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sGC刺激物

阅读:585发布:2021-07-15

专利汇可以提供sGC刺激物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 申请 至少公开了根据如下式I’所示的化合物或其药学上可接受的盐, 其中环D、环A、环E、JB、n、JD、J、X、Z、Z1、RC1、RC2、Y、R9、o和W如本文定义。,下面是sGC刺激物专利的具体信息内容。

1.一种式I’的化合物或其药学上可接受的盐:
其中:
环A为5元杂芳环;每个X独立地选自C或N并且每两个X之间的键是单键或双键,从而构成环A芳族杂环;其中环A中最少2个X并且最多3个X可同时为N;
W为:
i)不存在,并且JB直接连接携带两个J基团的原子;每个J独立地选自氢或甲基,n为1,以及JB为任选被2个至最多9个氟取代的C2-7烷基链;其中任选地,所述C2-7烷基链的一个-CH2-单元可被-O-或-S-取代;
或者
ii)环B,其选自苯基,含有独立地选自N、O或S的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环,C3-7环烷基环以及含有独立地选自O、N或S的至多3个杂原子的4元-至7元-杂环;
其中当W为环B时,
每个J为氢;
n为0或选自1、2或3的整数;
每个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族、-ORB或C3-8脂环族基;其中每个所述C1-6脂族和每个所述C3-8脂环族基任选且独立地被至多3个R3取代;
每个RB独立地选自氢、C1-6脂族或C3-8脂环族;其中为C1-6脂族的每个所述RB和为C3-8脂环族环的每个所述RB任选且独立地被至多3个R3a取代;
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
每个R3a独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
1 1 1
环D中的Z选自CH、CF或N;Z选自C或N;其中如果Z为CH或CF,则Z必须为C;以及如果Z 为N,则Z可以是C或N;
每个JD独立地选自JA、-CN、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-OC(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2、-SO2RD、-SO2ND d D d D d D d D
(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2NHR、-N(R)SO2NHC(O)OR、-N(R)SO2NHC(O)R 、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD、C3-8脂环族环、6-10元芳环、4-8元杂环或5-10元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;并且其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6-10元芳环、每个所述4-8元杂环以及每个所述5-10元杂芳环任选且独立地被至多5个R5d取代;
JA是选自氮上的孤对电子、氢、卤素、代基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-NRaRb;其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基或3-6环烷基环;或者其中Ra和Rb与其相连接的氮原子一起形成任选地含有选自N、O和S的至多两个额外杂原子的4-8元杂环或5元杂芳环;其中所述4-8元杂环和5元杂芳环各自任选且独立地被至多6个氟取代;
每个RD独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;并且其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
5a D f
立地被至多5个R 取代;其中当任一个R为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-R 基团之一时,形成所述C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rd)-、-CO-或-O-的基团取代;
每个Rd独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3f
个杂原子;并且其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-R 片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多5个R5b取代;其中当任何Rd为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团之一时,形成所述C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rdd)-、-CO-或-O-的基团取代;
dd f
每个R 独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-R 、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立选自O、N或S的1-3个杂原子;并且其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多5个R5b取代;
每个Rf独立地选自C1-3烷基、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立选自O、N或S的1-4个杂原子;并且其中每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多5个R5c取代;
当JD为-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2或-SO2N(RD)2时,两个RD基团与连接到这两个RD基团上的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-
8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接至两个RD基团的氮原子之外,还任选地含有独立地选自N、O或S的至多3个额外杂原子;并且其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)C(O)RD时,RD基团与连接到该RD基团上的碳原子、连接到该Rd基团上的氮原子以及该Rd基团一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接至Rd基团的氮原子之外,还任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子;并且其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)C(O)ORD时,RD基团与连接到RD基团上的氧原子、-N(Rd)C(O)ORD基团的-C(O)-部分的碳原子、连接到Rd基团上的氮原子以及所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)C(O)N(RD)2时,连接到氮原子上的一个RD基团与所述氮原子和连接到Rd基团上的N原子以及所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)SO2RD时,RD基团与连接到RD基团上的硫原子、连接到Rd基团上的氮原子以及所述Rd基团一起可组合形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选和独立地被至多5个R5取代;
每个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)SO2R6、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N
6 6 6 6 6 6 6 6
(R )2、-SO2R 、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R)2、-SO2N(R)COOR 、-SO2N(R)C(O)R 、-N(R)SO2R6、-(C=O)NHOR6、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中所述5元或6元杂芳环或4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被选自以下的至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被选自以下的至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到JD的相同或不同原子的两个R5,与其所连接的所述一个或多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环呈螺接、稠合或桥接关系,其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多四个环杂原子;并且其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-CONH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a、-OR6a、-SR6a、-COR6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R5b独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a、-OR6a、-SR6a、-COR6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到RD或Rd的相同或不同原子上的两个R5a或两个R5b,分别与它们所连接的所述一个或多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;并且其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5c独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6b、-OR6b、-SR6b、-COR6b、-OC(O)R6b、-C(O)OR6b、-C(O)N(R6b)2、-C(O)N(R6b)SO2R6b、-N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)C(O)OR6b、-N(R6b)C(O)N(R6b)2、-N(R6b)2、-SO2R6b、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6b)2、-SO2N(R6b)COOR6b、-SO2N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)SO2R6b、-(C=O)NHOR6b、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个所述5元或6元杂芳环和每个所述4-7元杂环含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R6b片段的C1-6烷基部分、每个所述C3-8环烷基环、每个所述4-7元杂环、每个所述5元或6元杂芳环、每个所述苄基和每个所述苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的第一环和第二环,所述第一环为
4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述第二环为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到Rf的相同或不同原子上的两个R5c,与其所连接的所述一个或多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;并且其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-CONH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5d独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)COR6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、芳环、苯基或氧代基;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中每个所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环或苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(卤烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至JD的相同或不同原子上的两个R5d,与连接至JD的所述一个或多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;并且其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-
7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6a独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6卤烷基)2、-C(O)NH(C1-6卤烷基)、C(O)N(C1-6烷基)(C1-6卤烷基)、-COO(C1-6烷基)、-COO(C1-6卤烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6b独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;
连接至R5或R5d的相同氮原子的两个R6,与R5或R5d的所述氮原子一起可分别形成5-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
连接R5a或R5b的氮原子的两个R6a,与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
连接R5c的氮原子的两个R6b,与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
环E为5-7元杂环或5元杂芳环;所述杂环或杂芳环含有独立地选自N、O和S的至多4个杂原子;
o为0或选自1、2、3或4的整数;
Y不存在或者为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且其中在为C1-6烷基链的所述Y中,此烷基链的至多3个亚甲基单元可被选自-O-、-C(O)-或-N((Y1)-R90)-的基团取代,其中Y1不存在或者为C1-6烷基链,任选地被至多6个氟取代;并且:
·当Y1不存在时,每个R90独立地选自氢、-COR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)
10 10 10 10 10 10 10 10
SO2R 、-SO2R 、-SO2N(R )2、-SO2N(R )COOR 、-SO2N(R )C(O)R 、-(C=O)NHOR 、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或者5-6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;和
1 90 10 10 10
·当Y 存在时,每个R 独立地选自氢、卤素、-CN、-OR 、-C(O)R 、-OC(O)R 、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-
6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11的例子取代;
每个R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-CN、-OR10、-COR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11的例子取代;
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R13、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R13片段的C1-6烷基部分、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11a取代;
每个R13独立地选自苯基、苄基、C3-6环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11b取代;
每个R11独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;
每个R11a独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;以及每个R11b独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2
12 12 121
或-N(R )SO2R ;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R 取代;
每个R12选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
每个R121选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
RC1为
i)环C;或者
ii)选自氮原子上的孤对电子、氢、卤素、氧代基、-CN、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RN、-OR7、-OC(O)R7、-O(R7)C(O)N(R7)2、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R7)2、-C(O)N(R7)SO2R7、-SO2N(R7)COOR7、-SO2N(R7)C(O)R7或-N(R7)SO2R7;其中每个所述C1-6脂族、所述-(C1-6脂族)-RN的每个C1-6脂族部分任选且独立地被至多6个氟和以下至多2个例子取代:-CN、-OR8、氧代基、-N(R8)2、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NHOR8、-SO2N(R8)COOR8、-SO2N(R8)C(O)R8、-N(R8)SO2R8;
其中每个R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、苯基、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多
4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-
7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个RN独立地选自苯环、单环5元或6元杂芳环、单环C3-6脂环族环或单环4-6元杂环;其中所述单环5元或6元杂芳环或者所述单环4-6元杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;并且其中所述苯基、所述单环5元至6元杂芳环、所述单环C3-6脂环族环或所述单环4-6元杂环任选且独立地被至多6个氟和/或至多3个JM取代;
M M M M
每个J独立地选自-CN、C1-6脂族、-OR 、-SR、-N(R)2、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6脂族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7c取代;
每个RM独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环含有独立选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中
环C为苯环、单环5元或6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元环脂族环或者单环
4-10元杂环;其中所述单环5元或6元杂芳环、所述二环8-10元杂芳环或者所述单环4元-10元杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;并且其中所述苯基、单环5元至6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元环脂族环或者单环4-10元杂环任选且独立地被至多p个JC取代;其中p为0或选自1、2或3的整数;
每个JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6脂族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7d取代;或者作为选择地,连接至两个邻近环C原子的两个JC基团,与所述两个邻近环C原子一起形成
5-7元杂环,其为稠合至环C的新环;其中所述5-7元杂环含有独立地选自N、O或S的1-2个杂原子;
每个RH独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;作为选择地,连接至-N(RH)2的同一氮原子上的两个RH与-N(RH)2的所述氮原子一起形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
每个R7c独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-OR8b、-SR8b、-N(R8b)2、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)CO(C1-4烷基)或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
每个R7d独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-OR8c、-SR8c、-N(R8c)2或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
每个R8b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;并且其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8c独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;以及
RC2选自氮原子上的孤对电子、氢、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(卤代C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-O(环丙基)、环丙基、C1-6烷基、C1-6卤烷基和-CN;
条件是所述化合物不是由式A-1至式A-8中的任一个所表示的化合物:
其中R100选自-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)NH-NH2、-C(O)NH-NH-C(O)Me或-C(O)OEt;R101选自异恶唑、-O(C1-3烷基)或OH;R102选自2-氟苯基或2,2,2-三氟乙基;R103选自H、Me或-CN;
其中R104选自-NHC(O)OMe、-C(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
其中R106选自异恶唑和-OCH3;
其中R107选自氢或-NH2;
其中R108选自OH或-OCH3;其中R109选自-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
其中R110选自二氟化苄基环或3,3,3,2,2-五氟丙基;其中R111选自-CH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
条件还是所述化合物不是由式B-1至式B-5中的任一个所表示的化合物或其药学上可
接受的盐,
其中R201选自噻唑或恶唑;R202选自氢或甲基;R203选自-OH或-CH3;
其中R204选自氢、甲基或-C(O)NH(But);R205选自氢或-OH;
其中R206选自-NH2、-NHC(O)Me和氢;
其中R110选自氢或Boc保护基;
以及所述化合物不是以下所描绘的化合物之一:
其中R301选自吡啶、嘧啶或氢。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐
其中:
环A为5元杂芳环;每个X独立地选自C或N并且每两个X之间的键是单键或双键,从而构成环A芳族杂环;其中环A中最少2个X并且最多3个X可同时为N;
W是:
i)不存在,并且JB直接连接至携带两个J基团的碳原子;每个J独立地选自氢或甲基,n为
1,以及JB为任选被2-9个氟取代的C2-7烷基链;其中任选地,所述C2-7烷基链的一个-CH2-单元可被-O-或-S-取代;
或者
ii)环B,其选自苯基、含有独立地选自N、O或S的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环、C3-7环烷基环和含有独立选自O、N或S的至多3个杂原子的4-7元杂环化合物;
其中当W为环B时
每个J为氢;
n为0或选自1、2或3的整数;
每个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族、-ORB或C3-8脂环族基团;其中每个所述C1-6脂族和每个所述C3-8脂环族基团任选且独立地被至多3个R3取代;
每个RB独立地选自氢、C1-6脂族或C3-8脂环族;其中为C1-6脂族的每个所述RB和为C3-8脂环族环的每个所述RB任选且独立地被至多3个R3a取代;
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
每个R3a独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
环D中的Z1选自CH或N;Z选自C或N;其中如果Z1为CH,则Z必须为C;以及如果Z1为N,则Z可以是C或N;
每个JD独立地选自JA、-CN、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-OC(O)RD、-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-N(Rd)SO2NHRD、-N(Rd)SO2NHC(O)ORD、-N(Rd)SO2NHC(O)RD、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD、C3-8脂环族环、6-10元芳环、4-8元杂环或5-10元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6-10元
5d
芳环、每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环任选且独立地被至多5个R 取代;
JA选自氮上的孤对电子、氢、卤素、氧代基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-NRaRb;其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基或3-6环烷基环;或者其中Ra和Rb与它们连接的氮原子一起形成任选地含有选自N、O和S的至多两个额外杂原子的4-8元杂环或5元杂芳环;其中所述4-8元杂环和5元杂芳环各自任选且独立地被至多6个氟取代;
每个RD独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8环脂族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多5个R5a取代;其中当任何RD为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团之一时,形成所述d
C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立选自-N(R)-、-CO-或-O-的基团取代;
每个Rd独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多5个R5b取代;其中当任何Rd为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团之一时,形成所述C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立选自-N(Rdd)-、-CO-或-O-的基团取代;
每个Rdd独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多5个R5b取代;
每个Rf独立地选自C1-3烷基、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-4个杂原子;以及其中每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多5个R5c取代;
当JD为-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2或-SO2N(RD)2时,两个RD基团与连接至两个RD基团上的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接至两个RD基团的氮原子之外,还任选地含有独立选自N、O或S的至多3个额外杂原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)C(O)RD时,RD基团与连接到RD基团上的碳原子、连接至Rd基团上的氮原子以及Rd基团一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接至Rd基团的氮原子之外,还任选地含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选且独立地被至多5个R5取代;
D d D D D d D
当J为-N(R )C(O)OR 时,R基团与连接至R基团上的氧原子、-N(R)C(O)OR 基团的-C
(O)-部分的碳原子、连接至Rd基团的氮原子以及所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
D d D D d
当J为-N(R)C(O)N(R)2时,连接至氮原子的一个R 基团与所述氮原子,和连接R基团
的N原子以及所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)SO2RD时,RD基团与连接至RD基团的硫原子、连接至Rd基团的氮原子以及所述Rd基团一起组合可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选含有独立选自N、O或S的至多
2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
每个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)SO2R6、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)2、-SO2N(R6)COOR6、-SO2N(R6)C(O)R6、-N(R6)SO2R6、-(C=O)NHOR6、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至JD的相同或不同原子的两个R5,与它们所连接的所述一个或多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环呈螺接、稠合或桥接关系,其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立选自N、O或S的至多四个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-CONH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a、-OR6a、-SR6a、-COR6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
5b 6a 6a 6a 6a
每个R 独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R 、-OR 、-SR 、-COR 、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至RD或Rd的相同或不同原子上的两个R5a或两个R5b,分别与它们所连接的所述一个或多个原子一起,可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5c独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6b、-OR6b、-SR6b、-COR6b、-OC(O)R6b、-C(O)OR6b、-C(O)N(R6b)2、-C(O)N(R6b)SO2R6b、-N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)C(O)OR6b、-N(R6b)C(O)N(R6b)2、-N(R6b)2、-SO2R6b、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6b)2、-SO2N(R6b)COOR6b、-SO2N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)SO2R6b、-(C=O)NHOR6b、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个所述5元或6元杂芳环和每个所述4-7元杂环含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R6b片段的C1-6烷基部分、每个所述C3-8环烷基环、每个所述4-7元杂环、每个所述5元或6元杂芳环、每个所述苄基和每个所述苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的第一环和第二环,所述第一环为
4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述第二环为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至Rf的相同或不同原子的两个R5c与其所连接的所述一个或多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-CONH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5d独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)COR6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或氧代基;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中每个所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环或者苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(卤烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
D 5d D
连接至J的相同或不同原子上的两个R 与它们连接J的所述一个或多个原子一起可任
选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独立选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-
7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6a独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6卤烷基)2、-C(O)NH(C1-6卤烷基)、C(O)N(C1-6烷基)(C1-6卤烷基)、-COO(C1-6烷基)、-COO(C1-6卤烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6b独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;
连接至R5或R5d的同一氮原子上的两个R6分别与R5或R5d的所述氮原子一起可形成5-8元杂环或者5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
5a 5b 6a
连接至R 或R 的氮原子上的两个R 与所述氮一起可形成5-8元杂环或者5元杂芳环;
其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
连接至R5c的氮原子上的两个R6b与所述氮一起可形成5-8元杂环或者5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
环E为5-7元杂环或5元杂芳环;所述杂环或杂芳环含有独立选自N、O和S的至多4个杂原子;
o为0或选自1、2、3或4的整数;
Y不存在或者为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且其中在为C1-6烷基链的所述Y
1 90
中,该烷基链至多3个亚甲基单元可被选自-O-、-C(O)-或-N((Y)-R )-的基团取代,其中Y1不存在或者为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且:
·当Y1不存在时,每个R90独立地选自氢、-COR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;和
·当Y1存在时,每个R90独立地选自氢、卤素、-CN、-OR10、-COR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-C
10 10 10 10 10 10 10 10 10
(O)N(R )2、-C(O)N(R )SO2R 、-N(R )C(O)R 、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)N(R )2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或者5-6元杂芳环含有独立选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;
每个R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-CN、-OR10、-COR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R13、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R13片段的C1-6烷基部分、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11a取代;
每个R13独立地选自苯基、苄基、C3-6环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11b取代;
每个R11独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N
12 12 12 12 12 12 12 12 12 12
(R )2、-N(R )C(O)R 、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C(O)N(R )2、-N(R )2、-SO2R 、-SO2N(R )2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;
每个R11a独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;以及每个R11b独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;
每个R12选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
121
每个R 选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
RC1为
i)环C;或者
ii)选自氢、卤素、氧代基、-CN、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RN、-OR7、-OC(O)R7、-O(R7)C(O)N(R7)2、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R7)2、-C(O)N(R7)SO2R7、-SO2N(R7)COOR7、-SO2N(R7)C(O)R7或-N(R7)SO2R7;其中每个所述C1-6脂族、所述-(C1-6脂族)-RN的每个C1-6脂族部分任选且独立地被至多6个氟和至多以下2个例子取代:-CN、-OR8、氧代基、-N(R8)2、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NHOR8、-SO2N(R8)COOR8、-SO2N(R8)C(O)R8、-N(R8)SO2R8;
其中每个R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、苯基、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
8
每个R独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个RN独立地选自苯环、单环5元或6元杂芳环、单环C3-6脂环族环或单环4-6元杂环;其中所述单环5元或6元杂芳环或所述单环4-6元杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;以及其中所述苯基、所述单环5元至6元杂芳环、所述单环C3-6环脂族环、或所述单环4-6元杂环任选且独立地被至多6个氟和/或至多3个JM取代;
每个JM独立地选自-CN、C1-6脂族、-ORM、-SRM、-N(RM)2、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立选自N、O或S的1-2个杂原子;其中每个所述C1-6脂族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7c取代;
M
每个R独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环含有独立选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中
环C为苯环、单环5元或6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元脂环族环或单环4-
10元杂环;其中所述单环5元或6元杂芳环、所述二环8-10元杂芳环或所述单环4-10元杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;以及其中所述苯基、单环5至6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元环脂族环或单环4-10元杂环任选且独立地被至多p个JC取代;其中p为0或选自1、2或3的整数;
每个JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立选自N、O或S的1-2个杂原子;其中每个所述C1-6脂族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7d取代;
或者
作为选择地,连接至两个邻近环C原子上的两个JC基团与所述两个邻近环C原子一起形成5-7元杂环,其为稠合至环C的新环;其中所述5-7元杂环含有独立选自N、O或S的1-2个杂原子;
每个RH独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环含有独立选自O、N或S的1-3个杂原子;作为选择地,连接至-N(RH)2的相同氮原子上的两个RH与-N(RH)2的所述氮原子一起形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选含有独立选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
每个R7c独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-OR8b、-SR8b、-N(R8b)2、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)CO(C1-4烷基)或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
每个R7d独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-OR8c、-SR8c、-N(R8c)2或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
每个R8b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8c独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;和
RC2选自氢、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(卤代C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-O(环丙基)、环丙基、C1-6烷基、C1-6卤烷基和-CN;
条件是所述化合物不是由以下所描绘的式C-1或式C-2表示的化合物:
其中
Z2选自N或C;其中当Z2为C时,R102选自-NH2、-OH、卤素或氢;或者,作为选择地,当Z2为N时,R102为N上的孤对电子;
Z5选自C或N;其中当Z5为C时,每个R100独立地选自氢、-CH3、-CF3、-CONH2、-CONH(环丙基)、-COOH、-CN、-COO(C1-3烷基)、-NHCOOCH3及 或者,作为选择地,当Z5为N时,R100之氢,另一个为所述N上的孤对电子;
R101选自异恶唑环、氧代基、-OR104、-C(O)CH3和-CH2OMe;其中R104选自氢、甲基、乙基和异丙基,所述甲基任选被至多3个氟取代;
R103选自氢、甲基或-CN;
Z6选自NH或C;所述C任选地被甲酯和乙酯取代;
条件还是所述化合物不是由以下所示的式B表示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中环E为5元含氮杂芳环;
R201为异恶唑、恶唑或噻唑环;
Z3为选自N或C的环原子;其中当Z3为N时,R202为所述N上的孤对电子或氢或甲基;当Z3为C时,R202为选自氢、-OH、-NH2、-OCO(叔丁基)、-NHCOMe和氧代基的取代基;
Z4为选自N或C的环原子;其中当Z4为N时,R203选自所述N上的孤对电子、氢和甲基;和其中当Z4为C时,R203为氢、甲基或-CONH(叔丁基);
Z5为选自N和CH的环原子;
204
R 选自氢和-NH2;
以及条件是所述化合物不是由以下所描绘的化合物之一:
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中所述化合物为式I’A所示的化合物或为其药学上可接受的盐:
其中每个Z2独立选自N或C;其中当Z2为N时,所述N未取代或任选地被-(Y)-R9取代,以及
2 9 7 7
当Z为C时,其任选地被一个或两个-(Y)-R取代;以及其中Z为O并且Z与环E之间的键为双键,或者,作为选择地,Z7不存在并且位于两个Z2之间的环E的碳原子未被取代。
4.如权利要求3所述的化合物,其中所述化合物为式I’B所示的化合物或为其药学上可接受的盐:
5.如权利要求4所述的化合物,其中所述化合物为式I’C所示化合物或为其药学上可接受的盐:
6.如权利要求5所述的化合物,其中所述化合物为式I’D所示的化合物或为其药学上可接受的盐:

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物,其是由式IIA至IIF之一所表示的化合物或其药学上可接受的盐:
8.如权利要求7所述的化合物,其是由式IIA或式IIB所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求7所述的化合物,其是由式IIC或式IID所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求7所述的化合物,其是由式IIE或式IIF所表示的化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求8所述的化合物,其中所述化合物是式IIA所示的化合物或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求8所述的化合物,其中所述化合物是式IIB所示的化合物或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求9所述的化合物,其中所述化合物是式IIC所示的化合物或其药学上可接受的盐。
14.如权利要求9所述的化合物,其中所述化合物是式IID所示的化合物或其药学上可接受的盐。
15.如权利要求10所述的化合物,其中所述化合物是式IIE所示的化合物或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求10所述的化合物,其中所述化合物是式IIF所示的化合物或其药学上可接受的盐。
C1
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 为环C。
18.如权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中RC1不是环C。
19.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中W不存在。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物为式I-a的化合物:
其中Q表示C3-8烷基,任选地被2-9个氟取代,其中直接连接至环A的X上的所述Q的第一亚甲基单元不被氟取代。
21.如权利要求20所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Q被2-7个氟取代。
22.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-c表示:
其中环B为苯基,含有选自N、O或S的1-2个环杂原子的5元或6元杂芳环,C3-7环烷基环,或者含有选自N、O或S的1-3个环杂原子的4-7元杂环。
23.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为苯基或含有选自N、O或S的1或2个环杂原子的5-6元杂芳环。
24.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为苯环。
25.如权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为选自1、2或3的整数,以及其中每个JB独立地选自卤素、C1-6脂族或-ORB。
B
26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个J独立地选自卤素原子。
27.如权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个JB独立地选自氟或氯。
B
28.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个J为氟。
29.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个JB为甲基或乙基。
30.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中n为1。
31.如权利要求30所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JB为卤素。
32.如权利要求31所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JB为氟或氯。
33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JB为氟。
34.如权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为6元杂芳环。
35.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为5元或6元杂环。
36.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为4-6元环烷基环。
37.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为吡啶环。
38.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为嘧啶环。
39.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为哒嗪环。
40.如权利要求34所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环B为三嗪环。
41.如权利要求1至16或18至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
RC1选自氢、卤素、氧代基、-CN、C1-6脂族、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R7)2;其中每个所述C1-6脂族任选且独立地被至多6
8
个氟和至多2个-OR或氧代基取代;和
RC2选自氢或卤素。
42.如权利要求41所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中:
RC1选自氢、卤素、氧代基、C1-3烷基、乙烯基、乙炔基、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N
7 7 7 7 2 7 7 7 7
(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R) 、-SR、-S(O)R 、-SO2R、-SO2N(R)2;其中每个所述C1-3烷基任选且独立地被至多6个氟和至多1个-OH或氧代基取代;和
RC2选自氢或卤素。
43.如权利要求1-17或19至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-e表示:
其中p为0或选自1或2的整数;
环C为含有选自N、O或S的至多4个环杂原子的5元杂芳环;其中所述5元杂芳环不是1,3,
5-三嗪环;或者
作为选择地,环C选自C4-6环烷基环和含有选自N、O或S的至多2个环杂原子的4-6元杂环;
每个JC独立地选自卤素或C1-4脂族,所述C1-4脂族任选且独立地被以下至多3个例子取代;C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-OH或卤素。
44.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中每个JC独立地选自卤素、C1-4脂族或C1-4卤脂族。
45.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中p为0并且环C未被取代。
46.如权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环C为含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元杂芳环。
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环C选自恶唑、异恶唑、噻唑或异噻唑。
48.如权利要求47所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环C未被取代。
49.如权利要求47或48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环C为异恶唑。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-f或式I-g表示:
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中o为0。
52.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中o为1。
53.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中o为2。
54.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中o为3。
55.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中o为4。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环E为含有独立选自N、O和S的至多4个杂原子的5-7元杂环。
57.如权利要求56所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JD为JA、-N(RD)2、-N(Rd)SO2NHRD、-N(Rd)SO2NHCO(O)ORD或-N(Rd)SO2NHC(O)RD。
D A
58.如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中J为J。
59.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JA为氢或氮上的孤对电子。
60.如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JD为-N(RD)2。
61.如权利要求57所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中RD片段和Rd都为氢。
62.如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JD为-N(RD)2,其中至少一个RD不为氢。
63.如权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中一个RD为氢,另一个RD为甲基。
64.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中JD为被至多5个R5d取代的C1-6脂族。
65.如权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R5d为-OR6,其中R6为氢。
66.如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环E为含有独立选自N、O和S的至多4个杂原子的5元杂芳环。
67.如权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-h或式I-j表示:
68.如权利要求1至66中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-k或式I-m表示:
69.如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y存在且R9为氢。
70.如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y不存在并且R9为含有至多4个杂原子的5至6元杂芳环,并且任选地被至多3个R11取代。
71.如权利要求70所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R9为C1-6烷基,所述C1-6烷基任选地被至多3个R11取代。
72.如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y不存在并且R9为-C(O)N(R10)2,其中R10为氢或C1-6烷基,所述C1-6烷基任选地被至多3个R11a取代。
73.如权利要求1至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中Y不存在并且R9为-CN。
74.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中环E为5元杂芳环;所述杂芳环含有独立选自N、O和S的至多4个杂原子。
75.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-n或式I-o表示:
76.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-p或式I-q表示:
77.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-r或式I-s表示:
78.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物由式I-t或式I-u表示:
79.如权利要求77或78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中氮原子上的-(Y)-R9为氢。
80.如权利要求77至79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中碳原子上的至少一个-(Y)-R9片段为甲基。
81.如权利要求80所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中碳原子上的两个-(Y)-R9片段均为甲基。
82.如权利要求1-3、7-8、11或17-65中任一项所述的化合物,其中所述化合物为式I”的化合物或为其药学上可接受的盐:
83.如权利要求82所述的化合物,其中所述化合物为式I”’的化合物或为其药学上可接受的盐:
84.如权利要求82或83所述的化合物,其中W为环B。
85.如权利要求1所述的化合物,其中所述化合物为选自下表I所描绘的化合物:
表I
86.一种药物组合物,其包含如权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,和一种或多种赋形剂。
87.一种用于治疗需要治疗的受试者的疾病、健康病状或病症的方法,所述方法包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,或者如权利要求86所述的药物组合物,其中所述疾病、健康情况或病症选自:
·与高血压冠状动脉血流量减少有关的病症;升高急性和慢性冠状血压;动脉高血压;由心脏和肾脏并发症导致的血管病症;由心脏病、中、大脑局部缺血或肾衰竭导致的血管病症;难治性高血压;糖尿病性高血压;原发性高血压;继发性高血压;妊娠期高血压;
子痫前期;静脉高血压;心肌梗塞;
·心衰竭,HFPEF,HFREF;急性和慢性HF;更具体形式的HF:急性失代偿性HF,右心室衰竭,左心室衰竭,完全HF,缺血性心肌病,扩张性心肌病,先天性心脏缺陷,具有瓣膜缺陷、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、联合瓣膜缺陷的HF;糖尿病性心力衰竭;酒精性心肌病或贮积型心肌病;舒张性HF,收缩性HF;现有慢性HF的急性期(恶化性HF);舒张或收缩功能不全;冠状动脉功能不全;心律失常;心室前负荷降低;心脏肥大;心力衰竭/心肾综合征;门静脉高血压;内皮功能障碍或损伤;房性和室性节律紊乱和传导紊乱:I-III度房室传导阻滞(AVB I-III)、室上性快速心律失常、心房颤动、心房扑动、心室纤维性颤动、心室扑动、心室性快速心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV结期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV结折返性心动过速;沃尔弗-帕金森-怀特氏综合征或急性冠状动脉综合征;拳击手心肌病(Boxer cardiomyopathy);心室期前收缩;心肌病;癌症诱发的心肌病;
·血栓栓塞病症和局部缺血;心肌缺血;梗塞;心肌梗塞;心脏病发作;心肌机能不全;
内皮功能紊乱;中风;短暂性缺血性发作(TIA);阻塞性血栓脉管炎;稳定型或不稳定型心绞痛;冠状动脉痉挛或外周动脉痉挛;变异型心绞痛(variant angina);变异型心绞痛(Prinzmetal’s angina);心脏肥大;子痫前期;血栓生成障碍;局部缺血再灌注损伤;与器官移植有关的局部缺血再灌注;与肺移植、肺部移植、心脏移植、静脉移植物失败有关的局部缺血再灌注;创伤患者中的保护性血液替代品;
·外周血管疾病;外周动脉疾病;外周闭塞性动脉疾病;张力过强;雷诺氏综合征或现象(原发性和继发性);雷诺氏病;严重肢体缺血;周围栓塞;间歇性跛行;血管闭塞危象;肌营养不良、杜氏肌营养不良、贝克尔肌营养不良;微循环异常;血管泄漏或渗透性的控制;腰椎管狭窄;闭塞性血栓性血管炎;血栓性血管炎;外周灌注紊乱;动脉和静脉血栓形成;微量白蛋白尿;外周和自主神经病;糖尿病性微血管病;
·肿;由于心力衰竭的肾水肿;
·阿尔茨海默氏病;帕金森氏病;血管性痴呆;血管性认知障碍;脑血管痉挛;先天性肌无力综合征;蛛网膜下腔出血;创伤性脑损伤;在认知障碍之后提高感知、注意能力、学习或记忆行为的能力,例如以下所发生的那些:轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后痴呆、创伤后的颅脑损伤、注意力的一般障碍以及在具有学习和记忆问题的儿童的注意力障碍;路易体痴呆;具有额叶退化的痴呆,包括皮克氏综合征;进行性核麻痹;具有皮层基底节退化的痴呆;肌萎缩性侧索硬化(ALS);亨廷顿氏病症;脱髓鞘;多发性硬化症;丘脑退化症;克-雅氏痴呆;HIV痴呆;具有痴呆或科尔萨科夫精神病精神分裂症;多系统萎缩症及其他形式的帕金森叠加运动障碍;神经保护;焦虑、紧张和抑郁或创伤后应激障碍(PTSD);双相情感障碍;精神分裂症;CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍;病态进食障碍及奢侈食品和成瘾药物的使用;控制脑灌注;
偏头痛;脑梗塞的重要预防和控制(脑卒中);中风、大脑局部缺血和颅脑损伤的重要预防和控制;
·休克;心源性休克;败血症;败血性休克;过敏性休克;动脉瘤;白细胞活化的控制;血小板凝集的抑制或调节;多器官功能障碍综合征(MODS);多器官衰竭(MOF);
·肺部/呼吸道情况:肺高血压(PH);肺动脉高血压(PAH),和相关肺血管重构;呈局部血栓形成和右心肥大形式的血管重构;肺张力过强;原发性肺高血压;继发性肺高血压;家族性肺高血压;间歇性肺高血压;前毛细血管肺高血压;特发性肺高血压;其他形式的PH;与以下情况有关的PH:左心室病症、HIV、SCD、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺气肿、吸烟诱发的肺气肿及囊性纤维化(CF);血栓性肺动脉病;致丛性肺动脉病;囊性纤维化;支气管收缩或肺支气管收缩;急性呼吸窘迫综合征;肺纤维化、肺移植;喘息性疾病;
·与以下情况有关或相关的肺高血压:左心室功能障碍、低氧血症、WHO类的I、II、III、IV和V期高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原蛋白血管病、先天性心脏病、肺静脉高压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡低通气病变、慢性高原病、新生儿肺病、肺泡-毛细血管发育异常、镰状细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞;归因于肿瘤、寄生虫或外来物质的肺栓塞;结缔组织疾病、狼疮、狼疮肾炎、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病、组织细胞增多病X、淋巴管肌瘤病、压缩性肺血管;归因于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎的压缩性肺血管;
·动脉硬化疾病或情况:动脉粥样硬化;与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附和聚集、平滑肌增殖或迁移有关的动脉粥样硬化;再狭窄;血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植、旁路手术或炎性过程之后发生的再狭窄;
·微血管和大血管损伤(血管炎);纤维蛋白原和低密度DLD的水平升高;纤溶酶原激活物抑制剂1(PA-1)的浓度升高;
·代谢综合征;与代谢综合征有关的代谢疾病或病症:肥胖;皮下脂肪过多;过度肥胖;
糖尿病;高血压;脂质相关的病症、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)减少、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平中度升高、高甘油三酯血症、高甘油酯血症、低白蛋白血症、谷固醇血症、脂肪肝疾病、肝炎;子痫前期;多囊肾疾病进展;
肝脏脂肪变性或肝脏中的异常脂质积聚;心脏、肾脏或肌肉的脂肪变性;αβ脂蛋白血症;谷固醇血症;黄瘤病;丹吉尔病;高血症及相关疾病;肝性脑病;其他毒性脑病;雷氏综合征;
·以下情况的性病、妇科病症和泌尿病症:勃起功能障碍;阳痿;早泄;女性性功能障碍;女性性唤起功能障碍;机能减退的性唤起障碍;阴道萎缩;性交困难;萎缩性阴道炎;良性前列腺肥大(BPH)、前列腺肥大、前列腺增生;膀胱出口梗阻;膀胱疼痛综合征(BPS);间质性膀胱炎(IC);膀胱过度活动症;神经源性膀胱和失禁;糖尿病性肾病;原发性和继发性痛经;下尿路综合征(LUTS);子宫内膜异位症;骨盆痛;男性和女性泌尿生殖系统的器官的良性和恶性疾病;
·慢性肾病;急性和慢性肾功能不全;急性和慢性肾衰竭;狼疮肾炎;潜在或相关肾病:
灌注不足、低血压、阻塞性尿道疾病、肾小球病、肾小球性肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病、原发性和先天性肾病、肾炎;以肌酐和或水排泄异常减少为特征的疾病;以尿素、氮、和/或肌酐的血液浓度异常升高为特征的疾病;以肾酶活性改变为特征的疾病、以谷氨酰合成酶活性改变为特征的疾病;以尿液渗透压或尿量改变为特征的疾病;以微量白蛋白尿为特征的疾病、以大量蛋白尿为特征的疾病;以肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析为特征的疾病;肾功能不全的后遗症;肾功能不全相关的肺水肿;与HF有关的肾功能不全;与尿毒症或贫血有关的肾功能不全;电解质紊乱(高钾血症、低钠血症);骨骼和碳水化合物的代谢紊乱;
·眼部疾病或如青光眼视网膜病和糖尿病性视网膜病的病症。
88.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自与高血压和冠状动脉血流量减少有关的病症;急性冠状血压升高;慢性冠状血压升高;动脉高血压;由心脏和肾脏并发症导致的血管病症;由心脏病、中风、大脑局部缺血或肾衰竭导致的血管病症;难治性高血压;糖尿病性高血压;原发性高血压;继发性高血压;妊娠期高血压;子痫前期;门静脉高血压;和心肌梗塞。
89.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自心力衰竭、HFPEF、HFREF;急性HF和慢性HF;更具体形式的HF:急性失代偿性HF,右心室衰竭,左心室衰竭,完全HF,缺血性心肌病,扩张性心肌病,先天性心脏缺陷,具有瓣膜缺陷、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、联合瓣膜缺陷的HF;糖尿病性心力衰竭;酒精性心肌病或贮积型心肌病;舒张性HF、收缩性HF;现有慢性HF的急性期(恶化性HF);舒张或收缩功能不全;冠状动脉功能不全;心律失常;心室前负荷的降低;心脏肥大;心力衰竭/心肾综合征;门静脉高血压;
内皮功能障碍或损伤;房性和室性节律紊乱及传导紊乱:I-III度的房室传导阻滞(AVB I-III)、室上性快速心律失常、心房颤动、心房扑动、心室纤维性颤动、心室扑动、心室性快速心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-结期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速;沃尔弗-帕金森-怀特氏综合征或急性冠状动脉综合征;
拳击手心肌病;心室期前收缩;心肌病;癌症诱发的心肌病。
90.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自血栓栓塞病症和局部缺血;心肌缺血;梗塞;心肌梗塞;心脏病;心肌机能不全;内皮功能紊乱;中风;短暂性缺血性发作(TIA);阻塞性血栓脉管炎;稳定型或不稳定型心绞痛;冠状动脉痉挛或外周动脉痉挛;变异型心绞痛(variant angina);变异型心绞痛(Prinzmetal’s angina);心脏肥大;
子痫前期;血栓生成障碍;局部缺血再灌注损伤;与器官移植有关的局部缺血再灌注;与肺移植、肺部移植、心脏移植、静脉移植物失败有关的局部缺血再灌注;创伤患者中的保护性血液替代品。
91.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自外周血管疾病;外周动脉疾病;外周闭塞性动脉疾病;张力过强;雷诺氏综合征或现象(原发性和继发性);雷诺氏病症;严重肢体缺血;周围栓塞;间歇性跛行;血管闭塞危象;肌营养不良、杜氏肌营养不良、贝克尔肌营养不良;微循环异常;血管泄漏或渗透性的控制;腰椎管狭窄;闭塞性血栓性血管炎;血栓性血管炎;外周灌注紊乱;动脉和静脉血栓形成;微量白蛋白尿;外周和自主神经病;糖尿病性微血管病。
92.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自水肿和归因于心力衰竭的肾水肿。
93.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自阿尔茨海默氏病;
帕金森氏病;血管性痴呆;血管性认知障碍;脑血管痉挛;先天性肌无力综合征;蛛网膜下腔出血;创伤性脑损伤;在认知障碍之后提高感知、注意力能力、学习或记忆行为的能力,例如以下发生以的那些:轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后痴呆、创伤后的颅脑损伤、注意力的一般障碍以及在具有学习和记忆问题的儿童中的注意力障碍;路易体痴呆;具有额叶变性的痴呆,包括皮克氏综合征;进行性核麻痹;具有皮层基底节变性的痴呆;肌萎缩性侧索硬化(ALS);亨廷顿氏舞蹈病;脱髓鞘;多发性硬化症;丘脑退化症;克-雅二氏痴呆;HIV痴呆;具有痴呆或科尔萨科夫精神病的精神分裂症;多系统萎缩症及其他形式的帕金森叠加;运动障碍;神经保护;焦虑、紧张和抑郁或创伤后应激障碍(PTSD);双相情感障碍;精神分裂症;CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍;病态进食障碍及奢侈食品和成瘾药物的使用;控制脑灌注;偏头痛;脑梗塞的重要预防和控制(脑卒中);中风、大脑局部缺血和颅脑损伤的重要预防和控制。
94.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自休克;心源性休克;
败血症;败血性休克;过敏性休克;动脉瘤;白细胞活化的控制;血小板凝集的抑制或调节;
多器官功能障碍综合征(MODS);多器官衰竭(MOF)。
95.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自肺部/呼吸病状:肺高血压(PH);肺动脉高血压(PAH),及相关肺血管重构;呈局部血栓形成和右心肥大形式的血管重构;肺张力过强;原发性肺高血压;继发性肺高血压;家族性肺高血压;间歇性肺高血压;前毛细血管肺高血压;特发性肺高血压;其他形式的PH;与以下情况有关的PH:左心室病、HIV、SCD、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺气肿、吸烟诱发的肺气肿和囊性纤维化(CF);血栓性肺动脉病;致丛性肺动脉病;囊性纤维化;支气管收缩或肺支气管收缩;急性呼吸窘迫综合征;肺纤维化、肺移植;喘息性疾病。
96.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自与以下情况有关或相关的肺高血压:左心室功能障碍、低氧血症、WHO类的I、II、III、IV和V期高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原蛋白血管病、先天性心脏病、肺静脉高压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡低通气病变、慢性高原病、新生儿肺病、肺泡-毛细血管发育异常、镰状细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞;归因于肿瘤、寄生虫或外来物质的肺栓塞;结缔组织疾病、狼疮、狼疮肾炎、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病、组织细胞增多病X、淋巴管肌瘤病、压缩性肺血管;归因于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎的压缩性肺血管。
97.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自动脉硬化疾病或情况:动脉粥样硬化;与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附和聚集、平滑肌增殖或迁移有关的动脉粥样硬化;再狭窄;血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植、旁路手术或炎性过程之后发生的再狭窄。
98.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自微血管和大血管损伤(血管炎);纤维蛋白原和低密度DLD的水平升高;以及纤溶酶原激活物抑制剂1(PA-1)的浓度升高。
99.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自与代谢综合征有关的疾病;与代谢综合征有关的代谢疾病或病症:肥胖;皮下脂肪过多;过度肥胖;糖尿病;高血压;脂质相关病症、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)减少、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平中度升高、高甘油三酯血症、高甘油酯血症、低白蛋白血症、谷固醇血症、脂肪肝疾病、肝炎;子痫前期;多囊肾疾病进展;肝脏脂肪变性或肝脏中的异常脂质积聚;心脏、肾脏或肌肉的脂肪变性;αβ脂蛋白血症;谷固醇血症;黄瘤病;丹吉尔病;高氨血症和相关疾病;肝性脑病;其他毒性脑病;雷氏综合征。
100.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自以下情况的性病、妇科疾病和泌尿病症:勃起功能障碍;阳痿;早泄;女性性功能障碍;女性性唤起功能障碍;
机能减退的性唤起障碍;阴道萎缩;性交困难;萎缩性阴道炎;良性前列腺肥大(BPH)、前列腺肥大、前列腺增生;膀胱出口梗阻;膀胱疼痛综合征(BPS);间质性膀胱炎(IC);膀胱过度活动症;神经源性膀胱和失禁;糖尿病性肾病;原发性和继发性痛经;下尿路综合征(LUTS);
子宫内膜异位症;骨盆痛;男性和女性泌尿生殖系统的器官的良性和恶性疾病。
101.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自慢性肾病;急性和慢性肾功能不全;急性和慢性肾衰竭;狼疮肾炎;潜在或相关肾病:灌注不足、低血压、阻塞性尿道疾病、肾小球病、肾小球性肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病、原发性和先天性肾病、肾炎;以肌酐和或水排泄异常减少为特征的疾病;以尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度异常升高为特征的疾病;以肾酶活性改变为特征的疾病、以谷氨酰合成酶活性改变为特征的疾病;以尿液渗透压或尿量改变为特征的疾病;以微量白蛋白尿为特征的疾病、以大量蛋白尿为特征的疾病;以肾小球和小动脉病变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析为特征的疾病;肾功能不全的后遗症;肾功能不全相关的肺水肿;与HF有关的肾功能不全;与尿毒症或贫血有关的肾功能不全;电解质紊乱(高钾血症、低钠血症);
骨骼和碳水化合物代谢紊乱。
102.如权利要求87所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自眼部疾病和如青光眼、视网膜病和糖尿病性视网膜病的病症。
103.一种用于治疗需要治疗的受试者的疾病、健康情况或病症的方法,其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐,或者如权利要求86所述的药物组合物,其中所述疾病、健康情况或病症选自:
·心肌发炎(心肌炎);慢性心肌炎;急性心肌炎;病毒性心肌炎;
·血管炎;胰腺炎;腹膜炎;类风湿性疾病;
·肾脏的炎症;免疫性肾脏疾病:肾脏移植排斥、抗原抗体复合物诱发的肾病、由毒素诱发的肾病、造影剂诱发的肾病;糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征;
·慢性间质性炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(UC);
·炎症性皮肤病;
·眼睛、睑炎、干眼综合征和干燥综合征;眼睛纤维化的炎症。
104.如权利要求103所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自心肌炎;慢性心肌炎;急性心肌炎;和病毒性心肌炎。
105.如权利要求103所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自血管炎;胰腺炎;
腹膜炎;及类风湿病。
106.如权利要求103所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自肾脏的炎病;免疫性肾脏疾病:肾脏移植排斥、抗原抗体复合物诱发的肾病、由毒素诱发的肾病、造影剂诱发的肾病;糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征。
107.如权利要求103所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自慢性间质性炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎(UC)。
108.如权利要求103所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症为炎症性皮肤病。
109.如权利要求103所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自眼睛、睑炎、干眼综合征、干燥综合征和眼睛纤维化的炎症。
110.一种用于治疗需要治疗的受试者的疾病、健康情况或病症的方法,其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐,或者如权利要求86所述的药物组合物,其中所述疾病、健康情况或病症选自糖尿病中的伤口或溃疡愈合;微血管灌注改善;损伤或抑制围手术期护理中的炎症反应之后的微血管灌注改善;肛裂;糖尿病性溃疡;糖尿病足溃疡;骨愈合;破骨细胞骨吸收和重建;以及新骨形成。
111.一种用于治疗需要治疗的受试者的疾病、健康情况或病症的方法,其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐,或者如权利要求86所述的药物组合物,其中所述疾病、健康情况或病症选自:
·泌尿生殖系统病症:糖尿病性肾病;肾纤维化和由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭;肾纤维化和归因于积聚/沉积和组织损伤的肾衰竭;肾硬化;进行性硬化;肾小球性肾炎;局灶性节段性肾小球硬化;肾病综合征;前列腺肥大;肾脏纤维化;间质性肾纤维化;
·肺系统病症:肺纤维化;特发性肺纤维化;囊性纤维化;进行性大纤维化;影响肺的进行性大块纤维化;
·影响心脏的病症:心肌内膜纤维化;陈旧性心肌梗塞;心房纤维化;心脏间质性纤维化;心脏重构和纤维化;心脏肥大;
·肝脏及相关器官的病症:肝脏硬化或肝硬化;与慢性肝病有关的肝硬化;肝纤维化;
肝星状细胞活化;肝纤维性胶原蛋白和总胶原蛋白积聚;坏死炎症性和/或免疫来源的肝病;原发性胆汁性肝硬化;原发性硬化性胆管炎;其他胆汁郁积性肝病:与肉芽肿肝病、肝脏恶性肿瘤有关的那些疾病,由怀孕、肝炎、败血症、药物或毒素、移植物抗宿主疾病、肝移植后、胆总管结石、胆管肿瘤、胰腺癌、Mirizzi’s综合征、AIDS胆管病或寄生虫所致的肝内胆汁郁积;血吸虫病;
·消化系统疾病或病症:克罗恩氏病;溃疡性结肠炎;胃肠道硬化;
·皮肤或眼睛的疾病:肾原性纤维化;瘢痕瘤;纤维化局部或皮肤病症或病状;真皮纤维化;硬皮病、皮肤纤维化;硬斑病;肥厚性瘢痕;痣;增生性玻璃体视网膜病变;类肉瘤;肉芽瘤;眼睛纤维化;
·影响神经系统的疾病:肌萎缩性侧索硬化(ALS);海硬化、多发性硬化症(MS);局灶性硬化;原发性脊髓侧索硬化;
·骨骼疾病;骨硬化;
·硬化症;其他听力疾病或病症;听力损伤、部分或完全听力损失;部分或完全耳聋;
耳鸣;噪声性听力损失;
·涉及自身免疫、炎症或纤维化的其他疾病:硬皮病;局部性硬皮病或阿狄森氏瘢痕瘤;纵隔纤维化;纤维化纵隔炎;骨髓纤维化;腹膜后纤维化;关节纤维化;佩罗尼氏病;掌膜挛缩症;硬化性苔癣;某些形式的粘连性关节囊炎;动脉粥样硬化;结节性硬化症;全身性硬化;多发性肌炎;皮肌炎;多软骨炎;嗜酸性筋膜炎;全身性红斑狼疮或狼疮;骨髓纤维化、骨髓纤维变性或骨髓纤维瘤;结节病;子宫肌瘤;子宫内膜异位症。
112.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自泌尿生殖系统病症:糖尿病性肾病;肾纤维化和由慢性肾病或功能不全引起的肾衰竭;肾纤维化和归因于积聚/沉积和组织损伤的肾衰竭;肾硬化;进行性硬化;肾小球性肾炎;局灶性节段性肾小球硬化;肾病综合征;前列腺肥大;肾脏纤维化;和间质性肾纤维化。
113.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自肺系统病症:肺纤维化;特发性肺纤维化;囊性纤维化;进行性大块纤维化;以及累及肺的进行性大块纤维化。
114.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自影响心脏的病症;心肌内膜纤维化;陈旧性心肌梗塞;心房纤维化;心脏间质性纤维化;心脏重构和纤维化;以及心脏肥大。
115.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自肝脏和相关器官的病症:肝脏硬化或肝硬化;与慢性肝病有关的肝硬化;肝纤维化;肝星状细胞活化;肝纤维性胶原蛋白和总胶原蛋白积聚;坏死炎症和/或免疫来源的肝病;原发性胆汁性肝硬化;原发性硬化性胆管炎;其他胆汁郁积性肝病:与肉芽肿肝病、肝脏恶性肿瘤有关的那些疾病,由怀孕、肝炎、败血症、药物或毒素、移植物抗宿主疾病、肝移植后、胆总管结石、胆管肿瘤、胰腺癌、Mirizzi’s综合征、AIDS胆管病或寄生虫所致的肝内胆汁郁积;以及血吸虫病。
116.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自消化系统疾病或病症:克罗恩氏病;溃疡性结肠炎;以及胃肠道硬化。
117.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自皮肤或眼睛的疾病;肾原性纤维化;瘢痕瘤;纤维化局部或皮肤病症或病状;真皮纤维化;硬皮病、皮肤纤维化;硬斑病;肥厚性瘢痕;痣;增生性玻璃体视网膜病变;类肉瘤;肉芽瘤;和眼睛纤维化。
118.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自影响神经系统的疾病;肌萎缩性侧索硬化(ALS);海马硬化、多发性硬化症(MS);局灶性硬化;以及原发性脊髓侧索硬化。
119.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自骨骼疾病和骨硬化。
120.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自耳硬化症;其他听力疾病或病症;听力损伤、部分或完全听力损失;部分或完全耳聋;耳鸣;以及噪声性听力损失。
121.如权利要求111所述的方法,其中所述疾病、健康情况或病症选自涉及自身免疫、炎症或纤维化的其他疾病:硬皮病;局部性硬皮病或阿狄森氏瘢痕瘤;纵隔纤维化;纤维化纵隔炎;骨髓纤维化;腹膜后纤维化;关节纤维化;佩罗尼氏病;掌腱膜挛缩症;硬化性苔癣;
某些形式的粘连性关节囊炎;动脉粥样硬化;结节性硬化症;全身性硬化;多发性肌炎;皮肌炎;多软骨炎;嗜酸性筋膜炎;全身性红斑狼疮或狼疮;骨髓纤维化、骨髓纤维变性或骨髓纤维瘤;结节病;子宫肌瘤;以及子宫内膜异位症。
122.一种用于治疗需要治疗的受试者的疾病、健康情况或病症的方法,其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至85中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐,或者如权利要求86所述的药物组合物,其中所述疾病、健康情况或病症选自某些类型的癌症;镰状细胞病;镰状细胞性贫血;癌症转移;骨质疏松症;胃轻瘫;机能性消化不良;糖尿病并发症;脱发或毛发脱落;与内皮功能障碍有关的疾病;与氧化氮产生减少有关的神经疾病;精氨酸琥珀酸尿;神经肌肉疾病;杜兴氏肌营养不良(DMD);贝克尔肌营养不良(BMD);肢带型肌营养不良;远端肌病;I型和II型肌强直性营养不良;面肩胛肱型肌营养不良;常染色体及X联-德肌营养不良;眼咽型肌营养不良;肌萎缩性侧索硬化;以及脊髓性肌萎缩(SMA)。

说明书全文

sGC刺激物

相关申请的交叉引用

[0001] 本申请要求于2014年9月17日提交的美国临时申请号为62/051,576和于2015年8月13日提交的美国临时申请号为62/204,698的优先权。这些申请的全部内容在此以援引方
式并入本文。

技术领域

[0002] 本申请的公开内容涉及可溶性苷酸环化酶(sGC)的刺激物、包含它的药物制剂,以及单独或与一种或多种额外试剂组合用于治疗和/或预防各种疾病的用途,其中一
氮(NO)浓度的增加或环磷酸鸟苷(cGMP)浓度的增加可能是合乎需要的。

背景技术

[0003] 可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)为体内一氧化氮(NO)的主要受体。sGC可经由NO依赖性和NO非依赖性机制激活。响应于此激活,sGC将GTP转化为第二信使环状GMP(cGMP)。升高
平的cGMP又调节下游效应物(包括蛋白激酶、磷酸二酯酶(PDE)及离子通道)的活性。
[0004] 在体内,NO是通过各种氧化氮合酶(NOS)并通过无机硝酸盐的连续还原由精酸和氧合成。已鉴定出NOS的三种不同的异构体:见于活化的巨噬细胞中的诱导性NOS(iNOS或
NOS II);组成型神经元NOS(nNOS或NOS I),其参与神经传递和长时程增强;以及组成型内
皮NOS(eNOS或NOS III),其调节平滑肌松弛和血压。实验和临床证据表明降低的生物利用
度和/或对内源产生的NO的反应有助于以下疾病的研究:心血管、内皮、肾和肝病,以及勃起功能障碍和其他性功能障碍(例如女性性功能障碍或阴道萎缩)。
[0005] 具体来讲,NO信号通道在以下心血管疾病中发生了改变:包括例如全身性和高血压、心衰竭、心绞痛、中、血栓形成及其他血栓栓塞疾病、外周动脉疾病,肝、肺或肾的纤维化以及动脉粥样硬化。sGC刺激物还适用于治疗脂质相关病症,例如血脂异常、高胆固
醇血症、高甘油三酯血症、谷固醇血症、脂肪肝疾病以及肝炎
[0006] 肺高血压(PH)是以肺血管(肺动脉、肺静脉和肺毛细血管)中的持续性血压升高为特征的疾病,其造成右心肥大,最终导致右心衰竭和死亡。在PH中,NO及其他血管扩张剂如
前列环素的生物活性是降低的,而内源性血管收缩剂如内皮素的产生增加,导致过度肺血
管收缩。sGC刺激物已用于治疗PH,因为其促进平滑肌松弛,造成血管舒张。
[0007] NO非依赖性sGC刺激物的治疗还促进健康兔、老鼠和人的海绵体中的平滑肌松弛,造成阴茎勃起,表明sGC刺激物适用于治疗勃起功能障碍。
[0008] 如本文所公开的NO非依赖性、血红素依赖性sGC刺激物具有若干重要的区别特征,包括对活性降低的辅助血红素片段的至关重要依赖,当与NO组合时的强协同酶活化以及通
过直接刺激不依赖于NO的sGC合成的cGMP的刺激。苄基吲唑化合物YC-1是有待鉴定的首个
sGC刺激物。因为已经研究了对sGC具有提高效力和特异性的额外的sGC刺激物。这些化合物
已显示产生抗聚集、抗增殖和血管舒张效果。
[0009] 由于以NO非依赖性方式刺激sGC的化合物提供相对于其他现行替代治疗方法相当多的优点,因此需要开发新型的sGC刺激物。它们潜在地可适用于预防、管理和治疗以下病
症:例如肺高血压、动脉高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、炎症、血栓形成、肾纤维化和衰竭、肝硬化、肺纤维化、勃起功能障碍、女性性唤起障碍和阴道萎缩及其他心血管病症;它们还潜在地可适用于预防、管理和治疗脂质相关的病症。
发明内容
[0010] 一种式I’的化合物或其药学上可接受的盐:其中:
环A为5元杂芳环;每个X独立地选自C或N并且每两个X之间的键是单键或双键,从而构
成环A芳族杂环;其中环A中最少2个X并且最多3个X可同时为N;
W是:
i)不存在,并且JB直接连接至携带两个J基团的原子;每个J独立地选自氢或甲基,n
为1和JB为任选被2个至最多9个氟取代的C2-7烷基链;其中任选地,所述C2-7烷基链的一个-
CH2-单元可被-O-或-S-取代;
或者
ii)环B,其选自苯基,含有独立地选自N、O或S的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环,
C3-7环烷基环和含有独立地选自O、N或S的至多3个杂原子的4-7元杂环;
其中当W为环B时
每个J为氢;
n为0或选自1、2或3的整数;
每个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族、-ORB或C3-8脂环族基团;其中每个所述C1-6脂族
和每个所述C3-8脂环族基团任选且独立地被至多3个R3取代;
每个RB独立地选自氢、C1-6脂族或C3-8脂环族;其中为C1-6脂族的每个所述RB和为C3-8脂
环族环的每个所述RB任选且独立地被至多3个R3a取代;
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
每个R3a独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
环D中的Z1选自CH、CF或N;Z选自C或N;其中如果Z1为CH或CF,则Z必须为C;以及如果Z1为
N,则Z可以是C或N;
每个JD独立地选自JA、-CN、-NO2、-ORD、-SRD、-C(O)RD、-C(O)ORD、-OC(O)RD、-C(O)N
(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-N(Rd)SO2NHRD、-N(Rd)SO2NHC(O)ORD、-N(Rd)SO2NHC(O)RD、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD、C3-8脂环族环、6-10元芳环、4-8元杂环或5-10元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中每个所述
C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6-
10元芳环、每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环任选且独立地被至多5个R5d取代;
JA选自:氮上的孤对电子、氢、卤素、氧代基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或-NRaRb;其中Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基或3-6环烷基环;或者其中Ra和Rb与其相连接的氮原子一起形成任选地含有选自N、O和S的至多两个额外杂原子的4-8元杂环或5元杂
芳环;其中所述4-8元杂环和5元杂芳环各自任选且独立地被至多6个氟取代;
每个RD独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3
f
个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-R 片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
立地被至多5个R5a取代;其中当任何RD为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团之一时,形成所述
C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rd)-、-CO-或-O-的基团取代;
d f
每个R 独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-R、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6
元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的
1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
立地被至多5个R5b取代;其中当任何Rd为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团之一时,形成所述
C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rdd)-、-CO-或-O-的基团取
代;
每个Rdd独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的
1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
立地被至多5个R5b取代;
每个Rf独立地选自C1-3烷基、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个
所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-4个杂原子;以及其中
每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选
且独立地被至多5个R5c取代;
当JD为-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2或-SO2N(RD)2时,两个RD
D
基团与连接至这两个R基团上的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述
4-8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接至两个RD基团的氮原子之外,还任选地含有独立
地选自N、O或S的至多3个额外杂原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环
任选IE独立地被至多5个R5取代;
D d D D D d
当J为-N(R)C(O)R时,R 基团与连接到该R基团上的碳原子、连接到该R基团上的氮
原子以及该Rd基团一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所
述5元杂芳环除了连接至该Rd基团的氮原子之外,还任选地含有独立地选自N、O或S的至多2
个额外杂原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选且独立地被至多5
个R5取代;
当JD为-N(Rd)C(O)ORD时,RD基团与连接到该RD基团上的氧原子、-N(Rd)C(O)ORD基团的-
C(O)-部分的碳原子、连接到该Rd基团上的氮原子以及所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其
中所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地
被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)C(O)N(RD)2时,连接到氮原子上的一个RD基团与所述氮原子以及连接到
d d
该R基团上的N原子和所述R基团一起可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独
立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)SO2RD时,RD基团与连接到RD基团上的硫原子、连接到Rd基团上的氮原子以
及所述Rd基团一起可组合形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O
5
或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R取代;
每个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)SO2R6、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)2、-SO2N(R6)COOR6、-SO2N(R6)C(O)R6、-N(R6)
6 6
SO2R、-(C=O)NHOR 、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述环二为苯环或含有选自N、O或S
的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多
六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至JD的相同或不同原子上的两个R5与其所连接的所述一个或多个原子一起可任
选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环呈螺接、稠合或桥接关系,其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独
立地选自N、O或S的至多四个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-CONH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
5a 6a 6a 6a 6a
每个R 独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R 、-OR 、-SR 、-COR 、-OC(O)
R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的
至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、
C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独
立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R5b独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a、-OR6a、-SR6a、-COR6a、-OC(O)
6a 6a 6a 6a 6a 6a 6a 6a 6a 6a
R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )2、-C(O)N(R )SO2R 、-N(R )C(O)R 、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C
(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的
6a
至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R 片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、
C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独
立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至RD或Rd的相同或不同原子上的两个R5a或两个R5b分别与它们所连接的所述一个
或多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所
述5元或6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;并且其中所述C3-8环烷基
环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任且并独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5c独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6b、-OR6b、-SR6b、-COR6b、-OC(O)R6b、-C(O)OR6b、-C(O)N(R6b)2、-C(O)N(R6b)SO2R6b、-N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)C(O)OR6b、-N(R6b)C(O)N(R6b)2、-N(R6b)2、-SO2R6b、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6b)2、-SO2N(R6b)COOR6b、-SO2N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)SO2R6b、-(C=O)NHOR6b、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个所述5元或6元杂芳环和每个所述4-7元杂环含有独立地选
自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R6b片段的C1-6烷基部分、每个所述C3-8环烷基环、每个所述4-7元杂环、每个所述5元或6元杂芳环、每个所述苄基和每个所述苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的第一环和第二环,所述第一环为
4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述第二环为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取
代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至Rf的相同或不同原子上的两个R5c与其所连接的所述一个或多个原子一起可任
选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含
有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-CONH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5d独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)COR6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或氧代基;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立
地选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中每个所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环或者苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(卤烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至JD的相同或不同原子上的两个R5d与其连接至JD的所述一个或多个原子一起可
任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环
含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R6独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地
选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6a独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6卤烷基)2、-C(O)NH(C1-6卤烷基)、C(O)N(C1-6烷基)(C1-6卤烷基)、-COO(C1-6烷基)、-COO(C1-6卤烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;
6b
每个R 独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地
选自N、O和S的至多4个环杂原子;
连接至R5或R5d的相同氮原子上的两个R6分别与R5或R5d的所述氮原子一起可形成5-8元
杂环或5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自
N、O或S的至多2个额外杂原子;
连接至R5a或R5b的氮原子上的两个R6a与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其
中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外
杂原子;
连接至R5c的氮原子上的两个R6b与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其中每
个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原
子;
环E为5-7元杂环或5元杂芳环;所述杂环或杂芳环含有独立地选自N、O和S的至多4个杂
原子;
o为0或选自1、2、3或4的整数;
Y不存在或者为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且其中在为C1-6烷基链的所述Y
中,此烷基链的至多3个亚甲基单元可被选自-O-、-C(O)-或-N((Y1)-R90)-的基团取代,其中Y1不存在或者为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且:
·当Y1不存在时,每个R90独立地选自氢、-COR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)
SO2R10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立地
选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;和
·当Y1存在时,每个R90独立地选自氢、卤素、-CN、-OR10、-COR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所
述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;
每个R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-CN、-OR10、-COR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立地
选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R13、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的
至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R13片段的C1-6烷基部分、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11a取代;
每个R13独立地选自苯基、苄基、C3-6环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5
元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中
每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11b取代;
每个R11独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2
12 12 121
或-N(R )SO2R ;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R 取代;
每个R11a独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;以及
11b 12 12 12
每个R 独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、-CN、-OR 、-COR 、-C(O)OR 、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;
每个R12选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,
其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及
其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
每个R121选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及
其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
RC1为
i)环C;或者
ii)选自氮原子上的孤对电子、氢、卤素、氧代基、-CN、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RN、-OR7、-OC(O)R7、-O(R7)C(O)N(R7)2、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R7)2、-C(O)N(R7)SO2R7、-SO2N(R7)COOR7、-SO2N(R7)C(O)R7或其中每个所述C1-6脂族、所述-(C1-6脂族)-RN的每个C1-6脂族部分任
8 8 8
选且独立地被至多6个氟和以下至多2个例子取代:-CN、-OR、氧代基、-N(R)2、-N(R)C(O)
R8、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NHOR8、-SO2N(R8)COOR8、-SO2N(R8)C(O)R8、-N(R8)SO2R8;
其中每个R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、苯基、4-7元杂环或者5
元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至
多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个RN独立地选自苯环、单环5元或6元杂芳环、单环C3-6脂环族环或单环4-6元杂环;其
中所述单环5元或6元杂芳环或所述单环4-6元杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所
述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;并且其中所述苯基、所述单环5元至6元杂芳
环、所述单环C3-6脂环族环、或者所述单环4-6元杂环任选且独立地被至多6个氟和/或至多3
个JM取代;
每个JM独立地选自-CN、C1-6脂族、-ORM、-SRM、-N(RM)2、C3-8脂环族环或者4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立地选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6脂族、每个
7c
所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R 取代;
每个RM独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或者4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环
含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中
环C为苯环、单环5元或6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元环脂族环或者单环
4-10元杂环;其中所述单环5元或6元杂芳环、所述二环8-10元杂芳环、或者所述单环4-10元
杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;
并且其中所述苯基、单环5元或6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元环脂族环、或者
单环4-10元杂环任选且独立地被至多p个JC取代;其中p为0或选自1、2或3的整数。
每个JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或者4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立地选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6
脂族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7d取代;或者
作为选择地,连接至两个邻近环C原子上的两个JC基团与所述两个邻近环C原子一起形
成5-7元杂环,其为稠合至环C的新环;其中所述5-7元杂环含有独立地选自N、O或S的1-2个
杂原子;
每个RH独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或者4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环
含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;作为选择地,连接至-N(RH)2的相同氮原子上的两个RH与-N(RH)2的所述氮原子一起形成4-8元杂环或者5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和
每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
每个R7c独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-OR8b、-SR8b、-N(R8b)2、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)CO(C1-4烷基)或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
7d
每个R 独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-OR8c、-SR8c、-N(R8c)2或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
每个R8b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8c独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;以及
RC2选自氮原子上的孤对电子、氢、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(卤C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-O(环丙基)、环丙基、C1-6烷基、C1-6卤烷基和-CN;
条件是所述化合物不是由式A-1至式A-8中的任一个所表示的化合物:
100
其中R 选自-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)NH-NH2、-C(O)NH-NH-C(O)Me或-C(O)
OEt;R101选自异恶唑、-O(C1-3烷基)或OH;R102选自2-氟苯基或2,2,2-三氟乙基;R103选自H、Me或-CN;
其中R104选自-NHC(O)OMe、-C(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
其中R106选自异恶唑和-OCH3;
其中R107选自氢或-NH2;
其中R108选自OH或-OCH3;其中R109选自-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
其中R110选自二氟化苄基环或3,3,3,2,2-五氟丙基;其中R111选自-CH3、-C(O)NH2、-C
(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
条件还是所述化合物不是由式B-1至式B-5中的任一个所表示的化合物或其药学上可
接受的盐,
其中R201选自噻唑或恶唑;R202选自氢或甲基;R203选自-OH或-CH3;
其中R204选自氢、甲基或-C(O)NH(But);R205选自氢或-OH;
其中R206选自-NH2、-NHC(O)Me和氢;
其中R110选自氢或Boc保护基;
并且条件是所述化合物不是以下所描绘的化合物之一:
301
其中R 选自吡啶、嘧啶或氢。
[0011] 本发明还涉及一种药物组合物,其包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐,和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0012] 本发明还涉及一种药物制剂或剂型,其包含药物组合物和至少一种赋形剂或载体。
[0013] 本发明还提供一种用于治疗或预防有此需要的受试者的疾病、健康情况或病症的方法,所述方法包括单独或以组合治疗形式向受试者施用治疗有效量的式I’、式I或表I的
化合物或其药学上可接受的盐;其中所述疾病、健康情况或病症为外周、肺、肝、肾、心脏或脑血管/内皮病症或情况、泌尿生殖-妇科或性功能障碍或情况、血栓栓塞疾病、缺血性病
症、纤维化病症、肺或呼吸病症、肾脏或肝脏病症、眼部病症、听觉障碍、CNS病症、循环障碍、局部或皮肤病症、代谢病症、自身免疫病症、炎症介导的病症、动脉粥样硬化、伤口或骨骼愈合、脱发、某些癌症,或者受益于sGC刺激或者NO或cGMP浓度提高的脂质相关的病症。

具体实施方式

[0014] 本发明的某些实施方案其以所附结构和通式方式示出,现在将进行详细描述。虽然本发明将结合所列举的实施方案来描述,但应理解本发明旨在不限于这些实施方案。相
反,本发明旨在涵盖可包括由权利要求书所定义的本发明范围内的所有替代、修改和等同
物。本发明不限于本文所述的方法和材料,而且还包括与可用于本发明实践中的本文所述
的那些类似的或等同的任何方法和材料。如果所并入的参考文献、专利或类似材料中的一
个或多个不同于或与本申请相抵触,包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术
等,则以本申请为准。
定义和一般术语
[0015] 出于本公开内容的目的,化学元素是根据元素周期表,CAS版本和化学和物理手册(第75版,1994)来鉴定。另外,有机化学的一般原理描述于以下文献中:有机化学,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999和"March's Advanced Organic 
Chemistry",第5版,Smith,M.B.以及March,J.编著John Wiley&Sons,New York:2001,它们
以引用的方式全部并入本文。
[0016] 如本文所述,式I’、式I或表I的化合物可任选被一个或多个取代基取代,通常由如下示出或者由本发明的具体类别、亚类及种类例示。短语“任选取代”与短语“取代或未取
代”可互换使用。一般说来,术语“取代的”是指在给定结构中的一个或多个氢基被规定的取代基替换。除非另外指出,任选取代的基团可在该基团的每个可取代的位置处具有取代基。
当给定结构的一个以上位置可被一个以上选自指定基团的取代基取代时,除非另作说明,
所述取代基在每个位置处可以相同或不同。对本领域普通技术人员显而易见的是,例如-H、
卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2或-OCF3的基团是不可取代的基团。
[0017] 如本文所使用的,短语“至多”是指零或等于或小于下述短语的数值的任何整数。例如“至多3”意指0、1、2或3中的任一个。如本文所述,指定的原子数目范围包括其中的任何整数。例如,具有1-4个原子的基团可具有1、2、3或4个原子。当任何变量在任何位置处出现一次以上时,其每次出现的定义独立于其他每次的出现。
[0018] 由本公开内容预期的取代基的选择和组合仅为能形成稳定或化学上可行的化合物的那些。这种选择和组合将对本领域普通技术人员是显而易见的并且可无需过多试验确
定。如本文所使用的,术语“稳定的”是指当经受允许其制备、检测以及在一些实施方案中,其回收、纯化以及用于本公开内容的一个或多个目的的条件时基本上不会变化的化合物。
在一些实施方案中,稳定的化合物是当在水分或其他化学反应性条件不存在下在25℃或更
低的温度下持续至少一周时基本上不会变化的化合物。化学上可行的化合物是可由本领域
技术人员基于本文所补充的公开内容(必要时,本领域的相关知识)来制备的化合物。
[0019] 化合物,如式I’、式I或表I的化合物或本文所公开的其他化合物,可以其游离形式(例如无定形形式或结晶形式或多晶型物)存在。在某些条件下,化合物也可形成共-形式
(co-form)。如本文所使用的,术语共-形式与术语多组分结晶形式同义。当呈共-形式的一
种组分明显地将质子转移给另一组分时,所产生的共-形式被称为“盐”。盐的形成是通过在形成混合物的配偶体之间的pK的差异大小程度来确定的。出于本公开内容的目的,化合物
包括药学上可接受的盐,即使没有明确指出术语“药学上可接受的盐”。
[0020] 除非仅特别地绘出或指定一种异构体,本文描绘的结构还可包括该结构的所有立体异构(例如对映异构、非对映异构、阻旋异构和顺反异构)形式;例如每个不对称中心的R
和S构型,每个不对称轴的Ra和Sa构型,(Z)和(E)双键构型,以及顺式和反式构型的异构体。
因此,本申请化合物的单个立体化学异构体和外消旋体以及对映异构体、非对映异构体和
顺反异构体(双键或构象)的混合物都在本申请公开内容的范围内。除非另有说明,本申请
公开内容的化合物的所有互变异构形式也都在本发明的范围内。例如,如下所描述的取代
基:
其中R可以是氢,将包括如下所示的两种化合物:
[0021] 本申请的公开内容还包括同位素标记的化合物,其与本文所述的那些相同,但事实上一个或多个原子被具有与自然界中通常所发现的原子质量或质量数不同的原子质量
或质量数的原子取代。所指出的任何特定原子或元素的所有同位均素在本发明化合物及其
用途的范围内。可并入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘的同位素,分别如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
本发明的某些同位素标记的化合物(例如用3H和14C标记的那些)适用于化合物和/或底物组
织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们容易制备和可检测性是有用的。
此外,用较重的同位素例如氘(即2H)的取代可提供某些治疗优点,产生更大的代谢稳定性
(例如延长的体内半衰期或降低的剂量要求),并因此在一些情况下可能是优选的。正电子
发射同位素例如15O、13N、11C和18F适用于正电子发射断层摄影(PET)研究以检查底物受体占有率。本发明同位素标记的化合物一般可通过类似于本文以下方案和/或实施例的公开内
容的程序来制备,通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
[0022] 本文所使用的术语“脂族”或“脂族基团”意指直链(即非支链)或支链、取代或未取代的链,其是完全饱和或含有一个或多个不饱和单元。除非另作说明,脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中,脂族基含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中,脂
族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中,脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在其他
实施方案中,脂族基团含有1-4个脂族碳原子,以及在其他实施方案中,脂族基团含有1-3个
脂族碳原子。合适的脂族基团包括但不限于直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基或炔
基。脂族基团的具体实例包括但不限于:甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙烯基、仲丁基、叔丁基、丁烯基、炔丙基、乙炔等。非常明确的是,术语“脂肪链”可与术语“脂族”或“脂族基团”互换使用。
[0023] 本文所使用的术语“烷基”(如在“烷基链”或“烷基”中)是指饱和直链或支链的一价烃基。除非另有说明,烷基含有1-20个碳原子(例如1-20个碳原子、1-10个碳原子、1-8个碳原子、1-6个碳原子、1-4个碳原子或1-3个碳原子)。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。
[0024] 术语“烯基”(如在“烯基链”或“烯基”中)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的直链或支链的一价烃基,其中烯基包括具有“顺式”和“反式”方向或者,作为选择的“E”和“Z”方向的基团。除非另有说明,烯基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基等。
[0025] 术语“炔基”(如在“炔基链”或“炔基”中)是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp三键)的直链或支链的一价烃基。除非另有说明,炔基含有2-20个碳原子(例如2-20个碳原子、2-10个碳原子、2-8个碳原子、2-6个碳原子、2-4个碳原子或2-3个碳原子)。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基等。
[0026] 术语“碳环”是指仅由碳和氢原子形成的环系统。除非另有说明,在本公开内容中,碳环被用作“非芳族碳环”或“脂环族”的同义词。在一些情况下,该术语可在短语“芳族碳环”中使用,并且在该情况下,其是指下文所定义的“芳基”。
[0027] 术语“环脂族”(或“非芳族碳环”、“非芳族碳环基”、“非芳族碳环形”)是指完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元但其不是芳族且与分子的其余部分具有单一连接点的环烃。除非另作说明,脂环族基团可以是单环、二环、三环、稠合、螺接或桥接。在一个实施方案中,术语“脂环族”是指单环C3-C12烃或二环C7-C12烃。在一些实施方案中,二环或三环系统中的任何单环具有3-7个成员。合适的脂环族基团包括但不限于环烷基、环烯基和环炔
基。脂族基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降片基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基等。
[0028] 术语“脂环族”还包括多环系统,其中非芳族碳环可“稠合”至一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环,或者它们的组合,只要所连接的基团或点在非芳族碳环上。
[0029] 本文所使用的“环烷基”是指完全饱和的并与分子的其余部分具有单一连接点的环系统。除非另作说明,环烷基可以是单环、二环、三环、稠合、螺接或桥接。在一个实施方案中,术语“环烷基”是指单环C3-C12饱和烃或二环C7-C12饱和烃。在一些实施方案中,二环或三环系统中的任何单个环具有3-7个成员。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊
基、环己基、环庚基、环庚烯基、降冰片基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基、环十二基等。
[0030] 本文所使用的“杂环”(或“杂环基”或“杂环的”)是指其中一个或多个环成员是独立选自杂原子的环系统,其是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元,但其不是芳族并与分子其余部分具有单一连接点。除非另有说明,在本公开内容中,杂环被用作“非芳族
杂环”的同义词。在一些情况下,术语可用于短语“芳族杂环”中,并且在该情况下,其是指如下所定义的“杂芳基”。术语杂环还包括稠合、螺接或桥接杂环系统。除非另有说明,杂环可以是单环、二环或三环。在一些实施方案中,杂环具有3-18个环成员,其中一个或多个环成
员是独立地选自氧、硫或氮的杂原子,并且该系统中的每个环含有3-7个环成员。在其他实
施方案中,杂环可以是具有3-7个环成员(2-6个碳原子和1-4个杂原子)的单环或具有7-10
个环成员(4-9个碳原子和1-6个杂原子)的二环。二环杂环系统的实例包括但不限于:金刚
烷基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二环[2.2.2]辛基。
[0031] 本文所使用的术语“杂环”还包括多环系统,其中杂环与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环或它们的组合稠合,只要所连接的该基团或点在杂环上。
[0032] 杂环的实例包括但不限于以下单环:2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉基、3-吗啉基、4-吗啉基、2-硫代吗啉基、3-硫代吗啉基、4-硫代吗啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、
1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑啶基、2-咪唑啶基、4-咪唑啶基、5-咪唑啶基;及以下二环:3-1H-苯并咪唑-2-、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
[0033] 本文所使用的术语“芳基”(如在“芳环”或“芳基”中)单独或作为较大片段如在“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”中的一部分使用时是指碳环系统,其中该系统中的至少一个环是芳族的且与分子的其余部分具有单个连接点。除非另有说明,芳基可以是单环、二环或三环并含有6-18个环成员。该术语还包括多环系统,其中芳环与一个或多个芳族或非
芳族碳环或杂环或它们的组合稠合,只要所连接的该基团或点在芳环上。芳环的实例包括
但不限于苯基、基、茚满基、茚基、四氢萘、芴基、及蒽基。
[0034] 术语“芳烷基”是指芳环被亚烷基取代的基团,其中亚烷基的开放端允许芳烷基键结至式I’、式I或表I的化合物的另一部分上。亚烷基为二价、直链或支链的饱和烃基。本文所使用的术语“C7-12芳烷基”意指其中芳环与亚烷基的碳原子总数为7至12的芳烷基。“芳烷基”的实例包括但不限于被C1-6亚烷基取代的苯环,例如苄基和苯乙基;以及被C1-2亚烷基取代的萘基。
[0035] 术语“杂芳基”(或“杂芳族”或“杂芳基”或“芳族杂环”)单独或作为较大片段如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用时是指其中系统中的至少一个环为芳族并含有一个或多个杂原子的环系统,其中系统中的每个环含有3-7个环成员并与分子的其余部分具
有单一连接点。除非另有说明,杂芳环系统可以是单环、二环或三环并具有总共五至十四个
环成员。在一个实施方案中,杂芳基系统中的所有环都是芳族的。此定义还包括杂芳基,其
中杂芳环与一个或多个芳族或非芳族碳环或杂环或它们的组合稠合,只要所连接的基团或
点在杂芳环上。本文所使用的二环6,5杂芳族系统例如是与第二个五元环稠合的六元杂芳
族,其中所连接的基团或点在六元环上。
[0036] 杂芳环包括但不限于以下单环:2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-恶唑基、4-恶唑基、5-恶唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,
3-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基;及以下二环:苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并吡喃基、吲哚基(例如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)以及异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
[0037] 本文所使用的“环”(或“环状”或“环状片段”)涵盖单环的、二环的和三环的环系统,包括脂环族、杂环、芳基或杂芳基,每个前文所定义。
[0038] “稠合”二环系统包含共用两个相邻环原子的两个环。
[0039] “桥接”二环系统包含共用三个或四个相邻环原子的两个环。本文所使用的术语“桥”是指连接分子的两个不同部分的原子或原子链。通过桥相连的两个原子(通常但不总
是两个叔碳原子)被称作“桥头”。除了桥之外,两个桥头还通过至少两个单个原子或原子链相连。桥接二环系统的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、二环[3.2.1]辛基、二环
[2.2.2]辛基、二环[3.3.1]壬基、二环[3.2.3]壬基、2-氧杂-二环[2.2.2]辛基、1-氮杂-二
环[2.2.2]辛基、3-氮杂-二环[3.2.1]辛基和2,6-二氧杂-三环[3.3.1.03,7]壬基。“螺接”
二环系统在两个环之间仅共用一个环原子(通常是季碳原子)。
[0040] 术语“环原子”是指如C、N、O或S的原子,其为芳族环、脂环族环、杂环或杂芳环的环的一部分。“可取代的环原子”为键结至至少一个氢原子的环碳或环氮原子。氢可任选被合适的取代基团取代。因此,术语“可取代的环原子”不包括环氮或环碳原子,当两个环稠合时这些原子是共用的。另外,“可取代的环原子”不包括当结构显示它们已经连接到除氢以外
的一个或多个片段上并且没有氢可供取代时的环碳或氮原子。
[0041] “杂原子”是指一个或多个的氧、硫、氮、磷或,包括任何氧化形式的氮、硫、磷或硅,季铵化形式的任何性氮,或者杂环或杂芳环的可取代的氮,例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中)。
[0042] 在一些实施方案中,两个独立出现的变量可与每个变量所键合的一个或多个原子一起形成5-8元杂环基、芳基或杂芳环或3-8元脂环族环。当两个独立出现的取代基与每个
变量所键合的一个或多个原子一起形成示例性环时,所述两个独立出现的取代基包括但不
限于以下:a)键合至同一原子并与该原子一起形成环的两个独立出现的取代基,其中两个
独立出现的取代基与其所键合的原子一起形成杂环基、杂芳基、脂环族或芳环,其中该基团
通过所连接的单个连接点连接分子的其余部分;和b)结合至不同原子并与这些原子一起形
成杂环基、杂芳基、脂环族或芳环的两个独立出现的取代基,其中所形成的环与分子的其余
部分具有两个连接点。例如,其中在式D1中,苯基被两个出现的-ORo取代:
在式D2中,两个出现的-ORo与它们所键合的碳原子一起形成稠合的含氧6元环:
[0043] 应当理解,当两个独立出现的取代基与每个取代基键合的一个或多个原子一起可形成各种其他环,并且不限于以上详述的实例。
[0044] 在一些实施方案中,烷基或脂肪链可任选被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂肪链的亚甲基单元可任选地被所述其他原子或基团取代。除非另有说明,任选的取代
形成化学上稳定的化合物。任选的中断可发生在链内和/或链的任一端处;即,都在与分子
其余部分和/或在末端处的的连接点处。两个任选的取代也可在链内彼此相邻,只要其生成
化学上稳定的化合物。除非另有说明,如果取代或中断发生在链的末端,那么取代原子键合
至末端的H上。例如,如果-CH2CH2CH3任选地被-O-中断,那么所生成的化合物可以是-
OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。在另一实施例中,如果二价连接基团-CH2CH2CH2-任选地被-O-中断,那么所生成的化合物可以是-OCH2CH2-、-CH2OCH2-或-CH2CH2O-。任选的取代也可以完全取代链中的所有碳原子。例如,C3脂族可任选地被-N(R’)-、-C(O)-及-N(R’)-取代以形成-N(R’)C(O)N(R’)-(脲)。
[0045] 一般说来,术语“邻位”是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基的位置,其中取代基连接相邻碳原子。
[0046] 一般说来,术语“偕位”是指包括两个或更多个碳原子的基团上的取代基的位置,其中取代基连接同一碳原子。
[0047] 术语“末端”和“内部”是指取代基内的基团的位置。当所存在的基团不进一步键合至化学结构的其余部分的取代基的末端处时,该基团为末端的。羧基烷基,即RXO(O)C-烷基为末端使用的羧基的一个实例。当所存在的基团键合至化学结构的其余部分的取代基的末
端处的取代基的中间时,该基团为内部的。烷基羧基(例如,烷基-C(O)O-或烷基-O(CO)-)和
烷基羧基芳基(例如,烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)为内部使用的羧基的实例。
[0048] 如本文所述,从取代基画出到多环系统(如下所示)内的一个环的中心的键,表示在多环系统内的任一环中的任何可取代的位置处的取代基的取代。例如,式D4示出了式D3
所表示的任何位置处的可能取代:
[0049] 这还适用于稠合至任选的环系统(其将由虚线表示)的多环系统。例如,在式D5中,X为环A和环B共同的任选取代基。
[0050] 然而,如果多环系统中的两个环各自具有从每个环的中心画出的不同取代基,那么除非另有说明,每个取代基仅表示在其所连接的环上的取代。例如,在式D6中,Y仅为环A
的任选取代基,和X仅为环B的任选取代基。
[0051] 本文所使用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指如前文所定义的,通过氧(“烷氧基”,即-O-烷基)或硫(“烷硫基”,即-S-烷基)原子连接到分子或另一链或环上的烷基。
[0052] 术语Cn-“m 烷氧基烷基”、Cn-“m 烷氧基烯基”、Cn-“m 烷氧基脂族”和Cn-“m 烷氧基烷氧基”意指烷基、烯基、脂族或烷氧基,视情况而定,被一个或多个烷氧基取代,其中烷基和烷氧基、烯基和烷氧基、脂族和烷氧基或烷氧基和烷氧基,的组合的总碳数目视情况而定,为n-m。例如,C4-6烷氧基烷基具有在烷基与烷氧基部分之间分配的总共4-6个碳;例如,其可以是-CH2OCH2CH2CH3、-CH2CH2OCH2CH3或-CH2CH2CH2OCH3。
[0053] 当在前段中描述的片段任选地被取代时,它们可在氧或硫的任一侧的一个或两个部分中被取代。例如,任选被取代的C4烷氧基烷基可以是例如-CH2CH2OCH2(Me)CH3或-CH2
(OH)O CH2CH2CH3;C5烷氧基烯基可以是例如-CH=CHO CH2CH2CH3或-CH=CHCH2OCH2CH3。
[0054] 术语芳氧基、芳硫基、苄氧基或苄硫基是指通过氧或硫连接到分子或另一链或环上的芳基或苄基(“芳氧基”、苄氧基,例如-O-Ph、-OCH2Ph)(“芳硫基”,例如-S-Ph、-S-CH2Ph)。此外,术语“芳氧基烷基”、“苄氧基烷基”、“芳氧基烯基”和“芳氧基脂族”意指烷基、烯基或脂族,视情况而定,被一个或多个芳氧基或苄氧基取代。在此情况下,每个芳基、芳氧基、烷基、烯基或脂族的原子数目将单独地表示。因此,5-6元芳氧基(C1-4烷基)为通过氧原子连接到C1-4烷基链上的5-6元芳环,其进而通过C1-4烷基链的末端碳连接到分子的其余部
分。
[0055] 如本文所用,术语“卤素”或“卤基”意指F、Cl、Br或I。
[0056] 术语“卤烷基”、“卤烯基”、“卤脂族”、和“卤烷氧基”意指烷基、烯基、脂族或烷氧基,视情况而定,被一个或多个卤素原子取代。例如,C1-3卤烷基可以是-CFHCH2CHF2以及C1-2卤烷氧基可以是-OC(Br)HCHF2。此术语包括全氟化烷基,如-CF3和-CF2CF3。
[0057] 本文所使用的术语“氰基”是指-CN或-C≡N。
[0058] 术语“氰基烷基”、“氰基烯基”、“氰基脂族”和“氰基烷氧基”意指烷基、烯基、脂族或烷氧基,视情况而定,被一个或多个氰基取代。例如,C1-3氰基烷基可以是-C(CN)2CH2CH3以及C1-2氰基烯基可以是=CHC(CN)H2。
[0059] 本文所使用的“氨基”是指-NH2。
[0060] 术语“氨基烷基”、“氨基烯基”、“氨基脂族”和“氨基烷氧基”意指烷基、烯基、脂族或烷氧基,视情况而定,被一个或多个氨基取代。例如,C1-3氨基烷基可以是-CH(NH2)CH2CH2NH2以及C1-2氨基烷氧基可以是-OCH2CH2NH2。
[0061] 术语“羟基”是指-OH。
[0062] 术语“羟烷基”、“羟烯基”、“羟基脂族”和“羟基烷氧基”意指烷基、烯基、脂族或烷氧基,视情况而定,被一个或多个-OH基团取代。例如,C1-3羟烷基可以是-CH2(CH2OH)CH3以及C4羟基烷氧基可以是-OCH2C(CH3)(OH)CH3。
[0063] 本文所使用的“羰基”在单独或与另一基团使用时是指-C(O)-或-C(O)H。例如,本文所使用的“烷氧羰基”是指如-C(O)O(烷基)的基团。
[0064] 本文所使用的“氧代基”是指=O,其中氧代基通常但不总是连接到碳原子上(例如,其也可连接到硫原子上)。脂肪链可任选地被羰基中断或可任选地被氧代基取代,并且
两种表达都指是同一个:例如-CH2-C(O)-CH3。当“氧代基”被列为环或另一片段或基团(例如烷基链)上的可能取代基时,应理解在所述氧代基中的氧与环或其所连接的片段之间的键
将为双键,即使有时其通常用单线绘制。例如,在以下描述的实施例中,连接到以下环D上的JD可选自许多不同的取代基。当JD为氧代基时,应理解JD与环D之间的键为双键。当JD为卤素时,应理解JD与环D之间的键为单键。在一些情况下,例如,当环D含有不饱和度或其具有芳
香特性时,所述化合物可以两种或更多种可能的互变异构形式存在。在其中一个中,氧代基
与环D之间的键将为双键。在另一个中,在环中的原子与取代基之间的氢键将被更换,从而
使氧代基变成羟基并且在环中形成额外的双键。而对D7或D8所描述的化合物,表示那个特
定化合物的所有可能的互变异构体组。
[0065] 如本文所使用的,在树脂化学中(例如,使用固体树脂或可溶性树脂或珠粒),术语“连接基团”是指将化合物到固体载体或可溶性载体上的双官能化学部分。
[0066] 在所有其他情况下,本文所使用的“连接基团”是指其中两个游离价在不同原子(例如碳或杂原子)上或在同一原子上但可被两个不同取代基取代的二价基团。例如,亚甲
基可以是C1烷基连接基团(-CH2-),其可被两个不同基团取代,每个游离价对应一个基团(例
如,在Ph-CH2-Ph中,其中亚甲基充当两个苯环之间的连接基团)。亚乙基可以是C2烷基连接
基团(-CH2CH2-),其中两个游离价在不同原子上。酰胺基例如当置于链(例如-CONH-)的内部
位置中时可充当连接基团。连接基团可以是由某些官能团中断的脂肪链或由所述官能团取
代所述链上的亚甲基单元的结果。例如,连接基团可以是C1-6脂肪链,其中至多两个亚甲基
单元被-C(O)-或-NH-取代(如在-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-或-CH2-NH-C(O)-CH2-)中)。定义相
同的-CH2-NH-CH2-C(O)-CH2-和-CH2-NH-C(O)-CH2-基团的替代方式是如C3烷基链任选地被
至多两个-C(O)-或-NH-部分中断。环状基团也可形成连接基团:例如,1,6-环己烷二基可以
是两个R基团之间的连接基团,如在 中。连接基团可另外任选地在任何部分或
位置处被取代。
[0067] R-CH=或R2C=的二价基团也是可能的,其中两个游离价都在相同原子上并连接到相同取代基。在此情况下,它们将由IUPAC接受的名称而引用。例如,亚烷基(例如像亚甲
基(=CH2)或亚乙基(=CH-CH3))不会被本公开内容中的连接基团的定义所涵盖。
[0068] 本文所使用的术语“保护基”是指用于临时阻断多官能化合物中的一个或多个理想的反应位点的试剂。在某些实施方案中,保护基具有一种或多种或优选所有以下特征:a)
以良好的产率选择性地反应,得到受保护的底物,其对于在一个或多个其他反应位点处发
生的反应是稳定的;以及b)以良好的产率有选择性的除去被不会攻击重新生成官能团的试
剂。示例性保护基详述于Greene,T.W.等人,"Protective  Groups in  Organic 
Synthesis",第三版,John Wiley&Sons,New York:1999中,该文献的全部内容以引用的方
式并入本文。本文所使用的术语“氮保护基”是指用于临时阻断多官能化合物中的一个或多
个理想的氮反应位点的试剂。优选的氮保护基还具有以上所例示的特征,并且某些示例性
氮保护基详述于Greene,T.W.,Wuts,P.G"Protective Groups in Organic Synthesis",第
三版,John Wiley&Sons,New York:1999的第7章中,该文献的全部内容以引用的方式并入
本文。
[0069] 本文所使用的术语“可置换的片段”或“离去基团”是指与本文所定义的脂族或芳族基团有关并遭受亲核试剂的亲核攻击而被置换的基团。
[0070] 本文所使用的“酰胺偶合剂”或“酰胺偶合试剂”意指与羧基片段的羟基片段反应从而使其易受亲核攻击的化合物。示例性的酰胺偶合剂包括DIC(二异丙基碳二亚胺)、EDCI
(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、DCC(二环己基碳二亚胺)、BOP(六氟磷酸苯并
三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)-鏻)、pyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻)
等。
[0071] 本发明的化合物在本文中由其化学结构和/或化学名称来定义。当化合物是由化学结构和化学名称两者提到,并且化学结构与化学名称冲突时,由化学结构来确定化合物
本身。
化合物的实施方案
[0072] 在第一方面中,本发明涉及根据式I’的化合物或其药学上可接受的盐其中:
环A为5元杂芳环;每个X独立地选自C或N并且每两个X之间的键是单键或双键,从而构
成环A芳族杂环;其中环A中最少2个X和最多3个X可同时为N;
W是:
i)不存在,并且JB直接连接至携带两个J基团的碳原子;每个J独立地选自氢或甲基,n
为1以及JB为任选被2个至最多9个氟取代的C2-7烷基链;其中任选地,所述C2-7烷基链的一
个-CH2-单元可被-O-或-S-取代;
或者
ii)环B,其选自苯基、含有独立地选自N、O或S的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环,
C3-7环烷基环和含有独立地选自O、N或S的至多3个杂原子的4-7元杂环;
其中当W为环B时
每个J为氢;
n为0或选自1、2或3的整数;
每个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族、-ORB或C3-8脂环族基团;其中每个所述C1-6脂族
和每个所述C3-8脂环族基团任选且独立地被至多3个R3取代;
每个RB独立地选自氢、C1-6脂族或C3-8脂环族;其中为C1-6脂族的每个所述RB和为C3-8脂
环族环的每个所述RB任选且独立地被至多3个R3a取代;
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
每个R3a独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
环D中的Z1选自CH、CF或N;Z选自C或N;其中如果Z1为CH或CF,则Z必须为C;以及如果Z1为
N,则Z可以是C或N;
D A D D D D D
每个J 独立地选自J 、-CN、-NO2、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)N
(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-N(Rd)SO2NHRD、-N(Rd)SO2NHC(O)ORD、-N(Rd)SO2NHC(O)RD、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD、C3-8环脂族环、6-10元芳环、4-8元杂环或5-10元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中每个所述
C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6-
10元芳环、每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环任选且独立地被至多5个R5d取代;
JA是选自氮上的孤对电子、氢、卤素、氧代基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧
a b a b a b
基或-NRR ;其中R 和R 各自独立地选自氢、C1-6烷基或3-6环烷基环;或者其中R 和R 与其相连接的氮原子一起形成任选地含有选自N、O和S的至多两个额外杂原子的4-8元杂环或5元
杂芳环;其中所述4-8元杂环和5元杂芳环各自任选且独立地被至多6个氟取代;
每个RD独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3
个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
立地被至多5个R5a取代;其中当任何RD为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团中的一个时,形成所述C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rd)-、-CO-或-O-的基团取
代;
每个Rd独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6
元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的
1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
立地被至多5个R5b取代;其中当任何Rd为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团中的一个时,形成所述C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rdd)-、-CO-或-O-的基团取
代;
dd f
每个R 独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-R 、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6
元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的
1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
5b
立地被至多5个R 取代;
每个Rf独立地选自C1-3烷基、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个
所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-4个杂原子;以及其中
每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选
且独立地被至多5个R5c取代;
当JD为-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2或-SO2N(RD)2时,两个RD
基团与连接到两个RD基团上的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-
8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接至两个RD基团的氮原子之外,还任选地含有独立地
选自N、O或S的至多3个额外杂原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任
选且独立地被至多5个R5取代;
D d D D D d
当J为-N(R)C(O)R时,R 基团与连接到R基团上的碳原子、连接到R 基团上的氮原子
以及Rd基团一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂
芳环除了连接至Rd基团的氮原子之外,还任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂
原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选且独立地被至多5个R5取代;
D d D D D d D
当J为-N(R)C(O)OR 时,R基团与连接到R 基团上的氧原子、-N(R)C(O)OR基团的-C
(O)-部分的碳原子、连接到Rd基团上的氮原子以及所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中
所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被
至多5个R5取代;
D d D D d
当J为-N(R)C(O)N(R)2时,连接到氮原子上的一个R基团与所述氮原子以及连接到R
基团上的N原子和所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立
地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)SO2RD时,RD基团与连接到RD基团上的硫原子、连接到Rd基团上的氮原子以
及所述Rd基团一起可组合形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O
或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
每个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)SO2R6、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)2、-SO2N(R6)COOR6、-SO2N(R6)C(O)R6、-N(R6)SO2R6、-(C=O)NHOR6、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多
六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到JD的相同或不同原子上的两个R5与其所连接的所述一个或多个原子一起可任
选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环呈螺接、稠合或桥接关系,其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独
立地选自N、O或S的至多四个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-CONH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a、-OR6a、-SR6a、-COR6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的
6a
至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R 片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、
C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独
立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
5b 6a 6a 6a 6a
每个R 独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R 、-OR 、-SR 、-COR 、-OC(O)
R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的
至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、
C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独
立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接至RD或Rd的相同或不同原子上的两个R5a或两个R5b分别其所连接的所述一个或多
个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元
或6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6
元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5c独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6b、-OR6b、-SR6b、-COR6b、-OC(O)
6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b
R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )2、-C(O)N(R )SO2R 、-N(R )C(O)R 、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C
(O)N(R6b)2、-N(R6b)2、-SO2R6b、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6b)2、-SO2N(R6b)COOR6b、-SO2N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)SO2R6b、-(C=O)NHOR6b、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个所述5元或6元杂芳环和每个所述4-7元杂环含有独立地选
自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R6b片段的C1-6烷基部分、每个所述C3-8环烷基环、每个所述4-7元杂环、每个所述5元或6元杂芳环、每个所述苄基和每个所述苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的第一环和第二环,所述第一环为
4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述第二环为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个例子取
代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到Rf的相同或不同原子上的两个R5c与其所连接的所述一个或多个原子一起可任
选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含
有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-CONH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5d独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)COR6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或氧代基;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立
地选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中每个所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环或者苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(卤烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到JD的相同或不同原子上的两个R5d与其连接至JD的所述一个或多个原子一起可
任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环
含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
6
每个R 独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环以及每个所述5元或6元杂芳环任选-且并独立地被以下至多3个例子取代:卤素、
C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6a独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6卤烷基)2、-C(O)NH(C1-6卤烷基)、C(O)N(C1-6烷基)(C1-6卤烷基)、-COO(C1-6烷基)、-COO(C1-6卤烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6b独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地
选自N、O和S的至多4个环杂原子;
连接到R5或R5d的相同氮原子上的两个R6分别与R5或R5d的所述氮原子一起可形成5-8元
杂环或5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自
N、O或S的至多2个额外杂原子;
5a 5b 6a
连接到R 或R 的氮原子上的两个R 与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其
中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外
杂原子;
连接到R5c的氮原子上的两个R6b与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其中每
个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原
子;
环E为5-7元杂环或5元杂芳环;所述杂环或杂芳环含有独立地选自N、O和S的至多4个杂
原子;
o为0或选自1、2、3或4的整数;
Y不存在或为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且其中在为C1-6烷基链的所述Y中,
此烷基链的至多3个亚甲基单元可被选自-O-、-C(O)-或-N((Y1)-R90)-的基团取代,其中
Y1不存在或为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且:
·当Y1不存在时,每个R90独立地选自氢、-COR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)
SO2R10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立地
选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;和
1 90 10 10 10 10
·当Y存在时,每个R 独立地选自氢、卤素、-CN、-OR 、-COR 、-OC(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所
述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;
每个R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-CN、-OR10、-COR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独
立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取
代;
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R13、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的
至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R13片段的C1-6烷基部分、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11a取代;
13
每个R 独立地选自苯基、苄基、C3-6环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5
元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中
每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11b取代;
11 12 12 12
每个R 独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR 、-COR 、-C(O)OR 、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;
每个R11a独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个和/或3个R121取代;以及
每个R11b独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个和/或3个R121取代;
每个R12选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,
其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及
其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
每个R121选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及
其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
C1
R 为
i)环C;或者
ii)选自氮原子上的孤对电子、氢、卤素、氧代基、-CN、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RN、-OR7、-OC(O)R7、-O(R7)C(O)N(R7)2、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R7)2、-C(O)N(R7)SO2R7、-SO2N(R7)COOR7、-SO2N(R7)C(O)R7或-N(R7)SO2R7;其中每个所述C1-6脂族、所述-(C1-6脂族)-RN的每个C1-6脂族部分任选且独立地被至多6个氟和至多2个以下的例子取代:-CN、-OR8、氧代基、-N(R8)2、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NHOR8、-SO2N(R8)COOR8、-SO2N(R8)C(O)R8、-N(R8)SO2R8;
其中每个R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、苯基、4-7元杂环或者5
元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至
多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个RN独立地选自苯环、单环5元或6元杂芳环、单环C3-6脂环族环或单环4-6元杂环;其
中所述单环5元或6元杂芳环或者所述单环4-6元杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中
所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;以及其中所述苯基、所述单环5-6元杂芳
环、所述单环C3-6脂环族环、或者所述单环4-6元杂环任选且独立地被至多6个氟和/或至多3
个JM取代;
每个JM独立地选自-CN、C1-6脂族、-ORM、-SRM、-N(RM)2、C3-8脂环族环或者4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立地选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6脂族、每个
所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7c取代;
每个RM独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环含
有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中
环C为苯环、单环5元或6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元环脂族环或单环4-
10元杂环;其中所述单环5元或6元杂芳环、所述二环8-10元杂芳环、或所述单环4-10元杂环
含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;并且
其中所述苯基、单环5-6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元脂环族环、或单环4-10元C
杂环任选且独立地被至多p个J取代;其中p为0或选自1、2或3的整数。
每个JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立地选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6脂
族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7d取代;或者
C
作为选择地,连接到两个邻近环C原子上的两个J 基团与所述两个邻近环C原子一起形
成5-7元杂环,其为稠合至环C的新环;其中所述5-7元杂环含有独立地选自N、O或S的1-2个
杂原子;
每个RH独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或者4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环
含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;作为选择地,连接到-N(RH)2的同一氮原子上的两个RH与-N(RH)2的所述氮原子一起形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每
个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
每个R7c独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-OR8b、-SR8b、-N(R8b)2、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)CO(C1-4烷基)或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
7d
每个R 独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-OR8c、-SR8c、-N(R8c)2或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
每个R8b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8c独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;以及
RC2选自氮原子上的孤对电子、氢、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(卤C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-O(环丙基)、环丙基、C1-6烷基、C1-6卤烷基和-CN;
条件是所述化合物不是由式A-1至式A-8中的任一个所表示的化合物:
其中R100选自-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)、-C(O)NH-NH2、-C(O)NH-NH-C(O)Me或-C(O)
OEt;R101选自异恶唑、-O(C1-3烷基)或OH;R102选自2-氟苯基或2,2,2-三氟乙基;R103选自H、Me或-CN;
其中R104选自-NHC(O)OMe、-C(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
106
其中R 选自异恶唑和-OCH3;
其中R107选自氢或-NH2;
其中R108选自OH或-OCH3;其中R109选自-C(O)NH2、-C(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
其中R110选自二氟化苄基环或3,3,3,2,2-五氟丙基;其中R111选自-CH3、-C(O)NH2、-C
(O)NH(环丙基)或-C(O)OEt;
条件还是所述化合物不是由式B-1至式B-5中的任一个所表示的化合物或其药学上可
接受的盐,
其中R201选自噻唑或恶唑;R202选自氢或甲基;R203选自-OH或-CH3;
204 t 205
其中R 选自氢、甲基或-C(O)NH(Bu);R 选自氢或-OH;
其中R206选自-NH2、-NHC(O)Me和氢;
其中R110选自氢或Boc保护基;
并且条件是所述化合物不是以下所描绘的化合物之一:
[0073] 在式I'化合物的一些实施方案中,所述化合物是式I或其药学上可接受的盐:其中:
环A为5元杂芳环;每个X独立地选自C或N并且每两个X之间的键是单键或双键,从而构
成环A芳族杂环;其中环A中最少2个X并且最多3个X可同时为N;
W是:
i)不存在,并且JB直接连接至携带两个J基团的碳原子;每个J独立地选自氢或甲基,n
为1且JB为任选被2-9个氟取代的C2-7烷基链;其中任选地,所述C2-7烷基链的一个-CH2-单元可被-O-或-S-取代;或者
ii)环B,其选自苯基、含有独立地选自N、O或S的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳环、
C3-7环烷基环和含有独立地选自O、N或S的至多3个杂原子的4-7元杂环化合物;
其中当W为环B时
每个J为氢;
n为0或选自1、2或3的整数;
每个JB独立地选自卤素、-CN、C1-6脂族、-ORB或C3-8脂环族基团;其中每个所述C1-6脂族
和每个所述C3-8脂环族基团任选且独立地被至多3个R3取代;
每个RB独立地选自氢、C1-6脂族或C3-8脂环族;其中每个所述C1-6脂族RB和每个所述C3-8
脂环族环RB任选且独立地被至多3个R3a取代;
每个R3独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
每个R3a独立地选自卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4卤烷基、-O(C1-4烷基)或-O(C1-4卤烷基);
环D中的Z1选自CH或N;Z选自C或N;其中如果Z1为CH,则Z必须为C;和如果Z1为N,则Z可以
是C或N;
D A D D D D D
每个J 独立地选自J 、-CN、-NO2、-OR 、-SR 、-C(O)R 、-C(O)OR 、-OC(O)R 、-C(O)N
(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)RD、-N(Rd)C(O)ORD、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2、-SO2RD、-SO2N(RD)2、-N(Rd)SO2RD、-N(Rd)SO2NHRD、-N(Rd)SO2NHC(O)ORD、-N(Rd)SO2NHC(O)RD、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD、C3-8脂环族环、6-10元芳环、4-8元杂环或5-10元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中每个所述
C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RD片段的每个所述C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述6-
10元芳环、每个所述4-8元杂环和每个所述5-10元杂芳环任选且独立地被至多5个R5d取代;
JA选自氮上的孤对电子、氢、卤素、氧代基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基
a b a b a b
或-NRR ;其中R 和R 各自独立地选自氢、C1-6烷基或3-6环烷基环;或者其中R和R 与其相连接的氮原子一起形成任选地含有选自N、O和S的至多两个额外杂原子的4-8元杂环或5元杂
芳环;其中所述4-8元杂环和5元杂芳环各自任选且独立地被至多6个氟取代;
每个RD独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-3
个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
立地被至多5个R5a取代;其中当任何RD为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团中的一个时,形成所述C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rd)-、-CO-或-O-的基团取
代;
每个Rd独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-Rf、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6
元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的
1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
立地被至多5个R5b取代;其中当任何Rd为C1-6脂族或-(C1-6脂族)-Rf基团中的一个时,形成所述C1-6脂肪链的一个或两个-CH2-单元可任选地被独立地选自-N(Rdd)-、-CO-或-O-的基团取
代;
dd f
每个R 独立地选自氢、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-R 、C3-8脂环族环、4-8元杂环、苯基或5-6
元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元或6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的
1-3个杂原子;以及其中每个所述C1-6脂族、每个所述-(C1-6脂族)-Rf片段的C1-6脂族部分、每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独
5b
立地被至多5个R 取代;
每个Rf独立地选自C1-3烷基、C3-8脂环族环、4-10元杂环、苯基或5-6元杂芳环;其中每个
所述4-10元杂环和每个所述5-6元杂芳环含有独立地选自O、N或S的1-4个杂原子;以及其中
每个所述C3-8脂环族环、每个所述4-10元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选
且独立地被至多5个R5c取代;
当JD为-C(O)N(RD)2、-N(RD)2、-N(Rd)C(O)N(RD)2、-OC(O)N(RD)2或-SO2N(RD)2时,两个RD
基团与连接到两个RD基团上的氮原子一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-
8元杂环和每个所述5元杂芳环除了连接到两个RD基团的氮原子之外,还任选地含有独立地
选自N、O或S的至多3个额外杂原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任
选且独立地被至多5个R5取代;
D d D D D d
当J为-N(R)C(O)R时,R 基团与连接到R基团上的碳原子、连接到R 基团上的氮原子
以及Rd基团一起可形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂
芳环除了连接至Rd基团的氮原子之外,还任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂
原子;以及其中每个所述4-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选且独立地被至多5个R5取代;
D d D D D d D
当J为-N(R)C(O)OR 时,R基团与连接到R 基团上的氧原子、-N(R)C(O)OR基团的-C
(O)-部分的碳原子、连接到Rd基团上的氮原子以及所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中
所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被
至多5个R5取代;
D d D D d
当J为-N(R)C(O)N(R)2时,连接到氮原子上的一个R基团与所述氮原子以及连接到R
基团上的N原子和所述Rd基团一起可形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立
地选自N、O或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
当JD为-N(Rd)SO2RD时,RD基团与连接到RD基团上的硫原子、连接到Rd基团上的氮原子以
及所述Rd基团一起可组合形成4-8元杂环;其中所述4-8元杂环任选地含有独立地选自N、O
或S的至多2个额外杂原子,并且任选且独立地被至多5个R5取代;
每个R5独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-C(O)N(R6)SO2R6、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)2、-SO2N(R6)COOR6、-SO2N(R6)C(O)R6、-N(R6)SO2R6、-(C=O)NHOR6、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述环二为苯环或含有选自N、O或S
的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多
六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到JD的相同或不同原子上的两个R5与其所连接的所述一个或多个原子一起可任
选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环呈螺接、稠合或桥接关系,其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含有独
立地选自N、O或S的至多四个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-CONH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5a独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a、-OR6a、-SR6a、-COR6a、-OC(O)R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的
6a
至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R 片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、
C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独
立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
5b 6a 6a 6a 6a
每个R 独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)R 、-OR 、-SR 、-COR 、-OC(O)
R6a、-C(O)OR6a、-C(O)N(R6a)2、-C(O)N(R6a)SO2R6a、-N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)C(O)OR6a、-N(R6a)C(O)N(R6a)2、-N(R6a)2、-SO2R6a、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6a)2、-SO2N(R6a)COOR6a、-SO2N(R6a)C(O)R6a、-N(R6a)SO2R6a、-(C=O)NHOR6a、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立地选自N、O和S的
至多4个环杂原子,其中所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)R6a片段的C1-6烷基部分、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苄基或苯基各自任选且独立地被以下至多三个例子取代:卤素、
C1-4烷基、C1-4卤烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的环一和环二,所述环一为4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,和所述环二为苯环或含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独
立地被以下至多六个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到RD或Rd的相同或不同原子上的两个R5a或两个R5b分别与其所连接的所述一个或
多个原子一起可任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5
元或6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-
6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-C(O)NH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5c独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6b、-OR6b、-SR6b、-COR6b、-OC(O)
6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b 6b
R 、-C(O)OR 、-C(O)N(R )2、-C(O)N(R )SO2R 、-N(R )C(O)R 、-N(R )C(O)OR 、-N(R )C
(O)N(R6b)2、-N(R6b)2、-SO2R6b、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6b)2、-SO2N(R6b)COOR6b、-SO2N(R6b)C(O)R6b、-N(R6b)SO2R6b、-(C=O)NHOR6b、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基、苄基、氧代基或二环基团;其中每个所述5元或6元杂芳环和每个所述4-7元杂环含有独立地选
自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R6b片段的C1-6烷基部分、每个所述C3-8环烷基环、每个所述4-7元杂环、每个所述5元或6元杂芳环、每个所述苄基和每个所述苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;其中所述二环基团含有呈稠合或桥接关系的第一环和第二环,所述第一环为
4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或苄基,以及所述第二环为苯环或含有选自N、O或S的至
多3个环杂原子的5元或6元杂芳环;并且其中所述二环基团任选且独立地被以下至多六个
例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到Rf的相同或不同原子上的两个R5c与其所连接的所述一个或多个原子一起可任
选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环含
有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-CONH2、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
每个R5d独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6、-OR6、-SR6、-COR6、-OC(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)N(R6)2、-N(R6)C(O)R6、-N(R6)C(O)OR6、-N(R6)C(O)N(R6)2、-N(R6)2、-SO2R6、-SO2OH、-SO2NHOH、-SO2N(R6)COR6、-SO2N(R6)2、-N(R6)SO2R6、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环、苯基或氧代基;其中每个5元或6元杂芳环或者4-7元杂环含有独立
地选自N、O和S的至多4个环杂原子,其中每个所述C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R6片段的C1-6烷基部分、C7-12芳烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环、5元或6元杂芳环或者苯基任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(卤烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
连接到JD的相同或不同原子上的两个R5d与其连接至JD的所述一个或多个原子一起可
任选地形成C3-8环烷基环、4-6元杂环;苯基或者5元或6元杂芳环,生成二环系统,其中二环系统的两个环彼此呈螺接、稠合或桥接关系;其中所述4-6元杂环或者所述5元或6元杂芳环
含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中所述C3-8环烷基环、4-6元杂环、苯基或者5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)O(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-OH或卤素;其中R为氢或C1-2烷基;
6
每个R 独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地
选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6a独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6卤烷基)2、-C(O)NH(C1-6卤烷基)、C(O)N(C1-6烷基)(C1-6卤烷基)、-COO(C1-6烷基)、-COO(C1-6卤烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;
每个R6b独立地选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环,其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-C(O)NH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基,其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地
选自N、O和S的至多4个环杂原子;
连接到R5或R5d的相同氮原子上的两个R6分别与R5或R5d的所述氮原子一起可形成5-8元
杂环或5元杂芳环;其中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自
N、O或S的至多2个额外杂原子;
5a 5b 6a
连接到R 或R 的氮原子上的两个R 与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其
中每个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外
杂原子;
连接到R5c的氮原子上的两个R6b与所述氮一起可形成5-8元杂环或5元杂芳环;其中每
个所述5-8元杂环和每个所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原
子;
环E为5-7元杂环或5元杂芳环;所述杂环或杂芳环含有独立地选自N、O和S的至多4个杂
原子;
o为0或选自1、2、3或4的整数;
Y不存在或为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且其中在为C1-6烷基链的所述Y中,
此烷基链的至多3个亚甲基单元可被选自-O-、-C(O)-或-N((Y1)-R90)-的基团取代,其中
Y1不存在或为C1-6烷基链,任选被至多6个氟取代;并且:
·当Y1不存在时,每个R90独立地选自氢、-COR10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)
SO2R10、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、-4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立
地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;和
1 90 10 10 10 10
·当Y存在时,每个R 独立地选自氢、卤素、-CN、-OR 、-COR 、-OC(O)R 、-C(O)OR 、-
C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C3-6环烷基环、每个所
述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取代;
每个R9独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、-CN、-OR10、-COR10、-OC(O)R10、-C(O)OR10、-C(O)N(R10)2、-C(O)N(R10)SO2R10、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)OR10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-SO2R10、-SO2N(R10)2、-SO2N(R10)COOR10、-SO2N(R10)C(O)R10、-N(R10)SO2R10、-(C=O)NHOR10、C3-6环烷基环、4-8元杂环、苯环或5-6元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环或5-6元杂芳环含有独
立地选自N、O或S的至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述C3-6环烷基环、每个所述4-8元杂环、每个所述苯基和每个所述5-6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11取
代;
每个R10独立地选自氢、C1-6烷基、-(C1-6烷基)-R13、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的
至多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、所述-(C1-6烷基)-R13片段的C1-6烷基部分、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11a取代;
13
每个R 独立地选自苯基、苄基、C3-6环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5
元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及其中
每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被至多3个R11b取代;
11 12 12 12
每个R 独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR 、-COR 、-C(O)OR 、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;
每个R11a独立地选自卤素、氧代基、C1-6烷基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;以及每个R11b独立地选自卤素、C1-6烷基、氧代基、-CN、-OR12、-COR12、-C(O)OR12、-C(O)N
(R12)2、-N(R12)C(O)R12、-N(R12)C(O)OR12、-N(R12)C(O)N(R12)2、-N(R12)2、-SO2R12、-SO2N(R12)2或-N(R12)SO2R12;其中每个所述C1-6烷基任选且独立地被至多6个氟和/或3个R121取代;
每个R12选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,
其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及
其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基;
每个R121选自氢、C1-6烷基、苯基、苄基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂芳环,其中5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂原子;以及
其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述苄基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、C1-4(氟烷基)、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-CONH2、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4氟烷基)或氧代基。
C1
R 为
i)环C;或者
ii)选自氢、卤素、氧代基、-CN、C1-6脂族、-(C1-6脂族)-RN、-OR7、-OC(O)R7、-O(R7)C(O)N(R7)2、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)C(O)OR7、-N(R7)C(O)N(R7)2、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO2N(R7)2、-C(O)N(R7)SO2R7、-SO2N(R7)COOR7、-SO2N(R7)C(O)R7或-N(R7)SO2R7;其中每个所述C1-6脂族、所述-(C1-6脂族)-RN的每个C1-6脂族部分任选且独立地被至多6个氟和以下至多2个例子取代:-CN、-OR8、氧代基、-N(R8)2、-N(R8)C(O)R8、-N(R8)C(O)OR8、-N(R8)C(O)N(R8)2、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-NHOR8、-SO2N(R8)COOR8、-SO2N(R8)C(O)R8、-N(R8)SO2R8;
其中每个R7独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、苯基、4-7元杂环或者5
元或6元杂芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至
多4个环杂原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述
4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷
基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个RN独立地选自苯环、单环5元或6元杂芳环、单环C3-6脂环族环或单环4-6元杂环;其
中所述单环5元或6元杂芳环或所述单环4-6元杂环含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所
述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;以及其中所述苯基、所述单环5-6元杂芳环、
所述单环C3-6脂环族环、或所述单环4-6元杂环任选且独立地被至多6个氟和/或至多3个JM
取代;
每个JM独立地选自-CN、C1-6脂族、-ORM、-SRM、-N(RM)2、C3-8脂族环环或4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立地选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6脂族、每个所
述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7c取代;
每个RM独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环含
有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;以及其中
环C为苯环、单环5元或6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元脂环族环或单环4-
10元杂环;其中所述单环5元或6元杂芳环、所述二环8-10元杂芳环、或所述单环4-10元杂环
含有选自N、O或S的1-4个杂原子;其中所述单环5元或6元杂芳环不是1,3,5-三嗪基环;并且
其中所述苯基、单环5-6元杂芳环、二环8-10元杂芳环、单环3-10元脂环族环、或单环4-10元C
杂环任选且独立地被至多p个J取代;其中p为0或选自1、2或3的整数。
每个JC独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-6脂族、-ORH、-SRH、-N(RH)2、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中所述4-8元杂环含有独立地选自N、O或S的1个或2个杂原子;其中每个所述C1-6脂
族、每个所述C3-8脂环族环和每个所述4-8元杂环任选且独立地被至多3个R7d取代;或者
C
作为选择地,连接到两个邻近环C原子上的两个J 基团与所述两个邻近环C原子一起形
成5-7元杂环,其为稠合至环C的新环;其中所述5-7元杂环含有独立地选自N、O或S的1-2个
杂原子;
每个RH独立地选自氢、C1-6脂族、C3-8脂环族环或4-8元杂环;其中每个所述4-8元杂环含
有独立地选自O、N或S的1-3个杂原子;作为选择地,连接到-N(RH)2的相同氮原子上的两个RH与-N(RH)2的所述氮原子一起形成4-8元杂环或5元杂芳环;其中每个所述4-8元杂环和每个
所述5元杂芳环任选地含有独立地选自N、O或S的至多2个额外杂原子;
每个R7c独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-OR8b、-SR8b、-N(R8b)2、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-NR(CO)CO(C1-4烷基)或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
7d
每个R 独立地选自卤素、-CN、-NO2、C1-4烷基、C1-4卤烷基、C3-8环烷基环、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-OR8c、-SR8c、-N(R8c)2或氧代基;其中每个所述环烷基任选且独立地被至多3个卤素取代;
每个R8b独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;并且其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;
每个R8c独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6氟烷基、C3-8环烷基环、4-7元杂环或者5元或6元杂
芳环;其中所述5元或6元杂芳环或者4-7元杂环各自含有独立地选自N、O和S的至多4个环杂
原子;以及其中每个所述C1-6烷基、每个所述苯基、每个所述C3-8环烷基、每个所述4-7元杂环和每个所述5元或6元杂芳环任选且独立地被以下至多3个例子取代:卤素、C1-4烷基、-OH、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-COOH、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-O(C1-4卤烷基)或氧代基;并且
RC2选自氢、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-O(卤C1-6烷基)、-O(C1-6卤烷基)、-O(环丙基)、环丙基、C1-6烷基、C1-6卤烷基及-CN;
条件是所述化合物不是由以下所描绘的式C-1或式C-2表示的化合物:
其中
Z2选自N或C;其中当Z2为C时,R102选自-NH2、-OH、卤素或氢;或者,作为选择地,当Z2为N时,R102为N上的孤对电子;
Z5选自C或N;其中当Z5为C时,每个R100独立地选自氢、-CH3、-CF3、-CONH2、-CONH(环丙
基)、-COOH、-CN、-COO(C1-3烷基)、-NHCOOCH3及 或者,作为替代地,当Z5为N时,
R100中的一个为氢且另一个为所述N上的孤对电子;
R101选自异恶唑环、氧代基、-OR104、-C(O)CH3及-CH2OMe;其中R104选自氢、甲基、乙基及异丙基,所述甲基任选被至多3个氟取代;
R103选自氢、甲基或-CN;
Z6选自NH或C;所述C任选被甲酯和乙酯取代;
条件还是所述化合物不是由以下所示的式B表示的化合物或其药学上可接受的盐,
其中环E为5元含氮杂芳环;
R201为异恶唑、恶唑或噻唑环;
Z3为选自N或C的环原子;其中当Z3为N时,R202为所述N上的孤对电子或氢或甲基;当Z3为
C时,R202为选自氢、-OH、-NH2、-OCO(tert-Bu)、-NHCOMe及氧代基的取代基;
Z4为选自N或C的环原子;其中当Z4为N时,R203选自所述N上的孤对电子、氢及甲基;以及
其中当Z4为C时,R203为氢、甲基或-CONH(tert-Bu);
Z5为选自N和CH的环原子;
R204选自氢和-NH2;
并且条件是所述化合物不是以下所描绘的化合物之一:
[0074] 在式I’或式I的化合物的一些实施方案中,所述化合物为式I’A的化合物或其药学上可接受的盐:
在一些实施方案中,每个Z2独立地选自N或C。在一些实施方案中,Z2为N并且未被取代
或任选地被-(Y)-R9取代。在其他实施方案中,Z2为C并且任选地被一个或两个-(Y)-R9取代。
在一些实施方案中,Z7为O并且Z7与环E之间的键为双键。在其他实施方案中,Z7不存在并且
2
位于两个Z之间的环E的碳原子是未取代的。
[0075] 在式I’、式I、或式I’A的化合物的一些实施方案中,所述化合物为式I’B的化合物或其药学上可接受的盐:
[0076] 在式I’、式I、式I’A、或式I’B的化合物的一些实施方案中,所述化合物为式I’C的化合物或其药学上可接受的盐:
[0077] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、或式I’C的化合物的一些实施方案中,所述化合物为式I’D的化合物或其药学上可接受的盐:
[0078] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、或式I’D的化合物的一些实施方案中,所述化合物为式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、或式IIF的化合物或其药学上可接受的盐:在一些实施方案中,所述化合物为式IIA的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施
方案中,所述化合物为式IIB的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述化
合物为式IIC的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述化合物为式IID的
化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中,所述化合物为式IIE的化合物或其药学
上可接受的盐。在一些实施方案中,所述化合物为式IIF的化合物或其药学上可接受的盐。
[0079] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、或式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、或式IIF的化合物的一些实施方案中,RC1为环C。在其他实施方案中,RC1不是环C。
[0080] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE或式IIF的化合物的一些实施方案中,W不存在。在这些实施方案中,所述化合物是由式I-a表示的化合物或其药学上可接受的盐:
在这些实施方案中,Q表示C3-8烷基,任选被2-9个氟取代;直接连接到环A的X上的Q的第
一亚甲基单元不能被氟取代。在这些实施方案中,Q被2-7个氟取代。
[0081] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE或式IIF的化合物的一些实施方案中,所述化合物是由式I-c表示的化合物或其药学上可接受的盐:
在这些实施方案中,环B为苯基、含有选自N、O或S的1个或2个环杂原子的5元或6元杂芳
环、C3-7环烷基环、或者含有选自N、O或S的1-3个环杂原子的4-7元杂环。在一些实施方案中,环B为苯基或者含有选自N、O或S的1个或2个环杂原子的5-6元杂芳环。在其他实施方案中,
环B为苯环。在一些实施方案中,环B为苯环,n为选自1、2和3的整数并且每个JB独立地选自
卤素、C1-6脂族或-ORB。在这些实施方案中,每个JB独立地选自卤素。在其他实施方案中,每个B B B
J独立地选自氟或氯。在其他实施方案中,每个J为氟。在又一实施方案中,每个J为甲基或
乙基。在一些实施方案中,n为1。在这些实施方案中,JB为卤素。在其他实施方案中,JB为氟或氯。在其他实施方案中,JB为氟。在一些实施方案中,至少一个JB处于连接环B与环A之间的亚甲基连接基团的邻位。在其他实施方案中,这些邻位JB各自独立地选自卤素。在又一实施方
案中,每个JB独立地选自氟或氯。在又一实施方案中,每个JB为氟。在一些实施方案中,n为1并且处于连接亚甲基连接基团的邻位的JB为氟。
[0082] 在式I-c的一些实施方案中,B为6元杂芳环。在这些实施方案中,环B为吡啶环。在其他实施方案中,环B为嘧啶环。在其他实施方案中,环B为哒嗪环。在又一实施方案中,环B为吡嗪环。在另一实施方案中,环B为三嗪环。在一些实施方案中,B为5元或6元杂环。在其他实施方案中,B为4至6元环烷基环。
[0083] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a或式I-c的一些实施方案中,RC1不为环。在一些实施方案中,RC1选自氢、卤素、氧代基、-CN、C1-6脂族、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7或-SO2N(R7)2。在这些实施方案中,C1-6脂族任选且独立地被至多6个氟和至多2个-8 C1
OR或氧代基取代。在其他实施方案中,R 选自氢、卤素、氧代基、C1-3烷基、乙烯基、乙炔基、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-C(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R7、-N(R7)2、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7或-SO2N(R7)2。在这些实施方案中,C1-3烷基任选且独立地被至多6个氟和至多1个-OH或氧代基取代。
在其他实施方案中,RC2为氢。在其他实施方案中,RC2为卤素。
[0084] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a或式I-c的一些实施方案中,所述化合物是由式I-e表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0085] 在式I-e的一些实施方案中,p为0。在其他实施方案中,p为选自1或2的整数。在其他实施方案中,p为0并且环C未被取代。在一些实施方案中,环C为含有选自N、O或S的至多4
个环杂原子的5元杂芳环。在其他实施方案中,环C为含有选自N、O或S的至多3个环杂原子的
5元杂芳环。在其他实施方案中,环C选自恶唑、异恶唑、噻唑或异噻唑。在其他实施方案中,环C未被取代。在一些实施方案中,环C为可被取代或未被取代的异恶唑。在其他实施方案
中,环C为C4-6环烷基环。在其他实施方案中,环C为含有选自N、O或S的至多2个环杂原子的4-
6元杂环。在一些实施方案中,每个JC独立地选自卤素或C1-4脂族,所述C1-4脂族任选且独立地被以下至多3个例子取代;C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、氧代基、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OH、-OH或卤素。在其他实施方案中,每个JC独立地选自卤素、C1-4脂族或C1-4卤脂族。
[0086] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、式I-c或式I-e的一些实施方案中,所述化合物为式I-f或I-g的化合物或其药学上可接受的盐:
在式I-f或式I-g的化合物的一些实施方案中,o为0。在其他实施方案中,o为1。在其他
实施方案中,o为2。在其他实施方案中,o为3。在一些实施方案中,o为4。在一些实施方案中,环E为含有独立地选自N、O和S的至多4个杂原子的5元杂芳环。
[0087] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、式I-c、式I-e、式I-f或式I-g的一些实施方案中,环E为含有独立地选自N、O和S的至多4个杂原子的5-7元杂环。在这些实施方案中,JD为JA、-N(RD)2、-N(Rd)SO2NHRD、-N(Rd)D d D D A ASO2NHCO(O)OR 或-N(R)SO2NHC(O)R 。在其他实施方案中,J为J 。在其他实施方案中,J 为
氢。在其他实施方案中,JA为氮上的孤对电子。在其他实施方案中,JD为-N(RD)2。在其他实施方案中,RD部分都为氢。在一些实施方案中,JD为-N(RD)2,并且至少一个RD不为氢。在其他实施方案中,当JD为-N(RD)2时,Rd为氢并且RD为甲基。在其他实施方案中,当JD为-N(RD)2时,一D D D 5d
个R为氢并且另一个R为甲基。在其他实施方案中,J 为被至多5个R 取代的C1-6脂族。在这
些实施方案的一些中,R5d为-OR6,且R6为氢。在一些实施方案中,环E为含有独立地选自N、O和S的至多4个杂原子的5元杂芳环。
[0088] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、或式I-c、式I-e、式I-f或式I-g的化合物的一些实施方案中,所述化合物为式I-h或I-j的化合物或其药学上可接受的盐:
[0089] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、或式I-c、式I-e、式I-f或式I-g的化合物的一些实施方案中,所述化合物为式I-k或I-m的化合物或其药学上可接受的盐:
[0090] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、或式I-c、式I-e、式I-f、式I-g、式I-k或式I-m的化合物的一些实施方案中,Y存9
在并且R 为氢。在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、或式I-c、式I-e、式I-f、式I-g、式I-k或式I-m的化合物的其他实施方案中,Y不存在并且R9为含有至多4个杂原子并且任选被至多3个R11取代的5-6元杂芳环。在这
些实施方案中,R9为任选被至多3个R11取代的C1-6烷基。在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、或式I-c、式I-e、式I-f、式I-g、式I-k或式I-m的化合物的其他实施方案中,Y不存在并且R9为-C(O)N(R10)2,其中R10为氢或C1-6烷基,所述C1-6烷基任选被至多3个R11a取代。在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、或式I-c、式I-e、式I-f、式I-g、式I-k或式I-m的
9 9
化合物的其他实施方案中,Y不存在并且R 为-CN。在其他实施方案中,Y不存在并且R为C1-6
烷基,任选被至多3个R11取代。
[0091] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、式I-c、式I-e、式I-f或式I-g的化合物的一些实施方案中,所述化合物是由式I-n或式I-o表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0092] 在式I-n或式I-o的化合物的一些实施方案中,Y存在以及R9为含有至多4个杂原子并且被至多3个R11取代的5-6元杂芳环。在其他实施方案中,R11为-OR12或被至多6个氟取代
12
的C1-6烷基。在这些实施方案中,R 为氢。
[0093] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、式I-c、式I-e、式I-f或式I-g的化合物的一些实施方案中,所述化合物是由式I-p或式I-q表示的化合物其药学上可接受的盐:
[0094] 在式I-p或式I-q的一些实施方案中,Y不存在并且R9为被至多3个R11取代的C3-6环烷基环或苯环。在其他实施方案中,Y不存在,R9为被至多3个R11取代的C3-6环烷基环并且R11为任选被至多6个氟取代的C1-6烷基。在其他实施方案中,Y不存在,R9为被至多3个R11取代的苯基并且R11为卤素。
[0095] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式I’C、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、式I-c、式I-e、式I-f或式I-g的化合物的一些实施方案中,所述化合物是由式I-r或式I-s表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0096] 在式I’、式I、式I’A、式I’B、式IC、式I’D、式IIA、式IIB、式IIC、式IID、式IIE、式IIF、式I-a、式I-c、式I-e、式I-f或式I-g的化合物的一些实施方案中,所述化合物是由式I-t或式I-u表示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0097] 在式I-r、式I-s、式I-t或式I-u的一些实施方案中,氮原子上的-(Y)-R9为氢。在其他实施方案中,碳原子上的至少一个-(Y)-R9片段为甲基。在其他实施方案中,碳原子上的
两个-(Y)-R9片段都为甲基。
[0098] 在一些实施方案中,所述化合物为式I”的化合物或为其药学上可接受的盐:
[0099] 在式I”的一些实施方案中,所述化合物为式I”’的化合物或为其药学上可接受的盐:
在式I”或式I”’的化合物的一些实施方案中,W为环B。
[0100] 在所有以上实施方案中,所述化合物为选自以下表I中的化合物:表I
制备本发明化合物的方法
一般合成方案
[0101] 在式I’、式I或表I中所呈现的本发明化合物可通过本领域技术人员根据合成有机化学的现有技术使用多种合成路线来合成,例如但不限于以下方案所述的那些。
[0102] 如方案1所述,通用结构4的吡唑酯可通过取代的肼3与二酮2的克莱森缩合来合成。二酮2可通过在乙醇中的六甲基二硅氮烷锂存在下由市售的酮1与草酸二乙酯的缩合而
获得(参看Finn等人Bio.Med.Chem.Lett.2003,13,2231)。如果甲基酮1不是市售的,那么其
可通过在溶剂如二氯甲烷中的催化性N,N-二甲基甲酰胺存在下用草酰氯处理,然后用N,O-
二甲基羟基胺盐酸盐处理,将适当的甲酸转化为Weinreb酰胺来合成。之后使用在乙醚中的
甲基锂烷基化所得的Weinreb酰胺。取代的肼3可通过适当的溴化物或其他卤化物与水合肼
在溶剂如乙醇中的反应来合成。作为选择地,3可通过肼基甲酸叔丁酯与酮或在THF中的
缩合,然后在甲醇/THF中用活性炭上的钯还原所生成的腙,然后使用在二氯甲烷中的TFA除
去氨基甲酸酯而获得。
方案1
[0103] 方案2示出了当RC1为烷氧基时的酯吡唑7的合成。在乙醇中回流的肼3、市售的二酯5和乙酸产生羟基吡唑6(参看Dunn等人WO2004/74257)。羟基的烷基化可使用无机碱如碳酸
铯或碳酸与在N,N-二甲基甲酰胺中合适的烷基溴或其他卤化物来完成以得到烷基醚7。
方案2
[0104] 通用结构4的酯可通过在升温下与过量的在甲苯中预混合的三甲基氯化铵的反应而转化为脒8(方案3)(例如,参看Geilen等人Tetrahedron Lett.2002,43,419)。有机
化学的现有技术对领域技术人员是显而易见的,其中RC1的酸敏感性官能团必须在此转化之
前被适当地保护。然后脒8可通过用在乙醇中的水合肼处理转化为氨基腙9。
方案3
[0105] 方案4示出了用于分别合成胍和肼酰亚胺酸酰胺中间体19和20的方法,这些中间体适用于合成式I化合物的替代吡唑变体。使用偶联剂如DCC用取代的甲酸10酰化麦德鲁姆
酸,然后乙醇分解获得酮酯11。用原甲酸三乙酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理酮酯
11,提供相应的烯醇醚或烯胺中间体,其接着可通过与肼反应被环化成吡唑12(参看Okada
等人WO1993/9313099)。还有用于构建类似取代的吡唑环的其他方法(例如,参看Kelly等人
Tetrahedron Lett.1999,40,1857)。用保护基如PMB保护吡唑12,然后进行皂化、Curtius重
排(参看Liu等人ACS Med.Chem.Lett.2013,4,259)和桑德迈尔反应(参看Atobe等人
Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6569)的三步反应,提供多用途的碘代吡唑中间体16。作
为一个实例,碘化物16与偶联配偶体例如但不限于市售或文献描述的酸、醇、胺和亚磺酸
C1
盐的过渡金属催化的交叉偶联反应可用于设置多个R 基团以提供取代的吡唑17。作为选择
地,碘化物中间体16可经由过渡金属催化的硼酰化而转化为相应的硼酸,以使得额外的卤
化物和三氟甲磺酸酯可用作偶联配偶体。在使用TFA为PMB基团脱保护之后,所生成的吡唑
18可通过在酸性条件下用氨基氰处理(参看Lee等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,
2771)而转化为胍中间体19或通过用氢化钠/溴化氰然后肼处理(参见Kvaskoff等人
J.Org.Chem.2006,71,4049;Bunevet等人Chem.Heterocyclic Compounds 2012,48,1415)
而转化为肼酰亚胺酸酰胺20。另外,之前已描述了使用中间体13进行的异恶唑取代的吡唑
21或其他杂芳基取代的吡唑的合成(参看Nakai等人WO2014/047325)。
方案4
[0106] 如方案5所述,通用结构22的化合物(例如在方案3中所述的脒8或在方案4中所述的胍19)可在碱例如DBU的存在下在乙醇中与丙烯酸乙酯23一起回流以获得4-羟基-5-硝基
嘧啶24。丙烯酸乙酯23可通过在升温下搅拌N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与硝基乙酸乙酯
的纯混合物而获得(参看Bekkali等人WO2005/30213)。化合物24可与磷酰氯一起加热以得
到氯嘧啶25。用在二恶烷中的市售或文献描述的通式26的胺亲核置换氯化物,得到通用结
构27的氨基嘧啶。可在乙醇中的活性炭上的钯存在下使用氢(1atm)将5-硝基嘧啶27还原成
5-氨基嘧啶28。二胺28转化成嘧啶并三唑29可使用在乙醇和水中的亚硝酸钠和盐酸实现
(参看Hansen等人Synthesis,2010,689)。
[0107] 当氨被用作亲核试剂以置换嘧啶25的氯时,相应的二氨基嘧啶中间体30可用亲电试剂(如DMF中的卤代烷)处理以得到取代的二氨基嘧啶31(参看Cho等人US2012/264727)。
作为选择地,取代的二氨基嘧啶31可通过还原胺化步骤(参看Follman等人US2014/148433)
获得。异构嘧啶并三唑32的闭环可使用亚硝酸钠与在乙醇和水中的盐酸实现。
方案5
[0108] 如方案6所述,通用结构33的化合物(例如在方案3中所述的氨基腙9或在方案4中所述的肼酰亚胺酸酰胺20)可与乙醇中的硫代草氨酸乙酯一起回流以提供氨基三嗪酮34
(参看Chunjian等人WO 2010/011837)。三嗪酮34转化成氯三嗪35可通过在亚硫酰氯中回流
而实现。然后可通过在二恶烷中与氨一起加热将化合物35转化为二氨基三嗪36。环封闭的
三嗪并三唑37可在盐酸水溶液的存在下使用亚硝酸钠获得(参看Tielemans等人
J.Het.Chem.1987,705)。在乙醇中在无机碱例如碳酸钾的存在下使用各种市售或文献描述
的亲电试剂例如卤代烷的三嗪并三唑37的反应可提供区域异构体38a与38b的混合物,其可
由本领域技术人员根据有机化学的现有技术很容易地进行分离。
方案6
[0109] 方案7示出了合成通式I的化合物42至45的方法。按照早期研究(参看Kim等人WO2013/101830和WO2012/003405)及其他(参看Raghavan等人WO2011/149921;Follmann等
人WO2013/131923和WO2013/030288)中详述的条件,上述脒22可在回流的乙醇中与取代的
二腈39缩合以获得二环嘧啶40。二腈39可通过文献中描述的过程来合成。嘧啶中间体40中
的氨基可通过在65℃下与亚硝酸异丙酯和溴化(II)一起加热而转化为溴取代物
(Raghavan等人WO2011/149921)。按照类似方法,氨基也可转化为碘取代物(使用碘化亚
铜)。然后可使用与不同亲核试剂(例如,基于碳、氨基或羟基的亲核试剂)的SNAr反应或与
不同偶联配偶体(例如,硼酸、胺、醇、炔)的过渡金属催化的交叉偶联反应对41的卤化物基
团进行官能化以得到所需化合物42。此外,环状内酰胺可通过用各种亲电试剂如卤代烷和
9
碱如碳酸钾处理被[-(Y)-R]基团取代以获得43。
[0110] 作为选择地,可在乙醇中的活性炭上的钯的存在下使用氢气(1atm)还原41的卤化物基团以获得嘧啶并内酰胺44(Raghavan等人WO2011/149921)。环状内酰胺可接着通过与
不同亲电试剂如卤代烷和碱如碳酸钾反应被[-(Y)-R9]基团取代以获得45。
方案7
[0111] 方案8描述了通式I的化合物48和49的合成。可用碳亲核试剂如酯46处理氯硝基嘧啶中间体25以获得产物47。在标准条件下(例如氢气和在乙醇中的活性炭上的钯)还原47中
的硝基提供相应的苯胺中间体,其将自发地环化(在周围温度或升温下)以产生嘧啶并内酰
胺48。环状内酰胺可接着通过与不同亲电试剂如卤代烷和碱如碳酸钾反应被[-(Y)-R9]基
团取代以获得化合物49。
方案8
方案7所描述的方法可扩展到含有三嗪的化合物52,如方案9所示。可在回流的乙醇中
用酮二酯50处理中间体33以获得三嗪51。酮二酯可来源于供应商或按照文献方案(Riahi等
人Organic and Biomolecular Chemistry 2009,7,4248)来合成。使用三氯氧化磷进行51
的氯化,然后用甲醇中取代的胺进行取代/环化,产生所需的三嗪并内酰胺52。
方案9
如方案10所述,还可使用SNAr化学过程合成具有异构吡唑核心的化合物54。例如,6-氯
代-5,7-二氮杂吲哚55(在1步或2步获得的市售材料;参看Duncan等人WO2014/100695)可经
受与吡唑18的SNAr取代反应以提供取代的二氮杂吲哚56。类似地,6-氯代-2-氧代基-4,5,
7-三氮杂二氢吲哚57与吡唑18的反应产生相应的产物58(Follmann等人US2013/210824)
方案10
[0112] 式I化合物的乙酰基-和氰基-吡唑变体60和61的合成详述于方案11中。通式59的吡唑(RC1=3-异恶唑;X基团中的一个=N)可通过在高温(例如90℃)下在密封的容器中与
MeOH中的甲醇钠一起加热转化为乙酰基吡唑60。作为选择地,吡唑59(RC1=3-异恶唑;X基团中的一个=N)可通过在高温(例如125℃)下在DBU中加热而转化为氰基吡唑61(参看Kim等
人WO2013/101830)。根据吡唑59的取代基与反应条件的相容性,本领域技术人员可需要安
装一个或多个保护基和/或在合成步骤的较早阶段进行这些反应。
方案11
方案12详述了适用于合成式I化合物的三唑变体的脒和氨基腙中间体68和69的合成
(也参看Kim等人WO2012/064559)。当酰肼62不是市售时,可通过必需的羧酸或酯与水合肼
的反应很容易地合成。酰肼62可在回流的乙醇中在氯化铵的存在下与硫代草氨酸乙酯反应
以提供三唑63。用碱如氢化钠为三唑脱保护,然后用亲电试剂64如卤代烷取代,得到三唑
65a和65b的区域异构混合物,其可由有机化学领域的技术人员来分离。使用之前描述的方
法将酯65b皂化,然后转化为相应的腈,提供化合物67(参看Kim等人WO 2013/101830)。可用
甲醇中的甲醇钠、然后是氯化铵处理腈67,得到三唑脒68。肼酰亚胺酸酰胺69可通过用乙醇
中的水合肼处理脒68而获得。
方案12
[0113] 方案13描述了咪唑酯中间体75(相应的脒和氨基腙中间体的前体,参看方案3和12)的合成,其用于合成式I化合物的咪唑变体。腈70(可市售获得或使用标准亲核取代化学
反应来制备)转化为相应的亚氨酸酯盐酸盐71可通过利用文献方法完成(参看Kolb等人
US2003/0153728)。使用2步过程,化合物71可用二胺72a环化并使用氧化剂如MnO2进一步芳
化为咪唑74(参见Doherty等人US2004/0157845)。咪唑74可接着通过与不同亲电试剂如卤
代烷(SN2化学过程)、酰基卤或杂芳基/芳基卤(SNAr化学过程)和碱如氢化钠或三乙胺反应
被RC1基团取代以获得化合物75。或者,RC1基团(例如,烷基或芳基)可较早地并入二胺72b中以在环化/芳化工序之后立即提供化合物75。
方案13
本发明的药学上可接受的盐
[0114] 第二方面,本发明涉及一种药物组合物,其包含上述实施方案的任一项中的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0115] 在本文所述的所有情况下,术语“化合物”还包括化合物的药学上可接受的盐,不管短语“药学上可接受的盐”是否实际上使用。如本文所使用的短语“药学上可接受的盐”是指式I’、式I或表I的化合物的药学上可接受的有机盐或无机盐。式I’、式I或表I的化合物的药学上可接受的盐用于药物中。然而,不为药学上可接受的盐可用于制备式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐。药学上可接受的盐可涉及包括另一种分子如乙酸根离子、
琥珀酸根离子或其他反离子。反离子可以是任何有机片段或无机片段,其能稳定母化合物
上的电荷。此外,药学上可接受的盐可在其结构中具有一个以上带电原子。其中多个带电原
子的实例为药学上可接受的盐的一部分可具有多个反离子。因此,药学上可接受的盐可具
有一个或多个带电原子和/或一个或多个反离子。
[0116] 本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括源自自化合物与无机酸有机酸或碱的那些盐。在一些实施方案中,盐可在化合物的最终分离和纯化期间原位制备。在其他实施
方案中,盐可在单独的合成步骤中由游离形式的化合物来制备。
[0117] 当式I’、式I或表I的化合物为酸性或含有足够酸性的生物等电体时,合适的“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)所制备的盐。源自自
无机碱的盐包括铝盐、铵盐、盐、铜盐、三价盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、三价锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。具体的实施方案包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。源自自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下化合物的盐:伯、仲及叔胺;取代胺,包括天然存在的取代胺;
环胺和碱离子交换树脂,如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
[0118] 当式I’、式I或表I的化合物为碱性或含有足够碱性的生物等电体时,盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)来制备。这类酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑
磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸酒石酸对甲苯磺酸等。具体的实施方案包括柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。其他示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐(即,1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
[0119] 上述药学上可接受的盐及其他典型的药学上可接受的盐的制备更充分地描述于Berg等人的"Pharmaceutical Salts,"J.Pharm.Sci.,1977:66:1-19中,该文献以引用的方
式整体并入本文。
[0120] 除本文所述的化合物之外,其药学上可接受的盐也可用于组合物中以治疗或预防本文中所鉴定的病症。
[0121] 在本文所述的所有情况下,术语“化合物”还包括化合物的药学上可接受的盐,不管短语“药学上可接受的盐”是否实际使用。
药物组合物和施用方法
[0122] 本文所公开的化合物及其药学上可接受的盐可配制成药物组合物或“制剂”。
[0123] 代表性的制剂是通过将式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。合适的载体、稀释剂和赋形剂为本领域技术人员所熟知并且
包括以下材料,如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水溶胀性的聚合物、亲水性或疏水性的材
料、明胶、油类、溶剂、水等。所用的具体载体、稀释剂或赋形剂将取决于待配制的式I’、式I或表I的化合物的手段和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为能够安全(GRAS通常认为
是安全的)向哺乳动物施用进行选择。一般说来,安全的溶剂是无毒含水溶剂如水及其他无
毒溶剂,其可溶于或可混溶于水中。合适的含水溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可包括其他类型的赋形剂,如一种或多种缓冲剂、稳定剂、抗粘附剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、吸附剂、涂层(例如,肠溶或缓慢释放)防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂甜味剂、芳香剂、调味剂及其他已知的添加剂以提供药物(即,式I’、式I或表I的化合物或其药物组合物)的精致外观或有助于制造药物产品(即,药剂)。
[0124] 制剂可使用常规的溶解和混合过程来制备。例如,将原料药物(即,式I’、式I或表I的化合物、其药学上可接受的盐、或该化合物的稳定形式,如与环糊精衍生物或其他已知复合剂的复合物)在上述的一种或多种赋形剂的存在下溶于合适的溶剂。将具有所需纯度的
化合物任选与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂混合,呈冻干制剂磨碎粉末
或水溶液的形式。可通过在周围温度下、在适当的pH下以及在所需纯度下与生理上可接受
的载体混合来进行配制。制剂的pH主要取决于化合物的具体用途和浓度,但可在约3至约8
的范围内。当本文所述的试剂是通过溶剂法形成的固体无定形分散体时,当形成混合物时
可立即将添加剂添加到喷雾干燥溶液中,如将添加剂溶解或悬浮在呈浆液形式的溶液中,
接着可对其进行喷雾干燥。作为选择地,添加剂可在喷雾干燥过程之后添加以有助于最终
配制产物的形成。
[0125] 通常将式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐配制成药物剂型以提供药物的容易控制的剂量并且使得患者能够依从所开出的方案。式I’、式I或表I的化合物或其
药学上可接受的盐的药物制剂可针对各种施用途径和类型来制备。同一化合物可存在各种
剂型,因为不同医学情况可保证不同的施用途径。
[0126] 可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的受试者和具体的施用模式而变化。例如,旨在用于人口服的时间释放制剂可含有大约1至1000mg与适当
且适宜量的载体材料混合的活性材料,载体材料可在总组合物的约5至约95%(重量:重量)
之间变化。可制备药物组合物以提供用于施用的容易测量的量。例如,旨在用于静脉内输注
的水溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液,以便可以约30mL/小时的速率输注合适
的体积。作为一般性提议,所施用的抑制剂的初始药学有效量将在每剂量约0.01-100mg/kg
范围内,即每天约0.1至20mg/kg患者体重,其中所用化合物的典型初始范围为0.3至15mg/
kg/天。
[0127] 本文所使用的术语“治疗有效量”意指研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的引发组织、系统、动物或人的生物或药物反应的活性化合物或药物试剂的量。待施用的
化合物的治疗或药学有效量将取决于这些注意事项,并且为改善、医治或治疗疾病或病症
或一种或多种症状所必需的最小量。
[0128] 式I’、式I或表I的的药物组合物将以如下方式进行配制、给药和施用,即,施用的量、浓度、方案、过程、媒介物和途径,与良好的医疗实践一致。在本上下文中所考虑到的因素包括被治疗的具体病症、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床情况、病症的原因、试
剂的递送部位、施用方法、施用的时间安排及执业医师已知的其他因素,如个体患者的年
龄、体重和反应。
[0129] 术语“预防有效量”是指有效预防或基本上减小获得疾病或病症的机会或在获得其之前降低该疾病或病症的严重性或在症状发展之前降低其一种或多种症状的严重性的
量。一般说来,预防措施被分为初级预防(为了预防疾病的发展)和二级预防(其中疾病已经
发展且患者被保护以免此过程恶化)。
[0130] 可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂是在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒的那些,并且包括缓冲剂,如磷酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸;抗氧化剂,包括抗坏血酸和甲硫氨酸;防腐剂(如十八烷基二甲基苄基氯化铵;氯化六烃季铵;苯扎氯铵、氯化苄乙氧
铵;苯酚、丁醇或苯甲醇;对羟苯甲酸烷酯,如对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯;儿茶酚;
间苯二酚;环己醇;3-戊醇;和间甲酚);蛋白质,如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸,如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖及其他碳水化合物,包括葡萄糖、甘露糖、或糊精;螯合剂,如EDTA;糖类,如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇;成盐反离子,如钠;金属络合物(例如,Zn-蛋白络合物);
和/或非离子型表面活性剂,如TWEENTM、PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)。活性药物成分也可
包封在所制备的微胶囊中,例如,通过凝聚技术或通过界面聚合,例如分别是羟甲基纤维素
或明胶-微胶囊和聚-(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊;在胶态药物递送系统(例如,脂质体、白蛋
白微球体、微乳液、纳米粒子纳米胶囊)中或在粗乳液中。这类技术公开于Remington's:
The Science and Practice of Pharmacy,第21版,University of the Sciences in 
Philadelphia,Eds.,2005(此后称为“Remington’s”)中。
[0131] “受控的药物递送系统”以精确控制方式向体内供应药物,以适合药物和被治疗的病状。主要目的是在作用位点处实现治疗药物浓度持续所需时间。术语“控制释放”经常用
于指代改变药物从剂型中的释放的各种方法。此术语包括标记为“延长释放”、“延迟释放”、“改变释放”或“维持释放”的制剂。一般说来,可对本文所述试剂的控制释放提供使用广泛多种聚合载体和控制释放系统,包括溶蚀性和非溶蚀性的基质、渗透控制装置、各种储层装
置、肠溶包衣及多微粒控制装置。
[0132] “持续释放制剂”是控制释放的最常见应用。合适的持续释放制剂的实例包括含有该化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质,所述基质呈成型物品形式,例如薄膜或微胶
囊。持续释放基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如,聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸与γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物、非可降解
乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-羟基乙酸共聚物及聚-D-(-)-3-羟丁酸。
[0133] 也可制备“立即释放制剂”。这些制剂的目标是使药物尽可能快地进入血液和进入作用位点中。例如,对于快速溶解,大多数片剂设计成经受快速崩解为颗粒剂并随后解聚成
细粒。这提供了暴露于溶解介质的更大表面积,产生更快的溶解速率。
[0134] 本文所述的试剂可并入溶蚀性或非溶蚀性的聚合基质控制释放装置中。溶蚀性基质意指水溶蚀性或水溶胀性或水溶性,此意义在于可溶蚀或可溶胀或可溶于纯水中或要求
酸或碱的存在以充分电离聚合基质以造成溶蚀或溶解。当与使用的水相环境接触时,溶蚀
性聚合基质吸水并形成包封本文所述的试剂的水溶胀的凝胶或基质。水溶胀的基质逐渐溶
蚀、溶胀、崩解或溶解于使用的环境中,由此控制本文所述的化合物向使用环境中的释放。
此水溶胀基质的一种成分是水溶胀性、溶蚀性或可溶性的聚合物,其一般可被描述为渗透
聚合物、水凝胶或水溶胀性聚合物。这类聚合物可以是直链、支链、或交联的。聚合物可以是均聚物或共聚物。在某些实施方案中,其可以是源自乙烯基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、聚氨酯、酯及氧化物单体的合成聚合物。在其他实施方案中,其可以是天然存在的聚合物的衍生
物,如多糖(例如几丁质、壳聚糖、葡聚糖及支链淀粉;琼脂树胶、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍树胶、卡拉胶、印度胶、瓜尔胶、黄原胶及硬葡聚糖)、淀粉(例如糊精和麦芽糖糊精)、亲水胶体(例如果胶)、磷脂(例如卵磷脂)、藻酸盐(例如藻酸铵、藻酸钠、藻酸钾或藻酸钙、藻酸丙二醇酯)、明胶、胶原蛋白及纤维素制品。纤维素制品为通过糖重复单元上的至少一部分羟基与化合物反应形成酯连接或醚连接的取代基而被改性的纤维素聚合物。例
如,纤维素乙基纤维素具有连接到糖重复单元上的醚连接的乙基取代基,而纤维素醋酸
维素具有酯连接的醋酸酯取代基。在某些实施方案中,用于溶蚀性基质的纤维素制品包括
水溶性和水溶蚀性的纤维素制品,包括例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲
基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素(HPC)、醋酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、醋酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟基丙基甲基纤维素
(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟基丙基甲基纤维素醋酸酯偏苯三酸酯(HPMCAT)及乙基羟基乙基
纤维素(EHEC)。在某些实施方案中,纤维素制品包括各种等级的低粘度(小于或等于50,000
TM
道尔顿的MW,例如,Dow Methocel 系列E5、E15LV、E50LV及K100LY)和高粘度(大于50,000道尔顿的MW,例如,E4MCR、E10MCR、K4M、K15M和K100M及MethocelTMK系列)HPMC。HPMC的其他可市售类型包括Shin Etsu Metolose 90SH系列。
[0135] 可用作溶蚀性基质材料的其他材料包括但不限于支链淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物( Rohm America,Inc.,Piscataway,New Jersey)及其他丙烯酸衍
生物,如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯、及氯化(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯的均聚物和共聚物。
[0136] 作为选择地,本发明的试剂可通过非溶蚀性基质装置来施用或并入非溶蚀性基质装置中。在这类装置中,本文所述的试剂分布在惰性基质中。该试剂通过经由惰性基质扩散
来释放。适用于惰性基质的材料的实例包括不溶性塑料(例如,丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲
酯共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯)、亲水聚合物(例如,乙基纤维素、醋酸纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(又名交联聚维酮)及脂肪化合物(例如,巴西棕榈蜡、微晶蜡及甘油三酯)。这类装置
进一步描述于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版(2000)中。
[0137] 如上所述,本文所述的试剂也可并入渗透控制装置中。这类装置一般包括含有一种或多种如本文所述的试剂的核心及包围核心的水可渗透的、非溶解和非溶蚀的包衣,该
包衣控制水从使用的水相环境流入核心中以便通过将一部分或整个核心挤压到使用环境
中使药物释放。在某些实施方案中,包衣为聚合的、水可渗透的,并且具有至少一个递送口。
渗透装置的核心任选包括通过这类半透膜从周围环境中吸水的渗透剂。包含于此装置的核
心中的渗透剂可为水溶胀性亲水聚合物或其可为渗透剂,又名osmagent。在装置内产生压
力,迫使一种或多种试剂经由孔口(其尺寸经设计以使溶质扩散最少,同时防止流体静压头
的累积)从装置中出来。渗透控制装置的非限制性实例公开于美国专利申请序列号09/495,
061中。
[0138] 存在于核心中的水溶胀性亲水聚合物的量在约5至约80wt%范围内(包括例如10至50wt%)。核心材料的非限制性实例包括亲水性乙烯基和丙烯酸类聚合物、多糖如藻酸
钙、聚、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯)酸、聚(甲基丙烯)酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、具有疏水性单体的PVA/PVP共聚物和PVA/PVP共聚物,如甲基丙烯酸甲酯、乙酸乙烯酯等、含有大PEO嵌
段的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、卡拉胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟基丙基纤维素
(HPC)、羟基丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)及羧乙基纤维素(CEC)、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶以及淀粉羟基乙酸钠。其他材料包括水凝胶,其包含可通过加成或通
过缩聚形成的的聚合物的互穿网络,其组分可包含亲水性和疏水性单体,如刚刚提及的那
些。水溶胀性亲水聚合物包括但不限于PEO、PEG、PVP、交联羧甲基纤维素钠、HPMC、淀粉羟基乙酸钠、聚丙烯酸及交联形式或其混合物。
[0139] 核心也可包括渗透剂(或osmagent)。存在于核心中的渗透剂的量在约2至约70wt%范围内(包括例如10至50wt%)。合适的渗透剂的典型类别是水溶性有机酸、盐及糖,
其能够吸水以便借此实现穿过周围包衣屏障的渗透压梯度。典型有用的渗透剂包括但不限
硫酸镁、氯化镁、氯化钙氯化钠、氯化锂、硫酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾、硫酸钠、甘露糖醇、木糖醇、尿素、山梨糖醇、肌醇、子糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、柠檬酸、丁二酸、酒石酸及其混合物。在某些实施方案中,渗透剂为葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、氯化钠,包括其组合。
[0140] 药物递送速率受到以下因素的控制,如包衣的渗透性和厚度、含药层的渗透压、水凝胶层的亲水程度以及装置的表面积。本领域技术人员应理解,增加包衣的厚度将降低释
放速率,而以下任一项将提高释放速率:增加包衣的渗透性;提高水凝胶层的亲水程度;增
加含药层的渗透压;或增加装置的表面面积。
[0141] 在某些实施方案中,在这类渗透装置的操作期间在挤出流体中夹带本文所述的试剂的颗粒是理想的。为了使颗粒能够充分被夹带,在颗粒有机会迁入片剂核心中之前,将试
剂药物形式分散在流体中。完成此举的一个手段是通过添加崩解剂,崩解剂被用来将压缩
核心粉碎成其微粒组分。标准崩解剂的非限制性实例包括材料如淀粉羟基乙酸钠(例如
TM TM TM
Explotab CLV)、微晶纤维素(例如Avicel )、微晶硅化纤维素(例如ProSoIv )和交联羧甲
基纤维素钠(例如Ac-Di-SolTM)及本领域技术人员已知的其他崩解剂。取决于具体的制剂,
一些崩解剂将优于其他。若干崩解剂趋向于当其用水溶胀时形成凝胶,由此阻止药物由装
置的递送。非胶凝、非溶胀的崩解剂当水进入核心时提供药物粒子在核心内的更快分散。在
某些实施方案中、非胶凝、非溶胀的崩解剂为树脂,例如离子交换树脂。在一个实施方案中,树脂为AmberliteTMIRP 88(可从Rohm和Haas,Philadelphia,PA获得)。当使用时,崩解剂以
在约1-25%的核心试剂范围内的量存在。
[0142] 渗透装置的另一实例为渗透胶囊。胶囊壳或胶囊壳的部分可为半透性的。胶囊可由粉末或液体填充,所述粉末或液体是由本文所述的试剂、吸水以提供渗透压的赋形剂、
和/或水溶胀性聚合物或任选溶解赋形剂组成。胶囊核心也可被制成使得其具有双层或多
层试剂,类似于双层、三层或如上所述的同心几何结构。
[0143] 适用于本发明的另一类渗透装置包括包衣的可溶胀片剂,例如如EP378404中所述。包衣的可溶胀片剂包含片剂核心,该核心包含本文所述的试剂和溶胀性材料,优选亲水
聚合物,其用膜包衣,膜上含有洞或孔,通过它们在水性使用环境中亲水聚合物可挤压和运
载试剂。作为选择地,膜可含有聚合或低分子量的水溶性造孔剂。造孔剂溶于水性使用环境
中,提供亲水聚合物穿过并且试剂可挤出的孔。造孔剂的实例为水溶性聚合物如HPMC、PEG,和低分子量化合物如甘油、蔗糖、葡萄糖及氯化钠。另外,可通过使用激光或其他机械手段
在包衣中钻洞而在包衣中形成孔。在此类渗透装置中,膜材料可包含任何成膜聚合物,包括
水可渗透或不可渗透的聚合物,只要沉积在片剂核心上的膜为多孔的或含有水溶性造孔剂
或具有供水进入和药物释放的肉眼可见的孔。此类持续释放装置的实施方案也可为多层
的,如EP378404中所述。
[0144] 当本文所述的试剂为液体或油,如脂质媒介物制剂,例如如WO05/011634中所述时,渗透控制释放装置可包括软凝胶或以复合壁形成并包含液体制剂的明胶胶囊,其中该
壁包括在胶囊外表面上形成的屏障层、在屏障层上形成的可膨胀层及在可膨胀层上形成的
半透层。递送口连接液体制剂与水性使用环境。这类装置描述于例如US6419952、
US6342249、US5324280、US4672850、US4627850、US4203440及US3995631中。
[0145] 如上进一步所述,本文所述的试剂可以微颗粒物形式提供,尺寸一般在约10μm至约2mm范围内(包括例如直径为约100μm至1mm)。这类多微粒可包装在例如胶囊如明胶胶囊
或由水溶性聚合物如HPMCAS、HPMC或淀粉形成的胶囊中;以在液体中的混悬液或浆液形式
给药;或其可通过压制或本领域中已知的其他工艺制成片剂、囊片或丸剂。这类多微粒可通
过任何已知工艺制得,如湿式和干式的制粒法、挤出/滚圆、辊式压紧、熔化冻结或通过喷雾包衣种核。例如,在湿式和干式制粒法中,本文所述的试剂和任选的赋形剂可粒化以形成具
有所需尺寸的多微粒。
[0146] 试剂可并入微乳液中,微乳液一般是热力学稳定的两种不混溶液体的各向同性清澈的分散体,如油和水,其通过表面活性剂分子的界面膜加以稳定(Encyclopedia of 
Pharmaceutical Technology,New York:Marcel Dekker,1992,第9卷)。对于微乳液的制
备,表面活性剂(乳化剂)、助表面活性剂(助乳化剂)、油相及水相是必需的。合适的表面活
性剂包括适用于制备乳剂的任何表面活性剂,例如,通常用于制备霜剂的乳化剂。助表面活
性剂(或“助乳化剂”)一般选自聚甘油衍生物、甘油衍生物及脂肪醇的组。优选的乳化剂/助乳化剂组合通常但不一定选自由以下组成的组:单硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯;聚
乙二醇和乙二醇棕榈酰硬脂酸酯;以及辛酸和癸酸甘油三酯及油酰基聚乙二醇甘油酯。水
相不仅包含水,而且通常包含缓冲剂、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇,优选低分子量聚乙二醇
(例如PEG 300和PEG 400)、和/或甘油等,而油相通常包含例如脂肪酸酯、改性的植物油、硅氧烷油、甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物、PEG的单酯和二酯(例如,油酰基聚乙二
醇甘油酯)等。
[0147] 本文所述的化合物可并入药学上可接受的纳米颗粒、纳米球和纳米胶囊制剂中(Delie和Blanco-Prieto,2005,Molecule 10:65-80)。纳米胶囊一般可以稳定和可重现的
方式包封化合物。为了避免由于细胞内聚合物超载所致的副作用,可使用能在体内降解的
聚合物(例如,生物可降解的聚烷基-氰基丙烯酸酯纳米颗粒)设计超细粒子(尺寸约0.1μ
m)。这类粒子在现有技术中有描述。
[0148] 用本发明化合物包衣的可植入装置是本发明的另一实施方案。化合物也可包衣在可植入医疗装置如珠粒上,或用聚合物或其他分子助配制,以提供“药物贮库”,由此容许药物以比施用药物水溶液更长的时间段进行释放。合适的包衣及被包衣的可植入装置的一般
制备描述于美国专利号6,099,562;5,886,026;和5,304,121中。包衣通常为生物相容性
合材料,如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。包衣可任选地由氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的合适外包衣进一
覆盖以赋予组合物的控制释放特征。
[0149] 制剂包括适用于本文详述的施用途径的那些。制剂可方便地以单位剂型存在并且可通过药剂学领域中公知的任一种方法来制备。技术和制剂通常见于Remington’s中。所述
方法包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般说来,制剂通过
将活性成分与液体载体或精细的固体载体或这两者均匀且紧密地缔合,然后必要时使产物
成型来制备。
[0150] 术语“施用”与本发明的化合物、组合物或制剂相关时意指将化合物引入到需要治疗的动物体系中。当本发明化合物以与一种或多种其他活性剂的组合形式提供时,“施用”
及其变型均应当理解为包括同时和/或连续引入化合物和其他活性剂。
[0151] 本文所述的组合物可全身或局部施用,例如:经口(例如使用胶囊、粉剂、溶液、混悬液、片剂、舌下片剂等)、通过吸入(例如,用气溶胶、气体、吸入器、喷雾器等)、向(例如,使用滴耳剂)、局部地(例如,使用霜剂、凝胶、擦剂、洗剂、膏剂、糊剂、经皮贴剂等)、眼部(例如,用滴眼剂、眼用凝胶、眼用软膏)、直肠(例如,使用灌肠剂或栓剂)、经鼻、向颊、阴道(例如,使用冲洗剂、宫内避孕器、阴道栓剂、阴道环或片等)、经由植入储层等等、或胃肠外施用,取决于被治疗的疾病的严重性和类型。如本文所用的术语“胃肠外”包括但不限于皮下、静脉内、肌内、关节内、滑液内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内及颅内注射或输注技术。优选地,经口、腹膜内或静脉内施用组合物。
[0152] 本文所述的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服施用,包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳
剂、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外,液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂,例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体说来,棉籽油花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氢化呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀释剂之外,口服组合物还可包含佐剂如润湿剂、
乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、及芳香剂。
[0153] 用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂。在这类固体剂型中,将活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二
钙和/或以下各物混合:a)填充剂或增量剂,如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸,b)粘合剂,例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯胶,c)湿润剂,如甘油,d)崩解剂,如琼脂--琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠,e)溶解延缓剂,如石蜡,f)吸收加速剂,如季铵化合物,g)润湿剂,例如像十六醇和单硬脂酸甘油酯,h)吸附剂,如高岭土膨润土,以及i)润滑剂,如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。片剂可未加包衣或可通过已知技术来包衣,包
括微囊化以掩盖令人不快的味道或延迟在胃肠道中的崩解和吸收且由此提供更长时间的
持续作用。例如,可采用时间延迟材料,如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯,单独或与蜡
组合。可采用水溶性味道掩盖材料,如羟基丙基-甲基纤维素或羟基丙基-纤维素。
[0154] 适用于口服施用的式I’、式I或表I的化合物制剂可被制备成离散单元,如片剂、丸剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆剂或酏剂。旨在用于口服使用的化合物制剂可根据药物组合物制造领域已知的任
何方法来制备。
[0155] 压制片可通过以下操作来制备:在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分,如粉剂或颗粒剂,任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性的或分散剂混合。
模制片可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物来制
备。
[0156] 用于口服使用的制剂还可以呈硬明胶胶囊形式,其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合;或者呈软明胶胶囊形式,其中活性成分与水溶性载体如
聚乙二醇或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
[0157] 活性化合物也可呈如上所述的具有一种或多种赋形剂的微囊化形式。
[0158] 当水性混悬液需要口服使用时,将活性成分与乳化剂和悬浮剂合并。如果需要的话,可添加某些甜味剂和/或调味剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖来配制。这类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂及抗氧化剂。
[0159] 本文所述的组合物的无菌可注射形式(例如,供胃肠外施用)可为水性或油性的混悬液。这些混悬液可根据本领域中已知的技术,使用合适的分散或润湿剂及悬浮剂来配制。
无菌可注射制剂也可为在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬
液,例如,在1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中,可以采用的是水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。另外,无菌的不挥发油按照惯例用作溶剂或悬浮介质。出于此目的,
可采用任何刺激性少的不挥发油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸,如油酸及其甘
油酯衍生物适用于制备可注射剂,天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油也是如此,
特别是它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂,如
羧甲基纤维素或药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬液)的配制中常用的类似分散剂。其
他常用的表面活性剂如Tweens、Spans及其他乳化剂或药学上可接受的固体、液体或其他剂
型的制造中常用的生物利用度增强剂也可用于可注射制剂的目的。
[0160] 油性混悬液可通过将式I’、式I或表I的化合物悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或在矿物油如液体石蜡中来配制。油性混悬液可含有增稠剂,例如蜂蜡、固
体石蜡或十六醇。可添加甜味剂(如上所列出的那些)和调味剂以提供可口的口服制剂。这
些组合物可通过添加抗氧化剂如丁基化羟基苯甲醚或α-生育酚来防腐。
[0161] 式I’、式I或表I的化合物的水性混悬液含有与适用于制造水性混悬液的赋形剂混合的活性材料。这类赋形剂包括悬浮剂如羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲
基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶;及分散剂或润湿剂如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬
脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇)的缩合产物、环氧乙烷与衍
生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。水性
混悬液还可含有一种或多种防腐剂,如乙基或正丙基对羟基-苯甲酸盐;一种或多种着色
剂;一种或多种调味剂及一种或多种甜味剂,如蔗糖或糖精。
[0162] 可注射制剂可例如通过保留细菌的过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌,该无菌固体组合物可在使用之前溶解或分散在无菌水或其他无菌可注射
介质中。
[0163] 为了延长本文所述化合物的作用,常需要减慢来自皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过利用具有不良水溶性的结晶或非结晶材料的液体悬浮液实现。化合物的吸
收速度则取决于其溶解速度,而其溶解速度又可取决于晶体尺寸和结晶形式。作为选自地,
胃肠外施用的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中实现。可注
射贮库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成化合物的微囊化基质
而制得。取决于化合物与聚合物的比率及所采用的具体化合物的性质,可控制化合物释放
的速度。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库型可注射制剂
还通过将化合物保留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
[0164] 可注射溶液或微乳液可通过局部弹丸注射引入患者的血液中。作为选择地,以维持本化合物的恒定循环浓度的方式施用溶液或微乳液可以是有利的。为了维持这样的恒定
浓度,可利用连续静脉内递送装置。这类装置的一个实例是Deltec CADD-PLUSTM型号5400静
脉内
[0165] 用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂,其可通过将本文所述的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、蜂蜡、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备,其在周围温度下
为固体,但在体温下为液体并因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。适用于阴道
施用的其他制剂可呈现为子宫托、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾。
[0166] 本文所述的药物组合物通常还可局部施用,尤其是治疗的目标包括通过局部施用容易到达的区域或器官,包括眼、耳、皮肤或下肠道的疾病。合适的局部制剂容易为这些区
域或器官的每一者所制备。
[0167] 用于本文所述的化合物的局部或经皮施用的剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体以及需要时任何所需的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、及滴眼剂也在本发明的范围内。
另外,本发明使用经皮贴剂,其具有提供化合物向体内的受控递送的附加优点。这类剂型可
通过将化合物溶解或分散在适当的介质而制成。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤
的通量。该速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中得到控
制。用于下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。还可
使用局部经皮贴剂。
[0168] 对于局部使用,药物组合物可在含有悬浮或溶于一种或多种载体的活性组分的合适的膏剂中配制。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体矿脂、白
矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡及水。作为选择地,药物组合物可在含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性组分的合适的洗剂或霜剂中配制。合适
的载体包括但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨酸酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂
醇、2辛基月桂醇、苯甲醇及水。
[0169] 对于眼科使用,药物组合物可被配制为在等渗的、pH受调节的无菌盐水中的微粉化混悬液,或优选地配制为在等渗的、pH受调节的无菌盐水中的溶液,有或没有防腐剂如氯
化苯甲烃铵。作为选择地,对于眼科使用,药物组合物可在膏剂如矿脂中配制。对于眼或其
他外部组织例如口腔和皮肤的治疗,制剂可作为局部膏剂或霜剂来施用,其含有例如0.075
至20%w/w的量的一种或多种活性成分。当在膏剂中配制时,活性成分可与油基、石蜡或水
可混溶的软膏基质一起使用。
[0170] 作为选择地,可用水包油乳膏基质将该活性成分配制成乳膏。如果需要的话,乳膏基质的水相可包括多元醇,即具有两个或更多个羟基的醇,如丙二醇、丁烷1,3-二醇、甘露
糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部制剂可理想地包含经由
皮肤或其他累及区域增强活性成分的吸收或渗透的化合物。这类真皮渗透增强剂的实例包
括二甲亚砜及相关类似物。
[0171] 使用式I’、式I或表I的化合物制备的乳剂的油相可由已知成分按照已知的方式组成。虽然该相可仅包含一种乳化剂(或者称为乳化剂(emulgent)),但它可理想地包含至少
一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油两者的混合物。可纳入亲水性乳化剂以及用作稳定剂
的亲脂性乳化剂。在一些实施方案中,乳化剂包括油和脂肪两者。总之,有或者没有稳定剂
的乳化剂构成所谓的乳化蜡,并且该蜡同油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质,其形成
霜剂制剂的油性分散相。适用于式I’、式I或表I的化合物的制剂中的乳化剂和乳化稳定剂
包括TweenTM-60、SpanTM-80、十八醇十六醇混合物、苯甲醇、十四烷醇、甘油基单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。
[0172] 药物组合物还可通过鼻气溶胶或通过吸入施用。这类组合物是根据药物配制领域中众所周知的技术来制备并且可被制备成盐水中的溶液,采用苯甲醇或其他合适的防腐
剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或其他常规的溶解或分散剂。适用于肺内或鼻施用的制剂具有例如在0.1至500微米范围内的粒度(包括介于0.1与500微米之间的
粒度,以如0.5、1、30、35微米等的增量),其通过经由鼻腔通道快速吸入或通过经由口腔吸入以到达肺泡囊来施用。
[0173] 使用的药物组合物(或制剂)可以多种方式包装,取决于用于施用药物的方法。通常,用于分配的制品包括其中沉积有适当形式的药物制剂的容器。合适的容器为本领域技
术人员众所周知并且包括材料如瓶(塑料和玻璃)、小药囊、安瓿、塑料袋、金属筒等。该容器还可包括防干扰装置以防止轻易接触包装的内容物。另外,容器上贴有描述容器内容物的
标签。该标签还可包括适宜的警告。
[0174] 制剂可以单位剂量或多剂量的方式包装于容器中,例如密封的安瓿和小瓶中,并且可在冷冻干燥(冻干)条件下保存,仅需要在使用之前立即添加无菌液体载体,例如水,以
供注射。临时注射溶液和混悬液可从先前所述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂来制备。优选
的单位剂量制剂是含有日剂量或单位每日亚剂量(如上文所述)或其适宜分率的活性成分
的那些。
[0175] 另一方面,式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐可以包含兽用载体的兽用组合物形式配制。兽用载体是可用于组合物施用目的的材料并且可为固体、液体或气
态材料,或者,其呈惰性或为兽医领域中所接受并且与活性成分相容。这些兽用组合物可经
非肠道、口服或通过任何其他所需途径施用。
治疗方法
[0176] 另一方面,本发明涉及通过在有此需要的患者中单独或以组合形式使用sGC刺激物或其药学上可接受的盐或包含它们的药物组合物对某些病症的治疗方法。
[0177] 本公开内容涉及可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激物、其药物制剂及其用途,单独或以与一种或多种额外试剂组合用于治疗和/或预防各种疾病,其中NO浓度的提高或cGMP
浓度的提高可能是合适的。
[0178] 组织中的NO产生增加或cGMP浓度提高导致血管舒张、血小板凝聚和粘附的抑制、抗高血压效应、抗重建效应、抗纤维化、抗细胞凋亡效应、抗炎效应及神经元信号传输效应,以及其他效应。
[0179] 在其他实施方案中,本文所公开的化合物是sGC刺激物,其可用于预防和/或治疗生物系统(例如人体)中以不合需要降低NO的生物利用度和/或敏感性为特征的疾病和病
症,例如与氧化应激或氮化应激的情况有关的那些。
[0180] 本文所用的术语“心血管疾病”(或“心血管病症”)是指基于循环器官如心脏、血管(动脉、毛细血管和静脉)或这两者的异常症状的疾病。该术语还包括影响心血管系统的任何疾病,一般来说尤其包括心脏病、脑血管疾病、肾、肝及相关器官的血管疾病、或肺及外周动脉疾病。
[0181] “sGC相关的心血管疾病”是已知或据推测涉及NO/sGC/cGMP系统的疾病或是可通过sGC激活/刺激、通过NO合酶的激活、或通过添加NO或NO供体或NO前体如L-精氨酸或L-瓜
氨酸、或通过抑制负责分解cGMP的PDE(磷酸二酯酶)或以上方法的任何组合而得以治疗或
预防的心血管疾病。
[0182] 本文所用的术语“血管舒张”是指血管的扩张。这是由血管壁(具体说来,大静脉、大动脉及较小动脉)内的平滑肌细胞松弛所引起。本质上,该过程与“血管收缩”相反,血管收缩是血管的变窄。当血管扩张时,血流量由于血管阻力降低而增加。因此,动脉血管(主要是小动脉)的扩张降低血压。反应可为内部的(由于周围组织中的局部过程)或外部的(由于
激素或神经系统)。另外,反应可局限于特定的器官(取决于具体组织的代谢需要,如在剧烈
运动期间),或其可为全身性的(见于整个体循环中)。
[0183] 本文所用的术语“血管收缩”是指由于肌肉收缩导致的血管变窄。血管收缩是身体借此来调节和维持平均动脉压(MAP)的一种机制。广义的血管收缩通常造成体循环血压的
升高,但其也可发生在特定的组织中,造成血流量的局部减少。
[0184] 本文所用的术语“支气管收缩”用于定义由于周围平滑肌的收紧所造成的肺中气道的缩窄,结果是出现咳嗽、喘鸣和呼吸短促。该病状具有许多原因,最常见的是哮喘。锻炼和变态反应可在另外无症状的个体中引起症状。其他病状如慢性阻塞性肺病(COPD)也可表
现出支气管收缩。
[0185] 在本公开内容中的术语“高血压”、“动脉高血压”或“高血压(HBP)”可互换使用并且是指极其常见且高度可预防的慢性病状,其中动脉的血压(BP)比正常或所需的更高。如果不适当地控制,其将代表若干严重心血管和肾脏病状的显著风险因素。高血压可为原发
性疾病,称为“原发性高血压”或“特发性高血压”,或其可由其他疾病引起或与其他疾病有关,在此情况下,其被归为“继发性高血压”。原发性高血压占所有病例的90-95%。
[0186] 本文所用的术语“难治性高血压”是指尽管同时使用三种属于不同抗高血压药类别的抗高血压剂仍然超过目标血压(通常小于140/90mmHg,但为患有并存糖尿病或肾病的
患者推荐小于130/80mmHg的较低目标)的高血压。需要四种或更多种药物来控制其血压的
人也被视为患有难治性高血压。高血压是糖尿病中极其常见的并存病状,肥胖、人种和年龄
因素影响~20-60%的糖尿病患者。在本文中将此类高血压称为“糖尿病性高血压”。在2型
糖尿病中,高血压经常表示为具有胰岛素抗性的代谢综合征的一部分,该综合征还包括中
枢性肥胖和血脂异常。在1型糖尿病中,高血压可反映糖尿病性肾病的发病。
[0187] 本文所用的“肺高血压(PH)”是以肺脉管系统(肺动脉、肺静脉及肺毛细血管)中的持续性血压升高为特征的疾病,其造成右心肥大,最终导致右心衰竭和死亡。PH的常见症状
包括呼吸短促、眩晕和晕厥,所有都因体力活动而加重。在无治疗下,诊断之后的半数预期
寿命是2.8年。PH以许多不同形式存在,根据其病因进行分类。类别包括肺动脉高血压
(PAH)、具有左心疾病的PH、与肺病和/或低血氧症有关的PH、由于慢性血栓性和/或栓塞性
疾病所致的PH及其他PH。PAH在一般人群中较为稀少,但发生率与某些常见病状如HIV感染、
硬皮病及镰状细胞病相关联而增加。其他形式的PH通常比PAH更常见,并且例如,PH与慢性
阻塞性肺病(COPD)的关联受到特别关注。肺高血压的当前治疗取决于疾病的阶段和机制。
[0188] 术语“冠状动脉病”是指其中向心脏肌肉的血液供应被部分或完全阻断(心脏肌肉或心肌的局部缺血)的病状。此减少的心肌血液供应可造成若干“急性心肌综合征”:胸痛
(“心绞痛(angina)”,也称为“心绞痛(angina pectoris)”,稳定型或不稳定型)及不同类型的心脏病发作(“心肌梗塞”或MI)。冠状动脉病的一个常见原因是“动脉粥样硬化”,其是指动脉的硬化,这是由于动脉壁中的脂肪沉积,然后可通过形成动脉粥样硬化斑进展,动脉
变得更窄并最终阻断通向动脉的血流。此动脉粥样硬化过程不仅可累及心脏动脉,而且也
可累及其他动脉。血凝块是阻塞动脉的最常见原因,因为动脉通常因动脉粥样硬化斑块(粥
样斑)而被部分堵塞,粥样斑可破裂或撕裂,导致凝块形成。偶而,冠状动脉病由冠状动脉痉挛造成,其可自发地发生或由于使用某些药物(例如古柯碱、烟碱)所致。罕见地,冠状动脉
病的原因是先天缺陷病毒感染(例如川崎氏病)、全身性红斑狼疮(狼疮)、动脉炎症(动脉
炎)、从心室行进到一个冠状动脉中的血凝块或机械损害(例如,因损伤或放射疗法造成)。
[0189] 本文所用的“不稳定型心绞痛”是指心绞痛症状模式的改变,包括心绞痛的延长或恶化以及严重症状的最新发病。
[0190] MI可划分为两种类型:“非ST段升高”MI和“ST段升高”MI。急性冠状动脉综合征的并发症取决于冠状动脉堵塞的程度、持续时间及位置。如果堵塞影响大量心肌,那么心脏将不能有效地泵送。如果堵塞切断通向心脏的电系统的血流,那么可能影响心脏节律。当心脏
病发作发生时,心肌的一部分死亡。死亡的组织及替代其的瘢痕组织不收缩。当心脏的其余
部分试图收缩时,瘢痕组织有时甚至扩张或膨胀。因此,存在更少能够泵送的肌肉。如果足
够多的肌肉死亡,那么心脏的泵送能力可降低,由此心脏不能满足身体对氧和血液的需要。
心力衰竭、低血压或这两者遂发展。如果超过一半的心肌损伤或死亡,那么心脏一般不能工
作且将可能发生严重的病废或死亡。
[0191] 本文所用的“心力衰竭”(HF)是左心室(LV)心肌重塑的进行性病症,导致复杂的临床综合征,其中受损的心脏功能和循环充血是关键特征,并且造成血液和营养素向身体组
织的递送不足。当心脏受损或过度工作并且不能泵出从体循环回到心脏的所有血液时发生
该病状。由于较少血液被泵出,回到心脏的血液倒流并且体液在身体的其他部分积聚。心力
衰竭还削弱肾脏处置钠和水的能力,进一步加剧体液潴留。心力衰竭的特征是自主神经功
能障碍、神经激素激活及细胞因子的过量产生,由此导致进行性循环衰竭。心力衰竭的症状
包括:在运动或休息及夜晚清醒(由于突然呼吸急促)时的呼吸困难(呼吸短促),两者都指
示肺水肿;全身疲劳或虚弱;足、踝及腿的水肿;快速体重增加;或慢性咳嗽,包括产生粘液或血液的。取决于其临床外观,心力衰竭被分为新发、短暂、急性、后急性或慢性。急性心力衰竭,即,需要紧急治疗的症状的快速或逐渐发病可再次发展或作为慢性心力衰竭变为失
代偿性的结果。术语“心力衰竭”常用于指代“慢性心力衰竭”。术语“充血性心脏衰竭(CHF)”或“充血性心力衰竭(CCF)”经常与慢性心力衰竭互换使用。心力衰竭的常见原因包括冠状
动脉病,包括先前的心肌梗塞(心脏病发作)、高血压、心房颤动、心脏瓣膜病、及心肌病。这些通过改变心脏的结构或功能引起心力衰竭。
[0192] 存在两种主要类型的心力衰竭:“射血分数减少的心力衰竭(HFREF)”,又名“由左心室收缩功能不全所致的心力衰竭”或“收缩性心力衰竭”;和“射血分数正常的心力衰竭
(HFPEF)”,又名“舒张性心力衰竭”或“具有正常射血分数的心力衰竭(HFNEF)”。射血分数是单次收缩期间从心脏泵出的血液占心脏中的比例。其是正常在50与75%之间的百分数。
[0193] 术语“急性”(如在“急性HF”中)用于意指发病快,且“慢性”是指长持续时间。慢性心力衰竭是一个长期状况,通常具有稳定治疗的症状。“急性失代偿性”心力衰竭是恶化的或失代偿性心力衰竭,指的是其中人可表征为具有心力衰竭体征和症状的改变而致使需要
紧急治疗或住院治疗的事件。心力衰竭也可发生在高输出量的情况(则其被称为“高输出量
心力衰竭”)中,其中心室收缩功能正常,但心脏不能处理血容量的大量扩增。
[0194] 在心血管生理学中,术语“射血分数(EF)”被定义为在每次心跳或心动周期时左心室和右心室中泵出的血液百分率。在由医学成像所允许的有限数学中,EF被用于右心室,其
经由肺动脉瓣将血液射入肺循环中;或左心室,其经由主动脉瓣将血液射入脑和体循环中。
[0195] 术语“射血分数正常的心力衰竭(HFPEF)”通常被理解为是指射血分数大于55%的心力衰竭的体征和症状的表现。其特征是左心室顺应性的降低,导致左心室的压力增加。在
HFPEF中由于不良的左心室功能,经常见到左心房尺寸的增加。存在提高的充血性心力衰
竭、心房颤动、及肺高血压的风险。风险因素是高血压、高脂血症、糖尿病、吸烟、及阻塞性睡眠呼吸暂停。在这类心力衰竭中,心脏肌肉良好收缩,但心室在舒张期不能良好地填充血
液。
[0196] 术语“具有减少的射血分数的心力衰竭(HFREF)”是指其中射血分数小于40%的心力衰竭。
[0197] 糖尿病是具有心力衰竭的患者中的常见共病态并且与不良后果有且可能削弱治疗功效。其他重要的共病态包括全身性高血压、慢性气流阻塞、睡眠呼吸暂停、认知功能障
碍、贫血、慢性肾病及关节炎。慢性左心衰竭常常与肺高血压的发展有关。某些共病态的发
生率因性别而不同:在女性中,高血压和甲状腺疾病更常见,而男性更常患有慢性阻塞性肺
病(COPD)、外周血管疾病、冠状动脉病及肾功能不全。抑郁症是心力衰竭的常见共病态且这
两种病状可能且常常彼此复杂化。恶病质一直被认为是心力衰竭的严重和常见并发症,影
响高达15%的所有心力衰竭患者并且与不良预后有关。心脏性恶病质被定义为在六个月期
间内至少6%体重的非水肿性、非自发性丢失。
[0198] 如本文所用的术语“心律失常”是指发生在超过90%有过心脏病发作的人中的异常心脏节律。有时,该问题出现在触发心跳的心脏部分并且心率可过于缓慢,其他时候,该
问题可导致心脏过于快速或不规则地搏动。有时,搏动信号不从心脏的一个部分传导到另
一部分并且心跳可减缓或停止。另外,没有死亡但具有不良血流量的心肌区域可为易激惹
的。这引起心脏节律问题,如心室性心搏过速或心室纤维性颤动。如果心脏完全终止泵送,
那么其可导致心搏停止。
[0199] “心包”是包围心脏的袋或膜。“心包炎”或此膜的炎症可由于心脏病发作而发展并且可造成发热、心包渗漏、覆盖肺的膜(胸膜)的炎症、胸腔积液、及关节疼痛。心脏病发作之后的其他并发症可包括二尖瓣的功能障碍、心肌破裂、心室壁的鼓包(心室动脉瘤)、血凝块、及低血压。
[0200] 术语“心肌病”是指心室的肌肉壁的结构和功能的进行性损伤。心肌病的主要类型是扩张型、肥厚型及缩窄型。心肌病经常引起心力衰竭的症状,并且其也可导致胸痛、晕厥
和猝死。
[0201] 术语“二尖瓣回流”、“二尖瓣反流”、“二尖瓣关闭不全”或“二尖瓣闭不全”是指其中心脏二尖瓣闭合不紧,从而允许血液回流到心脏的情况。结果是,血液不能穿过心脏或有效地到身体的其余部分,造成疲乏或呼吸短促。
[0202] 术语“睡眠呼吸暂停”是指最常见的睡眠障碍性呼吸病症。它是以气流的间歇性、周期性减少或完全停止为特征的病状,其可涉及或不涉及上气道的阻塞。存在三种类型的
睡眠呼吸暂停:阻塞性睡眠呼吸暂停(最常见的形式)、中枢性睡眠呼吸暂停及混合性睡眠
呼吸暂停。
[0203] “中枢性睡眠呼吸暂停(CSA)”是由脑至呼吸的正常信号中的功能障碍造成,而非气道的物理堵塞。呼吸运作的缺乏造成二氧化碳在血液中的增加,这可唤醒患者。CSA在一
般人群中较为罕见,但在具有收缩性心力衰竭的患者中相对较常出现。
[0204] 本文所用的术语“代谢综合征”、“胰岛素抗性综合征”或“综合征X”是指一组或一类代谢病状(腹部肥胖、空腹葡萄糖升高、“血脂异常”(即脂质水平升高)和血压升高(HBP)),其相比于偶然单独发生,更经常同时发生并且一同促进2型糖尿病和心血管疾病的
发展。代谢综合征的特征是以下特定脂质分布:甘油三酯增加、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-
胆固醇)减少且在一些情况下低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平中等升高,以及由于
组成风险因素的压力所致的“动脉粥样硬化疾病”的加速进展。存在几种类型的血脂异常:
“高胆固醇血症”是指胆固醇水平的升高。家族性高胆固醇血症是一种特殊形式的高胆固醇
血症,它是由于染色体19上的缺陷(19p13.1-13.3)造成。“高甘油酯血症”是指甘油酯水平
的升高(例如,“高甘油三酯血症”涉及升高水平的甘油三酯)。“高脂蛋白血症”是指脂蛋白水平的升高(除非另有说明,通常是LDL)。
[0205] 术语“脂肪变性”是指脂质在细胞内的异常滞留。其通常反映了甘油三酯合成和清除的正常过程的损伤。过量的脂肪在泡囊中积聚,其取代了细胞的细胞质。在严重病例中,
细胞可能破裂。通常在肝脏中观察到脂肪变性,因为它是与脂肪代谢主要相关的器官。也可
在心脏、肾脏和肌肉组织中观察到脂肪变性。
[0206] 本文所用的术语“外周血管疾病(PVD)”通常也被称为“外周动脉疾病(PAD)”或“外周动脉闭塞性疾病(PAOD)”,其是指不在冠状动脉、主动脉弓脉管系统或大脑内的大动脉的阻塞。PVD可由动脉粥样硬化、导致狭窄的炎性过程、栓塞、血栓形成或其他类型的闭塞引
起。它引起急性或慢性“局部缺血(血液供应缺乏)”。通常,PVD是用于指代下肢中所见的动脉粥样硬化堵塞的术语。PVD还包括疾病的一个亚群,被归为由动脉的阵发性变窄(例如,
“雷诺氏现象”)或其变宽(红斑性肢痛病)(即血管痉挛)引起的微血管疾病。外周动脉疾病
包括闭塞性血栓性血管炎、外周动脉闭塞性疾病、雷诺氏病、及雷诺氏综合征。常见症状是
腿或脚冷、间歇性跛行、下肢疼痛和严重肢体缺血(下肢溃疡及坏死)。外周动脉疾病的诊断
和治疗原则见于Eur.J.Vasco Endovasc.Surg,2007,33(1),S1中。
[0207] 本文所用的术语“狭窄(stenosis)”是指血管或其他管状器官或结构中的异常变窄。其有时也被称为“狭窄(stricture)”(如在尿道狭窄中)。术语“缩窄”是同义词,但一般仅在主动脉缩窄的情形下使用。术语“再狭窄”是指手术之后狭窄的重现。
[0208] 术语“血栓形成”是指血凝块(“血栓”)在血管内部的形成,妨碍血液通过循环系统的流动。当血管损伤时,机体使用血小板(platelet/thrombocyte)和纤维蛋白形成血凝块以防止失血。或者,即使当血管不受损时,如果自身存在某些病状,血凝块也可在体内形成。
如果凝结太严重且凝块脱落,那么行进的凝块现在则被称为“栓子”。术语“血栓栓塞”是指血栓形成与其主要并发症“栓塞”的组合。当血栓占据超过75%的动脉管腔表面积时,供应
到组织的血流量降至足以引起症状,这是由于氧减少(低氧症)和代谢产物像乳酸的积聚
(“痛风”)的缘故。超过90%阻塞可造成缺氧症,氧的完全丧失及“梗塞”,一种细胞死亡模式。
[0209] “栓塞”(多个栓塞)是栓子(剥脱的血管内块状物,其能够堵住远离其来源的部位处的动脉毛细管床)卡在动脉床的狭窄毛细血管中由此导致身体的远端部分中的堵塞(血
管闭塞)。这不旨在与堵塞来源部位处的血栓相混淆。形成栓塞的材料可具有许多不同来
源:如果材料是血液,那么“栓子”被称为“血栓”;固体材料还可包含脂肪、细菌残渣、受感染的组织等。
[0210] “局部缺血”是对组织的血液供应的限制,造成细胞代谢(为了保持组织活力)所需的氧和葡萄糖的短缺。局部缺血一般是由血管问题所引起,由此造成对组织的损害或功能
障碍。其还意指在身体的给定部分中的局部贫血,有时是由充血(如血管收缩、血栓形成或
栓塞)引起。如果“局部缺血”发生在心脏肌肉(或“心肌”)中,那么该局部缺血被称为心肌缺血。其他类型的局部缺血例如为大脑局部缺血、严重肢体缺血等。
[0211] 在一段时间的局部缺血之后组织恢复血液供应时发生“再灌注”。一旦组织恢复循环,便可发生炎性和氧化应激过程。此事件链的一个实例是与器官移植有关的局部缺血再
灌注。
[0212] “再灌注损伤”是当一段时间的局部缺血之后组织恢复血液供应并且炎症和氧化损伤随之发生而非恢复正常功能时所造成的组织损伤。缺血性问题的再灌注常常与微血管
损伤有关,特别是由于毛细血管和小动脉通透性的提高,由此导致穿过组织的扩散和流体
过滤增加。活化的内皮细胞在再灌注之后产生更多的反应性氧物质,但更少的NO,并且该不
平衡导致了炎症反应。由新近恢复的血流运至该区域的白细胞响应于组织损伤释放大量炎
性因子和自由基。恢复的血流随之产生损伤细胞蛋白质、DNA及质膜的氧。局部缺血-再灌注
的此过程也被认为造成了慢性创伤的形成和不能愈合(例如,褥疮或糖尿病性溃疡)。
[0213] 本文所用的术语“血管病”为血管(动脉、静脉、和毛细血管)疾病的通用术语。最常见和最普遍的血管病是“糖尿病性血管病”,即,慢性糖尿病的常见并发症。另一种常见类型的血管病是“淀粉样脑血管病”(CAA),又名嗜刚果红血管病,其中淀粉样沉积物在中枢神经系统的血管壁中形成。使用术语嗜刚果红是因为淀粉样异常聚集物的存在可通过应用称为刚果红的特殊染色进行的脑组织的显微镜检查来证明。淀粉样物质仅见于大脑中且因而,
该疾病并不与其他形式的淀粉样变性有关。
[0214] “中风”或脑血管意外(CVA)是由于对大脑的血液供应紊乱所致的一种或多种脑功能的迅速丧失。这可能是因于由堵塞(血栓形成、动脉栓塞、脂肪积聚或痉挛)或出血(血液
渗漏)所引起的“局部缺血”(血流缺乏,由此带来对组织的氧和葡萄糖供应不足)。因此,大脑受累及的区域不能工作,由此可能导致身体一侧的一个或多个肢体无法移动、无法理解
或表述语言、或无法看到一侧的视野。中风的风险因素包括老龄、高血压、之前有过中风或
短暂性缺血性发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟及心房颤动。高血压是中风的最重要的可改变的风险因素。“缺血性中风”在医院里有时用血栓溶解进行治疗(又称为“凝结大块”),且一些出血性中风受益于神经外科。复发的预防可涉及施用抗血小板药物如阿斯匹林和潘
生汀、控制和降低高血压、以及使用他汀类。所选患者可受益于颈动脉内膜切除术及抗凝剂
的使用。
[0215] “血管性痴呆”是老年人痴呆的第二大常见原因。其在男性中更常见且通常在70岁之后开始。其更常发生于具有血管风险因素(例如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟)的人群
中以及已发生过若干次中风的那些人中。许多人兼患有血管性痴呆和阿尔茨海默氏病。血
管性痴呆通常当多个脑部小梗塞(或有时出血)造成足以削弱大脑功能的神经元或轴突损
失时发生。血管性痴呆包括以下类型:多发性腔隙性脑梗塞(其中累及小血管并且梗塞发生
在半球白质和灰质内的深部);多梗死性痴呆(其中累及中等尺寸的血管);关键的单梗死性
痴呆(其中单一梗塞发生在大脑的关键区域如回或丘脑中);宾斯万格氏痴呆或皮层下动
脉硬化性脑病(其中小血管痴呆与严重的、控制不良的高血压及全身性血管病有关并且其
造成轴突和髓磷脂的扩散和不规则损失,伴有广泛的神经胶质增生、归因于梗塞的组织死
亡、或对脑白质的血液供应的丧失)。
[0216] 术语“神经胶质瘤”是指起源于大脑或脊柱中的肿瘤类型。因为其起源于胶质细胞,所以被称作神经胶质瘤。神经胶质瘤的最常见部位是大脑。神经胶质瘤占约30%所有脑
及中枢神经系统肿瘤且占80%所有恶性脑肿瘤。
[0217] 根据American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,第四版(DSM-IV),术语“性功能障碍”包括一系列“以性欲和与性反应周期有关的精神生理变化失调为特征的”病状;此类问题较为常见,但仅当该问题
为患者带来苦恼时才被认为存在性功能障碍。性功能障碍可为物理或心理来源的。其可作
为原发性病状存在,本质上一般是激素的,不过其最常继发于其他医学病状或对所述病状
的药物治疗。所有类型的性功能障碍都可进一步被分为终身的、获得性、情境性或泛发性
(或其组合)。
[0218] 列举了五种主要类别的“女性性功能障碍”:性欲/性趣障碍;“性唤起障碍(包括生殖器、主观的及合并型)”;高潮障碍;性交疼痛和阴道痉挛;以及持久性性唤起障碍。
[0219] “女性性唤起障碍(FSAD)”被定义为持久或反复无法获得或维持足够水平的性冲动,造成个人苦恼。FSAD包括主观兴奋感觉的缺乏(即,主观性唤起障碍)及躯体反应如润滑
和肿胀的缺乏(即生殖器/身体性唤起障碍)。FSAD可以是严格心理来源的,但其一般是由医
学或生理学因素引起或与之并发。雌激素过少是与FSAD有关的最常见的生理病状,其造成
了泌尿生殖器萎缩及阴道润滑的减少。
[0220] 本文所用的“勃起功能障碍(ED)”是以在性行为期间无法出现或维持阴茎勃起为特征的男性性功能障碍。阴茎勃起是血液进入并保留在阴茎内的海绵样体中的水力效应。
该过程通常由于性唤起而引发,当信号从大脑传送到阴茎中的神经时。当难以产生勃起时
表明勃起功能障碍。最重要的有机原因是心血管疾病和糖尿病、神经问题(例如,由前列腺
切除术造成的外伤)、激素不足(性腺机能减退)及药物副作用。
[0221] 在一个实施方案中,作为sGC的刺激物的式I’、式I或表I的化合物及其药学上可接受的盐因此可用于预防和/或治疗以下类型的心脏、肺、外周、肝、肾或脑血管/内皮病症、病状及与循环有关的疾病:
·与高血压和冠状动脉血流量减少有关的病症;急性和慢性冠状血压升高;动脉高血
压;由心脏和肾脏并发症引起的血管病症;由心脏病、中风、大脑局部缺血或肾衰竭引起的
血管病症;难治性高血压;糖尿病性高血压;原发性高血压;继发性高血压;妊娠期高血压;
子痫前期;静脉高血压;和心肌梗塞;
·心力衰竭、HFPEF、HFREF;急性和慢性HF;更具体形式的HF:急性失代偿性HF、右心室
衰竭、左心室衰竭、完全HF、缺血性心肌病、扩张性心肌病、先天性心脏缺陷、具有瓣膜缺陷、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、联合瓣膜缺陷的HF;糖尿病性心力衰竭;酒精性心肌病或贮积型心肌病;舒张性HF、收缩性HF;现有慢性HF的急性期(恶化性HF);舒张或收缩
功能不全;冠状动脉功能不全;心律失常;心室前负荷降低;心脏肥大;心力衰竭/心肾综合征;门静脉高血压;内皮功能障碍或损伤;房性和室性节律紊乱及传导紊乱:I-III度房室传导阻滞(AVB I-III)、室上性快速心律失常、心房颤动、心房扑动、心室纤维性颤动、心室扑动、心室性快速心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV结期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV结折返性心动过速;预激综合征或急性冠状动脉综合征;拳击
手心肌病;心室期前收缩;心肌病;癌症诱发的心肌病;
·血栓栓塞病症和局部缺血;心肌缺血;梗塞;心肌梗塞;心脏病发作;心肌机能不全;
内皮功能紊乱;中风;短暂性缺血性发作(TIA);阻塞性血栓脉管炎;稳定型或不稳定型心绞痛;冠状动脉痉挛或外周动脉痉挛;变异型心绞痛;变异型心绞痛;心脏肥大;子痫前期;血栓生成障碍;局部缺血再灌注损伤;与器官移植有关的局部缺血再灌注;与肺移植、肺部移
植、心脏移植、静脉移植物失败有关的局部缺血再灌注;在外伤患者中的保护性血液替代
品;
·外周血管疾病;外周动脉疾病;外周闭塞性动脉疾病;张力过强;雷诺氏综合征或现
象(原发性和继发性);雷诺氏病;严重肢体缺血;周围栓塞;血管闭塞危象;肌营养不良、杜兴氏肌营养不良、贝克尔肌营养不良;微循环异常;血管渗漏或通透性的控制;腰椎管狭窄;
闭塞性血栓性血管炎;血栓性血管炎;外周灌注紊乱;动脉和静脉血栓形成;微量白蛋白尿;
外周和自主神经病;糖尿病性微血管病;
·水肿;由因于心力衰竭的肾水肿;
·阿尔茨海默氏病;帕金森氏病;血管性痴呆;血管性认知障碍;脑血管痉挛;先天性肌
无力综合征;蛛网膜下腔出血;外伤性脑损伤;在认知障碍之后提高感知、注意力能力、学习或记忆行为的能力,如发生在以下中的那些:轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、
年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑损伤、中风、中风后痴呆、创伤后的颅脑损伤、注意力的一般障碍以及在具有学习和记忆问题的儿童中的注意力障碍;路易体痴呆;具有额叶
变性的痴呆,包括皮克氏综合征;进行性核麻痹;具有皮层基底节变性的痴呆;肌萎缩性侧
索硬化(ALS);亨廷顿氏舞蹈病;脱髓鞘;多发性硬化症;丘脑退化症;克-雅二氏痴呆;HIV痴呆;具有痴呆或科尔萨科夫精神病精神分裂症;多系统萎缩症及其他形式的帕金森叠加
运动障碍;神经保护;焦虑、紧张和抑郁或创伤后应激障碍(PTSD);双相情感障碍;精神分裂症;CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍;病态进食障碍及奢侈食品和成瘾药物的使用;控制
脑灌注;偏头痛;脑梗塞的重要预防和控制(脑卒中);中风、大脑局部缺血和颅脑损伤的重
要预防和控制;
·休克;心源性休克;败血症;败血性休克;过敏性休克;动脉瘤;白细胞活化的控制;血
小板凝集的抑制或调节;多器官功能障碍综合征(MODS);多器官衰竭(MOF);
·肺部/呼吸病状:肺高血压(PH);肺动脉高血压(PAH),及相关肺血管重构;呈局部血
栓形成和右心肥大形式的血管重构;肺张力过强;原发性肺高血压;继发性肺高血压;家族
性肺高血压;间歇性肺高血压;前毛细血管肺高血压;特发性肺高血压;其他形式的PH;与以下情况有关的PH:左心室病、HIV、SCD、血栓栓塞(CTEPH)、结节病、COPD、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肺损伤、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺气肿、吸烟诱发的肺气肿及囊性纤维化(CF);血栓性肺动脉病;致丛性肺动脉病;囊性纤维化;支气管收缩或肺支气
管收缩;急性呼吸窘迫综合征;肺纤维化、肺移植;喘息性疾病;
·与以下情况有关或相关的肺高血压:左心室功能障碍、低氧血症、WHO I、II、III、IV
及V类高血压、二尖瓣疾病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维化、肺纤维化、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞性疾病、肺血管炎、胶原蛋白血管病、先天性心脏病、肺静脉高压、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、睡眠呼吸暂停、肺泡低通气病变、慢性高原病、新生儿肺病、肺泡-毛细血管发育异常、镰状细胞病、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、肺栓塞;归因于肿瘤、寄生虫或外来物质的肺栓塞;结缔组织疾病、狼疮、狼疮肾炎、血吸虫病、结节病、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺气肿、慢性支气管炎、肺毛细血管血管瘤病、组织细胞增多病X、淋巴管肌瘤病、压缩的肺血管;归因于腺病、肿瘤或纤维性纵隔炎的压缩的肺血管;
·动脉硬化疾病或病状:动脉粥样硬化;与内皮损伤、血小板和单核细胞粘附和聚集、
平滑肌增殖或迁移有关的动脉粥样硬化;再狭窄;血栓溶解治疗、经皮经腔血管成形术
(PTA)、经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植、旁路手术或炎性过程之后发生的再狭
窄;
·微血管和大血管损伤(血管炎);纤维蛋白原和低密度DLD的水平升高;纤溶酶原激活
物抑制剂1(PA-1)的浓度升高;
·代谢综合征;与以下代谢综合征有关的代谢疾病或病症:肥胖;皮下脂肪过多;过度
肥胖;糖尿病;高血压;脂质相关病症、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-胆固醇)减少、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-胆固醇)水平中度升高、高甘油三酯血
症、高甘油酯血症、低白蛋白血症、谷固醇血症、脂肪肝疾病、肝炎;子痫前期;多囊肾疾病进展;肝脏脂肪变性或肝脏中的异常脂质积聚;心脏、肾脏或肌肉的脂肪变性;αβ脂蛋白血症;
谷固醇血症;黄瘤病;丹吉尔病;高氨血症和相关疾病;肝性脑病;其他毒性脑病;雷氏综合征;
·性功能障碍、妇科疾病和泌尿病症:勃起功能障碍;阳痿;早泄;女性性功能障碍;女
性性唤起功能障碍;机能减退的性唤起障碍;阴道萎缩;性交困难;萎缩性阴道炎;良性前列腺肥大(BPH)、前列腺肥大、前列腺增生;膀胱出口梗阻;膀胱疼痛综合征(BPS);间质性膀胱炎(IC);膀胱过度活动症;神经源性膀胱和失禁;糖尿病性肾病;原发性和继发性痛经;下尿路综合征(LUTS);子宫内膜异位症;骨盆痛;男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾
病;
·慢性肾病;急性和慢性肾功能不全;急性和慢性肾衰竭;狼疮肾炎;潜在或相关肾病:
灌注不足、低血压、阻塞性尿道疾病、肾小球病、肾小球性肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、小管间质性疾病、肾病、原发性和先天性肾病、肾炎;以肌酐和或水排泄异常减少为特征的疾病;以尿素、氮、钾和/或肌酐的血液浓度异常升高为特征的疾病;以肾酶活性改变为特征的疾病、以谷氨酰合成酶活性改变为特征的疾病;以尿液渗透压或尿量改变为特征的
疾病;以微量白蛋白尿为特征的疾病、以大量蛋白尿为特征的疾病;以肾小球和小动脉病
变、肾小管扩张、高磷血症和/或需要透析为特征的疾病;肾功能不全的后遗症;肾功能不全相关的肺水肿;与HF有关的肾功能不全;与尿毒症或贫血有关的肾功能不全;电解质紊乱
(高钾血症、低钠血症);骨骼和碳水化合物代谢紊乱;
·眼部疾病或病症,如青光眼视网膜病和糖尿病性视网膜病。
[0222] 术语“炎症”是指血管组织对有害刺激如病原体、受损细胞或刺激物的复杂生物反应。急性炎症的典型体征是疼痛、发热、充血、肿胀、及功能丧失。炎症是有机体除去有害刺激并引发愈合过程的保护性尝试。炎症不是感染的同义词,尽管这两者常常相关联(前者常
是后者的结果)。炎症也可在感染不存在下发生,不过这类炎症通常是适应不良的(如在动
脉粥样硬化中)。炎症是常规反应,且因此与对每种病原体有特异性的适应性免疫相比,其
被认为是先天免疫机制。在炎症不存在下组织的进行性破坏将损害有机体的存活。另一方
面,慢性炎症可导致许多疾病,如枯草热、牙周炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、及甚至癌症(例如,胆囊癌)。这也是为什么炎症通常受到身体密切调控的原因。炎症可被分为急性
或慢性。“急性炎症”是身体对有害刺激的初始反应并且通过血浆和白细胞(特别是粒细胞)
从血液向受伤组织中的运送增加而完成。生化事件的级联传播并使炎性反应成熟,涉及局
部血管系统、免疫系统、以及受伤组织内的各种细胞。延长的炎症,被称为“慢性炎症”,其造成存在于炎症部位处的细胞类型的进行性迁移且其特征是组织由炎性过程带来的同时破
坏与愈合。
[0223] 在另一实施方案中,作为sGC刺激物的式I’、式I或表I的化合物及其药学上可接受的盐因此可用于预防和/或治疗以下类型的心脏、肺、外周、肝、肾、消化或中枢神经系统的病症、病状和疾病,其可涉及炎症或炎性过程:
·心肌发炎(心肌炎);慢性心肌炎;急性心肌炎;病毒性心肌炎;
·血管炎;胰腺炎;腹膜炎;类风湿性疾病;
·炎性肾病;免疫性肾脏疾病:肾脏移植排斥、抗原抗体复合物诱发的肾病、由毒素诱
发的肾病、造影剂诱发的肾病;糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征;
·慢性间质性炎症、炎性肠病(IBD)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎(UC);
·炎性皮肤病;
·眼睛、睑炎的炎性疾病、干眼综合征,以及
·干燥综合征;眼纤维化。
[0224] 术语“伤口愈合”是指其中皮肤(或另一器官或组织)在损伤之后自身修复的复杂过程。例如,在正常皮肤中,表皮(最外层)和真皮(内层或更深一层)以稳态平衡存在,从而
形成针对外部环境的保护屏障。一旦保护屏障被破坏,伤口愈合的正常(生理)过程便立即
开始。伤口愈合的经典模式被分为三个或四个连续而重叠的阶段:(1)止血(未被一些作者
视为阶段),(2)炎症,(3)增生及(4)重建。皮肤一旦损伤,一系列复杂的生化事件便以密切
协调的级联形式进行以便修复损伤。损伤之后头几分钟内,血小板粘附到损伤部位,被激
活,并且聚集(结合在一起),然后凝血级联激活,由此在交联的纤维蛋白网中形成聚集的血
小板的凝块。此凝块阻止活动性出血(“止血”)。在炎症阶段期间,细菌和细胞碎片被吞噬并由白细胞从伤口处移走。血小板衍生生长因子(储存在血小板的α颗粒中)被释放到伤口中,
由此在增生阶段引起细胞的迁移和分裂。增生阶段的特征是血管生成、胶原蛋白沉积、肉芽
组织形成、上皮形成、及伤口收缩。在“血管生成”中,血管内皮细胞形成新血管。在“纤维素增生”和肉芽组织形成中,成纤维细胞生长并通过分泌胶原蛋白和纤连蛋白形成新的、临时
的细胞外基质(ECM)。同时,表皮的“表皮细胞再生”发生,其中上皮细胞增殖并‘爬上
(crawl)’伤口床之上,从而提供对新组织的覆盖。在伤口收缩期间,肌成纤维细胞通过粘紧伤口边缘并使用类似于在平滑肌细胞中的机制收缩而使伤口尺寸减小。当细胞的作用接近
完成时,不需要的细胞经历细胞凋亡。在成熟和重建期间,胶原蛋白被重建并沿张力线重新
对准,并且不再需要的细胞通过细胞凋亡被除去。然而,此过程不仅复杂而且脆弱,且容易
中断或失败,导致非愈合慢性创口的形成(实例包括糖尿病性伤口或溃疡,并且具体是,糖
尿病性足溃疡)。促进非愈合慢性伤口的因素是糖尿病、静脉或动脉疾病、感染以及老年代
谢缺陷。
[0225] 术语“骨骼愈合”或“骨折愈合”是指其中身体促进骨折修复的增生性生理过程。在骨折愈合过程中,几个恢复期促进增生并且保护骨折和错位周围的区域。该过程的长度取决于损伤程度,并且通常给予两至三周的余地用于修复大多数较高的身体骨折;不管在何
处,给予超过四周用于较低的身体损伤。愈合过程主要是由“骨膜”(覆盖骨骼的结缔组织
膜)决定。骨膜是发展成为骨骼愈合所必需的“成软骨细胞”和成骨细胞的前体细胞的一个
来源。骨髓(当存在时)、骨内膜、小血管、及成纤维细胞是前体细胞的其他来源。
[0226] 因此在另一实施方案中,作为sGC刺激物的式I’、式I或表I的化合物及其药学上可接受的盐用于治疗以下类型的疾病、病症病状,其中将需要伤口或骨骼愈合过程的刺激:
·在糖尿病中的伤口或溃疡愈合;微血管灌注改善;损伤或在围手术期护理中抑制炎
性反应之后的微血管灌注改善;肛裂;糖尿病性溃疡;糖尿病性足溃疡);骨骼愈合;破骨细胞骨吸收和重建;及新骨形成。
[0227] 术语“结缔组织”(CT)是指支撑、连接或分隔身体的不同类型的组织和器官的一类动物组织。它是四种一般类别动物组织中的一种,其他三种是上皮、肌肉、和神经组织。结缔组织到处可见,包括在中枢神经系统中。其位于其他组织之间。所有CT都具有三种主要组
分--基质、纤维和细胞--且所有这些组分都浸没在体液中。
[0228] 术语“结缔组织病症或病状”是指涉及身体的一个或多个部分中的结缔组织异常的任何病状。某些病症的特征是免疫系统的过度活动性,造成炎症和对组织的全身性破坏,
通常以结缔组织取代正常组织(例如,某一器官的正常组织)。其他病症涉及结缔组织自身
的生化异常或结构缺陷。这些病症中的一些是遗传的,而一些的病因是未知的。
[0229] 当结缔组织疾病具有自身免疫来源时,将其划分为“风湿病”、“自身免疫性风湿病”或“自身免疫性胶原蛋白血管病”。
[0230] 在“自身免疫病症”中,由身体产生的抗体或其他细胞攻击身体自身的组织。许多自身免疫病症累及多种器官中的结缔组织。在自身免疫病症中,炎症和免疫应答可造成围
绕关节以及其他组织中的结缔组织损伤,包括重要器官,如肾脏或胃肠道的器官。包围心脏
的囊袋(心包)、覆盖肺的膜(胸膜)、纵隔(胸腔中未划定组的结构,由疏松结缔组织包围,含有心脏、心脏大血管、食道、气管、膈神经、心脏神经、胸导管、胸腺、以及中心胸部的淋巴结)及甚至大脑都可能受累及。
[0231] 本文所用的术语“纤维化”是指结缔组织或纤维组织(瘢痕组织、胶原蛋白)在身体的某一器官或部分中的积聚。如果纤维化由单个细胞系发生,那么其被称作“纤维瘤”。纤维化由于身体试图修复和取代受损细胞而出现,且因此可为反应性的、良性或病理状态。生理
纤维化类似于瘢痕形成的过程。病理状态当所关注的组织反复并连续地受损伤时发展。单
个损伤事件,即使严重,通常也未必引起纤维化。如果损伤是反复或连续的(例如当其发生
在慢性肝炎中时),身体试图修复损伤,但该尝试反而造成瘢痕组织的过度堆积。瘢痕组织
开始取代器官中执行某些功能的规则组织,该功能是瘢痕组织不能执行的;其还可干扰血
流并限制向其他细胞的血液供应。因此,这些其他功能细胞开始死亡,并形成更多的瘢痕组
织。当此发生在肝脏中时,将血液从肠载运到肝脏的静脉(门静脉)中的血压升高,从而导致
被称为“门静脉高压”的病状。
[0232] 术语“硬化”是指组织或通常柔性的结构或器官的硬化或变硬,通常通过用结缔组织取代正常的器官特异性组织。
[0233] 存在许多类型的纤维化或纤维化疾病,包括但不限于肺纤维化(特发性肺纤维化、囊性纤维化)、肝脏纤维化(或“肝硬化”)、心肌内膜纤维化、陈旧性心肌梗塞、心房纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维变性(影响骨髓)、腹膜后纤维化、进行性大块纤维化(影响肺)、肾原
性纤维化(影响皮肤)、克罗恩氏病、关节纤维化、佩罗尼氏病(影响阴茎)、掌膜挛缩症(影响手和手指)、某种形式的粘连性关节囊炎(影响肩)。
[0234] 存在许多类型的硬化或“巩膜疾病”,包括但不限于肌萎缩性侧索硬化(ALS);动脉粥样硬化;局灶性节段性肾小球硬化和肾病综合征;海马硬化(累及大脑);硬化性苔癣(使
阴道和阴茎的结缔组织硬化的疾病);肝硬化;多发性硬化症或局灶性硬化(影响协调的疾
病);骨质硬化(其中骨密度显著降低的疾病);耳硬化症(影响耳朵的疾病);结节性硬化症
(影响多系统的罕见遗传疾病);原发性硬化性胆管炎(胆管的硬化);原发性脊髓侧索硬化
(随意肌中的进行性肌无力);以及瘢痕瘤。
[0235] 术语“硬皮病”或“全身性硬化”或“进行性全身性硬皮病”是指涉及关节、皮肤和内脏的瘢痕形成以及血管异常的病状。全身性硬化有时可以受限形式发生,例如,有时仅累及皮肤或仅皮肤的某些主要部分或作为CREST综合征(其中累及皮肤的外周区域而非躯体)。
全身性硬化的通常最初症状是手指末端处皮肤的肿胀,然后是增厚和收紧。“雷诺氏现象”
较为常见,其中手指突然且暂时变得很苍白及刺痛或失去感觉、疼痛或都有。
[0236] 术语“多发性肌炎”是指肌肉炎症。术语“皮肌炎”是指伴随皮肤炎症的肌肉炎症。术语“多软骨炎”是指软骨炎症。
[0237] 术语“嗜酸性筋膜炎”是指其中嗜酸性免疫细胞被释放并造成“筋膜”的炎症和硬化的罕见病症,筋膜是在皮肤之下、肌肉之上或之间的韧性纤维组织层。四肢中的筋膜变得
疼痛发炎和肿胀并逐渐硬化。由于四肢的皮肤进行性硬化,所以它们变得难以移动。最终,
变得粘连在不寻常的位置处。有时,如果胳膊被影响,那么可能发生腕管综合征。
[0238] 在另一实施方案中,可通过施用作为sGC刺激物的式I’、式I或表I的sGC刺激物及其药学上可接受的盐来治疗和/或预防的特定疾病包括但不限于涉及炎症、自身免疫或纤
维化(即纤维化疾病)的以下类型的疾病:
·泌尿生殖系统病症:糖尿病性肾病;肾纤维化和由慢性肾病或功能不全引起的肾衰
竭;肾纤维化和归因于积聚/沉积和组织损伤的肾衰竭;肾硬化;进行性硬化;肾小球性肾
炎;局灶性节段性肾小球硬化;肾病综合征;前列腺肥大;肾脏纤维化;间质性肾纤维化;
·肺系统病症:肺纤维化;特发性肺纤维化;囊性纤维化;进行性大块纤维化;累及肺的
进行性大块纤维化);
·影响心脏的病症:心肌内膜纤维化;陈旧性心肌梗塞;心房纤维化;心脏间质性纤维
化;心脏重构和纤维化;心脏肥大;
·肝脏及相关器官的病症:肝脏硬化或肝硬化;与慢性肝病有关的肝硬化;肝纤维化;
肝星状细胞活化;肝纤维性胶原蛋白和总胶原蛋白积聚;坏死炎症性和/或免疫来源的肝
病;原发性胆汁性肝硬化;原发性硬化性胆管炎;其他胆汁郁积性肝病:与肉芽肿肝病、肝脏恶性肿瘤有关的那些疾病、由怀孕、肝炎、败血症、药物或毒素、移植物抗宿主疾病、肝移植术后、胆总管结石、胆管肿瘤、胰腺癌、Mirizzi’s综合征、AIDS胆管病或寄生虫所致的肝内胆汁郁积;血吸虫病;
·消化系统疾病或病症:克罗恩氏病;溃疡性结肠炎;胃肠道硬化;
·皮肤或眼睛的疾病:肾原性纤维化;瘢痕瘤;纤维化局部或皮肤病症或病状;真皮纤
维化;硬皮病、皮肤纤维化;硬斑病;肥厚性瘢痕;痣;增生性玻璃体视网膜病变;类肉瘤;肉芽瘤;眼睛纤维化;
·影响神经系统的疾病:肌萎缩性侧索硬化(ALS);海马硬化、多发性硬化症(MS);局灶
性硬化;原发性脊髓侧索硬化;
·骨骼疾病;骨硬化;
·耳硬化症;其他听力疾病或病症;听力损伤、部分或完全听力损失;部分或完全耳聋;
耳鸣;噪声性听力损失;
·涉及自身免疫、炎症或纤维化的其他疾病:硬皮病;局限性硬皮病或阿狄森氏瘢痕
瘤;纵隔纤维化;纤维化纵隔炎;骨髓纤维化;腹膜后纤维化;关节纤维化;佩罗尼氏病;掌腱膜挛缩症;硬化性苔癣;某些形式的粘连性关节囊炎;动脉粥样硬化;结节性硬化症;全身性硬化;多发性肌炎;皮肌炎;多软骨炎;嗜酸性筋膜炎;全身性红斑狼疮或狼疮;骨髓纤维化、骨髓纤维变性或骨髓纤维瘤;结节病;子宫肌瘤;子宫内膜异位症;子宫内膜异位症。
[0239] 在另一实施方案中,可通过施用作为sGC刺激物的式I’、式I或表I的sGC刺激物及其药学上可接受的盐来治疗和/或预防的特定疾病包括但不限于:某些类型的癌症;镰状细
胞病;镰状细胞性贫血;癌症转移;骨质疏松症;胃轻瘫;机能性消化不良;糖尿病并发症;脱发或毛发脱落;与内皮功能障碍有关的疾病;与氧化氮产生减少有关的神经疾病;精氨酸琥
珀酸尿;神经肌肉疾病:杜兴氏肌营养不良(DMD)、贝克尔肌营养不良(BMD)、肢带型肌营养
不良、远端肌病、I型和II型的肌强直性营养不良、面肩胛肱型肌营养不良、常染色体及X联
锁的-德肌营养不良、眼咽型肌营养不良、肌萎缩性侧索硬化及脊髓性肌萎缩(SMA)。在一
些实施方案中,本发明涉及一种治疗受试者的疾病、健康情况或病症的方法,所述方法包括
向需要治疗的受试者施用治疗有效量的式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐,
其中所述疾病、健康情况或病症选自以上所列的疾病中的一种。
[0240] 在另一实施方案中,本发明的化合物可以植入装置如支架的形式递送。支架是插入身体的天然通道/管道中的网‘管’以防止或抑制疾病诱发、局部流动收缩。该术语也可指用于暂时保持所述天然管道开放以便手术进入的管子。
[0241] 药物洗脱支架(DES)是置于狭窄的、疾病的外周或冠状动脉的外周或冠状动脉支架,其缓慢释放药物以阻碍细胞增殖,通常是平滑肌细胞增殖。这预防纤维化,否则纤维化
与凝块(血栓)一起可阻塞放支架的动脉,被称为再狭窄的过程。支架通常由介入心血管专
家或介入放射科医师在血管成形术期间置于外周或冠状动脉内。为了阻碍细胞增殖而常用
于DES中的药物包括紫杉醇或雷帕霉素类似物。
[0242] 在本发明的一些实施方案中,本发明的sGC刺激物可通过用所述sGC刺激物涂布的药物洗脱支架递送。用本发明的sGC刺激物涂布的药物洗脱支架可用于预防经皮冠状动脉
介入术期间的支架再狭窄和血栓形成。用本发明的sGC刺激物涂布的药物洗脱支架将能防
止平滑肌细胞增殖并且有助于其中插入支架的动脉的再血管化和内皮组织的重新生成。
[0243] 作为选择地,用于治疗由于冠状动脉闭塞性疾病的难治性心绞痛的经皮冠状动脉介入术被称作冠状动脉旁路移植术(CABG)的手术。CABG仅提供进行中的过程的减缓,该过
程由移植物动脉粥样硬化的快速发展进一步复杂化。隐静脉移植是CABG手术中最常用的管
道。静脉CABG的长期临床成功因以下三个主要原因而被妨碍:加速的移植物动脉粥样硬化、
不完全内皮化和血栓形成。
[0244] 在一些实施方案中,本发明的sGC刺激物可用于预防CABG期间的隐静脉移植失败。本发明化合物可加速内皮化的过程并且有助于预防血栓形成。在此适应症中,sGC刺激物以
凝胶形式局部递送。
[0245] 术语“疾病”、“病症”和“情况”在此可互换用于指代sGC、cGMP和/或NO介导的医学或病理性情况。
[0246] 本文所用的术语“受试者”与“患者”可互换使用。术语“受试者”和“患者”是指动物(例如鸟,如小鸡、鹌鹑或火鸡,或哺乳动物),具体来说,“哺乳动物”包括非灵长类动物(例如母、猪、马、绵羊、兔、豚鼠、大鼠、猫、狗、及小鼠)和灵长类动物(例如猴子、黑猩猩及人),且更具体来说是人。在一些实施方案中,受试者是非人动物,如农场动物(例如马、母牛、猪或绵羊)、或宠物(例如狗、猫、豚鼠或兔)。在一些实施方案中,受试者是人。
[0247] 本发明还提供一种治疗受试者的以上疾病、情况和病症中的一种的方法,所述方法包括向需要该治疗的受试者施用治疗有效量的式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接
受的盐。作为选择地,本发明提供式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗需要该治疗的受试者中的这些疾病、情况和病症中的一种的用途。本发明还提供一种制备或
制造适用于治疗这些疾病、情况和病症中的一种的药剂的方法,所述方法包括使用式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐。
[0248] 本文所用的术语“生物样品”是指体外或离体样品,并且包括但不限于细胞培养物或其萃取物;获自哺乳动物或其萃取物的活组织检查材料;血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液、淋巴液、眼内液、玻璃体、或其他体液或其萃取物。
[0249] 关于病症或疾病的“治疗”是指减轻或消除病症或疾病的原因和/或影响。如本文所用的术语“治疗”是指sGC、cGMP和/或NO介导的情况的进展、严重性和/或持续时间的减轻或改善;或所述情况的一个或多个症状(优选,一个或多个可辨别的症状)的改善(即,在没
有“治愈”病状的情况下的“管理”),由施用一种或多种治疗(例如,一种或多种治疗剂,如本发明的化合物或组合物)造成。在特定的实施方案中,术语“治疗”是指sGC、cGMP和/或NO介导的情况的至少一个可测量的物理参数的改善。在其他实施方案中,术语“治疗”是指sGC、cGMP和/或NO介导的情况的进展的抑制,在身体上通过例如可辨别症状的稳定或在生理上
通过例如物理参数的稳定,或两者兼有。
[0250] 本文所用的术语“预防”是指预先施用药剂以避免或防止疾病或病症的一个或多个症状的出现。医学领域普通技术人员认识到术语“预防”并不是一个绝对术语。在医学领
域中应理解这指的是预防性施用药物以基本上降低病状或病状症状的可能性或严重性并
且这是本公开中预期的含义。Physician’s Desk Reference(本领域中的标准文本)使用术
语“预防”数百次。如其中所用,术语“预防”关于病症或疾病时指的是在疾病或病症自身充分表现出来之前避免疾病或病症的原因、影响、症状或进展。
[0251] 在一个实施方案中,本发明方法是对具有患上sGC、cGMP和/或NO相关疾病、病症或症状的倾向(例如遗传倾向)的患者(特别是人)的预防性或“预调式”措施。
[0252] 在其他实施方案中,本发明方法是对患有使其处于患上sGC、cGMP或NO相关疾病、病症或症状的风险中的疾病、情况或病状的患者(特别是人)的预防性或“预调式”措施。
[0253] 本文所述的化合物和药物组合物可单独或以组合疗法形式用于治疗或预防由sGC、cGMP和/或NO介导、调节或影响的疾病或病症。
[0254] 本文所公开的化合物和组合物也适用于兽医治疗伴侣动物、外来动物和农场动物,包括但不限于狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、豚鼠、兔、马、猪和牛。
[0255] 在其他实施方案中,本发明提供一种刺激生物样品中的sGC活性的方法,所述方法包括使所述生物样品与本发明的化合物或组合物接触。sGC刺激物在生物样品中的使用可
用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物检定和生物标本
储存。
联合治疗
[0256] 本文所述的化合物和药物组合物可以与一种或多种额外治疗剂的联合治疗形式使用。对于具有一种以上活性剂的联合治疗,其中活性剂是在单个剂量制剂中,活性剂可单
独或联合施用。另外,一种成分的施用可在另一种试剂的施用之前、同时、或之后。
[0257] 当与其他试剂共施用时,例如,当与另一种疼痛药物共施用时,第二试剂的“有效量”将取决于所用药物的类型。针对被批准的试剂的合适剂量是已知的并且可由熟练的技
术人员根据以下因素来调整:受试者的情况、待治疗情况的类型及使用的本文所述的化合
物的量。如果未明确地指示量,那么有效量将应被假设。例如,本文所述的化合物可向受试
者以在如下范围内的剂量施用:约0.01至约10,000mg/kg体重/天、约0.01至约5000mg/kg体
重/天、约0.01至约3000mg/kg体重/天、约0.01至约1000mg/kg体重/天、约0.01至约500mg/
kg体重/天、约0.01至约300mg/kg体重/天、约0.01至约100mg/kg体重/天。
[0258] 当采用“联合治疗”时,可使用第一量的式I’、式I或表I的化合物或其药学上可接受的盐及第二量的额外的合适治疗剂实现有效量。
[0259] 在本发明的一个实施方案中,式I’、式I或表I的化合物及额外的治疗剂各自以有效量(即,各自以当单独施用时在治疗上有效的量)施用。在另一实施方案中,式I’、式I或表I的化合物以及额外的治疗剂各自以单独不提供治疗作用的量(亚治疗量)施用。在又一实
施方案中,式I’、式I或表I的化合物可以有效量施用,而额外的治疗剂是以亚治疗剂量施
用。在另一实施方案中,式、式I或表I的化合物可以亚治疗剂量施用,而额外的治疗剂,例如合适的癌症治疗剂以有效量施用。
[0260] 本文所用的术语“以联合形式”或“共施用”可互换用于指代一种以上疗法的使用(例如,一种或多种预防剂和/或治疗剂)。该术语的使用不限于其中向受试者施用的治疗
(例如,预防剂和/或治疗剂)的顺序。
[0261] 共施用包括第一量和第二量的化合物以基本上同时的方式施用,如在单个药物组合物中,例如具有固定比率的第一量和第二量的胶囊或片剂,或分别在多个单独的胶囊或
片剂中。另外,这种共施用还包括以依次的方式以任一顺序使用每种化合物。当共施用涉及
第一量的式I’、式I或表I的化合物和第二量的额外治疗剂的单独施用时,这些化合物在时
间上以足以具有所需治疗作用的接近程度施用。例如,可产生所需治疗作用的每次施用之
间的时间段可在数分钟至数小时范围内并且可考虑每种化合物的特性如效力、溶解度、生
物利用度、血浆半衰期及动力学曲线来决定。举例来说,式I’、式I或表I的化合物与第二治疗剂可在以下时间段内以任何顺序施用:彼此相隔约24小时、彼此相隔约16小时、彼此相隔
约8小时、彼此相隔约4小时、彼此相隔约1小时或彼此相隔约30分钟。
[0262] 更具体地,第一疗法(例如,预防剂或治疗剂,如本文所述的化合物)可在第二疗法(例如,预防剂或治疗剂,如抗癌剂)施用之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时、或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)向受试者施用。
[0263] 可与本公开内容的化合物联合(单独或在同一药物组合物中施用)的其他治疗剂的实例包括但不限于:
(1)内皮衍生的释放因子(EDRF);
(2)NO供体,如亚硝基硫醇、亚硝酸酯、斯德酮亚胺、NONOate、N-亚硝胺、N-羟基亚硝胺、
硝基酪氨酸、二氮杂环丁烯二氧化物、恶三唑5-亚胺、肟、羟胺、N-羟基胍、羟基脲或呋喃唑酮。
这类化合物的一些实例包括:三硝酸甘油(又名GTN、硝化甘油、硝酸甘油、和三硝酸甘
油酯)、甘油硝酸酯;硝普酸钠(SNP),其中一氧化氮分子与铁金属配位以形成正方形双锥复
合体;3-吗啉代基斯德酮亚胺(SIN-1),通过吗啉与斯德酮亚胺的组合形成的两性离子化
物;S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(SNAP)、具有亚硝基硫醇官能团的N-乙酰化氨基酸衍生物;二
亚乙基三胺/NO(DETA/NO),一氧化氮共价连接到二亚乙基三胺上的化合物;以及NCX4016,
乙酰水杨酸的间硝氧甲基苯酯。这些NO供体类别中的一些的更具体实例包括:典型的硝基
血管舒张剂,如有机硝酸酯和亚硝酸酯,包括硝化甘油、亚硝酸戊酯、二硝酸异山梨醇酯、异山梨醇5-一硝酸酯和尼可地尔;异山梨醇
FK 409(NOR-3);FR 144420(NOR-4);3-吗啉代基
斯德酮亚胺;林西多明水合氯化物(“SIN-1”);S-亚硝基-N-乙酰青霉胺(“SNAP”);AZD3582(CINOD先导化合物)、NCX 4016、NCX 701、NCX 1022、HCT 1026、NCX 1015、NCX 950、NCX 
1000、NCX 1020、AZD 4717、NCX 1510/NCX 1512、NCX 2216及NCX 4040(全部都获自NicOx 
S.A.)、S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)、硝普酸钠、S-亚硝基谷胱甘肽单乙酯(GSNO-酯)、6-(2-羟基-1-甲基-亚硝基联氨基)-N-甲基-1-己胺(NOC-9)或二乙胺NONOate。一氧化氮供体还在
以下文献中有公开:美国专利号5,155,137、5,366,997、5,405,919、5,650,442、5,700,830、
5,632,981、6,290,981,5,691,423、5,721,365、5,714,511、6,511,911和5,814,666,
Chrysselis等人(2002)J Med Chem.45:5406-9(如NO供体14和17),及Nitric Oxide 
Donors for Pharmaceutical and Biological Research,编者:Peng George Wang,
Tingwei Bill Cai,Naoyuki Taniguchi,Wiley,2005;
(3)提高cGMP浓度的其他物质,如原卟啉IX、花生四烯酸和苯肼衍生物;
(4)一氧化氮合酶底物:例如,基于n-羟基胍的类似物,如N[G]-羟基-L-精氨酸(NOHA)、
1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亚甲基氨基)-3-羟基胍和PR5(1-(3,4-二甲氧基-2-氯苯亚甲基
氨基)-3-羟基胍);L-精氨酸衍生物(如高-Arg、高-NOHA、N-叔丁氧基-和N-(3-甲基-2-丁烯
基)氧基-L-精氨酸、刀豆氨酸、ε胍-癸酸、胍基丁胺、羟基-胍基丁胺、和L-酪氨酰基-L-精氨酸);N-烷基-N'-羟基胍(如N-环丙基-N'-羟基胍和N-丁基-N'-羟基胍)、N-芳基-N'-羟基胍
(如N-苯基-N'-羟基胍及其对位取代的衍生物,其分别载有-F、-Cl、-甲基、-OH取代基);胍衍生物如3-(三氟甲基)丙基胍;以及Cali等人(2005,Current Topics in Medicinal 
Chemistry 5:721-736)中所综述和其中引用的参考文献中所公开的其他物质;
(5)增强eNOS转录的化合物:例如在WO 02/064146、WO 02/064545、WO 02/064546和WO 
02/064565及相应的专利文献如US2003/0008915、US2003/0022935、US2003/0022939和
US2003/0055093中描述的那些。其他eNOS转录增强子包括US20050101599中所述的那些(例
如,2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸茚满-2-基酰胺、和4-氟代-N-(茚满-2-
基)-苯甲酰胺),以及Sanofi-Aventis化合物AVE3085和AVE9488(CA Registry号916514-
70-0; 等人,Journal of Thrombosis and Homeostasis 2005;第3卷,增刊1:文摘
号P1487);
(6)NO非依赖性、血红素非依赖性sGC活化剂包括但不限于:BAY 58-2667(参看专利出
版物DE19943635)
HMR-1766(ataciguat钠,参看专利出版物WO2000002851)
S 3448(2-(4-氯代-苯基磺酰基氨基)-4,5-二甲氧基-N-(4-(硫代吗啉-4-磺酰基)-苯
基)-苯甲酰胺(参看专利出版物DE19830430和WO2000002851)
以及
HMR-1069(Sanofi-Aventis)。
(7)血红素依赖性sGC刺激物包括但不限于:
YC-1(参看专利出版物EP667345和DE19744026)
利奥西呱(BAY 63-2521,Adempas,市售产品,描述于DE19834044中)
Neliciguat(BAY 60-4552,描述于WO 2003095451中)
威利西呱(BAY 1021189,为利奥西呱的临床辅助),
BAY 41-2272(描述于DE19834047和DE19942809中)
BAY 41-8543(描述于DE19834044中)
依曲西呱(描述于WO 2003086407中)
CFM-1571(参看专利出版物WO2000027394)
A-344905,其丙烯酰胺类似物A-350619和氨基嘧啶类似物A-778935。
A350-619;
A-344905;
A-778935;
在以下出版物之一公开的化合物:US20090209556、US8455638、US20110118282
(WO2009032249)、US20100292192、US20110201621、US7947664、US8053455(WO2009094242)、US20100216764、US8507512、(WO2010099054)US20110218202(WO2010065275)、
US20130012511(WO2011119518)、US20130072492(WO2011149921)、US20130210798
(WO2012058132),及在Tetrahedron Letters(2003),44(48):8661-8663中所公开的其他化
合物。
(8)抑制cGMP降解的化合物,如:
PDE5抑制剂,例如像西地那非 及其他相关试剂如Avanafil、罗地那非、米罗
那非、枸橼酸西地那非 他达拉非( 或 )、伐地那非
和优地那非;前列地尔;和潘生汀;PF-00489791
PDE9抑制剂,例如像PF-04447943;
(9)钙通道阻断剂,如:
二氢吡啶钙通道阻断剂:氨氯地平(Norvasc)、阿雷地平(Sapresta)、阿折地平
(Calblock)、巴尼地平(HypoCa)、贝尼地平(Coniel)、西尼地平(Atelec,Cinalong,
Siscard)、氯维地平(Cleviprex)、地尔硫卓、依福地平(Landel)、非洛地平(Plendil)、拉西地平(Motens,Lacipil)、乐卡地平(Zanidip)、马尼地平(Calslot,Madipine)、尼卡地平
(Cardene,Carden SR)、硝苯地平(Procardia,Adalat)、尼伐地平(Nivadil)、尼莫地平
(Nimotop)、尼索地平(Baymycard,Sular,Syscor)、尼群地平(Cardif,Nitrepin,
Baylotensin)、普拉地平(Acalas)、伊拉地平(Lomir);
苯烷基胺钙通道阻断剂:维拉帕米(Calan,Isoptin)
加洛帕米(Procorum,D600);
苯并硫氮杂:地尔硫卓(Cardizem);
非选择性钙通道抑制剂,如:米贝拉地尔、苄普地尔和氟司必林、苯乙二苯丙胺;
(10)内皮素受体拮抗剂(ERA):例如,双重(ETA和ETB)内皮素受体拮抗剂波生坦(以
出售);西他生坦,以名称 出售;在美国以 出售的安贝生坦;
双重/非选择性内皮素拮抗剂Actelion-1,其在2008年进入临床试验;
(11)前列环素衍生物或类似物:例如前列环素(前列腺素I2)、依前列醇(合成的前列环
素,以 出售);曲前列尼尔 伊洛前列素 伊洛前列
素(以 出售);开发中的口服和吸入形式的 贝前列素,在日本和
南韩市售的口服前列腺素类;
(12)抗高血脂药,如:胆汁酸螯合剂(例如,消胆胺、考来替泊、考来替兰和考来维仑);
他汀类,如阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、罗素伐他汀和普伐他
汀;;胆固醇吸收抑制剂,如依泽替米贝;其他降脂剂,如二十碳五烯酸乙酯、ω-3-酸乙酯、Reducol;纤维酸衍生物,如安妥明、苯扎贝特、克利贝特、吉非罗齐、罗尼贝特、比尼贝特、非诺贝特、环丙贝特、胆碱非诺贝特;烟酸衍生物,如阿西莫司和烟酸;以及他汀类、烟酸、抑制肠胆固醇吸收的补充剂(依泽替米贝及其他)和贝特类的组合;抗血小板疗法,如氯吡格雷
硫酸氢盐;
(13)抗凝剂,如以下类型:
·香豆素(维生素K拮抗剂): (苄丙酮香豆素钠),主要用于US和UK;
和 主要用于其他国家;
·肝素和衍生物物质,如:肝素;低分子量肝素、磺达肝素和艾卓肝素;
·直接凝血酶抑制剂,如:阿加曲班、来匹卢定、比伐卢定和达比加群;希美加群
在美国未得到批准;
·组织纤溶酶原激活物,用于溶解血块和疏通动脉,如阿替普酶;
(14)抗血小板药物:例如,噻吩并吡啶,如氯毗格雷和噻氯匹定;潘生汀;阿斯匹林;
(15)ACE抑制剂,例如以下类型:
·含硫氢基的试剂,如卡托普利(商品名称 )、第一个ACE抑制剂和佐芬普
利;
·含二羧酸的试剂,如依那普利(Vasotec/ );雷米普利(Altace/Tritace/
Ramace/ );喹那普利 培哚普利(Coversyl/ );赖诺普
利(Lisodur/Lopril/Novatec/Prinivil/ )和贝那普利
·含膦酸的试剂,如:福辛普利;
·天然存在的ACE抑制剂,如:Casokinins和lactokinins,它们是在摄入乳产品(特别
发酵奶)之后天然存在的酪蛋白乳清的分解产物;由益生菌瑞士乳杆菌产生或衍生自
酪蛋白的乳三肽Val-Pro-Pro和Ile-Pro-Pro也具有ACE抑制和抗高血压的功能;
·其他ACE抑制剂,如阿拉普利、地拉普利、西拉普利、咪达普利、群多普利、替莫普利、
莫西普利、螺普利,
(16)补充氧疗法;
(17)β阻断剂,如以下类型:
·非选择性试剂: (具有
额外的α-阻断活性)、 (具有额外的α-阻断活性)、
(具有内在拟交感活性)、 (具有内在拟交感活性)、氧烯洛尔(Oxprenonol)、醋丁
洛尔、索他洛尔、甲吲洛尔、塞利洛尔、阿罗洛尔、特他洛尔、氨磺洛尔、尼普洛尔、

·β1-选择性试剂: (具有内在拟交感活性)、
盐酸多巴酚丁胺、马来酸伊索拉定、卡维
地洛、他林洛尔、 和
·β2-选择性试剂: (弱的α-肾上腺素能激动药活性);
(18)抗心律失常药,如以下类型:
·I型(钠通道阻断剂):奎尼丁、利多卡因、苯妥英、丙胺苯丙酮
·III型(钾通道阻断剂):乙胺碘呋酮、多非利特、索他洛尔
·V型:腺苷、地高辛
(19)利尿剂,如:噻嗪类利尿剂,例如氯噻嗪、氯噻酮、和双氢氯噻嗪、苄氟噻嗪、环戊甲
噻嗉、甲氯噻嗪、多噻嗪、喹噻酮、希帕胺、美托拉宗、吲达帕胺、西氯他宁;髓袢利尿剂,如速尿和toresamide;留钾利尿剂,如氨氯吡脒、螺甾内酯、坎利酸钾、依普利酮和氨苯喋啶;这些试剂的组合;其他利尿剂,如乙酰唑胺和卡培立肽
(20a)直接作用的血管扩张剂,如盐酸肼苯哒嗪、二氮嗪、硝普酸钠、卡屈嗪;其他血管
扩张剂,如二硝酸异山梨醇和5-一硝酸异山梨醇;
(20b)外源性血管扩张剂,如:
· 一种腺苷激动剂,主要用作抗心律不齐药;
·α阻断剂(其阻断肾上腺素的血管收缩效应):
α-1-肾上腺素能受体拮抗剂,如派唑嗪、吲哚哌胺、乌拉地尔、布那唑嗪、特拉唑嗪、多
沙唑嗪
·心房钠尿肽(ANP);
·乙醇;
·组胺诱导物,其通过触发组胺从肥大细胞和嗜碱性粒细胞的释放补充蛋白质C3a、
C4a和C5a的工作;
·四氢大麻酚(THC),具有小血管舒张效应的大麻中的主要活性化学物质;
·罂粟碱,见于鸦片罂粟中的生物碱;b
(21)支气管扩张药:存在两种主要类型的支气管扩张药,β2激动剂和抗胆碱能药,例示
如下:
·β2激动剂: 或沙丁胺醇(常见的商标名称:喘乐宁)和
是用于快速缓解COPD症状的短效β2激动剂。长效β2激动剂(LABA)如 和
·抗胆碱能药: 是最广泛使用的短效抗胆碱能药。 是
COPD中最常使用的长效抗胆碱能药;
· 支气管扩张药和磷酸二酯酶抑制剂;
(22)皮质类固醇:如倍氯米松、甲基强的松龙、倍他米松、强的松、泼尼松龙、氟羟脱氢
皮醇、地塞米松、氟替卡松、氟尼缩松及氢化可的松;及皮质类固醇类似物,如布地缩松;
(23)膳食补充剂,例如像:ω-3油类;叶酸、烟酸、锌、铜、韩国红参根、杏、松树皮、刺蒺藜、精氨酸、燕麦、淫羊藿、秘鲁人参根(maca root)、巴西榥榥木、塞润榈、和瑞典花粉;维生素C、维生素E、维生素K2;睾丸激素补充剂、睾丸激素经皮贴剂;Zoraxel、纳曲酮、布雷默浪丹(曾用名PT-141)、美拉诺坦II、hMaxi-K;Prelox:天然存在的成分、L-精氨酸天冬氨酸和碧萝芷的专用混合物/组合;
(24)PGD2受体拮抗剂,包括但不限于在以下文献中描述为具有PGD2拮抗活性的化合
物:美国公开申请US20020022218、US20010051624、和US20030055077,PCT公开申请
W09700853、W09825919、WO03066046、WO03066047、WO03101961、WO03101981、WO04007451、WO0178697、WO04032848、WO03097042、WO03097598、WO03022814、WO03022813、和
WO04058164,欧洲专利申请EP945450和EP944614,以及在Torisu等人2004Bioorg Med Chem 
Lett 14:4557,Torisu等人2004Bioorg Med Chem Lett 2004 14:4891,及Torisu等人
2004Bioorg&Med Chem 2004 12:4685中所列的那些;
(25)免疫抑制剂,如环孢菌素(环孢菌素A, )、他克莫司
(FK-506, )、雷帕霉素(sirolimus, )及其他FK-506型免疫抑制剂,
和霉酚酸,例如,霉酚酸莫非替克
(26)非甾体抗哮喘药,如β2-激动剂(例如,叔丁喘宁、奥西那林、非诺特罗、异他林、舒
喘宁、沙美特罗、比托特罗及吡布特罗)和β2-激动剂-皮质类固醇组合(例如,沙美特罗-氟
替卡松 福莫特罗-布地奈德 )、茶碱、色甘酸、色甘酸钠、奈多罗
米、阿托品、异丙托铵、溴化异丙托铵、白细胞三烯生物合成抑制剂(齐留通,BAY1005);
(27)非甾体类抗炎剂(NSAID),如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛
芬、苯布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酪洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡丙芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸及硫恶洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、奥西平酸(oxpinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛及佐美酸)、灭酸衍生物(例如氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸及托芬那酸)、联苯甲酸衍生物(例如二氟尼柳和氟苯
柳)、昔康类(例如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康及特若昔康)、水杨酸(例如乙酰水杨酸和
柳氮磺胺吡啶)以及吡唑啉酮(例如炎爽痛、哌立酮、非泼拉酮、布他酮、羟保泰松及苯基保
泰松);
(28)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂,如塞利昔布 罗非考昔 伐
地考昔、依托考昔、帕瑞考昔及鲁米考昔;(阿片类止痛药,如可待因、芬太尼、二氢吗啡酮、利富吩、派替啶、美沙酮、吗啡、氧可酮、氧吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡及喷他佐辛;以及
(29)抗糖尿病药,如胰岛素和胰岛素模拟物、磺酰脲(例如优降糖、格列本脲、格列甲
嗪、格列齐特、格列喹酮、格列美脲、甲葡胺、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、醋磺环已脲、甲磺氮卓脲);双胍类,例如二甲双胍 α-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖、依帕司他、
伏格列波糖、米格列醇);噻唑啉酮化合物,例如罗格列酮 曲格列酮
环格列酮、吡格列酮 及恩格列酮;胰岛素增敏剂,如吡格列酮和罗
格列酮;胰岛素促分泌剂,如瑞格列奈、那格列奈和米格列奈;肠促胰岛素模拟物,如艾塞那肽和利拉鲁肽;糊精类似物,如普兰林肽;葡萄糖降低剂,如吡啶甲酸铬(任选与生物素组
合);二肽基肽酶IV抑制剂,如西他列汀、维他列汀、沙格列汀、阿格列汀和利拉利汀;目前为治疗糖尿病而正在开发中的疫苗;AVE-0277、Alum-GAD、BHT-3021、IBC-VS01;为治疗糖尿病而开发的细胞因子靶向疗法,如阿那白滞素、Canakinumab、双醋瑞因、Gevokizumab、LY-
2189102、MABP-1、GIT-027;为治疗糖尿病而研发的药物:
(30)HDL胆固醇升高剂,如安塞曲匹、MK-524A、CER-001、DRL-17822、达塞曲匹、JTT-
302、RVX-000222、TA-8995;
(31)抗肥胖药物,如脱氧麻黄碱盐酸盐、安非泼拉酮盐酸盐 苯丁胺
苄非他明盐酸盐 苯基双五甲烯四氮嗪酒石酸盐
氯苯咪吲哚 奥利司他 西布曲
明盐酸盐一水合物 利莫那班 安非泼拉酮、
吡啶甲酸铬、RM-493、TZP-301;组合,如苯丁胺/托吡酯、丁氨苯丙酮/纳曲酮、西布曲明/二甲双胍、丁氨苯丙酮SR/唑尼沙胺SR、沙美特罗、昔萘酸/氟替卡松丙酸盐;氯卡色林盐酸盐、苯丁胺/托吡酯、丁氨苯丙酮/纳曲酮、赛利司他(Cetilistat)、艾塞那肽、KI-0803、利拉鲁肽、二甲双胍盐酸盐、西布曲明/二甲双胍、876167、ALS-L-1023、丁氨苯丙酮SR/唑尼沙胺
SR、CORT-108297、坎格列净、吡啶甲酸铬、GSK-1521498、LY-377604、美曲普汀、
obinepitide、P-57AS3、PSN-821、沙美特罗昔萘酸/氟替卡松丙酸盐、钨酸钠、促生长激素
(重组)、TM-30339、TTP-435、替莫瑞林、特索芬辛、韦利贝特、唑尼沙胺、BMS-830216、ALB-
127158、AP-1030、ATHX-105、AZD-2820、AZD-8329、beloranib半草酸盐、CP-404、HPP-404、ISIS-FGFR4Rx、促胰岛素、KD-3010PF、05212389、PP-1420、PSN-842、肽YY3-36、白藜芦醇、S-
234462;S-234462、sobetirome、TM-38837、氢化次大麻酚、ZYO-1、β-拉帕醌;
(32)血管紧张素受体阻断剂,如氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦西酯、Eprosaran、厄贝沙坦、
替米沙坦、奥美沙坦酯、阿齐沙坦酯;
(33)肾素抑制剂,如阿利吉仑半富马酸盐;
(34)中枢作用的α-2-肾上腺素能受体激动剂,如爱道美、可乐宁、胍法新;
(35)肾上腺素能神经元阻断剂,如胍乙啶、胍那决尔;
(36)咪唑啉I-1受体激动剂,如利美尼定磷酸二氢盐和莫索尼定盐酸盐水合物;
(37)醛甾酮拮抗剂,如螺甾内酯和依普利酮
(38)钾通道激活剂,如吡那地尔
(39)多巴胺D1激动剂,如甲磺酸非诺多泮;其他多巴胺激动剂,如异波帕胺、多培沙明
和多卡巴胺;
(40)5-HT2拮抗剂,如酮色林;
(41)目前为治疗动脉高血压而正在研发的药物:
(42)加压素拮抗剂,如托伐普坦;
(43)钙通道敏化剂如左西孟旦或激活剂如尼可地尔;
(44)PDE-3抑制剂如氨力农、米力农、依诺昔酮、维司力农、匹莫苯丹、奥普力农;
(45)腺苷酸环化酶激活剂如盐酸考福新(Colforsin dapropate hydrochloride);
(46)正性肌力剂如地高辛和甲地高辛;代谢强心剂如癸稀醌;脑利尿肽如奈西立肽;
(47)目前为治疗心力衰竭而研发的药物:
(48)为治疗肺高血压而处于当前研发中的药物:
(49)为治疗女性性功能障碍而在当前研发中的药物:
(50)用于治疗勃起功能障碍的药物,如前列地尔、阿肽地尔、甲磺酸酚妥拉明、伟哥、前
列地尔;
(51)为治疗男性性功能障碍而处于当前研发中的药物:
(51)为治疗睡眠呼吸暂停而研发的药物:
(52)为治疗代谢综合征而处于当前研发中的药物:
(53)抗肥胖药物:
(54)为治疗阿尔茨海默氏病使用的药物:例如,为轻度至中度阿尔茨海默氏病开出的
胆碱酯酶抑制剂,包括 (加兰他敏)、 (卡巴拉汀)、和 (多
奈哌齐)、 (塔克林); (美金刚胺),一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)
拮抗剂,及为中度至重度阿尔茨海默氏病开出的 维生素E(抗氧化剂)。
(55)抗抑郁药:三环抗抑郁药,如阿米替林 去郁敏 丙咪
嗪 阿莫沙平 去甲替林;选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI),
如帕罗西汀 费洛克汀 舍曲林 及西酞普兰
及其他,如多虑平 和曲唑酮 SNRI(例如,文拉法辛和瑞波西
汀);多巴胺能抗抑郁药(例如丁氨苯丙酮和安咪奈丁)。
(56)神经保护剂:例如,美金刚胺、左旋多巴、溴麦角环肽、培高利特、他利克索、普拉克
索(pramipexol)、卡麦角林、目前在研究中的神经保护剂,包括抗细胞凋亡药物(CEP 1347
和CTCT346)、拉扎洛依、生物能疗法、抗谷氨酸能试剂和多巴胺受体。其他临床上评估的神
经保护剂是例如单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰和雷沙吉兰、多巴胺激动剂、及复合物I线粒
体强化剂辅酶Q10。
(57)抗精神病药物,例如齐拉西酮(GeodonTM)、利培酮(RisperdalTM)、和奥氮平
(ZyprexaTM)。
(58)NEP抑制剂,如沙库必曲、奥帕曲拉。
(59)亚甲蓝(MB)。
试剂盒
[0264] 本文所述的化合物和药物制剂可包含在试剂盒中。所述试剂盒可包括单剂量或多剂量的两种或更多种试剂,各自单独包装或单独配制;或单剂量或多剂量的两种或更多种
试剂以组合形式包装或配制。因此,一种或多种试剂可存在于第一容器中,并且所述试剂盒
可任选地在第二容器中包含一种或多种试剂。所述一个或多个容器被置于包装内,并且所
述包装可任选地包括施用或剂量说明书。试剂盒可包括额外的组件,如注射器或用于施用
试剂以及稀释剂的其他装置或用于配方的装置。因此,所述试剂盒可包括:a)包含本文所述
的化合物及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂的药物组合物;和b)容器或包装。所述试
剂盒可任选地包括说明一种或多种本文所述的方法中使用药物组合物(例如,预防或治疗
一种或多种本文所述的疾病和病症)的方法的说明书。所述试剂盒可任选地包括第二药物
组合物,其包含一种或多种本文所述的额外试剂供共治疗使用、药学上可接受的载体、媒介
物或稀释剂。包含本文所述的化合物的药物组合物及试剂盒中所含的第二药物组合物可任
选地合并于同一药物组合物中。
[0265] 试剂盒包括用于容纳药物组合物的容器或包装并且还可包括分开的容器,如分开的瓶或分开的箔袋。容器可以是例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的袋(例
如,以容纳片剂的“补充品”来置于不同容器中)、或具有单独剂量并可根据治疗方案从包装中压出的泡罩包装。可行的是,一个以上容器可在单个包装中一起使用以便出售单一剂型。
例如,片剂可包含在瓶中,而瓶又包含在盒内。
[0266] 试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装是包装工业中众所周知的并且正广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊等)的包装。泡罩包装一般由一片用优选透明塑料制成
的箔覆盖的相对坚硬的材料组成。在包装过程期间,在塑料箔中形成凹陷。所述凹陷具有所
包装的各个片剂或胶囊的大小和形状或可以具有容纳所包装的多片和/或胶囊的大小和形
状。然后,将片剂或胶囊置于凹陷内,相应地,在与形成凹陷相反的方向的箔面处将相对坚
硬的材料薄片用塑料箔密封。因此,根据需要,在塑料箔与该薄片之间的凹陷上分别或共同
密封片剂或胶囊。优选地,该薄片强度为用手对凹陷施压可以从泡罩包装中取出片剂或胶
囊,在凹陷位置的薄片上形成开口,然后从该开口中可以取出片剂或胶囊。片剂或胶囊可随
后经由所述开口取出。
[0267] 可能需要提供书面的存储用具,该书面存储用具包括给予内科医师、药剂师或受试者关于将要服用药物时的信息和/或说明。“日剂量”可以是单一片剂或胶囊或若干片剂
或胶囊,在给定的一天内服用。当试剂盒含有不同的组合物时,试剂盒的一种或多种组合物
的日剂量可由一个片剂或胶囊组成,而试剂盒的另一种或多种组合物的日剂量可由若干片
剂或胶囊组成。试剂盒可采用分配器的形式,将该分配器设计成以其预定使用的次序分配
日剂量,一次一个。所述分配器可配备有存储用具,以便进一步有利于对方案的依从性。这
种存储用具的一个实例是机械计数器,其指示已分配的日剂量的数目。这种存储用具的另
一实例是电池供电的微晶片存储器,与液晶读数器连接,或者是声音提醒信号,例如读出已
经服用的最后一次日剂量的日期和/或在即将服用下一次剂量时提醒用户。
实施例
一般合成方案
[0268] 本发明的式I’、式I或表I中的化合物可由合成有机化学领域的技术人员使用多种合成路线(如但不限于以下方案中所述的那些)来合成。
[0269] 如方案1所述,通用结构4的吡唑酯可通过取代的肼3与二酮2的克莱森缩合来合成。二酮2可通过在乙醇中的六甲基二硅氮烷锂的存在下由市售酮1与草酸二乙酯的缩合而
获得(参看Finn等人Bio.Med.Chem.Lett.2003,13,2231)。如果甲基酮1不是市售的,那么其
可通过在溶剂如二氯甲烷中的催化性N,N-二甲基甲酰胺的存在下用草酰氯处理,接着用N,
O-二甲基羟基胺盐酸盐处理将适当的甲酸转化为Weinreb酰胺来合成。然后使用在乙醚中
的甲基锂烷基化生成Weinreb酰胺。取代的肼3可通过适当的溴化物或其他卤化物与水合肼
在如乙醇的溶剂中的反应来合成。作为选择地,3可通过肼基甲酸叔丁酯与酮或醛在THF中
的缩合,接着在甲醇/THF中用活性炭上的钯还原生成的腙,然后使用二氯甲烷中的TFA除去
氨基甲酸酯而获得。
方案1
[0270] 方案2示出当RC1为烷氧基时酯吡唑7的合成。在乙醇中回流的肼3、市售二酯5及乙酸产生羟基吡唑6(参看Dunn等人WO2004/74257)。羟基的烷基化可使用无机碱如碳酸铯或
碳酸钾与在N,N-二甲基甲酰胺中适当的烷基溴或其他卤化物完成以得到烷基醚7。
方案2
通用结构4的酯可通过在升温下与过量的在甲苯中预混合的三甲基铝和氯化铵反应而
转化为脒8(方案3)(例如参看Geilen等人Tetrahedron Lett.2002,43,419)。对有机化学领
域技术人员显而易见的是,构成RC1的酸敏感性官能团必须在此转化之前被适当地保护。然
后脒8可通过用在乙醇中的水合肼处理转化为氨基腙9。
方案3
[0271] 方案4示出用于分别合成胍和肼酰亚胺酸酰胺中间体19和20的方法,这些中间体用于合成式I化合物的替代吡唑变体。使用偶联剂如DCC与取代的甲酸10酰化麦德鲁姆酸,
然后乙醇分解,提供酮酯11。用原甲酸三乙酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理酮酯11,
提供相应的烯醇醚或烯胺中间体,接着可通过与肼反应环化成吡唑12(参见Okada等人
WO1993/9313099)。还有用于构建类似取代的吡唑环的其他方法(例如,参看Kelly等人
Tetrahedron Lett.1999,40,1857)。用保护基如PMB保护吡唑12,然后进行皂化、Curtius重
排(参见Liu等人ACS Med.Chem.Lett.2013,4,259)和桑德迈尔反应(参见Atobe等人
Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,6569)的三步工序,提供多用途碘代吡唑中间体16。例如,
碘化物16与偶联配偶体例如但不限于市售或文献描述的硼酸、醇、胺和亚磺酸盐的过渡金
属催化的交叉偶联反应可用于安置广泛多种RC1基团以提供取代的吡唑17。作为选择地,碘
化物中间体16可通过过渡金属催化的硼酰化转化为相应的硼酸,以使得额外的卤化物和三
氟甲磺酸酯可用作偶联配偶体。在使用TFA为PMB基团脱保护之后,所生成的吡唑18可通过
在酸性条件下用氨基氰处理(参看Lee等人Bioorg.Med.Chem.Lett.2000,10,2771)转化为
胍中间体19或通过用氢化钠/溴化氰然后肼处理(参看Kvaskoff等人J.Org.Chem.2006,71,
4049;Bunevet等人Chem.Heterocyclic Compounds 2012,48,1415)转化为肼酰亚胺酸酰胺
20。另外,之前已描述了使用中间体13进行的异恶唑取代的吡唑21或其他杂芳基取代的吡
唑的合成(参看Nakai等人WO2014/047325)。
方案4
[0272] 如方案5所述,通用结构22的化合物(例如,如方案3所述的脒8或如方案4所述的胍19)可在如DBU的碱的存在下在乙醇中与丙烯酸乙酯23一起回流提供4-羟基-5-硝基嘧啶
24。丙烯酸乙酯23可通过在升温下搅拌N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与硝基乙酸乙酯的纯
混合物而获得(参看Bekkali等人WO2005/30213)。化合物24可与磷酰氯一起加热得到氯嘧
啶25。用以二恶烷表示的市售或文献描述的通式26的胺亲核置换氯化物,得到通用结构27
的氨基嘧啶。可在乙醇中的活性炭上的钯的存在下使用氢(1atm)将5-硝基嘧啶27还原成5-
氨基嘧啶28。二胺28向嘧啶并三唑29的转化可使用在乙醇和水中的亚硝酸钠和盐酸实现
(参看Hansen等人Synthesis,2010,689)。
[0273] 当氨用作亲核试剂以置换嘧啶25的氯时,相应的二氨基嘧啶中间体30可用亲电试剂(如DMF中的卤代烷)处理以得到取代的二氨基嘧啶31(参看Cho等人US2012/264727)。作
为选择地,取代的二氨基嘧啶31可通过还原胺化顺序(参见Follman等人US2014/148433)获
得。异构嘧啶并三唑32的闭环可使用亚硝酸钠及在乙醇和水中的盐酸实现。
方案5
[0274] 如方案6所述,通用结构33的化合物(例如,如方案3所述的氨基腙9或如方案4所述的肼酰亚胺酸酰胺20)可与乙醇中的硫代草氨酸乙酯一起回流以提供氨基三嗪酮34(参看
Chunjian等人WO 2010/011837)。三嗪酮34向氯三嗪35的转化可通过在亚硫酰氯中回流而
实现。然后可通过在二恶烷中与氨一起加热将化合物35转化为二氨基三嗪36。环封闭的三
嗪并三唑37可在盐酸水溶液存在下使用亚硝酸钠获得(参看Tielemans等人
J.Het.Chem.1987,705)。在乙醇中在无机碱如碳酸钾的存在下使用各种市售或文献描述的
亲电试剂如卤代烷的的三嗪并三唑37的反应可提供区域异构体38a与38b的混合物,其可由
有机化学领域的技术人员容易地分离。
方案6
方案7示出合成通式I的化合物42至45的方法。按照早期研究(参看Kim等人WO2013/
101830和WO2012/003405)及其他(参看Raghavan等人WO2011/149921;Follmann等人
WO2013/131923和WO2013/030288)中详述的条件,上述脒22可在回流的乙醇中与取代二腈
39缩合获得二环嘧啶40。二腈39可通过文献中描述的过程来合成。嘧啶中间体40中的氨基
可通过在65℃下与亚硝酸异丙酯和溴化铜(II)一起加热而转化为溴取代物(Raghavan等人
WO2011/149921)。按照类似过程,氨基也可转化为碘取代物(使用碘化亚铜)。然后可使用与
不同亲核试剂(例如,基于碳、氨基或羟基的亲核试剂)的SNAr反应或与不同偶联配偶体(例
如,硼酸、胺、醇、炔)的过渡金属催化的交叉偶联反应对41的卤化物基团进行官能化得到所需化合物42。此外,环状内酰胺可通过用各种亲电试剂如卤代烷和碱如碳酸钾处理被[-
(Y)-R9]基团取代以获得43。
[0275] 作为选择地,可在乙醇中的活性炭上的钯的存在下使用氢气(1atm)还原41的卤化物基团获得嘧啶并内酰胺44(Raghavan等人WO2011/149921)。环状内酰胺可接着通过与不
同亲电试剂如卤代烷和碱如碳酸钾反应被[-(Y)-R9]基团取代获得45。
方案7
[0276] 方案8描述通式I的化合物48和49的合成。可用碳亲核试剂如酯46处理氯硝基嘧啶中间体25获得产物47。在标准条件下(例如氢气和在乙醇中的活性炭上的钯)还原47中的硝
基提供相应的苯胺中间体,其将自发地环化(在周围温度或高温下)产生嘧啶并内酰胺48。
环状内酰胺可接着通过与不同亲电试剂如卤代烷和碱如碳酸钾反应被[-(Y)-R9]基团取代
获得化合物49。
方案8
[0277] 方案7所述的过程可扩展至含有三嗪的化合物52,如方案9所示。可在回流的乙醇中用酮二酯50处理中间体33获得三嗪51。酮二酯可来源于供应商或按照下述文献方案
(Riahi等人Organic and Biomolecular Chemistry 2009,7,4248)合成。使用三氯氧化磷
进行51的氯化,然后用甲醇中的取代胺进行取代/环化,产生所需三嗪并内酰胺52。
方案9
[0278] 也可如方案10所述用SNAr化学合成具有异构吡唑核心的化合物54。例如,6-氯代-5,7-二氮杂吲哚55(由市售材料按照1步或2步获得;参看Duncan等人WO2014/100695)可经
历与吡唑18的SNAr取代反应提供取代的二氮杂吲哚56。类似地,6-氯代-2-氧代基-4,5,7-
三氮杂二氢吲哚57与吡唑18的反应产生相应的产物58(Follmann等人US2013/210824)
方案10
[0279] 式I化合物的乙酰基-和氰基-吡唑变体60和61的合成详述于方案11中。通式59的吡唑(RC1=3-异恶唑;X基团中的一个=N)可通过在高温(例如90℃)下在密封的容器中与
MeOH中的甲醇钠一起加热转化为乙酰基吡唑60。作为选择地,吡唑59(RC1=3-异恶唑;X基团中的一个=N)可通过在高温(例如125℃)下在DBU中加热转化为氰基吡唑61(参看Kim等人
WO2013/101830)。根据吡唑59的取代基与反应条件的相容性,本领域技术人员可需要安装
一个或多个保护基和/或在合成工序的较早阶段进行这些反应。
方案11
[0280] 方案12详述了适用于合成式I化合物的三唑变体的脒和氨基腙中间体68和69的合成(还参看Kim等人WO2012/064559)。当酰肼62不是市售时,可通过必需的羧酸或酯与水合
肼的反应容易地合成。酰肼62可在回流的乙醇中在氯化铵存在下与硫代草氨酸乙酯反应提
供三唑63。用碱如氢化钠为三唑脱保护,然后用亲电试剂64如卤代烷取代,得到三唑65a和
65b的区域异构混合物,其可由有机化学领域的技术人员来分离。使用之前描述的过程将酯
65b皂化,然后转化为相应的腈,提供化合物67(参看Kim等人WO 2013/101830)。可用甲醇中
的甲醇钠、然后是氯化铵处理腈67,得到三唑脒68。肼酰亚胺酸酰胺69可通过用乙醇中的水
合肼处理脒68获得。
方案12
[0281] 方案13描述了咪唑酯中间体75(相应的脒和氨基腙中间体的前体,参看方案3和12)的合成,其用于合成式I化合物的咪唑变体。腈70(可市售获得或使用标准亲核取代化学
反应来制备)转化为相应的亚氨酸酯盐酸盐71可通过利用文献方法完成(参看Kolb等人
US2003/0153728)。使用2步法,化合物71可用二胺72a环化并使用氧化剂如MnO2进一步芳化
为咪唑74(参看Doherty等人US2004/0157845)。咪唑74可接着通过与不同亲电试剂如卤代
烷(SN2化学过程)、酰基卤或杂芳基/芳基卤(SNAr化学过程)和碱如氢化钠或三乙胺反应被
RC1基团取代获得化合物75。作为选择地,RC1基团(例如,烷基或芳基)可较早地并入二胺72b中以在环化/芳化工序之后立即提供化合物75。
[0282] 方案13一般方法A
步骤1:
[0283] 二酮烯醇化物的形成:通过注射器向在THF中的酮A溶液逐滴添加LiHMDS(例如,0.9当量,1.0M,在甲苯中),冷却至-78℃。将反应加热至0℃,然后加入草酸二乙酯(1.2当
量)。此时,将反应加热至室温并在该温度下搅拌直到反应完成(例如,使用TLC或LC/MS分
析)。一旦反应完成(反应时间通常是45分钟),产物二酮烯醇化物B直接用于步骤2中,即环
化步骤,无需更进一步纯化。
步骤2:
[0284] 吡唑的形成:将二酮烯醇化物B用乙醇稀释并连续加入HCl(例如,3当量,1.25M在乙醇中的溶液)和芳肼水合物(例如1.15当量)。将反应混合物加热至70℃并在此温度下搅
拌直到认为环化完成(例如,通过LC/MS分析,通常30分钟)。一旦完成,便将反应混合物用固体碳酸氢钠(例如4当量)小心处理并用二氯甲烷和水稀释。分层,并且在用二氯甲烷(3x)萃
取之前进一步用水稀释含水层。将合并的有机相用盐水洗涤,MgSO4干燥,过滤并在真空
浓缩。然后使用在己烷中的EtOAc的适当梯度通过SiO2色谱法纯化所生成的吡唑C。
步骤3:
[0285] 脒的形成:通过注射器向在甲苯中的NH4Cl(例如5当量)的悬浮液中逐滴添加AlMe3(例如,5当量,2.0M于甲苯中的溶液),冷却至0℃。使反应升温至室温,并在此温度下搅拌直到不再观察到气泡。将1份吡唑C添加至反应混合物中,加热至110℃,并在此温度下
搅拌直到反应完成(例如,使用TLC或LC/MS分析)。一旦完成,便将反应冷却,用过量的甲醇
处理,并且在室温下剧烈搅拌1小时。过滤浓浆液,并且用甲醇洗涤所生成的固体饼。在真空中浓缩滤液,并且将所生成的固体再悬浮于乙酸乙酯:异丙醇=5:1溶剂混合物中。将反应
物用饱和碳酸钠溶液进一步处理,并且在分离各层之前搅拌10分钟。将含水层用乙酸乙酯:
异丙醇=5:1溶剂混合物(3x)萃取,并且用盐水洗涤合并的有机相。将有机相进一步用
MgSO4干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。将产物脒D在没有进一步纯化的情况下直接用于后
面的步骤中。
步骤4:
[0286] 嘧啶酮的形成:将脒D悬浮于乙醇中,并且在23℃下剧烈搅拌促使完全溶解。将反应物用3-乙氧基-2-氟代-3-氧代丙-1-烯-1-醇化钠(例如3当量)进一步处理,并且烧瓶配
置有回流冷凝器。将反应置于保持在90℃下的预加热油浴中并搅拌直到在LC/MS上观察到
起始材料完全消耗(反应时间通常为1h)。将内容物冷却至23℃,并且用HCl(例如,3当量,
1.25M在EtOH中的溶液)酸化反应混合物。搅拌混合物30分钟,并在真空中除去大部分溶剂。
将内容物再悬浮于醚和水(1:1混合物)中,并且搅拌所生成的浆料20min。真空过滤悬浮液,
并且用额外的水和醚冲洗固体饼并在高真空下干燥过夜。将所生成的嘧啶酮E在无需进一
步纯化的情况下直接用于后面的步骤中。
化合物I-1
[0287] 按照以下7步合成标题化合物,并且前三步按照上述的一般方法A进行。步骤1:合成1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0288] 在25℃下搅拌在苯中含有乙酸(15当量)和草乙酸二乙酯钠盐(1当量)的混合物30min。向此混合物中添加(2-氟苄基)盐酸肼(2当量)。将所生成的混合物加热至100℃并保
持2h。将该混合物冷却至23℃并在真空下浓缩。通过过滤收集所形成的沉淀。将固体溶于乙
酸乙酯中并用1N HCl溶液(x3)洗涤。将有机层干燥,过滤,并蒸发,得到含有所需产物的固
体。将该固体用极小量的甲醇-乙醚混合物冲洗,在真空下干燥得到所需中间体,1-(2-氟苄
基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(11.8g,71%产率),为奶油色固体。1H NMR(500MHz,
CD3OD)δppm 7.24-7.41(m,1H),7.09-7.16(m,2H),7.02-7.07(m,1H),5.95(s,1H),5.29(s,
2H),4.33(q,2H),1.36(t,3H)。
步骤2:合成1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0289] 在23℃下搅拌在DMF中的碳酸钾(2.5当量)、对甲苯磺酸甲酯(1.1当量)和1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的混合物24h。将混合物用乙酸乙酯稀释并用
水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到油状物。通过硅胶色谱法(0至100%在己烷中的乙
酸乙酯)纯化该油状物,得到所需中间体,1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
(2.8g,88%产率),为透明油状物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.22-7.29(m,1H),7.03-
7.10(m,2H),6.98(td,1H),6.12(s,1H),5.33(s,2H),4.36-4.45(m,2H),3.88-3.92(m,3H),
1.36-1.44(m,3H)。
步骤3:合成1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-4)
[0290] 在0℃下向在甲苯中的氯化铵(5.3当量)的冷悬浮液中缓慢添加在甲苯中的三甲基铝(5.3当量)的2.0M溶液。将混合物从冰浴中移走并在23℃下搅拌直到鼓泡停止。向此混
合物中添加在甲苯中的1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的溶液。将
混合物加热至90℃并持续24h。将混合物冷却至23℃并用甲醇(5.3当量)淬灭。通过过滤除
去白色沉淀。将滤液用水洗涤,干燥,并在真空下浓缩得到所需中间体,1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲脒(110mg,5%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.25-
7.35(m,1H),7.02-7.24(m,3H),6.17-6.22(m,1H),5.22-5.28(m,2H),4.92(s,3H)
步骤4:合成中间体-1
[0291] 将在叔丁醇中含有2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.5当量)、碳酸氢钾(2当量)和1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酰胺(中间体-4,1当量)的混合物加热至85
℃并持续1h。将混合物在乙酸乙酯中稀释并用水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到油状
物,将该油状物通过硅胶色谱法(0至100%在己烷中的乙酸乙酯)纯化得到所需化合物
(125mg,53%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.31-7.39(m,1H),7.19-
7.24(m,1H),7.17(td,1H),7.07(td,1H),6.17(s,1H),5.22(s,2H),4.05-4.15(m,2H),3.93
(s,3H),1.57(s,3H),1.10(t,3H)。
步骤5:合成4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-
6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
[0292] 将在甲醇中含有水(11当量)、无水肼(325当量)、和中间体-1(1当量)的混合物加热至50℃并持续4h。在真空下浓缩该混合物。使用甲醇和苯作为共沸混合物除去过量的肼。
在真空下干燥所生成的固体持续额外24h得到所需中间体,4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲
氧基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
(1.0g,定量产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.32-7.38(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.16(t,1H),
7.04-7.10(m,1H),6.14-6.18(m,1H),5.22(s,2H),3.92(s,3H),1.53(s,3H)。
步骤6:合成N'-乙酰基-4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-
6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼
[0293] 向在THF和水的1:1混合物中的碳酸钾(5当量)和4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼(1当
量)的混合物中添加乙酰氯(5当量)。在23℃下搅拌该混合物1h。将该混合物在乙酸乙酯中
稀释并用碳酸氢钠洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到粗的油状物。通过硅胶色谱法(0至
40%在二氯甲烷中的甲醇)纯化该油状物,得到所需中间体,N'-乙酰基-4-氨基-2-(1-(2-
氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-
5-碳酰肼(200mg,33%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.30-7.39(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.16(t,1H),
7.04-7.10(m,1H),6.12-6.19(m,1H),5.22(s,2H),3.93(s,3H),2.50(s,3H),1.53(d,3H)。
步骤7:合成化合物I-1
[0294] 在0℃下向在吡啶中的N'-乙酰基-4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-碳酰肼(1当量)的冷溶液
(2.1ml)添加三氟甲磺酸酐(3当量)。在室温下搅拌该混合物24h。将该混合物在乙酸乙酯中
稀释并用1N HCl、然后是饱和碳酸氢钠依次洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到粗的油状
物。通过柱色谱法(0至100%在己烷中的乙酸乙酯)纯化该油状物得到4-氨基-2-(1-(2-氟
苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-5-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)-5H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-6(7H)-酮(16mg,9%产率),为淡橙色固体。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.27-7.34(m,2H),7.08-7.15(m,2H),6.98-7.05(m,1H),
5.32(s,2H),3.96-3.99(m,3H),2.52-2.55(m,3H),1.92(s,3H)。
合成中间体-2
[0295] 在60℃下加热在三氯氧磷中的5-氟代-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-嘧啶-4-醇(中间体-3;通过上述一般方法A生成,在步骤1中使用1-(异恶唑-3-
基)乙酮和在步骤2中使用2-氟苄基肼,11.5g,32.4mmol,1当量)的悬浮液(60.3mL,
647mmol,20当量)3h。将该溶液冷却至23℃,并且经15min在搅拌下逐滴倒入冰水(800mL)
中。添加完成后,再搅拌内容物15min,并且用二氯甲烷(500mL)稀释。分离各层并且用二氯
甲烷(2x200mL)萃取水层。将有机物经硫酸镁干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂,得到中间体-2(12.5g,103%产率),为黄褐色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.11(d,1H),9.04(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.37-7.30(m,
2H),7.25-7.20(m,1H),7.12(t,1H),6.92(td,1H),5.95(s,2H)。
化合物I-2
[0296] 按照以下4步合成该化合物:步骤1:制备中间体-9
[0297] 将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-硝基嘧啶-4-醇(该起始材料描述于之前公开的专利申请WO2012/3405中,25mg,1当量)用POCl3(457μl,75当量)
处理并在回流下搅拌1.5h。在真空中浓缩内容物,并且将残余物与甲苯(x2)共沸混合。将所
生成的粗材料在没有额外纯化的情况下用于下一步。
步骤2:制备中间体-6
[0298] 向步骤1中生成的在无水二恶烷中的中间体-9(1.0当量)的溶液添加2-氨基乙醇(4.0当量)。反应混合物变成橙色悬浮液。20h后,加水并过滤固体并在真空中干燥,得到所
需中间体-6(160mg,89%产率),为浅黄褐色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.19(s,1H),9.12(d,1H),8.83(t,1H),7.73(s,1H),
7.34(m,1H),7.28(d,1H),7.23(m,1H),7.11(app.t,1H),6.87(app.t,1H),5.95(s,2H),
4.96(t,1H),3.80(dt,2H),3.67(dt,2H)。
步骤3:合成2-((5-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-
基)氨基)乙醇(中间体-28)
[0299] 在氮气氛下将在MeOH/乙酸乙酯(1:1)中的中间体-6的悬浮液用10%钯/碳(0.2当量)处理。引入(使用气球)氢气并搅拌所生成的混合物持续1h 40min。然后用氮气冲洗反应
容器并用硅藻土过滤内容物。在真空中除去溶剂得到所需中间体,2-((5-氨基-2-(1-(2-氟
苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇,用于下一步时无需进一步
操作。
步骤4:合成化合物I-2
[0300] 用亚硝酸钠(1.2当量)处理在乙酸中的2-((5-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇(中间体-28,1.0当量)的橙色溶液。反应混
合物瞬间变成橄榄绿色溶液。30min之后,添加水并且通过添加饱和碳酸氢钠溶液将内容物
中和至pH 6并用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过
硅胶色谱法使用0-100%在二氯甲烷中的乙腈-甲醇(7:1)纯化粗材料,得到所需化合物
(30mg,经2步53%产率),为白色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.81(s,1H),9.12(d,1H),7.85(s,1H),7.35(d,1H),
7.34(m,1H),7.24(m,1H),7.12(app.t,1H),6.88(app.t,1H),6.00(s,2H),5.01(t,1H),
4.79(t,2H),4.01(dt,2H)。
一般方法B
[0301] 在90℃下搅拌在二恶烷(或替代溶剂,例如THF)和水(比率2:1)中的氨基亲核试剂(3当量)、三乙胺(10当量)和中间体-2(1当量)的溶液直到通过LC/MS观察到起始材料完全
消耗掉。用1N盐酸水溶液和二氯甲烷稀释溶液。然后分离各层并用二氯甲烷萃取水层。将有
机物合并,经硫酸镁干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。纯化产生的所需产物。
化合物I-3
按照以下3步合成标题化合物:
步骤1:制备中间体-10
[0302] 按照一般方法B,使用中间体-9(上述在化合物I-2的制备中制得的)代替中间体-2,2-(氨基甲基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(1.5当量)是胺反应物,使用3当量的三乙胺,
并将按照二恶烷:水(3:1)的溶液的内容物在30℃下加热1h。冷却反应并用乙酸乙酯稀释。
将有机层用水(2x)和盐水洗涤,然后经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中浓缩。通过硅胶色谱
法使用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度纯化粗材料,得到所需中间体(77mg,73%产率),为白色
固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.36(s,1H),8.59(m,1H),8.55(d,1H),7.64(br s,1H),
7.42(s,1H),7.28(m,1H),7.08(m,1H),7.06(m,1H),6.64(d,1H),5.98(s,2H),4.27,(d,
2H)。
步骤2:合成中间体-11
[0303] 在23℃下将在甲醇中的中间体-10(1当量)的溶液用10%钯/碳(0.2当量)处理,然后置于填充有氢气的气球递送的H2气氛下,该气球连接到针上。在H2正压力下搅拌混合物
1h,并用硅藻土过滤。用甲醇冲洗滤饼,并且在真空中浓缩合并的洗涤物。通过硅胶色谱法
使用在己烷中的乙酸乙酯梯度纯化所生成的粗残余物,得到所需化合物(53mg,66%产率),
为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.39(s,1H),7.92(br s,1H),7.19(m,1H),7.13
(m,2H),7.98(m,1H),6.92(m,2H),6.52(s,1H),5.85(s,2H),4.01,(s,2H)。
步骤3:制备化合物I-3
[0304] 用亚硝酸钠(1.2当量)处理在乙酸中的中间体-11(1.0当量)的溶液。反应混合物瞬间变成橄榄绿色溶液。4min之后,添加水并且通过添加饱和碳酸氢钠溶液将内容物中和
至pH 6并用二氯甲烷萃取。将有机相经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂,得到所
需化合物(8.3mg,95%产率),为黄褐色固体。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 9.68(s,1H),8.53(d,1H),7.60-7.40(br.s,1H),7.51(s,1H),7.25(m,1H),7.09-6.97(m,3H),6.67(d,1H),
6.03(s,2H),5.37(s,2H)。
化合物I-4
按照以下3步合成标题化合物:
步骤1:合成1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺酰肼
[0305] 向在乙醇中的1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(中间体-5,在一般方法A的步骤3中生成,通过在步骤1中使用1-(异恶唑-3-基)乙酮和在步骤2中使
用2-氟苄基肼,1当量)的悬浮液中添加三乙胺(4当量)。向此混合物中添加肼一水合物(1当
量)。在23℃下搅拌混合物24h并在真空中浓缩。将所生成的残余物用乙酸乙酯稀释并用盐
水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到所需中间体,1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-
吡唑-3--甲亚胺酸酰肼(461mg,99%产率),为淡黄色固体。1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 
8.75(d,1H),7.18-7.40(m,1H),6.97-7.15(m,3H),6.79-6.92(m,2H),5.82-5.97(m,2H)。
步骤2:合成2-(3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-羟基--1,2,4-
三嗪-6-基)-2-甲基丙酸乙酯(中间体-17)
[0306] 将在乙醇中含有1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-羰腙基酰胺(中间体-18,1当量)、碳酸氢钾(1.2当量)和2,2-二甲基-3-氧代琥珀酸二乙酯(1.2当量)的混合
物在80℃下加热24h并在真空中浓缩。将所生成的残余物在乙酸乙酯中稀释并用盐水洗涤。
将有机层干燥,过滤并蒸发得到粗的油状物。通过柱色谱法纯化油状物得到所需中间体,2-
(3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲基
1
丙酸乙酯(400mg,34%产率),为淡黄色固体。H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.80(d,1H),8.77(d,1H),7.53(s,1H),7.36(s,1H),7.26-7.33(m,3H),6.03(s,2H),4.11-4.17(m,2H),1.53
(s,6H),1.22-1.27(m,3H)。
步骤3:合成化合物I-4
[0307] 在23℃下搅拌含有2-(3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5-羟基-1,2,4-三嗪-6-基)-2-甲基丙酸乙酯(中间体-17,1当量)和三氯氧化磷(10当量)的混合
物2h。在真空中浓缩该混合物。将所生成的残余物溶于1,4-二恶烷中,并且向此溶液中添加
2-氨基乙醇(1.1当量)、三乙胺(1.1当量)和甲醇(0.5ml)。将该混合物加热至90℃并持续
1h。将所生成的沉淀与溶液分离,并且在真空中浓缩该溶液。将所生成的残余物在二氯甲烷
中稀释并用盐水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到粗的油状物。通过硅胶色谱法纯化油
状物,得到所需化合物(8.6mg,10%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.79(d,1H),7.65(s,1H),7.29(d,1H),7.08-7.15(m,
1H),7.04(t,1H),6.95(d,1H),6.85(t,1H),6.02(s,2H),4.02-4.06(m,2H),3.89(t,2H),
1.56(s,6H)。
化合物I-5
按照以下4步制备该化合物:
步骤1:合成2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯
[0308] 将在THF中的2-溴代-2-甲基丙二酸二乙酯(1当量)、丙二腈(1当量)和叔丁醇钾(1当量)的混合物加热至回流并持续15h。将混合物用乙酸乙酯和氯化铵饱和水溶液稀释并分
离各相。用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤
并浓缩得到油状物。将油状物通过硅胶色谱(10-15%在己烷中的乙酸乙酯梯度)纯化得到
2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(5.76g,32%产率),为无色油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 4.53(s,1H),4.27-4.39(m,4H),1.81(s,3H),1.33(t,
6H)。
步骤2:合成中间体-12
[0309] 将在t-BuOH中的1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒盐酸盐(中间体-5,1当量)、2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.15当量)和碳酸氢钾(2当量)的混
合物加热至回流并持续5h。冷却之后,向反应混合物中加水并搅拌30min。将沉淀过滤,用最小量的水和乙醚洗涤并在高真空下干燥过夜,得到标题化合物(385mg,52%产率),为白色
固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.30(s,1H),9.10(d,1H),7.38(s,1H),7.29-7.36(m,
1H),7.18-7.26(m,2H),7.08-7.14(m,1H),6.81-6.90(m,1H),6.65(br.s.,2H),5.88(s,
2H),4.04-4.16(m,2H),1.59(s,3H),1.11(t,3H)。
步骤3:合成中间体-13
[0310] 将氨水(7.0M,在MeOH中)(200当量)添加到中间体-12(1当量)中。在50℃下加热反应混合物16h。然后在真空中浓缩所生成的溶液,并且通过反相HPLC(5-60%在水中的乙腈,
含有1%TFA)纯化残余物得到所需化合物(24mg,63%产率),为白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.35(br.s.,1H),9.08-9.13(m,1H),7.47(s,1H),
7.43(s,1H),7.28-7.38(m,1H),7.23-7.27(m,1H),7.17-7.23(m,2H),7.06-7.14(m,1H),
6.77-7.00(m,3H),5.91(s,2H),1.56(s,3H)。
步骤4:制备化合物I-5
[0311] 将在THF中的中间体-13(1当量)、Burgess试剂(3.5当量)的混合物在23℃下搅拌3h。将该溶液用水和二氯甲烷稀释。分离各相并用二氯甲烷萃取水相两次。将合并的有机相
经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。然后通过反相HPLC(C18柱,20%至60%在水中的乙腈,含
有0.1%TFA,经20min)纯化粗固体,得到所需化合物(10mg,9%产率),为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.08(br.s.,1H),12.52(br.s.,1H),11.57(br.s.,
1H),9.16(d,1H),7.73(br.s.,1H),7.31-7.39(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.12(t,1H),
6.94-7.03(m,1H),5.96(br.s.,2H),3.54(br.s.,3H),1.76(br.s.,3H)。
化合物I-6
按照以下2步制备标题化合物:
步骤1:合成中间体-15
[0312] 将在二氯乙烷中的中间体-14(在之前的专利申请公布WO2013/101830中有描述)(1当量)、亚硝酸异丙酯(1.5当量)和溴化铜(II)(1.2当量)的混合物在密封小瓶中在65℃
下加热2h。然后用水和二氯甲烷稀释反应混合物。分离各相并用乙酸乙酯(2x)萃取水相。将
合并的有机相经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(5%至50%在己
烷中的乙酸乙酯,经30mins)纯化得到所需中间体,4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-
3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(0.85g,37%产率),
为黄色固体。
1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.10(d,1H),7.60(s,1H),7.30-7.37(m,2H),
7.20-7.25(m,1H),7.11(t,1H),6.87(t,1H),5.95(s,2H),1.41(s,6H)。
步骤2:合成化合物I-6
[0313] 将在THF中的中间体-15(1当量)和乙醇胺(5当量)的混合物密封于微波管中并且在150℃下经受微波照射1h。在氮气流下除去挥发物,并且通过反相HPLC(C18柱,5%至95%
在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗残余物得到所需化合物(61mg,79%产率),
为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.96(s,1H),9.10(d,1H),7.44(s,1H),7.28-7.36(m,
1H),7.22(s,2H),7.10(t,1H),6.84(t,1H),6.56(br.s.,1H),5.88(s,2H),3.59(m,4H),
1.34(s,6H)。
化合物I-7
[0314] 将在NMP中的化合物I-17(1当量,这是由氨基中间体-12制得,使用类似于中间体-14转化为中间体-15所用的方法,如下所述)、乙醇胺(6当量)以及DIPEA(4当量)的混合物在
65℃下加热15h。在氮气流下除去挥发物,并且通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙
腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗残余物得到所需化合物(56mg,51%产率),为浅黄色固
体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.33-11.37(m,1H),9.10(s,1H),7.68(t,1H),7.48
(s,1H),7.33(q,1H),7.18-7.27(m,2H),7.06-7.13(m,2H),6.80-6.88(m,1H),5.90(s,2H),
3.52-3.66(m,4H),3.36-3.43(m,2H),3.09-3.24(m,2H),2.54(s,2H),1.57(s,3H)。
化合物I-8
[0315] 将在水和二恶烷(1:2)中的中间体-15(1当量)、2-(氨基甲基)-3,3,3-三氟代-2-羟基丙酰胺(3当量)以及三乙胺(5当量)的混合物在100℃下加热3h。在氮气流下除去挥发
物,并且通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗残余物得到所需化合物(13mg,44%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(s,1H),9.12(s,1H),8.61(br.s.,1H),7.75
(br.s.,1H),7.69(br.s.,1H),7.40(s,1H),7.30-7.37(m,1H),7.21(s,2H),7.04-7.14(m,
2H),6.96-7.03(m,1H),5.90(s,2H),3.94-4.01(m,2H),1.34(s,6H)。
化合物I-13
按照以下3步合成标题化合物:
步骤1:合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0316] 在0℃下向在THF中的1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的冷溶液中添加氢化钠[60wt%在矿物油上的分散体](1当量)。在0℃下搅拌该混合物15min。向此混合物中添加2-
氟苄基溴(1当量)。在室温下搅拌该混合物2h。将该混合物在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用
水(50ml)洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到油状物。通过柱色谱法(0至30%在己烷中的
乙酸乙酯)纯化油状物得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.5g,85%产率),为透明
油状物。
1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.44(d,1H)7.33-7.39(m,1H)7.19-7.26(m,1H)7.08-
7.18(m,2H)6.85(d,1H)5.48(s,2H)4.43(q,2H)1.42(t,3H)
步骤2:合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-26)
[0317] 在配备有回流冷凝器的250ml圆底烧瓶中,将在甲苯中的氯化铵(5.3当量)的悬浮液冷却至0℃。向此混合物中添加三甲基铝[2M的甲苯溶液](5.3当量)。使该混合物加温至
室温并且在室温下搅拌直到停止鼓泡。向此混合物中添加1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
乙酯(1当量)。将该混合物加热至回流并持续24h。将该混合物冷却0℃并用甲醇(5.3当量)
淬灭。搅拌该混合物直到它形成浆液并将其在室温下静置整个周末。通过布氏漏斗过滤浆
液混合物。用极少量的甲醇冲洗固体。将滤液在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用10%碳酸钾溶
液(50ml)洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(56mg,4%
产率),为透明油状物。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.70(d,1H)7.30-7.38(m,2H)7.19-7.25(m,1H)7.09-
7.17(m,1H)6.75-6.81(m,1H)5.39-5.48(m,2H)。
步骤3:
合成4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯
[0318] 将在叔丁醇中的碳酸氢钾(2当量)、2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.2当量)和1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-26,1当量)的混合物加热至83℃并持续3h。
将该混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100ml)稀释。有机层用盐水(50ml)洗涤,干燥,过滤
并在真空下浓缩得到粗固体。通过柱色谱法(0至100%在己烷中的乙酸乙酯)纯化固体得到
4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-5-甲酸乙酯(68mg,65%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.69(d,1H)7.31-7.39(m,1H)7.19-7.23(m,1H)7.09-
7.18(m,2H)6.94(d,1H)5.46-5.52(m,2H)4.15-4.24(m,2H)1.66-1.70(m,3H)1.20(t,3H)。
化合物I-14
[0319] 将在MeOH中的环丙胺(130当量)和4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物I-13,1当量)的混
合物加热至50℃并持续24h。在真空下该浓缩混合物得到4-氨基-N-环丙基-2-(1-(2-氟苄
基)-1H-吡唑-3-基)-5-甲基-6-氧代基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲酰胺
(22mg,69%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.69(d,1H)7.32-7.39(m,1H)7.19-7.25(m,1H)7.10-
7.17(m,2H)6.94(d,1H)5.49(s,2H)2.68(tt,1H)1.65-1.69(m,3H)0.70-0.75(m,2H)0.50-
0.55(m,2H)。
化合物I-9
按照以下两步来制备该化合物:
步骤1:制备中间体-16
[0320] 向在EtOH中的1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-5,1当量,在一般方法A的步骤3中产生,通过在步骤1中使用1-(异恶唑-3-基)乙酮和在步骤2中使
用2-氟苄基肼,1当量)的悬浮液中添加肼一水合物(1.2当量)。在室温下搅拌该混合物1h。
向此混合物中,添加2-氨基-2-硫代乙酸乙酯(5当量)。在室温下搅拌该混合物3天。将所形
成的沉淀过滤并收集。将其悬浮于乙醇(20ml)中并加热至60℃。收集悬浮液并且在真空下
干燥得到6-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-三嗪-5
(4H)-酮(976mg,79%产率),为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.08-9.14(m,1H)7.57-7.60(m,1H)7.30-7.38(m,1H)
7.19-7.28(m,2H)7.12(t,1H)6.88(t,1H)5.93(s,2H)。
步骤2:制备化合物I-9
[0321] 向在NMP中的中间体-16(1当量)、1-甲基环丙烷甲酸(3当量)和Hunig碱(10当量)的混合物中添加T3P(7当量)。在室温下搅拌该混合物5h。将该混合物用水淬灭并用乙酸乙
酯(100ml)萃取。将有机层干燥,过滤并蒸发得到油状物。通过柱色谱法(0至80%在己烷中
的乙酸乙酯)纯化该油状物得到3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-
(1-甲基环丙基)恶唑并[5,4-e][1,2,4]三嗪(10mg,8%产率),为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.14(d,1H)7.86(d,1H)7.30-7.40(m,2H)7.21-7.27
(m,1H)7.14(t,1H)6.99(t,1H)5.97(s,2H)1.61(s,3H)1.58(d,2H)1.31-1.36(m,2H)。
化合物I-10
[0322] 向在NMP中的6-氨基-3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮(中间体-16,1当量)、1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(2当量)以及N-乙基-N-异
丙基丙-2-胺(10当量)的混合物中添加T3P(4当量)。在室温下搅拌混合物3天。将其在乙酸
乙酯(100ml)中吸收并用水(50ml x 2)洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到油状物。通过
柱色谱法(0至80%在己烷中的乙酸乙酯)纯化该油状物并且从极少量的甲醇和乙醚中再结
晶,得3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(1-(三氟甲基)环丙基)恶唑
并[5,4-e][1,2,4]三嗪(55mg,28%产率),为奶油色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.12-9.18(m,1H)7.90(s,1H)7.32-7.40(m,2H)7.20-
7.28(m,1H)7.14(t,1H)7.01(t,1H)5.98(s,2H)1.90-2.01(m,4H)
化合物I-11
[0323] 经30min向在NMP中的中间体-16(1当量)、4-氟苯甲酸(2当量)和Hunig碱(6当量)的混合物中添加T3P(5当量)。溶液变得澄清并且将其在室温下搅拌24h。将该混合物在乙酸
乙酯(200ml)中稀释并用水(50ml x 4)洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到固体。将固体
用极少量的甲醇冲洗,通过过滤收集并在真空下干燥,得到3-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-
3-基)-1H-吡唑-3-基)-6-(4-氟苯基)恶唑并[5,4-e][1,2,4]三嗪(132mg,41%产率),为淡
黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09-9.14(m,1H)8.41(dd,2H)7.90(d,1H)7.57(t,2H)
7.30-7.37(m,2H)7.18-7.25(m,1H)7.11(t,1H)6.96(t,1H)5.97(s,2H)。
化合物I-15
[0324] 用亚硝酸钠(1.2当量)处理在乙酸中的2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)嘧啶-4,5-二胺(在之前的专利申请公布WO2012/3405和WO2013/101830中描述
的)(1.0当量)的黄色溶液。反应混合物瞬间变为白色悬浮液。25min之后,添加水并过滤所
生成的沉淀并在真空中干燥,得到所需化合物(23mg,81%产率),为白色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.78(s,1H),9.13(d,1H),7.80(s,1H),7.35(m,1H),
7.34(d,1H),7.24(m,1H),7.13(app.t,1H),6.98(app.t,1H),5.97(s,2H)。未观察到可交换
的NH质子。
化合物I-21
[0325] 按照以下5步合成标题化合物:步骤1:合成3-(乙氧羰基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲酸
[0326] 经1.5h向在乙醇中的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(之前文献有描述)(1当量)的悬浮液中缓慢添加氢氧化钾,因为并不是所有起始材料都充分溶解。在23℃
下搅拌15h之后,LCMS表示起始材料仍存在。添加额外的20mol%氢氧化钾,继续在23℃下搅
拌1.5h,然后添加额外的30mol%并再搅拌2h。将溶液倾入饱和NH4Cl溶液中并用二氯甲烷
(6x)萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到所需中间体3-
(乙氧羰基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲酸(2.98g,108%产率),为白色固体。将粗材料无
需进一步纯化进行下一步。
步骤2:合成1-(2-氟苄基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0327] 向在0℃下在THF中的3-(乙氧羰基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-5-甲酸(1当量)的溶液中逐滴添加10M硼烷-二甲硫化物复合物(3当量)。在气体逸出停止(15min)后,将溶液缓
慢升温至23℃,然后在65℃下搅拌4h。将反应冷却至23℃并用1N HCl(水溶液)淬灭并搅拌
1h。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到所需中间体1-
(2-氟苄基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(0.59g,74%产率),为无色油状物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.67(m,1H),7.37(m,1H),7.24(m,1H),7.16(m,1H),
7.03(m,1H),6.65(m,1H),5.46(s,2H),4.52(m,2H)。
步骤3:合成1-(2-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
[0328] 向在0℃下在DMF中的1-(2-氟苄基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(1当量)的溶液中添加氢化钠(2.1当量)。将溶液在0℃下搅拌30min并在23℃下搅拌30min。向溶液中添加
甲基碘(4.2当量)并搅拌18h。将混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层干燥,过滤并
蒸发得到粗油状物,通过硅胶色谱法纯化该粗油状物得到所需中间体1-(2-氟苄基)-5-(甲
氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(260mg,42%产率),为透明无色油状物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.34(m,1H),7.22(m,1H),7.13(m,1H),6.90(m,2H),
5.76(m,2H),4.37(s,2H),3.81(m,3H),3.25(s,3H)。
步骤4:合成1-(2-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲脒
[0329] 向在0℃下在甲苯中的氯化氨(5.3当量)的悬浮液中添加三甲基铝2M在甲苯中的溶液(5.3当量)。将混合物从冰浴处移走并在23℃下搅拌直到鼓泡停止。向此混合物中添加
在甲苯中的1-(2-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(1当量)的溶液并在80℃
下搅拌24h。将该混合物在冰浴中冷却并用甲醇缓慢淬灭并通过在硅藻土垫上过滤除去所
生成的白色沉淀。将滤液浓缩并在真空下干燥得到所需中间体1-(2-氟苄基)-5-(甲氧基甲
基)-1H-吡唑-3-甲脒(258mg,100%产率),为灰白色固体。
1
H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.29(m,6H),6.85(m,1H),5.55(s,2H),4.36(s,2H),
3.34(s,1H),3.26(s,3H)。
步骤5:合成化合物I-21
[0330] 将在叔丁醇中含有1-(2-氟苄基)-5-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-3-甲脒(1当量)、2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(中间体-7,1.5当量)以及碳酸氢钾(2当量)的混合物
在85℃下加热5h。冷却该混合物,用乙酸乙酯稀释,并用水洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到粗的油状物,将该油状物通过硅胶色谱法纯化得到所需化合物(2.4mg,3%产率),为灰
白色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm11.32(m,1H),7.29(m,1H),7.17(m,1H),7.08(m,1H),
6.88(m,1H),6.83(s,1H),6.69(m,2H),6.11(m,2H),4.34(s,2H),4.10(m,2H),3.25(s,3H),
1.59(m,3H),1.10(t,3H)。
化合物I-22
[0331] 在23℃下搅拌在甲醇(过量)中的化合物I-21(1当量)与7M氨的溶液18h。在真空中除去溶剂得到所需化合物(4.6mg,96%产率),为灰白色固体。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ7.24(m,1H),7.04(m,3H),6.80(t,1H),6.15(s,2H),4.47(s,
2H),3.39(s,3H),1.69(s,3H)。
化合物I-18
[0332] 按照以下两步制备此化合物:步骤1:
[0333] 在23℃下,经5min向在四氢呋喃中的叔丁醇钾(2.2当量)的悬浮液中逐滴添加在四氢呋喃中的甲酸乙酯(3.35当量)和2-(氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1当量)。搅拌3h
之后,将该溶液倾入冰水和乙酸乙酯(1:1)中。将各层分离并用1N盐酸水溶液处理水层直到
pH~4。然后用乙酸乙酯(4x)萃取水溶液,将有机相经硫酸镁干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到所需中间体2-(1-氰基-2-羟基乙烯基)-2-甲基丙二酸二乙酯。
步骤2:
[0334] 将2-(1-氰基-2-羟基乙烯基)-2-甲基丙二酸二乙酯(2当量)与1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-5,1当量)合并在80℃下作为纯的混合物加热
60h。将所生成的紫色油状物置于真空下除去挥发物。将粗反应混合物与来自前一反应的粗
产物合并,并且通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中的甲醇)纯化得到不纯产物。再纯化(15-
1
70%在己烷中的乙酸乙酯)得到所需化合物(11mg,4%联合产率),为白色膜状物。H-NMR
(500MHz,CDCl3)δppm 8.88(br s,1H),8.48(m,2H),7.57(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.05-
7.02(m,1H),6.97(t,1H),6.87-6.84(m,1H),6.64(m,1H),6.06(s,2H),4.28-4.16(m,2H),
1.80(s,3H),1.22(t,3H)。
化合物I-16
[0335] 在室温下搅拌在7N氨的甲醇溶液(大大过量)中的化合物I-18(1当量)的悬浮液72h。在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯)纯化,得到呈固体状的所需化合物
(1.9mg,29%产率)。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm 8.80(m,1H),8.60(s,1H),7.55(s,1H),7.32-7.28(m,
1H),7.14-7.10(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.92-6.87(m,2H),6.00(s,2H),1.78(s,3H)。
化合物I-17
[0336] 将在二氯乙烷中的中间体-12(1当量)、亚硝酸异丙酯(1.5当量)和溴化铜(II)(1.2当量)的混合物在密封小瓶中在65℃下加热2h。然后用水和二氯甲烷稀释反应混合物。
分离各相并且用乙酸乙酯(3x)萃取水相。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。
通过硅胶色谱法(30%至100%在己烷中的乙酸乙酯,经50mins)纯化残余物得到所需化合
物(0.67g,59%产率),为蓝绿色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.34(br.s.,1H),9.11(s,1H),7.63(s,1H),7.31-
7.38(m,2H),7.23(t,1H),7.12(t,1H),6.90(t,1H),5.96(s,2H),4.15-4.24(m,1H),4.06-
4.14(m,1H),1.66(s,3H),1.07-1.14(m,3H)。
化合物I-19
[0337] 按照以下3步合成标题化合物:步骤1:合成5-乙酰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0338] 向在DMF中的5-乙酰基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(根据文献方法制得)(1当量)和碳酸铯(1.3当量)的溶液中添加1-(溴甲基)-2-氟苯(1.3当量)并且在23℃下搅拌3h。将反应淬
灭并且用1N HCl溶液中和至pH 7,用乙酸乙酯萃取,并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化
残余物得到所需中间体,5-乙酰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(45mg,13%),为黄
褐色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 7.39-7.45(m,1H),7.19-7.26(m,1H),7.07(d,1H),7.01
(t,1H),6.81(t,1H),5.92(s,2H),4.40-4.49(m,2H),2.53(s,3H),1.41-1.45(m,3H)。
步骤2:合成5-乙酰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒
[0339] 通过注射器向在0℃下在甲苯中的盐酸氨(8当量)的冷悬浮液中逐滴添加三甲基铝(7.9当量)。然后使反应升温至23℃,并搅拌直到不再观察到鼓泡。向此澄清溶液中一次
性添加5-乙酰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)并且在100℃下加热18h。将
内容物冷却至0℃并用MeOH(250当量)小心地淬灭反应。将反应升温至23℃并剧烈搅拌1h。
然后过滤混合物,并且用甲醇冲洗固体。将滤液在真空中浓缩,并且将残余物溶解于10%甲
醇的二氯甲烷溶液中。形成显著沉淀。过滤混合物,并且干燥固体得到所需中间体,5-乙酰
基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒,为棕色固体。将不纯材料直接进行下面的步骤。
步骤3:合成化合物I-19
[0340] 将在t-BuOH中的5-乙酰基-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-27,1当量)、2-(二氰基甲基)-2-甲基丙二酸二乙酯(8当量)以及碳酸氢钾(18当量)的混合物在85℃下
加热6h。将反应混合物过滤,浓缩并通过反相HPLC纯化得到所需化合物(10mg,20%产率,
TFA盐),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.23-11.41(m,1H,来自TFA)7.55(s,1H)7.29-7.39
(m,1H)7.18-7.26(m,1H)7.04-7.17(m,2H)6.84(t,1H)6.71(br.s.,2H)5.82(s,2H)4.06-
4.13(m,2H)2.56(s,3H)1.59(s,3H)1.08-1.13(m,3H)
化合物I-20
[0341] 在23℃下搅拌在MeOH(大大过量)中的化合物I-19(1当量)与7M氨的混合物15h。在真空中浓缩反应混合物得到所需化合物(4.4mg,82%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δppm 7.70(s,1H),7.22-7.33(m,1H),7.02-7.15(m,2H),6.80
(t,1H),5.87-5.92(m,2H),2.52-2.59(m,3H),1.70-1.74(m,3H)。NH和NH2质子交换。
化合物I-23
[0342] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯
[0343] 将在THF中的2-溴代-2-二甲基丙酸甲酯(1当量)、丙二腈(1当量)和叔丁醇钾(1当量)的混合物加热至50℃并持续15h。将混合物用乙醚和1N HCl溶液稀释。分离各相并用乙
醚萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。将残余物
通过硅胶色谱法(120g,5%至30%在己烷中的乙酸乙酯,经30min,然后30%至50%在己烷
中的乙酸乙酯,经10min)纯化得到3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(20g,64%产率),为无
色油状物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 5.26(s,1H)3.74(s,3H)1.40(s,6H)。
步骤2:合成化合物I-23
[0344] 将在叔丁醇中的1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-4,1当量)、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.5当量)和碳酸氢钾(1.5当量)的混合物加热至回流过
夜。冷却之后,向反应混合物中加水并搅拌30min。沉淀过滤,用最小量的水和乙醚洗涤并在高真空下干燥过夜得到化合物I-23(3.7g,69%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H)7.32-7.38(m,1H)7.21(t,1H)7.16(t,1H)
7.07(t,1H)6.58(br s,2H)6.15(s,1H)5.21(s,2H)3.92(s,3H)2.48-2.52(m,3H)1.31(s,
6H)。m/z=383.0(M+H)。
化合物I-24
[0345] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(中间体-8)
[0346] 将在THF中的化合物I-23(1当量)、亚硝酸叔丁酯(1.5当量)及溴化铜(II)(1.2当量)的混合物加热至回流过夜。冷却之后,滤掉不溶性盐并用DCM洗涤。将滤液用水分配并且
用DCM反萃取分离的水相两次。将合并的有机相浓缩得到粗残余物,该粗残余物无需任何纯
化进行下一步。
步骤2:合成化合物I-24
[0347] 将在THF中的粗4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(中间体-8,1当量)、锌粉(10当量)以及乙酸(15当量)
的混合物加热至回流过夜。冷却之后,滤掉不溶性盐并在真空中浓缩滤液。将残余物用1N 
HCl稀释并在60℃下搅拌3h。冷却之后,将混合物用1.5N NaOH中和,然后用乙酸乙酯萃取三
次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。然后通过反相HPLC(C18
柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗材料获得化合物I-24(0.76g,
79%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.43(s,1H)8.47(s,1H)7.33-7.39(m,1H)7.15-7.25
(m,2H)7.10(td,1H)6.31(s,1H)5.24(s,2H)3.95(s,3H)1.34(s,6H)。m/z=368.1(M+H)。
化合物I-25
[0348] 将2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(中间体I-19,1当量,其合成描述于专利申请公布WO2013101830中)
和甲醇钠(0.5N,在甲醇中)(2.5当量)的混合物加热至回流过夜。冷却之后,通过真空除去
挥发性物并且将残余物用水稀释,用3N HCl酸化至pH 2并用DCM萃取三次。将合并的有机相
浓缩并且通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%甲酸,经20min)纯化获
得化合物I-25(113mg,48%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.55(br s,1H)8.55(s,1H)7.74(s,1H)7.30-7.37(m,
1H)7.20-7.26(m,1H)7.09-7.14(m,1H)6.88(t,1H)5.84(s,2H)2.58(s,3H)1.36(s,6H)。m/z
=380.2(M+H)。
化合物I-26
[0349] 在室温下搅拌在DMF中的化合物I-24(1当量)和氢化钠(3当量)的混合物1h。接着向混合物中添加碘甲烷(4当量)并且在室温下搅拌过夜,之后将其用水和乙酸乙酯稀释。分
离各相并且用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过
滤并浓缩。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%甲酸,经20min)纯化
粗材料获得化合物I-26(112mg,63%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 
8.52(s,1H)7.33-7.38(m,1H)7.23(t,1H)7.17(t,1H)7.03(t,1H)6.43(s,1H)5.29(s,2H)
3.96(s,3H)3.18(s,3H)1.37(s,6H)。m/z=382.2(M+H)。
化合物I-27
[0350] 将在甲苯中的化合物I-24(1当量)与 (6当量)的混合物在80℃下搅拌2h。将混合物冷却至0℃,用1N NaOH溶液淬灭,并且用水和乙酸乙酯稀释。分离各相并且用乙酸
乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过反
相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%甲酸,经20min)纯化粗材料获得化合物
I-27(26mg,45%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 7.77(s,1H)7.25-7.41(m,1H)7.07-7.21(m,3H)6.44
(s,1H)5.36(s,2H)4.02(s,3H)3.66(s,2H)1.43(s,6H)。m/z=353.8(M+H)。
化合物I-28
[0351] 向在TFA中的化合物I-23(1当量)的冰冷溶液中添加水(27当量),然后亚硝酸钠(1.5当量),此时观察到气体逸出。继续在0℃下搅拌反应混合物20min,此后通过添加水来
淬灭。将所生成的沉淀过滤,用水洗涤并在真空中干燥获得化合物I-28(227mg,91%产率),为浅黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.99(br s,1H)10.99(s,1H)7.34-7.40(m,1H)7.16-
7.25(m,3H)6.40(s,1H)5.27(s,2H)3.94(s,3H)1.28(s,6H)。m/z=384.1(M+H)。
化合物I-29
[0352] 在90℃下搅拌化合物I-24(1当量)与溴化氢(33%wt,在乙酸中)(81当量)的混合物8h。冷却之后,将混合物用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液稀释。分离各层并且用乙酸乙
酯萃取水相三次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。通过反相
HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%甲酸,经20min)纯化粗材料获得化合物I-
29(114mg,79%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(br s,1H)8.47-8.52(m,1H)7.36(q,1H)7.20-
7.25(m,1H)7.17(t,1H)7.07-7.12(m,1H)6.01-6.06(m,1H)5.24(br s,2H)1.34(s,6H)。m/z
=354.1(M+H)。
化合物I-30
[0353] 按照以下3步合成标题化合物:步骤1:合成5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0354] 将在DMF中的碳酸钾(1.1当量)、2-氯代-2,2-二氟乙酸钠(1.4当量)及1-(2-氟苄基)-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)([合成中间体-4的步骤1)的混合物在100℃下搅
拌过夜。冷却之后,将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤三次,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(120g ISCO,0%至50%在己烷中的乙酸乙酯,经30mins)纯化
残余物得到5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.34g,56%产率),为黄
色油状物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.37(s,2H)7.17-7.26(m,3H)6.52(s,1H)5.37(s,2H)
4.26(q,2H)1.27(t,3H)。m/z=314.9(M+H)。
步骤2:合成5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒
[0355] 向在0℃下在甲苯中的氯化铵(5.5当量)的悬浮液中缓慢添加2.0M在甲苯中的三乙铝的溶液。将混合物从冰浴中移走并且在室温下搅拌直到鼓泡停止。向此混合物中添加
在甲苯中的5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的溶液。在100℃
下搅拌混合物过夜。然后将反应混合物冷却至0℃,小心地添加甲醇(10ml)并且在室温下搅
拌3h。将白色沉淀滤掉并用甲醇洗涤。使滤液干燥得到5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-
吡唑-3-甲脒(1.1g,92%产率)。m/z=285.1(M+H),为浅黄色固体。
步骤3:合成化合物I-30
[0356] 将在乙醇中的5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-22,1当量)、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.4当量)以及碳酸氢钾(3.6当量)的混合物加热至
回流过夜。冷却之后,以水添加反应混合物并搅拌30min。将沉淀过滤,用最小量的水和乙醚洗涤并在高真空下干燥过夜得到化合物I-30(1.3g,77%产率),为淡米色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.88(s,1H)7.34-7.42(m,2H)7.15-7.26(m,3H)6.64
(br s,2H)6.46(s,1H)5.32(s,2H)1.31(s,6H)。m/z=419.1(M+H)。
化合物I-31
[0357] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-
5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0358] 将在THF中的化合物I-30(1当量)、亚硝酸叔丁酯(1.5当量)以及溴化铜(II)(1.2当量)的混合物加热至回流过夜。冷却之后,滤掉不溶性盐并用DCM洗涤。将滤液用水分配并
且用DCM反萃取分离的水相(两次)。将合并的有机相浓缩得到粗残余物,该粗残余物无需任
何纯化进行下一步。
步骤2:合成化合物I-31
[0359] 将在THF中的4-溴代-2-(5-(二氟甲氧基)-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1当量)、锌粉(10当量)以及乙酸(15当量)的混合
物加热至回流过夜。冷却之后,滤掉不溶性盐并在真空中浓缩滤液。将残余物用1N HCl稀释
并在60℃下搅拌3h。冷却之后,将混合物用1N NaOH中和,然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩。然后通过反相HPLC(C18柱,5%至
95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗材料获得化合物I-31(0.55g,51%产
率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.48(s,1H)8.49(s,1H)7.36-7.42(m,2H)7.18-7.27
(m,3H)6.61(s,1H)5.36(s,2H)1.34(s,6H)。m/z=404.1(M+H)。
化合物I-32
[0360] 将来自以上实验(化合物I-31的步骤2)的水相用6N HCl酸化至pH 2并静置过夜。将所生成的沉淀过滤,用水洗涤并在真空中干燥获得化合物I-32(30mg,3%产率),为白色
固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.22(br s,1H)11.00(br s,1H)7.36-7.43(m,2H)
7.19-7.33(m,3H)6.74(br s,1H)5.38(s,2H)1.29(s,6H)。m/z=420.2(M+H)。
化合物I-33
[0361] 在室温下搅拌在DMF中的化合物I-24(1当量)和氢化钠(1.68当量)的混合物1h。然后向该混合物中添加环丙基甲基溴(3当量)并且在50℃下搅拌2h,之后将其用水和乙酸乙
酯稀释。分离各相并且用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸
钠干燥,过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经
20min)纯化粗材料获得化合物I-33(38mg,59%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.54(s,1H)7.36(q,1H)7.23(t,1H)7.16(t,1H)7.04
(t,1H)6.40(s,1H)5.29(s,2H)3.96(s,3H)3.60(d,2H)1.38(s,6H)1.15-1.25(m,1H)0.41-
0.51(m,2H)0.34-0.40(m,2H)。m/z=422.2(M+H)。
化合物I-34
[0362] 将在DMF中的碳酸钾(1.2当量)、碘乙烷(1当量)以及化合物I-29(1当量)的混合物在室温下搅拌3h。将该混合物用氯化铵饱和水溶液淬灭,并且用水和乙酸乙酯稀释。分离各
相并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用水、盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤
并浓缩。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗材料获得化合物I-34(11mg,68%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.48(s,1H)8.47(s,1H)7.33-7.39(m,1H)7.10-7.24
(m,3H)6.30(s,1H)5.24(s,2H)4.19-4.25(m,2H)1.29-1.37(m,9H)。m/z=382.2(M+H)。
化合物I-35
[0363] 将在DMF中的碳酸钾(1.2当量)、1-碘丙烷(1当量)以及化合物I-29(1当量)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用氯化铵饱和水溶液淬灭,用水和乙酸乙酯稀释。分离各相
并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用水、盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并
浓缩。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗材料获得化合物I-35(6.3mg,38%产率),为黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.51(s,1H)8.48(s,1H)7.32-7.39(m,1H)7.10-7.24
(m,3H)6.29(s,1H)5.26(s,2H)4.12(t,2H)1.68-1.76(m,2H)1.34(s,6H)0.93(t,3H)。m/z=
396.2(M+H)。
化合物I-36
[0364] 将在DMF中的碳酸钾(1.2当量)、2-碘丙烷(1当量)以及化合物I-29(1当量)的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用氯化铵饱和水溶液淬灭,用水和乙酸乙酯稀释。分离各相
并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用水、盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并
浓缩。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗材料获得化合物I-36(5.8mg,35%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.54(br s,1H)8.48(s,1H)7.30-7.42(m,1H)7.11-
7.24(m,3H)6.30(s,1H)5.23(s,2H)4.60(d五重峰,1H)1.34(s,6H)1.30(s,3H)1.28(s,3H)。
m/z=396.2(M+H)。
化合物I-37
[0365] 在90℃下搅拌化合物I-38(1当量)与溴化氢(33%wt,在乙酸中)(100当量)的混合物48h。冷却之后,将混合物用乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液稀释。分离各层并且用乙酸
乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过反
相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%甲酸,经20mins)纯化粗材料获得化合
物I-37(25mg,21%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.53(s,1H)8.29(s,1H)8.03(s,1H)7.17-7.28(m,2H)
7.01-7.09(m,2H)4.06(s,2H)1.43(s,6H)。m/z=354.1(M+H)。
[0366] 化合物I-39
[0367] 将在DMF中的碳酸钾(1.1当量)、2-氯代-2,2-二氟乙酸钠(1.4当量)以及化合物I-37(1当量)的混合物在100℃下搅拌过夜。冷却之后,将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各
相并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相用水、盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤
并浓缩。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗材料获得化合物I-39(2mg,7%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.53(s,2H)8.51(s,1H)8.35(s,1H)7.21-7.30(m,2H)
7.04-7.12(m,2H)4.10(s,2H)1.45(s,6H)。m/z=396.2(M+H)。
[0368] 化合物I-40
[0369] 在室温下搅拌在DMF中的化合物I-24(1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.5当量)的混合物过夜。将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各相并且用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并
的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(24g 
ISCO,30%至100%在己烷中的乙酸乙酯,经30min)纯化获得化合物I-40(33mg,49%产率),为浅黄橙色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.52(s,1H)8.54(s,1H)7.35-7.43(m,1H)7.17-7.28
(m,3H)5.34(s,2H)4.01(s,3H)1.34(s,6H)。m/z=446.1和448.1(M+H)。
化合物I-41
[0370] 按照以下4步合成标题化合物:步骤1:合成1-(2-氟苄基)-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0371] 在90℃下搅拌在苯中的含有(2-氟苄基)肼盐酸盐(1当量)、2-甲基-3-氧代琥珀酸二乙酯(1当量)以及乙酸钠(1当量)的混合物过夜。冷却之后,将混合物用乙酸乙酯和水稀
释。分离各相并且将有机相用水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅胶色谱法
(80g ISCO,30%至100%在己烷中的乙酸乙酯,经35min)纯化粗材料得到1-(2-氟苄基)-5-
羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(2.9g,49%产率),为灰白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.73(s,1H)7.35(q,1H)7.21(t,1H)7.16(t,1H)7.01
(t,1H)5.22(s,2H)4.20(q,2H)2.05(s,3H)1.25(t,3H)。m/z=279.1(M+H)。
步骤2:合成1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0372] 在室温下搅拌在DMF中的碳酸钾(4当量)、对甲苯磺酸甲酯(1.5当量)以及1-(2-氟苄基)-5-羟基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)的混合物24h。将该混合物用乙酸乙酯
稀释并用水洗涤两次。然后将有机相用盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过硅
胶色谱法(80g ISCO,0%至30%在己烷中的乙酸乙酯,经35min)纯化粗材料得到1-(2-氟苄
基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.1g,88%产率),为无色粘性油状物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.35-7.40(m,1H)7.23(t,1H)7.18(t,1H)7.09(td,1H)
5.27(s,2H)4.23(q,2H)3.85(s,3H)2.15(s,3H)1.26(t,3H)。m/z=293.1(M+H)。
步骤3:合成1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒
[0373] 向在0℃下在甲苯中的氯化铵(5.5当量)的悬浮液中缓慢添加2.0M在甲苯中的三乙铝的溶液。将混合物从冰浴处移走并且在室温下搅拌直到鼓泡停止。向此混合物中添加
1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)在甲苯中的溶液。在100℃
下搅拌混合物过夜。然后将反应混合物冷却至0℃,小心地添加甲醇(10ml)并且在室温下搅
拌过夜。将白色沉淀滤掉并用甲醇洗涤。使滤液干燥得到1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-
1H-吡唑-3-甲脒(1.6g,177%产率),为浅黄色固体。m/z=263.1(M+H)。
步骤4:合成化合物I-41
[0374] 将在叔丁醇和乙醇(1.5:1)中的1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-23,1当量)、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(3当量)以及碳酸氢钾(3当量)的
混合物加热至回流并持续24h。冷却之后,将该混合物浓缩至干燥并且用水和DCM稀释残余
物。分离各层并用DCM萃取水相两次。然后将合并的有机相经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。
通过硅胶色谱法(40g ISCO,5%至50%在己烷中的乙酸乙酯,经30min)纯化粗材料得到化
合物I-41。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%甲酸,经20min)进一
步纯化一小部分材料获得化合物I-41(82mg,52%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.23(br s,1H)7.30-7.44(m,1H)7.21-7.27(m,1H)
7.18(t,1H)7.07(t,1H)5.29(s,2H)3.88(s,3H)2.30(s,3H)1.34(s,6H)。m/z=397.2(M+H)。
化合物I-42
[0375] 向在TFA中的化合物I-41(1当量)的冰冷溶液中添加水(27当量),然后是亚硝酸钠(1.5当量),此时观察到气体逸出。继续在0℃下搅拌反应混合物20min,此后将其通过添加
水来淬灭。将所生成的沉淀过滤,用水洗涤并在真空中干燥获得化合物I-42(40mg,78%产
率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.63(s,1H)10.96(s,1H)7.34-7.41(m,1H)7.16-7.30
(m,3H)5.29(s,2H)3.88(s,3H)2.25(s,3H)1.29(s,6H)。m/z=398.1(M+H)。
化合物I-43
[0376] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲
基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0377] 将在二氯乙烷中的化合物I-41(1当量)、亚硝酸叔丁酯(1.5当量)以及溴化铜(II)(1.2当量)的混合物加热至回流过夜。冷却之后,滤掉不溶性盐并用DCM洗涤。将滤液用水分
配并且将分离的有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤三次,然后用盐水洗涤,经无水硫酸镁
干燥,过滤并浓缩。粗材料无需任何纯化进行下一步。
步骤2:合成化合物I-43
[0378] 将在THF中的粗4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲氧基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1当量)、锌粉(10当量)以及乙酸(15当量)的
混合物加热至回流过夜。冷却之后,滤掉不溶性盐并在真空中浓缩滤液。将残余物用乙酸乙
酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,然后盐水洗涤,接着经无水硫酸钠干燥,过滤并
浓缩。随后通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%甲酸,经20min)纯化
粗材料获得化合物I-43。对于进一步纯化,将一小部分材料用1N HCl稀释并在60℃下搅拌
3h。冷却之后,将混合物用DCM和碳酸氢钠饱和水溶液稀释。分离各相并且将有机层再次用
碳酸氢钠饱和水溶液洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。接着将残余物溶于含有0.1%
TFA的1:1水/乙腈混合物中,然后冻干获得化合物I-43(53mg,39%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.64(br s,1H)8.53(s,1H)7.37(q,1H)7.23(t,1H)
7.18(t,1H)7.06-7.15(m,1H)5.29(s,2H)3.89(s,3H)2.30(s,3H)1.35(s,6H)。m/z=382.2
(M+H)。
化合物I-44
[0379] 在室温下搅拌在DMF中的化合物I-24(1当量)和N-氯代琥珀酰亚胺(1.5当量)的混合物过夜。将该混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各相并且用乙酸乙酯萃取水相两次。将合
并的有机相用盐水洗涤,经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(24g 
ISCO,30%至100%己烷中的乙酸乙酯,经30min)纯化获得化合物I-44(21mg,35%产率),为浅黄橙色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.53(s,1H)8.54(s,1H)7.36-7.44(m,1H)7.18-7.27
(m,3H)5.32(s,2H)4.04(s,3H)1.34(s,6H)。m/z=402.1(M+H)。
[0380] 化合物I-45
[0381] 在110℃下搅拌2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1当量,中间体19)和DBU(27当量)的混合物42h。冷却
之后,用DCM和1N HCl稀释反应混合物。分离各相并用DCM萃取水相两次。将合并的有机相经
无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。通过反相HPLC(C18柱,5%至95%在水中的乙腈,含有0.1%
甲酸,经20min)纯化粗材料获得化合物I-45(23mg,52%产率),为白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.59(s,1H)8.54(s,1H)7.70(s,1H)7.41-7.48(m,1H)
7.34-7.40(m,1H)7.21-7.31(m,2H)5.68(s,2H)1.34(s,6H)。m/z=363.1(M+H)。
化合物I-48
[0382] 将4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(2.5g,5.96mmol,中间体-14)、二碘甲烷(80当量)和亚硝酸
戊酯(23当量)的混合物加热至85℃并持续24h。在真空中除去过量的亚硝酸戊酯。将所生成
的残余物通过柱色谱法,使用EtOAc/己烷梯度纯化得到化合物I-48(927mg,29%产率),为
1
黄色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09-9.12(m,1H)7.56(s,1H)7.34(d,2H)7.20-
7.25(m,1H)7.11(t,1H)6.85(t,1H)5.94(s,2H)1.38-1.42(m,6H)。
化合物I-49
[0383] 将在NMP(3.0ml)中的2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘代-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物I-48,200mg,0.38mmol)、DIPEA
(4.0当量)和吗啉(6.0当量)的混合物在微波中加热至150℃并持续18h。将该混合物在乙酸
乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥,过滤并蒸发以得到油状物。将油状
物通过柱色谱法,使用EtOAc/己烷梯度纯化,用极少量的甲醇-乙醚混合物冲洗并在真空中
1
干燥得到化合物I-49(95mg,52%产率),为白色固体。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.09
(d,1H)7.51(s,1H)7.29-7.37(m,1H)7.18-7.27(m,2H)7.10(td,1H)6.83(t,1H)5.90(s,2H)
3.68-3.79(m,8H)1.39(s,6H)。
化合物I-46
[0384] 将在NMP(3.0ml)中的2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-4-碘代-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物I-48,200mg,0.38mmol)、DIPEA
(4.0当量)和环丙基甲胺(6.0当量)的混合物在微波中加热至150℃并持续18h。将该混合物
在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥,过滤并在真空中蒸发得到油
状物。将油状物通过柱色谱法,使用EtOAc/己烷梯度纯化,用极少量的甲醇-乙醚混合物冲
洗并在真空中干燥得到化合物I-46(127mg,72%产率),为黄色固体。1H NMR(500MHz,氯仿-
d)δppm 8.33-8.36(m,1H)7.18(s,1H)7.03-7.11(m,1H)6.88-6.93(m,1H)6.83(t,1H)6.70
(t,1H)6.50(d,1H)5.88(s,2H)4.40(t,1H)3.42(dd,2H)1.39(s,6H)0.47-0.53(m,2H)0.23
(q,2H)。
化合物I-47
[0385] 将在DMF(1ml)中的化合物I-48(101mg,0.19mmol)、碳酸钾(1.5当量)和4-甲基苯磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(3.0当量)的混合物加热至85℃并持续2h。将
该混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机层干燥,过滤并
在真空中蒸发得到油状物。将该油状物通过柱色谱法,使用EtOAc/己烷梯度纯化得到化合
物I-47(44mg,36%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(d,1H)7.63(s,
1H)7.30-7.35(m,2H)7.19-7.28(m,1H)7.09(t,1H)6.79(t,1H)5.97(s,2H)4.40-4.50(m,
2H)3.92(dd,1H)3.86(dd,1H)3.76(dd,1H)1.44(d,6H)1.31(s,3H)1.21(s,3H)。
化合物I-50
[0386] 按照以下3步合成标题化合物。步骤1:合成2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0387] 在配备有10%Pd/C CatCart的H-cube流动反应器上以0.7ml/min的流速进行在乙酸(22ml,0.01M)中的化合物I-48(130mg,0.25mmol)的氢化,其中内部反应器温度设定在80
℃并且在全氢气模式下。将所生成的溶液在乙酸乙酯(100ml)中稀释并用1N NaOH(50ml)洗
涤。将有机层干燥,过滤并蒸发得到油状物。通过柱色谱法,使用EtOAc/己烷梯度纯化该油
状物得到2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-6(7H)-酮(23mg,23%产率)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.38-8.40(m,1H)8.33
(s,1H)7.35-7.37(m,1H)7.08-7.15(m,1H)6.92-6.98(m,1H)6.88(t,1H)6.75(t,1H)6.53
(d,1H)5.95(s,2H)1.43(s,6H)。
步骤2和3:合成化合物I-50
[0388] 将在DMF(1.0ml)中的2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(57mg,0.14mmol)、碳酸钾(2.0当量)和4-甲基苯
磺酸(2,2-二甲基-1,3-二恶烷-5-基)甲酯(2.0当量)的混合物加热至80℃并持续1h。将该
混合物在乙酸乙酯(50ml)中稀释并用水(50ml)洗涤。将有机层干燥,过滤并在真空中蒸发
得到油状物。通过柱色谱法,使用EtOAc/己烷梯度纯化该油状物得到7-((2,2-二甲基-1,3-
二恶烷-5-基)甲基)-2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-
5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,为白色固体。将该固体与HCl合并成在二恶烷(5.0当量)
和DCM(1.0ml)中的4.0M溶液。在室温下搅拌混合物2h。在真空中除去溶剂。将所生成的残余
物用极少量的甲醇和乙醚冲洗得到化合物I-50(25mg,36%产率,经两步),为淡黄色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(d,1H)8.59(s,1H)7.65(s,1H)7.31-7.36(m,1H)7.19-
7.29(m,2H)7.10(t,1H)6.84(t,1H)5.94(s,2H)3.77(d,2H)3.36-3.49(m,4H)2.09-2.18(m,
1H)1.39(s,6H)。
化合物I-51
[0389] 按照以下4步合成标题化合物:步骤1:合成1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0390] 在25℃下向在无水苯中的(Z)-1,4-二乙氧基-1,4-二氧代丁-2-烯-2-醇化物(1当量)和2-苄基肼-1-氯化物(1.2当量)的溶液中添加乙酸(30当量)。使该混合物回流过夜。冷
却至周围温度之后,在真空下浓缩反应,并且向其中添加乙醚(100ml)。将所得浆液过滤,并且用乙醚(100ml)洗涤滤饼,收集,并且在高真空下干燥得到1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲
酸乙酯(14.8g,126%产率),为白色结晶粉末。无需纯化用于下一步。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.32(d,3H),7.27(s,1H),7.17(d,2H),5.85(s,1H),5.15(s,2H),4.20(d,2H),
1.25(t,3H)。
步骤2:合成1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0391] 向在DMF中的1-苄基-5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)和碳酸钾(4当量)的溶液中添加4-甲基苯磺酸甲酯(1.5当量)并且在25℃下搅拌反应过夜。将紫色溶液通过硅藻
土垫过滤并用乙酸乙酯(75ml)洗涤滤饼。将滤液用乙酸乙酯(50ml)稀释,用水(3x50ml)洗
涤,经硫酸钠干燥,并浓缩得到灰白色固体。在120g硅胶柱上使用0-30%在己烷中的乙酸乙
酯梯度纯化粗材料得到1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯,为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 7.33(d,2H),7.28(s,1H),7.16(d,2H),6.22(s,1H),5.20(s,2H),
4.24(d,2H),3.91(s,3H),1.27(t,3H)。
步骤3:合成1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-24)
[0392] 在0℃下用2M在甲苯中的三甲基铝(5当量)的溶液经10min逐滴处理在甲苯(100mL)中的氯化铵(5.5当量)的悬浮液。将该悬浮液升温至25℃并搅拌1h。向其中添加1-
苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1当量)在甲苯(80mL)中的溶液,并且加热至100℃持
续18h。冷却至周围温度之后,将反应浓缩至50ml并冷却至0℃。经20min的过程向其中缓慢
添加甲醇(150mL)。在0℃下搅拌所生成的白色浆液20min,然后升温至25℃。将其通过硅藻
土过滤,并且用甲醇(3X 100ml)洗涤滤饼。收集滤液并浓缩得到粗的1-苄基-5-甲氧基-1H-
吡唑-3-甲脒(15.3g,97%产率),为灰白色固体。
步骤4:合成化合物I-51
[0393] 向在t-BuOH(300ml)中的1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-24,1当量)的溶液中添加3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.2当量)和碳酸氢钾(4当量)。在80℃下
搅拌反应过夜。冷却至周围温度之后,用水(500ml)稀释溶液并且通过过滤收集所生成的沉
淀。将滤饼用水(50ml)和乙醚(50ml)洗涤并且干燥滤饼得到所需化合物,化合物I-51
(10.9g,49%产率),为灰白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.84(s,1H),7.33(m,
2H),7.27(s,1H),7.17(d,2H),6.57(br.s.,2H),6.15(s,1H),5.16(s,2H),3.91(s,3H),
1.31(s,6H)。
化合物I-52
[0394] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-4-溴代-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0395] 将在THF(318ml)中的4-氨基-2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物I-51,1当量)、亚硝酸叔丁酯(2当量)以及溴化
铜(II)(1.2当量)的混合物在65℃下搅拌过夜。冷却至周围温度之后,浓缩反应,用乙酸乙
酯(500ml)稀释并用EDTA(二钠)饱和水溶液(2X 100ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并浓
缩干燥得到9g粗2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-4-溴代-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-6(7H)-酮,为黄色固体。
步骤2:合成化合物I-52
[0396] 在80℃下搅拌在THF(3ml)中的2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-4-溴代-5,5-二甲基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1当量)、锌(10当量)以及乙酸(15当量)的混
合物2h。冷却至周围温度之后,过滤反应,并且收集和浓缩滤液。通过反相HPLC,利用30-
80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-52(115mg,21%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.43(s,1H),8.47(s,1H),7.32(m,3H),7.20(d,2H),6.31(s,
1H),5.19(s,2H),3.94(s,3H),3.31(s,2H),1.34(s,6H)。
化合物I-53
[0397] 将在TFA中的化合物I-51(1当量)的溶液冷却至0℃。向其中一次性添加水(100ul)和亚硝酸钠(1.5当量),此时放出气体。在0℃下搅拌反应20min,之后通过添加水(2ml)淬
灭。通过真空过滤收集所生成的沉淀,用水(4ml)和乙醚(2ml)洗涤并在真空中干燥得到2-
(1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-4-羟基-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-
酮(60mg,80%产率),为浅黄色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.99(br.s.,1H),
10.99(s,1H),7.30(m,5H),6.38(s,1H),5.21(s,2H),3.93(s,3H),1.29(s,6H)。
化合物I-54
[0398] 在0℃下向在DCM(3ml)中的化合物I-52(1当量)、DMAP(1当量)和TEA(1当量)的溶液中添加在THF(3当量)中的BOC-酸酐1M。30min之后,使反应升温至室温并搅拌过夜。将反
应用乙酸乙酯(5ml)稀释,用0.1N HCl(2x2ml)和碳酸氢钠水溶液(2ml)洗涤。将有机相经硫
酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法,使用0-100%乙酸乙酯/己烷梯度
纯化粗材料,得到所需化合物,化合物I-54(171mg,67%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.70(s,1H),7.33(d,2H),7.28(s,1H),7.20(d,2H),6.32(s,1H),
5.21(s,2H),3.94(s,3H),1.60(s,9H),1.42(s,6H)
化合物I-55
[0399] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]
嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20)
[0400] 向在乙醇(10ml)中的2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸酯(化合物I-54,1当量)、乙酸(2当量)以及二羟基
钯(2当量)的溶液中添加氢气球并在室温下搅拌过夜。通过硅藻土垫过滤反应并且用甲醇
(10ml)洗涤。收集滤液并且在真空中除去溶剂得到灰白色固体状的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-
3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(111mg,62%产
率)。
步骤2:合成化合物I-55
[0401] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加1-(溴甲基)-3-氟苯(1.1当量)并且在45℃下搅拌反应过
夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-80%乙
腈-水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-55(3.8mg,13%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.45(s,1H),8.48(s,1H),7.39(d,1H),7.12(t,1H),7.00(m,2H),
6.32(s,1H),5.23(s,2H),3.94(s,3H),1.34(s,6H)
化合物I-56
[0402] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加1-(溴甲基)-2-氯苯(1.1当量)并且在45℃下搅拌反应过
夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-80%乙
腈-水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-56(2mg,8%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.46(s,1H),8.48(s,1H),7.49(d,1H),7.32(td,2H),6.90(dd,
1H),6.35(s,1H),5.28(s,2H),3.95(s,3H),1.34(s,6H)
化合物I-57
[0403] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(1.1当量)并且在45℃下搅拌反应过
夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-57(1.8mg,7%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.46(s,1H),8.48(s,1H),7.25(dd,2H),7.18(t,2H),6.31(s,
1H),5.18(s,2H),3.94(s,3H),1.34(s,6H)
化合物I-58
[0404] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加1-(溴甲基)-4-甲基苯(1.1当量)并且在45℃下搅拌反应
过夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-80%乙腈-水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-58(3mg,12%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.46(m,1H),8.47(s,1H),7.11(d,4H),6.29(s,1H),5.13(s,2H),
3.93(s,3H),2.26(s,3H),1.34(m,6H)
化合物I-59
[0405] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加1-(溴甲基)-3-氯苯(1.1当量)并且在45℃下搅拌反应过
夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-59(6.1mg,23%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.46(s,1H),8.48(s,1H),7.37(m,2H),7.23(s,1H),7.15(d,1H),
6.32(s,1H),5.22(s,2H),3.95(s,3H),1.34(s,6H)
化合物I-60
[0406] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加3-(溴甲基)苯甲腈(1.1当量)并且在45℃下搅拌反应过
夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-60(5mg,18%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.45(s,1H),8.48(s,1H),7.77(d,1H),7.63(s,1H),7.57(t,1H),
7.51(d,1H),6.33(s,1H),5.28(s,2H),3.95(s,3H),1.34(s,6H)
化合物I-61
[0407] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加2-(溴甲基)吡啶,HBr(1.1当量)并且在45℃下搅拌反应过
夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-61(8.4mg,26%产率),为白色固体。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.59(s,1H),8.50(d,1H),8.44(d,1H),7.74(d,2H),7.33(d,1H),
7.27(dd,2H),6.93(d,1H),6.34(s,1H),5.28(s,2H),5.05(s,2H),3.90(s,3H),1.43(s,6H)
化合物I-62
[0408] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.1当量)并且在45℃下搅
拌反应过夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-
80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-62(7mg,23%产率),为白色固体。1H 
NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.30(m,1H)7.47(d,2H)7.25(d,2H)7.19(s,1H)6.37(m,1H)5.29
(s,2H)3.88(s,3H)1.41(s,6H)
化合物I-63
[0409] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加1-(溴甲基)-2-氟代-4-甲基苯(1.1当量)并且在45℃下搅
拌反应过夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,使用30-
80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-63(4.8mg,17%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.46(s,1H),8.47(s,1H),7.02(m,3H),6.30(s,1H),5.18(s,
2H),3.94(s,3H),2.29(s,3H),1.34(s,6H)
化合物I-64
[0410] 在45℃下搅拌在二甲氧基乙烷(1ml)中的2-(5-甲氧基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-6-氧代基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-7(6H)-甲酸叔丁酯(中间体-20,1当量)和叔丁醇锂
(3当量)的溶液5min。向其中添加4-(溴甲基)-2-氟代-1-(三氟甲基)苯(1.1当量)并且在45
℃下搅拌反应过夜。冷却至周围温度之后,过滤反应并在真空中除去溶剂。通过反相HPLC,
使用30-80%乙腈水0.1%甲酸梯度纯化粗材料得到化合物I-64(4.8mg,17%产率),为白色
固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.46(s,1H),8.47(s,1H),7.02(m,3H),6.30(s,1H),
5.18(s,2H),3.94(s,3H),2.29(s,3H),1.34(s,6H)
化合物I-71
[0411] 将在叔丁醇中的1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲脒、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体25,3.0当量,此中间体的合成之前描述于专利申请公布WO2014144100
中)和碳酸氢钾(3.0当量)的淡黄色溶液在80℃下加热16小时。将所生成的米色悬浮液用水
稀释并过滤收集黄褐色固体。通过硅胶色谱法(10-35%在二氯甲烷中的乙腈/甲醇(7:1)梯
度)纯化,得到化合物I-71(180mg,87%),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.9(s,1H),7.36(m,1H),7.24(m,1H),7.16(app.t,1H),6.95(app.t,1H),6.60(br s,2H),6.57
(s,1H),5.38(s,2H),2.28(s,3H),1.30(s,6H)。
化合物I-72
[0412] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0413] 将在二氯甲烷中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-71,1.0当量)的悬浮液用亚
硝酸叔丁酯(1.5当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在50℃下加热13小时。此时添
加额外份的亚硝酸叔丁酯(总共2.0当量)使反应完全。将反应混合物冷却至周围温度,过滤
并在水与二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除
去溶剂得到4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,
3-d]嘧啶-6(7H)-酮,无需进一步纯化用于下一步。
步骤2:合成化合物I-72
[0414] 将在乙醇中的4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用钯/碳(0.1当量,20%在碳上,含有50wt%水)处
理并且在氢气氛(气球)下搅拌17小时。将反应混合物在MeOH的帮助下通过硅藻土过滤并且
在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(5-10%在二氯甲烷中的乙腈/甲醇(7:1)梯度)纯化,
得到化合物I-72(30mg,52%),为淡黄褐色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.5(s,
1H),8.47(s,1H),7.37(m,1H),7.25(m,1H),7.17(app.t,1H),7.00(app.t,1H),6.70(s,
1H),5.41(s,2H),2.31(s,3H),1.33(s,6H)。
化合物I-73
[0415] 按照以下5步合成标题化合物:步骤1.合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯
[0416] 在0℃下向在THF中的氢化钠(1.1当量,60wt%在矿物油中)的悬浮液中添加1H-吡唑-3-甲酸乙酯。5min之后,添加1-(溴甲基)-2-氟苯(1.1当量)并且在周围温度下搅拌反应
混合物25小时。在此期间,添加额外份的1-(溴甲基)-2-氟苯(总计0.4当量)和氢化钠(总计
0.4当量)使反应完全。添加1N HCl溶液并用乙酸乙酯萃取所生成的混合物。将有机相经硫
酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(10-50%乙酸乙酯/己烷梯度)纯
化,得到1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(>99%)。
步骤2.合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸
[0417] 向在THF/水(比率3:1)中的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的溶液中添加氢氧化锂(2.0当量)。20小时之后,在真空中除去挥发性有机物并用1N HCl溶液酸化所生成的
混合物至pH 3。通过真空过滤收集1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸(95%)。
步骤3.合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲腈
[0418] 向在乙酸乙酯中的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲酸、2-甲基丙-2-胺(3当量)和三乙胺(2当量)的悬浮液中添加正丙基磷酸酐(T3P,50wt%溶液,在乙酸乙酯中,3.0当量)。将所生成的黄色溶液在65℃下加热5小时45分钟。在真空中除去溶剂。添加三氯氧磷(10当量)
并且在70℃下搅拌所得混合物5小时。将反应通过小心地倾入水与冰的混合物中来淬灭,通
过添加饱和碳酸氢钠溶液/固体碳酸氢钠中和至pH 7并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相
经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到呈棕色油状的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-
甲腈(>99%),其无需进一步纯化用于下一步。
步骤4.合成1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-26)
[0419] 向1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲腈中添加甲醇钠(1.0当量,0.5N在MeOH中)。在周围温度下搅拌反应3小时20分钟,然后在60℃下搅拌3小时。添加氯化铵(5.0当量)并且搅拌
反应混合物40小时。在此期间,添加额外份的甲醇钠(总计3.0当量)和氯化铵(总计5.0当
量)提高产物的转化率。在真空中浓缩粗混合物并在半饱和的碳酸氢钠与乙酸乙酯之间分
配。用二氯甲烷/iPrOH(4:1)萃取水相。将有机相经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶
剂。由于不完全反应,粗产物被起始材料污染。使此材料再经历类似条件得到1-(2-氟苄
基)-1H-吡唑-3-甲脒(>99%)。
步骤5.合成化合物I-73
[0420] 将在叔丁醇中的1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-甲脒(中间体-26)、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.5当量)和碳酸氢钾(2.5当量)的黄色悬浮液在80℃下加热14小时。将所
生成的黄褐色稠悬浮液用水稀释并过滤收集化合物I-73(1.3g,78%),为白色固体。1H-NMR
(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.9(s,1H),7.85(d,1H),7.38(m,1H),7.23(m,1H),7.19(m,2H),
6.75(d,1H),6.59(br s,2H),5.44(s,2H),1.30(s,6H)。
化合物I-74
[0421] 按照以下2步合成标题化合物:
[0422] 步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0423] 将在THF中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-72,1.2当量)的悬浮液用亚硝酸叔丁酯
(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在65℃下加热19小时。将反应混合物冷却
至周围温度,过滤并在水与二氯甲烷之间分配。将有机相用饱和氯化铵溶液和盐水洗涤,经
硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-
5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,其无需进一步纯化用于下一步。
步骤2:合成化合物I-74
[0424] 将在THF中的4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用锌粉(20当量)和乙酸(24当量)处理。在密封小瓶中将所生
成的混合物在85℃下加热23小时。冷却至周围温度之后,在乙酸乙酯的帮助下通过硅藻土
过滤反应混合物,并且用1N NaOH溶液洗涤滤液。将合并的有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干
燥,过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%甲酸的乙腈/水梯度)纯化,
得到化合物I-74(38mg,48%,经2步),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.4(s,
1H),8.47(s,1H),7.92(d,1H),7.39(m,1H),7.26-7.18(m,3H),6.87(d,1H),5.48(s,2H),
1.33(s,6H)。
化合物I-75
[0425] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并-[2,3-
d]嘧啶-6(7H)-酮
[0426] 将在二氯甲烷中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-72,1.2当量)的悬浮液用亚硝酸叔丁
酯(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在50℃下加热23小时。此时,添加额外
份的亚硝酸叔丁酯(0.5当量)使反应完全。将反应混合物冷却至周围温度,过滤并在水与二
氯甲烷之间分配。将有机相用氯化铵半饱和溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在
真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并
[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,其无需进一步纯化用于下一步。
步骤2:合成化合物I-75
[0427] 将在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用环丙基甲胺(10当量)处理。在85℃下加
热所生成的混合物2天。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%甲酸的乙腈/水梯度)纯化,得
到化合物I-75(10mg,56%,经2步),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.9(s,
1H),7.84(d,1H),7.38(m,1H),7.25-7.17(m,3H),6.78(d,1H),6.59(t,1H),5.45(s,2H),
3.35(t,2H),1.33(s,6H),1.13(m,1H),0.39(m,2H),0.30(m,2H)。
化合物I-76
[0428] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-6(7H)-酮
[0429] 将在二氯甲烷中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-72,1.2当量))的悬浮液用亚硝酸叔丁
酯(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在50℃下加热2天。将反应混合物冷却
至周围温度,过滤并在水与二氯甲烷之间分配。将有机相用氯化铵半饱和溶液和盐水洗涤,
经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-
基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,其在无进一步纯化下用于下一步。
步骤2:合成化合物I-76
[0430] 将在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用吗啉(10当量)处理。在85℃下加热所生
成的混合物45小时。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%甲酸的乙腈/水梯度)纯化,得到化
1
合物I-76(22mg,46%,经2步),为白色固体。H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.2(s,1H),
7.87(d,1H),7.38(m,1H),7.23(m,1H),7.18(m,2H),6.83(d,1H),5.46(s,2H),3.72(m,4H),
3.66(m,4H),1.37(s,6H)。
化合物I-77
[0431] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-6(7H)-酮
[0432] 将在二氯甲烷中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-72,1.2当量)的悬浮液用亚硝酸叔丁
酯(2.0当量)和水(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在50℃下加热30小时。
将反应混合物冷却至周围温度,过滤并在半饱和氯化铵溶液与二氯甲烷之间分配。将有机
相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(1-(2-氟苄
基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,其无需进一步纯化用
于下一步。
步骤2:合成化合物I-77
[0433] 向4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮、碳酸铯(1.5当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷
复合,0.05当量)的混合物中添加二恶烷/水(10:1,通过用氮气鼓泡10min来脱气)。添加三
甲基环硼氧烷(0.8当量)并且在80℃下加热反应混合物16小时。添加额外份的[1,1′-双(二
苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)催化剂(0.05当量)和三甲基环硼氧烷(0.8当量)并且在100
℃下加热反应24小时。冷却至周围温度之后,将混合物在水与二氯甲烷之间分配。用二氯甲
烷/iPrOH(5:1)萃取水相。将有机相经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(10%在二氯甲烷中的乙腈/甲醇(7:1))纯化,得到化合物I-77(5.2mg,15%,经2步),
为灰白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.4(s,1H),7.90(d,1H),7.38(m,1H),7.24
(m,1H),7.20(m,2H),6.85(d,1H),5.48(s,2H),2.43(s,3H),1.35(s,6H)。
化合物I-78
[0434] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-6(7H)-酮
[0435] 将在二氯甲烷中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-72,1.2当量)的悬浮液用亚硝酸叔丁
酯(2.0当量)和水(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在50℃下加热36小时。
将反应混合物冷却至周围温度,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(1-(2-氟苄
基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,其无需进一步纯化用
于下一步。
步骤2:合成化合物I-78
[0436] 将4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮用甲醇钠(0.5N在MeOH中,10当量)处理并在65℃下加热所生成的混合物2天。
冷却至周围温度之后,在真空中浓缩混合物并且在1N HCl溶液与二氯甲烷/iPrOH(5:1)之
间分配。将有机相经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。将粗材料用甲醇钠(25wt%在MeOH中,95当量)处理并在65℃下加热2小时15分钟。冷却至周围温度之后,在真空中浓缩混
合物并且在1N HCl溶液与二氯甲烷/iPrOH(5:1)之间分配。将有机相经硫酸钠干燥,过滤,
并在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%甲酸的乙腈/水梯度)纯化,得到
化合物I-78(27mg,52%,经2步),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.3(s,1H),
7.91(d,1H),7.39(m,1H),7.24(m,1H),7.21(m,2H),6.90(d,1H),5.49(s,2H),4.01(s,3H),
1.30(s,6H)。
化合物I-79
[0437] 在0℃下将在三氟乙酸中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物I-72,26当量)的溶液用水,然后是亚硝酸钠
(1.5当量,以两份添加)处理。观察到放出气体。20分钟之后,添加水并且通过真空过滤收集产物得到化合物I-79(28mg,95%),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.1(s,
1H),11.0(s,1H),8.02(s,1H),7.40(m,1H),7.29(app.t,1H),7.24(m,1H),7.20(app.t,
1H),7.00(s,1H),5.50(s,2H),1.28(s,6H)。
化合物I-80
[0438] 按照以下7步合成标题化合物:步骤1:合成1-(二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0439] 在氮气下将在无水乙腈中的4-吡唑甲酸乙酯的搅拌溶液用二甲基氨磺酰氯(1.1当量)和DABCO(1.1当量)处理并搅拌1小时。在真空中浓缩混合物并且在水与乙酸乙酯之间
分配。将合并的有机相用10%柠檬酸液、水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中的5%乙酸乙酯)纯化得到1-(二甲基氨磺酰基)-
1H-吡唑-4-甲酸乙酯(99%),为白色固体。
步骤2:合成1-(二甲基氨磺酰基)-5-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
[0440] 在-70℃下,在氮气下向在无水THF中的二异丙胺(1.2当量)的溶液中添加正丁基锂(1.6N,1.1当量)。将溶液升温至0℃并持续5分钟,再冷却至-70℃并通过套管添加到在
THF中的1-(二甲基氨磺酰基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯,无水HMPA(1.3当量)-70℃的搅拌溶液
中(添加期间反应混合物的温度保持低于-65℃)。在-70℃下搅拌1小时之后,添加2-氟苄基
溴(1.3当量)。在-70℃下2小时之后,使反应经30分钟升温至0℃,再冷却至-20℃并且通过
添加饱和氯化铵溶液淬灭。将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有机相用水和盐
水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(5-33%在庚烷中的乙酸乙酯)纯化,得到1-(二甲基氨磺酰基)-5-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
(58%),为白色固体。
步骤3:合成5-[(2-氟苯基)甲基]-4-[(肟基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0441] 在3℃下向在无水THF中1-(二甲基氨磺酰基)-5-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑-4-甲酸酯的溶液中添加氢化锂铝(2.0N,在THF中,1.1当量)。在周围温度下搅拌反应30分钟并
且再冷却至0℃。通过逐滴添加水和15%氢氧化钠溶液淬灭反应并且借助THF和二氯甲烷/
THF(1:1)过滤。将合并的滤液在真空中浓缩,再溶于二氯甲烷中,用N,N-二异丙基乙胺(3.0
当量)处理并冷却至0℃。通过加料漏斗添加在无水DMSO中的三氧化硫-吡啶复合物(2.3当
量)的溶液。将混合物在周围温度下搅拌2小时,然后在水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有
机相用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂。将所生成的浅黄色固
体溶于EtOH中,用羟胺(50%,于水中,1.1当量)处理并且在60℃下发热40分钟。冷却至周围温度之后,在真空中浓缩混合物。通过硅胶色谱法(10%在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化,得
到5-[(2-氟苯基)甲基]-4-[(肟基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(92%),为白色
固体。
步骤4:合成5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0442] 在氮气下将在无水DMF中的5-[(2-氟苯基)甲基]-4-[(肟基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的溶液用N-氯代琥珀酰亚胺(1.2当量)处理并小心地加热至40℃。在约
35℃下,混合物变成橙色并且观察到放热(施加冷却浴)。在40℃下搅拌20min之后,将混合
物冷却至周围温度并在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,
过滤,并且在真空中(<40℃)除去溶剂。通过硅胶色谱法(3%在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯
化残余的油状物。逐渐浓缩富含产物的馏分得到浅黄色油状物。将此氯肟中间体溶于iPrOH
(无加热)中并且添加到已加有固体碳酸氢钠(1.5当量)的高压气瓶中。添加乙基乙烯基醚
(3.1当量)并且封闭该瓶并加热至50℃持续6小时。将高压气瓶在冰上冷却并除去盖子。将
内容物用二氯甲烷稀释并经由硅藻土过滤。将滤液浓缩至浅黄色油状物,将油状物溶于
EtOH中并用1.0N氢氧化钠溶液(1.0当量)处理并搅拌14小时。在真空中浓缩混合物并且在
水与二氯甲烷之间分配。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,
并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(0-2%在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化残余的黄色
油状物得到浅黄色固体,将其与石油醚/乙醚一起研磨并干燥得到5-[(2-氟苯基)甲基]-N,
N-二甲基-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(87%),为白色固体。
步骤5:合成3-[3-(2-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]异恶唑
[0443] 在氮气下,在0℃下通过加料漏斗用三氟乙酸(13当量)逐滴处理在二氯甲烷中的5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺的溶液。将混合物
在周围温度下搅拌3小时,然后在真空中浓缩(<40℃)。将残余物再溶于二氯甲烷中并且用
10%碳酸钾溶液/固体碳酸钾碱化至pH>9。用二氯甲烷萃取混合物。将合并的有机相用水和
盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(67%在二氯甲烷中的乙酸乙酯)纯化,得到3-[3-(2-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]异恶唑(28g,96%),为白色固
体。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.96(br s,1H),8.40(d,1H),7.78(s,1H),7.27-7.17(m,
2H),7.07-7.00(m,2H),6.44(d,1H),4.37(s,2H)。
步骤6:合成3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐
[0444] 用氯化氢(4.0N,在二恶烷中,1.8当量)处理在二恶烷中的3-[3-(2-氟苄基)-1H-吡唑-4-基]异恶唑和氨腈(1.0当量)的澄清溶液。将所生成的白色稠悬浮液温至100℃并搅
拌3小时。将澄清溶液冷却至周围温度并沉淀获得白色固体。将悬浮液用乙醚稀释并且通过
真空过滤收集固体并干燥得到3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐
(90%)。
步骤7:合成化合物I-80
[0445] 将在叔丁醇中的3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.0当量)以及碳酸氢钾(3.0当量)的白色悬浮液在80℃下加
热24小时。将所生成的黄色稠悬浮液用水稀释并过滤得到淡黄褐色固体。用二氯甲烷萃取
滤液。将合并的有机相经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(5-10%在二氯甲烷中的乙腈/甲醇(7:1)梯度)纯化合并的粗产物,得到化合物I-80(140mg,36%),
为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.1(s,1H),8.95(d,1H),8.91(s,1H),7.25(m,
1H),7.16(m,2H),7.07(app.t,1H),7.02(d,1H),6.97(br s,2H),4.33(s,2H),1.33(s,6H)。
化合物I-81
[0446] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲
基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0447] 将在THF中的4-氨基-2-(3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-80,1.2当量)的绿色溶
液用亚硝酸叔丁酯(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在65℃下加热23小时。
将反应混合物冷却至周围温度,过滤并在水与二氯甲烷之间分配。将有机相用氯化铵饱和
溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(3-(2-氟苄
基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,为
绿色稠厚油状物,其无需进一步纯化用于下一步。
步骤2:合成化合物I-81
[0448] 将在THF中的4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用锌粉(20当量)和乙酸(24当量)处理。在
密封小瓶中将所生成的浅绿灰色悬浮液在85℃下加热24小时。冷却至周围温度之后,借助
乙酸乙酯通过硅藻土过滤反应混合物,并且用碳酸氢钠半饱和溶液洗涤滤液。将合并的有
机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(30-80%具有
0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化,得到化合物I-81(51mg,41%,经2步),为白色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.8(s,1H),9.19(s,1H),8.95(d,1H),8.50(s,1H),7.26(m,
1H),7.22-7.14(m,2H),7.16(d,1H),7.08(app.td,1H),4.36(s,2H),1.37(s,6H)。
化合物I-82
[0449] 按照以下6步合成标题化合物:步骤1:合成4-甲氧基-1H-吡唑
[0450] 在0℃、搅拌下向1,1,2-三甲氧基乙烷(300mmol,1.0当量)中逐份添加五氯化磷(300mmol,1.0当量)(温度保持在低于20℃)。在周围温度下搅拌混合物30分钟并且再冷却
至0℃。通过加料漏斗(温度保持在低于20℃)逐滴添加无水DMF(880mmol,2.9当量)并且将
混合物缓慢升温至55℃(<60℃,必要时用冰浴冷却)。反应保持在55℃下1小时,冷却至0℃
并且通过缓慢添加甲醇(150mL)淬灭。将溶液保持在冰浴上若干分钟,然后在保持温度低于
30℃的速率下一次性添加到冰冷的50%碳酸钾水溶液(240mL)中。将混合物搅拌5分钟并且
用二氯甲烷(每次250mL)萃取四次。将合并的萃取物经硫酸钠干燥并且在真空中浓缩得到
粗的粘稠深褐色油状物。将以上中间体溶于95%乙醇(250mL)中,用水合肼(300mmol,1.0当
量)处理并在氮气下回流3小时。将混合物冷却至周围温度,通过硅藻土过滤并且在真空中
浓缩滤液。通过硅胶色谱法(40-75%在二氯甲烷中的乙酸乙酯梯度)纯化,得到4-甲氧基-
1H-吡唑(63%),为淡琥珀色固体。
步骤2:合成4-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0451] 将DABCO(210mmol,1.1当量)和二甲基氨磺酰氯(200mmol,1.1当量)依次添加到在无水乙腈(250mL)中的4-甲氧基-1H-吡唑(180mmol,1.0当量)的搅拌溶液中。将所生成的悬
浮液在周围温度下搅拌16小时,在真空中浓缩并将残余物在水(200mL)与乙酸乙酯(200mL)
之间分配。将水相用乙酸乙酯(100mL)萃取并且将合并的有机相用10%柠檬酸溶液、水及盐
水(各自100mL)洗涤,经硫酸镁干燥,用硅胶(25g)处理。搅拌15分钟之后,将混合物过滤并
在真空中浓缩。由含有乙醚(30mL)的冷己烷(200mL)研磨,得到4-甲氧基-N,N-二甲基-1H-
吡唑-1-磺酰胺(90%),为浅黄色固体。
步骤3:合成5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-4-甲氧基-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0452] 在氮气、-70℃下将在无水1,2-二甲氧基乙烷(500mL)中的4-甲氧基-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(130mmol,1.0当量)的溶液用仲丁基锂(1.3N,在环己烷中,130mmol,1.0当量)处理(添加期间反应混合物温度保持低于-65℃)45分钟之后,将反应升温至-30℃,并
且再冷却至-70℃。逐滴添加2-氟苄基溴(150mmol,1.2当量)。搅拌混浊的混合物30分钟,然后经1小时升温至0℃。30分钟之后,用冰冷的碳酸氢钠饱和水溶液(500mL)淬灭反应混合
物。将混合物用乙酸乙酯萃取并且将合并的萃取物用水和盐水洗涤,经硫酸镁干燥,过滤并
在真空中浓缩得到粗5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-4-甲氧基-1H-吡唑-1-磺酰胺,为
淡琥珀色油状物,该粗产物无需进一步纯化用于下一步。
步骤4:合成5-[(2-氟苯基)甲基]-4-甲氧基-1H-吡唑
[0453] 在氮气下,将在二氯甲烷(200mL)中的5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-4-甲氧基-1H-吡唑-1-磺酰胺的搅拌溶液用三氟乙酸(200mL)处理并回流5h。将淡琥珀色溶液在真
空中浓缩并且将残余油状物溶于20%碳酸钾水溶液(200mL)中并用二氯甲烷萃取。将合并
的有机相用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(2-67%乙酸
乙酯/二氯甲烷梯度)纯化,得到浅黄色固体。从乙酸乙酯/庚烷再结晶,得到5-[(2-氟苯基)
1
甲基]-4-甲氧基-1H-吡唑(17g,68%,经2步),为淡米色固体。H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm 
10.3(br s,1H),7.22-7.15(m,2H),7.12(s,1H),7.07-7.00(m,2H),3.97(s,2H),3.72(s,
3H)。
步骤5:合成3-(2-氟苄基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐
[0454] 用氯化氢(4.0N,在二恶烷中,1.1当量)处理在二恶烷中的5-[(2-氟苯基)甲基]-4-甲氧基-1H-吡唑和氨腈(1.0当量)的橙色溶液。将所生成的米色稠悬浮液温至100℃并搅
拌3.5小时。反应在15分钟内变成橙色溶液并且一旦进一步发热,便变成淡黄色悬浮液。将
反应冷却至周围温度,用乙醚稀释并且通过真空过滤收集固体并干燥得到3-(2-氟苄基)-
4-甲氧基-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(98%,作为区域异构体的6.6:1.0混合物)。
步骤6:合成化合物I-82
[0455] 将在叔丁醇中的3-(2-氟苄基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.0当量)以及碳酸氢钾(3.0当量)的黄褐色悬浮液在80℃下加热17
小时。将反应混合物用水稀释并过滤得到灰白色固体。用乙醚研磨,得到纯化合物I-82,为
白色固体。用二氯甲烷/iPrOH(5:1)萃取滤液。将合并的有机相经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(5-20%在二氯甲烷中的乙腈/甲醇(7:1)梯度)纯化合并的
粗产物,得到额外量的标题化合物。总产率为(540mg,67%)。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 
11.0(s,1H),8.01(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.85(br s,2H),3.91(s,
2H),3.74(s,3H),1.31(s,6H)。
化合物I-38
[0456] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:
[0457] 合成4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0458] 将在THF中的4-氨基-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-82,1.2当量)的绿色溶液用亚硝
酸叔丁酯(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在65℃下加热18小时。将反应混
合物冷却至周围温度,过滤并在水与二氯甲烷之间分配。将有机相用氯化铵饱和溶液和盐
水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲
氧基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,为绿色泡沫固体,其
无需进一步纯化用于下一步。
步骤2:合成化合物I-38
[0459] 将在THF中的4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用锌粉(20当量)和乙酸(24当量)处理。在密封小
瓶中将所生成的浅绿灰色悬浮液在85℃下加热16小时。冷却至周围温度之后,借助乙酸乙
酯通过硅藻土过滤反应混合物并且将滤液用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,
过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%三氟乙酸的乙腈/水梯度)纯化,
得到化合物I-38(55mg,56%,经2步),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.6(s,
1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.18-7.11(m,2H),3.94(s,2H),3.78(s,
3H),1.34(s,6H)。
化合物I-83
[0460] 在0℃下将在三氟乙酸中的4-氨基-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用水(25当量)然后是亚硝酸钠(化合
物I-82,1.1当量,以四份添加)处理。观察到气体逸出。14分钟之后,添加额外量的亚硝酸钠(0.1当量)并且搅拌反应5分钟。添加水并且通过真空过滤收集产物得到化合物I-83
(200mg,98%),为淡黄褐色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.5(s,1H),11.3(s,1H),
8.02(s,1H),7.27(m,2H),7.14(m,2H),3.94(s,2H),3.77(s,3H),1.29(s,6H)。
化合物I-84
[0461] 按照以下6步合成标题化合物:步骤1:合成5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0462] 在氮气、-72℃下将在无水THF(250mL)中的N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(150mmol,1.0当量)的溶液用仲丁基锂(1.4N,在环己烷中,170mmol,1.1当量)处理(添加期间反应混合物的温度保持低于-60℃)。添加额外50mL的THF有助于搅拌。逐滴添加2-氟苄基
溴(170mmol,1.1当量)。使混合物经1小时升温至周围温度并且再搅拌1小时。将反应在冰上
冷却并且用冰冷的碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)淬灭。将混合物在真空中浓缩除去挥发性
有机物,在水与乙酸乙酯之间分配。将合并的萃取物用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤
并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(3-40%乙酸乙酯/庚烷梯度)纯化,得到5-[(2-氟苯基)
甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(89%),为浅黄色油状物。
步骤2:合成4-溴代-5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0463] 在氮气下将在无水乙腈中的5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的溶液用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(1.2当量)处理并在65℃下加热80分钟。冷却至周围温
度之后,添加碳酸氢钠饱和溶液。将混合物在真空中浓缩除去挥发性有机物,并且在水与二
氯甲烷之间分配。将合并的有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。用石油醚
研磨,得到4-溴代-5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(96%),为白色固
体。
步骤3:合成5-(2-氟苄基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺
[0464] 向4-溴代-5-[(2-氟苯基)甲基]-N,N-二甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺、碳酸铯(1.5当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(与二氯甲烷复合,0.05当量)的混合物中
添加二恶烷/水(10:1,通过用氮气鼓泡10min来脱气)。添加三甲基环硼氧烷(0.8当量)并且
在80℃下加热反应混合物20小时。添加额外份的碳酸铯(0.5当量)、[1,1′-双(二苯基膦基)
二茂铁]二氯钯(II)催化剂(0.02当量)和三甲基环硼氧烷(0.4当量)并且在80℃下加热反
应2天。冷却至周围温度之后,将混合物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(10-20%乙酸乙酯/己烷梯度)纯
化,得到5-(2-氟苄基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺(71%,84%纯度,被des-溴副产
物污染),为透明油状物。
步骤4:合成5-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑
[0465] 在氮气下将在二氯甲烷中的5-(2-氟苄基)-N,N,4-三甲基-1H-吡唑-1-磺酰胺的搅拌溶液用三氟乙酸(25当量)处理并且在50℃下加热8.5小时。在真空中浓缩淡琥珀色溶
液并且将残余油状物溶于二氯甲烷中并用15%碳酸钾水溶液碱化。将合并的有机相用水和
盐水洗涤,经硫酸钠干燥,并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(5-10%在二氯甲烷中的乙腈/
MeOH(7:1)梯度)纯化。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%甲酸的乙腈/水梯度)再纯化,得
到5-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑,为透明油状物。
步骤5:合成3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐
[0466] 用氯化氢(4.0N,在二恶烷中,1.1当量)处理在二恶烷中的5-[(2-氟苯基)甲基]-4-甲基-1H-吡唑和氨腈(1.1当量)的澄清溶液。将所生成的白色悬浮液温至100℃并搅拌2
小时。反应在5分钟内变成澄清溶液。将反应冷却至周围温度,浓缩至一半体积并用乙醚稀
释。将所生成的固体通过真空过滤收集并干燥得到3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-甲脒
盐酸盐(93%,作为区域异构体的10:1.0混合物),为淡黄褐色固体。
步骤6:合成化合物I-84
[0467] 将在叔丁醇中的3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.0当量)以及碳酸氢钾(3.0当量)的黄褐色悬浮液在80℃下加热19.5
小时。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷/iPrOH(5:1)萃取。将合并的有机相经硫酸钠干
燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(5-20%在二氯甲烷中的乙腈/MeOH(7:1)
梯度)纯化合并的粗产物,得到化合物I-84(330mg,68%),为浅黄色固体。1H-NMR(500MHz,
DMSO-d6)δppm 11.0(s,1H),8.15(s,1H),7.27(m,1H),7.19(m,2H),7.15(m,1H),6.85(br 
s,2H),3.95(s,2H),1.95(s,3H),1.31(s,6H)。
化合物I-85
[0468] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0469] 将在THF中的4-氨基-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(1.2当量)的绿色溶液用亚硝酸叔丁酯(2.0当
量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在65℃下加热27小时。将反应混合物冷却至周围
温度,过滤并在半饱和氯化铵溶液与二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤,经硫酸钠干
燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-
5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮,为绿色油状物,其无需进一步纯化用于下
一步。
步骤2:合成化合物I-85
[0470] 将在THF中的4-溴代-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用锌粉(20当量)和乙酸(24当量)处理。在密封小瓶中
将所生成的浅绿灰色悬浮液在85℃下加热24小时。冷却至周围温度之后,借助乙酸乙酯通
过硅藻土过滤反应混合物并且将滤液用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤
并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%甲酸的乙腈/水梯度)纯化,得到化合
物I-85(34mg,35%,经2步),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm11.7(s,1H),8.41(s,1H),8.30(s,1H),7.28(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,1H),7.13(m,1H),3.98(s,2H),1.98
(s,3H),1.34(s,6H)。
化合物I-86
[0471] 在0℃下将在三氟乙酸中的4-氨基-2-(3-(2-氟苄基)-4-甲基-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用水(化合物I-85,26当量)然后亚硝酸
钠(1.5当量,以两份添加)处理。观察到气体逸出。20分钟之后,添加水并且通过真空过滤收集产物得到化合物I-86(45mg,96%),为淡黄褐色固体。1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 8.45(s,0.6H,部分交换的),8.24(s,1H),7.26(m,1H),7.22(m,1H),7.10(m,2H),4.09(s,2H),
1.98(s,3H),1.42(s,6H)。
化合物I-87
[0472] 按照以下5步合成标题化合物:步骤1:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯和1-(2-氟苄基)-3-甲
基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯
[0473] 将在无水DMF中的3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯的溶液用氢化钠(60wt%,在矿物油中,1.2当量)处理并搅拌10min。添加2-氟苄基溴(1.2当量)。16小时之后,添加水
并且用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用水和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在
真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(10-50%在己烷中的乙酸乙酯梯度)纯化,得到1-(2-氟
苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯(58%)和1-(2-氟苄基)-3-甲基-1H-1,2,4-三
唑-5-甲酸乙酯(23%)。
步骤2:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
[0474] 向在THF/MeOH/水(比率3:1:1)中的1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸乙酯的溶液中添加氢氧化锂(1.5当量)。3.5小时之后,在真空中浓缩反应混合物除去大
部分挥发性有机物。将所生成的混合物用水稀释,通过添加1N HCl溶液酸化至pH 3-4,并且
用二氯甲烷/iPrOH(4:1)萃取。注意:在每次萃取之后水相的pH变为pH 7并且在下一次萃取
之前再酸化pH 3-4。将合并的有机相经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到1-
(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(99%)。
步骤3:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈
[0475] 向在乙酸乙酯中的1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸、2-甲基丙-2-胺(2.0当量)和三乙胺(2.0当量)的悬浮液中添加正丙基磷酸酐(T3P,50wt%溶液,在乙酸
乙酯中,3.0当量)。将所生成的黄色溶液在65℃下加热1小时。在真空中除去溶剂。添加三氯氧磷(15当量)并且在80℃下搅拌所得混合物24小时。将反应通过小心地倾入水与冰的混合
物中来淬灭,通过添加饱和碳酸氢钠溶液/固体碳酸氢钠中和至pH 7并用二氯甲烷萃取。将
合并的有机相经硫酸钠干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(10-30%乙酸乙
酯/己烷梯度)纯化,得到1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(84%),为浅黄色
油状物。
步骤4:合成1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒
[0476] 将在甲醇中的1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈的溶液用甲醇钠(25wt%于MeOH中的溶液,5.0当量)处理并搅拌2小时。添加氯化铵(10当量)。在周围温度下
搅拌反应混合物24小时。将粗混合物在真空中浓缩并且在半饱和碳酸氢钠溶液/1N氢氧化
钠溶液(30:1)与乙酸乙酯之间分配。将有机相经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂
得到1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒(97%),其无需进一步处理直接使用。
步骤5:合成化合物I-87
[0477] 将在叔丁醇中的1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲脒、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.0当量)和碳酸氢钾(3.0当量)的悬浮液在80℃下加热4小时。冷却至
周围温度之后,用水稀释反应混合物。通过真空过滤收集所生成的固体并干燥获得化合物
I-87(230mg,82%),为白色固体。1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 7.39(m,1H),7.28(app.t,
1H),7.19(m,2H),5.52(s,2H),2.57(s,3H),1.43(s,6H)。
化合物I-88
[0478] 在0℃下将在三氟乙酸中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用水(化合物I-87,27当量),然
后是亚硝酸钠(1.5当量)处理。观察到气体放出。20分钟之后,添加水并通过添加1N或3N氢
氧化钠溶液来中和混合物至pH 6-7。通过真空过滤收集产物并干燥得到化合物I-88(35mg,
85%),为淡黄褐色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.2(s,1H),11.1(s,1H),7.42(m,
1H),7.28(app.t,1H),7.24(m,2H),5.51(s,2H),2.55(s,3H),1.28(s,6H)。
化合物I-89
[0479] 按照以下2步合成标题化合物:
[0480] 步骤1:合成4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0481] 将在THF中的4-氨基-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和溴化铜(II)(化合物I-87,1.2当量)的深红色溶液
用亚硝酸叔丁酯(2.0当量)处理。在密封小瓶中将所生成的混合物在65℃下加热26小时。将
反应混合物冷却至周围温度,过滤并在碳酸氢钠半饱和溶液与二氯甲烷之间分配。将有机
相用氯化铵饱和溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到4-溴
代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6(7H)-酮,为绿色油状物,其无需进一步纯化用于下一步。
步骤2:合成化合物I-89
[0482] 将在THF中的4-溴代-2-(1-(2-氟苄基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮的溶液用锌粉(20当量)和乙酸(24当量)处理。在密封
小瓶中将所生成的浅绿灰色悬浮液在85℃下加热21小时。冷却至周围温度之后,借助乙酸
乙酯通过硅藻土过滤反应混合物并且将滤液用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤,经硫酸钠干
燥,过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(10-60%在二氯甲烷中的乙腈/MeOH(7:1)梯度)
纯化,得到化合物I-89(17mg,20%,经2步),为白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 
11.5(s,1H),8.53(s,1H),7.41(m,1H),7.30-7.20(m,3H),5.48(s,2H),2.53(s,3H),1.34
(s,6H)。
化合物I-90
[0483] 将在作为溶剂的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(34当量)中的2-(3-(2-氟苄基)-4-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-1-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6
(7H)-酮(化合物I-81)的溶液在110-115℃下加热13天。冷却至周围温度之后,将反应混合
物在氮气流下吹至干燥。通过制备型HPLC(30-80%具有0.1%甲酸的乙腈/水梯度)纯化,得
到化合物I-90(7.8mg,27%),为灰白色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 11.9(s,1H),
9.29(s,1H),8.51(s,1H),7.34(m,2H),7.19(m,2H),4.17(s,2H),1.35(s,6H)。
化合物I-91
[0484] 用氢化钠(60wt%,在矿物油中,1.3当量)处理在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中的5-[(2-氟苯基)甲基]-4-甲氧基-1H-吡唑(1.1当量)的溶液。15min之后,将混合物逐滴添加到
3-氯代-5-(4-甲氧基苄基)-7,7-二甲基-5H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6(7H)-酮(参看
M.Follmann等人US2013/210824)在NMP中的溶液中。将所生成的混合物搅拌75分钟,然后在
水与乙酸乙酯之间分配。将合并的有机相经硫酸钠干燥,过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色
谱法(10-30%在己烷中的乙酸乙酯梯度)纯化,得到化合物I-91(78mg,91%),为透明油状
物。1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 8.24(s,1H),7.40(s,2H),7.23(m,2H),7.06(m,2H),6.85
(d,2H),4.97(s,2H),4.07(s,2H),3.83(s,3H),3.74(s,3H),1.49(s,6H)。
合成中间体-21
[0485] 按照以下若干步骤合成该中间体:步骤1:
[0486] 将(E)-1,4-二乙氧基-3,4-二氧代丁-1-烯-1-醇化钠(1.38g,6.55mmol)、2-(嘧啶-5-基)乙酰亚胺盐酸盐(1.13g,6.55mmol)和乙酸(0.600mL,10.5mmol)的悬浮液在90℃
下加热30分钟,之后使反应冷却至室温。添加乙醚,导致形成沉淀。将此固体过滤并干燥,以~90%纯度得到5-羟基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(1.07g,66%产率),为
黄褐粉色固体。
步骤2:
[0487] 将在N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中的5-羟基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(411mg,1.66mmol)、对甲苯磺酸甲酯(462mg,2.48mmol)以及碳酸钾(915mg,6.62mmol)的悬浮液在室温下搅拌18小时。将反应混合物在水中稀释,用5:1二氯甲烷/异丙醇
(5x30mL)萃取,干燥(硫酸钠),过滤并浓缩得到在N,N-二甲基甲酰胺中的溶液形式的粗产
物。从水中冷冻干燥,得到5-甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(97.1mg,
22%产率),为黄褐色固体。
步骤3:制备中间体-21
[0488] 向在甲苯(3mL)中的氯化铵(141mg,2.63mmol)的0℃悬浮液中添加2M三甲基铝(1.20mL,2.40mmol)的甲苯溶液。使反应混合物温至室温,然后搅拌1h。然后添加5-甲氧基-
1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(126mg,0.479mmol)在甲苯中的溶液,之后将所
生成的反应混合物加热至100℃并持续18h。将反应混合物冷却至0℃,之后添加甲醇。在0℃
下搅拌所生成的浆料20min,然后温至室温。通过硅藻土过滤悬浮液并用甲醇洗涤得到粗5-
甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-甲脒(130mg,117%产率-由于截留的无机盐),为
橙褐色固体。纯化并非必需的。1H NMR:(500MHz,CD3OD):δ(ppm)9.12(s,1H),8.77(s,2H),
6.42(s,1H),5.39(s,2H),4.04(s,3H)。
化合物I-92
[0489] 将在甲醇(3mL)中的3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯(中间体-21,90.0mg,0.544mmol)、5-甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-甲脒(126mg,0.544mmol)以及碳酸
氢钠(45.7mg,0.544mmol)的悬浮液在80℃下加热16小时,之后将反应混合物在水中稀释,
浓缩,过滤至固体。通过反相HPLC,利用5至95%在水中的乙腈梯度(掺入0.1%三氟乙酸)经
20分钟实现纯化从而在冷冻干燥之后得到4-氨基-2-(5-甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-
吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(20.9mg,10%产率),为黄褐色
1
固体。H NMR:(500MHz,CD3OD):δ(ppm)9.12(s,1H),8.77(s,2H),6.45(s,1H),5.39(s,2H),
4.04(s,3H),1.47(s,6H)。
化合物I-93
[0490] 在0℃下向在三氟乙酸(0.2mL)中的4-氨基-2-(5-甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物I-92,6.8mg,
0.019mmol)的溶液中添加水(20μl,3.33mmol),然后是固体亚硝酸钠(1.9mg,0.028mmol)。
20分钟之后,将反应混合物在水(1mL)中稀释,然后冻干得到4-羟基-2-(5-甲氧基-1-(嘧
啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(6.8mg,
100%产率),为黄褐色固体。纯化不是必需的。1H NMR:(500MHz,CD3OD):δ(ppm)9.13(s,1H),
8.80(s,2H),6.39(s,1H),5.40(s,2H),4.04(s,3H),1.45(s,6H)。
化合物I-94
[0491] 将在四氢呋喃(1.5mL)中的4-氨基-2-(5-甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(化合物I-92,17.3mg,0.047mmol)、
亚硝酸叔丁酯(0.011ml,0.094mmol)以及溴化铜(II)(12.7mg,0.0570mmol)的混合物在65
℃下加热16小时。然后将反应混合物过滤并浓缩至干燥得到4-溴代-2-(5-甲氧基-1-(嘧
啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮和4-溴代-
2-(4-溴代-5-甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-6(7H)-酮(34.4mg)的粗混合物。将此粗混合物悬浮于四氢呋喃(1.5mL)与乙酸
(0.069mL,1.2mmol)的混合物中,之后添加锌粉(52.3mg,0.800mmol)。将所生成的悬浮液加热至80℃并持续4小时,之后所有溴化起始材料都已消耗掉。将反应混合物通过硅藻土过
滤,然后通过反相HPLC,使用12至48%在水中的乙腈经30分钟(掺入0.1%三氟乙酸)纯化得
到2-(5-甲氧基-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧
啶-6(7H)-酮(0.5mg,2%产率),为黄褐色固体。1H NMR:(500MHz,CD3OD):δ(ppm)9.10(s,
1H),8.77(s,2H),8.44(s,1H),6.44(s,1H),5.37(s,2H),4.04(s,3H),1.46(s,6H)。
化合物I-12
[0492] 按照以下5步合成该化合物:步骤1:合成2-(2-氟苯基)-N-羟基乙酰亚胺
[0493] 向在甲醇和水(比率5:1)中的盐酸羟胺(2.2当量)和2-(2-氟苯基)乙腈(1当量)的溶液中添加碳酸氢钠(2.4当量)。在70℃下搅拌20h之后,在真空中除去甲醇并用水和二氯
甲烷(比率1:2)稀释所生成的溶液。分离各层并且用氯化钠饱和水溶液洗涤有机层。将有机
层经硫酸镁干燥,过滤,并且在真空中除去溶剂得到所需中间体2-(2-氟苯基)-N-羟基乙酰
亚胺(1.13g,90%产率),为白色固体。
步骤2:合成2-(2-氟苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
[0494] 将在乙醇中的丙炔酸乙酯(1.08当量)和2-(2-氟代苄基)-N-羟基乙腈的溶液加热至80℃并持续5h,此时在真空中除去溶剂。将所生成的残余物溶于二苯醚中并加热至170℃
持续14h。将黑色反应混合物倾入己烷(4x体积的二苯醚)中并搅拌24h。然后倾倒己烷得到
粗产物。通过硅胶色谱法(0-5%在二氯甲烷中的甲醇)纯化,得到所需中间体,2-(2-氟苄
基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1.8g,27%产率),为黑色固体。
步骤3:合成2-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
[0495] 将在乙腈中的2-(2-氟苄基)-1H-咪唑-5-甲酸乙酯(1当量)和碳酸铯(1.2当量)的悬浮液用碘代甲烷(1当量)处理。在室温下搅拌2h之后,在真空中除去溶剂并且用二氯甲烷
和水(比率4:3)稀释黑色残余物。分离各层并且用二氯甲烷(2x)萃取水层。将有机相经硫酸
镁干燥,过滤,并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(0-80%在己烷中的乙酸乙酯)纯化,
得到所需中间体,2-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(375mg,36%产率),为黑色
油状物。
步骤4:合成2-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲脒盐酸盐(中间体-29)
[0496] 经10min将在甲苯中的氯化铵(5.5当量)的悬浮液用三甲基铝(5当量,2N溶液,于甲苯中)处理。搅拌40min之后,将溶液添加到2-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
(1当量)中并将所生成的悬浮液加热至80℃并持续6h。将反应混合物冷却至0℃并逐滴添加
甲醇。将反应混合物升温至23℃并再搅拌1h。将所生成的浆液通过硅藻土过滤,然后用4:1
乙醚/甲醇,接着是1:1二氯甲烷/甲醇洗涤得到呈固体状的所需中间体,2-(2-氟苄基)-1-
甲基-1H-咪唑-4-甲脒盐酸盐(240mg,73%)。
步骤5:合成化合物I-12
[0497] 将在叔丁醇中的2-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲脒盐酸盐(中间体-29)、3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸乙酯(1.7当量)以及碳酸氢钾(1.7当量)的悬浮液加热至80℃并
持续60h。将水添加到悬浮液中,并且滤掉固体,得到所需化合物,化合物I-12(68mg,55%产率),为黄褐色固体。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(s,1H),7.57(s,1H),7.32-7.28
(m,1H),7.21-7.13(m,3H),6.43(s,2H),4.08(s,2H),3.62(s,3H),1.29(s,6H)。
化合物I-66
[0498] 按照以下2步合成标题化合物:步骤1:合成4-溴代-2-(2-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯
并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮
[0499] 将在THF中的化合物I-12(1当量)、亚硝酸叔丁酯(3当量)以及溴化铜(II)(1.2当量)的混合物加热至50℃并持续4h。冷却之后,滤掉不溶性盐并用DCM洗涤。将滤液用水分配
并且用DCM反萃取分离的水相两次。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩得到绿
色残余物,其无需任何纯化转入下一步。
步骤2:合成化合物I-66
[0500] 将在THF中的粗4-溴代-2-(2-(2-氟苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5,5-二甲基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6(7H)-酮(1当量)、锌粉(12当量)以及乙酸(14当量)的混合物加热
至回流过夜。冷却之后,将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间分配。分离各
层并且用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机相经无水硫酸镁干燥,过滤并浓缩。然后通
过反相HPLC(C18柱,5%至75%在水中的乙腈,含有0.1%TFA,经20min)纯化粗材料获得化
合物I-66(7mg,24%产率,经两步),为白色固体。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δppm 8.48(1H,s)
8.13(1H,s)7.31-7.45(2H,m)7.16-7.27(2H,m)4.50(2H,s)3.82(3H,s)1.44-1.47(6H,m)。
m/z=352.2(M+H)。
[0501] 化合物I-65
[0502] 将在DMF中的2-(1-(2-氟苄基)-5-(异恶唑-3-基)-1H-吡唑-3-基)-N5-甲基嘧啶-4,5-二胺盐酸盐(1当量,此化合物之前描述于专利申请公布WO2012003405中)、二(1H-咪
唑-1-基)甲酮(2当量)以及三乙胺(4当量)的混合物在60℃下搅拌2h。冷却之后,将所生成
的沉淀过滤,用甲醇洗涤并在真空中干燥获得化合物I-65(6mg,41%产率),为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 12.09(1H,s)9.09(1H,d)8.42(1H,s)7.55(1H,s)7.30-7.37
(1H,m)7.27(1H,d)7.19-7.25(1H,m)7.12(1H,td)6.93(1H,td)5.90(2H,s)3.35(3H,s)。m/z
=391.9(M+H)。
[0503] 化合物I-67
[0504] 将在甲苯中的3-(3-(2-氟苄基)-4-甲氧基-1H-吡唑-1-基)-5-(4-甲氧基苄基)-7,7-二甲基-5H-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6(7H)-酮(化合物I-91)的溶液用三氟乙酸
(110当量)和苯甲醚(10当量)处理。在密封小瓶中将反应在100℃下加热11天。在真空中除
去溶剂并且通过制备型HPLC(30-80%在水中的乙腈梯度,含有0.1%甲酸)直接纯化粗混合
物得到化合物I-67(3.6mg,16%),为灰白色固体。1H-NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 8.53(s,
0.16H,NH质子部分交换的),8.23(s,1H),7.23(m,2H),7.06(m,2H),4.05(s,2H),3.82(s,
3H),1.51(s,6H)。
[0505] 化合物I-69
[0506] 将中间体-30(60mg,0.15mmol,此中间体的合成之前描述于专利申请公布WO2014144100中)和二氮杂双环十一烷(DBU,0.50mL,3.32mmol)密封在10mL微波反应小瓶
中并在150℃下发热总共25min。然后将小瓶内容物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用3N HCl(水
溶液,3x10mL)、水(10mL)、10%NaHCO3水溶液(2x10mL)、盐水连续洗涤,并且最终经Na2SO4干燥。将有机溶液过滤并通过旋转蒸发浓缩。使用己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱经SiO2纯化,得
到产物(33mg,54%产率),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(br s,1H),7.73(s,
1H),7.35(q,1H),7.23(t,1H),7.1-7.2(m,2H),5.75(s,2H),1.63(s,6H)ppm。
[0507] 化合物I-70
[0508] 将在2%wt/wt乙醇钠/乙醇(5mL,1.47mmol)中的中间体-30(70mg,0.17mmol)的溶液密封在10mL微波反应小瓶中并在150℃下加热5min。在真空下除去溶剂,然后将残余物溶
于水(30mL)中并且用3N HCl(水溶液)将pH调节至3-4。将水溶液用乙酸乙酯萃取,并将合并
的有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩。用己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱经SiO2的色谱法,得到化合物I-70(40mg,61%产率),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(br s,1H),7.76(s,1H),7.15(q,1H),6.97(t,1H),6.91(t,1H),6.77(s,1H),5.93(s,
2H),2.52(s,3H),1.55(s,6H)ppm。
[0509] 化合物I-68
[0510] 由中间体-31按照以下两步制备该化合物
[0511] 步骤1:将在POCl3(1.0mL,10.7mmol)中的中间体-31(54mg,0.12mmol)的样品在105℃下加热4小时,然后冷却至室温并在真空下除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释,用
10%NaHCO3水溶液和盐水洗涤,然后经Na2SO4干燥,过滤并通过旋转蒸发浓缩至干燥。使用
己烷/乙酸乙酯的梯度洗脱经SiO2纯化,得到氯化中间体(40mg,73%产率),为白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,1H),7.54(s,1H),7.2-7.3(m,1H),7.07(t,1H),7.03(t,1H),
6.99(t,1H),6.65(d,1H),6.06(s,2H),4.23(q,2H),1.75(s,6H),1.23(t,3H)ppm。
[0512] 步骤2:将氯化中间体(40mg,0.085mmol)密封在10mL具有氨/二恶烷溶液(0.5M,5mL,2.5mmol)的微波反应小瓶中并在190℃下加热63小时。在真空下浓缩溶液并且使用己
烷/乙酸乙酯的梯度洗脱经SiO2纯化残余物得到化合物I-68(20mg,59%产率),为白色固
体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(br s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,1H),7.22(q,1H),7.05(t,
1H),6.99(t,1H),6.86(t,1H),6.64(s,1H),6.06(s,2H),1.60(s,6H)ppm。
实施例2A:用LC/MS检测,通过sGC-HEK-cGMP试验测量生物活性
[0513] 内源性表达可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的人胚肾细胞(HEK293)用于评估测试化合物的活性。刺激sGC酶的化合物将造成cGMP的细胞内浓度升高。将HEK 293细胞以1.5x104个
细胞/孔的密度用50μL体积接种于在聚-D-赖氨酸涂布的384孔平底板中的补充有胎牛血清
(10%最终)和青霉素(100U/mL)/链霉素(100μg/mL)的Dulbecco改性的伊格尔培养基中。在
5%CO2的湿润培养箱中将细胞在37℃下培育过夜。吸出培养基并且将细胞用1x Hank’s缓
冲盐水盐溶液(50μL)洗涤。然后在37℃下用50μL的0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)
溶液培育细胞15分钟。测试物品和二亚乙基三胺NONOate(DETA-NONOate)溶液(测试物品溶
液的浓度为xμM且DETA-NONOate溶液的浓度为10μM;其中x是以下浓度中的一个);
随后被添加到测定混合物中并且在37℃下培育所得混合物20分钟。20分钟培育之后,
吸出测定混合物并且将含有150ng/mL+3-cGMP(LCMS的内部标准)(50μL)的10%乙酸添加到
细胞中。将平板在4℃下在乙酸溶液中培育30分钟以终止反应并溶解细胞。接着将平板在4
℃下在1,000g下离心3分钟,并且将上清液转移到干净的反应平板上用于LCMS分析。
[0514] 使用以下的LCMS条件(表2)和计算出的标准曲线确定每个样品的cGMP浓度。在具有150ng/mL+3cGMP(同位素标记的cGMP,重量比野生型高3个单位)的10%乙酸中按照下述
的cGMP最终浓度(ng/mL)制备标准曲线:1、5、10、50、100、250、500、1000、2000。
表2:LC/MS条件,实施例2
[0515] 使用下列方程将数据针对高对照归一化:100*(样品–低对照)/(高对照-低对照),其中低对照是用1%DMSO处理的16个样品的平均值,并且高对照是用30μM以下所述的化合
物Y处理的16个样品的平均值。使用GraphPad Prism软件v.5,使用4参数拟合(log(激动剂)
对比反应可变斜率)对数据进行拟合。对于所有化合物,n=2。由曲线拟合内推绝对EC50并且将绝对EC50定义为化合物引发50%高对照反应下的浓度。未能引发50%最小反应的化合物
被报告为>30μM。对于一式两份或n大于2的化合物轮次,本文给出的结果是所获得的几个结
果的几何平均值。表3A概括了在此测定中针对所选的本发明化合物获得的结果。
表3A.用LC/MS检测在HEK试验中的全细胞活性(更新的试验条件,实施例2C)。
(~)sGC酶活性值的记号定义,表示为绝对EC50,其被定义为给定化合物引发50%高对
照反应下的浓度(化合物Y)。未能引发50%最小反应的化合物被报告为>30μM或ND。EC50Abs
≤100nM=A;100nM实施例2B:通过基于cGMP GloSensor的细胞试验测量生物活性,384孔格式
[0516] 表达GloSensorTM 40F cGMP(部件号:CS182801,Promega)的人胚肾细胞(HEK293)被用于评估测试化合物的活性。并入这些细胞中的发光生物传感器(改造的荧光素酶)检测
由刺激sGC酶并发光的化合物形成的cGMP。
[0517] 将cGMP GloSensor细胞维持在补充有胎牛血清(FBS)(10%最终)和潮霉素(200ug/ml)的Dulbecco改性的伊格尔培养基中(DMEM)。测定前一天,将细胞在聚-D-赖氨酸
涂布的384孔白底平板(Corning目录号35661)中以1.5x104个细胞/孔的密度用50μL体积铺
板于含有10%FBS的DMEM中。在5%CO2的潮湿培养箱中将细胞在37℃下培育过夜。次日,除
去培养基并且将细胞替换为40ul/孔的GloSensorTM,2mM(Promega目录号E1291)。将细胞在
25℃下处理90分钟以允许底物在细胞中平衡。将测试化合物和二亚乙基三胺NONOate
(DETA-NONOate)在无血清的CO2非依赖性培养基中稀释至3mM(20x)并且以4x稀释度连续稀
释以生成5X剂量曲线,将来自其的10ul添加到孔(测试化合物溶液的浓度为xμM且DETA-
NONOate溶液的浓度为10μM;其中x为下列最终浓度中的一个)中。
[0518] 对于动力学研究,立刻用Envision(Perkin Elmer型号)测量发光,每孔0.2秒。对于终点SAR筛选,在室温下培育55min之后收集数据。
[0519] 数据分析按照上述实施例2A中所指出的进行。表3B.在基于GloSensor的细胞试验中的全细胞活性,384孔格式(实施例2B)
(~)sGC酶活性值的记号定义,表示为绝对EC50,其被定义为给定化合物引发50%高对
照反应下的浓度(化合物Y)。未能引发50%最小反应的化合物被报告为>30μM或ND。EC50Abs
≤100nM=A;100nM实施例3A:通过胸主动脉环试验测量生物活性
[0520] 从称重275-299g的麻醉(异氟烷)的雄性Sprague-Dawley大鼠上切下胸主动脉环。将组织立即转移到冰冷的Krebs-Henseleit溶液中,该溶液已用95%O2和5%CO2充气30分
钟。除去结缔组织之后,将主动脉节段切割成4个环(每个~2mm)并悬挂在2个L形钩上,其中
一个钩固定在组织浴(Schuler Organ Bath,Harvard Apparatus)的底部,而另一个连接到
力传感器(F30 Force Transducer,Harvard Apparatus)上。将含有Krebs Henseleit溶液
(10mL)的水浴加热至37℃并用95%O2和5%CO2充气。对环施加0.3-0.5g的初始张力并经60
分钟逐渐增至1.0g的静止张力。将环用Krebs Henseleit溶液(加热至37℃并用95%O2和
5%CO2充气)以15分钟间隔冲洗直到获得稳定基线。在无需调整的情况下维持1.0g的静止
张力(持续大约10分钟)之后,环被认为是稳定的。然后通过添加100uL的10μg/mL去氧肾上
腺素储备溶液,用100ng/mL去氧肾上腺素使环收缩。接着用在二甲亚砜(DMSO)中制备的测
试化合物,以累积的剂量依赖方式处理完成稳定收缩的组织。在一些情况下,经5分钟时间
用Krebs-Heinseleit溶液(加热至37℃并用95%O2和5%CO2充气)冲洗组织三次,允许在基
线处稳定,然后用于其他测试物品或DMSO作用的表征。使用由Harvard Apparatus提供的
HSE-ACAD软件收集所有数据。使用100ng/mL去氧肾上腺素处理的记录张力值作为0%抑制
及100μM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤处理作为100%抑制在Microsoft Excel中计算松弛效应
百分比。由用GraphPad Prism软件生成的浓度反应曲线计算EC50值。
实施例3B:通过胸主动脉环试验测量生物活性
[0521] 作为替代的胸主动脉环试验,使用实施例3的方法,例外的是在Microsoft Excel中计算松弛效应百分比,使用100ng/mL去氧肾上腺素处理的记录张力值作为0%抑制并且
在用缓冲剂洗涤组织之后,组织的原始静止张力被用作100%抑制。
实施例4:在Sprague-Dawley大鼠中的血压变化
[0522] 用氯胺酮/甲苯噻嗪使雄性大鼠(250-350g体重,由Harlan Laboratories供应)麻醉并且将充有肝素化盐水液的导管植入到右侧股动脉中。将导管从肩胛骨之间取出,加盖,
并且使动物在手术后任何化合物测试之前恢复至少7天。在测试之前,给动物维持正常饮
食,在12小时明-暗周期下自由取用饮用水
[0523] 实验当天,在吸入异氟烷麻醉下,将导管开盖并连接到系绳(Instech Labs)和压力传感器(Harvard  Apparatus)上。随后用专用的数据获取系统(PowerLab,
ADInstruments)获取并分析血压和心率。数据采样率被设定在1周/秒。一旦连接,便使每只
大鼠从麻醉中恢复并且在这些有意识的、自由移动的动物中建立基线血压和心率水平。一
旦建立基线,便经口(PO,10mg/kg)施用媒介物(0.5%甲基纤维素或100%PEG400)或测试物
品并且监测对血压和心率的作用持续长达24小时。
实施例5:在二亚乙基三胺NONOate(DETA-NONOate)(氧化氮供体)的存在下进行纯化的
人重组sGCα1β1酶试验。
[0524] 获自Enzo Life Sciences(P/N:ALX-201-177)的纯化的人重组可溶性鸟苷酸环化酶α1β1(h sGC)用于评估测试化合物的活性。测定反应含有0.1M Tris(pH 8.0)、0.5mg/mL BSA、2mM DTT、4mM MgCl2、30uM DETA NONOate(Enzo Life Science P/N:ALX-430-014)以
及12.5ng/ml人可溶性鸟苷酸环化酶。随后添加(在10分曲线上的化合物的3倍滴定,起始于
30uM最终浓度,所有样品都具有3%DMSO最终浓度)在DMSO中测试化合物。添加鸟苷5'-三磷
酸(Sigma-Aldrich P/N:G8877)至300μM的最终浓度并且在37℃下培育酶反应(100μL,384
孔板格式)20分钟。对照含有3%DMSO(低对照)或30uM的化合物Y(高对照)。20分钟培育之
后,通过添加100μL冰冷的20%乙酸终止反应。
[0525] 使用cGMP HTRF(Cisbio P/N:62GM2PEC)试验,根据制造商说明书测定所有样品中的cGMP浓度。使用GraphPad Prism软件v.6,使用4参数拟合(log(抑制剂)对比反应可变斜
率)对cGMP标准曲线进行拟合。适当地稀释样品以确保值落在标准曲线的线性范围内。
[0526] 使用GraphPad Prism软件v.6,使用4参数拟合(log(激动剂)对比反应可变斜率)对数据进行拟合。由曲线拟合内推EC50并且EC50被定义为化合物引发50%30uM化合物Y(高
对照化合物)的最大反应下的浓度。
表5.酶数据
EC50Abs<100nM=A
≤100nM≤1000nM=C
实施例6:动物模型说明
使用吸入型sGC刺激物的肺血流动力学的羔羊模型
[0527] 可能测试含有sGC刺激物的新型干燥粉末微粒制剂的吸入是否将按照已公开的方法(“Inhaled Agonists of Soluble Guanylate cyclase Induce Selective Pulmonary 
Vasodilation”,Oleg V.等人,American J of Resp and Critical Care Medicine,第176
卷,2007,第1138页)在患有急性肺高血压的羔羊中产生选择性肺血管舒张。
[0528] 也可能评估sGC刺激物的微粒与吸入型氧化氮(iNO)在此系统中的联合施用。最终,有可能考查吸入sGC刺激物的微粒是否将在对iNO(诱导型氧化氮合酶)的反应减损时产
生肺血管舒张。
[0529] 方案:在装有血管导管和气管切开插管的醒着的自主呼吸的羔羊中,静脉内输注U-46619以使肺动脉平均压增至35mm Hg。包含BAY 41-2272、BAY 41-8543或BAY 58-2667以
及赋形剂(二棕榈酰基磷脂酰胆碱、白蛋白、乳糖)的微粒的吸入产生剂量依赖性肺血管舒
张和增加的跨肺cGMP释放,而对平均动脉压无明显影响。含有BAY 41-8543或BAY 58-2667
的微粒的吸入增强全身性动脉氧化。由iNO诱发的肺血管舒张的强度和持续时间在吸入BAY 
41-8543微粒之后加强。1H-[1,2,4]恶二唑并[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)(其氧化sGC的血红
素辅基)的静脉内施用显著降低iNO的肺血管扩张剂效应。相比之下,由吸入BAY 58-2667微
粒诱发的肺血管舒张和跨肺cGMP释放在用ODQ治疗之后得到极大增强。因此,含有sGC激动
剂的微粒的吸入可为患有肺高血压的患者提供有效的新型治疗,特别是当对iNO的反应性
是由于sGC的氧化而被减损的。注意:BAY 41-2272、BAY 41-8543是sGC刺激物,而BAY 58-
2667是sGC激活剂。
电场刺激的豚鼠气管平滑肌体外(离体)模型用于评价支气管扩张
[0530] 有可能通过使用如下所述的系统评价sGC刺激物的支气管扩张效应。此系统允许测定若干sGC刺激物的效力、功效和持续时间,并且评价可能的副作用,如血压或心率变化
(参看“Novel and Versatile Superfusion System.Its use in the Evaluation of 
Some Spasmogenic and Spasmolytic Agents Using Guinea pig isolated Tracheal 
Smooth Muscle.”,R.A.Coleman等人,J.Pharmacol.Methods,21,71-86,1989。还参看“The 
role of soluble guanylyl cyclase in Chronic Obstructive Pulmonary Disease”;C 
Glynos等人;AJRCCM Articles出版;以10.1164/rccm/201210-1884OC公开于2013年7月10
日。
[0531] 动物:豚鼠,Dunkin Hartley,雄性,全隔离饲养并且在接收时证实不含特定的微生物,在实验日525-609g,Harlan UK Ltd。将豚鼠4个一组圈养在受控环境(气流、温度和湿度)下具有Gold Flake垫层的固底笼中。食物(FD1,Special Diet Services)和水随意供
应。
响应于EFS的豚鼠气管平滑肌收缩。化合物效力和功效的评价:
[0532] 在每个实验日,通过暴露于升高浓度的CO2杀死豚鼠并移除器官。将气管清理掉外围组织并沿与肌肉相反的线纵向外切开,展开并且切割成2-3个软骨环宽的长条。将棉纱环
连接到每个气管条的一端且一段棉纱连接到另一端。然后在Myobath系统(World 
Precision Instruments Stevenage,UK)中使用组织夹将气管条悬挂在两个铂电极之间。
所述环经吊钩连接在组织夹的底部且另一端连接到FORT10力传感器(World Precision 
Instruments Stevenage,UK)的臂上,确保组织位于两个铂电极之间。随后将整个组件降入
10ml含有改性的Kreb's-Henseleit缓冲液的组织浴中,在37℃下,用碳合气鼓泡。将1g张力
施加于每块组织并洗涤组织,然后是1小时稳定期。一旦组织已经可以稳定,便设定用于电
场刺激的装置来使用DS8000  8通道数字刺激器(World Precision Instruments 
Stevenage,UK)以选通的单极脉冲每2分钟递送频率80Hz且脉冲宽度0.1ms的刺激。在2、4、
6、7、8、10、12V下,对每个气管条执行电压响应曲线并接着选择次最大电压以便在余下的实验期间施加于每个组织。使用次最大电场刺激(EFS)诱发豚鼠气管平滑肌(GPTSM)收缩(也
可能通过使用痉挛素原物质如Coleman等人*中所述的乙酰甲胆碱或组胺诱发收缩)。将化
合物以3x10-2M溶于100%DMSO中并且将等分试样储存在-200℃下。单独的等分试样用于每
个实验。将组织用Kreb缓冲液洗涤并且使用先前测定的次最大电压刺激1小时以在评价化
合物活性之前建立稳定的基线收缩。
[0533] 随后针对每种测试物质执行累积剂量反应曲线(DRC)并且测量平滑肌收缩的变化。每种测试物质在每个实验中的作用表示为基线收缩的抑制百分比,针对相关媒介物对
照来归一化。使用来自三种不同动物的组织,进行实验三次。汇集来自所有三个实验的数
据,DRC绘图,并且测定测试物质的效力和功效。将溴化异丙托铵的效力与测试化合物一起
评价并且IC50经测定为0.86nM(95%Cl,0.78-0.94),与系统中先前产生的数据一致。
其中有原因地涉及改变的CFTR功能的疾病的小鼠模型
[0534] 这些疾病包括囊性纤维化、胰腺病症、胃肠失调、肝脏病症、囊性纤维化相关的糖尿病(CFRO)、干眼症、口腔干燥症以及干燥综合征。
[0535] 通过使用表达或不表达δF508CFTR通道的转基因小鼠,有可能通过使用如下所述的文献方案(参见WO2011095534)在测试sGC刺激物的存在下测量鼻电位差和唾液的差异。
在δ(.6.)50S-CFTR小鼠中的唾液分泌测定
[0536] 15个雌性和雄性纯合、杂合.6.50S-CFTR(在FVB遗传背景下回交超过12代,最初获自Erasmus University,Rotterdam;10-14周龄并称重1S-36g)的两种性别小鼠用于此测
定。在无菌盐水中20制备浓度为0.07、0.14及0.42mg/kg BW的伐地那非溶液,而在含有50%
ddH20、40%PEG 400(聚乙二醇400)及10%乙醇的溶剂中溶解sGC刺激物BAY 41-2272至
0.01、0.03、0.1及0.3mg/kg BW。在唾液分泌测定之前60min经由腹膜内注射(5ml/kg BW)向
小鼠施用所述物质或合适的媒介物。60min之后,用25氯胺酮与安定的组合使小鼠麻醉。准
备溶液以在8ml无菌盐水中含有1ml的5mg/ml安定和1ml的100mg/ml氯胺酮。通过腹膜内注
射溶液(10ml/kg BW)诱发麻醉。麻醉之后,通过将1mM阿托品(50 1-11)皮下注射到左颊中
预处理小鼠以免胆碱能感受器的交叉兴奋。将华特门过滤器5小纸条置于先前注射的颊内
4min以便吸收注射阿托品之后分泌的任何唾液。将此第一张滤纸取出并用第二预称重的滤
纸更换。此后,将50 1-11的含有100I-IM异丙肾上腺素和1mM阿托品的溶液注射到左颊中的
同一位点处以通过肾上腺素能机制诱发唾液分泌。10异丙肾上腺素注射的时间被定为时间
零点,并且每10分钟更换滤纸条,持续总共30分钟收集期。将每张滤纸立即安置并密封于预
称重的小瓶中。在所有样品已经收集之后,再测量每个小瓶并且记录所有样品的重量。在收
集唾液15之前和之后测量的小瓶加上纸的总重量之差被定为收集期间分泌的唾液的净重。
唾液分泌的总量被计算为唾液重量除以每次收集所需的分钟数,然后针对小鼠质量(以克
计)归一化。结果在表1中表示为与安慰剂治疗相比n只小鼠的平均增加百分比。通过单向
ANOVA检验20,接着事后Bonferoni分析来分析统计资料;*/**/***意指在p值<0.05/<0.01/
0.001下在统计上显著的且n.s.意指非显著的。
[0537] 这些动物研究是用一定数量的sGC刺激物、sGC激活剂和PDE5抑制剂来进行的。结果表明本发明化合物适用于治疗囊性纤维化、胰腺病症、胃肠失调、肝脏病症、囊性纤维化
相关的糖尿病(CFRO)、干眼症、口腔干燥症以及干燥综合征。
神经肌肉失调
[0538] 之前示出了在与受损的运动状态和分解代谢应激有关的广泛的非营养不良神经肌肉失调中观察到神经元一氧化氮合酶(nNOS)从肌纤维膜到肌浆的错位。用于评价患有多
种遗传和获得形式的神经肌肉失调的患者的肌肉活组织检查的一个工具是nNOS的肌纤维
定位。发现nNOS在肌纤膜下的水平与运动和功能状态有关。
[0539] 类似评价可用于按照如下所述的文献方案(“Loss of sarcolemmal nNOS is common in acquired and inherited neuromuscular disorders”;E.L.Finanger 
Hedderick等人,Neurology,2011,76(11),960-967)来确定非营养不良肌病的动物模型中
的nNOS定位。
在获得性肌萎缩的小鼠模型中的nNOS错位
[0540] 已经描述了两个小鼠模型,其显示在无受损的运动下的肌肉萎缩:高剂量皮质类固醇疗法和短期饥饿。用类固醇治疗或饥饿48小时的小鼠在总身体质量和归一化的湿骨骼
肌质量上有显著减轻。两个模型的骨骼肌样本的形态测定分析显示肌肉萎缩,如通过与年
龄匹配的对照(对于每组,n=5)相比平均最小Feret纤维直径的显著减小所定义。对于抗肌
萎缩蛋白、α-肌聚糖及α-1-互养蛋白的免疫荧光染色显示正常的抗肌萎缩蛋白定位,提示
完整的DGC复合体。然而,类固醇治疗和饥饿小鼠都显示不存在或严重减弱的肌纤维膜nNOS
染色。NOS家族蛋白(nNOS、eNOS、iNOS)的实时PCR显示在类固醇治疗小鼠(对于每组,n=8)
中3种转录物的任两种的表达水平不存在显著差异。此外,nNOS、iNOS及eNOS的蛋白质印迹
分析显示蛋白质水平无差异。
[0541] 这些鼠科动物模型可用于评价sGC刺激物(例如,本发明的sGC刺激物)在肌萎缩及相关疾病状况的症状中的作用。
[0542] 饥饿小鼠与野生型小鼠(对于对照,n=9,对于饥饿,n=7)相比展现nNOS和iNOS转录物表达的1倍减少。然而,nNOS、iNOS及eNOS的蛋白质水平显示在对照与饥饿小鼠(对于每
组,n=4)之间无差异。这些数据表明nNOS的异常定位出现在患有严重肌萎缩的小鼠中,即
使总体运动性得以保留,从而支持以下观点:除受损的运动性之外,其他触发事件如分解代
谢的应激也可与nNOS的肌纤维膜损失有关。
[0543] 骨骼肌nNOS定位在冬眠期间维持(用松鼠来研究)
[0544] 来自冬眠的13品系地松鼠的骨骼肌样本已用于评价在维持肌肉体内平衡和完整性的情况下不活动性和分解代谢应激对nNOS定位的影响。这些动物是专性冬眠哺乳动物,
其在冬眠期间受保护以免骨骼肌萎缩。尽管在冬眠5个月期间几乎完全不活动并且不摄入
热量,nNOS的肌纤维膜表达仍然得以保留。这些数据连同患者和小鼠数据一同指出nNOS定
位的生化对照是复杂的并且重要的是,保留的肌纤维膜nNOS在维持肌肉体内平衡上很重
要。
[0545] 这些结果还表明靶向异常的NO信号传导(例如,用sGC刺激物,如本文所述的那种)可证明对患有神经肌肉失调的一大组患者有好处。
肌营养不良(BMD和DMD)的小鼠模型
[0546] 以进行性骨骼肌损耗为特征的贝克尔肌营养不良(BMD)是由肌肉蛋白抗肌萎缩蛋白的突变造成。在人类研究中,Martin等人(参看“Tadalafil Alleviates Muscle 
Ischemia in Patients with Becker Muscular Dystrophy”;Elizabeth A.Martin等人,
Sci.Transl.Med.4,162ra155(2012);“Vascular-targeted therapies for Duchenne 
muscular dystrophy”;Ennen等人,Skeletal Muscle,2013,3:9)评价了10个具有BMD的患
者及7个年龄匹配的健康雄性对照的肌肉中反射交感神经血管收缩的锻炼诱发的减弱。这
是一种保护性机制,其使骨骼肌灌注优化以满足锻炼的代谢要求。通过模拟的体位性应激
诱发反射血管收缩并且当前臂肌肉休息或以有节奏的手柄形式轻度锻炼时进行测量。首
先,研究者显示反射血管收缩的锻炼诱发的减弱在10个患有BMD的患者中有9个有缺陷,在
这些患者中常见的抗肌萎缩蛋白突变破坏神经元NO合酶(nNOS)靶向肌肉的肌纤膜。随后,
在双盲随机化安慰剂对照的交叉试验中,作者显示正常血流调节在九个患者的八个中通过
单次口服给予20mg他达拉非(一种特异性PDE5抑制剂)得以恢复。
[0547] 有可能通过使用具有相关疾病杜兴氏肌营养不良(DMD)的抗肌萎缩蛋白缺乏的mdx小鼠模型评价作用于NO途径的药物的作用。此模型还显示磷酸二酯酶5(PDE5)的抑制剂
减轻营养不良表型的一些特点,包括骨骼肌微血管的血管痉挛,其可导致肌肉损伤和疲劳。
[0548] 在健康骨骼肌的锻炼下,肌纤维膜nNOS衍生的NO削弱局部α-肾上腺素能血管收缩,由此优化灌注以满足活动肌肉的代谢要求。此保护性机制(称为功能性sympatholysis)
在mdx小鼠(BMD和DMD的模型)、nNOS无效小鼠以及患有造成功能性肌肉局部缺血的DMD的男
孩中是丧失的。功能性局部缺血的反复发作可加快已由抗肌萎缩蛋白缺乏症削弱的肌纤维
的使用依赖性损伤。
[0549] 在mdx小鼠中,营养不良表型的许多特点可通过以下多重策略而改善:加强NO信号传导,包括nNOS的转基因表达、恢复肌纤维膜nNOS(且由此恢复功能性sympatholysis)的抗
肌萎缩蛋白小基因的转基因表达、施用NOS底物L-精氨酸(24,25)、用NO供体型药物的治疗
以及用药物他达拉非或西地那非的磷酸二酯酶5A(PDE5A)抑制。延长鸟苷3',5'-单磷酸
(cGMP)半衰期的这些PDE5A抑制剂-在血管平滑肌中NO的下游靶标-显示在mdx小鼠中减轻
肌肉局部缺血以及短暂的锻炼之后的损伤和疲劳。这些药物还显示改善mdx小鼠中的心脏
动力学并救治营养不良的骨骼肌并延长抗肌萎缩蛋白缺乏的斑马鱼的存活。
[0550] 这些发现支持在锻炼中的人类骨骼肌中肌纤维膜nNOS在调节交感神经血管收缩中的重要作用并且表明靶向异常的NO途径(例如,通过使用本发明的sGC刺激物)可以是治
疗人类的BMD和DMD的有用的治疗方法。
[0551] 镰状细胞病
[0552] 镰状细胞病(SCD)或镰状细胞贫血症(SCA)或镰形细胞病是一种遗传类血液病症,其特征是红血细胞被认为不正常、刚性、呈病态型。镰状化降低了细胞的灵活性并导致各种
并发症的风险。镰状化的发生是由于血红蛋白基因的突变。具有复制死者基因的个体显示
正常和非正常的血红蛋白。这是共显性的实例。在1994年,美国具有这种情况的人的平均寿
命预期男性为42岁和女性为48岁,但是今天,感谢对本疾病的良好管理,病人可活到70岁或
更高。
[0553] 镰状细胞贫血症是镰状细胞病的一种形式,其中突变的纯合性产生HbS。镰状细胞贫血症还被称作“HbSS”、“SS病症”、“血红蛋白S”或者这些名称互换。在杂合人群中,即仅具有一种镰状基因和一种正常成年人的血红蛋白基因的那些人,这种情况称作“HbAS”或“镰
状细胞特征”。其它的镰状细胞疾病的更稀缺形式是其中仅具有复制产生HbS的突变基因和
复制另一不正常血红蛋白等位基因的混合杂合情形。它们包括镰状-血红蛋白C病症
+ + 0- 0
(HbSC)、镰状-β-地中海贫血(HbS/β)和镰状-β 地中海贫血(HbS/β)。
[0554] 虽然红血细胞(RBC)镰状化和流变学异常是镰状细胞疾病的病例生理学的中心,然而血管功能紊乱却是由于镰状血红细胞(sRBS)之间的复杂相互作用造成,内皮细胞、血
小板和血白球起着同样重要作用。在镰状细胞疾病中,内皮活化与镰状细胞调节低氧再灌
注事件有关(例如参看“Advances in understanding of the pathogenesis of 
cerebrovascular vasculopathy in sickle cell anemia”,P.Connes et al.,
Br.J.Haematol.2013,161,484-98)。红血细胞镰状化并通过损害血管流动粘附到内血管咬
合处。之后引发炎症介质和内皮活化触发导致血管损伤的事件发生。病例生理学响应这些
血管咬合的间歇低氧再灌注事件,通过以下情况验证:提高细胞因子的产生、白血球上调和
促凝血和粘合分子的激活,于此同时抑制细胞介质。
[0555] 白血球增多几乎与每个镰状细胞疾病的表现有关,是镰状血管病变的病理生理学中的炎症的重要影响因素。甚至在基本情况下,镰状细胞疾病病人表现出促炎细胞因子(包
括C-反应性蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)和白介素-8(IL-8))升
高。体外实验研究显示sRBC促进TNF-α和IL-1-β(8–10)的内皮细胞上调。活性单核细胞的微阵列研究显示各基因在所涉及的炎症、亚铁血红素、细胞循环调节中有差别表现。最近,显
示活性B细胞的细胞因子κ轻链增强子(NFκB/p65)、Kruppel样因子2(KLF-2)以及其它转录
因子的差别表现显示在提高中风风险时调节镰状细胞疾病儿童的炎症路径。
[0556] 在转基因小鼠模型中(参看“Novel Therapies Targeting the Endothelium in sickle cell disease”,C.C Hoppe,Hemoglobin,35(5-6):530-546(2011)”并将其援引并
入本文)镰状化包括诱导氧化应激,已经显示影响微脉管机制导致内壁细胞活化和夸大炎
症性以及预粘合响应。氧化应激通过活性氧(ROS)的形成发生。NO的消耗通过ROS调节清除、
消耗血红蛋白和精氨酸酶调节底物的消耗而发生。在镰状细胞疾病中,清除系统通常除去
饱和的循环游离Hb。游离Hb消耗NO,导致内皮细胞功能紊乱。因此,血管收紧和血管舒张的
正常平衡被曲解为血管收缩、内皮细胞激活、氧化应激和增值血管病变。
[0557] 在恢复NO体内平衡的治疗方法显示,对镰状细胞疾病的病人的初步研究是有希望的。之前的体外研究和在其他病人群中的研究显示NO调节降低了内皮细胞粘合分子的表
达。之后的这些观察,使用吸入NO研究呈现VOE的镰状细胞疾病儿童并且发现与降低疼痛分
数、减少止疼剂需求和缩短住院天数有关。
[0558] 这些发现在最近的随机安慰剂控制试验中重现,评价吸入NO对具有镰状细胞疾病的成年病人的严重VOE的处理,与使用安慰剂相比较,显示吸入NO显著降低了疼痛分数并具
有降低使用肠胃吗啡的趋势。使用吸入NO治疗具有严重VOE的成年人的镰状细胞疾病病人
的完整的临床II试验的结果还没有进行完(临床试验,gov NCT00023296)。另一个对具有镰
状细胞疾病的儿童的VOE治疗的吸入NO的临床II试验预期将完成(临床试验,gov 
NCT00094887)。目前这些对镰状细胞疾病的ACS的吸入NO的可能治疗方法正在儿童和成年
人中进行两个独立的法国II/III期评估,将具有ACS的儿童的使用吸入NO与安慰剂或标准
儿童护理进行比较(临床试验,gov NCT01089439和NCT00748423)。
[0559] NO合酶底物、L-精氨酸的膳食补充在镰状细胞疾病中已经进行了深入的研究,作为提高NO生物利用度的方式。在镰状化老鼠中,已显示口服高剂量的L-精氨酸降低Gardos
通道的活性、致密细胞形成和溶血反应,同时血管反应性得到官能性改进。
[0560] 西地那非,是一种旨在通过抑制PDE5扩大内源性NO效益的试剂,降低NO的调节,广泛用于一般人群中来处理原发性PHT。在具有严重PHT的镰状细胞疾病病人的初步研究报道
使用西地那非的治疗之后,改善了PAP和运动能力。多通道试验(使用西地那非的肺高血压
和镰状细胞疾病的治疗,Walk-PHaSST)测试了西地那非在具有Doppler-defined PHT的镰
状细胞疾病病人中的安全性和功效,由于较高频率的严重副作用(包括提高治疗组的VOE比
例、头疼和视觉干扰),提前停止。
[0561] 亚硝酸盐和烟酸也已经研究用于导向NO供体特性。在试点临床I/II期试验中,成年镰状细胞疾病病人的亚硝酸钠输液提高前臂血流,与NO供体机制作用一致。目前的一个
较大临床I/II期试验研究在严重VOE期间,进行亚硝酸盐输液作为一个辅助治疗方法将提
高微脉管血流和组织氧化(临床试验,gov NCT01033227)。还在随机可控的临床II期试验中
评估改善内皮依赖血管舒张的烟酸的作用(临床试验,gov NCT 00508989)。
[0562] 以上结果表明镰状细胞病中靶向异常的NO途径(例如,通过使用本发明的sGC刺激物)可用于治疗疾病的有用疗法。可用于评价sGC刺激物(例如,本发明的sGC刺激物)在此疾
病状况中的作用。镰状细胞性贫血的鼠科模型描述于Blood,2001,98(5),1577-84;
J.Clin.Invest.2004,114(8),1136-45;及Br.J.Haematol.,2004,124(3),391-402中。
膀胱功能障碍
[0563] 已显示sGC激活剂BAY 60-2770改善肥胖小鼠中的膀胱过度活动症(参看“The Soluble Guanylyl Cyclase Activator BAY 60-2770 ameliorates overactive bladder 
in obese mice”,Luiz O Leiria等人,The Journal of Urology,2013,doi:10.1016/
j.juro.2013.09.020)。在此公布文本中描述的动物模型可类似地用于评价sGC刺激物(例
如,本发明的sGC刺激物)对膀胱过度活动症的作用。
[0564] 同组研究人员还描述了膀胱功能障碍的大鼠模型(NO缺乏的大鼠,F Z Monica等人,Neurology and Urodynamics,30,456-60,2011)并且显示了BAY-2272(sGC激活剂)在此
模型中的保护作用。在此公布文本中描述的动物模型可类似地用于评价sGC刺激物(例如,
本发明的sGC刺激物)对与逼尿肌平滑肌过度活动有关的膀胱功能障碍的作用。
[0565] 本文所用的术语仅仅是用于描述具体的实施方案,而不意图限制本发明。除非上下文另外清楚地指出,如本文所用的单数形式“一(a)”、“一(an)”及“所述”也意图包括复数形式。应进一步理解,术语“包含”(及任何形式的包含,如“包含”和“包含着”)、“具有”(及任何形式的具有,如“具有”和“具有着”)、“包括”(及任何形式的包括,如“包括”和“包括着”)、“含有”(及任何形式的含有,例如“含有”和“含有着”)及其任何其他语法变型是开放式的系动词。因此,“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或多个步骤或要素的方法或装置具有那一个或多个步骤或要素,但不限于仅具有那一个或多个步骤或要素。同样,“包含”、“具有”、“包括”或“含有”一个或多个特点的方法步骤或装置要素具有那一个或多个特点,但不限于仅具有那一个或多个特点。此外,被以特定方式“配置”的装置或结构至少被以那种方式来
配置,但也可以以没有列出的方式来配置。
[0566] 如本文所用,术语“包含”、“具有”、“包括”、“含有”及其他语法变型包括术语“由...组成”和“基本上由...组成”。
[0567] 短语“基本上由…组成”或其语法变型当在本文中使用时被视为列举所述特点、整数、步骤或组分,但不排除添加一个或多个额外的特点、整数、步骤、组分或其群组,只要额外的特点、整数、步骤、组分或其群组不实质上改变所要求保护的组合物、装置或方法的基
本和本质特征。
[0568] 在本说明书中引用的所有出版物都以引用的方式并入本文,如同每个单独的出版物好像充分地列出一般被明确且单独地以引用的方式并入本文。
[0569] 除非另外明确地指出,以引用的方式并入的主题不被视为任何权利要求限制的替代。
[0570] 当在本说明书通篇中提及一个或多个范围时,每个范围旨在为简略的表达信息的方式,其中所述范围应被理解为包括范围内的每个离散点,如同每个离散点被充分地在本
文中列举一般。
[0571] 虽然在此已经示出并说明了本发明的若干方面和实施方案,但本领域的普通技术人员会想到替代方面和实施方案来达成同样的目的。因此,本公开和所附权利要求旨在涵
盖所有这类属于本发明的真实精神和范围的其他和替代的方面和实施方案。
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