-FerroTANE)：1,1’- 双 [(2R,4R)-2,4- 二 乙 基 正 膦 基(phosphotano)]二茂铁
[1688] 实施例126
[1689] {2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲醇的合成
[1690]
[1691] 将2-溴-1,3-二甲基-5-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]苯(1.0g)、3-羟基甲基苯基硼酸(0.497g，1.05eq)、三苯基磷(65.3mg，0.08eq)和四丁基溴化铵(50.2mg，0.05eq)溶于四氢呋喃(12mL)中。加入磷酸三钾(1.98g，3eq)在水(5mL)中的溶液，在氮气气氛下加入乙酸钯(14.0mg)。将混合物在加热回流下搅拌8hr。向反应混合物中加入乙酸乙酯(12mL)，并除去不溶性物质。将滤液分配，并将有机层用10%盐水洗涤。用活性碳处理后，加入乙醇，并将混合物在减压下浓缩。向获得的油状物中加入乙酸乙酯(3mL)，并将油状物溶解。加入正-庚烷(10mL)以结晶。通过过滤收集获得的晶体，并干燥，得到标题化合物(0.893g)。
[1692] 实施例127
[1693] 甲磺酸{2’,6’-二甲基-4’-[(3-甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲基酯[1694]
[1695] 装入{2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲醇(1.0g，2.87mmol)、三乙胺(0.435g，4.30mmol)和四氢呋喃(10mL)，并在4-9℃滴加甲磺酰氯(0.39g，3.44mmol)。在4-9℃搅拌1hr后，向反应混合物中加入水(30mL)和乙酸乙酯(10mL)，并通过分离收集有机层。将有机层用水(10mL)洗涤并浓缩，得到粗产物(1.50g)，其为棕色油状物。在冷却下，放置粗产物4hr以结晶。向其中加入二异丙基醚，并将晶体粉碎并通过过滤收集，得到甲磺酸{2’,6’-二甲基-4’-[(3-甲基磺酰基)丙氧基]联苯-3-基}甲基酯(1.06g)。
1
1
[1696] H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.04(6H，s)，2.3-2.4(2H，m)，2.92(3H，s)，2.96(3H，s)，3.2-3.3(2H，m)，4.13(2H，t，J=5.7Hz)，5.27(2H，s)m，6.65(2H，s)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.5(2H，m)。
+
+
[1697] EI-MS m/e426[m]
[1698] 元素分析：计算值C20H26O6S2：C，56.32；H，6.14；S，15.03。实测值：C，56.33；H，6.22；S，14.81。
[1699] 工业实用性
[1700] 本发明提供旋光的二氢苯并呋喃衍生物的制备方法，其既方便又具有高立体选择性。所述方法可用于制备具有旋光的二氢苯并呋喃环的化合物，后者可用作预防或治疗糖尿病等的药物。
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