[0001] 本申请声明要求于2017年9月26日提交的发明名称为“Methods of Determining treatment with Immune Modulating Therapies in Cancer Subjects(癌症受试者以免疫调节治疗的决定方法)”的美国临时申请案号No.62/399,766；以及于2017年10月25日提交的、发明名称为“Methods of Treating Cancer Subjects with Immune Modulating Therapies and Regulators of Lymphatic Biology(癌症受试者以免疫调节治疗以及以淋巴生物调节剂的治疗方法)”的美国临时申请案号No.62/124,488，此两个申请案其申请日的权益，其所揭露的内容借由整体且全面的交互引用而在此互相并入。

[0002] 此揭露涉及癌症诊断与治疗的领域，特别是对于具有淋巴系统失调的受试者的癌症施用免疫调节治疗。

[0003] 患有淋巴系统失调的患者对于免疫调节疗法是没有反应的，因为免疫调节疗法必须依赖免疫细胞的启动、抗原的呈现或抗原的运送。以癌症免疫调节疗法治疗的肿瘤患者，不会有反应。因为没有反应，因此患者的肿瘤特别快速地从微反应进展到无反应期。同样地，这类患者与没有淋巴系统失调或功能障碍的患者相比，其总体存活率极差。此外，具有淋巴管癌扩散或淋巴管侵犯的患者，由于其免疫细胞无法活化与启动，因此对此类癌症免疫调节疗法也不会有反应。小鼠黑色素瘤动物模型显示，一出生就没有淋巴管的转基因动物，在肿瘤部位不会有局部肿瘤免疫浸润、特异性CD8T细胞、抗原呈现细胞与树突细胞。

[0004] 总结而言，先前的研究检视了阻断VEGF-C及其受体对肿瘤转移的影响，其已经探讨了不同拮抗剂对预防原发性肿瘤转移性扩散的作用。但这些先前的研究并未讨论在去除原发性肿瘤后，这些拮抗剂对于已经形成的远处转移的进展的影响。本领域所急需的是，在原发性肿瘤已被去除或无法切除的情况下，对于已经转移的病例其治疗的组合与方法。

[0005] 相关技术的前述范例以及其相关的限制，都是说明性而且非唯一的。在阅读规范和研究附图后，相关领域的其他限制对于本领域技术人员而言，将变得清晰易见。

[0006] 以下的实例及其相关事项均连同其组合以及方法加以描述并图解，这些是属于范例性与说明性的，不限制其范围。在各种实例中，上述所提及的一个或多个问题已经被减少或消除了，而其他实例则被导向其他的改进。

[0007] 本文所提供的是受试者真正所需要，治疗癌症的方法。该方法包括，在受试者的淋巴系统失调的情况下，让受试者施用治疗量的药物以调节失调的淋巴系统，并让受试者施用治疗量的免疫修饰疗法。或者，在淋巴系统失调的情况下，让受试者施用治疗量的免疫调节疗法，此免疫调节疗法的运作并不依赖免疫细胞启动(immune-cell priming)、抗原运送(antigen trafficking)、抗原呈现(antigen presentation)及它们的任何组合。

[0008] 此外，本文也提供了在有此需要的受试者中，使用免疫调节疗法进行癌症治疗的决定方法。此方法包含了评估受试者的淋巴系统是否失调。在淋巴系统失调的情况下，在施用治疗量的免疫调节疗法以治疗让受试者的癌症之前，确定淋巴系统的治疗方法。或者，在淋巴系统失调的情况下，选择免疫调节疗法来治疗受试者的癌症，此免疫调节疗法并不依赖免疫细胞启动、抗原运送、抗原呈现及其任何组合。

[0009] 另外的实施例和重点会部分地在后续的说明书中陈述，有部分则会在本领域的技术人员于阅读规范后得以理解，或者可以通过本文讨论的实例的练习加以学习。借由参考规范和附图的剩余部分，可以对某些特定实例的本质与优点得到进一步的理解，这形成了本揭露的一部分。附图的简要说明

[0010] 本揭露借由以下结合附图的详细描述得以容易理解，其中相同的参考编号标记表示相同的结构元件。附图提供了本揭露的实例或其相关事项，并且不限制本揭露的范围。

[0011] 图1是一般淋巴生物学的示意图，显示出调节肿瘤淋巴管生成的分子。请参见Stacker等人的期刊著作，“癌症中的淋巴管生成和淋巴管重塑，(Lymphangiogenesis and lymphatic vessel remodeling in cancer)，”自然综述癌(Nature Reviews Cancer)，14：159-172(2014)，在此引入作为参考文献。

[0012] 图2是显示配体VEGF家族及其各自与VEGFR的结合模式的示意图。参见Karkkainen等人的期刊著作，“淋巴内皮：转移研究的新前沿(Lymphatic endothelium：a  new frontier of metastasis research)”，天然细胞生物学(Nature Cell Biology)，4：E2-E5(2002)。

[0013] 图3显示了使用免疫修饰疗法进行癌症治疗的疾病无进展存活率(％)随时间天数的变化。生物标记为阳性的患者其中位生存期为50天。生物标记为阴性的患者其中位生存期为151天。进展或死亡的HR为0.48(95％CI，025.-0.91)，在P＜0.025的情况下下。

[0014] 图4显示了受试者的部分反应或完全反应(PR/CR)。第一次的部分反应用椭圆表示。实线三角形则表示持续的反应。生物标记为阴性的患者其N＝18/95(19％)。生物标记为阳性的患者其N＝0/95(0％)。

[0015] 图5显示持续至少180天的疾病稳定(SD)或部分反应(PR)的临床反应。第1-26行是生物标记阴性患者。第27行是生物标记阳性患者。

[0016] 图6显示出以天数作为时间函数的总存活率(％存活率)。生物标记为阳性的患者其存活中位数为47至67天。生物标记为阴性的患者其存活中位数为445天。

[0017] 图7显示以天数作为时间函数的疾病无恶化存活率(％)变化。生物标记为阳性的患者其存活中位数为47至68天。生物标记为阴性的患者其存活中位数为189天。

[0018] 本文所提供的是一种用于确定在有此需要的受试者中使用免疫调节疗法作为癌症治疗的方法。此方法包含了评估受试者的淋巴系统是否失调。在淋巴系统失调的情况下，在施用治疗量的免疫调节疗法治疗受试者的癌症之前，先确定淋巴系统的治疗方法。或者，在淋巴系统失调的情况下，选择免疫调节疗法来治疗受试者中的癌症，此免疫调节疗法并不依赖免疫细胞启动、抗原运送、抗原呈现及其任何组合。

[0019] 调节肿瘤淋巴管生成的分子如图1所示，细胞外存在可溶性配体，细胞表面有同源受体，细胞核内有转录因子。血管内皮生长因子C(VEGFC)和VEGFD是指这些蛋白质经过蛋白水解加工的生物活性形式。大多数的配体都可以促进淋巴管生成，而转化生长因子-β(TGFβ)则会抑制淋巴管生成。其他分子也已知会参与胚胎中的淋巴发育，例如胶原蛋白以及与钙结合含EGF区域的蛋白1(CCBE1；未显示)，其在肿瘤淋巴管生成中所扮演的角色则尚未显示。肿瘤细胞与淋巴管的相互作用可以经由肿瘤细胞所表现的自体趋化因子如CC-趋化因子配体21(CCL21)及其受体(若CCL21则为CCR7)，通过间质液的流动(部分由于淋巴引流造成)而被促进。在淋巴管内皮细胞(LECs)上所表现出的CCL21，可以促进肿瘤细胞经由CCR7依赖性机制进入淋巴管。产生的淋巴管生成生长因子如VEGFC和VEGFD，可以促进肿瘤附近新淋巴管的形成与淋巴管的扩大，这增加了肿瘤细胞与淋巴管相互作用的表面积。VEGFC也可以以自分泌的方式促进肿瘤细胞侵袭，并且可以提高淋巴管上CCL21的产生。其他列出的缩写是15-PGDH、15-羟基前列腺素脱氢酶、ANGPT2、血管生成素2、COUPTF2、COUP转录因子2、COX2、环加氧酶2、CSF1、群落刺激因子1、EGF、表皮生长因子、EGFR、EGF受体、EPO、促红细胞生成素、EPOR、EPO受体、FGF、成纤维细胞生长因子、FGFR、FGF受体、FOXC2、叉头盒蛋白C2、PDGF-BB、血小板衍生生长因子BB、PDGFR、PDGF受体、PROX1、prospero同源框蛋白1、RAMP2、受体活性修饰蛋白2、S1P、鞘氨醇-1-磷酸、TGFβR、TGFβ受体、VEGFR、VEGF受体。

[0020] VEGF家族的配体和它们各自与VEGFR的结合模式显示于图2中。VEGFR-1与神经毡蛋白-1(NRP-1)在血管ECs中有表现，VEGFR-3与NRP-2在淋巴ECs中表现，而VEGFR-2在两种细胞谱系中都有表现。VEGFR-2是主要的信号传导受体，因为它可以激活下游几个信号分子(圆圈)，并且诱发诸如细胞增殖、迁移与存活的反应。蛋白激酶C(PKC)调控的MEK/ERK途径会产生增殖信号，与PI3-激酶/Akt途径活化时可以调控细胞的存活相反。局部粘着斑激酶(FAK)与PI3-激酶则通过刺激肌动蛋白的重组，以及募集肌动蛋白-锚定蛋白到粘着斑来迁移细胞。VEGF-C和VEGF-D是VEGFR-3的配体，它们可以通过激活MEK/ERK和PI3-激酶/Akt途径，来诱发LEC存活、迁移和生长。然而，在蛋白水解切割后，VEGF-C和VEGF-D也可以与VEGFR-2结合并加以激活，刺激BEC和LEC。特殊但重覆的受体专一性与受体表现模式，决定了VEGF如何能够差异地靶向血管和/或淋巴内皮。

[0021] 淋巴系统可以通过影像进行评估。影像可以包括一种或多种选自如下的所组成的组中：计算机辅助断层摄影(CAT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层摄影(PET)、淋巴闪烁成像，以及具放射性标记剂的放射摄影术。影像可以是计算机辅助断层摄影(CAT)。影像可以是磁共振影像(MRI)。影像可以是正电子发射断层扫描(PET)。影像可以是淋巴闪烁成像。影像可以是具放射性标记剂的放射摄影术。

[0022] 淋巴系统的评估可以通过选自D2-40、平足蛋白(podoplanin)、CD34和LYVE-1群组的多种第一因子的其中之一，测量其组织样品中的浓度而决定。

[0023] 第一因子可能是D2-40，一种分子量40,000，O-位点连接的唾液酸糖蛋白的单克隆抗体，其与淋巴内皮上的抗固定的抗原决定位反应。

[0024] 第一因子可能是平足蛋白(podoplanin)。

[0025] 第一因子可能是CD34。造血干细胞抗原CD34(也称为CD34抗原)在人体中是由CD34基因编码的蛋白质。CD34是细胞表面糖蛋白分化成的族群，功能为细胞-细胞粘附因子。CD34也可以介导干细胞与骨髓细胞外基质或直接与基质细胞的附着。

[0026] 第一因子可能是LYVE-1。淋巴管内皮透明质酸受体1(LYVEl)，也称为具有细胞外连接结区1(XLKD1)，是一个含有链接区的hyaladherin，是一种能够与透明质酸(HA)结合的蛋白质，与主要HA受体CD44同源。在人体中是由LYVE1基因编码的蛋白质。

[0027] 组织样品可能也可以同时染色上选自由以下所组成的组中的一种或多种第二因子：血管生成素-1、血管生成素-2、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2、卵泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C以及VEGF-D，以确定淋巴管内这些因子的浓度。

[0028] 第二因子可能是血管生成素-1。第二個因子可能是血管生成素-2。

[0029] 第二因子可能是BMP-9，也称为GDF2，含有N端类TGF-β的前肽(pro-peptide)(前区)(56-2570氨基酸)，以及C端转化生长因子β超家族区域(325-428)。GDF2(BMP9)被分泌为前复合物，其由BMP9生长因子二聚体以开放式结构非共价结合的方式，与两个BMP9前区域分子结合所组成。

[0030] 第二因子可能是表皮生长因子(EGF)，其借由与其受体EGFR结合来刺激细胞的生长与分化。人的EGF是6kDa的蛋白质，具有53个氨基酸和三个分子内二硫键。

[0031] 第二因子可能是内皮糖蛋白(endoglin，ENG)，它是细胞表面上第I型的膜糖蛋白，并且是TGFβ受体复合物的一部分。内皮糖蛋白通常也称为CD105、END、FLJ41744、HHT1、ORW与ORW1。内皮糖蛋白在血管生成中具有至关重要的作用，因此，它成为肿瘤生长、癌细胞存活与移转至体内其他部位的一个重要蛋白质。

[0032] 第二因子可能是内皮素-1(ET-1)，也称为前内皮素-1(PPET1)，是一种有效的血管收缩剂，在人体中由EDN1基因编码并由血管内皮细胞产生。由该基因编码的蛋白质经过蛋白水解加工，释放出称为内皮素1的分泌肽。內皮素1是人的内皮素的三种同型异构物之一。

[0033] 第二因子可能是肝素结合生长因子1(FGF-1)，它在人体中是由FGF1基因编码的蛋白质。

[0034] 第二因子可能是肝素结合生长因子2(FGF-2)，它在人体中是由FGF2基因编码的蛋白质。

[0035] 第二因子可能是滤泡抑素，也称为“激活素结合蛋白”。滤泡抑素在人体内是由FST基因所编码的蛋白质。滤泡抑素是一种在高等动物的所有组织中都会表现的自分泌糖蛋白。

[0036] 第二因子可能是粒细胞群落刺激因子(G-CSF或GCSF)，也称为群落刺激因子3(CSF 3)。G-CSF是一种糖蛋白，可以刺激骨髓产生粒细胞与干细胞，并将其释放到血液中。就功能上而言，它是一种细胞激素与荷尔蒙，是一种群落刺激因子，并且由许多不同的组织所产生。天然存在的G-CSF的药物类似物称为非格司亭(filgrastim)与来格司亭
(lenograstim)。G-CSF也会刺激嗜中性白血球前驱物以及成熟嗜中性白血球的存活、增殖、分化与功能。

[0037] 第二因子可能是肝素结合类EGF生长因子(HB-EGF)，它是EGF蛋白家族的成员，在人体中由HBEGF基因编码。类HB-EGF生长因子被合成为附着于膜上的促有丝分裂及趋化的糖蛋白。由单核细胞与巨噬细胞产生的表皮生长因子，由于对肝素的亲和力，因此被称为HB-EGF。它在伤口愈合、心脏肥大、心脏发育与功能中，扮演一定的角色。HB-EGF是一种87个氨基酸的糖蛋白，具有高度调控的基因表达。胞外区域的脱落造成HB-EGF的可溶解成熟形式，其影响了平滑肌细胞与成纤维细胞的促有丝分裂以及趋化因子。跨膜形式的HB-EGF是白喉毒素的独特受体，并且在细胞的近分泌信号传导中作用。两种形式的HB-EGF都参与了正常的生理过程与病理过程，包括肿瘤进展和转移、器官增生与动脉粥样硬化疾病。HB-EGF可以结合细胞表面上的两个位置：硫酸肝素蛋白多醣以及会影响细胞与细胞相互作用的EGF受体。

[0038] 第二因子可能是肝细胞生长因子(HGF)或分散因子(SF)。HGF是旁分泌细胞生长、运动与形态发生因子。HGF是由间质细胞分泌，主要针对上皮细胞与内皮细胞进行作用，但也作用于造血干细胞与T细胞。它在胚胎的器官发育中扮演着主要的角色，特别是在肌生成、成体器官再生与伤口愈合上。

[0039] 第二因子可能是类胰岛素生长因子1(IGF-1)，也称为生长调节素C。IFG-1在人体中是由IGFl基因编码的蛋白质。IGF-1也被称为“硫酸化因子”，其作用被称为“不可抑制的类胰岛素活性”(NSILA)。

[0040] 第二因子可能是介白素8(IL-8或趋化因子(C-X-C基序)配体8，(CXCL8)，是由巨噬细胞以及其他细胞类型如上皮细胞、气管平滑肌细胞与内皮细胞产生的趋化因子。内皮细胞可以储存IL-8在它们的储存囊泡血管内皮细胞棒管状小体(Weibel-Palade body)中。在人体中，介白素-8蛋白质是由CXCL8基因所编码。IL-8最初被制造出来是作为99个氨基酸的前驱肽，然后经过切割以产生几种活化的IL-8异构物。在培养中，由巨噬细胞所分泌的72-氨基酸肽是主要的形式。

[0041] 第二因子可能是瘦蛋白。瘦素(Leptin)是一种“饱腹激素”，是一种由脂肪细胞产生的激素，通过抑制饥饿来帮助调节能量平衡。瘦素跟饥饿激素(hormone ghrelin)(饥饿荷尔蒙)的作用是相反的。两种激素均作用于下视丘弓状核中的受体，以调节食欲达到能量的动态平衡。在肥胖症中，对瘦蛋白的敏感性降低，会导致尽管已储存了高能量，仍无法侦测到饱腹感。

[0042] 第二因子可能是基质金属蛋白酶2(MMP-2)。MMP-2也称为72kDa第IV型的胶原蛋白酶以及明胶酶A，在人体中MMP-2是一种酶，由MMP-2基因编码。MMP2基因位于第16号染色体12.2的位置。

[0043] 第二因子可能是基质金属蛋白酶9(MMP-9)。MMP-9也称为92kDa第IV型胶原蛋白酶、92kDa明胶酶或明胶酶B(GELB)，是一种基质蛋白，属于参与细胞外基质降解的锌-金属蛋白酶家族的一类酶。在人体中由MMP9基因编码信号肽，这是一种前肽(propeptide)，催化结构域插入三个重复的纤维蛋白第II型结构域，再接上C-端类血红素结合蛋白的结构域。

[0044] 第二因子可能是神经纤毛蛋白-1(NRP-1)，在人体中由NRP1基因编码的蛋白质。在人体中，神经毡蛋白1的基因位于10p11.22。

[0045] 第二因子可能是神经纤毛蛋白-2(NRP-2)。NRP-2在人体中是由NRP2基因编码的蛋白质。此基因编码了神经纤毛蛋白受体蛋白家族的其中一个成员。其编码的跨膜蛋白会结合SEMA3C蛋白{sema区、免疫球蛋白区(Ig)、短碱性区、分泌的、(semaphorin)3C}以及SEMA3F蛋白{sema区、免疫球蛋白区(Ig)、短碱性区、分泌的、(semaphorin)}3F}，并与血管内皮生长因子(VEGF)相互作用。该蛋白质可能在心血管发育、轴突导向以及肿瘤发生中扮演一定角色。编码此基因不同异构型的多种转录体已经被发现了。

[0046] 第二因子可能是血小板衍生生长因子(PDGF)，是调节细胞生长与分裂的许多生长因子之一。PDGF在血管形成(血管生成)、已存在的血管组织中血管的生长、有丝分裂亦即间质细胞(如成纤维细胞、成骨细胞、肌腱细胞、血管平滑肌细胞与间质干细胞)的增殖、间质细胞的趋化性、定向迁移中扮演重要的角色。血小板衍生生长因子是二聚体糖蛋白，可以由两个A亚单位(PDGF-AA)、两个B亚单位(PDGF-BB)或每个亚单位各一(PDGF-AB)组成。

[0047] 第二因子可能是磷脂酰肌醇-聚糖生物合成F类蛋白(PIGF)。

[0048] 第二因子可能是胎盘生长因子(PGF)，一种在人体内由PGF基因编码的蛋白质。PGF是VEGF(血管内皮生长因子)亚家族的成员。在妊娠期间PGF的主要来源是胎盘滋养细胞。PGF也在许多其他组织中表现，包括绒毛滋养层。

[0049] 第二因子可能是酪氨酸激酶，具有类免疫球蛋白与类EGF区1和2(TIE1/2)，这是一种血管生成素受体，在人体内由TIE1基因所编码。

[0050] 第二因子可能是血管内皮生长因子A(VEGF-A)。第二因子可以是血管内皮生长因子C(VEGF-C)。第二因子可以是血管内皮生长因子D(VEGF-D)。

[0051] 淋巴系统可以使用基于流式细胞仪的多重测定法，或酶联免疫吸附测定法所测量的升高的水平而得到评估。淋巴系统可以使用基于流式细胞仪的多重测定法所测量的升高的水平得到评估。淋巴系统可以使用酶联免疫吸附测定法所测量的升高的水平得到评估。

[0052] 可以选择免疫组织化学、基因表达图谱，以及以聚合酶链锁反应(PCR)扩增淋巴管生成调节基因的cDNA，以上一种或多种技术来测量表达浓度以进行对淋巴系统的评估。可以使用免疫组织化学，来测量表达浓度以进行对淋巴系统的评估。可以使用基因表达图谱，来测量表达浓度以进行对淋巴系统的评估。可以通过测量的表达水平评估淋巴系统。可以使用聚合酶链锁反应(PCR)扩增淋巴管生成调节基因的cDNA，来测量表达浓度以进行对淋巴系统的评估。

[0053] 淋巴管生成调节基因可以是选自由下列基因所组成的组中的一个或多个：血管生成素-1、血管生成素-2、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2、卵泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C以及VEGF-D。淋巴管生成调节基因可以是血管生成素-1。淋巴管生成调节基因可以是血管生成素-2。淋巴管生成调节基因可以是BMP-9。淋巴管生成调节基因可以是EGF。淋巴管生成调节基因可以是内皮糖蛋白。淋巴管生成调节基因可以是内皮素-1。淋巴管生成调节基因可以是FGF-1。淋巴管生成调节基因可以是FGF-2。淋巴管生成调节基因可以是卵泡抑素。淋巴管生成调节基因可以是G-CSF。淋巴管生成调节基因可以是HB-EGF。淋巴管生成调节基因可以是HGF。淋巴管生成调节基因可以是IGF。淋巴管生成调节基因可以是IL-8。淋巴管生成调节基因可以是瘦蛋白。淋巴管生成调节基因可以是MMP-2。淋巴管生成调节基因可以是MMP-9。淋巴管生成调节基因可以是NRP1。淋巴管生成调节基因可以是NRP2。淋巴管生成调节基因可以是PDGF。淋巴管生成调节基因可以是PIGF。淋巴管生成调节基因可以是PLGF。淋巴管生成调节基因可以是TIE1/2。淋巴管生成调节基因可以是VEGF-A。淋巴管生成调节基因可以是VEGF-C。淋巴管生成调节基因可以是VEGF-D。

[0054] 可以使用流式细胞仪、质谱仪、细胞标记或其任何组合，直接分析样本中的免疫细胞，进行对淋巴系统的评估。可以使用流式细胞仪直接分析样本中的免疫细胞，进行对淋巴系统的评估。可以使用质谱仪直接分析样本中的免疫细胞，进行对淋巴系统的评估。可以使用细胞标记直接分析样本中的免疫细胞，进行对淋巴系统的评估。

[0055] 淋巴系统可以通过测量下列群组的一个或多个生物标记来进行评估：血管生成素-1、血管生成素-2、肝素结合因子中期因子、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2，滤泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C以及VEGF-D。生物标记可以是血管生成素-1。生物标记可以是血管生成素-2。生物标记可以是肝素结合因子中期因子。生物标记可以是BMP-9。生物标记可以是EGF。生物标记可以是内皮糖蛋白。生物标记可以是内皮素-1。生物标记可以是FGF-1。生物标记可以是FGF-2。生物标记可以是滤泡抑素。生物标记可以是G-CSF。生物标记可以是HB-EGF。生物标记可以是HGF。生物标记可以是IGF。生物标记可以是IL-8。生物标记可以是瘦蛋白。生物标记可以是MMP-2。生物标记可以是MMP-9。生物标记可以是NRP 1。生物标记可以是NRP 2。生物标记可以是PDGF。生物标记可以是PIGF。生物标记可以是PLGF。生物标记可以是TIE1/2。生物标记可以是VEGF-A。生物标记可以是VEGF-C。生物标记可以是VEGF-D。

[0056] 该领域的研究说明了患者对免疫疗法的反应，取决于PD-1或PD-L1的表现或肿瘤新抗原的状态。例如，超突变、高度微卫星不稳定性、DNA错配修复缺陷(dMMR)或新抗原高负荷表型的肿瘤，对免疫检查点疗法的反应强烈。PD-1或PDL-1低表现或不表现、非高度突变、非dMMR、微卫星不稳定性低或正常，或新抗原负荷低的肿瘤，对免疫检查点疗法无反应。乳癌，特别是三阴性乳癌(HER2-，ER-，PR-)、ER+/HER2阴性以及炎性乳癌、微卫星不稳定性低或正常、非高度变异/DNA错配修复低或正常的结直肠癌，以及多形性胶质母细胞瘤(GBMs)、胰脏癌、肉瘤以及前列腺癌，对免疫调节疗法的反应不佳。相反地，目前的揭露显示，当与淋巴功能失调相关、不依赖PD-1/PD-L1、微卫星不稳定程度、dMMR状态或新抗原/高度变异的肿瘤状态或类型时，上述肿瘤类型对免疫检查点抑制有反应(见实施例4)。II治疗癌症的方法

[0057] 同时，本文也提供了用于有需要的受试者的癌症治疗方法。该方法包括，在受试者的淋巴系统失调的情况下，向受试者施用治疗量的药物以调节失调的淋巴系统，并向受试者施用治疗量的免疫修饰疗法。或者，在淋巴系统失调的情况下，向受试者施用治疗量的免疫调节疗法，该免疫调节疗法的作用不依赖免疫细胞启动、抗原运送、抗原呈现及其任何组合。

[0058] 该领域的研究显示，具有高水平淋巴管生成的肿瘤应具有更好的预后以及对免疫疗法更好的反应，因为它们具有较高的肿瘤免疫细胞浸润。相反地，在本揭露之后，这些肿瘤应该以两种免疫调节疗法治疗，包括免疫检查点抑制剂以及淋巴生物学调节剂，例如VEGR-3抑制剂、VEGF-C、VEGF-D、NRP 1、NRP 2或CCPE1。

[0059] 因此，在此步骤或在其下游调节(刺激或抑制)免疫生物学的疗法，都不是有效的单一疗法。必须以不依赖这些步骤或机制的替代疗法取代它们并用替代疗法进行治疗，这些免疫调节疗法必须不依赖免疫细胞的启动、抗原的启动或呈现，若是依赖这些步骤的免疫调节疗法，则需要通过可以限制或克服这些问题的其他试剂来做增强或改变。此外，依赖免疫细胞启动、抗原运送或抗原呈现(例如免疫检查点治疗)的免疫调节疗法治疗的癌症患者，或淋巴系统失调、功能障碍或紊乱的癌症患者，这一族群可以经由这类可以调节淋巴血管生成的试剂(抗体或抗体衍生物、或小分子或小分子衍生物)，经由增强作用改善其临床数据。

[0060] 此外，根据对癌症受试者淋巴系统状态的评估，以免疫调节疗法进行治疗的可能性也加以评估。如果患者具有异常淋巴系统特征，因此确定受试者的淋巴系统失调，那么依赖于有效免疫细胞启动或抗原呈现的任何免疫调节疗法的治疗，会被被中止、推迟，或借由调节淋巴系统以克服或抵消功能障碍的治疗方法来增强。

[0061] 靶向癌症周围的淋巴管进行治疗独独专注于淋巴管，因为转移需要导管，而且借由防止癌细胞沿着这些导管的扩散来限制癌症的转移。现有技术聚焦于这些疗法，对于肿瘤相关血管生成提供了更多的支持，包含了现今市场上未涵盖的血管生成途径。现有技术并不阐述用于增强或帮助免疫调节或免疫治疗的具专一性与高选择性的淋巴管生成抑制剂。现有技术也没有阐述协助免疫检查点抑制剂作为增强这些疗法，支持或提高免疫疗法效果的主要方式。另外，现有技术也没有阐述淋巴管生成抑制剂与淋巴失调、功能障碍或扰动的患者其免疫调节疗法的组合。

[0062] 现有技术没有阐述治疗具有淋巴侵袭和/或淋巴管癌病特征，具有功能障碍、失调或扰乱的淋巴系统的患者。虽然现有技术于正在进行的临床试验中提出了抗淋巴管生成剂，但仅选择这些试剂用于其已知的角色，作为靶向并抑制血管生成的主要癌症治疗，并不选择性地抑制淋巴管的生成。它们是对整个VEGF受体家族与其他许多血管生成相关靶向(如PDGF-BB、HGF等)，具有高广泛特异性的非专一性试剂，而非针对VEGF-C/D与VEGFR 3的特异性与选择性试剂。另外，现有技术并没有阐述淋巴生物学专一性调节剂，针对淋巴失调的癌症免疫疗法中治疗失调的淋巴管的单一角色，使得免疫疗法可以更有效地作用。

[0063] 在临床环境中，主要的挑战是在原发肿瘤经过手术切除、其他手段根除或无法切除之后，已经确定转移的肿瘤的治疗。根据本揭露内容，通过使用VEGF-C受体、VEGFR-3和VEGFR-2的拮抗剂来阻断淋巴管生成以建立转移性疾病，结合癌症免疫调节疗法，其可以包括但不限于免疫检查点抑制剂以及设置失调的淋巴系统，或肿瘤相关的淋巴侵袭、淋巴管癌病、受损的抗原呈现、免疫细胞活化或单独启动，或由于受损或失调、功能失调或紊乱的淋巴系统。

[0064] 具体地，本发明提供受试者已确定转移的肿瘤的抑制方法，包括给予所述受试者一治疗有效量的一种或多种VEGFR-3拮抗剂以及任选的一种或多种VEGFR-2拮抗剂伴随癌症免疫调节疗法，此癌症免疫调节疗法包括但不限于免疫检查点抑制剂以及设置失调的淋巴系统、或肿瘤相关的淋巴管侵袭、淋巴管癌病、或抗原呈现受损、免疫细胞活化或单独启动、或由于受损或失调、功能障碍或紊乱的淋巴系统。提供了一种方法可以在患有转移性疾病的受试者上抑制淋巴管的生成，包括给予所述受试者一治疗有效量的一种或多种VEGFR-3拮抗剂以及任选的一种或多种VEGFR-2拮抗剂伴随癌症免疫调节疗法，此癌症免疫调节疗法包括但不限于免疫检查点抑制剂以及设置失调的淋巴系统、或肿瘤相关的淋巴管侵袭、淋巴管癌病、或抗原呈现受损、免疫细胞活化或单独启动、或由于受损或失调、功能障碍或紊乱的淋巴系统。
A.淋巴系统

[0065] 淋巴系统包含了微淋巴管以及由内皮细胞连续排列组成，可以将外渗淋巴液和大分子从间质空间返回血液循环的较大收集淋巴管。因此，淋巴系统在组织中的液体、蛋白质以及压力平衡上，扮演着重要的调节角色。而淋巴管可以将白血球与抗原从组织引导至淋巴结，因此在免疫监控上也具有关键性的功能。淋巴系统功能障碍会导致淋巴水肿，这是一种慢性且失能的状态，目前尚无治疗方法。乳癌治疗也与淋巴水肿有关，淋巴水肿通常会在手术切除淋巴结与放射治疗后发生。

[0066] 肺部是许多肿瘤转移的常见部位，包括乳癌、结肠直肠癌、前列腺癌、支气管癌、头颈癌和肾癌等常见肿瘤。肺部结节是癌症转移至肺部的最常见表现。不希望受理论束缚，它们被认为是来自于停留在肺微血管中并侵入周围肺组织的肿瘤栓塞。由于成像困难，肺淋巴管与癌症的相关性较少被诊断出来。在尸检时，通过肺淋巴管与支气管动脉的转移则经常看到。

[0067] 肺淋巴管与癌症相关是一种非常具有侵袭性的肿瘤转移的标志，称之为“癌性淋巴管炎”。具有该临床表现的患者其预后极差；50％的患者在诊断后三个月内死亡。虽然淋巴管扩散可以由任何恶性肿瘤引起，但最常见的原因是来自于乳癌、胃癌、胰脏癌、肺癌或前列腺癌。这种现像也会由原发性肺癌引起，特别是小细胞肺癌与腺癌。由于这种疾病极具攻击性，因此非常需要早期的诊断与治疗。在本揭露之前，并没有针对癌性淋巴管炎患者的治疗改善结果。

[0068] 癌性淋巴管炎是一种非常具有侵袭性的肿瘤，已经与许多常见的转移性癌症如乳癌、胃癌、胰脏癌、前列腺癌等相关联。原发性肺癌也可以以癌性淋巴管炎的形式存在，表示VEGF-C/VEGFR-3在肺癌中的靶向可以作为减缓肺癌进展的治疗选项，并与癌症免疫调节疗法相结合，其包括但不限于免疫检查点抑制剂、重建失调的淋巴系统、肿瘤相关的淋巴管侵袭、癌性淋巴管炎、抗原呈现受损、免疫细胞活化或单独启动、或由于受损或失调或功能丧失或紊乱的淋巴系统。

[0069] 临床上，癌性淋巴炎的特征在于在支气管周围区域、小叶间隔和中心小叶区域的淋巴管中，都存在肿瘤细胞。相关的肋膜涉入也是常见的。由于淋巴引流阻塞以及结缔组织增生反应引起的水肿是很常见的，而且会导致间质增厚。20-40％的患者出现肺门和纵隔淋巴结肿大，30-50％的患者出现肋膜积液。

[0070] 失调的淋巴系统的特征可以是一个或多个下列情况：异常淋巴发育、淋巴增殖、淋巴管生成(lymphangiogenesis)、淋巴管功能受损(impaired lymphatic  vessel function)、淋巴管功能失调、肿瘤细胞淋巴浸润增强(augmented tumor cell lymphatic infiltration)、癌性淋巴管炎(lymphangitic carcinomatosis)、异常功能或恒定调节(abnormal functioning or homeostatic regulation)、淋巴重塑(lympahtic remodeling)、淋巴管的物理压力(physical pressure upon lymphatics)、肿瘤淋巴管发育改变(altered tumoral lymphatic development)、肿瘤淋巴管生成改变(altered tumoral lymphangiogenesis)，以及淋巴器官的淋巴结构的输出阻塞。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴发育异常。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴增殖。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴管生成。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴管功能受损。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴管功能失调。失调的淋巴系统的特征可能是肿瘤细胞淋巴浸润增强。失调的淋巴系统的特征可能是癌性淋巴管炎。失调的淋巴系统的特征可能是功能或恒定调节异常。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴管重塑。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴管上的物理压力。失调的淋巴系统的特征可能是肿瘤淋巴管发育改变。失调的淋巴系统的特征可能是肿瘤淋巴管生成改变。失调的淋巴系统的特征可能是淋巴器官的淋巴结构的输出阻塞。
B.调节淋巴系统的药物

[0071] 调节淋巴系统的药物可以在免疫修饰疗法的治疗量之前施用。

[0072] 调节淋巴系统的药物可以与免疫修饰疗法的治疗量同时施用。

[0073] 调节淋巴系统的药物可以是选自下列群组靶向的抑制剂或拮抗剂：(1)VEGFR-2、肝素结合因子midkine、VEGFR-3、VEGF-C、VEGF-D、Ang2/Tie2、NRP1、NRP2、CCPE1、CSF1、CSFR1和CCL21的抑制剂和拮抗剂；(2)淋巴管内皮细胞代谢调节剂；(3)参与淋巴管内皮细胞脂肪酸氧化的酶；(4)PROX1的调节剂；以及其任何组合。

[0074] 调节淋巴系统的药物可能抑制VEGFR-2。调节淋巴系统的药物可能拮抗VEGFR-2。调节淋巴系统的药物可能抑制VEGFR-3。调节淋巴系统的药物可能拮抗VEGFR-3。调节淋巴系统的药物可能抑制VEGF-C。调节淋巴系统的药物可能拮抗VEGF-C。调节淋巴系统的药物可能抑制VEGF-D。调节淋巴系统的药物可能拮抗VEGF-D。调节淋巴系统的药物可能抑制Ang2/Tie2。调节淋巴系统的药物可能拮抗Ang2/Tie2。调节淋巴系统的药物可能会抑制NRP 
1。调节淋巴系统的药物可能会拮抗NRP 1。调节淋巴系统的药物可能会抑制NRP 2。调节淋巴系统的药物可能会拮抗NRP 2。调节淋巴系统可能会抑制CCPE1。拮抗淋巴系统的药物可能是CCPE1。

[0075] 调节淋巴系统的药物可能会抑制群落刺激因子1(CSF1)。调节淋巴系统的药物可能会拮抗CSF1。也称为巨噬细胞群落刺激因子(M-CSF)，是分泌的细胞因子，它可以影响造血干细胞分化成巨噬细胞或其他相关细胞类型。真核细胞也会产生M-CSF以对抗细胞间病毒感染。它是一个实验性描述的群落刺激因子。M-CSF与群落刺激因子1受体结合。它也可能参与胎盘的发育。

[0076] 调节淋巴系统的药物可以抑制群落刺激因子1受体(CSFR1)。调节淋巴系统的药物可能拮抗CSFR1。也称为巨噬细胞群落刺激因子受体(M-CSFR)以及CD115(分化簇115)，该靶标是人类CSF1R基因(也称为c-FMS)编码的细胞表面蛋白质。它是群落刺激因子1的细胞因子的受体。

[0077] 调节淋巴系统的药物可以抑制趋化因子(C-C基序)配体21(CCL21)。调节淋巴系统的药物可能拮抗CCL21。CCL21是一个属于CC趋化因子家族的小细胞因子。此趋化因子也称为6Ckine(因为它具有六个保守的半胱氨酸残基而不是趋化因子典型的四个半胱氨酸)、exodus-2以及二级淋巴组织趋化因子(SLC)。CCL21的基因位于人的第9条染色体上。CCL21通过与称为CCR7的细胞表面趋化因子受体结合而引发其作用。

[0078] 调节淋巴系统的药物可能抑制淋巴管内皮细胞代谢的调节剂。调节淋巴系统的药物可能拮抗淋巴管内皮细胞代谢的调节剂。调节淋巴系统的药物可能抑制参与淋巴管内皮细胞脂肪酸氧化的酶。调节淋巴系统的药物可能拮抗参与淋巴管内皮细胞脂肪酸氧化的酶。抑制或拮抗脂肪酸氧化的药物的非限制性实例，包括3-KAT抑制剂如曲美他嗪和雷诺嗪；CPT1抑制剂如依托昔康，哌可昔林与羟苯甘氨酸(oxfenicine)；以及粒线体硫解酶抑制剂如4-溴巴豆酸。

[0079] 例如，淋巴管内皮细胞代谢的调节剂可以是肉碱棕榈基转移酶I(CPT1)酶家族的成员。也称为肉碱酰基转移酶I、CPTI、CAT1、CoA：肉碱酰基转移酶(CCAT)，或棕榈基CoA转移酶I，此靶向是一种线粒体酶，负责通过催化长链脂肪酰基CoA的酰基从辅酶A转移到1-肉碱，而形成酰基肉碱。产物通常是棕榈酰肉碱，但其他脂肪酸可能是受质。CPT1的同型异构物包括CPT1A、CPT1B与CPT1C。CPT1与线粒体外膜相关。这种酶会受到丙二酰CoA的抑制，丙二酰CoA是脂肪酸合成过程中产生的第一个中间体。它在脂肪酸代谢中的角色使CPT1在许多代谢失调的疾病如糖尿病中发生重要作用。由于其晶体结构尚不清楚，其确切的作用机制仍有待确定。

[0080] 调节淋巴系统的药物可能会抑制Prospero同源箱蛋白1(PROX1)的调节剂。调节淋巴系统的药物可能拮抗PROX1的调节剂。PROX1是一个在人体内由PROX1基因编码的蛋白质。在小鼠体内，PROX1主要在齿状回中产生，在人体内则在齿状回与白质中产生。

[0081] 药物的组合可以调节淋巴系统。调节淋巴系统的药物可以包含VEGFR-2抑制剂与VEGFR-3抑制剂。

[0082] 血管内皮生长因子(VEGF)家族的成员VEGF-C，已被证实是淋巴管的生长因子。VEGF-C是受体酪氨酸激酶VEGFR-3的配体，其在淋巴管内皮细胞上表现。VEGF-C也结合并活化VEGFR-2，其由淋巴与血管内皮表达，并且也被主要血管生成因子VEGF-A所使用。在肿瘤中，VEGFR-3由淋巴管内皮细胞以及血管亚群所表现，而非由肿瘤细胞表现。关于VEGF-C与VEGFR-3在发育与出生后淋巴管生成中所扮演信号传递的重要角色，已经加以记载。一些研究也显示VEGF-C/VEGFR-3信号传递促进了从原发肿瘤扩散到淋巴结的移转。

[0083] 一些研究也显示，有VEGF-C表现的原发性肿瘤的小鼠，其淋巴结转移的增加与远处转移的增加相关。VEGF-C会增加肿瘤淋巴管生成以及癌症扩散到淋巴结，其与乳癌、前列腺癌和黑素瘤的实验模型中，肺的移转负荷增加有关。相反地，对乳癌、前列腺癌与黑色素瘤的小鼠模型研究显示，阻断VEGF-C/VEGFR-3抑制肿瘤淋巴管生成，并在原发肿瘤的存在下阻止淋巴结转移，从而降低远处转移的风险。基于这些发现，在去除原发性肿瘤后，VEGF-C/VEGFR-3介导的淋巴管生成不会被考虑作为癌症治疗的靶标。

[0084] 有用的VEGFR-3拮抗剂的非限制性实例包括拮抗剂抗体及其片段、抑制VEGFR-3或VEGFR-2活性的可溶性多肽(例如VEGFR-3或VEGFR-2蛋白的细胞外区域或其衍生物)、小分子抑制剂(例如激酶的小分子抑制剂和/或与VEGFR-3和/或VEGFR-2信号传导相关的信号传导途径)，以及VEGFR-3和/或VEGFR-2表现抑制剂(例如siRNA、shRNA、反义寡核苷酸、核酶等)。VEGFR-3拮抗剂可能是抗VEGFR-3抗体或其抗原结合部分。这种VEGFR-3拮抗剂可能是单克隆抗体mR4-31C1、VGX-100、IMC-3C5、OPT-302或具有相似或衍生结构的分子或化合物，或与SAR-131675相同、类似或衍生结构的小分子。

[0085] VEGFR-2拮抗剂可能是抗VEGFR-2抗体或其抗原结合部分。在一个具体实例中，这种VEGFR-2拮抗剂是单克隆抗体DC101。这种抗VEGFR-2抗体或抗VEGFR-3抗体可以分别与VEGFR-2或VEGFR-3的细胞外区域结合，并且可以阻断VEGF-C、VEGF-D和/或VEGF-A对VEGFR-2或VEGFR-3的相互作用。在一个实例中，抗体能够以至少约1×107-6M、至少约1×10-7M、至少约1×10-8M，或至少约1×10-9M的亲和力与其靶标(即VEGFR-2或VEGFR-3)结合。

[0086] 抗VEGFR-2抗体或抗VEGFR-3抗体可能是例如一个嵌合抗体、灵长类化抗体、人源化抗体或其抗原结合部分。人源化抗体可能包括来自单克隆抗体DC101的一个或多个CDR，或来自单克隆抗体mR4-31C1的一个或多个CDR。

[0087] 抗体的抗原结合部分可以是例如F(ab′)2、Fab、Fv、scr′v或单结构域抗体。

[0088] VEGFR-2拮抗剂或VEGFR-3拮抗剂可能是一个可溶性多肽拮抗剂。这种可溶性多肽拮抗剂包含了一个VEGFR-2蛋白的细胞外区域，或一个VEGFR-3蛋白的细胞外区域，或一段氨基酸序列其至少90％、至少95％、至少97％或至少99％与VEGFR-2蛋白或VEGFR-3蛋白的细胞外区域相同。可任选地，一种或多种可溶性肽拮抗剂可进一步包含转译后修饰。此类转译后修饰的非限制性实例包括例如乙酰化、羧化、糖基化、磷酸化、脂化、酰化、添加非氨基酸元素(例如聚乙二醇、脂质、多-或-单糖或磷酸酯)、添加一段融合区域(例如多组氨酸、Glu-Glu、谷胱甘肽S转移酶(GST)、硫氧还蛋白、蛋白A、蛋白G、免疫球蛋白重链恒定区(Fc)、麦芽糖结合蛋白(MBP)、绿萤光蛋白(GFP)、或一个抗原决定位标签)。融合区域可以进一步包含一个蛋白酶切割位点(例如，因子Xa或凝血酶)。

[0089] 在MDA-MB-435/VEGF-C小鼠乳癌模型中，以VEGF-C表现的细胞所观察到的转移至肺部的模式，非常类似于人类癌症患者中癌性淋巴管炎侵袭性转移的表型。如下文更详细描述的，不表现VEGF-C的肿瘤未显示出任何肺部淋巴涉入的证据，而VEGF-C有助于肺部淋巴管的生成，肿瘤细胞进入肺部淋巴管并在其中生长，从而在肺部内创造了一个利于肿瘤扩张以及向胸部淋巴结传播的途径。因此，肿瘤细胞的VEGF-C表现，巨大地改变了转移性疾病的模式并加速了疾病的进展。

[0090] VEGF-C/VEGFR-3途径以及淋巴管，是癌症免疫调节疗法治疗确定转移的肿瘤的靶标，其可包括但不限于免疫检查点抑制剂以及设置失调的淋巴系统、或肿瘤相关的淋巴侵袭、癌性淋巴管炎、抗原呈现受损、免疫细胞活化或单独启动、或由于受损或失调、功能丧失或紊乱的淋巴系统。

[0091] 用VEGFR-3拮抗性抗体(mR4-31C1，ImClone Systems，礼来公司(Eli Lilly and Company)，印第安纳波利斯(Indianapolis)，印第安纳州(Ind.)的子公司)做系统性治疗，可以抑制肿瘤淋巴管生成并抑制具有VEGF-C(MDA/VEGF-C)高表达水平的MDA-MB-435细胞的淋巴结转移。此外，与淋巴生物学调节剂的联合疗法，包括但不限于抗VEGFR-3抗体与癌症免疫调节疗法包括但不限于免疫检查点抑制剂，在减少转移方面比用任一种抗体或单独治疗方法更有效。在一个干预方案中研究合并治疗的效果，在原位肿瘤细胞接种到乳房脂肪垫中四星期之后，当肿瘤和转移确定之时开始治疗。与VEGFR-2和VEGFR-3的拮抗性抗体的合并疗法也显著降低了肺转移。

[0092] 为了解合并疗法抑制转移的机制，其对原发肿瘤的影响也加以研究。与仅用抗VEGFR-2抗体治疗相比，合并疗法并不会造成对原发性肿瘤生长的更大抑制。(阻断VEGFR-3对原发性肿瘤生长没有影响。)由肿瘤血管系统的分析显示，与单一抗体治疗相比，双重治疗在抑制肿瘤淋巴管生成或血管生成方面也没有更有效。这些数据显示出，合并疗法对转移的影响不能通过肿瘤血管系统的改变或原发肿瘤的生长来解释。

[0093] 在原发性肿瘤的下游，亦即淋巴结中的事件，对于合并疗法所观察到的转移抑制可能是重要的。通过使用LYVE-1与CD34抗体的免疫荧光染色，分别检查控制组小鼠以及治疗组小鼠，其肿瘤引流淋巴结中的淋巴和血液脉管系统的样式。结果显示，MDA-MB-435/VEGF-C肿瘤在肿瘤引流腋窝淋巴结中，诱导出显著的淋巴管生成。LYVE-1淋巴管仅限于髓质区和包膜下窦，而在淋巴结皮质中并未见LYVE-1。与正常小鼠的对照组淋巴结相比，肿瘤引流淋巴结变大了。

[0094] 阻断VEGFR-3将肿瘤引流淋巴结中的淋巴管区域与淋巴结大小，缩小到适度程度。阻断VEGFR-2显示出对淋巴管生成的中度抑制，以及对淋巴结大小的更显著抑制。以VEGFR-
3和VEGFR-2的联合阻断则显著地抑制淋巴结淋巴管生成，并显著地缩小淋巴结大小。

[0095] 总结而言，从肿瘤引流淋巴结的分析显示，与单独的抗体治疗相比，VEGFR-3和VEGFR-2的联合阻断在抑制淋巴结淋巴管生成和淋巴结大小上，最为有效。这些数据显示了VEGFR-2和VEGFR-3同时的信号传导对淋巴结淋巴管生成的重要性，并强烈显示出淋巴结淋巴管生成在淋巴结与远端转移的重要性。

[0096] VEGFR-2与VEGFR-3的拮抗性抗体对肿瘤诱导的淋巴结血管生成的影响，已加以检测。正常与肿瘤引流淋巴结中CD34+血管模式的比较，显示出淋巴结皮质内血液微血管的密度增加，而血液微血管密度并未改变。肿瘤在肿瘤引流淋巴结中所引起的血管生成为80％。有趣的是，血管增加的总数与肿瘤相关的淋巴结大小的增加，呈现直接相关，显示出每个淋巴结区域的血管密度保持不变。

[0097] 单独阻断VEGFR-3确实降低了淋巴结血管密度。阻断VEGFR-2可显著降低血管密度(50％)。VEGFR-2与VEGFR-3共同阻断使血管数量更略微降低(64％)。因此，以VEGFR-2与VEGFR-3的拮抗性抗体的合并疗法，对于抑制淋巴结淋巴管生成以及淋巴结大小是最有效的。

[0098] 肿瘤细胞所表现的VEGF-C大大地增加了肺中的转移负荷。为了进一步了解VEGF-C及其受体造成远端转移的机制，进行了由MDA-MB-435与MDA MB-435/VEGF-C细胞形成的肺转移的表型检查。这些细胞被原位注射到裸鼠的第二乳腺脂肪垫中，肿瘤与转移瘤可以发展12周。在12周之后，肿瘤大小达到约1cm的平均体积。在实验结束时(12周)，带有MDA-MB-435细胞或MDA-MB-435/VEGF-C细胞的8只小鼠中，8只(100％)在肺中都具有阳性信号。

[0099] 转移的组织病理学分析，透露了有高水平VEGF-C表现的肿瘤细胞其肺转移的独特模式。与非VEGF-C表现的细胞相比，MDA MB-435/VEGF-C细胞在肺中显示出独特的分布。来自MDA-MB-435/VEGF-C细胞的转移呈现出与支气管以及肺的大血管相关的大损伤。相反的，MDA-MB-435控制组细胞的转移表现为小肺结节，位于肺实质内并且与支气管无关。肺的大血管与气管的平滑肌O-肌动蛋白染色，更进一步显示出MDA-MB-435细胞的转移与肺的大血管无关，而且通常远离大血管，而VEGF-C过度表现的病变常见于血管栓塞，位置在肺动脉。这些结果阐明了转移的细胞提高了VEGF-C的生产，导致肺转移增加并且驱动了一种表型，其肿瘤细胞通常被视为支气管血管周围区域的血管内结节。

[0100] 有MDA/pcDNA肿瘤细胞浸润的肺部中的淋巴管，在其正常解剖位置如周围支气管、肺大血管与肋膜中都有检测到，而且与不参与癌症的正常肺部相比，它们的外观都没有改变。没有与MDA/pcDNA结节相关的淋巴管生成，而且在这些结节附近很少见到淋巴管(有淋巴管存在的转移病灶数值在200pum：MDA/pcDNA 6/48；13％vs。MDA/VEGF-C 37/39；95％内)。相反地，过度表达的VEGF-C的转移性病变具有显著的淋巴管生成，而且淋巴管在MDA/VEGF-C转移的整个肺部扩张。与MDA/VEGF-C转移病灶相关的淋巴管区域，比与MDA/pcDNA病灶相关的淋巴管区域大75倍，后者在其附近具有淋巴管。淋巴网络的扩张与MDA/VEGF-C转移的大小增加平行。

[0101] 由于大部分VEGF-C过度表达转移都被发现是在支气管旁边，因此进一步研究MDA/VEGF-C转移与跟支气管树相关的深淋巴丛之间的关系。利用抗LYVE-1、抗平足蛋白(podoplanin)与抗VEGFR-3抗体的组合来检测淋巴管。令人惊讶的是，在支气管周围区域中所见大量MDA/VEGF-C转移，也在扩张的淋巴管内可以看到(31/55转移病灶显示淋巴管涉入；56％)。肺静脉附近的淋巴管也被肿瘤细胞大量地浸润。此外，经常在肋膜中侦测到MDA/VEGF-C转移(在5/7小鼠中的MDA/VEGF-C；在1/6小鼠中的MDA/pcDNA)，这是富含淋巴管的肺组织的另一区域。形成明显对比的是，MDA/pcDNA转移很少见于血管内或甚至靠近淋巴管系统。这些数据显示出VEGF-C增进肺部转移的淋巴管内扩散。

[0102] 为了研究是否VEGF-C可以在肺的淋巴网络内促进继发性转移传播，进行了肺引流淋巴结的转移分析。在尸检时，使用立体显微镜检查GFP荧光，来评估VEGF-C过度表现与控制组MDA-MB-435肿瘤的小鼠的纵膈以及肺门淋巴结。具有VEGF-C过度表现的肿瘤小鼠，其转移的淋巴结阳性发生率(13/20，65％)显著高于控制组肿瘤的小鼠(3/20，15％)。为了证实肿瘤细胞的存在并分析纵膈或肺门淋巴结内转移的特定区域，对带有VEGF-C过度表现的肿瘤小鼠其淋巴结的组织病理学进行了研究。使用平足蛋白(podoplanin)作为淋巴管标记物，在包膜下窦区域可以见到转移。这些数据显示VEGF-C可以促进肺内转移的淋巴扩散，促使继发性肿瘤扩散至胸椎淋巴结。

[0103] VEGF-C在小鼠乳癌模型中诱导侵袭性癌性淋巴管炎的表型，说明了VEGF-C及其受体VEGFR-3和/或VEGFR-2可能是治疗该疾病的靶标。由于大多数癌症患者的原发性肿瘤中已经去除(除非其不可切除)，因此设计了一个实验，在移除原发性肿瘤后用拮抗性抗体来抑制VEGFR-3的信号传导。将过度表现VEGF-C的MDA-MB-435细胞，原位注射到nu/nu小鼠的第二乳腺脂肪垫中，让肿瘤与肺转移可以发展8周。通过活体生物冷光成像，进行转移程度的监测与量化。在第8周，通过外科手术切除原发性肿瘤，并且每隔一天以每只小鼠800pg的剂量施打VEGFR-3的功能阻断抗体(mP4-31C1，ImClone Systems)，并且在治疗六周后进行转移的分析。

[0104] 通过肺切片的组织病理学分析评估，观察到对照组与mP4-31C1治疗组其转移模式的鲜明对比。对照组样品(MDA/VEGF-C细胞)显示在与支气管树相关的肺动脉中、在支气管血管周围的淋巴管中、肺静脉周围与肋膜中，都观察到许多血管内转移。相反地，在以抗VEGFR-3抗体治疗的小鼠的肺部切片中，转移主要见于肺实质与肺微血管，与淋巴管、肺动脉或支气管树通常较无相关。与气管相关的转移在淋巴管或肺动脉中并未发现，并且也没有淋巴管生成。有VEGF-C表达的转移在淋巴管中的生长为典型的表型，并以肺动脉肿瘤栓塞形式存在。总结而言，这些数据显示了VEGF-C/VEGFR-3信号传递在驱动乳腺癌转移至癌性淋巴管炎的临床表现中，扮演了重要的角色，而抑制VEGFR-3可以逆转此侵袭性的表型。C.免疫调节疗法

[0105] 免疫调节疗法可选自免疫检查点抑制拮抗剂、免疫共刺激信号激动剂、影响免疫细胞启动与活化的刺激因子、趋化剂(chemotherapeutic agent)、细胞因子相关的免疫调节剂、化疗免疫刺激、放射治疗免疫刺激、疫苗、后天免疫反应的活化(adaptive immune response)，以及先天免疫的活化。不依赖免疫细胞启动与抗原呈现的免疫调节疗法，包括过继细胞转移与免疫细胞修饰策略，例如嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法。在其中，免疫细胞(1)本质上被改变(活体内修饰，包括以疫苗接种为基础等类同方法)，(2)经由外部过继细胞疗法或免疫细胞修饰策略加以改变，如经由CAR-T疗法、免疫细胞移植(grafting)、免疫细胞移植(transplantation)或干细胞移植，以及相关策略，以及内在或外在修饰的任何组合。

[0106] 免疫调节疗法可能是免疫检查点抑制的拮抗剂。免疫调节疗法可能是免疫共刺激信号的激动剂。免疫调节疗法可能是影响免疫细胞启动与活化的刺激因子。免疫调节疗法可能是趋化剂。免疫调节疗法可能是细胞因子相关的免疫调节剂。免疫调节疗法可能是化疗免疫刺激。免疫调节疗法可能是放射治疗免疫刺激。免疫调节疗法可能是疫苗。免疫调节疗法可能是后天免疫反应的活化。免疫调节疗法可能是先天免疫反应的活化。

[0107] 免疫调节疗法可以是免疫检查点抑制的拮抗剂，其靶向可以选自PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3、TIM-2、CD47、KIR、TIM3以及CD30。

[0108] 靶向可以是细胞凋亡蛋白1(PD-1)，也称为CD279(分化簇279)。PD-1是一种细胞表面受体，它可以通过抑制T细胞发炎活性来降低免疫系统并促进自身耐受性。PD-1是一个免疫检查点，通过促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡(程序性细胞死亡)，同时减少调节性T细胞(抗发炎、抑制性T细胞)的凋亡的双重机制，来防止自身免疫。PD-1抑制免疫系统。这可以预防自身免疫性疾病，但它也阻止了免疫系统杀死癌细胞。阻断PD-1的药物(PD-1抑制剂)可以活化免疫系统以攻击肿瘤。PD-1是一种细胞表面受体，属于免疫球蛋白超家族，并在T细胞与pro-B细胞上表现。PD-1会结合两个配体PD-L1与PD-L2。

[0109] 靶向可以是程序化的死亡-配体1PD-L1)。PD-L1也称为分化簇274(CD274)或B7同源物1(B7-H1)，是在人体中由CD274基因编码的一种蛋白质。程序性死亡配体1(PD-L1)是一个40kDa的第1型跨膜蛋白，可以在怀孕、同种异体的组织移植、自体免疫疾病与肝炎期间抑制免疫系统。通常，免疫系统会对外来或内部危险信号相关的外来抗原起反应，引发抗原特异性CD8+T细胞和/或CD4+辅助细胞的增殖。当PD-L1与PD-1或B7.1的结合时，会传递一个抑制信号，降低这些T细胞的增殖并诱发细胞的凋亡，其进一步是由Bcl-2基因做较低的调节。

[0110] 靶向可能是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)，也称为CD152(分化簇152)。CTLA-4是一种蛋白质受体，作为免疫检查点，可以降低免疫反应。CTLA4在调节性T细胞中有组成性的表达，但在活化后仅在常规T细胞中增加。

[0111] 靶向可能是淋巴细胞活化基因3(LAG-3)，它在人体中是由LAG3基因编码的蛋白质。LAG3也称为CD223(分化簇223)。LAG3是一种细胞表面分子，对T细胞功能具有不同的生物学作用。它是一个免疫检查点受体。

[0112] 靶标可能是家族3(TIM3)的T细胞免疫球蛋白与粘蛋白区域家族2(TIM-2)。

[0113] 靶向可能是分化簇47(CD47)，也称为整合素相关蛋白(IAP)。CD47是一个跨膜蛋白，在人体中由CD47基因编码。CD47属于免疫球蛋白超家族并且与膜整合素合作，与配体血小板-1(TSP-1)以及信号调节蛋白α(SIRPα)结合。这是因为CD-47产生的蛋白质IAP对免疫系统传递了一个‘不要吃我’的信号，并驱动器官纤维化。CD47也参与许多细胞过程，包括细胞凋亡、增殖、粘附与迁移。此外，它在免疫与血管生成反应中也扮演着重要的角色。CD47在人类细胞中普遍表达，并且已发现其在许多不同的肿瘤细胞中有过度表达的现象。也有在马的皮肤肿瘤中表达的报导。

[0114] 靶向可能是类杀手细胞免疫球蛋白受体(KIR)，一种在自然杀手细胞(NK)的细胞质膜上，以及少数T细胞上表现的第I型跨膜糖蛋白。

[0115] 靶向可能是CD30。CD30也称为TNFRSF8，是肿瘤坏死因子受体家族与肿瘤标记物的细胞膜蛋白。此受体由通过活化而非静止的T与B细胞所表现。TRAF2与TRAF5可以与该受体相互作用，并调节导致NF-κB活化的信号传递。它是细胞凋亡的正调节因子，限制自体反应性CD8作用性T细胞的增殖潜力，并保护身体免受自体免疫。已有报导说明了这个基因经由两种可变剪接的转录变体，可以编码出不同的异构体。

[0116] 免疫调节疗法可能是免疫共刺激信号的激动剂，其靶向可以选自CD137/41BB、41BBL、OX40、CD27，CD40/CD40L/cd40/CEA-CD3CD以及STING。

[0117] 目标可能是CD137/41BB。CD137是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员。其替代名称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)，4-1BB并且是由淋巴细胞活化(ILA)诱导产生。CD137可由活化的T细胞表达，但是是在CD8上而非在CD4T细胞上。此外，在发炎部位的树突细胞、B细胞、滤泡树突细胞、自然杀手细胞、颗粒细胞以及血管壁上的细胞，可以发现CD137的表达。

[0118] 靶向可能是4-1BB，一种属于TNF超家族的第2型跨膜糖蛋白，在活化的T淋巴细胞上表现。41BBL是4-1BB的配体。

[0119] 靶向可能是OX40。肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4)，也称为CD134与OX40受体，是受体TNFR-超家族的成员，它并不像CD28那样在静息不活化的T细胞上有组成型式的表达。OX40是二级共刺激免疫检查点分子，在活化后24至72小时表达；其配体OX40L也不在静止的抗原表现细胞上表达，而是在其活化后表达。OX40的表达依赖T细胞的完全活化；没有CD28，OX40的表达会被延迟并且降低四倍。

[0120] 靶向可能是分化簇27(CD27)，它是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，也是一个共刺激免疫检查点分子。由此基因编码的蛋白质是TNF受体超家族的成员。该受体是产生T细胞免疫以及其长期维持所必需。它与配体CD70结合，并且调节B细胞的活化与免疫球蛋白的合成。此受体所传导的信号导致NF-κB与MAPK8/JNK的活化。衔接蛋白TRAF2与TRAF5已显示会介导该受体的信号传导过程。CD27结合蛋白(SIVA)是一种促凋亡蛋白，可与该受体结合而通过此受体诱导细胞的凋亡。

[0121] 靶向可能是分化簇40或其配体CD40/CD40L/cd40/CEA-CD3CD。CD40是在抗原表现细胞上发现的一个共刺激蛋白，并且是其活化所必需。将TH细胞上的CD154(CD40L)与CD40结合，可以活化抗原表现细胞，并诱发多种下游反应。若缺乏可引起第3型高IgM症候群。

[0122] 靶向可能是干扰素基因(STING)的刺激物，也称为跨膜蛋白173(TMEM173)与MPYS/MITA/ERIS。STING在人体内是由TMEM173基因编码的蛋白质。

[0123] 免疫调节疗法可能是影响免疫细胞启动与活化的刺激因子，如CD28/B7.1、CD137/CD137L、OX40/OX40L、CD27/CD70、HVEM、GITR，CDN、ATB、HMGB 1、TLR4、LR7、TLR8，TLR9，MICA/MICB、B7-H2、B7-H3、B7-H4以及B7-1/2。

[0124] 刺激因子可能是分化簇28(CD28/B7.1)，它是在T细胞上表现的蛋白质之一，为T细胞活化与存活提供了共刺激信号。除了T细胞受体(TCR)外，T细胞刺激也可通过CD28提供一个强力的信号以产生各种细胞介白素(特别是IL-6)。CD28是CD80(B7.1)与CD86(B7.2)蛋白的受体。当被Toll-like受体(TLR)配体活化时，CD80在抗原表现细胞(APC)中的表达会提高。抗原表现细胞上的CD86表达是组成的(表达不依赖环境因素)。CD28是唯一在初始T细胞上有组成型表达的B7受体。初始T细胞的TCR与MHC：抗原复合物的联合，在没有CD28：B7的相互作用下，会导致无反应性的T细胞。

[0125] 刺激因子可能是CD137/CD137L。CD137是肿瘤坏死因子(TNF)受体家族的成员。其替代名称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)，4-1BB，并且由淋巴细胞的活化(ILA)所诱导。CD137是共刺激免疫检查点分子。

[0126] 刺激因子可能是OX40/OX40L。刺激因子可能是CD27/CD70。

[0127] 刺激因子可能是疱疹病毒进入介质(HVEM)，也称为肿瘤坏死因子受体超家族成员14(TNFRSF14)，是TNF受体超家族的人类细胞表面受体。

[0128] 刺激因子可能是GITR。为肿瘤坏死因子受体超家族成员18(TNFRSF18)，也称为活化诱导型TNFR家族受体(AITR)或糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)，是人体中由TNFRSF18基因编码的蛋白质。GITR是一个共刺激免疫检查点分子。

[0129] 刺激因子可能是CDN。刺激因子可能是ATB。

[0130] 刺激因子可能是高迁移率族蛋白1(high mobility group box 1protein)，也称为高迁移率族蛋白1(high-mobility group protein 1)(HMG-1)与两性蛋白，它是一种在人体中由HMGB1基因编码的蛋白质。在细胞核中，HMGB1与核小体、转录因子以及组蛋白相互作用。这种核蛋白可以组织DNA并调节转录作用。结合后，HMGB1会使DNA弯曲，这有助于其他蛋白质的结合。HMGB1支持许多基因与许多转录因子相互作用的转录。它也与核小体相互作用，把缠紧的DNA加以松散并重塑染色质。它与核心组蛋白接触并改变核小体的结构。细胞核中的HMGB1依赖翻译后修饰。当蛋白质未被乙酰化时，它会停留在细胞核中，但当赖氨酸被高度乙酰化时，会导致其转移到胞质中。HMGB1已显示在帮助RAG核酸内切酶进行V(D)J重组以形成配对复合物的过程中，扮演重要的角色。HMG-1属于高迁移率族并包含了HMG-box区域。

[0131] 刺激因子可能是钟样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)，是Toll-like受体家族的一个跨膜成员，属于模式识别受体(PRR)家族。它的活化会导致细胞内信号传导途径NF-κB以及炎性细胞因子产生，其负责了先天免疫系统的活化。TLR4最为人熟知的是可以识别脂多糖(LPS)，这是一种存在于许多革兰氏阴性细菌(例如奈瑟氏球菌属)以及某些革兰氏阳性细菌中的成分。其配体还包括几种病毒蛋白、多糖以及各种内源蛋白如低密度脂蛋白、β-防御素以及热休克蛋白。TLR4也被称为CD284(分化簇284)。

[0132] 刺激因子可能是toll-like受体7(TLR7)，这是在人体中由TLR7基因编码的蛋白质。TLR7可以识别胞内体中的单链RNA，这是病毒基因体的共同特征，其会被巨噬细胞与树突细胞内化而吞噬。TLR7可以识别病毒例如HIV与HCV的单链RNA。TLR7可以识别富含GU的单链RNA。然而，在单链RNA中有富含GU序列的存在，并不足以刺激TLR7。

[0133] 刺激因子可能是钟样受体8(toll-like receptor 8，TLR8)。也称为分化簇288(CD288)，TLR8是人体中由TLR8基因编码的蛋白质。TLR8可以识别富含GU的单链RNA。然而，单链RNA中富含GU的序列的存在并不足以刺激TLR8。TLR8可以识别富含G的寡核苷酸。TLR8是一种胞内体受体，可以识别单链RNA(ssRNA)、ssRNA病毒如流感、仙台与柯萨奇B病毒。与病毒RNA结合的TLR8会招来MyD88，并导致转录因子NF-κB的活化以及抗病毒反应。TLR8也可以识别病毒例如HIV和HCV的单链RNA。

[0134] 刺激因子可能是toll-like受体9(TLR9)，也称为CD289(分化簇289)。TLR9是Toll-like受体(TLR)家族的成员。TLR9是在免疫系统细胞包括树突细胞、巨噬细胞、天然杀手细胞与其他抗原呈现细胞中表达的一个重要受体。TLR9优先与细菌及病毒中的DNA结合并引发信号连串效应，导致促炎细胞因子反应。癌症、感染与组织损伤都可以调节TLR9的表达与活化。TLR9在自体免疫疾病中也是一个重要的因子，并且对合成的TLR9激动剂与拮抗剂其有助于调节自身免疫性炎症上有积极的研究。

[0135] 刺激因子可能是主要组织相容性复合物(MHC)I类多肽相关序列A(MICA)，它是由MHC基因位点内的MICA基因编码的一个细胞表面糖蛋白。MICA与MHC I类有关，具有相似的区域结构，由外部α1α2α3区域、跨膜区段以及C-端细胞质尾部所组成。然而，MICA与β2-微球蛋白无关，也不像常规MHC I类的分子那样与肽结合。MICA的作用是作为NKG2D受体的压力诱发配体。例如，热休克压力途径会调节MICA的表达，因为MICA的转录受到启动子热休克元件的调节。MICA广泛地被细胞表面携带了NKG2D受体的NK细胞、γδT细胞与CD8+αβT细胞识别。由于NKG2D-MICA的参与，T细胞与NK细胞对有MICA表达的上皮肿瘤细胞的细胞溶解反应于焉开始。

[0136] 刺激因子可能是主要组织相容性复合物(MHC)I类多肽相关序列B(MICB)，其是由MHC基因位点内的MICB基因编码的蛋白质。MICB与MHC I类有关，具有相似的区域结构，由外部α1α2α3区域、跨膜区段以及C-端细胞质尾部组成。MICB是NKG2D受体的压力诱发配体。热休克压力途径会调节MICB的表达，因为MICB的转录受到启动子热休克元件的调节。

[0137] 刺激因子可能是B7蛋白。B7是在活化的抗原呈现细胞(APC)上发现的一种外周膜蛋白，当与T细胞上的CD28或CD152(CTLA-4)表面蛋白配对时，可以产生一种共刺激信号或共抑制信号，可以增强或减低APC和T细胞之间MHC-TCR信号的活性。APC的B7与T细胞的CTLA-4结合，会引起T细胞活性的抑制。B7蛋白有两种主要类型：B7-1或CD80，以及B7-2或CD86。然而，它们是否彼此显著不同仍属未知。CD28与CTLA-4各自与B7-1和B7-2相互作用。刺激因子可能是B7-H2。刺激因子可能是B7-H3。刺激因子可能是B7-H4。刺激因子可能是B7-
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[0138] 免疫调节疗法可能是选自下列的趋化剂：CX3CL1、CXCL9、CXCL10、CCL5、LFA1、ICAM1、选择素E(selectin E)、选择素P、选择素N、CXCR4、CCR2、CCL21、CCR5、CXCR1、CXCR2、CSFlR，以及CCR4。趋化剂可能是趋化因子，一种调节白血球细胞运输的小蛋白质。趋化因子也在免疫系统的发育、稳态以及功能中，发挥着基础作用，它们对于中枢神经系统的细胞以及参与血管生成或血管平衡的内皮细胞也具有作用。

[0139] 趋化剂可能是CX3CL1。趋化因子分形素(Fractalkine)，也称为趋化因子(C-X3-C基序)配体1，是人体中由CX3CL1基因编码的蛋白质。Fractalkine是一种373个氨基酸的大细胞因子蛋白，它具有多个区域，是CX3C趋化因子家族中唯一已知的成员。CX3CL1的多肽结构不同于其他趋化因子的典型结构。

[0140] 趋化剂可能是趋化因子(CXC基序)配体9(CXCL9)，一种属于CXC趋化因子家族的小细胞因子，也称单核因子，由γ干扰素(MIG)所诱导。CXCL9是一种T细胞化学引诱剂，由IFN-γ所诱导。它与另外两种称为CXCL10与CXCL11的CXC趋化因子密切相关，其基因位于人类第4号染色体上，在CXCL9的基因附近。CXCL9、CXCL10与CXCL11都通过与趋化因子受体CXCR3的相互作用而引发其趋化功能。嗜中性胶原蛋白酶/基质金属蛋白酶8(MMP-8)会降解CXCL9，并在两个位置切割CXCL10。明胶蛋白酶B/基质金属蛋白酶9(MMP-9)会降解CXCL10，并在其延伸的羧基末端区域的三个不同位点切割CXCL9。

[0141] 趋化剂可能是C-X-C基序趋化因子10(CXCL10)，也称为干扰素γ诱导的蛋白质10(IP-10)或小诱导型细胞因子B10。CXCL10是一个8.7kDa的蛋白质，在人体中由CXCL10基因编码。

[0142] 趋化剂可以是趋化因子(C-C基序)配体5(CCL5)，其是人体中由CCL5基因编码的蛋白质。它也被称作RANTES(在激活时调节，正常T细胞表达与分泌)。

[0143] 趋化剂可能是在T细胞、B细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞与NK细胞上发现，与淋巴细胞功能相关的抗原1(LFA-1)。LFA1参与感染部位的募集。它与抗原呈现细胞上的ICAM-1结合并作为粘附分子。LFA-1是第一个将T细胞与抗原呈现细胞结合的，且一开始的结合是弱的。来自T细胞受体和/或细胞因子受体的信号，改变了结构并延长了细胞接触，使得T细胞增殖。LFA-1/ICAM-1的交互作用导致了T细胞进一步的分化。LFA-1是白血球细胞整合素家族的一部分，由其共同的β-链(β2，CD18)识别。LFA-1也具有独特的α-链(αL，CD11a)。

[0144] 趋化剂可能是细胞间粘附分子1(ICAM-1)，也称为CD54(分化簇54)。ICAM-1是一种蛋白质，在人体中由ICAM1基因编码，可以产生通常在内皮细胞与免疫系统细胞上表达的细胞表面糖蛋白。它与CD11a/CD18或CD11b/CD18型的整联蛋白结合，也被鼻病毒作为受体。

[0145] 趋化剂可以是一种或多种选择素。选择素(分化簇62或CD62)是一个细胞粘附分子(或CAM)家族。所有选择素都是单链的跨膜糖蛋白，由于相关的氨基端与钙依赖性结合，它们与C型凝集素具有相似的性质。选择素与糖单位结合，因此算是一种凝集素，也就是与糖聚合物结合的细胞粘附蛋白。趋化剂可能是选择素E。趋化剂可能是选择素P。趋化剂可能是选择素N。

[0146] 趋化剂可能是CXCR4。C-X-C趋化因子受体4型(CXCR-4)也称为融合蛋白或CD184(分化簇184)，是人体中由CXCR4基因编码的蛋白质。

[0147] 趋化因子可以是C-C趋化因子受体2型(CCR2)，也称为分化簇192(CD192)，其是人类中由CCR2基因编码的蛋白质。CCR2是一个趋化因子受体。该基因编码了单核细胞趋化蛋白-1(CCL2)受体的两个异构物，CCL2是一个专一地介导单核细胞趋化性的趋化因子。单核细胞趋化蛋白-1与炎性疾病如类风湿性关节炎，以及对抗肿瘤的炎症反应中的单核细胞浸润有关。由该基因编码的受体，介导了激动剂依赖的钙动员以及腺苷酸环化酶的抑制。

[0148] 趋化剂可能是趋化因子(C-C基序)配体21(CCL21)，一种属于CC趋化因子家族的小细胞因子。该趋化因子也称为6Ckine(因为它具有六个保守的半胱氨酸而非趋化因子典型的四个半胱氨酸)、exodus-2以及二级淋巴组织趋化因子(SLC)。CCL21的基因位于人类第9号染色体上。CCL21通过与称为CCR7的细胞表面趋化因子受体结合而引发其作用。

[0149] 趋化剂可能是CC趋化因子受体5型(CCR5)，也称为分化簇195(CD195)，这是参与免疫系统的白血球细胞表面上的一个蛋白质，它作为趋化因子的受体。这是T细胞被特定组织和器官目标吸引的过程。许多形式的艾滋病毒，即导致艾滋病的病毒，最初都是使用CCR5进入并感染宿主细胞。某些个体在CCR5基因中带有CCR5-Δ32突变，以保护它们免受这些HIV病毒株的侵害。

[0150] 趋化剂可能是C-X-C基序趋化因子受体1(CXCR1)，也称为细胞介白素8受体、α(IL8RA)以及分化簇181(CD181)。由该基因编码的蛋白质是G蛋白偶联受体家族的成员。此蛋白质是细胞介白素8(IL8)的受体。它以高亲和力结合IL8，并通过G蛋白活化的第二信使系统来传导信号。小鼠的基因敲除实验显示，此蛋白抑制了胚胎少突先驱胶质细胞在脊髓发育过程中的迁移。此基因IL8RB，是编码另一种高亲和力IL8受体的基因，与IL8RBP，一个IL8RB的假基因，在对照到染色体2q33-q36的区域中形成基因簇。通过其主要配体细胞介白素8刺激嗜中性粒细胞中的CXCR1，而导致中性粒细胞的趋化性与活化。

[0151] 趋化剂可能是CXCR2，也称为细胞介白素8受体，β(IL8RB)。由此基因编码的蛋白质，是G蛋白偶联受体家族的成员。该蛋白质是细胞介白素8(IL8)的受体。它以高亲和力与IL8结合，并通过G蛋白活化的第二信使系统(Gi/o偶联)传导信号。此受体也与趋化因子(C-X-C基序)配体1(CXCLl/MGSA)结合，它是一个蛋白质，具有黑色素瘤生长刺激活性，也是依赖血清的黑素瘤细胞生长的主要成分。此外，它可以与配体CXCL2、CXCL3和CXCL5结合。IL8在肠微血管内皮细胞中的血管生成作用，也发现是由该受体介导的。在小鼠进行的基因敲除研究显示，此受体通过终止少突胶质细胞前体的移动，来控制其在发育中脊髓的定位。该基因IL8RA，编码另一种高亲和力IL8受体的基因，与IL8RBP，L8RB的假基因，在对应到染色体2q33-q36的区域中形成基因簇。CXCR2的突变导致血液学特征。

[0152] 趋化剂可能是群落刺激因子1受体(CSF1R)，也称为巨噬细胞群落刺激因子受体(M-CSFR)以及CD115(分化簇115)，一种由人类CSF1R基因(也称为c-FMS)编码的细胞表面蛋白质。它是称为群落刺激因子1的细胞因子的受体。其编码的蛋白质是单次通过的I型膜蛋白，作为群落刺激因子1的受体，它是控制巨噬细胞的产生、分化与功能的一种细胞因子。此受体介导了该细胞因子大部分(如果不是全部)的生物效应。配体结合通过寡聚化过程与转磷酸作用，活化CSF1R。编码的蛋白质是酪氨酸激酶跨膜受体以及酪氨酸蛋白激酶的CSF1/PDGF受体家族的成员。

[0153] 趋化剂可能是CCR4。C-C趋化因子受体4型是人类中由CCR4基因编码的蛋白质。CCR4最近也被命名为CD194(分化簇194)。由该基因编码的蛋白质属于G蛋白偶联受体家族。
它是CC趋化因子CCL2(MCP-1)、CCL4(MIP-1)、CCL5(RANTES)、CCL17(TARC)与CCL22(巨噬细胞衍生的趋化因子)的受体。

[0154] 免疫调节疗法可能是一种趋化剂，可以选自下列细胞因子IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-13、IL-12、干扰素γ、IFNα、TNFα、CSF1、CSF1R与GM-CSF。

[0155] 趋化剂可能是细胞介白素-1家族(IL-1家族)，这是一群包含11种细胞因子，可以调节对感染或无菌损伤的免疫与炎症反应。

[0156] 趋化剂可能是细胞介白素2(IL-2)，一种细胞因子糖蛋白，它可以刺激T细胞淋巴细胞的生长并对免疫系统提供其他生化信号。

[0157] 趋化剂可能是细胞介白素4(IL4，IL-4)，一种诱导初始辅助T细胞(Th0细胞)分化为Th2细胞的细胞因子。在被IL-4活化后，Th2细胞会以正反馈循环的方式产生更多的IL-4。嗜碱性粒细胞最初可能产生IL-4，从而诱导Th0的分化。IL-2与细胞介白素13密切相关，且具类似的功能。

[0158] 趋化剂可能是细胞介白素6(IL-6)，一种促炎性细胞因子。

[0159] 趋化剂可能是细胞介白素7(IL-7)，是人体中由IL7基因编码的蛋白质。IL-7是由骨髓与胸腺中的基质细胞所分泌出的造血生长因子。IL-7也会由角质细胞、树突细胞、肝细胞、神经元与上皮细胞产生，而不是由正常淋巴细胞产生。

[0160] 趋化剂可能是细胞介白素8(IL-8)，免疫系统的一个趋化因子。

[0161] 趋化剂可能是细胞介白素13(IL-13)，是人体中由IL13基因编码的蛋白质。IL-13位于染色体5q31上，长度为1.4kb。IL-13和IL-4显示出有30％的序列相似性并具有相似的结构。IL-13是可以由许多细胞类型分泌的细胞因子，但特别是T辅助细胞2型(Th2)；也就是过敏性炎症与其疾病的中介。

[0162] 趋化剂可能是细胞介白素12(IL-12)，是一种由树突细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞以及人类B淋巴母细胞(NC-37)，因应抗原刺激而天然产生的细胞介白素。IL-12参与了初始T细胞向Th1细胞的分化。IL-12被称为T细胞刺激因子，其可以刺激T细胞的生长与功能。它刺激了T细胞与自然杀手(NK)细胞产生干扰素-γ(IFN-γ)以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，并减少IL-4介导的IFN-γ抑制。产生IL-12的T细胞具有辅助受体CD30，其与IL-12的活性相关。

[0163] 趋化剂可能是干扰素γ(IFNγ)，它是二聚体化的可溶性细胞因子，并且是II类干扰素的唯一成员。

[0164] 趋化剂可能是IFN-α，它是由白血球细胞产生的蛋白质。它们在先天免疫反应中，参与了对抗病毒感染。负责其合成的基因有13种亚型，分别为IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、IFNA6、IFNA7、IFNA8、IFNA10、IFNA13、IFNA14、IFNA16、IFNA17、IFNA21。这些基因在第9号染色体的一簇中一起被发现。其重组类型是干扰素alfacon-1。聚乙二醇化类型是聚乙二醇化干扰素α-2a以及聚乙二醇化干扰素α-2b。

[0165] 趋化剂可能是肿瘤坏死因子(TNF、肿瘤坏死因子α、TNFα、恶病质素)，它是一种参与系统性炎症的细胞信号蛋白(细胞因子)。TNFα是构成急性期反应的细胞因子之一。TNFα主要由活化的巨噬细胞产生，尽管它可以由许多其他细胞类型产生如CD4+淋巴细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞以及神经元。TNF主要可以调节免疫细胞。作为内生性热原的TNF可以诱导发热、细胞凋亡性死亡、恶病质、炎症并抑制肿瘤发生与病毒复制，并通过产生IL1和IL6的细胞对败血症作出反应。TNF产生的调节异常涉及多种人类疾病包括阿兹海默症、癌症、严重抑郁症、牛皮癣与炎性肠病(IBD)。尽管存在争议，抑郁症与IBD的研究与TNF的水平有关。在INN他索纳明(tasonermin)下，重组TNF用来作为免疫刺激剂。TNF可以在恶性肿瘤的情况下在异位产生，并且在引起继发性高钙血症与因过量生产相关的癌症上，与副甲状腺激素并行。

[0166] 趋化剂可能是CSF1。趋化剂可能是CSF1R。

[0167] 趋化剂可能是粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子(GM-CSF)，也称为群落刺激因子2(CSF2)，是由巨噬细胞、T细胞、肥大细胞、天然杀手细胞、内皮细胞与成纤维细胞分泌的一种单体糖蛋白，其作用如细胞因子。天然存在的GM-CSF药物类似物称为沙格司亭(sargramostim)和莫拉司亭(molgramostim)。不同于颗粒白血球群落刺激因子，其专一地促进嗜中性颗粒白血球增殖和成熟，GM-CSF影响更多的细胞类型，尤其是巨噬细胞和嗜酸性颗粒白血球。

[0168] 免疫调节疗法可能是选自下列的化疗免疫刺激剂：环磷酰胺、紫杉醇、阿霉素、TDO2、IDO、ARG1、ARG2、PDE5、P2X7抑制剂、P2Y11抑制剂、A2A受体抑制剂、A2B受体抑制剂、COX2抑制剂、EP2受体拮抗剂、EP4受体拮抗剂、RON激酶抑制剂、ALK5激酶抑制剂、CSF1激酶抑制剂、PI3Kδ激酶抑制剂、P13Kγ激酶抑制剂、BRAF V600E激酶抑制剂、精氨酸酶与iNOS。

[0169] 免疫调节疗法可能是选自下列的放射治疗性免疫刺激剂：γ射线照射、外放射治疗、立体定向放射治疗、放射外科手术、虚拟模拟、三维适形放射治疗、强度调控放射治疗、强度调控放射治疗(IMRT)、容积旋转调强放射治疗(VMAT)、粒子治疗、质子束治疗、俄歇疗法(auger therapy)、近距离放射治疗、术中放射治疗、放射性同位素治疗与β刺激(beta irritation)。

[0170] 免疫调节疗法可能是TLR4或TLR9的疫苗。疫苗可能是钟样toll-like受体4(TLR4)。疫苗可能是钟样受体9(toll-like receptor 9，TLR9)。

[0171] 该方法可以进一步包含评估受试者的淋巴系统是否失调。本文描述的任何方法可用于评估淋巴系统的功能。Dκ癌症

[0172] 癌症可能选自肺癌、乳癌、肠胃癌、来源未知的癌症、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、肾癌、原发性脑癌、眼部肿瘤、肉瘤，原发性软组织癌、间质癌、骨癌、淋巴系统肿瘤以及白血病。

[0173] 癌症可能是选自非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管癌、腺癌、神经内分泌肺癌以及支气管肺泡肺癌。

[0174] 癌症可能是选自下列的乳癌：导管原位癌(DCIS)、侵袭性乳管(IDC)、小叶癌(ILC)、炎性乳癌、原位小叶癌(LCIS)、男性乳癌、乳头派杰氏疾病(Paget′s disease of the nipple)以及乳腺叶状肿瘤(Phyllodes tumors of the breast)。乳癌可能是选自下列的侵袭性乳管癌：管状癌、髓质癌、粘液腺癌、乳突癌以及乳房的筛板状癌。癌症可能是由下列荷尔蒙受体状态定义的乳癌：雌激素受体阳性、雌激素受体阴性、孕酮受体阳性、孕酮受体阴性、赫赛汀阳性、赫赛汀阴性及其组合。癌症可能是由下列一组预先定好的基因表达所定义的乳腺癌：mammaprint、onxotypeDX、内在亚型(intrinsic subtypes)以及nanostring prosigna。

[0175] 癌症可能是选自下列的一种肠胃道肿瘤：胃肿瘤、胃癌、十二指肠癌、小肠癌或大肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、肝癌、胰脏癌、胆囊癌、胆管癌与神经内分泌癌。

[0176] 癌症可能是选自基底细胞癌、鳞状细胞癌与黑色素瘤。

[0177] 癌症可能是选自肾细胞癌与嗜酸细胞瘤的肾癌。

[0178] 癌症可能是原发性脑瘤，选自神经胶质瘤、具有神经胶质成分的肿瘤、具有神经元成分的肿瘤、具有少突胶质细胞成分的肿瘤、少突神经胶质瘤、星形细胞瘤与多形性胶质母细胞瘤。

[0179] 癌症可能是选自B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性B细胞淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤的淋巴系统肿瘤。

[0180] 癌症可能是选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病以及慢性粒细胞白血病的白血病。

[0181] 癌症可能是肺癌，且其方法可能包括施用一种或多种下列的药物：马来酸阿法替尼、阿来替尼、贝伐单抗、卡铂、色瑞替尼、克唑替尼、多西紫杉醇、阿霉素、厄洛替尼、依托泊苷、依维莫司、吉非替尼、吉西他滨、氮芥(mechlorethamine)、氨甲蝶呤(methotrexate)、耐昔妥珠单抗、纳武单抗、奥希替尼、紫杉醇、紫杉醇白蛋白稳定化的纳米颗粒、帕博利珠单抗、培美曲塞、雷莫芦单抗、托泊替康、长春瑞滨，以及其药学上可接受的盐，以及它们的组合。

[0182] 癌症可能是晚期癌症或转移性癌症。F.化学治疗药剂

[0183] 本文描述的方法可以以一种或多种化学治疗药剂组合进行。可以组合治疗使用的化学治疗化合物的非限制性实例包括，氨基乙酰亚胺、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、bcg、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素、柔红霉素、二烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇、阿霉素、表柔比星、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可体松、氟尿嘧啶、氟甲睪酮、氟他胺、吉西他滨、染料木黄酮、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、铁氧体、来曲唑、甲酰四氢叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀，氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、氨甲蝶呤(methotrexate)、丝裂霉素、米托、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米多、喷司他丁、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞(letitrexed)、利妥昔单抗、链脲佐菌素、苏拉明(suramin)、太莫西芬、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯化钛莘、托泊替康(topotecan)、赫赛汀、维甲酸(tretinoin)、长春碱、长春新碱、长春地辛(vindesine)和长春瑞滨。

[0184] 这些化学治疗化合物可以根据其作用机制分类为以下几组：抗代谢物/抗癌剂例如嘧啶类似物(5-氟尿嘧啶、氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨与阿糖胞苷)以及嘌呤类似物、叶酸拮抗剂与相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁以及2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花生物碱(长春碱、长春新碱以及长春瑞滨)；微管破坏剂如紫杉醇(紫杉醇，多西紫杉醇)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素以及长春瑞滨、表鬼臼毒素(依托泊苷、替尼泊苷)、DNA损伤剂(放线菌素、安吖嗪、蒽环霉素、博莱霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、环磷酰胺、放线菌素、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、六甲基胺喹利他汀、异膦胺、美法仑、二氯噻吩、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、普力素、丙卡巴肼、紫杉醇、泰索帝、替尼泊苷、三乙烯硫代磷酰胺以及依托泊苷(VP16))；抗生素如放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素(阿霉素)、伊达比星、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普鲁霉素(光神霉素)以及丝裂霉素；酶(L-天冬酰胺酶，可以系统地代谢L-天冬酰胺，并去除不具有合成自身天冬酰胺能力的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(mechlorethamine、环磷酰胺与其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺与甲基三聚氰胺(六甲基三聚氰胺与塞替派(thiotepa))、烷基磺酸盐-白消安、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)与其类似物、链脲佐菌素)、三氮烯-达卡巴嗪(trazenes-
dacarbazinine)(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似物(methotrexate)；铂协调复合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨基戊二酰亚胺；激素、激素似物(雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)以及芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)；抗凝血剂(肝素、合成肝素盐以及其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤溶酶原活化剂、链激酶与尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(breveldin)；免疫抑制剂(环孢菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；抗血管生成化合物(例如TNP-470、染料木黄酮、贝伐单抗)以及生长因子抑制剂(例如成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻断剂；一氧化氮供体；
反义寡核苷酸；抗体(曲妥珠单抗)；细胞周期抑制剂以及分化诱导剂(维甲酸)；mTOR抑制剂、拓扑异构酶抑制剂(多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、放线菌素D(dactinomycin)、eniposide、柔比星、依托泊苷、伊达比星、米托蒽醌、托泊替康，伊立替康)、皮质类固醇(可体松、地塞米松、氢化可体松、甲基强的松龙、泼尼松以及泼尼松龙)；生长因子信号转递激酶抑制剂；粒线体功能障碍诱导因子以及半胱天冬酶激活因子；与染色质干扰物。

[0185] 癌症可能是肺癌，例如非小细胞肺癌(NSCLC)。治疗的非小细胞肺癌的合适药物包括但不限于AbitrexateTM(甲氨蝶呤)、AbraxaneTM(紫杉醇白蛋白稳定化的纳米颗粒)、Afinitor TM(依维莫司)、AlecensaTM(阿来替尼)、AlimtaTM(培美曲塞二钠(pemetrexed disodium))、AvastinTM(贝伐单抗)、CyramzaTM(雷莫芦单抗)、FolexTM(甲氨蝶呤)、GilotrifTM(马来酸阿法替尼)、GemzarTM(盐酸吉西他滨)、IressaTM(吉非替尼)、Keytruda M TM TM TMT (帕博利珠单抗)、Mexate (甲氨蝶呤)、Mustargen (氮芥盐酸盐)、Navelbine (长春瑞滨酒石酸盐)、OpdivoTM(纳武单抗)、ParaplatTM(卡铂)、ParaplatinTM(卡铂)、PortrazzaTM(耐昔妥珠单抗)、TagrissoTM(奥希替尼)、TarcevaTM(厄洛替尼盐酸盐)、TaxolTM(紫杉醇)、TaxotereTM(多西紫杉醇)、XalkoriTM(克唑替尼)和ZykadiaTM(色瑞替尼)。治疗非小细胞肺癌的合适药物组合包括但不限于卡铂和紫杉醇，以及吉西他滨和顺铂。

[0186] 用于治疗小细胞肺癌的合适药物包括但不限于AbitrexateTM(甲氨蝶呤)、AfinitorTM(依维莫司)、盐酸阿霉素、EtopophosTM(依托泊苷磷酸盐)、依托泊苷、FolexTM(甲氨蝶呤)、HycamtinTM(拓扑替康盐酸盐)、MexateTM(甲氨蝶呤)以及MustargenTM(氮芥盐酸盐)。

[0187] 可以与VEGFR-3合并使用的药物化合物，以及用于癌症免疫调节治疗例如免疫检查点抑制剂，以及与(0)VEGFR-2拮抗剂合并使用的药物化合物：(1)“血管生成分子”释放的抑制剂，如bfGF(碱性成纤维细胞生长因子)；(2)血管生成分子中和剂，例如抗ObHGF抗体；(3)内皮细胞对血管生成刺激反应的抑制剂，包括胶原酶抑制剂、基底膜汰换抑制剂、血管抑制类固醇、来自真菌的血管生成抑制剂、血小板因子4、血小板反应蛋白、关节炎药物如D-青霉胺与硫代苹果酸金、维生素D3类似物、α干扰素等。
G.血管生成抑制剂

[0188] 本文描述的方法可以与一种或多种血管生成抑制剂合并进行。抑制血管生成的化合物包括例如内皮抑素蛋白或衍生物、血管抑制素的赖氨酸结合片段、黑色素或促黑色素化合物、纤维蛋白溶酶原片段(例如纤维蛋白溶酶原的克林格尔斯(Kringles)1-3)、肌钙蛋白(tropoin)次单元、玻连蛋白(vitronectin)的拮抗剂、源自鞘脂激活蛋白B的肽、抗生素或类似物(例如四环霉素或新霉素)、含有地诺孕素(dienogest)的组合物、含有一个可以与肽偶联的MetAP-2抑制核心的化合物、化合物EM-138、查尔酮及其类似物，以及二肽酶(naaladase)抑制剂。

[0189] 取决于合并疗法，多肽治疗剂可以在其他疗法进行之时和/或之后，继续施用。治疗剂的施用可以是单剂量或多剂量。在某些情况下，治疗剂的施用可以在进行常规疗法至少几天前开始，在其他情况下，则可以在常规疗法施用之前或之时立即开始。

[0190] 尽管本文揭露的内容易于进行各种修改与替代，但其特定实例已经在上面详细地描述了。然而，应该理解的是，组合物的详细描述并非旨在将本揭露限制于某些特定的实例上。相反的，本揭露旨在涵盖由权利要求语言加以定义，所有落入本揭露精神与范围内的修正、等同物与替代物。定义

[0191] 本文描述的化合物具有不对称中心。本揭露的化合物具有不对称取代的原子，可以以光学活性或外消旋形式分离。除非特别指出特定的立体化学或异构形式，否则结构皆指所有的掌性、非镜像异构、外消旋形式与所有几何异构形式。

[0192] “抑制已确定的肿瘤转移”是指降低已经形成的转移瘤的大小和/或生长速率。已确定的转移包括淋巴结(局部转移)和远处器官(全身转移)的转移。

[0193] “淋巴管生成”是指新的淋巴管的生长。

[0194] 应用于剂量或药量的“治疗上有效”，指的是药物组成分的量，在给予有需要的受试者时，足够产生所需的治疗活性，或足以减少或消除所治疗疾病的至少一种症状。

[0195] “受试者”是指任何动物，包括哺乳动物。该名词可以指人、非人的灵长类动物、牛、羊、马、猪、犬、猫或啮齿动物(小鼠或大鼠)。

[0196] 当介绍本揭露的要素或其实例时，冠词“一个(a)(an)”、“该”与“所述”，旨在表示存在一个或多个要素。名词“包括”、“包含”与“具有”，旨在是包含性的并且意味着除了所列要素之外，可能存在其他的要素。

[0197] 已经详细描述了本揭露，很清楚的是，在不脱离附件权利要求中所定义的本揭露范围的情况下，进行修正和改变是有可能的。实施例

[0198] 以下的实施例显示本揭露的某些实施方式。本领域技术人员应该理解，实施例中所揭露的技术是由发明人所发明，在本揭露的实施例中有很好的效果。然而，当本领域技术人员考虑到本揭露时应当理解，在不脱离本揭露的精神与范围的情况下，可以对所揭露的特定实施方式进行许多改变并仍获得相同或相似的结果，因此，所阐述的所有内容都应被解释为说明性的而非限制性的含义。实施例1：评估用PD-1抑制剂免疫疗法治疗的肺癌患者的失调的淋巴系统。

[0199] 患有晚期或转移性肺癌的患者用PD-1抑制剂治疗。他们淋巴系统的功能障碍得到评估。在一个实例中，在患者开始治疗之前或治疗期间，测量患者血清中的VEGF C、VEGF D或中期因子，以进行淋巴系统评估。在其他例子中，是采用治疗前的成像研究和/或免疫疗法治疗中类似的成像研究包括计算机断层扫描、MRI、包括PET成像或通气灌注扫描的核医学测试。

[0200] 淋巴系统失调(“生物标记阳性”)的患者，在无进展生存期、总生存期、持久反应(durable response)，以及实体瘤反应评估标准(RECIST 1.1)与免疫相关反应标准(irRC)的客观反应测量中，都显示了显著的恶化。

[0201] 只有在基线时具有可测量疾病的患者被包括在方案中，其客观肿瘤反应是主要的终点目标。“可测量的疾病”是指至少存在一个可测量的病变。如果此可测量的疾病只局限于单独的病变，则可以通过细胞学/组织学证实其肿瘤性(neoplasticity)。可测量的病变可以使用常规技术在至少一个维度上进行测量，最大直径约20mm，或使用螺旋CT扫描可测量约10mm。不可测量的病变包括小病灶(常规技术最长直径＜20mm，或螺旋CT扫描＜10mm)、骨病变、软脑膜病、腹水、肋膜/心包积液、炎症性乳腺疾病、淋菌性皮炎/肺炎(lymphangitis cutis/pulmonitis)、囊性病变以及未经确认的腹部肿块或随后采用成像技术。所有基线评估均应尽可能接近治疗开始之时进行，并且不能超过治疗开始之前的4周。相同的评估方法与相同的技术表征了每个报告的基线和随访期间的病变。

[0202] 常规CT与MRI以切片厚度为10mm或更小的切口连续进行。螺旋CT则是使用5mm连续重建算法进行。这适用于胸部、腹部与骨盆的肿瘤。头颈部肿瘤与四肢肿瘤依照特定的方案。胸部X光上的病变当以充气肺定义和包围时，可以接受作为可测量的病变。

[0203] 仅有肿瘤标记无法评估反应。如果标记最初高于正常上限，则当所有病变消失时，它们必须将其标准化以使患者处于完全临床反应中。细胞学和组织学可以区分部分反应与完全反应。根据大小(具有最长直径的病变)以及可以准确重复测量的适合性(通过成像技术或临床)，来选择目标病变。计算所有目标病变的最长直径(LD)的总和，并报告为基线总和LD。基线总和LD是目标肿瘤表征的参考。其他病变(或疾病部位)被认为是非目标病变并在基线时记录。不需要对这些病变进行测量，但在随访期间注意每种病变的存在与否。

[0204] “完全反应”(complete response，CR)是所有目标病变(target lesion)都消失，或是所有非目标病变都消失且肿瘤标记水平已正常化。

[0205] “部分反应”(partial response，PR)是目标病变的最长直径总和至少减少30％，指得是最长直径的基线总和。

[0206] “进行性疾病”(Progressive disease，PD)是在目标病变的最长直径总和上至少增加20％，指自开始治疗后所记录的最长直径最小总和，或出现一个或多个新病变。PD也包括出现一个或多个新病变和/或现有非目标病变的明确进展。

[0207] “不完全反应”或“稳定疾病”(SD)既没有足够的缩小率可以成为PR，也没有足够的增加率而成为PD，这是指自治疗开始以来LD的最小总和。SD具有持续存在一种或多种非目标病变和/或维持肿瘤标记水平高于正常限度。

[0208] 虽然单独只有“非目标”病变的进展是例外，但在这种情况下，以治疗医师的意见为主，审查小组或研究主席之后再确认进展状态。最佳的整体反应是从治疗开始到疾病进展/复发所记录的最佳反应，参考从治疗开始以来所记录的最小测量值的PD。患者的最佳反应分配取决于达到测量与确认标准，如表1所示：

[0209] 表1-反应测量纪录

[0210] 整体健康状况恶化的患者，没有疾病进展的客观证据而需要停止治疗，被归类为“症状恶化”。即使停止治疗后也对客观进展加以记录。在某些情况下，很难将残留疾病与正常组织区分开来。当完全反应的评估取决于该决定时，使用细针抽取或活组织检查来研究残余病变以确认完全反应的状态。确认客观反应可以避免高估所见的反应率。如果无法确认反应，则反应报告就会如实陈述。

[0211] 为了被判定PR或CR的状态，在首次符合反应标准后，必须经过不低于4周的重复评估，以确认肿瘤测量的变化。研究计划之间隔时间较长较为适合。对于SD，在进入研究方案中所定义的最小间隔(通常，不低于6-8周)的研究后，后续测量至少符合SD标准一次。总体反应的持续时间测量是从符合CR或PR的时间测量基准开始的，无论哪个状态首先被记录，直到复发或PD被客观记录的第一天，参考PD自治疗开始以来记录的最小测量值。

[0212] 从治疗开始直到符合疾病的进展标准，进行SD的测量，参考自治疗开始以来所记录的最小测量值。SD持续时间的临床相关性因不同肿瘤类型与等级而异。因此，强烈建议在方案中指定两次测量之间的最小时间间隔以确定SD。该时间间隔考虑了这种状态带给研究族群预期的临床效益。

[0213] 对于反应率为主要终点的试验，所有的反应均由一位独立专家在研究完成时进行审查，包括同时审查患者的档案与放射影像。

[0214] 研究中的所有患者都进行对治疗反应的评估，即使治疗大部分偏离方案或者如果它们不合格。每位患者被归类到(1)完全反应，(2)部分反应，(3)病情稳定，(4)进行性疾病，(5)恶性疾病早期死亡，(6)因毒性早期死亡，(7)因其他原因早期死亡，或(9)未知(不可评估、数据不足)。所有符合资格标准的患者都被包括在反应率的主要分析中。反应类别为4-9的患者应该对治疗没有反应(疾病进展)。因此，一个不正确的治疗方案或药物施用并未将它们排除在反应率的分析之外。对4-9类的精确定义是方案特定的。

[0215] 结论是来自所有符合条件的患者。分析一部分患者，排除那些偏离主要方案的患者，例如因其他原因导致早期死亡、早期停止治疗、违反主要方案等。然而，治疗效果的结论并未从子群的分析中得出。将患者排除在分析之外的原因需加以报告。此外，提供了95％信心区间。

[0216] 图3显示了使用免疫修饰疗法进行癌症治疗，以时间为函数的无进展存活率(progression free survival)(％)变化。生物标记阳性患者的中位生存期为50天。生物标记阴性患者的中位生存期为151天。进展或死亡的HR为0.48(95％CI，025.-0.91)，P＜0.025。表2显示了患者亚群的Cox比例风险模式无进展存活率，包括年龄、种族、剂量、吸烟状况、肺癌类型、EGFR突变或先前的全身治疗。表2报告了风险比、标准偏差、z值、与z绝对值相关的p值，以及95％信心区间。

[0217] 表2：Cox比例风险模式无进展存活率(PFS)对数可能性(Log likelihood)＝-281.59881Prob＞chi2＝0.0468

[0218] 图4显示了部分反应或完全反应(PR/CR)的客观反应。第一次部分反应以椭圆表示。实心三角形则显示持续的反应。生物标记阴性的患者具有N＝18/95(19％)。生物标记阳性的患者具有N＝0/95(0％)。

[0219] 图5显示持续至少180天的稳定疾病(SD)或部分反应(PR)的持续临床反应。第1-26行是生物标记阴性患者。第27行是生物标记阳性患者。

[0220] 从上述数据可以看出，淋巴系统没有失调的患者在存活率方面具有极显著的提高，从而证实淋巴系统的状态决定了以免疫调节疗法治疗的癌症患者的治疗反应。此外，统计分析也显示，此队列群组(cohort)中的淋巴系统失调是预测反应的单一最强因子。失调的淋巴系统超过了其他已知的重要预后以及预测因子包括年龄、种族、免疫治疗剂量、总肿瘤负荷、性别、吸烟与突变状态，以及肺癌细胞类型。(特别参见表2)实施例2-用淋巴生物学调节剂加免疫疗法治疗晚期和转移性肺癌与乳癌带来了改善的结果。

[0221] 将1至2百万个LLC肺癌细胞或4T1乳癌细胞皮下植入同基因小鼠(C57Black 6和BALB/c)。以单独的载体作为对照组，用化疗(顺铂)或单独的免疫疗法(抗PD-1mAb)处理动物。通过血管内超音波(IVUS)、CT/PET或MRI，对动物进行成像，侦测原发肿瘤的生长以及肿瘤的转移扩散。取得的血液样本用于淋巴生物学功能的血清生物标记的多重测量(Millipore小鼠24plex；MAGPMAG-24K)。在研究第10天，动物的尾静脉注射100-150万个肿瘤细胞。在研究第13天和第16天之间，通过手术切除原发肿瘤并且动物恢复治疗。

[0222] 治疗组包括(1)单独的抗PD-1mAb；(2)抗PD-1-mAb加淋巴系统调节剂(抗VEGF C或抗VEGF R3 mAb，或SAR131675)；(3)单独使用顺铂；(4)淋巴系统调节剂(抗VEGF C或抗VEGF R3 mAb，或SAR131675)加顺铂；(5)阴性对照组(不治疗)。

[0223] 每周对动物进行成像，并继续抽取血液用于血清多重测量并加以评估。进行生存率研究与分析，并且根据总体存活率、无进展存活率、客观反应与持久反应，以及血清生物标记测量来评估动物。在动物处死时，同时进行肺组织、淋巴管与区域淋巴结、肿瘤组织的功能性免疫评估，以及肿瘤与疾病的分析。

[0224] 结果显示动物对于抗PD-1没有反应，并且对顺铂的临界反应没有显示。这个现象在那些淋巴系统失调，以成像和血清生物标记测量的群组中，更为明显。然而，在以抗PD-1mAb或以顺铂治疗的群组，添加一种淋巴系统调节剂，会导致显著的改善。所测量的结果包括无进展存活率、客观与持久的反应，以及生物标记概况的改进。

[0225] 与用淋巴系统调节剂组合治疗的小鼠相比，在非淋巴系统调节剂治疗的小鼠中，肿瘤的生长增强。在非淋巴调节剂治疗的小鼠中，其引流淋巴结中炎性细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-2与IL-10的表达显著降低。此外，在这些小鼠的引流淋巴结中，检测到肿瘤相关抗原水平降低，同时抗原呈现也受损。来自非淋巴系统调节剂治疗的小鼠，其引流淋巴结中的CD8+T细胞，在体外也显示出显著降低的细胞毒性。最后，当过继转移到野生型空白小鼠时，来自非淋巴系统调节剂治疗的小鼠其CD8+T细胞的肿瘤抑制活性降低。

[0226] 相反地，在以淋巴系统调节剂治疗的小鼠中，观察到相反的情况是其免疫反应与抗原呈现以及免疫细胞启动的恢复或增强。IFN-γ酶联免疫斑点(ELISAPOT)实验能够直接定量免疫反应，同样显示了活性的降低。类似的观察也见于髓质来源的抑制细胞、T调节细胞以及抑制性巨噬细胞(M2)，其在肿瘤和淋巴结中增加；而非以淋巴调节系统治疗的小鼠，则发现其抗原呈现细胞减少(例如交叉呈现CD8+T细胞，以及在支持与引流淋巴结中的树突细胞以及M1细胞)，其也有较差的结果。此外，淋巴管显示PD-1的表达增加，而且以淋巴系统调节剂阻断PDL1，导致了体外抗原呈现淋巴管内皮细胞(LECs)的T细胞刺激增加，克服了外围肿瘤相关的淋巴内皮相关T细胞的抑制。

[0227] 这些发现支持了淋巴运输对于由CD8+T细胞介导而产生的最佳肿瘤特异性免疫反应是必需的。淋巴系统功能失调的受试者其淋巴运输是受损的。用淋巴调节剂(例如SAR131675，或抗VEGF-C，或抗VEGF R3 mAB)与免疫调节剂(例如检查点抑制剂)或化学疗法(例如顺铂)合并治疗，可以克服这种抑制并导致免疫学功能上的改善。

[0228] 尽管用淋巴调节剂治疗的动物无论作如何治疗(例如同时用免疫疗法或用顺铂治疗)都有所改善，但是经由客观测量的改善程度，直接与潜在的淋巴功能障碍相关。因此，这些结果证实，在同系动物模型中，淋巴调节剂与免疫疗法和/或化学疗法具有显著的协同效果，而若只有药物本身，则只有些微或几乎没有效果。此外，该作用在机理上与免疫系统的启动与促进，和/或克服与肿瘤相关或由肿瘤辅助的免疫屏障相关。实施例3

[0229] 以淋巴系统调节剂与免疫调节剂或化学疗法的治疗，在动物实验中显著地改善了具有失调淋巴系统的晚期或转移性癌症的小鼠的客观结果，并且防止其进展为癌性淋巴炎，这是癌症患者中严重淋巴失调的一种形式。

[0230] 在同系小鼠中使用相同的动物模型(4T1和LLC)进行实施例2的实验。转染另一组肿瘤细胞以使其过度表达VEGF-C以刺激严重的淋巴失调。肿瘤细胞过度表达VEGF C可导致严重的淋巴管调节异常以及极度侵袭性的癌性淋巴管炎，这是对免疫治疗有抗性的失调性淋巴病变组的一亚群(实施例1)。当以淋巴系统调节剂治疗时，在客观以及免疫/功能方面的结果都得到了显著改善(实施例2)。在此实验中，评估固有淋巴失调的晚期肿瘤，或因为VEGF C过度表现所造成的严重淋巴失调是否可以治疗，以及治疗是否可以防止患有癌症的小鼠发展成严重的癌性淋巴管炎。

[0231] 治疗组包括(1)单独的抗PD-1mAb；(2)抗PD-1-mAb加淋巴系统调节剂(抗VEGF C或抗VEGF R3 mAb，或SAR131675)；(3)单独使用顺铂；(4)淋巴系统调节剂(抗VEGF C或抗VEGF R3 mAb，或SAR131675)加顺铂；(5)阴性对照组(不治疗)。

[0232] 所有的小鼠，尤其是淋巴系统失调的小鼠(4T1和LLC)，通过成像以及功能测定，都对淋巴系统调节剂加上免疫调节剂或化疗具有高度与显著的反应，无论是在功能上还是通过客观测量上。(这些与实施例2中描述的客观测量相似。)这个发现在严重淋巴功能障碍的VEGF-C过度表达动物模型，以及具有癌性淋巴炎的小鼠中更为明显。当以淋巴系统调节剂加上免疫调节或化学疗法治疗时，具有癌性淋巴管炎的动物在成像与功能测量上(实施例2)也得到改善。该疗法可以潜在地治疗并克服这种高度侵袭性的晚期癌症。

[0233] 此外，单独使用淋巴系统调节剂(SAR131675、抗VEGF-C或抗VEGF R3)或用免疫调节剂或化学疗法做预防性治疗，显著地改善了这些动物的客观与功能结果。该治疗防止了失调的淋巴功能障碍的进一步发展，因此没有小鼠发展成癌性淋巴管炎。这些研究显示，淋巴系统调节剂与免疫调节剂或化学疗法治疗侵袭性肿瘤，其中有一些具有淋巴功能障碍以及侵袭性的癌性淋巴管炎，并且阻止癌性淋巴炎的发展。实施例4

[0234] 在检查来自实施例1的患者亚群时，肿瘤对检查点抑制有反应是基于淋巴功能障碍，而不取决于PD-1/L1、DNA错配修复状态、微卫星不稳定状态或高突变状态/肿瘤新抗原负荷。

[0235] 患有晚期或转移性肺癌的患者以PD-1抑制剂治疗。具有低或阴性PD-L1肿瘤比例评分(TPS)的患者，按照药物标签的内容进行评估，因此非药物的适用对象并且不预期会有反应。他们的淋巴系统进行功能障碍的评估。在一个实例中，在治疗前或治疗期间对患者进行血清内VEGF C、VEGF D或肝素结合因子中期因子(midkine)的测量，以进行淋巴系统评估。在其他实例中，通过治疗前成像研究和/或免疫疗法治疗中类似的成像，来测量功能障碍，包括计算机断层扫描、MRI与核医学测试包括PET成像或通气灌注扫描。

[0236] 根据无进展生存期、总生存期与持续性客观反应(RECIST 1.1)以及免疫相关反应标准(irRC)，来评估这些患者的反应客观指标，确认淋巴系统失调的患者(标名为“生物标记阳性”组)在所有这些客观测量(总体存活、无恶化存活、客观反应与持续的临床反应)中显著恶化。

[0237] KeytrudaTM产品标签的教导恰恰相反。派姆单抗(Pembrolizumab)(以前称为MK-3475与lambrolizumab，商品名KeytrudaTM)是用于癌症免疫疗法的人源化抗体。它阻断癌细胞的保护机制，并允许免疫系统摧毁这些癌细胞。它靶向程序细胞死亡1(PD-1)受体。它适用于转移性NSCLC患者，其肿瘤具有高的PD-L1表达，肿瘤比例评分(TPS)至少为50％，由FDA核可的测试所确定，没有表皮生长因子受体(EGFR)或间变性淋巴瘤激酶(ALK)。KeytrudaTM也适用于转移性NSCLC患者，其肿瘤表达PD-L1(TPS至少1％)，由FDA批准的测试所确定，在含铂化疗之时或之后疾病仍进展。也就是说，本领域教导了低PD-L1水平的患者无法治疗。

[0238] OpdivoTM是程序死亡受体-1(PD-1)阻断抗体。也称为纳武单抗(nivolumab)，适用于患有微卫星不稳定性高(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)转移性结直肠癌的成人与儿童(12岁及以上)患者，这些患者在用氟嘧啶、奥沙利铂与伊立替康治疗之后疾病仍进展恶化。此外，本领域教导了具有低PD-L1水平的患者无法治疗。

[0239] 然而，与本领域的教导相反，淋巴系统没有失调的患者，虽然基于其PD-L1TPS而不预期会有反应，却对治疗有着显著的反应，其总体生存期与无恶化存活期皆有显著的持续，因此确认淋巴系统严格地决定了对免疫检查点治疗的反应。

[0240] 此外，统计分析显示，此队列中的淋巴系统失调是预测反应的最强因子，超过其他已知的重要预后和预测因素如年龄、种族、免疫治疗剂量、总肿瘤负荷、性别、吸烟与突变状态，以及肺癌细胞类型。在以PD-L1抑制剂治疗的患者中也观察到类似的结果，具有低的新抗原负荷、高突变状态，并且所显示的肿瘤类型对上述检查点抑制疗法没有反应。

[0241] 图6显示以时间作为函数的总存活率(％存活率)，以天数计。生物标记阳性患者的存活期中位数为47至67天。生物标记阴性患者存活中位数为445天。

[0242] 图7显示以时间作为函数的无进展存活(％)，以天数计。生物标记阳性患者的中位生存期为47至68天。生物标记阴性患者的中位生存期为189天。

[0243] 因此，淋巴系统失调是针对免疫调节疗法反应强有力的预测因子，与本领域教导PD-L1/PD-1TPS与高突变/新抗原状态是反应的关键决定因素无关。某些肿瘤类型，例如三阴性乳癌、结肠癌、胰腺癌、多形性胶质母细胞瘤(GBM)、前列腺癌、炎症以及ER+/HER2+乳癌，对这些疗法反应都不佳。

[0244] 虽然以上已经描述了关于所揭露的实例和范例的特定实例，但是这些实例仅是说明性的而非限制本揭露的范围。可以在不偏离本揭露的情况下，根据以下专利申请范围中所订定的更广泛范围，在遵循本领域一般技术之后进行改变和修改。示例性实施方式
1.一种治疗有需要的受试者中癌症的方法，所述方法包括：
在受试者的淋巴系统失调的情况下：
向受试者施用治疗量的药物以调节失调的淋巴系统，并向受试者施用治疗量的免疫修饰疗法；或
向受试者施用治疗量的免疫调节疗法，其作用不依赖免疫细胞启动、抗原运送、抗原呈现及它们的任何组合。
2.专利申请范围1所述的方法，其中调节淋巴系统的药物在治疗量的免疫修饰疗法之前给药。
3.专利申请范围2所述的方法，其中调节淋巴系统的药物与治疗量的免疫修饰疗法同时施用。
4.专利申请范围1至3中所述任一项的方法，其中所述失调的淋巴系统的特征选自由以下所组成的组中的一种或多种：异常淋巴发育、淋巴增殖、淋巴管生成、淋巴管功能受损、淋巴管功能失调、增强的肿瘤细胞淋巴浸润、癌性淋巴管炎、异常功能或恒定调节、淋巴重塑、淋巴管的物理压力、肿瘤淋巴管发育改变、肿瘤淋巴管生成改变和淋巴器官内的淋巴结构输出受阻。
5.专利申请范围1至4中所述任一项的方法，其中调节淋巴系统的药物是选自由VEGFR-
2、VEGFR-3、VEGF-C、VEGF-D、Ang2/Tie2、NRP1、NRP2、CCPE1、CSF1、CSFR1、CCL21、CPT1、PROX1，及它们的任何组合所组成的组中的靶的抑制剂或拮抗剂。
6.专利申请范围5所述的方法，其中所述调节淋巴系统的药物包括VEGFR-2抑制剂与VEGFR-3抑制剂。
7.专利申请范围1至6所述中任一项的方法，其中所述免疫调节疗法选自由以下所组成的组中：用于免疫检查点抑制的拮抗剂、免疫共刺激信号的激动剂、影响免疫细胞启动与活化的刺激因子、趋化剂、细胞因子相关的免疫调节剂、化学治疗免疫刺激、放射治疗免疫刺激、疫苗、后天性免疫反应的活化，以及先天免疫反应的活化。
8.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是免疫检查点抑制的拮抗剂，所述拮抗剂具有选自由PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG3、TIM-2、CD47、KIR、TIM3和CD30所组成的组中的靶。
9.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是免疫共刺激信号的激动剂，所述激动剂具有选自由CD137/41BB、41BBL、OX40、CD27、CD40/CD40L/cd40/CEA-CD3CD和STING所组成的组中的靶。
10.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是影响免疫细胞启动与活化的刺激因子，所述刺激因子选自由CD28/B7.1、CD137/CD137L、OX40/OX40L、CD27/CD70、HVEM、GITR、CDN、ATB、HMGB1、TLR4、LR7、TLR8、TLR9、MICA/MICB、B7-H2、B7-H3、B7-H4和B7-1/2所组成的组中。
11.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是趋化剂，所述趋化剂选自由CX3CL1、CXCL9、CXCL10、CCL5、LFA1、ICAM1、选择素E、选择素P、选择素N、CXCR4、CCR2、CCR5、CXCR1、CXCR2、CSF1R和CCR4所组成的组中。
12.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是趋化剂，所述趋化剂包含选自由IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-8、IL-13、IL-12、IFNα、TNFα和GM-CSF所组成的组中的细胞因子。
13.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是化学治疗免疫刺激，所述化学治疗免疫刺激选自由环磷酰胺、紫杉醇、阿霉素、TDO2、IDO、ARG1、ARG2、PDE5、P2X7抑制剂、P2Y11抑制剂、A2A受体抑制剂、A2B受体抑制剂、COX2抑制剂、EP2受体拮抗剂、EP4受体拮抗剂、RON激酶抑制剂、ALK5激酶抑制剂、CSF1激酶抑制剂、PI3Kδ激酶抑制剂、P13Kγ激酶抑制剂、BRAF V600E激酶抑制剂、精氨酸酶与iNOS所组成的组中。
14.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是放射治疗免疫刺激，所述放射治疗免疫刺激选自由γ射线照射、外放射治疗、立体定向放射治疗、放射外科手术、虚拟模拟、三维适形放射治疗、强度调控放射治疗、强度调控放射治疗(IMRT)、容积旋转调强放射治疗(VMAT)、粒子治疗、质子束治疗、俄歇疗法(auger therapy)、近距离放射治疗、术中放射治疗、放射性同位素治疗和β刺激所组成的组中。
15.专利申请范围7所述的方法，其中所述免疫调节疗法是TLR4或TLR9的疫苗。
16.专利申请范围1-15中所述任一项的方法，所述方法进一步包括评估受试者的淋巴系统是否失调。
17.专利申请范围16所述的方法，其中所述淋巴系统通过成像得到评估。
18.专利申请范围17所述的方法，其中所述成像包括选自由计算机辅助断层摄影
(CAT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层摄影(PET)、淋巴闪烁成像和放射性标记剂的放射摄影术所组成的组中的一种或多种。
19.专利申请范围1-18中所述任一项的方法，其中所述淋巴系统通过测量组织样品中一中或多种选自由下列所组成的组中的第一因子的水平得到评估：D2-40、平足蛋白(podoplanin)、CD34和LYVE-1。
20.专利申请范围19所述的方法，其中所述组织样品与选自由下列所组成的组中的一种或多种第二因子同时染色，以确定淋巴管内这些因子的水平：血管生成素-1、血管生成素-2、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2、滤泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D。
21.专利申请范围1-20所述的任一项方法，其中所述淋巴系统使用基于流式细胞技术的多重测定法或酶联免疫吸附测定法所测量的升高的水平而得到评估。
22.专利申请范围1-21所述的任一项方法，其中所述淋巴系统使用选自由免疫组织化学、基因表达图谱，以及基于PCR的淋巴管生成调节基因的cDNA扩增所组成的组中的一种或多种技术所测量的表达的水平得到评估。
23.专利申请范围22所述的方法，其中所述淋巴管生成调节基因选自由血管生成素-1、血管生成素-2、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2、滤泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D所组成的组中的一种或多种。
24.专利申请范围1-23所述的任一项方法，其中所述淋巴系统通过流式细胞技术、质谱或细胞标记，直接在样品中分析免疫细胞图谱得到评估。
25.专利申请范围1-24所述的任一项方法，其中所述淋巴系统通过测量选自由下列所组成的组中一种或多种标记得到评估：血管生成素-1、血管生成素-2、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2、滤泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D。
26.专利申请范围1至25所述的任一项方法，其中所述癌症选自由肺癌、乳癌、胃肠道癌、起源不明的癌、头颈癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌，肾癌、原发性脑肿瘤、眼部肿瘤、肉瘤、原发性软组织癌、间质癌、骨癌、淋巴系统肿瘤和白血病所组成的组中。
27.专利申请范围26所述的方法，其中所述的癌症是选自由下列所组成的组中的肺癌：
非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌、小细胞肺癌、支气管癌、腺癌、神经内分泌肺癌以及支气管肺泡肺癌。
28.专利申请范围26所述的方法，其中所述的癌症是选自由下列所组成的组中的乳癌：
导管原位癌(DCIS)、浸润性导管癌(IDC)、小叶癌(ILC)、炎性乳腺癌、原位小叶癌(LCIS)、男性乳癌、乳头派杰氏疾病(Paget′s disease of the nipple)以及乳房叶状肿瘤
(Phyllodes tumors of the breast)。
29.专利申请范围28所述的方法，其中所述的乳癌是选自由下列所组成的组中的浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma)：乳腺管状癌、乳腺髓样癌、乳腺粘液癌、乳腺乳头状癌和筛状乳癌。
30.专利申请范围28所述的方法，其中所述癌症是由激素受体状态定义的乳癌，其激素受体状态选自由雌激素受体阳性、雌激素受体阴性、孕酮受体阳性、孕酮受体阴性、赫赛汀阳性、赫赛汀阴性及它们的组合所组成的组中。
31.专利申请范围28所述的方法，其中所述的癌症是通过预先定义的一组基因的表达来定义的乳癌，改组基因选自由mammaprint、onxotypeDX、内在亚型和nanostring prosigna所组成的组中。
32.专利申请范围26所述的方法，其中所述癌症是选自由下列所组成的组中的胃肠道癌：胃肿瘤(a tumor of the stomach)、胃癌(gastric cancer)、十二指肠癌、小肠癌或大肠癌、结肠直肠癌、肛门癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胆管癌和神经内分泌癌。
33.专利申请范围26所述的方法，所述癌症是选自由下列所组成的组中的皮肤癌：基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤。
34.专利申请范围26所述的方法，所述癌症是选自由肾细胞癌与嗜酸细胞瘤所组成的组中的肾癌。
35.专利申请范围26所述的方法，所述癌症是原发性脑肿瘤，所述原发性脑肿瘤选自由神经胶质瘤、具有神经胶质成分的肿瘤、具有神经元成分的肿瘤、具有少突胶质细胞成分的肿瘤、少突神经胶质瘤、星形细胞瘤和多形性成胶质细胞瘤所组成的组中。
36.专利申请范围26所述的方法，所述癌症是淋巴系统肿瘤，所述淋巴系统肿瘤选自由B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、弥漫性B细胞淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤所组成的组中。
37.专利申请范围26所述的方法，所述癌症是选自由下列所组成的组中的白血病：急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(acute myeloid leukemia)、慢性淋巴细胞白血病和慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia)。
38.专利申请范围1至26所述的任一项方法，其中所述癌症是肺癌，并且所述方法还包括施用一种或多种选自由下列所组成的组中的药物：马来酸阿法替尼(afatinib 
dimaleate)、阿来替尼(alectinib)、贝伐单抗(bevacizumab)、卡铂(carboplatin)、色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、多西紫杉醇(docetaxel)、阿霉素(doxorubicin)、厄洛替尼(erlotinib)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、氮芥(mechlorthamine)、氨甲蝶呤
(methotrexate)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、纳武单抗(nivolumab)、奥希替尼(osimertinib)、紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇白蛋白稳定化的纳米颗粒(paclitaxel albumin stabilized nanoparticles)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、托泊替康(topotecan)、长春瑞滨
(vinorelbine)，以及其药学上可接受的盐，以及它们的组合。
39.专利申请范围1至38所述的任一项方法，其中所述癌症是晚期癌症或转移性癌症。
40.一种用于确定在有需要的受试者中使用免疫调节疗法作为癌症治疗的方法，所述方法包括：
评估受试者的淋巴系统是否失调；以及，
在淋巴系统失调的情况下：
在施用治疗量的免疫调节疗法以治疗受试者的癌症之前，确定淋巴系统的治疗；或选择免疫调节疗法来治疗受试者中的癌症，该免疫调节疗法不依赖免疫细胞启动、抗原运送、抗原呈现及它们的任何组合。
41.专利申请范围40所述的方法，其中所述淋巴系统通过成像得到评估。
42.专利申请范围41所述的方法，其中所述成像包括选自由计算机辅助断层摄影
(CAT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射断层摄影(PET)、淋巴闪烁成像和放射性标记剂的放射摄影术所组成的组中的一种或多种。
43.专利申请范围40-42中所述的任一项方法，其中所述淋巴系统通过测量组织样品中一种或多种选自由下列所组成的组中的第一因子的水平得到评估：D2-40、平足蛋白、CD34和LYVE-1。
44.专利申请范围43所述的方法，其中所述组织样品与选自由下列所组成的组中的一种或多种第二因子同时染色，以确定淋巴管内这些因子的水平：血管生成素-1、血管生成素-2、肝素结合因子中期因子、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2、滤泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D。
45.专利申请范围40-44中所述的任一项方法，其中所述淋巴系统使用基于流式细胞技术的多重测定法或酶联免疫吸附测定法所测量的升高的水平而得到评估。
46.专利申请范围40-45中所述的任一项方法，其中所述淋巴系统使用选自免疫组织化学、基因表达图谱，以及以聚合酶链式反应(PCR)淋巴管生成调节基因的cDNA扩增所组成的组中的一种或多种技术所测量表达水平得到评估。
47.专利申请范围46所述的方法，其中所述淋巴管生成调节基因选自由血管生成素-1、血管生成素-2、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2、卵泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-9、NRP1、NRP2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D所组成的组中的一种或多种。
48.专利申请范围40-47中所述的任一项方法，其中所述淋巴系统通过流式细胞技术、质谱或细胞标记，直接在样本中分析免疫细胞图谱得到评估。
49.专利申请范围40-47中所述的任一项方法，其中所述淋巴系统通过测量选自由下列所组成的组中一种或多种标记得到评估：血管生成素-1、血管生成素-2、BMP-9、EGF、内皮糖蛋白、内皮素-1、FGF-1、FGF-2，滤泡抑素、G-CSF、HB-EGF、HGF、IGF、IL-8、瘦素、MMP-2、MMP-
9、NRP 1、NRP 2、PDGF、PIGF、PLGF、TIE1/2、VEGF-A、VEGF-C以及VEGF-D。