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溶解减少的液体制剂及其制备方法、以及溶解氧含量减少的药液收容体

阅读:881发布:2022-03-04

专利汇可以提供溶解减少的液体制剂及其制备方法、以及溶解氧含量减少的药液收容体专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 的目的在于提供减少溶解 氧 含量、不易产生由氧化引起的变质、经时 稳定性 优异的液体制剂及其制备方法和使药液的溶解氧的含量维持在较低状态、不易产生由氧化引起的变质、经时稳定性优异的药液收容体。用于实现上述目的的溶解氧减少的液体制剂通过以如下方式进行调整来得到,即,将液体制剂收容、密封在由塑料构成的药液容器(15)中,然后,实施 蒸汽 灭菌处理或热 水 灭菌处理,再在具有脱氧装置的环境下保存,从而使上述塑料的透氧率达到稳定状态时,液体制剂的溶解氧的浓度为2ppm以下,所述塑料在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在25℃、60%RH下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,当透氧率处于稳定状态时,在25℃、60%RH下的透氧率为100cm3/m2·24h·atm以下。,下面是溶解减少的液体制剂及其制备方法、以及溶解氧含量减少的药液收容体专利的具体信息内容。

1、溶解减少的液体制剂,其特征在于,
被收容、密封在由塑料构成的药液容器中,所述塑料在蒸汽灭菌 处理或热灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、湿度60%RH下的 透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且在透氧率处于稳定状态时、在 温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为100cm3/m2·24h·atm以下,
实施了上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理,
在上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理后、上述塑料的透氧率 达到稳定状态时,溶解氧的浓度为2ppm以下。
2、权利要求1所述的溶解氧减少的液体制剂,其特征在于,在上 述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理后,在具有脱氧装置的环境下保 存。
3、权利要求1所述的溶解氧减少的液体制剂,其特征在于,其为 易氧化性液体制剂。
4、权利要求1所述的溶解氧减少的液体制剂,其特征在于,其为 选自含基酸的液体、含维生素类的糖液及含脂溶性维生素的液体中 的至少1种液体。
5、权利要求4所述的溶解氧减少的液体制剂,其特征在于,上述 含氨基酸的液体含有选自L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨 酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L- 酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L- 甘氨酸、L-天冬氨酸及L-谷氨酸中的至少1种氨基酸。
6、权利要求4所述的溶解氧减少的液体制剂,其特征在于,上述 含维生素类的糖液含有糖类和选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、 维生素B12、维生素C、叶酸、烟酸、生物素及泛酸类中的水溶性维生 素。
7、权利要求4所述的溶解氧减少的液体制剂,其特征在于,上述 含脂溶性维生素的液体含有选自维生素A、维生素D、维生素E及维生 素K中的至少1种脂溶性维生素。
8、溶解氧减少的液体制剂的制备方法,其特征在于,
在由塑料构成的药液容器中收容、密封液体制剂,所述塑料在蒸 汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、湿度60%RH 下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且透氧率为稳定状态时、在 温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为100cm3/m2·24h·atm以下,
然后,对上述药液容器实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理,
进一步,在具有脱氧装置的环境下保存上述药液容器,直至上述 塑料的透氧率达到稳定状态,将上述液体制剂的溶解氧的浓度降低到 2ppm以下。
9、权利要求8所述的溶解氧减少的液体制剂的制备方法,其特征 在于,上述具有脱氧装置的环境为具有脱氧装置、且用具有阻氧性的 外包装体进行密闭的环境。
10、权利要求8所述的溶解氧减少的液体制剂的制备方法,其特 征在于,上述脱氧装置为脱氧剂
11、溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在于,
具有由塑料构成的药液容器和被收容、密封在上述药液容器中的 药液,所述塑料在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温 度25℃、湿度60%RH下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且在 透氧率为稳定状态时、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为 100cm3/m2·24h·atm以下,
将上述药液收容、密封于上述药液容器中后,实施上述蒸汽灭菌 处理或上述热水灭菌处理,并且在上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌 处理后,实施脱氧处理,以使上述塑料的透氧率达到稳定状态时,溶 解氧的浓度为2ppm以下。
12、权利要求11所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,在上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理后,在具有脱氧装置的 环境下保存。
13、权利要求11所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述药液含有易氧化性液体制剂。
14、权利要求13所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述药液为含有选自含氨基酸的液体、含维生素类的糖液及含脂 溶性维生素的液体中的至少1种的液体制剂。
15、权利要求11所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述药液容器具有用可开通的间壁分隔开的多个收容部,
被收容在多个上述收容部中的一个收容部中的药液为含氨基酸的 液体,且被收容在上述一个收容部以外的任一个收容部中的药液为糖 液。
16、权利要求11所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述药液容器具有用可开通的间壁分隔开的多个收容部,
多个上述收容部中的一个收容部为在其它任一个收容部的内部具 有的小袋。
17、权利要求16所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,被收容在上述小袋中的药液为含脂溶性维生素的液体或脂肪乳剂。
18、权利要求16所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述小袋被进一步分隔成2个小收容部,
被收容在2个上述小收容部中的一个小收容部的药液为含脂溶性 维生素的液体,被收容在另一个小收容部中的药液为微量金属元素的 液体制剂。
19、权利要求14所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述含氨基酸的液体含有选自L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、 L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨 酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨 酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸及L-谷氨酸中的至少1种氨基酸。
20、权利要求14所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述含维生素类的糖液含有糖类和选自维生素B1、维生素B2、维 生素B6、维生素B12、维生素C、叶酸、烟酸、生物素及泛酸类中的至 少1种水溶性维生素。
21、权利要求14所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述含脂溶性维生素的液体含有选自维生素A、维生素D、维生素 E及维生素K中的至少1种脂溶性维生素。
22、权利要求18所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,上述微量金属元素的液体制剂含有选自、锰、锌、、硒、钼、 钴及铬中的至少1种元素。
23、权利要求15所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,
用可开通的间壁分隔开的多个上述收容部由夹持上述可开通的间 壁而对置配置的2个收容部和配置在2个上述收容部中的一个收容部 的内部的小袋构成,
上述小袋被进一步分隔成2个小收容部,
被收容在2个上述收容部的一个收容部中的药液为含有选自L-亮 氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L- 蛋氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、 L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸及L-谷氨酸 中的至少1种氨基酸的含氨基酸的液体,
被收容在2个上述收容部的另一个收容部中的药液为含有糖类和 选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、叶酸、 烟酸、生物素及泛酸类中的至少1种水溶性维生素的含维生素类的糖 液,
被收容在上述小袋的一个小收容部中的药液为含有选自维生素A、 维生素D、维生素E及维生素K中的至少1种脂溶性维生素的含脂溶 性维生素的液体,
被收容在上述小袋的另一个小收容部中的药液为含有选自铁、锰、 锌、铜、硒、钼、钴及铬中的至少1种元素的微量金属元素液体制剂。
24、权利要求23所述的溶解氧含量减少的药液收容体,其特征在 于,将被收容在2个上述收容部及2个上述小收容部中的药液混合而 得到的混合液分别以0.4~20.0g/L的比例含有L-亮氨酸、以0.2~ 14.0g/L的比例含有L-异亮氨酸、以0.1~16.0g/L的比例含有L-缬 氨酸、以0.2~14.0g/L的比例含有L-赖氨酸、以0.1~8.0g/L的比 例含有L-苏氨酸、以0.04~3.0g/L的比例含有L-色氨酸、以0.1~ 8.0g/L的比例含有L-蛋氨酸、以0.01~2.0g/L的比例含有L-半胱氨 酸、以0.2~12.0g/L的比例含有L-苯丙氨酸、以0.01~2g/L的比例 含有L-酪氨酸、以0.2~14.0g/L的比例含有L-精氨酸、以0.1~ 8.0g/L的比例含有L-组氨酸、以0.2~14.0g/L的比例含有L-丙氨酸、 以0.1~10.0g/L的比例含有L-脯氨酸、以0.1~6.0g/L的比例含有 L-丝氨酸、以0.1~12.0g/L的比例含有L-甘氨酸、以0.01~4.0g/L 的比例含有L-天冬氨酸、以0~6.0g/L的比例含有L-谷氨酸、以20~ 800g/L的比例含有葡萄糖、以400~6500IU/L的比例含有维生素A、 以0.5~10.0μg/L的比例含有作为胆化醇的维生素D、以1.0~ 20.0mg/L的比例含有作为醋酸生育酚的维生素E、以0.2~4.0mg/L 的比例含有作为植物醌的维生素K、以0.4~30.0mg/L的比例含 有作为盐酸硫胺的维生素B1、以0.5~6.0mg/L的比例含有作为核黄素 的维生素B2、以0.5~8.0mg/L的比例含有作为盐酸吡哆醇的维生素 B6、以0.5~50.0μg/L的比例含有作为氰钴胺的维生素B12、以5.0~ 80.0mg/L的比例含有作为烟酰胺的烟酸类、以1.5~35.0mg/L的比例 含有作为泛酸的泛酸类、以50~800μg/L的比例含有叶酸、以12~ 200mg/L的比例含有作为抗坏血酸的维生素C、以5~120μg/L的比例 含有生物素、以10~160mEq/L的比例含有钠离子、以1~40mEq/L的 比例含有镁离子、以5~80mEq/L的比例含有离子、以1~40mEq/L 的比例含有钙离子、以10~160mEq/L的比例含有氯离子、以0~5mEq/L 的比例含有碘离子、及以1~40mmol/L的比例含有磷酸根离子。

说明书全文

技术领域

发明涉及溶解减少的液体制剂及其制备方法及溶解氧含量减 少的药液收容体。

背景技术

对口服摄取困难的患者的营养补给通常通过含有糖类、基酸、 维生素类、电解质、脂肪乳剂、微量金属元素等的输液的静脉给药来 完成。该输液中所含的氨基酸、维生素类等为易氧化的成分。另外, 作为输液容器的形成材料而众所周知的聚烯树脂为容易透过氧的 材料。因此,输液在其保存时,氨基酸、维生素类等易氧化性成分也 有可能氧化。
另一方面,为了稳定地保存含有易氧化性成分的输液,在专利文 献1中提出了“一种输液剂的包装体,其特征在于,由含有氨基酸的 溶液构成的输液剂被填充在具有透气性的医疗用一次容器中,该被 填充在医疗用一次容器中的输液剂与脱氧剂一起被收纳在基本上不透 过氧的二次包装容器内”。另外,在专利文献2中提出了一种药品容 器用膜,其在塑料膜的至少一面形成无机化合物膜,透氧率(oxygen permeability)为1cc/m2·24hr·atm以下,透湿度为1g/m2·24hr·atm 以下,透光率为80%以上及色相b值为5以下。
另外,在专利文献3中记载有“一种输液容器,具有阻气性,其 特征在于,由具有至少形成有排出口的挠性壁的树脂容器构成,上述 容器壁以聚乙烯醇的中间层为界,分为内层和外层而形成多层,上述 最内层为厚度50~800μm范围的聚烯烃层,以使上述外层的透湿量 So(g/m2·24hrs:温度40℃、90%RH)为上述内层的透湿量 Si(g/m2·24hrs:温度40℃、90%RH)的2倍以上的方式设置上述外层”, 使该输液容器与干燥剂共存,并用包装体包装。利用该输液容器,外 层的水蒸汽被迅速释放到外部。因此,在高压釜灭菌处理后,利用外 部的干燥剂可以减少外层和与其相邻的聚乙烯醇层的水蒸汽,其结果, 可以使聚乙烯醇层的阻气性在24小时以内大致完全恢复。另外,由于 从输液容器内部透过最内层到达聚乙烯醇层的水蒸汽通过外层迅速从 聚乙烯醇层透漏到外部,因此,不产生聚乙烯醇层的阻气性的降低(段 落[0007])。
专利文献1:日本特开昭63-275346号公报
专利文献2:日本特开平11-285520号公报
专利文献3:日本特开平10-80464号公报

发明内容

发明要解决的课题
然而,例如专利文献1所述那样的输液剂的包装体,在一次容器 具有透氧性时,通过在二次容器的开封后放置一次容器,不能防止一 次容器内的输液剂的氧化劣化。而且,例如,在一次容器内混注其它 药物时,不小心混入细菌时,由于来自一次容器外部的氧的透过,可 能会加速细菌的增殖。
专利文献2所述的药品容器用膜为阻氧性优异的膜。因此,通过 在顶部空间中含有氧的状态或内容物的溶解氧含量多的状态下密封药 品容器,反而不能防止内容物的氧化劣化和好气菌的增殖等。予以说 明,在容器的密封前使药液的溶解氧减少的处理或用氮气等惰性气体 置换顶部空间的处理很费事,存在导致成本上升等不利因素。而且, 由于上述药品容器用膜的柔(软)性不足,因此,由于例如药品容器 在搬运时受到冲击等,有可能在膜上产生针孔。
利用专利文献3所述的输液容器时,如上所述,可以利用外部的 干燥剂使聚乙烯醇层的水蒸汽减少,维持其阻气性。但是,完全没有 考虑到高压釜灭菌处理后残留在输液容器内的氧,不能防止由残留在 输液容器内的氧引起的内容物的氧化劣化、好气菌的增殖等。
本发明的目的在于,提供溶解氧的含量减少、不易产生由氧化引 起的变质、且经时稳定性优异的液体制剂及其制备方法。
本发明的另一目的在于,提供一种药液的溶解氧的含量维持在较 低的状态、不易产生由氧化引起的变质、且经时稳定性优异的药液收 容体。
解决课题的方法
用于实现上述目的的本发明的溶解氧减少的液体制剂的特征在 于,
被收容、密封在由塑料构成的药液容器中,所述塑料在蒸汽灭菌 处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、湿度60%RH下的 透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且透氧率为稳定状态时、在温度 25℃、湿度60%RH下的透氧率为100cm3/m2·24h·atm以下,
实施了上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理,
在上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理后、上述塑料的透氧率 达到稳定状态时,溶解氧的浓度为2ppm以下。
在上述溶解氧减少的液体制剂中,用于收容、密封液体制剂的药 液容器由塑料形成,所述塑料在实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后 12小时以内,透氧率(温度25℃、湿度60%RH)显示出 200cm3/m2·24h·atm以上的高值,且在稳定状态下透氧率(温度25℃、 湿度60%RH)显示出100cm3/m2·24h·atm以下的低值。因此,在对药 液容器实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后至上述塑料的透氧率达到 稳定状态之间,可以利用上述塑料的高透氧率,从药液容器的外部实 施用于使溶存在液体制剂中的氧和残留在药液容器内的氧减少的处 理。另外,在上述塑料的透氧率达到稳定状态后,可以利用上述塑料 的透氧率变得极低的特性抑制液体制剂的溶解氧的含量上升。另外, 根据上述溶解氧减少的液体制剂,通过在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处 理后使液体制剂的溶解氧的含量减少至2ppm以下,或者预先使液体制 剂的溶解氧的含量减少至2ppm以下,可以使液体制剂的溶解氧的含量 长期维持在极低的值,可以防止液体制剂的由氧化引起的变质。
本发明的溶解氧减少的液体制剂优选在上述蒸汽灭菌处理或上述 热水灭菌处理后,在具有脱氧装置的环境下保存。
此时,在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后,即,在形成上述药液 容器的塑料的透氧率变高时,可以从药液容器的外部利用上述脱氧装 置除去上述液体制剂的溶解氧和残留在上述药液容器内的氧。而且, 通过在具有脱氧装置的环境下保存上述药液容器,可以防止氧流入到 药液容器中,同时使形成药液容器的塑料的透氧率向稳定状态转移。
本发明的溶解氧减少的液体制剂优选为易氧化性液体制剂,更具 体而言,优选为选自例如含氨基酸的液体、含维生素类的糖液及含脂 溶性维生素的液体中的至少1种液体。
在本发明的溶解氧减少的液体制剂中,上述含氨基酸的液体优选 含有选自L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、 L-色氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-精氨 酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-天冬 氨酸及L-谷氨酸中的至少1种氨基酸。
在本发明的溶解氧减少的液体制剂中,上述含维生素类的糖液优 选含有糖类和选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生 素C、叶酸、烟酸、生物素及泛酸类中的水溶性维生素。
在本发明的溶解氧减少的液体制剂中,上述含脂溶性维生素的液 体优选含有选自维生素A、维生素D、维生素E及维生素K中的至少1 种脂溶性维生素。
用于实现上述目的的本发明的溶解氧减少的液体制剂的制备方法 的特征在于,
将液体制剂收容、密封在由塑料构成的药液容器中,所述塑料在 蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、湿度60%RH 下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且透氧率为稳定状态时、在 温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为100cm3/m2·24h·atm以下,
然后,对上述药液容器实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理,
进一步,在具有脱氧装置的环境下保存上述药液容器,直至上述 塑料的透氧率达到稳定状态,将上述液体制剂的溶解氧的浓度降低到 2ppm以下。
在上述溶解氧减少的液体制剂的制备方法中,用于收容、密封液 体制剂的药液容器由塑料形成,所述塑料在实施蒸汽灭菌处理或热水 灭菌处理后12小时以内透氧率(温度25℃、湿度60%RH)显示出 200cm3/m2·24h·atm以上的高值,且在稳定状态下透氧率(温度25℃、 湿度60%RH)显示出100cm3/m2·24h·atm以下的低值。因此,在对收 容、密封有液体制剂的药液容器实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后 至上述塑料的透氧率达到稳定状态之间,即,上述塑料的透氧率为高 的状态的期间,通过在具有脱氧装置的环境下保存上述药液容器,可 以从药液容器的外部使溶存在液体制剂中的氧的含量和残留在药液容 器内的氧的量有效地减少。而且,在上述塑料的透氧率达到稳定状态 后,可以利用上述塑料的透氧率变得极低的特性抑制液体制剂的溶解 氧的含量上升。另外,利用上述溶解氧减少的液体制剂的制备方法, 可以使被收容、密封在上述药液容器中的液体制剂的溶解氧的含量减 少至2ppm以下这样的极低的值,并且可以维持该值。
在本发明的溶解氧减少的液体制剂的制备方法中,上述具有脱氧 装置的环境优选为具有脱氧装置、且用具有阻氧性的外包装体进行密 闭的环境。
此时,可以利用上述脱氧装置进一步有效地进行从药液容器的外 部除去收容、密封在上述药液容器中的液体制剂的溶解氧和残留在上 述药液容器内的氧的操作。
在本发明的溶解氧减少的液体制剂的制备方法中,优选上述脱氧 装置为脱氧剂。
用于实现上述目的的本发明的溶解氧含量减少的药液收容体的特 征在于,
具有由塑料构成的药液容器和收容、密封在上述药液容器中的药 液,所述塑料在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度 25℃、湿度60%RH下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且透氧率 为稳定状态时、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为 100cm3/m2·24h·atm以下,
将上述药液收容、密封于上述药液容器后,实施上述蒸汽灭菌处 理或上述热水灭菌处理,并且在上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处 理后,实施脱氧处理,以使上述塑料的透氧率达到稳定状态时,溶解 氧的浓度为2ppm以下。
在上述溶解氧含量减少的药液收容体中,用于收容、密封药液的 药液容器由塑料形成,所述塑料在实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理 后12小时以内透氧率(温度25℃、湿度60%RH)显示出 200cm3/m2·24h·atm以上的高值,且在稳定状态下透氧率(温度25℃、 湿度60%RH)显示出100cm3/m2·24h·atm以下的低值。因此,在对药 液容器实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后至上述塑料的透氧率达到 稳定状态之间,可以利用上述塑料的高透氧率从药液容器的外部实施 用于使溶存在药液中的氧和残留在药液容器内的氧减少的处理。另外, 在上述塑料的透氧率达到稳定状态后,可以利用上述塑料的透氧率变 得极低的特性抑制药液的溶解氧的含量上升。而且,利用上述溶解氧 含量减少的药液收容体,通过在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后使药 液收容体内的药液的溶解氧的含量减少至2ppm以下,或者通过预先使 药液收容体内的药液的溶解氧的含量减少至2ppm以下,可以使上述药 液的溶解氧的含量长期维持在极低的值,可以防止上述药液的由氧化 引起的变质。
本发明的溶解氧含量减少的药液收容体优选在上述蒸汽灭菌处理 或上述热水灭菌处理后,在具有脱氧装置的环境下保存。
此时,在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后,即,在形成上述药液 容器的塑料的透氧率变高的状态下,可以从上述药液收容体的外部利 用上述脱氧装置除去上述药液的溶解氧和残留在上述药液收容体内的 氧。而且,通过在具有脱氧装置的环境下保存上述药液收容体,可以 防止氧流入到药液收容体中,同时使形成药液容器的塑料的透氧率向 稳定状态转移。
对于本发明的溶解氧含量减少的药液收容体来说,优选上述药液 含有易氧化性液体制剂,更具体而言,优选为含有选自例如含氨基酸 的液体、含维生素类的糖液及含脂溶性维生素的液体中的至少1种的 液体制剂。
对于本发明的溶解氧含量减少的药液收容体来说,优选上述药液 容器具有用可开通的间壁分隔开的多个收容部,且被收容在多个上述 收容部中的一个收容部中的药液为含氨基酸的液体,且被收容在上述 一个收容部以外的任一个收容部中的药液为糖液。
对于本发明的溶解氧含量减少的药液收容体来说,优选上述药液 容器具有用可开通的间壁分隔开的多个收容部,且多个上述收容部中 的一个收容部为其它任一个收容部的内部具有的小袋。
在该情况下,优选被收容在上述小袋中的药液为含脂溶性维生素 的液体或脂肪乳剂,或者上述小袋被进一步分隔成2个小收容部,被 收容在2个上述小收容部中的一个小收容部的药液为含脂溶性维生素 的液体,被收容在另一个小收容部中的药液为微量金属元素的液体制 剂。
在本发明的溶解氧含量减少的药液收容体中,上述含氨基酸的液 体优选含有选自L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-苏 氨酸、L-色氨酸、L-蛋氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、 L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、 L-天冬氨酸及L-谷氨酸中的至少1种氨基酸,
上述含维生素类的糖液优选含有糖类和选自维生素B1、维生素B2、 维生素B6、维生素B12、维生素C、叶酸、烟酸、生物素及泛酸类中的 至少1种水溶性维生素,
上述含脂溶性维生素的液体优选含有选自维生素A、维生素D、维 生素E及维生素K中的至少1种脂溶性维生素,
另外,上述微量金属元素的液体制剂优选含有选自、锰、锌、 、硒、钼、钴及铬中的至少1种元素。
对于本发明的溶解氧含量减少的药液收容体来说,优选用可开通 的间壁分隔开的多个上述收容部由夹持上述可开通的间壁而对置配置 的2个收容部和配置在2个上述收容部中的一个收容部内部的小袋构 成,
上述小袋被进一步分隔成2个小收容部,
被收容在2个上述收容部中的一个收容部的药液为含有L-亮氨 酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-蛋 氨酸、L-半胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、 L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸及L-谷氨酸 中的至少1种氨基酸的含氨基酸的液体,
被收容在2个上述收容部的另一个收容部中的药液为含有糖类和 选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、叶酸、 烟酸、生物素及泛酸类中的至少1种水溶性维生素的含维生素类的糖 液,
被收容在上述小袋的一个小收容部中的药液为含有选自维生素A、 维生素D、维生素E及维生素K中的至少1种脂溶性维生素的含脂溶 性维生素的液体,
被收容在上述小袋的另一个小收容部中的药液为含有选自铁、锰、 锌、铜、硒、钼、钴及铬中的至少1种元素的微量金属元素的液体制 剂。
另外,在该情况下,优选将被收容在2个上述收容部及2个上述 小收容部中的药液混合而得到的混合液分别以0.4~20.0g/L的比例 含有L-亮氨酸、以0.2~14.0g/L的比例含有L-异亮氨酸、以0.1~ 16.0g/L的比例含有L-缬氨酸、以0.2~14.0g/L的比例含有L-赖氨 酸、以0.1~8.0g/L的比例含有L-苏氨酸、以0.04~3.0g/L的比例 含有L-色氨酸、以0.1~8.0g/L的比例含有L-蛋氨酸、以0.01~ 2.0g/L的比例含有L-半胱氨酸、以0.2~12.0g/L的比例含有L-苯丙 氨酸、以0.01~2g/L的比例含有L-酪氨酸、以0.2~14.0g/L的比例 含有L-精氨酸、以0.1~8.0g/L的比例含有L-组氨酸、以0.2~ 14.0g/L的比例含有L-丙氨酸、以0.1~10.0g/L的比例含有L-脯氨 酸、以0.1~6.0g/L的比例含有L-丝氨酸、以0.1~12.0g/L的比例 含有L-甘氨酸、以0.01~4.0g/L的比例含有L-天冬氨酸、以0~ 6.0g/L的比例含有L-谷氨酸、以20~800g/L的比例含有葡萄糖、以 400~6500IU/L的比例含有维生素A、以0.5~10.0μg/L的比例含有 作为胆化醇的维生素D、以1.0~20.0mg/L的比例含有作为醋酸生 育酚的维生素E、以0.2~4.0mg/L的比例含有作为植物醌的维生 素K、以0.4~30.0mg/L的比例含有作为盐酸硫胺的维生素B1、以0.5~ 6.0mg/L的比例含有作为核黄素的维生素B2、以0.5~8.0mg/L的比例 含有作为盐酸吡哆醇的维生素B6、以0.5~50.0μg/L的比例含有作为 氰钴胺的维生素B12、以5.0~80.0mg/L的比例含有作为烟酰胺的烟酸 类、以1.5~35.0mg/L的比例含有作为泛酸的泛酸类、以50~800μg/L 的比例含有叶酸、以12~200mg/L的比例含有作为抗坏血酸的维生素 C、以5~120μg/L的比例含有生物素、以10~160mEq/L的比例含有 钠离子、以1~40mEq/L的比例含有镁离子、以5~80mEq/L的比例含 有离子、以1~40mEq/L的比例含有钙离子、以10~160mEq/L的比 例含有氯离子、以0~5mEq/L的比例含有碘离子、及以1~40mmol/L 的比例含有磷酸根离子。
发明效果
根据本发明的溶解氧减少的液体制剂,可以使液体制剂的溶解氧 的含量维持在极低的值。因此,可以长期抑制液体制剂的由氧化引起 的变质,提供经时稳定性优异的液体制剂。
根据本发明的溶解氧减少的液体制剂的制备方法,可以将溶解氧 的含量降低至极低的值,并且可以有效地制备使溶解氧的含量能够长 期维持在极低值状态的液体制剂。由此,可以长期抑制被收容、密封 在药液容器中的液体制剂的由氧化引起的变质,可以制备经时稳定性 优异的液体制剂。
另外,根据本发明的溶解氧含量减少的药液收容体,可以使药液 的溶解氧的含量维持在极低的值。由此,可以长期抑制药液的由氧化 引起的变质,可以得到经时稳定性优异的药液收容体。
附图说明
图1是表示形成药液容器的塑料的一例的概略剖面图。
图2是表示形成药液容器的塑料的一例的概略剖面图。
图3是表示形成药液容器的塑料的一例的概略剖面图。
图4是表示药液容器的一例的正面图。
图5是表示药液容器的一例的正面图。
符号的说明
10:药液容器、12:收容部、15:药液容器、18:可开通的间壁(弱 密封部)、19:第1收容部、20:第2收容部、21:小袋、22:可开通 的间壁(周边弱密封部)、24:可开通的间壁(弱密封部)、25:小收容 部、26:小收容部。

具体实施方式

本发明的溶解氧减少的液体制剂的特征在于,
被收容、密封在由塑料构成的药液容器中,所述塑料在蒸汽灭菌 处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、湿度60%RH下的 透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且透氧率为稳定状态时、在温度 25℃、湿度60%RH下的透氧率为100cm3/m2·24h·atm以下,
实施了上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理,并且,
在上述蒸汽灭菌处理或上述热水灭菌处理后、上述塑料的透氧率 达到稳定状态时,溶解氧的浓度为2ppm以下。
在本发明的溶解氧减少的液体制剂中,作为被收容、密封在上述 药液容器中的液体制剂,可举出各种液体制剂,特别优选含有容易氧 化的药物(易氧化性药物)的液体制剂。由于收容上述溶解氧减少的液 体制剂的药液容器为可以高度抑制来自外部的氧入侵的容器,因此, 即使是易氧化性药物,也可以经时稳定地收容、保存。
易氧化性药物(药剂)为含有易氧化的成分的各种药物(药剂)。 作为易氧化的成分,例如可举出氨基酸、维生素类等。
作为氨基酸,例如可举出所谓的必需氨基酸、其它氨基酸和这些 氨基酸的盐、酯及N-酰基物等。具体可举出例如:L-亮氨酸、L-异亮 氨酸、L-缬氨酸、L-赖氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-蛋氨酸、L-半 胱氨酸、L-苯丙氨酸、L-酪氨酸、L-精氨酸、L-组氨酸、L-丙氨酸、 L-脯氨酸、L-丝氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸等氨基酸。 这些氨基酸可以为例如L-精氨酸盐酸盐、L-半胱氨酸盐酸盐、L-谷氨 酸盐酸盐、L-组氨酸盐酸盐、L-赖氨酸盐酸盐等无机酸盐;例如L-赖 氨酸醋酸盐、L-赖氨酸苹果酸盐等有机酸盐;例如L-酪氨酸甲酯、L- 蛋氨酸甲酯、L-蛋氨酸乙酯等酯体;例如N-乙酰基-L-半胱氨酸、N- 乙酰基-L-色氨酸、N-乙酰基-L-脯氨酸等N-取代物;例如L-酪氨酰-L- 酪氨酸、L-丙氨酰-L-酪氨酸、L-精氨酰-L-酪氨酸、L-酪氨酰-L-精氨 酸等二肽类等形态。另外,这些氨基酸可以单独含有,也可以2种以 上混合含有。
作为维生素类,可举出各种维生素。具体可举出例如:维生素A、 维生素D、维生素E及维生素K等脂溶性维生素和例如维生素B1、维 生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、叶酸、烟酸(烟酸类)、生 物素(维生素H)、泛酸类等水溶性维生素等。
作为维生素A,例如可举出:视黄醇、视黄、视黄酸、视黄醇 的酯(例如视黄醇棕榈酸酯、视黄醇醋酸酯等),优选可举出视黄醇棕 榈酸酯。作为维生素D,例如可举出:维生素D1、维生素D2(麦骨化 醇)、维生素D3(胆钙化醇)、它们的活性型(羟基衍生物),优选可举出 胆钙化醇。作为维生素E,例如可举出:α-生育酚、β-生育酚、γ- 生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯 酚、δ-生育三烯酚、它们的酯(例如醋酸酯、琥珀酸酯等),优选可举 出醋酸生育酚。作为维生素K,例如可举出:维生素K1(叶绿醌;通 用名:植物甲萘醌)、维生素K2(甲萘醌)、维生素K3(甲萘醌)等,优选 可举出植物甲萘醌。
作为维生素B1,例如可举出:硫胺或硫胺衍生物(例如盐酸硫胺、 丙舒硫胺、奥托硫胺等),优选可举出盐酸硫胺。作为维生素B2,例如 可举出:核黄素、磷酸核黄素(核黄素的磷酸盐)及其钠盐、黄素-单核 苷酸、黄素腺嘌呤二核苷酸等,优选可举出磷酸核黄素。作为维生素 B6,例如可举出:吡哆醛、吡哆醇、吡哆胺、盐酸吡哆醇等,优选可 举出盐酸吡哆醇。作为维生素B12,例如可举出氰钴胺等。作为维生素 C,例如可举出:抗坏血酸、抗坏血酸钠等,优选可举出抗坏血酸。作 为烟酸,例如可举出:烟酸、烟酰胺等。作为泛酸类,例如可举出: 泛酸、其钙盐、作为其还原体的泛醇等,优选可举出泛醇。作为维生 素P,例如可举出类黄类等。
上述维生素类可以单独含有,也可以2种以上混合含有。另外, 上述水溶性维生素可以单独或2种以上混合,配合在含有氨基酸的液 体制剂或含有糖类的液体制剂中。
作为含有上述易氧化性药物的液体制剂的具体例,例如可举出: 含氨基酸的液体、含有维生素类等的糖液(含维生素类的糖液)、含脂 溶性维生素的液体等。
作为含氨基酸的液体,可举出单独含有或2种以上混合含有上述 例示的氨基酸的液体制剂。另外,含氨基酸的液体可以含有例如电解 质、水溶性维生素等作为任意成分。
作为含氨基酸的液体中所含的水溶性维生素,例如可举出上述例 示的水溶性维生素,其中,优选可举出烟酰胺及叶酸。这些水溶性维 生素可在含氨基酸的液体中单独地或2种以上混合含有。另外,这些 水溶性维生素在与上述氨基酸共存下相互稳定地存在。
作为含氨基酸的液体中所含的电解质,例如可举出供给钠离子 (Na+)、镁离子(Mg2+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、氯离子(Cl-)、碘离 子(I-)、磷酸根离子(具体而言,为磷酸氢根离子(HPO42-)或磷酸二氢 根离子(H2PO4-))、甘油磷酸根离子(C3H7O3PO32-)等离子的水溶性盐。这 些电解质可单独地或2种以上混合含有。另外,这些电解质在与上述 氨基酸共存下相互稳定地存在。
作为钠离子供给源的水溶性盐,例如可举出:氯化钠、醋酸钠、 柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘油磷酸钠、硫酸钠 等。作为镁离子供给源的水溶性盐,例如可举出:硫酸镁、氯化镁、 醋酸镁等,优选可举出硫酸镁。作为钾离子供给源的水溶性盐,例如 可举出:氯化钾、碘化钾、醋酸钾、柠檬酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢 二钾、甘油磷酸钾、硫酸钾、乳酸钾等,优选可举出醋酸钾。作为钙 离子供给源的水溶性盐,例如可举出:氯化钙、葡糖酸钙、泛酸钙、 乳酸钙、醋酸钙等,优选可举出氯化钙。
作为氯离子供给源的水溶性盐,例如可举出:氯化钠、氯化钾、 氯化钙等,优选可举出氯化钙。作为碘离子供给源的水溶性盐,例如 可举出:碘化钠、碘化镁、碘化钾、碘化钙等。作为磷酸根离子供给 源的水溶性盐,例如可举出:磷酸二氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢镁、 磷酸二氢镁、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸一氢钙、磷酸二氢钙等。 作为甘油磷酸根离子供给源的水溶性盐,例如可举出:甘油磷酸钠、 甘油磷酸钾、甘油磷酸钙等。
予以说明,在含氨基酸的液体中,作为电解质,优选不使含有钙 离子的水溶性盐和含有磷酸根离子的水溶性盐共存。在同时给予钙离 子和磷酸根离子两者的用途中,作为药液容器,优选使用具有2个以 上收容部的多室容器,使含有钙离子的水溶性盐和含有磷酸根离子的 水溶性盐的至少任一种在不收容含氨基酸的液体的收容部中收容。
在含氨基酸的液体中,可以进一步含有例如抗氧化剂、pH调节剂 等。作为抗氧化剂,例如可举出亚硫酸氢钠等。作为pH调节剂,例如 可举出盐酸、醋酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸等酸、或例如氢 氧化钠、氢氧化钾等。这些pH调节剂的酸及碱可以作为电解质的离 子供给源即水溶性盐来配合。
含氨基酸的液体的pH适当使用例如pH调节剂等进行调整,优选 使其pH为2.5~10、更优选使其pH为5~8。
含氨基酸的液体在与糖液混合保存时,经时稳定性受到损害。因 此,在同时给予含氨基酸的液体和糖液的用途中,例如作为药液容器, 优选使用具有2个以上的收容部的多室容器,将含氨基酸的液体和糖 液分开收容。
作为含维生素类的糖液,例如可举出含有糖类和水溶性维生素的 液体制剂。
作为含维生素类的糖液中所含的糖类,可举出常用于各种输液中 的糖类,没有特殊限定,例如可举出:葡萄糖、果糖、半乳糖等单糖 类;麦芽糖、乳糖、蔗糖二糖类等,其中,优选可举出葡萄糖。这 些糖类可单独或2种以上混合使用。
作为含维生素类的糖液中所含的水溶性维生素,可举出上述例示 的水溶性维生素,这些水溶性维生素可单独或2种以上混合含有。这 些水溶性维生素在与上述糖液共存下相互稳定地存在。
另外,含维生素类的糖液可以含有电解质等作为任意成分。
作为含维生素类的糖液中所含的电解质,例如可举出供给钠离子、 镁离子、钾离子、钙离子、氯离子、碘离子、磷酸根离子、甘油磷酸 根离子等离子的水溶性盐。这些电解质可单独地或2种以上混合含有。 另外,这些电解质在与上述糖液共存下相互稳定地存在。
作为钠离子供给源的水溶性盐,可举出与含氨基酸的液体中所含 的水溶性盐相同的盐,优选可举出氯化钠及乳酸钠。作为镁离子供给 源的水溶性盐,可举出与含氨基酸的液体中所含的水溶性盐相同的盐。 作为钾离子供给源的水溶性盐,可举出与含氨基酸的液体中所含的水 溶性盐相同的盐,优选可举出氯化钾、碘化钾及磷酸二氢钾。作为钙 离子供给源的水溶性盐,可举出与含氨基酸的液体中所含的水溶性盐 相同的盐。
作为氯离子供给源的水溶性盐,可举出与含氨基酸的液体中所含 的水溶性盐相同的盐,优选可举出氯化钠及氯化钾。作为碘离子供给 源的水溶性盐,可举出与含氨基酸的液体中所含的水溶性盐相同的盐, 优选可举出碘化钾。作为磷酸根离子供给源的水溶性盐,可举出与含 氨基酸的液体中所含的水溶性盐相同的盐,优选可举出磷酸二氢钾。 作为甘油磷酸根离子供给源的水溶性盐,可举出与含氨基酸的液体中 所含的水溶性盐相同的盐。
含维生素类的糖液可以进一步含有例如pH调节剂、糖醇、甘油等。
作为pH调节剂,可举出与上述相同的pH调节剂,这些pH调节剂 的酸及碱可以作为电解质的离子供给源即水溶性盐配合。
作为糖醇,例如可举出:山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽 酮糖醇(Palatinit)、乳糖醇、赤藓醇等。
含维生素类的糖液的pH适当使用例如pH调节剂等进行调整,优 选使其pH为2~6、更优选使其pH为2.5~5。
予以说明,在上述说明中,作为含有易氧化性药物的液体制剂, 例示了含维生素类的糖液,但糖类不是必须与维生素类混合,例如也 可以作为仅含有糖类的液体制剂或含有糖类和电解质的液体制剂供 给。
另外,含有糖类的液体制剂(糖液)在与含氨基酸的液体混合保存 时,经时稳定性受到损害。因此,在同时给予糖类和含氨基酸的液体 的用途中,例如作为药液容器,优选使用具有2个以上收容部的多室 容器,将糖液和含氨基酸的液体分开收容。
作为含脂溶性维生素的液体,可举出单独或2种以上混合含有上 述例示的脂溶性维生素的液体制剂。另外,该含脂溶性维生素的液体 可以含有维生素B2。
另外,含脂溶性维生素的液体可以含有例如用于使脂溶性维生素 溶于水性介质中的表面活性剂来作为任意成分。另外,在水性介质中 同时含有脂溶性维生素和上述表面活性剂时,还可以根据需要进一步 含有水溶性维生素。
作为表面活性剂,例如可举出作为非离子表面活性剂的山梨糖醇 酐脂肪酸酯(具体地为聚山梨酯)等。
作为水溶性维生素,例如可举出与上述相同的水溶性维生素。
脂溶性维生素通常缺乏在含氨基酸的液体中或糖液中的分散性, 而且,在与含氨基酸的液体或糖液混合保存时,有可能损害经时稳定 性。因此,在同时给予含有脂溶性维生素的含维生素的液体和含氨基 酸的液体或糖液的用途中,例如作为药液容器,使用具有2个以上收 容部的多室容器,将含维生素的液体和含氨基酸的液体或糖类分开收 容。
作为本发明的溶解氧减少的液体制剂的优选方式,可举出在具备 3个以上收容部的多室容器中各自分别收容含氨基酸的液体、含维生 素类的糖液和含脂溶性维生素的液体的方式。
在这种方式中,氨基酸、糖类、维生素类及电解质的含量没有特 殊限定,但在液体制剂总体中,即,在将全部收容部的药剂混合,实 际用于静脉给药等的状态下,优选为以下的范围。予以说明,在以下 所示的值中,氨基酸的含量为以游离氨基酸换算而得的值。
氨基酸
L-亮氨酸:0.4~20.0g/L,优选0.8~10.0g/L。
L-异亮氨酸:0.2~14.0g/L,优选0.4~7.0g/L。
L-缬氨酸:0.1~16.0g/L,优选0.3~8.0g/L。
L-赖氨酸:0.2~14.0g/L,优选0.5~7.0g/L。
L-苏氨酸:0.1~8.0g/L、优选0.3~4.0g/L。
L-色氨酸:0.04~3.0g/L,优选0.08~1.5g/L。
L-蛋氨酸:0.1~8.0g/L,优选0.2~4.0g/L。
L-半胱氨酸:0.01~2.0g/L,优选0.03~1.0g/L。
L-苯丙氨酸:0.2~12.0g/L,优选0.4~6.0g/L。
L-酪氨酸:0.01~2.0g/L,优选0.02~1.0g/L。
L-精氨酸:0.2~14.0g/L,优选0.5~7.0g/L。
L-组氨酸:0.1~8.0g/L,优选0.3~4.0g/L。
L-丙氨酸:0.2~14.0g/L,优选0.4~7.0g/L。
L-脯氨酸:0.1~10.0g/L,优选0.2~5.0g/L。
L-丝氨酸:0.1~6.0g/L,优选0.2~3.0g/L。
L-甘氨酸:0.1~12.0g/L,优选0.3~6.0g/L。
L-天冬氨酸:0.01~4.0g/L,优选0.03~2.0g/L。
L-谷氨酸:0~6.0g/L,优选0.1~3.0g/L。
糖类
葡萄糖:20~800g/L,优选50~400g/L。
维生素类
维生素A:400~6500IU/L,优选800~6500IU/L,更优选约800~ 4000IU/L。
维生素D:作为胆钙化醇,为0.5~10.0μg/L,优选1.0~ 10.0μg/L,更优选1.0~6.0μg/L。
维生素E:作为醋酸生育酚,为1.0~20.0mg/L,优选2.5~ 20.0mg/L,更优选2.5~12.0mg/L。
维生素K:作为植物甲萘醌,为0.2~4.0mg/L,优选0.5~4.0mg/L, 更优选0.5~2.5mg/L。
维生素B1:作为盐酸硫胺,为0.4~30.0mg/L,优选0.8~ 30.0mg/L,更优选1.0~5.0mg/L。
维生素B2,作为核黄素,为0.5~6.0mg/L,优选1.0~6.0mg/L, 更优选1.0~4.0mg/L。
维生素B6:作为盐酸吡哆醇,为0.5~8.0mg/L,优选1.0~ 8.0mg/L,更优选1.0~5.0mg/L。
维生素B12:作为氰钴胺,为0.5~50.0μg/L,优选1.0~20.0μg/L, 更优选1.0~10.0μg/L。
烟酸类:作为烟酰胺,为5.0~80.0mg/L,优选10.0~80.0mg/L, 更优选10.0~50.0mg/L。
泛酸类:作为泛酸,为1.5~35.0mg/L,优选3.0~30.0mg/L。
叶酸:为50~800μg/L,优选100~800μg/L,更优选100~ 120μg/L。
维生素C:作为抗坏血酸,为12~200mg/L,优选25~200mg/L, 更优选25~120mg/L。
生物素:为5~120μg/L,优选15~120μg/L,更优选15~70μg/L。
电解质
钠离子:为10~160mEq/L,优选20~80mEq/L。
镁离子:为1~40mEq/L,优选2~20mEq/L。
钾离子:为5~80mEq/L,优选10~40mEq/L。
钙离子:为1~40mEq/L,优选2~20mEq/L。
氯离子:为10~160mEq/L,优选20~80mEq/L。
碘离子:为0~5mEq/L,优选0.2~5mEq/L。
磷酸根离子:为1~40mmol/L,优选2~20mmol/L。
予以说明,在本发明中,可以根据需要在上述液体制剂中配合脂 肪乳剂,或将脂肪乳剂与上述液体制剂一起收容在药液容器中。
作为脂肪乳剂,可举出公知的各种脂肪乳剂。另外,这些脂肪乳 剂可以单独含有,也可以2种以上混合含有。
作为形成脂肪乳剂的油脂,可举出脂肪乳剂中常用的油脂,具体 可举出:例如豆油、籽油、红花油、玉米油、椰油、紫苏油、白苏 油等植物油;例如鳕鱼肝油等鱼油等。这些油脂可以单独使用,也可 以2种以上混合使用。另外,作为形成脂肪乳剂的乳化剂,可举出脂 肪乳剂等医药用制剂中常用的乳化剂,具体例如可举出卵磷脂、大豆 磷脂等。这些乳化剂可以单独含有,也可以2种以上混合含有。
用于收容、密封上述溶解氧减少的液体制剂的药液容器由塑料构 成,所述塑料在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度 25℃、湿度60%RH下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm以上,且透氧率 为稳定状态时、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为 100cm3/m2·24h·atm以下,
对上述药液容器没有限定,例如,优选为可以根据液体制剂的收 容量而变形的具有挠性或柔性的、从而可以在尽可能使顶部空间的体 积减少的状态下收容液体制剂的容器。
形成上述药液容器的塑料在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12 小时以内、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm 以上,优选为500cm3/m2·24h·atm以上,更优选为700cm3/m2·24h·atm 以上。
蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、湿 度60%RH下的透氧率低于上述范围时,在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处 理后,难以从药液容器中除去液体制剂的溶解氧和药液容器的顶部空 间中所含的氧,从而抑制液体制剂氧化的效果降低。蒸汽灭菌处理后 或热水灭菌处理后的透氧率的上限没有特殊限定,通常,基于药液容 器的形成中使用的塑料的性质,为1000cm3/m2·24h·atm左右。
蒸汽灭菌处理的条件例如为:处理温度为100~121℃,处理时的 环境气氛为水蒸汽饱和状态,处理时间为10~60分钟,处理时的气压 为常压或气压4000hPa以下的加压。另外,热水灭菌处理的条件例如 为:处理时的气压为常压或加压,热水的温度为100~120℃,处理时 间为10~60分钟。
关于形成上述药液容器的塑料,当透氧率为稳定状态时,其在温 度25℃、湿度60%RH下的透氧率为100cm3/m2·24h·atm以下,优选 70cm3/m2·24h·atm以下,更优选为30cm3/m2·24h·atm以下,进一 步优选为10cm3/m2·24h·atm以下。
如果透氧率为稳定状态时,在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率 超过上述范围,则在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后,药液容器的冷 却后,不能抑制氧透过到药液容器内和与此相伴的液体制剂的氧化。 透氧率为稳定状态时,透氧率的下限优选为0,通常,基于药液容器 的形成中使用的塑料的性质,该下限为5cm3/m2·24h·atm左右,优选 为1cm3/m2·24h·atm左右,更优选为0.5cm3/m2·24h·atm左右。
所谓塑料的透氧率的“稳定状态”,是指在对塑料实施蒸汽灭菌 处理或热水灭菌处理后,在一定条件(温度25℃、湿度60%RH)下测定 的透氧率的经时变化为每小时±5%以内,优选为±3%以内时(以下相 同)。
塑料的透氧率按照JIS K 7126-1987“塑料膜及片材的气体透过度 试验方法”的B法(等压法),作为透氧率(O2GTR)进行测定(以下相同)。 作为透氧率的测定仪器,例如可举出MOCON公司制的商品名 “OX-TRAN(注册商标)”、LYSSY公司制的商品名“OPT-5000”等。
形成药液容器的塑料的透氧率可以根据塑料的种类、厚度等设定 为适当的值。另外,塑料具有多层结构的情况,可以根据层构成、各 层的厚度等适当设定透氧率。
作为蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、 湿度60%RH下的透氧率、以及透氧率为稳定状态时、在温度25℃、湿 度60%RH下的透氧率满足上述范围的塑料,例如可举出多元醇类树脂, 其中,优选可举出乙烯-乙烯醇共聚物
对乙烯-乙烯醇共聚物而言,例如乙烯含量优选为10~45摩尔%, 更优选为25~35摩尔%。乙烯-乙烯醇共聚物的乙烯含量低于上述范围 时,例如,即使在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后冷却,透氧率也有 可能不降低,或者可能无法确保可以耐受蒸汽灭菌处理和热水灭菌处 理的足够的耐水性。另一方面,乙烯-乙烯醇共聚物的乙烯含量超过上 述范围时,透氧率达到稳定状态时的透氧率变大,则可能无法抑制氧 透过到药液容器内。而且,在这种情况下,塑料通过蒸汽灭菌处理或 热水灭菌处理有可能发生白化,容器的透明性也有可能显著降低。
在多元醇类树脂中,为了提高药液容器的耐热性,可以任意配合 例如尼龙-6等聚酰胺类树脂或例如三(2,4-二叔丁基苯基)磷酸酯等 磷类抗氧化剂。这些聚酰胺类树脂或磷类抗氧化剂的配合量设定在对 药液容器中所收容的液体制剂不产生影响的范围内即可。
从维持作为药液容器的基本性质的观点考虑,形成上述药液容器 的塑料优选为多层结构体,在所述多层结构体中,将由多元醇类树脂 构成的层设定为中间层,在比该中间层更靠近药液容器的内侧面的一 侧具有由聚烯烃类树脂构成的密封层(最内层),在比上述中间层更靠 近药液容器的外侧面的一侧具有保护层(最外层)。
密封层(最内层)例如在形成药液容器时,为构成其熔敷面的层, 并且为配置在药液容器的内侧并与药液直接接触的层。因此,形成密 封层(最内层)的塑料要求确保例如热密封性(具体而言,例如加热温 度、加热时间、压热封条件,例如热密封部的密封强度及其经时 稳定性等)、以及对药液的安全性等。
作为用于形成密封层(最内层)的塑料的具体例,例如可举出聚烯 烃类树脂。
作为聚烯烃类树脂,例如可举出:聚乙烯(乙烯均聚物)、乙烯·α -烯烃共聚物、聚丙烯(丙烯均聚物)、丙烯·α-烯烃无规共聚物、丙 烯·α-烯烃嵌段共聚物等。另外,作为上述乙烯·α-烯烃共聚物的 α-烯烃,例如可举出:丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、4-甲基-1- 戊烯等数3~6的α-烯烃,作为上述丙烯·α-烯烃无规共聚物及丙 烯·α-烯烃嵌段共聚物的α-烯烃,例如可举出乙烯或例如1-丁烯、 1-戊烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯等碳数4~6的α-烯烃。这些聚烯烃 类树脂可以单独使用,也可以2种以上混合使用。
在上述例示的聚烯烃类树脂中,用于密封层的聚烯烃类树脂优选 可举出聚乙烯、聚丙烯、它们的混合树脂等。
另外,在制作例如具有用具有易剥离性的间壁(易剥离密封部)分 隔开的多个收容部的袋状药液容器(所谓的多室袋等)时,为了容易地 形成易剥离密封部,优选用聚乙烯和聚丙烯的混合树脂形成密封层。
保护层(最外层)为构成药液容器的外侧面的层。因此,作为形成 保护层(最外层)的树脂,例如从在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理时使 由多元醇类树脂构成的中间层不直接受水分的影响的观点、以及可以 根据药液容器的形状、用途等确保规定的强度的观点考虑,适当选择 即可。
另外,就保护层(最外层)或设置在比上述多层膜的中间层更靠近 药液容器外侧面一侧的层整体而言,要求以使由多元醇类树脂构成的 中间层不直接受水分影响的方式和在本发明的作用效果上显示一定程 度的水蒸汽透过性的方式进行设定。
就保护层(最外层)或设置在比上述多层膜的中间层更靠近药液容 器外侧面一侧的层整体而言,作为水蒸汽透过率,例如,在温度25℃、 湿度90%RH下优选为1~50g/m2·24h,更优选为3~30g/m2·24h,进 一步优选为3~10g/m2·24h。水蒸汽透过率按照JIS K 7129-1992“塑 料膜及片材的水蒸汽透过度试验方法(机器测定法)”中规定的A法(湿 敏传感器法)进行测定(以下相同)。
作为用于形成保护层(最外层)的树脂的具体例,例如可举出:聚 烯烃类树脂、聚酰胺类树脂、聚酯类树脂等。作为聚烯烃类树脂,可 举出与上述相同的聚烯烃类树脂。另外,作为聚酰胺类树脂,例如可 举出:尼龙-6、尼龙-66、尼龙-610的尼龙类等。作为聚酯类树脂, 例如可举出:聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯等。
在形成药液容器的塑料为多层膜的情况下,作为其具体的方式, 例如可举出至少具有3层以上的层合结构的多层膜,所述多层膜如上 所述,在构成药液容器的内侧面侧的最内层具有由聚烯烃类树脂构成 的密封层,在构成药液容器的外侧面侧的最外层具有保护层,并且在 密封层和保护层之间具有由多元醇类树脂构成的中间层。
另外,多层膜优选在比中间层更靠近药液容器的内侧面一侧(密封 层侧)还具有由低吸水性树脂构成的低吸水性层。此时,可以使由多元 醇类树脂构成的中间层不易受药液中的水分的影响。
作为低吸水性树脂,例如可举出聚环状烯烃等。
聚环状烯烃由于吸水率极低,具体为0.01%以下,因此,在实现 使由多元醇类树脂构成的中间层受水分的影响减少的目的方面是优选 的。吸水率按照JIS K 7209-2000“塑料-吸水率的求法”中规定的B 法(浸渍于沸水后的吸水率)进行测定(以下相同)。
作为聚环状烯烃的具体例,例如可举出乙烯和二环戊二烯类化合 物的共聚物(或其加氢物)、乙烯和降片烯类化合物的共聚物(或其加 氢物)、环戊二烯类化合物的开环聚合物(或其加氢物)、由2种以上环 戊二烯类化合物(或其加氢物)构成的开环共聚物等聚环状烯烃。其中, 优选乙烯和降冰片烯类化合物的共聚物的加氢物、1种以上环戊二烯 衍生物的开环(共)聚合物的加氢物。另外,这些聚环状烯烃可以单独 使用,也可以2种以上混合使用。
为了赋予药液容器以柔性、透明性、耐冲击性,可以在上述多层 膜上进一步设置含有弹性体的弹性体层。
作为弹性体,可举出:例如聚乙烯类弹性体、聚丙烯类弹性体等 聚烯烃类弹性体或例如苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、 苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌 段共聚物(SIS)、用来酸等改性的改性SEBS、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯 乙烯嵌段共聚物(SEPS)、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物(SEB)、苯乙烯 -乙烯/丙烯嵌段共聚物(SEP)等苯乙烯类弹性体等,其中,优选可举出 聚乙烯类弹性体。
对形成药液容器的塑料没有限定,例如,可通过T模头法或吹塑 法等挤出成型法成型为膜状。通过使用由此得到的膜形成药液容器, 可以形成挠性及柔性优异的药液容器。
作为形成药液容器的多层膜的优选方式,例如可举出下述的(I)~ (III)所示的方式。
(I)7层结构的多层膜,其中,从药液容器的内侧面(最内层)侧I 到外侧面(最外层)侧O依次具有由聚乙烯和聚丙烯的混合树脂构成的 密封层1、由聚乙烯构成的层2、由聚环状烯烃构成的低吸水性层3、 由乙烯-乙烯醇共聚物构成的中间层4、和由聚乙烯构成的保护层5, 而且,在低吸水性层3和中间层4之间以及中间层4和保护层5之间 分别具有由粘接性树脂构成的2层粘接层6、7(参照图1)。
(II)6层结构的多层膜,其中,从药液容器的内侧面(最内层)侧 I到外侧面(最外层)侧O依次具有由聚乙烯和聚丙烯的混合树脂构成 的密封层1、由聚乙烯构成的层2、由乙烯-乙烯醇共聚物构成的中间 层4、和由聚乙烯构成的保护层5,而且,在由聚乙烯构成的层2和中 间层4之间以及中间层4和保护层5之间分别具有由粘接性树脂构成 的2层粘接层8、7(参照图2)。
(III)4层结构的多层膜,其中,从药液容器的内侧面(最内层) 侧I到外侧面(最外层)侧O依次具有由聚乙烯构成的层2、由聚环状 烯烃构成的低吸水性层3、由乙烯-乙烯醇共聚物构成的中间层4、和 由聚乙烯构成的保护层5(参照图3)。
在上述(I)及(II)所示的多层膜中,低吸水性层3和中间层4的粘 接或者中间层4和保护膜5的粘接可通过在各层间设置2层粘接层6、 7来实现。另外,各层间的粘接也可以不通过设置粘接层、而仅通过 在各上述层间涂敷粘接剂的方法来实现。
在上述(III)所示的多层膜中,低吸水性层3和中间层4的粘接或 者中间层4和保护膜5的粘接可通过在各层间涂敷粘接剂来实现。另 外,各层间的粘接也可以与上述(I)及(II)所示的多层膜的情况同样 地,通过设置由粘接性树脂构成的粘接层实来现。予以说明,在上述 (III)所示的多层膜中,由聚乙烯构成的层2为最内层,成为密封层。
作为形成粘接层的粘接性树脂,例如可举出粘接性聚烯烃,具体 例如可举出三井化学(株)制的粘接性聚烯烃(商品名“アドマ一(注 册商标)”系列)等。
作为粘接剂,例如可举出聚氨酯树脂等,具体例如可举出三井化 学聚氨酯(株)制的聚氨酯树脂(商品名“タケラツク(注册商标)” 系列、商品名“タケネ一ト(注册商标)”系列)等。
在上述多层膜中,各层的厚度没有特殊限定,作为药液容器整体, 蒸汽灭菌处理后或热水灭菌处理后的透氧率、及稳定状态下的透氧率 以满足上述范围的方式设定即可。
予以说明,虽然并不限定于此,但例如在形成作为后述的袋型容 器的药液容器时,优选将中间层的厚度设定为3~20μm,将多层膜整 体的厚度设定为180~300μm左右。
作为药液容器的形态,例如可举出挠性及柔性优异的扁平的形态, 即所谓的袋型形态、或者例如具有挠性、同时容器本身具备可维持其 形状的强度的形态、即所谓的瓶型形态等。其中,优选可举出袋型的 药液容器。
这些药液容器的形成方法没有特殊限定,根据药液容器的形态适 当选择各种成型方法即可。
袋型的药液容器可以为例如仅具备1个药液收容部的药液容器, 也可以为具有用弱密封部分隔开的多个收容部的药液容器,即所谓的 多室容器。
作为药液容器的优选方式,例如可举出图4及图5所示的袋型的 药液容器。
参照图4,袋型的药液容器10具备通过相互重叠表面侧膜和背面 侧膜2张塑料膜、且相互热密封各上述塑料膜的周边部分而形成的周 边强密封部11和用该周边强密封部11划分的、用于收容液体制剂的 收容部12。另外,周边强密封部11的一部分夹持在表面侧膜和背面 侧膜之间,设有连通收容部12和药液容器10的外部的筒状构件13。 该筒状构件13通过例如可以刺通中空针的弹性体检塞严。
参照图5,袋型的药液容器中的多室容器15具备通过使表面侧膜 和背面侧膜2张塑料膜相互重叠、且相互牢固地热密封各上述塑料膜 的周边部分来形成的周边强密封部16和利用该周边强密封部16划分 的、用于收容液体制剂的收容部。在周边强密封部16中,在与2张上 述塑料膜的长度方向垂直的宽度方向相互隔有间隔而伸展的一对侧向 强密封部17间安装有沿上述宽度方向伸展的弱密封部18,上述收容 部通过上述弱密封部18被分隔成配置在正面看为下方的第1收容部 19和配置在正面看为上方的第2收容部20。
另外,在第2收容部20的内部设有用于将液体制剂收容在内部的 正面看大致为矩形的小袋21。小袋21具有通过使表面侧膜和背面侧 膜2张塑料膜相互重叠、且相互较弱地热密封各上述塑料膜的周边部 分而形成的周边弱密封部22和利用该周边弱密封部22划分的液体制 剂的收容部,该收容部利用周边弱密封部22和安装在周边弱密封部 22的一对长边23间的弱密封部24分隔成2个小收容部25、26。另外, 就该小袋21而言,小袋21的表面侧膜和背面侧膜的两侧的膜分别粘 着在形成多室容器15的表面侧膜和背面侧膜上。
设置在第1收容部19和第2收容部20之间的弱密封部18通过挤 压2个收容部19、20的任一个,利用被收容在上述收容部19、20中 的液体制剂负载液压来开封。另外,连动着弱密封部18的开封和与此 相伴的2个收容部19、20间的开通,小袋21的周边弱密封部22开封。 由此,使第1收容部19、第2收容部20和小袋21的2个小收容部25、 26中各自分别收容的液体制剂相互混合。
形成图4所示的药液容器的2张塑料膜或形成图5所示的多室容 器15的2张塑料膜,使用由用于形成上述药液容器的塑料构成的膜或 多层膜。
另外,作为形成图5所示的多室容器15的小袋21的2张塑料膜, 虽没有限定,但优选可举出氧易透过性塑料。通过使用氧易透过性塑 料形成小袋21,则氧容易透过小袋21和第2收容部20之间,因此, 可以与被收容在2个收容部19、20中的液体制剂同样,使被收容在小 袋21内的液体制剂的溶解氧降低。
作为氧易透过性塑料,可举出确保安全性并作为医疗用容器的原 材料通用的聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃、聚环状烯烃等。
予以说明,如图5所示的多室容器15那样的、具有在一个收容部 内配置的小袋的药液容器本身众所周知,作为具体例,例如可举出国 际公开WO2003/092574号小册子中记载的医药用多室容器或日本特表 2005-523772号中记载的医疗用多室容器等。
如图5所示的多室容器15那样的、具有在一个收容部内部配置的 小袋的药液容器中,没有限定,例如优选在小袋21内收容含脂溶性维 生素的液体等的方式。另外,在小袋分隔成2个小收容部的情况下, 虽没有限定,但优选例如在一个小收容部25中收容含脂溶性维生素的 液体、在另一个小收容部26中收容含微量金属元素液体的方式。
如上所述,上述溶解氧减少的液体制剂的特征在于,在收容、密 封在上述药液容器中后,实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理,而且, 在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后,上述塑料的透氧率达到稳定状态 时的该液体制剂的溶解氧浓度为2ppm以下。
作为蒸汽灭菌处理的具体方法,例如可举出高压蒸汽灭菌(高压釜) 法等。另外,作为热水灭菌处理的具体方法,例如可举出热水浸渍灭 菌法、热水喷淋灭菌法等。
通过对收容液体制剂的药液容器(药液收容体)实施蒸汽灭菌处理 或热水灭菌处理,将药液容器加热一定时间,由此可以使形成药液容 器的塑料的透氧率提高。具体而言,可以将形成药液容器的塑料的蒸 汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内的温度25℃、湿度60%RH 下的透氧率设定为200cm3/m2·24h·atm以上。
对药液容器的蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理的处理条件根据例如 收容在药液容器中的液体制剂的种类、量、形成药液容器的塑料的材 质、厚度等适当设定即可。
因此,处理条件没有特殊限定,例如,蒸汽灭菌处理的处理条件 设定为上述条件即可,优选将处理温度设定为100~121℃,将处理时 间设定为10~60分钟,将处理时的气压设定为2000~3500hPa的加压 即可。另外,热水灭菌处理的处理条件设定为上述条件即可。在热水 灭菌处理中,将热水喷射或喷雾到药液容器上。
蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理优选在惰性气体气氛下进行。此时, 在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理中,可以利用惰性气体一定程度地置 换药液容器的顶部空间,由此可以预先降低药液容器内的氧量、即在 蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理中应该从顶部空间除去的氧量。
惰性气体没有特殊限定,优选例如氮气、氩气等不易使药物产生 氧化分解、及其它变质(优选不产生)的气体。
在对收容液体制剂的药液容器(药液收容体)实施上述蒸汽灭菌处 理或热水灭菌处理后至形成药液容器的塑料的透氧率达到稳定状态之 间,在具有脱氧装置的环境下保存收容液体制剂的药液容器。由此, 在形成药液容器的塑料的透氧率达到稳定状态时,可以将液体制剂的 溶解氧的浓度调整为2ppm以下。
在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后、塑料的透氧率达到稳定状态 后,液体制剂的溶解氧的浓度为2ppm以下。
在实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后至形成药液容器的塑料的 透氧率达到稳定状态,通常需要7天,优选10天,更优选14天的期 间。因此,为了使被收容在药液容器中的液体制剂的溶解氧的含量和 药液容器的顶部空间中的氧含量降低,在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处 理后,在上述期间内在具有脱氧装置的环境下保存药液容器即可。
作为脱氧装置,是用于与氧反应或吸附氧、从而使密闭环境下的 氧含量降低的装置,具体例如可举出脱氧剂。
作为脱氧剂,可举出公知的各种脱氧剂。具体地例如可举出氢氧 化铁、氧化铁、碳化铁等以铁化合物为有效成分的脱氧剂、或者以低 分子酚和活性炭为有效成分的脱氧剂。作为市售品,例如可举出三菱 瓦斯化学(株)制的商品名“エ一ジレス(注册商标)”、日本化药(株) 制的商品名“モジユラン”、日本曹达(株)制的商品名“セキユ一 ル(注册商标)”、王子化工(株)制的商品名“タモツ(注册商标)”、 东亚合成化学工业(株)制的商品名“バイタ口ン”、(株)FINETEC 制的商品名“サンソカツト”、东洋制罐(株)制的商品名“オキシ ガ一ド”等。
利用脱氧装置来减少液体制剂的溶解氧的处理优选在由具有阻氧 性的外包装体构成的密闭环境下进行。
作为具有阻氧性的外包装体,可举出层压膜等。
本发明的溶解氧减少的液体制剂的制备方法具有如下工序:
液体制剂收容工序,即将液体制剂收容、密封在由塑料构成的药 液容器中的工序,所述塑料在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时 以内、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为200cm3/m2.24h.atm 以上,且透氧率为稳定状态时、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率 为100cm3/m2·24h·atm以下;
灭菌处理工序,即在液体制剂收容工序之后,对上述药液容器实 施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理的工序;
减少溶解氧的工序,即在上述灭菌处理工序之后,在具有脱氧装 置的环境下保存上述药液容器,直至上述塑料的透氧率达到稳定状态, 并将上述液体制剂的溶解氧的浓度降低到2ppm以下的工序。
上述药液容器与本发明的用于收容、密封溶解氧减少的液体制剂 的药液容器相同。具体而言,例如药液容器的形态、制备方法等、例 如形成药液容器的塑料或多层膜的物性(尤其是蒸汽灭菌处理或热水 灭菌处理后的透氧率、稳定状态下的透氧率)、形成材料、层构成等均 与上述相同。由于该药液容器在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后规定 的时间内透氧率变非常高,因此,可以从药液容器的外部使药液的溶 解氧和残留在药液容器内的氧减少。而且,由于在稳定状态下透氧率 极低,因此,可以高度抑制来自外部的氧入侵,可以经时稳定地收容、 保存例如易氧化性药物(药剂)。
作为收容、密封在上述药液容器中的液体制剂,可举出各种液体 制剂。其中,上述液体制剂优选含有易氧化性药物。另外,被收容、 密封在药液容器中的液体制剂,可举出与在上述溶解氧减少的液体制 剂中被收容、密封在药液容器中的液体制剂相同的制剂。具体而言, 例如易氧化性药物的具体例(氨基酸、维生素类等)、例如含氨基酸的 液体、含维生素的糖液、含脂溶性维生素的液体等配合成分、组成例 等,均与上述相同。
作为液体制剂收容工序中将液体制剂填充到药液容器中的方法, 没有特殊限定。液体制剂按照常规方法填充于药液容器中即可。
灭菌处理工序为在液体制剂收容工序后对药液容器实施蒸汽灭菌 处理或热水灭菌处理的工序。作为蒸汽灭菌处理的具体方法,例如可 举出高压蒸汽灭菌(高压釜)法等。另外,作为热水灭菌处理的具体方 法,例如可举出热水浸渍灭菌法、热水喷淋灭菌法等。
对药液容器的蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理的处理条件及这些灭 菌处理中所使用的惰性气体等,与上述相同。
减少溶解氧的工序为如下工序:在灭菌处理工序后,在具有脱氧 装置的密闭环境下冷却药液容器,直至塑料的透氧率达到稳定状态, 使上述液体制剂的溶解氧的浓度降低为2ppm以下。在该减少溶解氧的 工序中,在对收容液体制剂的药液容器进行上述蒸汽灭菌处理或热水 灭菌处理后至形成药液容器的塑料的透氧率达到稳定状态之间,在具 有脱氧装置的环境下保存药液容器,由此,可以在形成药液容器的塑 料的透氧率达到稳定状态时,将液体制剂的溶解氧浓度调节为2ppm 以下。
关于蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后的保存方法、脱氧装置、利 用脱氧装置来减少溶解氧的处理方法等,与上述相同。
根据上述溶解氧减少的液体制剂及其制备方法,可以减少收容在 药液容器中的液体制剂的溶解氧的含量及上述药液容器的顶部空间中 的氧的含量,可以抑制液体制剂的氧化劣化。因此,上述溶解氧减少 的液体制剂及其制备方法适合作为用于使例如含氨基酸的液体、含维 生素类的糖液、含脂溶性维生素的液体、脂肪乳剂等易氧化性药物等 长期稳定的液体制剂及其制备方法。
在本发明的溶解氧含量减少的药液收容体中,用于收容药液的药 液容器由塑料构成,所述塑料在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12 小时以内、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为200cm3/m2·24h·atm 以上,且透氧率为稳定状态时、在温度25℃、湿度60%RH下的透氧率 为100cm3/m2·24h·atm以下。
上述药液容器与本发明的用于收容、密封溶解氧减少的液体制剂 的药液容器相同。具体而言,例如药液容器的形态、制备方法等、例 如形成药液容器的塑料或多层膜的物性(尤其是蒸汽灭菌处理或热水 灭菌处理后的透氧率、稳定状态下的透氧率)、形成材料、层构成等, 均与上述相同。由于该药液容器在蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后的 规定的时间内透氧率非常高,因此,可以从药液容器的外部使药液的 溶解氧和残留在药液容器内的氧减少。而且,由于在稳定状态下透氧 率极低,因此,可以高度地抑制来自外部的氧入侵,可以经时稳定地 收容、保存例如易氧化性药液。
在上述溶解氧含量减少的药液收容体中,作为被收容、密封在药 液容器中的药液,可举出各种药液。其中,上述药液优选含有易氧化 性药物。另外,被收容、密封在药液容器中的药液,可举出与在上述 溶解氧减少的液体制剂中被收容、密封在药液容器中的液体制剂相同 的药液。具体而言,例如易氧化性药物的具体例(氨基酸、维生素类等)、 例如含氨基酸的液体、含维生素的糖液、含脂溶性维生素的液体等配 合成分、组成例等,均与上述相同。
另外,在上述溶解氧含量减少的药液收容体中,药液容器和收容、 密封在该药液容器中的药液的组合与上述溶解氧减少的液体制剂中的 药液容器和被收容在该药液容器中的液体制剂的组合相同。
在上述药液收容体中,可以根据需要配合脂肪乳剂或在药液容器 内同时收容易氧化性液体制剂和脂肪乳剂(例如,分别收容在互不相同 的收容部中)。
作为脂肪乳剂,可举出公知的各种脂肪乳剂。另外,这些脂肪乳 剂可以单独含有,也可以2种以上混合含有。
作为形成脂肪乳剂的油脂,可举出脂肪乳剂所常用的油脂,具体 而言,例如可举出:大豆油、棉籽油、红花油、玉米油、椰油、紫苏 油、白苏油等植物油;例如鳕鱼肝油等鱼油等。这些油脂可以单独使 用,也可以2种以上混合使用。另外,作为形成脂肪乳剂的乳化剂, 可举出脂肪乳剂等医药用制剂中常用的乳化剂,具体例如可举出卵磷 脂、大豆磷脂等。这些乳化剂可以单独使用,也可以2种以上混合使 用。
作为溶解氧含量减少的药液收容体的优选方式,可举出如下方式: 药液容器具有用可开通的间壁分隔开的多个收容部,被收容在多个收 容部中的一个收容部的药液为含氨基酸的液体,且被收容在上述一个 收容部以外的任一个收容部的药液为糖液。
作为具有用可开通的间壁分隔开的多个收容部的药液容器,可举 出上述袋型的药液容器等。
作为被收容在多个收容部中的一个收容部的含氨基酸的液体,可 举出与上述相同的含氨基酸的液体,作为被收容在一个收容部以外的 任一个收容部中的糖液,可举出上述含维生素类的糖液或从上述含维 生素类的糖液中除去了维生素类的糖液。
另外,作为本发明的溶解氧含量减少的药液收容体的优选方式, 可举出:上述药液容器具有用可开通的间壁分隔开的多个收容部,多 个上述收容部中的一个收容部为在其它任一个收容部的内部具有的小 袋的方式;而且,上述小袋被进一步分隔成2个小收容部,被收容在 2个上述小收容部中的一个小收容部的药液为含脂溶性维生素的液 体,被收容在另一个小收容部的药液为微量金属元素的液体制剂的方 式。
在多个收容部中的一个收容部为在其它任一个收容部的内部具有 的小袋的方式中,作为小袋,对其没有限定,可举出上述小袋(参照图 5)等。
作为被收容在小袋内的含脂溶性维生素的液体,可举出与上述相 同的含脂溶性维生素的液体。
另外,作为被收容在小袋内的微量金属元素的液体制剂,例如可 举出含有微量金属元素成分的液体制剂,所述微量金属元素成分含有 选自例如铁、锰、锌、铜、硒、钼、钴及铬中的至少1种元素。
上述微量金属元素成分为对例如人实施高卡路里输液疗法等时可 以产生的、用于改善各种缺乏症的金属元素。这些微量金属元素可以 根据作为对象的患者的症状,仅使用1种,也可以使用2种以上。在 输液领域中的各种文献中记载有微量金属元素的填充量,只要使每天 的各微量金属元素的给予量(1天需要量)在一般范围内就没有特殊限 定。优选使铜、锰、锌以溶解于水的方式、使铁以胶体的方式填充。 其中,锰、锌也可以与氨基酸或糖液混合使用。
予以说明,铁、铜等微量金属元素虽然其本身不是容易氧化的成 分,但是有时显示作为容易氧化其它成分的催化剂的作用。即,将含 微量金属元素的液体、含氨基酸的液体和含维生素的液体等混合而保 存时,有可能促进氨基酸或维生素的氧化、变质。因此,在给予含氨 基酸的液体、含维生素的液体等的同时给予含微量金属元素的液体时, 从液体制剂的稳定性的观点考虑,优选例如在具有2个以上收容部的 多室容器中分别收容含微量金属元素的液体、和含氨基酸的液体、含 维生素类的液体等。
含微量金属元素的液体通常适当使用pH调节剂(例如盐酸、醋酸、 乳酸、苹果酸、柠檬酸等酸类或氢氧化钠等碱),优选将pH调整为约 4~8,更优选为约4.5~6。
而且,作为本发明的溶解氧含量减少的药液收容体的优选方式, 可举出:在具备3个以上收容部的多室容器中各自分别收容含氨基酸 的液体、含维生素类的糖液和含脂溶性维生素的液体的方式。在这种 方式中,氨基酸、糖类、维生素类及电解质的含量与作为溶解氧减少 的液体制剂的优选方式所例示的含量相同。
在上述溶解氧含量减少的药液收容体中,将药液收容、密封于上 述药液容器后,实施蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理,并且在蒸汽灭菌 处理或热水灭菌处理后、上述塑料的透氧率达到稳定状态时,溶解氧 的浓度为2ppm以下。
通过对收容、密封药液的药液容器(药液收容体)实施蒸汽灭菌处 理或热水灭菌处理,将药液容器加热一定时间,由此可以使形成药液 容器的塑料的透氧率提高。具体而言,可以将形成药液容器的塑料的 蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后12小时以内、在温度25℃、湿度60%RH 下的透氧率设定为200cm3/m2·24h·atm以上。
对上述药液容器的蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理的具体方法、处 理条件、用于这些灭菌处理的惰性气体等与上述相同。而且,关于对 上述药液容器的蒸汽灭菌处理或热水灭菌处理后的保存方法、脱氧装 置、利用脱氧装置使溶解氧减少的处理方法等,如上所述。
根据上述溶解氧含量减少的药液收容体,可以减少被收容在药液 容器中的液体制剂的溶解氧的含量以及药液容器的顶部空间中的氧的 含量,由此可以抑制被收容在药液容器中的液体制剂的氧化劣化。因 此,上述溶解氧含量减少的药液收容体适合作为用于收容、保存例如 含氨基酸的液体、含维生素类的糖液和含脂溶性维生素的液体、脂肪 乳剂等易氧化的药物及它们的组合的药液收容体。
实施例
下面,列举实施例及比较例对本发明进行说明。
液体制剂的制备
制剂例1(含氨基酸的液体的制备)
将下述氨基酸、下述电解质和下述抗氧化剂溶解在注射用蒸馏水 中,用琥珀酸将pH调整为6.8后,进行氮置换(起泡)。再配合下述的 水溶性维生素,进行无菌过滤,制备含氨基酸的液体。
上述含氨基酸的液体中所含的成分如下所述。予以说明,括弧内 的值表示在300mL含氨基酸的液体中的含量。
氨基酸:L-亮氨酸(4.2g)、L-异亮氨酸(2.40g)、L-缬氨酸(2.40g)、 醋酸L-赖氨酸(4.44g;作为L-赖氨酸,为3.15g)、L-苏氨酸(1.71g)、 L-色氨酸(0.60g)、L-蛋氨酸(1.17g)、N-乙酰基-L-半胱氨酸(0.40g; 作为L-半胱氨酸,为0.30g)、L-苯丙氨酸(2.10g)、L-酪氨酸(0.15g)、 L-精氨酸(3.15g)、L-组氨酸(1.50g)、L-丙氨酸(2.40g)、L-脯氨酸 (1.50g)、L-丝氨酸(0.90g)、L-甘氨酸(1.77g)、L-天冬氨酸(0.30g) 及L-谷氨酸(0.30g)。
电解质:氯化钙(0.37g;作为Ca2+,为5.03mEq)、硫酸镁(0.62g; 作为Mg2+,为5.03mEq)及醋酸钾(1.08g;作为K+,为11.0mEq)。
水溶性维生素:烟酰胺(20mg)及叶酸(0.2mg)。
抗氧化剂:亚硫酸氢钠(15mg)。
制剂例2(糖液的制备)
将下述糖和下述电解质溶解在注射用蒸馏水中,用醋酸将pH调整 为4.0后,进行氮置换(起泡)。再配合下述的水溶性维生素,进行无 菌过滤,制备糖液。
上述糖液中所含的成分如下所述,予以说明,括弧内的值表示在 696mL糖液中的含量。
糖:葡萄糖(175g)。
电解质:氯化钠(2.05g;作为Na+,为35.0mEq)、乳酸钠(1.65g; 作为Na+,为14.7mEq)、氯化钾(0.746g,作为K+,为10.0mEq/L)、 碘化钾(0.083g,作为K+,为0.50mEq)及磷酸二氢钾(0.821g,作为 K+,为6.03mEq)。
水溶性维生素:盐酸硫胺(1.95mg)、盐酸吡哆醇(2.45mg)、氰钴 胺(2.5μg)及泛醇(7.0mg)。
制剂例3(含维生素的液体的制备)
配混下述脂溶性维生素和聚山梨酯80及聚山梨酯20(全部为山梨 糖醇酐脂肪酸酯、非离子性表面活性剂),将其溶解在注射用蒸馏水中 后,再配合抗坏血酸及生物素,用柠檬酸及氢氧化钠将pH调整为6~ 6.5。然后,配合核黄素磷酸钠,进行无菌过滤,得到含维生素的液体。
上述含维生素的液体中所含的成分如下所述。予以说明,括弧内 的值表示在4mL含维生素的液体中的含量。
脂溶性维生素:维生素A油(1650IU(维生素A单位))、胆钙化醇 (0.0025mg)、醋酸生育酚(5.0mg)及植物甲萘醌(1.0mg)。
水溶性维生素:核黄素磷酸钠(2.3mg)、抗坏血酸(50mg)、生物素 (0.030mg)。
非离子表面活性剂:聚山梨酯80(20mg)、聚山梨酯20(4mg)。
制剂例4(含微量金属元素的液体的制备)
在注射用蒸馏水中配合胶化剂(硫酸软骨素钠)、氯化铁(III)六水 合物和氢氧化钠,制备铁胶体溶液。进而,在该铁胶体溶液中、在溶 解于注射用蒸馏水的状态下分别配合规定量的硫酸铜五水合物、氯化 锰及硫酸锌,用氢氧化钠将pH调整为5.5~6。利用常规方法将其过 滤,制备含微量金属元素的液体。
上述含微量金属元素的液体中所含的成分和含微量金属元素的液 体4mL中的含量如下所述。
氯化铁(III)六水合物:4.730mg
氯化锰四水合物:0.09895mg
硫酸锌七水合物:8.625mg
硫酸铜五水合物:0.624mg
药液容器的形成
构成药液容器形成用的塑料的各成分如下所述。
PE-1:乙烯·1-丁烯共聚物、密度0.940g/cm3、水蒸汽透过率7g/m2 ·24h(25℃、90%RH、20μm)、商品名“ウルトゼツクス(注册商标)4020B”、 (株)Primepolymer制。
PE-2:乙烯·1-丁烯共聚物(密度0.920g/cm3、商品名“ウルトゼ ツクス(注册商标)2010”、(株)Primepolymer制)45重量%、乙烯· 1-丁烯共聚物(密度0.885g/cm3、商品名“タフマ一(注册商标)A0585X”、 (株)Primepolymer制)50重量%、和聚乙烯均聚物(密度0.965g/cm3、 商品名“ハイゼツクス(注册商标)65150B”、(株)Primepolymer制)5 重量%的混合物
EVOH-1:乙烯-乙烯醇、乙烯含量27摩尔%、商品名“エバ一ル(注 册商标)L101”(株)KURARAY制。
EVOH-2:乙烯-乙烯醇、乙烯含量44摩尔%、商品名“エバ一ル(注 册商标)E105”(株)KURARAY制。
COP:降冰片烯类开环聚合物加氢物、吸水率低于0.01%、商品名 “ゼオノア(注册商标)1020R”日本Zeon(株)制。
PP:聚丙烯、密度0.900g/cm3、商品名“B355”、(株)Primepolymer 制。
NY:尼龙-6、商品名“アミラン(注册商标)CM1017”、东丽(株) 制。
PE-PP:上述PE(1)85重量%和聚丙烯均聚物(密度0.910g/cm3、商 品名“J103WA”、(株)Primepolymer制)15重量%的混合物
adherent PE(粘合性PE):不饱和羧酸改性聚乙烯、密度 0.905g/cm3、水蒸汽透过率10g/m2·24h(25℃、90%RH、20μm)、(株) Primepolymer制的粘接性聚烯烃、商品名“アドマ一(注册商标)”。
PBT:聚对苯二甲酸丁二醇酯、水蒸汽透过率23g/m2·24h(25℃、 90%RH、10μm)、三菱工程塑料(株)制。
实施例1
(1)小袋的制作
利用共挤出成型制作具有由COP构成的中间层(厚度10μm)、层压 在上述中间层的厚度方向的一侧表面的由PE-1构成的内侧层(厚度 20μm)和由PE-PP构成的外侧层(厚度20μm)的总厚度50μm的塑料膜。 得到的3层结构的塑料膜被切割成大致矩形状。
然后,参照图5,以彼此的内侧层对置的方式重叠2张大致矩形 的上述3层结构的塑料膜,将其周边进行热密封,由此,形成周边弱 密封部22,得到扁平的挠性小袋21。在该小袋的周边弱密封部22中, 在一对长边23的长度方向中央部形成安装在一对长边23间并与一对 短边平行伸展的弱密封部24,将小袋21内分隔成2个小收容部25、 26。
予以说明,小袋21的周边弱密封部22的一对长边23上各残留1 处分别与各小收容部25、26连通的未密封部,将该未密封部设定为液 体制剂向各小收容25、26的填充口。
然后,在一侧的小收容部25,从与一侧的小收容部25连接的填 充口填充由上述制剂例3制成的含维生素的液体4mL,在氮气氛下热 密封上述填充口。进而,在另一侧的小收容部26,从与另一侧的小收 容部26连通的填充口填充由上述制剂例4制成的含微量金属元素的液 体4mL,在氮气氛下热密封上述填充口。
(2)药液容器及药液收容体的制作
利用共挤出成型制作具有下述表1中的样品1所示的层构成的7 层结构的塑料膜(参照图1)。
然后,参照图5,将上述7层结构的塑料膜2张分别切割成大致 矩形,以使各塑料膜的内侧层相互对置的方式将它们重叠,将其周边 进行热密封,形成周边强密封部16,进而,在周边强密封部16中, 在沿塑料膜的长度方向伸展的一对侧向强密封部17的长度方向中央 部形成安装在一对侧向强密封部17间的弱密封部18,将用周边强密 封部16分隔的收容部再分隔成第1收容部19和第2收容部20。
予以说明,在周边强密封部16形成前,在第2收容部20的形成 区域插入上述(1)得到的小袋21,利用热密封来固定小袋21的一个长 边23附近的外侧表面和第2收容部20的弱密封部18附近的内侧表面。
在周边强密封部16以分别与第1收容部19和第2收容部20连接 的方式各配置1个液体制剂排出/注入用的筒状构件13,并以分别与 第1收容部19和第2收容部20连接的方式各残留1处未密封部,将 该未密封部作为液体制剂向第1收容部19和第2收容部20内的填充 口。
然后,在氮气氛下、在第1收容部19填充由上述制剂例1制成的 含氨基酸的液体300mL,在第2收容部20填充由上述制剂例2调制好 的糖液696mL,然后,将上述未密封部进行热密封,得到总量1004mL 的药液收容体。予以说明,将顶部空间的容量设定为约30mL,以其氧 浓度为10%的方式进行氮置换(50%)。
(3)蒸汽灭菌处理及溶解氧减少处理
将由上述(2)得到的药液收容体放入灭菌釜中,在水蒸汽饱和状态 的氮气氛(温度110℃、压力2700hPa)中加热30分钟,由此实施高压 蒸汽灭菌处理。调节上述氮气氛的氧浓度,以使其为2%以下。
然后,将实施了蒸汽灭菌处理的药液收容体与脱氧剂(三菱化学 (株)制的商品名“エ一ジレス(注册商标)”)一起收容在外层袋内, 保管20天。
上述外包装袋为内侧层由聚乙烯构成、中间层由聚乙烯醇构成、 外侧层由拉伸聚丙烯构成的、由3层结构的多层膜构成的袋体,使用 温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为0.1cm3/m2·24h·atm以下、且 温度25℃、湿度90%RH下的水蒸汽透过率为0.5g/m2·24h的外包装袋。 另外,将上述外包装袋的内部空间的容积设定为约300~500mL,利用 氮置换将外包装袋内的氧浓度调节为2%以下。予以说明,将高压蒸汽 灭菌处理后至将药液袋收容、密封在外包装袋内的时间设定为1小时 以内。
实施例2
利用共挤出成型制作具有下述表1中的样品2所示的层构成的6 层结构的塑料膜(参照图2)。
然后,使用上述6层结构的塑料膜2张,除此之外,与实施例1 的(2)同样操作,制作药液收容体,与实施例1的(3)同样操作,实施 蒸汽灭菌处理及溶解氧减少处理。
实施例3
利用共挤出成型制作具有下述表1中的样品3所示的层构成的7 层结构的塑料膜(参照图1)。予以说明,由该多层膜的保护膜5和粘 接层7构成的层合体的水蒸汽透过率为4.1g/m2·24h(25℃、90%RH)。
然后,使用上述7层结构的塑料膜2张,除此之外,与实施例1 的(1)同样操作,制作药液收容体,与实施例1的(3)同样操作,实施 蒸汽灭菌处理及溶解氧减少处理。
实施例4
利用共挤出成型制作具有下述表2中的样品4所示的层构成的7 层结构的塑料膜(参照图1)。予以说明,由该多层膜的保护膜5和粘 接层7构成的层合体的水蒸汽透过率为7.0g/m2·24h(25℃、90%RH)。
然后,使用上述7层结构的塑料膜2张,除此之外,与实施例1 的(1)同样操作,制作药液收容体。
另外,作为外包装袋,为中间层由乙烯-乙烯醇共聚物构成、内侧 层及外侧层由聚乙烯构成的、由3层结构的多层膜构成的袋体,使用 温度25℃、湿度60%RH下的透氧率为0.5cm3/m2·24h·atm以下且温 度25℃、湿度90%RH下的透氧率为3cm3/m2·24h·atm的外包装袋。 除此之外,与实施例1的(3)同样操作,实施蒸汽灭菌处理及溶解氧减 少处理。
实施例5
利用共挤出成型制作具有下述表2中的样品5所示的层构成的6 层结构的塑料膜(参照图2)。予以说明,由该多层膜的保护膜5和粘 接层7构成的层合体的水蒸汽透过率为5.1g/m2·24h(25℃、90%RH)。
然后,使用上述6层结构的塑料膜2张,除此之外,与实施例1 的(1)同样操作,制作药液收容体,与实施例1的(3)同样操作,实施 蒸汽灭菌处理及溶解氧减少处理。
实施例6
利用共挤出成型制作具有下述表2中的样品6所示的层构成的7 层结构的塑料膜(参照图1)。予以说明,由该多层膜的保护膜5和粘 接层7构成的层合体的水蒸汽透过率为3.2g/m2·24h(25℃、90%RH)。
然后,使用上述7层结构的塑料膜2张,除此之外,与实施例1 的(1)同样操作,制作药液收容体,与实施例1的(3)同样操作,实施 蒸汽灭菌处理及溶解氧减少处理。
比较例1
利用共挤出成型制作具有下述表3中的比较样品1所示的层构成 的7层结构的塑料膜(参照图1)。
然后,使用上述7层结构的塑料膜2张,除此之外,与实施例1 的(1)同样操作,制作药液收容体,与实施例1的(3)同样操作,实施 蒸汽灭菌处理及溶解氧减少处理。
比较例2
利用共挤出成型制作具有下述表3中的比较样品2所示的层构成 的、不具有粘接层的5层结构的塑料膜。
然后,使用上述5层结构的塑料膜2张,除此之外,与实施例1 的(1)同样操作,制作药液收容体,与实施例1的(3)同样操作,实施 蒸汽灭菌处理及溶解氧减少处理。
对溶解氧减少处理的评价试验
用约40℃的热对高压蒸汽灭菌处理后的药液收容体的表面进行 1分钟除水。再放置在温度25℃、湿度60%RH的环境下,用非破坏型 氧浓度计(产品名称“Fibox 3”、PreSens公司制)测定药液容器收容 体中的液体制剂的氧浓度。氧浓度的测定首先在从蒸汽灭菌处理6小 时后实施,然后,从蒸汽灭菌处理开始,每经过1天实施一次。予以 说明,在透氧率的测定中,使用MOCON公司制的商品名“OX-TRAN(注 册商标)”。
其结果,就实施例及比较例的任一个药液收容体而言,通过在外 包装袋中的收容、密封后,经过约7天,可以使内装液体的氧浓度降 低为2ppm以下。
表1~表3示出了对上述实施例及比较例中使用的多层膜的透氧 率的测定结果。
表1

表2

表3

在表1~3中,“多层膜的层构成”栏的记载,上段表示形成各层 的塑料的种类,下段(括弧内的数值)表示各层的厚度。另外,“蒸汽 灭菌处理”的单位为“g/m2·24h”,“透氧率”的单位为“cm3/m2·24h·atm”。
予以说明,上述发明以本发明例示的实施方式的形式提供,但其 只不过是例示,不能限定性解释本发明。上述发明的由所属技术领域 的本领域技术人员知晓的本发明的变形例也包含在后述的权利要求的 范围内。
工业实用性
本发明的溶解氧减少的液体制剂及其制备方法适合作为用于长期 稳定地保存例如含氨基酸的液体、含维生素类的糖液、含脂溶性维生 素的液体、脂肪乳剂等的液体制剂及其制备方法。另外,本发明的溶 解氧含量减少的药液收容体适合用于收容、保存例如含氨基酸的液体、 含维生素类的糖液、含脂溶性维生素的液体、脂肪乳剂等易氧化的药 物及它们的组合。
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