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用于治疗血管舒缩症的作为单胺重摄取调节剂的1－2′(1,4′－联哌啶－1′－基)－1－(苯基)－乙基环己醇衍生物

阅读：569发布：2020-11-25

专利汇可以提供用于治疗血管舒缩症的作为单胺重摄取调节剂的1－2′(1,4′－联哌啶－1′－基)－1－(苯基)－乙基环己醇衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及取代的式(I)的N－杂环衍 生物 、包含这些衍生物的组合物和它们在制备用于 预防 和 治疗 通过单胺重摄取改善的症状的药物中用途，所述症状尤其包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖功能障碍、慢性疲劳综合征、肌 纤维 疼痛 综合征、神经系统 疾病 和它们的组合症状，特别是那些选自重度 抑郁症 、血管舒缩症状、应 力 性或急迫性尿失禁、肌纤维疼痛、疼痛、糖尿病性经神病及它们的组合症状，在式(I)中：A为苯基、 萘 基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基，其中所述A的1－3个 碳 原子 任选被氮原子置换；U是N或O；W是H或OR8；其它取代基如在 权利要求 书中所定义。，下面是用于治疗血管舒缩症的作为单胺重摄取调节剂的1－2′(1,4′－联哌啶－1′－基)－1－(苯基)－乙基环己醇衍生物专利的具体信息内容。

1.一种下式I的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：
A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯 并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻 吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；
U是N或O；
W是H或OR8；
R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链 烷酰氧基、亚甲二氧基、任选被一个或多个R1取代的苄氧基、任选被 一个或多个R1取代的苯氧基、任选被一个或多个R1取代的萘氧基、 任选被一个或多个R1取代的苯基乙氧基、任选被一个或多个R1取代 的苯氧基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲氧基、任选被一 个或多个R1取代的苯基羰基氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基 氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、 亚磺酰氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基、任选被一个或多个R1 取代的杂芳基、任选被一个或多个R1取代的杂芳氧基或任选被一个或 多个R1取代的杂芳基甲氧基；
R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、任选被一个或多个R1取代的苄 基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲基、苯基(C2-C6)烷基、杂芳基 甲基、环烷基、环烯基或其中所述环烷基甲基的任何碳原子可任选被 N、S或O置换的环烷基甲基，条件是当U为O时，R3和R4之一不 存在；
或者当U是N时，R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的 环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；
或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环 碳原子可任选被N、S或O置换；
R6和R7独立为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
或者R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；
其中所述R6和R7的任何碳原子可由N、S或O任选置换；
其中R6和R7可由R5或OH任选取代；或
其中R6和R7可形成稠合于4-6个碳原子的环烷基环的具有4-8个 碳的环；
R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；
t为1、2或3；
x为0、1或2；
y为0、1或2；和
z为0、1或2。
2.一种权利要求1的化合物，其中A为苯基、萘基或苯并噻吩 基。
3.一种权利要求1或权利要求2的化合物，
其中R1和R2各自相同或不同，选自氢、1-6个碳原子的烷基、1-6 个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、苯氧基、任选被 R1取代基取代的苯基乙氧基、苄氧基和萘基甲氧基。
4.一种权利要求1-3中任何一项的化合物，其中W为OH。
5.一种权利要求1-4中任何一项的化合物，其中R6和R7形成4、 5或6个碳原子的环，其任选稠合于6个碳原子的环；所述环任选被 至多4个C1-C6烷基取代。
6.一种权利要求5的化合物，其中R6和R7形成环己醇环。
7.一种权利要求1-4中任何一项的化合物，
其中R6和R7各自相同或不同，为C1-C6烷基。
8.一种权利要求1-7中任何一项的化合物，其中t为1。
9.一种权利要求1-8中任何一项的化合物，其中y为1。
10.一种权利要求1-9中任何一项的化合物，其中x为0或1。
11.一种权利要求1-10中任何一项的化合物，其中z为0或1。
12.一种权利要求1-11中任何一项的化合物，其中U为N。
13.一种权利要求12的化合物，
其中R3和R4独立是H或C1-C6烷基，或者与氮原子一起形成吡 咯烷或哌啶环。
14.一种权利要求1-11中任何一项的化合物，
其中U为O，且R3和R4之一不存在时，则另一个为(C1-C6)烷基。
15.一种权利要求1的化合物，
其中：
A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯 并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻 吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；
U是N或O；
W是H或OR8；
R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链 烷酰氧基、亚甲二氧基、任选被一个或多个R1取代的苄氧基、任选被 一个或多个R1取代的苯氧基、任选被一个或多个R1取代的萘氧基、 任选被一个或多个R1取代的苯基乙氧基、任选被一个或多个R1取代 的苯氧基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲氧基、任选被一 个或多个R1取代的苯基羰基氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基 氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、 磺酰氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基、任选被一个或多个R1 取代的杂芳基、任选被一个或多个R1取代的杂芳氧基或任选被一个或 多个R1取代的杂芳基甲氧基；
R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；
或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环 碳原子可任选被N、S或O置换；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；
或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环 碳原子可任选被N、S或O置换；
R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；
R8为H；
t为1或2；
x为0、1或2；
y为0、1或2；和
z为0。
16.一种权利要求1的化合物，
其中：
A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯 并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻 吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；
U是N；
W是OR8；
R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链 烷酰氧基、亚甲二氧基、任选被一个或多个R1取代的苄氧基、任选被 一个或多个R1取代的苯氧基、任选被一个或多个R1取代的萘氧基、 任选被一个或多个R1取代的苯基乙氧基、任选被一个或多个R1取代 的苯氧基乙氧基、任选被一个或多个R1取代的萘基甲氧基、任选被一 个或多个R1取代的苯基羰基氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基 氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、 磺酰氨基、任选被一个或多个R1取代的苯基、任选被一个或多个R1 取代的杂芳基、任选被一个或多个R1取代的杂芳氧基或任选被一个或 多个R1取代的杂芳基甲氧基；
R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；
或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；
R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；
R8为H；
t为1；
x为1或2；
y为1或2；和
z为0。
17.一种权利要求1的化合物，其中所述化合物为：
1)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
2)1-[1-(3-氯代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
3)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
4)1-[1-(3-溴代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
5)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
6)1-[1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐；
7)1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
8)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐 酸盐；
9)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
10)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
11)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
12)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
13)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
14)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐；
15)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
16)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
17)1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
18)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
19)1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
20)1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；
21)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
22)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
23)1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
24)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
25)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐；
26)1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
27)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己烷；
28)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
29)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
30)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
31)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
32)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
33)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
34)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
35)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
36)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
37)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
38)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐；
39)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
40)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
41)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐；
42)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
43)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
44)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
45)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
46)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
47)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐；
48)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
49)-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
50)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐；
51)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
52)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
53)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
54)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
55)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
56)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
57)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
58)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐；
59)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
60)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
61)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
62)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
63)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
64)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
65)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
66)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
67)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
68)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；
69)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸 盐；
70)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；
71)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸 盐；
72)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；
73)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基}-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸 盐；
74)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
75)1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸 盐；
76)1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐 酸盐；
77)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇 盐酸盐；
78)4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐；
79)3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸 盐；
80)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己 醇二盐酸盐；
81)4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐；
82)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
83)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐 酸盐；
84)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐 酸盐；
85)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
86)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
87)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
88)1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
89)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
90)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
91)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐 酸盐；
92)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
93)1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐；
94)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸 盐；
95)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸 盐；
96)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己 醇；
97)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
98)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己 醇；
99)1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己 醇；
100)1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己 醇；
101)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
102)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
103)1-[(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
104)1-[(2S)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；
105)1-[(2R)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；
106)1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇；
107)1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇；
108)1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇；
109)1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇；
110)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇；
111)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇；
112)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇；
113)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇；
114)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
115)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
116)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
117)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己 醇；
118)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基} 环己醇；
119)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环 己醇；
120)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基} 环己醇；
121)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]乙基}环己醇；
122)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇；
123)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇；
124)1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己 醇；
125)1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己 醇；
126)(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲 基环己醇；
127)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己 醇；
128)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基} 环己醇；
129)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己 醇；
130)1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇；
131)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己 醇；
132)1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇；
133)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；
134)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇；
135)1-(2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙 基)环己醇；或
其药学上可接受的盐。
18.一种组合物，它包含：
a.至少一种权利要求1-17中任何一项的化合物或其药学上可接 受的盐；和
b.至少一种药学上可接受的载体。
19.一种在有需要的受治疗者中治疗或预防通过单胺重摄取而改 善的疾病的方法，该方法包括以下步骤：
给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或 其药学上可接受的盐。
20.一种权利要求19的方法，
其中所述通过单胺重摄取而改善的疾病选自血管舒缩症、性机能 障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合 征、神经系统疾病及其组合。
21.一种权利要求19的方法，
其中所述通过单胺重摄取而改善的疾病选自重度抑郁症、血管舒 缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病 及其组合。
22.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防至少一种血管舒 缩症的方法，该方法包括以下步骤：
给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合物或 其药学上可接受的盐。
23.一种权利要求22的方法，其中所述血管舒缩症为潮热。
24.一种权利要求22或23的方法，其中所述受治疗者为人。
25.一种权利要求24的方法，其中所述人为女性。
26.一种权利要求25的方法，其中所述女性为绝经前期女性。
27.一种权利要求25的方法，其中所述女性为围绝经期女性。
28.一种权利要求25的方法，其中所述女性为绝经后期女性。
29.一种权利要求24的方法，其中所述人为男性。
30.一种权利要求29的方法，其中所述男性为自然的、化学的或 外科手术所致的性欲丧失。
31.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防至少一种抑郁症 的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何 一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
32.一种权利要求31的方法，其中所述抑郁症为重度抑郁症、焦 虑症、睡眠障碍或社会恐怖症。
33.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防至少一种性机能 障碍的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中 任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
34.一种权利要求33的方法，其中所述性机能障碍与性欲望相 关或与性觉醒相关。
35.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防疼痛的方法，该 方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何一项的化合 物或其药学上可接受的盐的步骤。
36.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防胃肠道和泌尿生 殖道疾病的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1- 17中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
37.一种权利要求36的方法，其中所述疾病为紧张性尿失禁或急 迫性尿失禁。
38.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防慢性疲劳综合征 的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任何 一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
39.一种在需要它的受治疗者中用于治疗或预防肌纤维疼痛综合 征的方法，该方法包括给予所述受治疗者有效量的权利要求1-17中任 何一项的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
40.一种权利要求31-39中任何一项的方法，其中所述受治疗者 为人。
41.一种用于制备如在权利要求1中所要求的式I化合物的方法， 该方法包括以下步骤之一：
a)还原下式的化合物

其中R1-7、x、y、z、t、A、U和W如权利要求1中所定义，得到其中 W为OH的式I化合物；如果必要，任何活性基团或位点可在反应期 间被保护并在之后除去；
或者
b)用烷化剂使其中R3和/或R4为氢的式I化合物烷基化，得到其 中R3和/或R4为烷基的式I化合物；
或者
c)将一种具有活性取代基的式I化合物转化为具有不同取代基的 另一种式I化合物；
或者
d)使式I的碱性化合物转化为药学上可接受的盐，或者反之亦 然。

说明书全文

发明领域

[0002]本发明涉及取代的N-杂环衍生物、包含这些衍生物的组 合物和它们用于预防和治疗通过单胺重摄取而改善的疾病的方法， 尤其包括血管舒缩症(VMS)、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、 慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统疾病和它们的组合， 特别是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤 维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病和它们的组合的那些疾病。

发明背景

[0003]血管舒缩症(VMS)，称作潮热和盗汗，是与绝经有关的最 常见症状，所有妇女中的60％-80％于自然或者手术引起的绝经后发 生。VMS可能是中枢神经系统(CNS)对性甾体减少的适应性应答。 迄今为止，VMS的最有效疗法是基于激素的治疗法，包括雌激素和/ 或某些孕酮。激素疗法在改善VMS中是非常有效的，但是它们不适 合于所有的妇女。现充分认识到VMS由性甾体水平的波动所引起， 并在男性和女性两者当中可能是摧毁性的作用并使得丧失能力。潮 热可持续最多达30分钟，并且以一周几次至一天多次发生的频率变 化。患者经历一种作为从面部迅速扩散到胸部和背部并随后经过身 体的其余部分的突然感觉发热的潮热。其通常伴随突然的大量出汗。 有时可以一小时发生几次，并且经常发生在夜间。夜间发生的潮热 和突然出汗可能引起睡眠剥夺。所观察到的心理和情绪症状，例如 神经过敏、疲劳、应激性、失眠、抑郁症、记忆缺失、头痛、焦虑 症、神经过敏或者注意力不集中，被认为是由潮热和盗汗后的睡眠 剥夺所引起(Kramer等，在：Murphy等，3rd Int′l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings， Paris，法国：SCI：3-7(1992))。
[0004]由于以下几种原因，在接受乳腺癌治疗的女性中，潮热 可能甚至更严重：1)许多乳腺癌的幸存者被给服他莫昔芬，其最常见 的副作用是潮热，2)许多接受乳腺癌治疗的女性经历来自化疗的过 早绝经，3)患有乳腺癌病史的女性通常已经拒绝雌激素疗法，原因 是考虑到乳腺癌的潜在复发(Loprinzi等，Lancet，2000，356(9247)： 2059-2063)。
[0005]男性也经历甾体激素(雄激素)退隐后的潮热。这在与年龄 有关的雄激素下降的情况中(Katovich等，Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine，1990，193(2)：129-35)以及在与前列腺 癌治疗有关的激素剥夺的极端情况下(Berendsen等，European Journal of Pharmacology，2001，419(1)：47-54)是真实的。多至三分之一的这些 患者将经历严重到足以引起明显的不适和不便的持久性并频繁性的 症状。
[0006]这些症状的准确机制尚未清楚，但通常被认为其代表控制 体温调节和血管舒缩活性的正常稳态机制的失调(Kronenberg等，“绝 经潮热的体温调节生理学：综述(Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes)：A Review)，”Can.J.Physiol.Pharmacol.，1987， 65：1312-1324)。
[0007]雌激素疗法(例如雌激素替代疗法)缓解所述各症状的事实 确立起这些症状和雌激素缺乏之间的关系。例如，生命的绝经阶段 与以上描述的广泛的其它急性症状有关并且这些症状通常是雌激素 应答的。
[0008]现已经有人认为雌激素可以刺激去甲肾上腺素(NE)和/或5- 羟色胺(5-HT)系统两者的活性(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics，1986，236(3)646-652)。假设雌激素调节NE和5-HT水 平，而NE和5-HT提供下丘脑的体温调节中心的体内稳定。从下丘 脑经脑干/脊髓和肾上腺至皮肤的下行途径与维持正常的皮肤温度有 关。已知NE和5-HT重摄取抑制剂的作用对CNS和外周神经系统(PNS) 两者相抵触。VMS的病理生理学通过中枢和外周机制介导，因此CNS 和PNS之间的相互作用可以是治疗体温调节机能障碍中引起双重作 用SRI/NRls效力的原因。事实上，与用于治疗抑郁症的行为方面的 剂量相比较，生理方面和CNS/PNS参与VMS可能是推荐低剂量治 疗VMS的原因(Loprinzi等，Lancet，2000，356：2059-2063；Stearns等， JAMA，2003，289：2827-2834)。使用CNS/PNS在VMS的病理生理学 中的相互作用和本发明文件中呈现的数据来支持去甲肾上腺素系统 可能靶向治疗VMS的权利要求。
[0009]尽管VMS最常见通过激素疗法治疗(口服、经皮或者通过 植入)，但某些患者不能耐受雌激素治疗(Berendsen，Maturitas， 2000，36(3)：155-164，Fink等，Nature，1996，383(6598)：306)。另外，激 素替代疗法通常不推荐用于患有或者处于激素敏感癌症(例如乳腺癌 或者前列腺癌)风险的女性或者男性。因此，现在临床评价非激素疗 法(例如氟西汀、帕罗西汀[SRIs]和可乐定)。WO 9944601公开一种通 过给予氟西汀减少女性潮热的方法。其它的疗法选择已被研究用于 治疗潮热，包括带有不同程度成功的甾体、α-肾上腺素能受体激动剂 和β-阻断剂(Waldinger等，Maturitas，2000，36(3)：165-168)。
[0010]已有报道α2-肾上腺素能受体在体温调节机能障碍中起重 要作用(Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)：20-3)。这些受体 位于突触前和突触后并且在中枢和外周神经系统中介导抑制作用。 肾上腺素能α2受体存在四种不同亚型，即为α2A、α2B、α2C和α2D (Mackinnon等，TIPS，1994，15：119；French，Pharmacol.Ther.，1995，68： 175)。已有报导非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂(育亨宾)诱导潮红， 而α2-肾上腺素受体激动剂(可乐定)改善所述育亨宾的作用(Katovich 等，Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine， 1990，193(2)：129-35，Freedman等，Fertility & Sterility，2000，74(1)：20- 3)。可乐定已用于治疗潮热。然而，采用这种疗法与多种不需要的副 作用有关，所述副作用是由为减弱在此描述的和相关领域已知的潮 热所必需的高剂量引起。
[0011]由于体温调节的复杂多面性和CNS与PNS在维持体温调 节体内稳态之间的相互作用，可开发多重疗法和方法来靶向作用于 血管舒缩症。本发明集中关注涉及这些和其它重要用途的新化合物 和包含这些化合物的组合物。发明概述
[0012]本发明涉及取代的N-杂环衍生物、包含这些衍生物的组 合物及它们用于预防和治疗通过单胺重摄取改善的疾病的方法，所 述疾病尤其包括血管舒缩症(VMS)、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖 道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征(fibromylagia syndrome)、神经系统疾病及其组合疾病，尤其是选自重度抑郁症、 血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病 性神经病及其组合。
[0013]在一个实施方案中，本发明涉及以下式I的化合物或其药 学上可接受的盐：
其中：
A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异 苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯 并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；
U是N或O；
W是H或OR8；
R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链 烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧 基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、 苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个 或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基 氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个 R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基； 亚磺酰氨基(sulfonamido)、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基 (任选被一个或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代) 或杂芳基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)；
R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被一个或多个R1取 代)、萘基甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基、杂芳 基甲基、环烷基、环烯基或环烷基甲基(其中所述环烷基甲基的任何 碳原子可任选被N、S或O置换)，条件是当U为O时，R3和R4之 一不存在；
或者当U是N时，R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子 的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；
或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环 碳原子可任选被N、S或O置换；
R6和R7独立为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
或者R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；
其中所述R6和R7的任何碳原子可由N、S或O任选替代；
其中R6和R7可由R5或OH任选取代；或
其中R6和R7可形成稠合于4-6个碳原子的环烷基环的具有4-8 个碳的环；
R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；
t为1、2或3；
x为0、1或2；
y为0、1或2；和
z为0、1或2。
[0014]在其它实施方案中，本发明涉及包含以下组分的组合物：a.至少一种式I的化合物；和
b.至少一种药学上可接受的载体。
[0015]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防通过单胺重摄取而改善的疾病的方法，该方法包括 以下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
通过单胺重摄取而改善的疾病包括选自以下的疾病：血管舒缩 症、性机能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌 纤维疼痛综合征、神经系统疾病及其组合，尤其是选自重度抑郁症、 血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病 性神经病及其组合。
[0016]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防血管舒缩症的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0017]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0018]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防性机能障碍的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0019]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防疼痛的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0020]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防胃肠道和泌尿生殖道疾病，尤其是紧张性尿失禁和 急迫性尿失禁的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0021]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0022]在另一个实施方案中，本发明涉及用于在需要它的受治疗 者中治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
图的简述
[0023]从以下详细的描述和构成本申请的一部分的附图可更充分 地理解本发明。
[0024]图1是雌激素对去甲肾上腺素/5-羟色胺介导的温度调节的 作用的概述。
[0025]图2是去甲肾上腺素和5-羟色胺与它们相应受体(5-HT2α， α1和α2-肾上腺素能)的相互作用的图解表示。本发明的详细描述
[0026]本发明涉及取代的N-杂环衍生物、包含这些衍生物的组 合物及它们用于预防和治疗通过单胺重摄取而改善的疾病的方法， 所述疾病尤其包括血管舒缩症(VMS)、性机能障碍、胃肠道和泌尿生 殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病及 其组合，尤其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿 失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。
[0027]提供以下定义用于对本说明书中使用的术语和缩写的充分 理解。
[0028]在本说明书和在附加的权利要求中使用的单数形式“一 个”、和“这个”包括其复数意义，除非上下文另外清晰地指明。 因此，例如，提及的“一种拮抗剂”包括许多这样的拮抗剂，而提 及的“一个化合物”为一个或更多个化合物及本领域技术人员已知 的其等价物等等。
[0029]本说明书中的缩写表示如下的测量的单位、技术、性质或 化合物：“min”意指分钟，“h”意指小时，“μL”意指微升，“mL” 意指毫升，“mM”意指毫摩尔浓度，“M”意指摩尔浓度，“mmo1e” 意指毫摩尔，“cm”意指厘米，“SEM”意指平均标准误差和“IU” 意指国际单位。“Δ℃”和Δ“ED50值”意指导致所观察的疾病或 效应50％改善(50％平均最大点)的剂量。
[0030]“去甲肾上腺素转运蛋白”被缩写为NET。“人去甲肾上腺素转运蛋白”被缩写为hNET。
“5-羟色胺转运蛋白”被缩写为SERT。
“人5-羟色胺转运蛋白”被缩写为hSERT。
“去甲肾上腺素重摄取抑制剂”被缩写为NRI。
“选择性去甲肾上腺素重摄取抑制剂”被缩写为SNRI。
“5-羟色胺重摄取抑制剂”被缩写为SRI。
“选择性5-羟色胺重摄取抑制剂”被缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素”被缩写为NE。
“5-羟色胺”被缩写为5-HT。
“皮下的”被缩写为sc。
“腹膜内的”被缩写为ip。
“口服的”被缩写为po。
[0031]在本公开的上下文中，使用大量术语。在此使用的术语“治 疗(treatment)”包括预防性的(例如预防性的)、治愈性的或减轻性的 治疗，并且在此使用的“治疗(treating)”也包括预防性、治愈性的和 减轻性的治疗。
[0032]在此使用的术语“有效量”指在必要的剂量和时间期间内 对血管舒缩症、抑郁症、性机能障碍或疼痛的预防或治疗达到所要 求的结果的有效量。尤其是对于血管舒缩症，“有效量”指在患有 血管舒缩症的受治疗者中增加去甲肾上腺素水平以部分或全部补充 缺乏的类固醇的有效性的化合物或化合物的组合物的量。改变激素 水平将影响本发明要求的化合物的量。例如，因为激素水平比围绝 经期状态更高，绝经前期状态可能需求较低水平的化合物。
[0033]应该意识到本发明组分的有效量在患者与患者之间将不仅 随着所选择的具体化合物、组分或组合物、给药途径及所述组分(单 独或者与一种或更多种组合药物联合)在个体中得到所要求的应答的 能力而变化，而且随着例如所改善的疾病状态或疾病的严重性、激 素水平、年龄、性别、体重、患者的状态及所治疗的病理疾病的严 重性、同时给予的药物或患者随后的特殊饮食等因素，以及本领域 技术人员认识到的其它因素而变化，合适的剂量最终由主治医师判 断而决定。可调整给药方案以便提供改善的治疗应答。有效量也是 其中所述组分的治疗上有益的作用超过任何毒性或不利影响的量。
[0034]优选以一定剂量给予一定时间的本发明的化合物，使得与 治疗开始前的潮热次数相比较，潮热次数减少。与治疗开始前的潮 热严重性相比较，这样的治疗对减少仍在经历的任何潮热的整体严 重性或强度分布也可以是有利的。对于抑郁症、性机能障碍和疼痛， 以一定剂量给予一定时间的本发明的化合物以使预防、改善或消所 述除症状或疾病。
[0035]例如，对于害病的患者，优选以足以减少和/或基本上消除 抑郁症、性机能障碍或疼痛的潮热或症状或疾病的数目和/或严重性 的量，给予式I化合物一段时间，所述剂量范围可在约0.1mg/天-200 mg/天，更优选在约1mg/天-100mg/天和最优选在约1mg/天-50mg/ 天。
[0036]术语“组分”、“化合物组合物”、“化合物”、“药物” 或“药理活性药物”或“活性药物”或“药物”在此可互换使用， 指当给予受治疗者(人或动物)时，通过局部和/或全身作用引起所要求 的药理和/或生理作用的化合物或一些化合物或物质组合物。
[0037]术语“组分”、“药物”或“药理活性药物”或“活性药 物”或“药物”在此可互换使用，指当给予有机体(人或动物)时，通 过局部和/或全身作用引起所要求的药理和/或生理作用的化合物或一 些化合物或物质组合物。
[0038]术语“调节作用”指增强或抑制一种生物活性或过程的功 能性的能力，例如受体结合或信号转导活性。这样的增强或抑制作 用可能在发生具体事件(例如信号传导途径的激活)时伴随产生和/或可 能仅在特殊的细胞类型中显现。所述调节剂打算包括任何化合物， 例如抗体、小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选为小分子或肽。
[0039]在此使用的术语“抑制剂”指能抑制、压制、阻抑或减少 一种特定活性(例如5-羟色胺重摄取活性或去甲肾上腺素重摄取活性) 的任何药物。
[0040]术语“抑制剂”打算包括任何化合物，例如抗体、小分子、 肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选为小分子或肽，其对哺乳动物(优选 为人)去甲肾上腺素重摄取或者5-羟色胺重摄取与去甲肾上腺素重摄 取两者呈现部分的、完全的、竞争性的和/或抑制性的作用，因此减 弱或阻断(优选为减弱)内源性去甲肾上腺素重摄取或者5-羟色胺重摄 取与去甲肾上腺素重摄取两者的一些或全部生物效应。
[0041]在本发明中，可将式I化合物制备为药学上可接受的盐的 形式。在此使用的术语“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的 非毒性酸制备的盐，包括无机盐和有机盐。合适的非有机盐包括无 机和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、枸橼酸、乙 磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、 苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、硝酸、双羟萘酸、泛 酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选的是 盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，并且最优选的是盐酸盐。
[0042]在此使用的“给药(给予)”意指直接给予本发明的化合物 或组合物，或者给予前药、衍生物或类似物，其将在体内形成等效 量的活性化合物或物质。
[0043]术语“受治疗者”或“患者”指其可用本发明的组合物和/ 或方法治疗的包括人的动物。术语“受治疗者”打算指雄性和雌性 性别两者，除非具体指明一种性别外。因此，术语“患者”包括可 得益于治疗或预防血管舒缩症、抑郁症、性机能障碍或疼痛的任何 哺乳动物，例如人，尤其如果所述哺乳动物为处于绝经前期、围绝 经期或绝经后期的雌性时。另外，术语患者包括人在内的雌性动物， 在人中，不仅包括已经通过绝经期的高龄妇女，而且包括已经历子 宫切除或者由于一些其它原因已经抑制雌激素产生的妇女，例如已 经历长期给予皮质类固醇、患有库兴氏综合征或患有性腺发育不全 的那些妇女。然而，术语“患者”并不打算限定于妇女。
[0044]术语“绝经提前”或“人工绝经”指可在40岁之前发生 的、未知原因的卵巢衰竭。其可与吸烟、高海拔下生活或不良营养 状况有关。人工绝经可能由卵巢切除术、化学疗法、骨盆辐射或损 害卵巢供血的任何过程所引起。
[0045]术语“绝经前期”意指绝经之前，术语“围绝经期”意指 绝经期间，而术语“绝经后期”意指绝经之后。“卵巢切除术”意 指除去一个卵巢或两个卵巢，并且可按照Merchenthaler等，Maturitas， 1998，30(3)：307-316实现。
[0046]“副作用”指一种结果，而不是所用的药物或方法，它是 作为一种药物产生的不利影响，尤其是对于不是人们探寻通过给药 而受益的组织或器官系统。例如，在单独使用高剂量的NRIs或 NRI/SRI化合物的情况中，术语“副作用”可指例如呕吐、恶心、出 汗和潮红等此类疾病(Janowsky等，Journal of Clinical Psychiatry，1984， 45(10Pt2)：3-9)。
[0047]在此使用的“烷基”指1-约20个碳原子，优选为1-10个 碳原子，更优选为1-6个碳原子，并且甚至更优选为1-4个碳原子的 脂肪族烃链，其包括直链和支链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、 正己基和异己基。低级烷基指具有1-4个碳原子的烷基。
[0048]在此使用的“烷氧基”指基团R-O-，其中R为1-6个碳 原子的烷基。
[0049]在此使用的“烷氧基羰基”指基团R-O-C(＝O)-，其中R 为1-6个碳原子的烷基。
[0050]在此使用的“链烷酰基”指基团R-C(＝O)-，其中R为1-6 个碳原子的烷基。
[0051]在此使用的“链烷酰氧基”指基团R-C(＝O)-O-，其中R 为1-6个碳原子的烷基。
[0052]在此使用的“烷基氨基羰基”指基团R-NH-C(＝O)-，其中 R为1-6个碳原子的烷基。
[0053]在此使用的“烷基羰基氨基”指基团R-C(＝O)-NH，其中 R为1-6个碳原子的烷基。
[0054]在此使用的“链烯基”或“烯烃的”指具有一个或更多个 双键的至少两个碳原子的烷基，其中烷基如在此定义。链烯基可被 如本文定义的一个或多个R1任选取代。
[0055]在此使用的“炔基”指具有一个或更多个叁键的至少两个 碳原子的烷基，其中烷基如在此定义。炔基可被如本文定义的一个 或多个R1任选取代。
[0056]在此使用的“芳基”指任选取代的单-、二-、三-或其它多 环芳族环系统，其具有约5-50个碳原子(和其中碳原子的范围与具体 数目的所有组合和亚组合)，优选约6-10个碳。非限定性实例包括例 如苯基、萘基、蒽基和菲基。芳基可任选被如本文定义的一个或多 个R1取代。
[0057]在此使用的“杂芳基”指包含至少一个和优选为1-约4个 硫、氧或氮杂原子环原子的任选取代的单-、二-、三-或其它多环芳 族环系统。杂芳基可具有例如约3-50个碳原子(和其中碳原子的范围 与具体数目的所有组合和亚组合)，优选约4-10个碳。杂芳基的非限 定性实例包括例如吡咯基、呋喃基、吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶 基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉 基、异喹啉基、苯硫基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲 哚基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异_唑基。杂芳基可任选被如 本文定义的一个或多个R1取代。
[0058]在此使用的“杂环”指其为饱和的、部分不饱和的或不饱 和的(芳族的)并且其包含碳原子和1-4个独立选自N、O和S的杂原 子的稳定的5-至7-元单环或双环或者7-至10-元双环杂环，并且包括 其中任何以上定义的杂环稠合于苯环的任何双环。所述氮和硫杂原 子可被任选氧化。所述杂环可在导致稳定结构的任何杂原子或碳原 子上被连接于其侧基。如果生成的化合物是稳定的，在此描述的杂 环可在碳或氮原子上被取代。如果具体指出，杂环中的氮原子可任 选被季铵化。当杂环中S和O原子的总数超过一个时，那么优选这 些杂原子彼此不相邻。优选的是杂环中S和O原子的总数不多于1。 杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二 噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪 基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因(氮杂环辛(间)四烯，azocinyl)、 苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并_唑 基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异_唑基、苯并异 噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4H-咔唑基、α-、β-或γ-咔啉基、 苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2- 二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、 咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氢吲哚基、 吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、 异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、吗啉基、 萘啶基、八氢异喹啉基、_二唑基、1，2，3-_二唑基、1，2，4-_二唑基、 1，2，5-_二唑基、1，3，4-_二唑基、_唑烷基、_唑基、_唑烷基嘧啶基、 菲啶基、菲咯啉基、吩_嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并氧硫杂环己 二烯基、吩_嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、 4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉 基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并_唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、 吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉 基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃 基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑 基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻 唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并_唑基、噻吩并咪唑基、噻吩 基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑 基、占吨基。优选的杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、_唑 烷基、苯并三唑基、苯并异_唑基、羟吲哚基、苯并_唑啉基或靛红 酰基。也包括含有例如以上杂环的稠合环和螺环化合物。
[0059]在此使用的“杂芳基甲基”指基团R-CH2-，其中R为如 在此定义的杂芳基。
[0060]在此使用的“杂芳基甲氧基”指基团R-CH2-O-，其中R 为如在此定义的杂芳基。
[0061]在此使用的“杂芳氧基”指基团R-O-，其中R为如在此 定义的杂芳基。
[0062]在此使用的“杂芳基甲氧基”指基团R-CH2-O-，其中R 为如在此定义的杂芳基。
[0063]在此使用的“环烷基”指在它们的结构中具有一个或更多 个环的任选取代的烷基，其含有3-约20个碳原子(和其中碳原子的范 围与具体数目的所有组合和亚组合)，优选3-约10个碳原子。多环结 构可为桥接的或稠合的环结构。基团包括(但不限于)环丙基、环丁基、 环戊基、环己基、环辛基、2-[4-异丙基-1-甲基-7-氧杂-双环[2.2.1]庚 基]、2-[1，2，3，4-四氢-萘基]和金刚烷基。环烷基可任选被一个或多个 如本文定义的R1取代。
[0064]在此使用的“环烷基甲基”指基团R-CH2-，其中R为如 在此定义的环烷基。
[0065]在此使用的“环烯基”指在它们的结构中具有一个或更多 个环的任选取代的烯基，其含有3-约20个碳原子(和其中碳原子的范 围与具体数目的所有组合和亚组合)，优选3-约10个碳原子。多环结 构可为桥接的或稠合环结构。基团包括(但不限于)环丙烯基、环丁烯 基、环戊烯基、环己烯基、环辛烯基。环烯基可任选被一个或多个 如本文定义的R1取代。
[0066]在此使用的“环烯基甲基”指基团R-CH2-，其中R为如 在此定义的环烯基。
[0067]在此使用的“亚砜”指含有基团-S(＝O)-的化合物或部分。
[0068]在此使用的“亚磺酰氨基”指含有基团-S(O)2-NH-的部分。
[0069]在此使用的“磺酰基”指含有基团-S(O)2-的部分。
[0070]在此使用的“卤代”或“卤素”指氯代、溴代、氟代和碘 代。
[0071]在一个实施方案中，本发明涉及以下式I的化合物或其药 学上可接受的盐：
其中：
A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异 苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯 并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；
U是N或O；
W是H或OR8；
R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链 烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧 基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、 苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个 或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基 氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个 R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、 亚磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个 或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)或杂芳基甲氧 基(任选被一个或多个R1取代)；
R3和R4独立为H、(C1-C6)烷基、苄基(任选被一个或多个R1取 代)、萘基甲基(任选被一个或多个R1取代)、苯基(C2-C6)烷基、杂芳 基甲基、环烷基、环烯基或环烷基甲基(其中所述环烷基甲基的任何 碳原子可任选被N、S或O置换)，条件是当U为O时，R3和R4之 一不存在；
或者当U是N时，R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子 的环，且任何环碳原子可任选被N、S或O置换；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；
或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环 碳原子可任选被N、S或O置换；
R6和R7独立为(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基；
或者R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；
其中所述R6和R7的任何碳原子可由N、S或O任选替代；
其中R6和R7可由R5或OH任选取代；或
其中R6和R7可形成稠合于4-6个碳原子的环烷基环的具有4-8 个碳的环；
R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基-C(＝O)；
t为1、2或3；
x为0、1或2；
y为0、1或2；和
z为0、1或2。
[0072]在式I化合物的某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异 苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯 并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；
U是N或O；
W是H或OR8；
R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链 烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧 基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、 苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个 或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基 氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个 R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、 亚磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个 或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)或杂芳基甲氧 基(任选被一个或多个R1取代)；
R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；
或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环 碳原子可任选被N、S或O置换；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；
或者R3和R5与U一起形成具有3-7个环碳原子的环，且任何环 碳原子可任选被N、S或O置换；
R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；
R8为H；
t为1或2；
x为0、1或2；
y为0、1或2；和
z为0。
[0073]在式I化合物的某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异 苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯 并噻吩基，其中所述A的1-3个碳原子任选被氮原子置换；
U是N；
W是OR8；
R1和R2独立为H、OH、烷基、烷氧基、卤代基、三氟甲基、链 烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧 基(任选被一个或多个R1取代)、萘氧基(任选被一个或多个R1取代)、 苯基乙氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯氧基乙氧基(任选被一个 或多个R1取代)、萘基甲氧基(任选被一个或多个R1取代)、苯基羰基 氨基(任选被一个或多个R1取代)、苯基氨基羰基(任选被一个或多个 R1取代)、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺酰基、 亚磺酰氨基、苯基(任选被一个或多个R1取代)、杂芳基(任选被一个 或多个R1取代)、杂芳氧基(任选被一个或多个R1取代)或杂芳基甲氧 基(任选被一个或多个R1取代)；
R3和R4独立为H或(C1-C6)烷基；
或者R3和R4与U一起形成具有3-7个环碳原子的环；
R5为H、(C1-C6)烷基、卤代基或三氟甲基；
R6和R7可一起形成4-8个碳原子的环；
R8为H；
t为1；
x为1或2；
y为1或2；和
z为0。
[0074]在某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基、噻吩基、吡 啶基、呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、呫吨基、吡咯基、中 氮茚基、异吲哚基、吲哚基或苯并噻吩基。
[0075]在某些优选的实施方案中，U是N。在某些其它的优选实 施方案中，U是O。
[0076]在某些优选的实施方案中，W是H。在某些其它的优选实 施方案中，W是OR8，更优选W是OH。
[0077]在某些优选的实施方案中，R1和R2独立为H、OH、烷基(特 别是甲基、乙基、丙基和丁基)、烷氧基(特别是甲氧基和乙氧基)、 卤代基、三氟甲基、链烷酰氧基、亚甲二氧基、苄氧基、苯氧基、 萘氧基、苯基乙氧基、苯氧基乙氧基、萘基甲氧基、苯基羰基氨基、 苯基氨基羰基、硝基、三氟甲氧基、腈、链烯基、炔基、亚砜、磺 酰基、亚磺酰氨基、苯基、杂芳基、杂芳氧基或杂芳基甲氧基。
[0078]在某些优选的实施方案中，R3和R4独立为H、(C1-C6)烷 基(特别是甲基、乙基、丙基和丁基)、苄基、萘基甲基、苯基(C2-C6) 烷基、杂芳基甲基、环烷基、环烯基或环烷基甲基。
[0079]在某些优选的实施方案中，R3和R4与U一起形成具有3-7 个环碳原子的环。
[0080]在某些优选的实施方案中，R5为H、(C1-C6)烷基(特别是 甲基、乙基、丙基和丁基)、卤代基(特别是卤代基、氟代基和溴代基) 或三氟甲基。
[0081]在某些优选的实施方案中，R3和R5与U一起形成具有3-7 个环碳原子的环。
[0082]在某些优选的实施方案中，R6和R7独立为(C1-C6)烷基(尤 其是甲基、乙基、丙基和丁基)或(C3-C6)环烷基(尤其是环丙基、环丁 基和环己基)。
[0083]在某些优选的实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原 子一起形成4-8个碳原子的环。
[0084]在某些优选的实施方案中，R8为H、(C1-C4)烷基或(C1-C4) 烷基-C(＝O)，更优选为H或(C1-C4)烷基，甚至更优选为H或甲基。
[0085]在某些优选的实施方案中，t为1。在某些优选的实施方案 中，t为2。在某些优选的实施方案中，t为3。
[0086]在某些优选的实施方案中，x为0。在某些优选的实施方 案中，x为1。在某些优选的实施方案中，x为2。
[0087]在某些优选的实施方案中，y为0。在某些优选的实施方 案中，y为1。在某些优选的实施方案中，y为2。
[0088]在某些优选的实施方案中，z为0。在某些优选的实施方 案中，z为1。在某些优选的实施方案中，z为2。
[0089]在某些优选的实施方案中，A为苯基、萘基或苯并噻吩基。
[0090]在某些优选的实施方案中，R1和R2独立为H、1-6个碳原 子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、 任选由R1取代基取代的苯氧基-或苯基乙氧基、苄氧基和萘基甲氧 基。
[0091]在某些优选的实施方案中，W为OH。
[0092]在某些优选的实施方案中，R6和R7可以形成4、5或6个 碳原子的环，例如环己醇，各环任选稠合于6个碳原子的环；所述环 任选被至多4个(C1-C6)烷基取代。
[0093]在某些优选的实施方案中，R6和R7可以各自代表相同或不 同的(C1-C6)烷基。
[0094]t的一个实例为1。y的一个实例为1。x的一个实例为0 或1。z的一个实例为0或1。
[0095]在某些优选的实施方案中，U可以是例如N，且R3和R4 可以独立是H或者(C1-C6)烷基，或者与氮原子一起形成吡咯烷或哌 啶环。
[0096]在某些优选的实施方案中，U也可代表O，且例如R3和R4 之一不存在时，则另一个为(C1-C6)烷基。
[0097]优选的式I化合物包括：1)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
2)1-[1-(3-氯代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
3)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
4)1-[1-(3-溴代苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
5)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
6)1-[1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环 己醇二盐酸盐；
7)1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
8)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐 酸盐；
9)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
10)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
11)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
12)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
13)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
14)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
15)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
16)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴代-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
17)1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
18)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
19)1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
20)1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐；
21)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
22)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
23)1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
24)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐；
25)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐；
26)1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
27)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己烷；
28)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
29)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
30)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
31)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
32)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
33)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
34)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
35)1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
36)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
37)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
38)1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐；
39)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
40)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
41)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
42)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
43)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
44)1-{1-(3-氯代苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
45)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
46)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
47)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐；
48)1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
49)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐；
50)1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐；
51)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
52)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
53)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]乙基}环己醇二盐酸盐；
54)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
55)1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
56)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
57)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
58)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
59)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
60)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
61)1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐；
62)1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐；
63)1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐；
64)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
65)1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
66)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐；
67)1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐；
68)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；
69)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸 盐；
70)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；
71)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸 盐；
72)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐；
73)1-[2-(3-氯代苯基)-2-环庚基乙基}-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸 盐；
74)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
75)1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐 酸盐；
76)1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇 盐酸盐；
77)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇 盐酸盐；
78)4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐；
79)3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸 盐；
80)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己 醇二盐酸盐；
81)4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐；
82)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
83)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
84)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二 盐酸盐；
85)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
86)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
87)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐；
88)1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐 酸盐；
89)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸 盐；
90)1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐；
91)1-{1-(3-溴代苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
91)1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐；
93)1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐；
94)2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸 盐；
95)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯代苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸 盐；
96)1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己 醇；
97)1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
98)1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己 醇；
99)1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己 醇；
100)1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己 醇；
101)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
102)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
103)1-[(1R)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇；
104)1-[(2S)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；
105)1-[(2R)-2-(3-氯代苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺；
106)1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇；
107)1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇；
108)1-{2-(4-吗啉-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇；
109)1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇；
110)1-[(1S)-2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇；
111)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇；
112)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己 醇；
113)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇；
114)1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
115)1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己 醇；
116)1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇；
117)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己 醇；
118)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙 基}环己醇；
119)1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基} 环己醇；
120)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基} 环己醇；
121)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1- 基]乙基}环己醇；
122)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇；
123)1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇；
124)1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己 醇；
125)1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯代苯基)乙基]环己 醇；
126)(3R)-1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲 基环己醇；
127)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]乙基}环己 醇；
128)1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯代苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇；
129)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环 己醇；
130)1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇；
131)1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己 醇；
132)1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇；
133)1-[2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇；
134)1-{2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己 醇；
135)1-(2-(1，4′-联哌啶-1′-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙 基)环己醇；
及其药学上可接受的盐。
[0098]一些本发明的化合物可包含手性中心，并且这样的化合物 可以以立体异构体(即对映体)的形式存在。本发明包括所有这样的立 体异构体及其包含外消旋混合物的任何混合物。
[0099]所述立体异构体的外消旋混合物以及基本上纯的立体异构 体涵盖于本发明的范围内。在此使用的术语“基本上纯的”指相对 于其它可能的立体异构体，存在至少约90摩尔％，更优选为至少约 95摩尔％，和最优选为至少约98摩尔％的所要求的立体异构体。通 过本领域技术人员已知的任何方法，包括高效液相色谱法(HPLC)、 手性盐形成和结晶法或者通过在此描述的方法制备，可自外消旋混 合物分离优选的对映体。参见例如Jacques等，对映体、外消旋体和 拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，四面体(Tetrahedron)，33：2725(1977)；Eliel， E.L.碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)， (McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.拆分剂和旋光拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(E.L.Eliel编辑， University of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
[0100]本发明包括式I化合物的前药。在此使用的“前药”意指 其可在体内通过代谢方法(例如通过水解)转化为式I化合物的化合 物。各种形式的前药是本领域已知的，例如在Bundgaard(编辑)，前 药设计(Design of Prodrugs)，Elsevier(1985)；Widder等(编辑)，酶学中 的方法(Methods in Enzymology)，第4卷，Academic Press(1985)； Krogsgaard-Larsen等(编辑)，“前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)”，前药设计与开发教科书(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，药物 传递综述杂志(Journal of Drug Deliver Reviews)，1992，8：1-38， Bundgaard，药学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，1988，77：285及其 系列杂志等等；及Higuchi和Stella(编辑)，前药作为新的药物传递系 统(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，American Chemical Society(1975)中讨论的。
[0101]另外，式I化合物可以以非溶剂化形式以及以含有药学上 可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂化形式存在。通常，对于本发 明的目的而言，所述溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
[0102]本发明也提供用于制备本发明式的化合物的方法，该方法 包括以下方法之一：a)还原下式的化合物

其中R1-7、x、y、z、t、A、U和W如本发明所定义，得到其中W 为OH的式I化合物；如果必要，任何活性基团或位点可在反应期间 通过保护基团保护，并在之后除去；
或者
b)用烷化剂使其中R3和/或R4为氢的式I化合物烷基化，得到 其中R3和/或R4为烷基的式I化合物；
或者
c)将具有活性取代基的式I化合物转化为具有不同取代基的式I 化合物；
或者
d)使式I的碱性化合物转化为药学上可接受的盐，或者反之亦 然。
[0103]本发明的化合物可以通过本领域技术人员熟知的多种方法 制备。所述化合物可例如通过以下描述的方法或者熟练技术人员清 楚的其改变方法制备。关于本发明公开的所有方法，期待以任何规 模进行，包括毫克、克、多克、千克、多千克或者市售工业规模。
[0104]应易于理解的是，在合成过程中存在的官能团可包含保护 基。保护基作为化学官能团其本身是已知的，其可被选择性附加于 官能团上并自官能团上除去，例如羟基和羧基。这些基团存在于化 合物中以使得这样的官能度对化合物所暴露的化学反应条件惰性。 本发明中可使用任何一种的各种保护基团。可被用于本发明的保护 基团在Greene，T.W.and Wuts，P.G.M，有机合成中的保护基团 (Protective Groups in Organic Synthesis)第2版，编辑，Wiley & Sons， 1991中得到描述。
[0105]本发明的化合物适合按照以下通法描述和具体实施例制 备。所使用的变量按式I所定义，除非另外指明。在本发明化合物的 制备中所使用的试剂可为市售得到的或者可通过在文献中描述的标 准方法制备。在本发明化合物的制备中所使用的试剂为市售可得到 的或者可通过在文献中描述的标准方法制备。按照本发明，式I的化 合物通过以下反应流程(流程1-5)产生。
                                          流程1
其中
A如前所述；
V＝R3、R4、H或P；
T＝R3、R4、H或P；
P为胺保护基，优选但不限于叔丁氧基羰基；和
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、x、y、z如前所述。
[0106]式I化合物可自式VI化合物通过还原，随后脱保护制备， 其中Y＝P；否则所述脱保护步骤可被省略(流程1)。当P＝叔丁氧基羰 基时，用于脱去氨基甲酸酯保护基的任何常规方法均可用于这个转 化。按照本发明优选的实施方案，采用质子酸(即盐酸)进行脱保护。 采用使酰胺还原为胺的任何常规方法进行还原。按照本发明优选的 实施方案，将式VI化合物用硼烷在四氢呋喃中的溶液处理并在70-80 ℃下加热。如果需要制备其中Y＝H和Z＝甲基的式I化合物，可以 使用额外当量的硼烷以还原所述保护基团，其中P＝烷氧基羰基。
[0107]通过使式V化合物与适当取代的胺偶合，可制备式VI化 合物。通过用于活化羧酸形成酰胺的任何常规方法，进行所述反应。 在本发明优选的实施方案中，在适当取代的胺及三乙胺存在下，用 苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸盐处理所述羧酸。
[0108]通过使适当取代的酮与式IV的芳基或杂芳基乙酸经羟醛 缩合反应进行反应，制备式V化合物。所述式IV的芳基或杂芳基乙 酸为可市售得到的或者为可通过在文献中描述的标准方法制备的已 知化合物。式IV化合物代表具有α碳原子的有机酸，所以与酮的反 应发生在这个羧酸的α碳原子上。通过使羧酸的α碳原子与酮反应 的任何常规方法实施这个反应。通常，在这些羟醛缩合反应中，使 酮与乙酸的二价阴离子反应。所述阴离子可用强有机碱产生，例如 二异丙基氨基化锂以及其它的有机锂碱。这个反应在低沸点溶剂(例 如四氢呋喃)中进行，-80℃至约-50℃的低温为优选。
                       流程2
[0109]如果需要制备其中R3和R4＝甲基的式VIII化合物，可以 通过用甲基碘烷基化或者通过用甲醛还原氨基化，自式I的化合物形 成它们。可以使用用甲基碘使伯胺烷基化的任何常规方法。另外， 可以使用实施还原氨基化的任何常规方法。按照本发明的优选实施 方案，将胺与甲醛在甲酸中的混合物于60℃-80℃加热。
                       流程3
[0110]如果需要制备式VII化合物(其中R3＝如上所定义，而R4 ＝如上所定义，但不为甲基)(流程3)，它们可通过用烷基卤烷基化或 者通过用醛或酮还原氨基化，自式I的化合物而形成。可以使用用烷 基卤使伯胺或仲胺烷基化的任何常规方法。另外，可以使用实施还 原氨基化的任何常规方法可将所述胺和适当取代的醛或酮在二氯甲 烷中的混合液。按照本发明的优选实施方案，用三乙酰氧基硼氢化 物处理，形成式VIV化合物。
                        流程4
[0111]如果需要制备其中R1＝腈的式X化合物，它们可自式IX 化合物产生，其中P＝胺保护基团，优选但不限于叔丁氧基羰基。在 其中P＝叔丁氧基羰基的情况中，对于该转化，可采用用于使氨基甲 酸酯脱保护的任何常规方法。按照本发明的优选实施方案，采用质 子酸(即盐酸)实施脱保护反应。
[0112]式IX化合物可自其中R1＝碘或溴和其中Y＝P的式VII化 合物产生(参见流程1)。对于该转化，可采用用于使芳基碘化物或芳 基溴化物转化为芳基腈的任何常规方法。按照本发明的优选实施方 案，用氰化锌、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁、锌粉和催化的三(二亚苄 基丙酮)二钯处理式VII的芳基溴化物。该反应在氮气下，于高沸点 溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)中，在优选为100℃-约150℃的升高温 度下进行。制备式VII化合物如在流程1中所示。如果要求自式X 化合物形成式VIII化合物，可按照在流程2或流程3中概述的方法 进行。
                        流程5
[0113]如果要求，其中R1＝溴或碘和其中Y＝P的式VII化合物(参 见流程1)也可用于形成式XII化合物，其中C＝苯基、取代苯基、杂 芳基或取代的杂芳基。式XII化合物可自其中R1＝溴或碘的式VII化 合物经与芳基硼酸或芳基锡烷的交叉偶合形成。可以使用用于使芳 基碘化物或芳基溴化物与芳基硼酸或芳基锡烷交叉偶合的任何常规 方法。按照本发明的优选实施方案，用适当取代的芳基硼酸、碱(即 碳酸钠或磷酸钾)和催化的四重(三苯基膦)钯(O)或[1，4-双(二苯基膦)丁 烷]钯(II)二氯化物处理式VII的芳基碘化物或芳基溴化物。该反应在 氮气下，于高沸点溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二_烷或1，2-二 甲氧基乙烷)中，在水存在下，在优选为70℃-约100℃的升高温度下。 可通过在流程2或流程3中概述的还原氨基化或烷基化方法，从式 XII化合物形成式VIII化合物。
                        流程6
[0114]如果需要制备其中B＝炔基或链烯基的式XIV化合物，它 们可自其中R1＝溴或碘和其中Y＝P的式VII化合物产生(参见流程1)。 式XIII化合物可自其中R1＝溴或碘的式VII化合物，经与适当取代的 链烯基或炔基锡烷的交叉偶合反应而产生。可以使用用于使芳基碘 化物或芳基溴化物与链烯基或炔基锡烷交叉偶合的任何常规方法。 按照本发明的优选实施方案，用适当取代的链烯基或炔基锡烷和催 化的四重(三苯基膦)钯(O)处理式VII的芳基碘化物或芳基溴化物。该 反应在氮气下，于高沸点溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺或甲苯)中，在 优选为90℃-约120℃的升高温度下进行。如在流程1中所述，式XIV 化合物自式XIV化合物产生。可通过在流程2或流程3中概述的还 原氨基化或烷基化方法，从式XIV化合物形成式VIII化合物。
[0115]式I化合物具有不对称碳原子。优选的立体构型为S。如 果需要制备式I化合物的R或S异构体，可通过任何常规方法分离 为所要求的异构体的这些化合物。优选的方法是通过高效液相色谱 法(HPLC)或通过超临界流体色谱法分离式VI的酰胺或式VII的酰胺 (其中Y＝P)或式I的胺。
[0116]R和S异构体的分离也可通过形成式V的苯乙酸的低级 烷基酯达到。可以使用用于自羧酸形成酯的任何常规方法。采用相 应于式IV化合物的任何低级烷基酯的酶促催化酯水解进行分离(参见 例如Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R.Tetrahedron Letter，1989，7053)， 其导致形成相应的手性酸和手性酯。所述酯和酸可通过自酯分离酸 的任何常规方法分离。
[0117]在其它的实施方案中，本发明涉及一种药用组合物，其包 含：a.至少一种式I化合物或其药学上可接受的盐；
和
b.至少一种药学上可接受的载体。
通常，式I化合物或其药学上可接受的盐将以基于药用组合物的 总重量约0.1％(重量比)-约90％(重量比)的含量水平存在。优选地， 式I化合物或其药学上可接受的盐将以基于药用组合物的总重量至少 约1％(重量比)的含量水平存在。更优选地，式I化合物或其药学上 可接受的盐将以基于药用组合物的总重量至少约5％(重量)的含量水 平存在。甚至更优选地，所述去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其药学 上可接受的盐将以基于药用组合物的总重量至少约10％(重量)的含量 水平存在。仍然甚至更优选地，式I化合物或其药学上可接受的盐将 以基于药用组合物的总重量至少约25％(重量)的含量水平存在。
[0118]按照可接受的药学方法，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，编辑Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中描述的方法，制备这类组合 物。药学上可接受的载体为与制剂中的其它组分可适配的和生物学 上可接受的那些载体。
[0119]本发明的化合物可以以纯品的形式或与常规药用载体结合 的形式口服或非肠道给药。可适用的固体载体可包含一种或更多种 物质，其也可用作为矫味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、 助流剂、压制助剂、粘合剂或片剂崩解剂或者包囊材料。在散剂中， 载体为与分散均匀的活性成分相混合的细分散均匀的固体。在片剂 中，可将活性成分以合适的比例与具有必要的压缩性质的载体混合， 然后以所要求的形状和大小压制成片。所述散剂和片剂优选包含高 达99％的所述活性成分。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸 镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
[0120]液体载体可用于制备溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酏 剂。可将本发明的活性成分溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体 中，例如水、有机溶剂、两者的混合物或者药学上可接受的油类或 脂肪。所述液体载体可包含其它合适的药用添加剂，例如增溶剂、 乳化剂、缓冲剂、防腐剂、增甜剂、矫味剂、悬浮剂、增稠剂、颜 料、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。用于口服和非肠道给药的 合适的液体载体的实例包括水(尤其包含如上添加剂，例如纤维素衍 生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇类(包括一元醇和多元醇，例 如乙二醇)及它们的衍生物，和油类(例如分馏的椰子油和花生油)。 对于非肠道给药，所述载体也可为油酯，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸 异丙酯。无菌液体载体被用于非肠道给药的无菌液体形式组合物中。
[0121]作为无菌溶液或混悬液的液体药用组合物可通过例如肌 内、腹膜内或皮下注射给药。无菌溶液也可经静脉内给药。口服给 药可为液体或固体组合物形式。
[0122]药用组合物优选为单位剂型，例如作为片剂、胶囊剂、散 剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂。在这样的形式中，可 将所述组合物再细分为包含合适量的活性成分的单位剂型；所述单 位剂型可为包装的组合物，例如包装的散剂、管形瓶、安瓿、含有 液体的预装注射器或囊剂。所述单位剂型本身可为例如胶囊剂或片 剂，或者其可为以包装形式存在的合适数目的任何这样的组合物。
[0123]在本发明另一个实施方案中，用于本发明的化合物可与一 种或更多种其它的药用活性药物一起给予哺乳动物，其它药物例如 用于治疗存在于哺乳动物体内的任何其它医学疾病的那些药物。这 样的药用活性药物的实例包括减轻疼痛药物、抗血管生成药物、抗 肿瘤药物、抗糖尿病药物、抗感染药物或胃肠药物或者它们的组合。
[0124]可将治疗有效量的一种或更多种其它的药用活性药物与一 种或更多种本发明的化合物同时(例如同时各自给予，或者在药用组 合物中一起给予)和/或连续给药。
[0125]术语“联合疗法”指给予两种或更多种治疗药物或化合物 以治疗在本公开中描述的治疗学疾病或紊乱，例如潮热、出汗、与 温度调节相关的疾病或紊乱或者其它疾病。这样的给药包括以同时 的方式使用每一种类型的治疗药物。在两者的任何一种情况中，所 述治疗方案将在治疗在此描述的疾病或紊乱中提供药物联合的有益 作用。
[0126]所述给药途径可为使式I的活性化合物有效地传送至合适 的或所要求的作用位点(例如口、鼻、肺、经皮)的任何途径，例如被 动的或离子透入传递或者非肠道途径，例如直肠、缓释型制剂、皮 下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼科用溶液剂或者软膏剂。另 外，可共同或同时给予式I化合物与其它的各活性成分。
[0127]现认为所描述的本发明在治疗、减轻、抑制和/或预防通过 单胺重摄取改善的以下疾病领域显示了显著的突破，所述疾病尤其 包括血管舒缩症(VMS)、性机能障碍、胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢 性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、神经系统疾病及其组合病征，尤 其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧张性和急迫性尿失禁、纤维 肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组合。
[0128]因此，在一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗 者中治疗或预防通过单胺重摄取改善的疾病的方法，该方法包括以 下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
通过单胺重摄取改善的疾病包括选自血管舒缩症、性机能障碍、 胃肠道和泌尿生殖道疾病、慢性疲劳综合征、肌纤维疼痛综合征、 神经系统疾病及其组合，尤其是选自重度抑郁症、血管舒缩症、紧 张性和急迫性尿失禁、纤维肌痛症、疼痛、糖尿病性神经病及其组 合。
[0129]“血管舒缩症”、“血管动感不稳症”和“血管舒缩障碍” 包括(但不限于)尤其是由温度调节障碍引起的潮热(潮红)、失眠症、 睡眠障碍、情绪症、应激性、过渡出汗、盗汗、疲劳等。
[0130]术语“潮热”是一种领域内公认的术语，指体温的偶发性 障碍，一般包括突然皮肤潮红，通常伴随受治疗者出汗。
[0131]术语“性机能障碍”包括(但不限于)与性欲望(desire)和/或 性觉醒(arousal)有关的疾病。
[0132]在此使用的“胃肠道和泌尿生殖道疾病”包括应激性肠道 综合症、症状性胃食管反流病(GERD)、过敏性食管、非溃疡性消化 不良、非心脏性胸痛、胆囊运动障碍、奥狄氏括约肌功能紊乱、失 禁(即急迫性尿失禁、压迫性尿失禁、真性紧张性尿失禁和混合型尿 失禁)(包括粪便或尿的不自觉排泄和滴下或泄露，或者可由于一种或 更多种以下原因引起的粪便或尿，包括(但不限于)病理学改变的括约 肌控制、认知功能丧失、膀胱过度膨胀、反射亢进和/或不自觉的尿 道松弛、与膀胱或神经系统异常有关的肌肉无力)、慢性间质性膀胱 炎(膀胱过敏)、以及慢性骨盆疼痛(包括(但不限于)外阴疼痛、前列腺 痛和肛门痛)。
[0133]在此使用的“慢性疲劳综合征”(CFS)是一种特征为选自 以下的生理症状的疾病，包括无力、肌肉疼痛和疼痛、过度睡眠、 不适、发热、咽喉痛、淋巴结压痛、记忆力和/或注意力集中障碍、 失眠、紊乱的睡眠、局限性压痛、弥散性疼痛和疲劳及其组合。
[0134]在此使用的“肌纤维疼痛综合征”(FMS)包括FMS及其它 的躯体形症，包括与抑郁症、躯体化症、转化症、疼痛症、疑病、 身体变形症、未分化的躯体形症及躯体形NOS有关的FMS。FMS 及其它的躯体形症伴随选自对感觉刺激物的全身提高性知觉、以异 常性疼痛形式存在的疼痛知觉异常(伴随良性刺激的疼痛)、以痛觉过 敏形式存在的疼痛知觉异常(对痛苦性刺激增加的敏感性)及其组合的 生理症状。
[0135]在此使用的“神经系统疾病”包括成瘾症(包括由于酒精、 尼古丁及其它作用于神经的物质引起的那些成瘾症)和戒除综合征、 与年龄有关的学习和精神病(包括阿尔海默氏病)、神经性厌食症、神 经性贪食症、伴随或不伴随多动症的注意力缺乏症、两极症、疼痛(包 括选自以下的慢性疼痛：下背部疼痛、非典型胸痛、头痛(例如成簇 性头痛)、偏头痛、疱疹神经痛、假性肢痛、骨盆痛、面部肌筋膜疼 痛、腹部疼痛、颈部疼痛、中枢性痛、牙痛、类鸦片抗性疼痛、内 脏疼痛、外科手术疼痛、骨损伤疼痛、分娩与生产期间疼痛、烧伤 引起的疼痛、产后疼痛、咽峡疼痛，神经病疼痛(例如周围神经病变 和糖尿病性神经病)、手术后疼痛及与在此描述的神经系统疾病共生 性的疼痛)、躁忧性气质、抑郁症(包括重度抑郁症、顽固性抑郁症、 青春期抑郁症和轻微抑郁症)、精神抑郁症、普遍化焦虑症(GAD)、 肥胖症(即减少肥胖或超重患者的体重)、强迫性人格症及相关的病 症，对立性反抗疾患、恐慌症、创伤后应激症、经前期烦躁不安症(即 经前期综合征和后黄体期烦躁症)、神经病症(包括精神分裂症、情感 性分裂的和精神分裂症样的病症)、季节性情感性精神病、睡眠障碍(例 如发作性睡眠和遗尿症)、社会恐怖症(包括社会焦虑症)、选择性5- 羟色胺重摄取抑制作用(SSRI)“疲乏”综合征(即其中患者在最初的 良好应答期之后不能维持对SSRI疗法的良好应答)。
[0136]在一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者用于 治疗或预防血管舒缩症的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0137]当雌激素水平低下或雌激素不存在时，在NE与5-HT之 间的正常水平被改变，并且神经递质水平中的这种改变的变化可导 致体温调节中枢的敏感性变化。所述改变的化学水平在体温调节中 枢中作为热感应和作为一种应答被翻译，下丘脑可激活下行途径并 导致通过血管舒张和出汗(潮热)的散热(图1)。因此，雌激素丧失可 导致改变的去甲肾上腺素活性。
[0138]在脑干的核周体中合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干的 神经末端被释放出来。在下丘脑中，NE调节体温调节中枢中存在的 神经元活性。在脑干中，NE神经支配血清素源性的神经元(5HT)， 并且通过肾上腺素能α1和肾上腺素能α2突触后受体起作用，它刺激 血清素源性系统的活性。在应答中，5-HT神经元也调节体温调节中 枢的活性并反馈回NE神经元。通过这种反馈连接，通过5-HT2a受 体起作用的5-HT抑制NE神经元的活性。在突触间隙中的去甲肾上 腺素也被位于NE神经元中的NE转运蛋白(NET)占据。所述转运蛋 白使NE再循环并使它可用于多重神经传递(图2)。
[0139]本发明提供通过恢复减少的去甲肾上腺素活性的方法治疗 血管舒缩症。在下丘脑或脑干中的去甲肾上腺素活性可通过以下方 法提高：(i)阻断NE转运蛋白的活性，(ii)用拮抗剂阻断突触前肾 上腺素能α2受体的活性，或(iii)用5-HT2a拮抗剂阻断NE神经元上 的5-HT活性。
[0140]在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中 治疗或预防抑郁症的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0141]在仍然另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗 者中治疗或预防性机能障碍的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0142]在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中 治疗或预防胃肠道和泌尿生殖道疾病，尤其是紧张性尿失禁或急迫 性尿失禁的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0143]在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中 治疗或预防慢性疲劳综合征的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0144]在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中 治疗或预防肌纤维疼痛综合征的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
[0145]在另一个实施方案中，本发明涉及在需要它的受治疗者中 治疗或预防疼痛的方法，该方法包括以下步骤：给予所述受治疗者有效量的至少一种式I化合物或其药学上可接 受的盐。
[0146]所述疼痛可为例如急性痛(短的持续时间)或慢性痛(经常再 发生的或持续的)。所述疼痛也可为中枢性或外周性的疼痛。
[0147]可为急性或慢性的并且可按照本发明方法治疗的疼痛的实 例包括炎性疼痛、肌肉与骨骼疼痛、骨痛、腰骶痛、颈与上背部痛、 内脏痛、躯体痛、神经病疼痛、癌痛、由损伤或外科手术引起的疼 痛(例如烧伤痛或牙痛)、或者头痛(例如偏头痛或紧张性头痛)、或者 这些疼痛的组合。本领域技术人员将认识到这些疼痛可彼此重叠。 例如，由炎症引起的疼痛实质上也可为内脏痛或肌肉与骨骼疼痛。
[0148]在本发明的一个优选实施方案中，可将用于本发明的化合 物给予哺乳动物以治疗慢性痛，例如与例如外周或中枢神经系统的 损伤或病理变化有关的神经病疼痛；癌痛；与例如腹部、骨盆和/或 会阴区域或胰腺炎有关的内脏痛；与例如下或上背部、脊柱、肌纤 维疼痛、颞下颌关节或肌筋膜疼痛综合征有关的肌肉与骨骼疼痛； 与例如骨或关节变性病(如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊狭窄)有关 的骨痛；头痛，例如偏头痛或紧张性头痛；或者与感染例如HIV、 镰状细胞性贫血、自体免疫疾病、多发性硬化或炎症(如骨关节炎或 类风湿性关节炎)有关的疼痛。
[0149]在更优选的实施方案中，按照在此描述的方法，用于本发 明的化合物被用于治疗慢性痛，其为神经病疼痛、内脏痛、肌肉与 骨骼疼痛、骨痛、癌痛或炎性疼痛或者其组合的疼痛。炎性疼痛可 与多种医学病症有关，例如骨关节炎、类风湿性关节炎、外科手术 或损伤。神经病疼痛可与例如糖尿病性神经病、周围神经病变、带 状疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽 神经痛、交感反射性营养不良、casualgia、丘脑综合征、神经根抽出 术或由导致外周和/或中枢致敏作用的损伤引起的神经损伤，例如假 性肢痛、交感反射性营养不良或者胸廓切开术后疼痛、癌症、化学 损伤、毒素、营养缺乏、或者病毒或细菌感染(例如带状疱疹或HIV) 或者其组合病症。用于本发明化合物的方法还包括对其中神经病疼 痛为迁移浸润、痛性肥胖症、烧伤或与丘脑疾病有关的中枢疼痛疾 病的继发疾病的治疗方法。
[0150]如先前所提及，本发明方法可用于治疗其实质上为躯体和/ 或内脏的疼痛。例如，可按照本发明方法治疗的躯体疼痛包括与在 外科手术、牙齿手术、烧伤或创伤性身体损伤期间经历的结构或软 组织损伤有关的疼痛。可按照本发明方法治疗的内脏疼痛的实例包 括其与内部器官的病症有关或由其引起的那些类型的疼痛，例如溃 疡性结肠炎、应激性肠道综合征、过敏性膀胱病、克朗氏病、风湿 病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染或者胆道病或其组合疾 病。本领域技术人员也将认识到按照本发明方法治疗的疼痛也可与 痛觉过敏、异常性疼痛或两者的状况有关。另外，慢性疼痛可伴随 或不伴随外周或中枢致敏作用。
[0151]用于本发明的化合物也可用于治疗与女性疾病有关的急性 和/或慢性疼痛，其也可称作女性特异性疼痛。这样类型的疼痛包括 仅仅或主要由女性遭遇的那些疼痛，包括与月经、排卵、妊娠或分 娩、流产、宫外孕、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、骨盆脏器的 刺激、子宫肌瘤、子宫内膜异位、子宫内膜异位、感染和炎症、骨 盆器官缺血、梗阻、腹内粘连、骨盆脏器的解剖学变形、卵巢脓肿、 骨盆支撑物丧失、肿瘤、骨盆充血或由非妇科原因引起的相关疼痛 有关的疼痛。实施例
[0152]本发明在以下实施例中被进一步定义，其中所有比例和百 分数为重量比，而度数为摄氏温度，除非另外指明。应该理解这些 实施例，当表明是本发明优选实施方案时，仅通过例证给出。从以 上讨论和这些实施例中，本领域技术人员可确定本发明的基本性质， 并且在不背离其精神和范围下，可对本发明作出多种变化和改进以 使其适应于各种用途和条件。参考实施例1-a：羟醛缩合反应：酸中间体的制备
[0153]在氮气下，使二异丙基胺(7.87mL，56.2mmol)在干燥四氢 呋喃(50mL)中的溶液冷却至-78℃，并用滴加的正丁基锂溶液(2.5M 在己烷中，22mL，55.0mmol)处理。使生成的溶液温热至0℃并搅拌15 分钟。使该溶液再次冷却至-78℃，并通过套管用3-氯苯乙酸(4.0g，23.4 mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液处理。然后使反应物温热至25℃， 同时搅拌45分钟，然后再次冷却至-78℃。然后通过套管加入环己酮 (3.65mL，35.3mL)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，并在-78℃下搅拌生 成的混合物1.5小时。然后通过加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应物， 并真空除去四氢呋喃。使生成的残余物溶于2N氢氧化钠水溶液(30 mL)中，并用乙酸乙酯(1×30mL)洗涤。然后用加入的2N盐酸水溶 液将水层酸化至pH＝1。用乙酸乙酯(3×30mL)提取产物，经硫酸镁 干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到6.05g(96％)为白色固体的 纯的(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸。C14H17ClO3的HRMS理论值： 268.0866；实测值(ESI_FT)：291.0748。b)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和环己酮制备(3-溴苯基)(1-羟 基环己基)乙酸。C14H17BrO3的HRMS理论值：312.0361；实测值 (ESI_FT)：350.99924。
c)以类似的方式，自2-萘基乙酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)(2- 萘基)乙酸。C16H16O3的HRMS理论值：256.1099；实测值(ESI_FT)： 279.09927。
d)以类似的方式，自3，4-二氯苯乙酸和环己酮制备3，4-二氯-α-(1- 羟基环己基)苯乙酸。MS(ESI)m/z 301/303/305([M-H]-)；C14H16C12O3的分析理论值：C，55.46；H，5.32；N，0.00。实测值：C，55.42；H，5.30；N，0.00。
e)以类似的方式，自1-萘基乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(1- 萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 283([M-H]-)；C18H20O3的HRMS理论值： 284.1412；实测值(ESI_FT)：307.13001。
f)以类似的方式，自3-三氟甲氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基 环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。C15H17F3O4的HRMS理论值： 318.1079；实测值(ESI)：317.1013。
g)以类似的方式，自4-三氟甲氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基 环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 317([M-H]-)。
h)以类似的方式，自4-溴苯乙酸和环己酮制备(4-溴苯基)(1-羟 基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 313/315([M+H]+)；C14H17BrO3的分析理 论值：C，53.69；H，5.47；N，0.00。实测值：C，53.87；H，5.42；N，0.00。
i)以类似的方式，自3，4-二氯苯乙酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(3，4- 二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸。C14H17Cl2NO3·HCl的HRMS 理论值：353.0352；实测值(ESI_FT)：318.0653。
j)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和环丁酮制备(3-溴苯基)(1-羟基 环丁基)乙酸。C12H13BrO3的HRMS理论值：284.0048；实测值(ESI_FT)： 306.99337。
k)以类似的方式，自3-三氟甲氧基苯乙酸和环丁酮制备(1-羟基 环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。C13H13F3O4的HRMS理论值： 290.0766；实测值(ESI)：289.0686。
l)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和环己酮制备(3-溴-4- 甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 341/343([M-H]-)； C15H19BrO4的HRMS理论值：342.0467；实测值(ESI_FT)：341.03897。
m)以类似的方式，自3-三氟甲基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环 丁基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 301([M-H]-)；C15H17F3O3的HRMS理论值：302.1130；实测值(ESI_FT)：325.1024。
n)以类似的方式，自4-苄氧基苯乙酸和环己酮制备(4-苄氧基苯 基)(1-羟基环己基)乙酸。
o)以类似的方式，自1-萘乙酸和环丁酮制备(1-羟基环丁基)(1- 萘基)乙酸。
p)以类似的方式，自3，4-二氯苯乙酸和环丁酮制备(3，4-二氯苯 基)(1-羟基环丁基)乙酸。C12H12Cl2O3的HRMS理论值：274.0163；实测 值(ESI_FT)：273.00881。
q)以类似的方式，自2-萘乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)(2- 萘基)乙酸。C18H20O3的HRMS理论值：284.1412；实测值(ESI_FT)： 323.10414。
r)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(3-溴苯 基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸。C14H18BrNO3·HCl的HRMS理论 值：363.0237；实测值(ESI_FT)：328.05356。
s)以类似的方式，自1-萘乙酸和环戊酮制备(1-羟基环戊基)(1- 萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 269([M-H]-)；C17H18O3的HRMS理论值： 270.1256；实测值(ESI_FT)：293.11485。
t)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和3-戊酮制备2-(3-溴苯基)-3- 乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z 299/301([M-H]-)；C13H17BrO3的HRMS 理论值：300.0361；实测值(ESI_FT)：323.02505。
u)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和4-庚酮制备2-(3-氯苯基)-3- 羟基-3-丙基己酸。MS(ESI)m/z 283/285([M+H]+)；C15H21ClO3的HRMS 理论值：284.1179；实测值(ESI_FT)：307.1074。
v)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和3-戊酮制备2-(3-氯苯基)-3- 乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z 255/257([M+H]+)。
w)以类似的方式，自1-萘乙酸和3-戊酮制备3-乙基-3-羟基-2-(1- 萘基)戊酸。MS(ESI)m/z 271([M-H]-)。
x)以类似的方式，自2-萘乙酸和1-甲基-4-哌啶酮制备(4-羟基-1- 甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酸。C18H21NO3的HRMS理论值：299.1521； 实测值(ESI_FT)：300.15911。
y)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和3-戊酮制备2-(3-溴 -4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酸。MS(ESI)m/z 329/331([M+H]+)。
z)以类似的方式，自4-苄氧基苯乙酸和环丁酮制备(4-苄氧基苯 基)(1-羟基环丁基)乙酸。
aa)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和十氢萘-1-酮制备(3-氯苯 基)(1-羟基十氢萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 321/323([M-H]-)。
bb)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和4-叔丁基环己酮 制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 397/399([M-H]-)；C19H27BrO4的HRMS理论值：398.1093；实测值 (ESI_FT)：421.09875。
cc)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和十氢萘-2-酮制备(3-氯苯 基)(2-羟基十氢萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 321/323([M-H]-)。
dd)以类似的方式，自1-萘乙酸和4-叔丁基环己酮制备(4-叔丁 基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 339([M-H]-)；C22H28O3的HRMS理论值：340.2038；实测值(ESI_FT)：363.19309。
ee)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3- 氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。MS(ESI)m/z 269([M-H]-)； C13H15ClO4的HRMS理论值：270.0659；实测值(ESI_FT)：293.05499。
ff)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和4-叔丁基环己酮制备(3-溴苯 基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 367/369([M-H]-)； C18H25BrO3的HRMS理论值：368.0987；实测值(ESI_FT)：391.0878。
gg)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和4-庚酮制备2-(3-溴苯基)-3- 羟基-3-丙基己酸。MS(ESI)m/z 327/329([M+H]+)。
hh)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和二环丙基酮制备2-(3-氯苯 基)-3，3-二环丙基-3-羟基丙酸。MS(ESI)m/z 279.0801([M-H]-)； C15H17ClO3的HRMS理论值：280.0866；实测值(ESI)：279.0801； C15H17ClO3的分析理论值：C，64.17；H，6.10；N，0.00。实测值： C，64.05；H，6.31；N，0.00。
ii)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和3，3，5，5-四甲基环己酮制备(3- 溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 367/369 ([M-H]-)。
jj)以类似的方式，自1-萘乙酸和4-乙基环己酮制备(4-乙基-1-羟 基环己基)-(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 311([M-H]-)。
kk)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和4-叔丁基环己酮制备(3-氯 苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酸。
ll)以类似的方式，自1-萘乙酸和4-甲基环己酮制备(4-甲基-1-羟 基环己基)-(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 297([M-H]-)。
mm)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和四氢-2H-吡喃-4-酮制备(3- 溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。MS(ESI)m/z 313/315 ([M+H]+)；C13H15BrO4的HRMS理论值：314.0154；实测值(ESI_FT)： 315.02244。
nn)以类似的方式，自3-苄氧基苯乙酸和环己酮制备(3-苄氧基 苯基)(1-羟基环己基)乙酸。
oo)以类似的方式，自3-溴苯乙酸和金刚烷酮制备(3-溴苯基)(2- 羟基-2-金刚烷基)乙酸。MS(ESI)m/z 363/365([M-H]-)。
pp)以类似的方式，自3-溴-4-甲氧基苯乙酸和四氢-2H-吡喃-4- 酮制备(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸。MS(ESI) m/z 343/345([M-H]-)；C14H17BrO5的HRMS理论值：344.0259；实测值 (ESI_FT)：367.01582。
qq)以类似的方式，自3-苄氧基苯乙酸和环丁酮制备(3-苄氧基 苯基)(1-羟基环丁基)乙酸。
rr)以类似的方式，自5-氯-2-噻吩-3-乙酸(实施例142)和环己酮 制备(5-氯噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 273/275([M- H]-)。
ss)以类似的方式，自5-溴-2-噻吩乙酸(实施例143)和环己酮制 备(5-溴噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 317/319 ([M+H]+)。
tt)以类似的方式，自1-苯并噻吩-3-基乙酸和环己醇制备1-苯并 噻吩-3-基(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 289([M-H]-)。
uu)以类似的方式，自2-溴苯乙酸和环己醇制备(2-溴苯基)(1-羟 基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 311/313([M-H]-)。
vv)以类似的方式，自4-溴苯乙酸和环己酮制备(4-溴苯基)(1-羟 基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 313/315([M+H]+)；C14H17BrO3的分析 理论值：C，53.69；H，5.47；N，0.00。实测值：C，53.87；H，5.42；N，0.00。
ww)以类似的方式，自4-溴苯乙酸和环丁酮制备(4-溴苯基)(1- 羟基环丁基)乙酸。
xx)以类似的方式，自N-甲基-3-吲哚乙酸和环己酮制备(1-甲基- 1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)乙酸。
yy)以类似的方式，自[1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3- 基]-乙酸1和环己酮制备(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3- 基)(1-羟基环丁基)乙酸。
zz)以类似的方式，自4-联苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基) (1，1’-联苯-4-基)乙酸。MS(ESI)m/z 309([M-H]-)。
aaa)以类似的方式，自4-三氟甲氧基苯乙酸和环丁酮制备(1-羟 基环丁基)[(4-三氟甲氧基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 289([M-H]-)。 1聚酰胺蜘蛛毒素的固相合成和经HPLC-MS/MS测试与天然产物的 相关性。Manov，Nikolay；Tzouros，Manuel；Chesnov，Sergly；Bigler， Laurent；Bienz，Stefan.Institute of Organic Chemistry，University of Zurich，Zurich，Switz.Helvetica Chimica Acta(2002)，85(9)，2827-2846
bbb)以类似的方式，自4-苯氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环 己基)[4-苯氧基苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 325([M-H]-)。
ccc)以类似的方式，自3-苯氧基苯乙酸和环己酮制备(1-羟基环 己基)[3-苯氧基苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 325([M-H]-)。C20H22O40.1H2O的分析理论值：C，73.19；H，6.82。实测值：C，73.04；H，6.88。
ddd)以类似的方式，自1-萘乙酸和环辛酮制备(1-萘基)(1-羟基 环辛基)乙酸。
eee)以类似的方式，自[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙酸(DE 2556474， 1976，M.Kucher；B.Brunova；J.Grimova；N.Oldrich)和环己酮制备[4- (苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 373；
fff)以类似的方式，自1-萘乙酸和环庚酮制备(1-萘基)(1-羟基环 庚基)乙酸。
ggg)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和丙酮制备2-(3-氯苯基)-3- 羟基-3-甲基丁酸。MS(ESI)m/z 226.9。
hhh)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和3，3，5，5-四甲基环己酮制备 (3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 323.2。
iii)以类似的方式，自5-甲氧基苯并[b]噻吩乙酸(Campaigne，E.； Kim，C.S.；Pinza，M.；Pifferi，G.J.Heterocyclic Chem.1983，20，1697- 1703)和环己酮制备(1-羟基-环己基)-(5-甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙 酸。C15H17F3O4的HRMS理论值：318.1079；实测值(ESI)：317.1013。
jjj)以类似的方式，自1-萘乙酸和十氢萘-2-酮制备(2-羟基十氢 萘基)(1-萘基)乙酸。MS(ESI)m/z 337([M-H]-)。
kkk)以类似的方式，自3-氯苯乙酸和4-甲基环己酮制备(3-氯苯 基)(4-甲基-1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 281/283([M-H]-)。
lll)步骤1：将(4-氯甲基)联苄(0.92g，4mmol)和氰化钾(.039g，6 mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物在80℃下加热16小 时。在这个时间结束时，将溶液倾入到水中，并用乙酸乙酯提取两 次。合并提取液并通过硅藻土塞过滤。浓缩滤液，得到为油状物的4-(苯 乙基苯基)乙腈，其无须进一步纯化即可用于下一步。
步骤2：将来自以上反应的4-(苯乙基苯基)乙腈用6N盐酸水溶 液(10mL)处理，并在95℃下加热4小时。使反应物冷却至0℃，并 加入固体氢氧化钾直到达到pH 14。将溶液用乙醚洗涤两次，然后用 浓盐酸将生成的水层酸化至pH 1。用乙醚(2×50mL)提取产物，经 硫酸镁干燥合并的乙醚提取液并浓缩。用己烷研磨并过滤生成的固 体，得到0.64g为灰白色固体的[4-(2-苯乙基)苯基]乙酸。MS(ESI)m/z 239。
步骤3：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自[4-(2-苯乙基)苯基] 乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)[4-(2-苯乙基)苯基]乙酸。MS(ESI) m/z 337。
mmm)步骤1：将3-氟-4-羟基苯乙酸(0.85g，3.62mmol)和苄基溴 (1.30g，7.60mmol)加入到含有N，N’-二甲基甲酰胺(20mL)的烧瓶中。 然后加入碳酸钾(1.25g，9.00mmol)，并将溶液在50℃下加热4小时。 加入2N氢氧化钠水溶液(10mL)，并维持加热另外16小时。在这个 时间结束时，将溶液倾入到水中并用乙醚洗涤两次。弃去乙醚提取 液，并用浓盐酸酸化水层直到达到pH 1。然后用乙醚(2×50mL)提 取产物。经硫酸镁干燥合并的乙醚层并浓缩，得到0.95g的4-苄氧 基-3-氟苯乙酸，其即可用于下一步。MS(ESI)m/z 325。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自[4-(苄氧基)-3-氟苯 基]乙酸和环己酮制备[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酸。MS (ESI)m/z 357。
nnn)以类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙酸和环己酮 制备[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 369.0。
ooo)步骤1：以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自{3- 氯-4-羟基-苯基}乙酸和3-甲氧基苄基氯制备{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基) 氧基]苯基}乙酸。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{3-氯-4-[(3-甲氧基 苄基)氧基]苯基}乙酸和环己酮制备[3-氯-4-(3-甲氧基-苄氧基)-苯 基](1-羟基-环己基)乙酸。
ppp)步骤1：以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自{3- 氯-4-羟基-苯基}乙酸和2-甲氧基苄基氯制备{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基) 氧基]苯基}乙酸。MS(ES)m/z 304.9。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{3-氯-4-[(2-甲氧基 苄基)氧基]苯基}乙酸和环己酮制备[3-氯-4-(2-甲氧基-苄氧基)-苯基]- (1-羟基-环己基)-乙酸。
qqq)以类似的方法，自(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸和3(R)-甲基- 环戊酮制备[(3(R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸。
rrr)以类似的方法，自(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸和2，2-二甲基- 环戊酮制备(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸。
sss)以类似的方法，自(6-甲氧基-2-萘基)乙酸(Harrison，lan Thomas；Lewis，Brian；Nelson，Peter；Rooks，Wendell；Roszkowski， Adolph；Tomolonis，Albert；Fried，John H.J.Med.Chem.1970，13，203-5) 和环己酮制备(1-羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酸。MS(ES)m/z 313.0；C19H22O4+H+的HRMS理论值：315.15909；实测值(ESI，[M+H]+)， 315.159。
ttt)以类似的方法，自(3-氯-4-甲氧基苯基)乙酸和环己酮制备(3- 氯-4-甲氧基苯基)-1(1-羟基环己基)乙酸。MS(ESI)m/z 297([M-H]-)。
uuu)以类似的方法，自(4-苯乙基氧基苯基)乙酸和环己酮制备(1- 羟基环己基)-(4-苯乙基氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z 353([M-H]-)。
vvv)步骤1：以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自(4- 羟基苯基)乙酸和2-(4-氟苯基)乙基溴化物制备{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧 基]-苯基}-乙酸。MS(ESI)m/z 273([M-H]-)。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{4-[2-(4-氟-苯基)- 乙氧基]-苯基}-乙酸和环己酮制备{4-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-苯基}-(1- 羟基-环己基)-乙酸。MS(ESI)m/z 371([M-H]-)。
www)步骤1：以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自 (4-羟基苯基)乙酸和1-(2-溴乙基)萘制备[4-(2-萘-1-基-乙氧基)-苯基]- 乙酸。MS(ESI)m/z 305([M-H]-)。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自[4-(2-萘-1-基-乙氧 基)-苯基]-乙酸和环己酮制备(1-羟基-环己基)-[4-(2-萘-1-基-乙氧基)- 苯基]-乙酸。MS(ESI)m/z 403([M-H]-)。
xxx)步骤1：以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自(4- 羟基苯基)乙酸和4-(2-氯乙基)苯甲醚制备{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧 基]-苯基}-乙酸。MS(ESI)m/z 273([M-H]-)。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自{4-[2-(4-甲氧基-苯 基)-乙氧基]-苯基}-乙酸和环己酮制备(1-羟基-环己基)-{4-[2-(4-甲氧基 -苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。MS(ESI)m/z 383([M-H]-)。
yyy)步骤1：以与参考实施例1-mmm，步骤1类似的方法，自(4- 羟基苯基)乙酸和环甲基溴制备(4-环己基甲氧基-苯基)-乙酸。MS(ESI) m/z 247([M-H]-)。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自(4-环己基甲氧基- 苯基)-乙酸和环己酮制备(4-环己基甲氧基-苯基)-(1-羟基-环己基)-乙 酸。MS(ESI)m/z 345([M-H]-)。
zzz)步骤1：向(4-羟基苯基)乙酸甲酯(0.33g，0.002mole)、S-(-)- 仲-苯乙醇(0.24g，0.002mole)和三苯基膦(0.52g，0.002mole)在无水四 氢呋喃(6mL)中的搅拌着的溶液中，于15分钟内滴加入在四氢呋喃(16 mL)中的偶氮二羧酸二异丙基酯(0.40g，0.002mole)。在室温下搅拌反 应物溶液1小时，然后真空蒸发至干。向残余物中加入甲醇(12mL) 和氢氧化钠(0.44g，0.011mole)并在回流下搅拌反应物溶液1小时。 然后真空除去甲醇，并向残余物中加入12mL水。搅拌1小时后， 通过抽滤除去沉淀的三苯基膦氧化物。用25mL乙酸乙酯提取含水 滤液。弃去乙酸乙酯相，并用浓盐酸酸化水相，得到固体产物4-((1R)-1- 苯基乙氧基苯基)乙酸。MS(ESI)m/z 253([M-H]-)。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自4-((1R)-1-苯基乙 氧基苯基)乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-4-((1R)-1-苯基乙氧基苯 基)乙酸。MS(ESI)m/z 353([M-H]-)。
aaaa)步骤1：以与参考实施例1-zzz，步骤1类似的方法，自(4- 羟基苯基)乙酸和R-(+)-仲-苯乙醇制备4-((1S)-1-苯基乙氧基苯基)乙 酸。MS(ESI)m/z 253([M-H]-)。
步骤2：以类似的方法(如参考实施例1-a)，自4-((1S)-1-苯基乙 氧基苯基)乙酸和环己酮制备(1-羟基环己基)-4-((1S)-1-苯基乙氧基苯 基)乙酸。MS(ESI)m/z 353([M-H]-)。
实施例1：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0154]步骤1：将(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1- a)(5.4g，20.1mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸 盐(14.22g，32.15mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(5.99g，32.15mmol)在 二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(8.4mL，60.3mmol)处理。在25℃ 下搅拌反应物16小时，之后真空除去溶剂并经Biotage Horizon (FLASH 40M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-30％EtOAc/己烷)纯化 产物，得到7.10g(81％)为白色泡沫状物的4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己 基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H33ClN2O4的HRMS理论值： 436.2129；实测值(ESI_FT)：437.21996。
[0155]步骤2：在氮气下，将4-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基] 哌嗪-1-羧酸酯(200mg，0.46mmol)在干燥四氢呋喃(3mL)中的溶液用 滴加的硼烷溶液(1.0M在四氢呋喃中，1.60mL，1.60mmol)处理。使 生成的溶液在70℃下加热2小时，之后用冰浴冷却反应物，并滴加 2N盐酸水溶液(1mL)处理。使反应物在70℃下再次加热1小时，然 后冷却并用甲醇(1mL)处理。真空除去溶剂后，使生成的残余物溶于 水(5mL)中，并用乙酸乙酯(1×4mL)洗涤。加入2N氢氧化钠水溶 液碱化水层直到pH＝10。用乙酸乙酯(4×5mL)提取产物，经硫酸镁 干燥合并的有机提取液并真空浓缩，得到146mg(99％)为无色油状 物的1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇。C18H27ClN2O的HRMS 理论值：322.1812；实测值(ESI_FT)：323.18997。使1-[1-(3-氯苯基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇(146mg)溶于甲醇(0.5mL)中，并先后用盐酸的 饱和甲醇溶液(0.5mL)和乙醚处理。在冰箱中结晶16小时后，收集 生成的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到110mg(60％)为白色固 体的1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 323/325([M+H]+)；C18H27ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：394.1345； 实测值(ESI_FT)：323.18831。实施例2：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0156]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 419/421 ([M+H]+)；C24H35ClN2O2的HRMS理论值：418.2387；实测值(ESI)： 419.2451。
[0157]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(3-氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1- (3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 405/407([M+H]+)； C24H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：476.2128；实测值(ESI)： 405.2664。实施例3：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0158]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-氯苯 基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
[0159]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-(4- 吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4- 吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 391/393 ([M+H]+)；C23H35ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：462.1971；实测值 (ESI)：391.2497。实施例4：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0160]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶- 1’-基)-1-(3-溴苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 463([M+H]+)； C24H35BrN2O2的HRMS理论值：462.1882；实测值(ESI)：463.1975。
[0161]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(3-溴苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1- (3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 449/451([M+H]+)； C24H37BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：520.1623；实测值(ESI)： 449.2149。实施例5：1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

[0162]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-c)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环丁 基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C25H32N2O4的HRMS理论 值：424.2362；实测值(ESI_FT)：425.24337。
[0163]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环丁基)(2- 萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基] 环丁醇二盐酸盐。C20H26N2O·2.00HCl的HRMS理论值：382.1579；实 测值(ESI_FT)：311.21184。实施例6：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐 酸盐

[0164]以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环 己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶 -1’-基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
[0165]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)- 1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 439/441/443 ([M+H]+)；C24H36Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值：510.1738；实测值 (ESI)：439.2267。实施例7：1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0166]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3-溴苯 基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 449 ([M+H]+)；C23H33BrN2O2的HRMS理论值：448.1725；实测值(ESI)： 449.1789。
[0167]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-氧 代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(4- 吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 435/437 ([M+H]+)；C23H35BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：506.1466；实测值 (ESI)：435.2021。实施例8：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0168]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联 哌啶-1’-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。
[0169]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(3，4-二氯苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)- 1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 479/481 ([M+H]+)；C25H39BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：550.1728；实测值 (ESI)：479.2269。实施例9：1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0170]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3- 溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
[0171]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴-4-甲氧基 苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴- 4-甲氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 465/467([M+H]+)；C24H37BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值： 536.1572；实测值(ESI)：465.2096。实施例10：1-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环丁醇盐酸盐

[0172]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(1-羟 基环丁基)乙酸(参考实施例1-p)和苄基胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯 基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺。C19H19Cl2NO2的HRMS理论值：363.0793； 实测值(ESI_FT)：364.08658。
[0173]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3，4-二氯 苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基) 乙基]环丁醇盐酸盐。C19H21Cl2NO·HCl的HRMS理论值：385.0767；实 测值(ESI_FT)：350.10832。实施例11：1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0174]以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环 己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(3，4-二 氯苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
[0175]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3，4-二氯苯基)- 2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3，4-二氯苯 基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 425/427/429([M+H]+)；C23H34Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值： 496.1582；实测值(ESI)：425.2129。实施例12：1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐

[0176]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-c)和苄基胺制备N-苄基-2-(1-羟基环丁基)-2-(2- 萘基)乙酰胺。C23H23NO2的HRMS理论值：345.1729；实测值(ESI_FT)： 346.17885。
[0177]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(1-羟基环 丁基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐 酸盐。C23H25NO·HCl的HRMS理论值：367.1703；实测值(ESI_FT)： 332.20146。实施例13：1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0178]步骤1：以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1- 羟基环己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3，4- 二氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS (ES)m/z 485.2([M+H]+)；C24H34Cl2N2O4的HRMS理论值：484.1896； 实测值(ESI)：485.1987。
[0179]步骤2：在氮气下，将{1-[(3，4-二氯苯基)(1-羟基环己基)乙 酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(364mg，0.75mmol)在干燥四氢呋 喃(1mL)中的溶液用硼烷溶液(1.0M在四氢呋喃中，2.62mL，2.62 mmol)处理。在74℃下加热反应物2小时，之后冷却反应物并通过加 入甲醇(4mL)猝灭。真空除去溶剂，然后经Biotage Horizon(FLASH 25 M，硅胶，梯度自10％EtOAc/己烷-90％EtOAc/己烷)纯化产物，得 到187mg(53％)为白色泡沫状物的首先被洗脱出来的{1-[2-(3，4-二氯 苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯和88mg (31％)为无色油状物的第二个被洗脱出来的{1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-[4- (甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇。{1-[2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环 己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯：MS(ES)m/z 471.3 ([M+H]+)；C24H36Cl2N2O3的HRMS理论值：470.2103；实测值(ESI)： 471.2165。{1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己 醇：MS m/z 385/387/389([M+H]+)；将1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基 氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇用盐酸的甲醇溶液和乙醚转化为二盐酸 盐，得到45mg(41％)为白色固体的1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(甲基氨 基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C20H30Cl2N2O·2.00HCl的HRMS 理论值：456.1269；实测值(ESI)：385.183。实施例14：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二盐 酸盐

[0180]将1-{2-(3，4-二氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨 基甲酸叔丁基酯(130mg，0.28mmol)(实施例13)在乙醚(2mL)中的溶 液用在二_烷中的4N氯化氢溶液(1mL)处理。在25℃下贮存生成的 溶液16小时，期间开始形成结晶。将混合物转移至冰箱中贮存另外 16小时。收集生成的结晶，用乙醚洗涤并真空干燥，得到101mg(82％) 为白色固体的1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇二 己醇二盐酸盐。MS m/z 371/373/375([M+H]+)；C19H28Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值：442.1112；实测值(ESI)：371.1642。实施例15：4-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二 盐酸盐

[0181]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(4-羟 基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-i)和苄胺制备N-苄基-2-(3，4- 二氯苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。C21H24Cl2N2O2的HRMS 理论值：406.1215；实测值(ESI_FT)：407.12885。
[0182]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3，4-二氯 苯基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺制备4-[2-(苄基氨基)-1-(3，4- 二氯苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C21H26Cl2N2O·2.00HCl的 HRMS理论值：464.0956；实测值(ESI_FT)：393.14924。实施例16：1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0183]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制 备{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基 甲酸叔丁基酯。
[0184]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(S)-1-[2-(3-氯-苯基)- 2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2- [(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。 C18H27ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：394.1345；实测值(ESI)： 323.1884。实施例17：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐

[0185]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 451/453 ([M+H]+)；C24H35ClN2O4的HRMS理论值：450.2285；实测值(ESI)： 451.2353。
[0186]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟 基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-氯苯基)- 2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 351/353 ([M+H]+)；C20H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：422.1658；实测值 (ESI)：351.2208。实施例18：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0187]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-N-boc氨基哌啶制备{1-[(3-溴苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 495.2 ([M+H]+)；C24H35BrN2O4的HRMS理论值：494.1780；实测值(ESI)： 495.1864。
[0188]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴苯基苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2-(3-溴苯 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 481.3([M+H]+)；C24H37BrN2O3的HRMS理论值：480.1988；实测值(ESI)： 481.2081。
[0189]以与实施例14类似的方法，自{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基 环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1- 基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。C19H29BrN2O·2.00HCl的 HRMS理论值：452.0997；实测值(ESI)：381.1525。实施例19：1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐

[0190]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 495.2 ([M+H]+)；C24H35BrN2O4的HRMS理论值：494.1780；实测值(ESI)： 495.1864。
[0191]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴苯基苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-溴苯 基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)；C20H31BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：466.1153；实 测值(ESI)：395.1708。实施例20：1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0192]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-{2-(1，4’- 联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
[0193]以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸制备1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐。m/z 439([M+H]+)；C25H37F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值：510.2392；实测值(ESI)：439.2928。实施例21：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0194]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-e)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己 基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453 ([M+H]+)；C27H36N2O4的HRMS理论值：452.2675；实测值(ESI_FT)： 453.27518。
[0195]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(1- 萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基] 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；C22H30N2O·HCl的HRMS 理论值：374.2125；实测值(ESI_FT)：339.24268。实施例22：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0196]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。
[0197]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(2- 萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 421([M+H]+)；C28H40N2O·2.00HCl的HRMS理论值：492.2674；实测值(ESI)：421.3224。实施例23：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐

[0198]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4- {(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 C24H33F3N2O5的HRMS理论值：486.2342；实测值(ESI)：487.2398。
[0199]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[3- (三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基- 1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C19H27F3N2O2·2.00HCl 的HRMS理论值：444.1558；实测值(ESI)：373.2095。实施例24：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0200]于50℃下，将1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇(590mg，1.59mmol)(参见实施例23)在甲酸(3.1mL)中的溶液 用甲醛水溶液(37％在水中，1.3mL，1.94mmol)处理。使反应物在70 ℃下加热1.5小时，之后将反应物倾入到水(50mL)中，并加入2N 氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。然后用乙酸乙酯(3×20mL)提取产 物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并浓缩，得到442mg(72％)的 为无色油状物的1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇。使产物溶于甲醇(0.5mL)中，然后先后用盐酸的饱和甲醇溶 液(0.5mL)和乙醚(2mL)处理生成的溶液。将该溶液在冰箱中贮存16 小时。过滤生成的沉淀并用乙醚洗涤，得到299mg(57％)为白色固 体的1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐 酸盐。C20H29F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值：458.1715；实测值(ESI)： 387.2263。实施例25：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0201]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴- 4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。 MS(ES)m/z 525.2([M+H]+)；C25H37BrN2O5的HRMS理论值：524.1886； 实测值(ESI)：525.1971。
[0202]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴-4-甲氧基 苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2- (3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁 基酯。MS(ES)m/z 511.4([M+H]+)；C25H39BrN2O4的HRMS理论值： 510.2093；实测值(ESI)：511.2147。
[0203]以与实施例14类似的方法，自{1-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基 环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1- 基)-1-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 411/413 ([M+H]+)；C20H31BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：482.1102；实测值 (ESI)：411.1656。实施例26：1-{2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0204]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-{2-(4- 吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。
[0205]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-吡咯烷-1-基 哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-吡 咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 425([M+H]+)；C24H35F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值：496.2235； 实测值(ESI)：425.2789。实施例27：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐

[0206]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟 基环己基)乙酸(参考实施例1-n)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄 氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 509([M+H]+)；C30H40N2O5的HRMS理论值：508.2937；实测值(ESI)： 509.3027。
[0207]以与实施例1步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)苯基](1- 羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]- 2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理 论值：466.2154；实测值(ESI)：395.2683。实施例28：1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐

[0208]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4- {(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 MS(ESI)m/z 487([M+H]+)
[0209]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4- (三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基- 1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 373([M+H]+)； C19H27F3N2O2·2.00HCl·2.10H2O的分析理论值： C，47.23；H，6.93；N，5.80。实测值：C，46.93；H，6.80。实施例29：1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0210]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-溴- 4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。 MS(ES)m/z 525.2([M+H]+)；C25H37BrN2O5的HRMS理论值：524.1886； 实测值(ESI)：525.1971。
[0211]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-溴-4-甲氧基 苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1- (3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 425([M+H]+)；C21H33BrN2O2·2.00HCl的HRMS理 论值：496.1259；实测值(ESI)：425.1793。实施例30：1-{2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0212]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-N-boc-氨基哌啶制备(1-{(1-羟 基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。 MS(ES)m/z 485.3([M+H]+)；C25H35F3N2O4的HRMS理论值：484.2549； 实测值(ESI)：485.2612。
[0213]以与实施例13步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2- [4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS m/z 385([M+H]+)；C21H31F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值： 456.1922；实测值(ESI)：385.2454。实施例31：1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐 酸盐

[0214]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1-(2-萘基)-2-(4- 吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。
[0215]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡 咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(2-萘基)-2-(4-吡咯 烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 407([M+H]+)； C27H38N2O·2.00HCl的HRMS理论值：478.2518；实测值(ESI)： 407.3055。实施例32：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0216]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己 基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 467.3 ([M+H]+)；C28H38N2O4的HRMS理论值：466.2832；实测值(ESI)： 467.2902。
[0217]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(2- 萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2-(1-羟基环己基)- 2-(2-萘基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 453.4 ([M+H]+)；C28H40N2O3的HRMS理论值：452.3039；实测值(ESI)： 453.3095。
[0218]以与实施例14类似的方法，自{1-[2-(1-羟基环己基)-2-(2- 萘基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)- 1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 353([M+H]+)；C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值：424.2048；实测值(ESI)：353.2598。实施例33：1-[2-[(3-氯苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐

[0219]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和3-氯苄基胺制备N-(3-氯苄基)-2-(1-羟基环 己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 408/410([M+H]+)。
[0220]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-(3-氯苄基)-2-(1-羟 基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-[(3-氯苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙 基]环己醇盐酸盐。MS m/z 394/396([M+H]+)；C25H28ClNO·HCl的 HRMS理论值：429.1626；实测值(ESI)：394.191。实施例34：1-[1-(3-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇盐酸盐

[0221]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和吡咯烷制备1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-吡 咯烷-1-基乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 322/324([M+H]+)；C18H24ClNO2的HRMS理论值：321.1496；实测值(ESI_FT)：322.15603。
[0222]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氟苯基)-2-氧 代-2-吡咯烷-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吡咯烷-1-基乙基] 环己醇盐酸盐。C18H26ClNO·HCl的HRMS理论值：343.1470；实测值 (ESI_FT)：308.17736。实施例35：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0223]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 451/453 ([M+H]+)；C24H35ClN2O4的HRMS理论值：450.2285；实测值(ESI)： 451.2353。
[0224]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟 基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶 -1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 337/339([M+H]+)； C19H29ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：408.1502；实测值(ESI)： 337.2022。实施例36：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0225]将1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(50mg， 0.15mmol)(参见实施例35)在甲酸(0.28mL)中的溶液用甲醛水溶液 (37％在水中，0.12mL)处理。使反应物在70℃下加热1小时，之后用 水(3mL)稀释反应物，并用2N氢氧化钠水溶液碱化至pH＝10。用乙 酸乙酯(4×5mL)提取产物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并真空 浓缩。将生成的无色油状物用盐酸甲醇溶液和乙醚处理，得到32mg (53％)为白色固体的1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐。C21H33ClN2O·HCl的HRMS理论值：400.2048；实测 值(ESI)：365.2349。实施例37：4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇三 盐酸盐

[0226]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(4-羟 基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-i)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备 4-[(3，4-二氯苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。C23H33Cl2N3O4的HRMS理论值：485.1848；实测值(ESI_FT)： 486.19305。
[0227]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3，4-二氯苯基)(4- 羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3，4-二 氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇三盐酸盐。 C18H27Cl2N3O·3.00HCl的HRMS理论值：479.0831；实测值(ESI_FT)： 372.16065。实施例38：1-[2-(苄基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐

[0228]以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环 己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和苄基胺制备N-苄基-2-(3，4-二氯苯基)- 2-(1-羟基环己基)乙酰胺。C21H23Cl2NO2的HRMS理论值：391.1106； 实测值(ESI_FT)：392.11598。
[0229]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3，4-二氯 苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙 基]-1-甲基哌啶-4-醇盐酸盐。C21H25Cl2NO·HCl的HRMS理论值： 413.1080；实测值(ESI_FT)：378.13864。实施例39：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0230]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-N-boc-氨基哌啶制备(1-{(1-羟 基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。 MS(ES)m/z 485.3([M+H]+)；C25H35F3N2O4的HRMS理论值：484.2549； 实测值(ESI)：485.2612。
[0231]以与实施例13步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备(1-{2- (1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 471.4([M+H]+)；C25H37F3N2O3的HRMS理论值： 470.2756；实测值(ESI)：471.2852。
[0232]以与实施例14类似的方法，自(1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3- (三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4-氨基 哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 371 ([M+H]+)；C20H29F3N2O·2.00HCl的HRMS理论值：442.1766；实测值 (ESI)：371.2309。实施例40：1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环丁醇盐酸盐

[0233]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 丁基)乙酸(参考实施例1-j)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟 基环丁基)乙酰胺。C19H20BrNO2的HRMS理论值：373.0677；实测值 (ESI_FT)：374.07415。
[0234]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-溴苯基)- 2-(1-羟基环丁基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环丁 醇盐酸盐。C19H22BrNO·HCl的HRMS理论值：395.0652；实测值 (ESI_FT)：360.09546。实施例41：1-[2-(苄基氨基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐

[0235]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟 基环己基)乙酰胺。C21H24ClNO2的HRMS理论值：357.1496；实测值 (ESI_FT)：358.15607。
[0236]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-氯苯基)- 2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己 醇盐酸盐。C21H26ClNO·HCl的HRMS理论值：379.1470；实测值 (ESI_FT)：344.17761。实施例42：1-[2-(环己基氨基)-1-(3，4-二氯苯基)乙基]环己醇盐酸盐

[0237]以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环 己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和环己基胺制备N-环己基-2-(3，4-二氯苯 基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 384/386/388([M+H]+)。
[0238]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-环己基-2-(3，4-二 氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(环己基氨基)-1-(3，4-二氯 苯基)乙基]环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(370/372/374)； C20H29Cl2NO·HCl的HRMS理论值：405.1393；实测值(ESI)：370.1687； C20H29Cl2NO·HCl的分析理论值：C，59.05；H，7.43；N，3.44。实测值： C，59.00；H，7.49；N，3.37。实施例43：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐

[0239]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-o)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环丁 基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 439.3 ([M+H]+)。
[0240]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环丁基)(1- 萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1- 基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 325.3([M+H]+)； C21H28N2O·2.00HCl的HRMS理论值：396.1735；实测值(ESI)： 325.2272。实施例44：4-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸 盐

[0241]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基-1- 甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-r)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-溴苯 基)-2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺。C21H25BrN2O2的HRMS理论 值：416.1099；实测值(ESI_FT)：417.11652。
[0242]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-溴苯基)- 2-(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺制备4-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基) 乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C21H27BrN2O·2.00HCl的HRMS理 论值：474.0840；实测值(ESI_FT)：403.13802。实施例45：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环戊醇二盐酸盐

[0243]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环戊基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-s)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环戊 基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 439 ([M+H]+)；C26H34N2O4的HRMS理论值：438.2519；实测值(ESI)： 439.2563。
[0244]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环戊基)(1- 萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基] 环戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 325([M+H]+)；C21H28N2O·2.00HCl的 HRMS理论值：396.1735；实测值(ESI)：325.2267。实施例46：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸 盐

[0245]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-k)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4- {(1-羟基环丁基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 C22H29F3N2O5的HRMS理论值：458.2029；实测值(ESI)：459.2118。
[0246]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环丁基)[3- (三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基- 1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。C17H23F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值：416.1245；实测值(ESI)：345.1801。实施例47：1-{2-[(4-氟苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇盐 酸盐

[0247]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1-m)和4-氟苄基胺制备N-(4-氟苄基)- 2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。MS(ESI)m/z 410 ([M+H]+)。
[0248]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-(4-氟苄基)-2-(1-羟 基环己基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺制备1-{2-[(4-氟苄基)氨基]-1- [3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 396([M+H]+)； C22H25F4NO·HCl的HRMS理论值：431.1639；实测值(ESI)：396.1931。实施例48：1-[1-(3-溴苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐

[0249]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和环己基胺制备2-(3-溴苯基)-N-环己基-2- (1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 394/396([M+H]+)。
[0250]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-N-环己 基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[1-(3-溴苯基)-2-(环己基氨基)乙基] 环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 380/382([M+H]+)；C20H30BrNO·HCl的 HRMS理论值：415.1278；实测值(ESI)：380.1574。实施例49：1-[2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐 酸盐

[0251]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-c)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己 基)(2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 467.3 ([M+H]+)；C28H38N2O4的HRMS理论值：466.2832；实测值(ESI)： 467.2902。
[0252]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(2- 萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[4-(甲基氨基)哌 啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 367([M+H]+)； C24H34N2O·2.00HCl的HRMS理论值：438.2205；实测值(ESI)： 367.2763。实施例50：2-(3-溴苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐

[0253]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-溴苯基)-3-乙基- 3-羟基戊酸(参考实施例1-t)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-溴苯 基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 469/471 ([M+H]+)；C22H33BrN2O4的HRMS理论值：468.1624；实测值(ESI_FT)： 469.17071。
[0254]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-3-乙 基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-溴苯基)-3-乙基-1-哌 嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 355/357([M+H]+)； C17H27BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：426.0840；实测值(ESI_FT)： 355.13878。实施例51：4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐

[0255]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基- 3-丙基己酸(参考实施例1-u)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯苯 基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453/455 ([M+H]+)；C24H37ClN2O4的HRMS理论值：452.2442；实测值(ESI_FT)： 453.25255。
[0256]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-羟 基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339/341([M+H]+)； C19H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：410.1658；实测值(ESI_FT)： 339.21916。实施例52：2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐

[0257]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-乙基- 3-羟基戊酸(参考实施例1-v)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯苯 基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 425/427 ([M+H]+)。
[0258]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-乙 基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌 嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 311/313([M+H]+)； C17H27ClN2O·HCl的HRMS理论值：346.1579；实测值(ESI_FT)： 311.18803。实施例53：3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸盐

[0259]以与实施例1步骤1类似的方法，自3-乙基-3-羟基-2-(1- 萘基)戊酸(参考实施例1-w)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯苯 基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m//z 441.2766([M+H]+)；C26H36N2O4的HRMS理论值：440.2675；实测值(ESI)： 441.2766。
[0260]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-乙 基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪- 1-基戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327([M+H]+)；C21H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值：398.1892；实测值(ESI)：327.2426。实施例54：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0261]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-e)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1-羟基环己 基)(1-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467 ([M+H]+)。
[0262]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(1- 萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基哌啶-1- 基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)； C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值：424.2048；实测值(ESI)： 353.2583。实施例55：1-[1-(3-溴苯基)-2-(1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]环己醇盐 酸盐

[0263]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和1，2，3，4-四氢-1-萘基胺制备2-(3-溴苯 基)-2-(1-羟基环己基)-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺。MS(ESI)m/z 442/444([M+H]+)。
[0264]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-2-(1-羟 基环己基)-N-1，2，3，4-四氢萘-1-基乙酰胺制备1-[1-(3-溴苯基)-2- (1，2，3，4-四氢萘-1-基氨基)乙基]环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 428/430 ([M+H]+)；C24H30BrNO·HCl的HRMS理论值：463.1278；实测值(ESI)： 428.1593。实施例56：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环戊醇二盐酸盐

[0265]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环戊基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-s)和N-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-]- (1-萘基)-2-氧代乙基]环戊醇。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)。
[0266]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-(1-萘基)-2-氧代乙基]环戊醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘 基)乙基]环戊醇二盐酸盐。MS m/z 339([M+H]+)；C22H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值：410.1892；实测值(ESI)：339.2419。实施例57：1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐

[0267]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和吗啉制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基-2- 氧代乙基]环己醇。C18H24ClNO3的HRMS理论值：337.1445；实测值 (ESI_FT)：338.1521。
[0268]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-吗 啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环 己醇盐酸盐。C18H26ClNO2·HCl的HRMS理论值：359.1419；实测值 (ESI_FT)：324.17137。实施例58：4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸 盐

[0269]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基-1- 甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-r)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3- 溴苯基)(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 C23H34BrN3O4的HRMS理论值：495.1733；实测值(ESI_FT)： 496.18082。
[0270]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(4-羟基 -1-甲基哌啶-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2- 哌嗪-1-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C18H28BrN3O·3.00HCl的 HRMS理论值：489.0716；实测值(ESI_FT)：382.14952。实施例59：1-甲基-4-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇二盐酸盐

[0271]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-羟基-1-甲基哌啶-4- 基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-x)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-羟 基-1-甲基哌啶-4-基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C27H37N3O4的HRMS理论值：467.2784；实测值(ESI_FT)：468.28561。
[0272]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-羟基-1-甲基哌 啶-4-基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-甲基-4-[1-(2-萘 基)-2-哌嗪-1-基乙基]哌啶-4-醇二盐酸盐。C22H31N3O·3.00HCl的 HRMS理论值：461.1767；实测值(ESI_FT)：354.25401。实施例60：1-{1-(3-溴苯基)-2-[(3-氯苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐

[0273]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和3-氯苄基胺制备2-(3-溴苯基)-N-(3-氯苄 基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 436/438/440([M+H]+)。
[0274]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-N-(3-氯 苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[(3-氯苄基)氨基] 乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 422/424/426([M+H]+)； C21H25BrClNO·HCl的HRMS理论值：457.0575；实测值(ESI)： 422.0873。实施例61：1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己醇盐酸盐

[0275]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和苄基胺制备N-苄基-2-(3-溴苯基)-2-(1-羟 基环己基)乙酰胺。C21H24BrNO2的HRMS理论值：401.0990；实测值 (ESI_FT)：402.10557。
[0276]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(3-溴苯基)- 2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(3-溴苯基)乙基]环己 醇盐酸盐。C21H26BrNO·HCl的HRMS理论值：423.0965；实测值 (ESI_FT)：388.12785。实施例62：1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐

[0277]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和苄基胺制备N-苄基-2-(1-羟基环己基)-2-(2- 萘基)乙酰胺。C25H27NO2的HRMS理论值：373.2042；实测值(ESI_FT)： 374.21082。
[0278]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-苄基-2-(1-羟基环 己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-(苄基氨基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐 酸盐。C25H29NO·HCl的HRMS理论值：395.2016；实测值(ESI_FT)： 360.23164。实施例63：1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0279]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-c)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4(1-羟基环己 基)(2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453 ([M+H]+)。
[0280]以与实施例1步骤2类似的方法，自4(1-羟基环己基)(2- 萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基] 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339([M+H]+)；C22H30N2O·2.00HCl的 HRMS理论值：410.1892；实测值(ESI_FT)：339.2426。实施例64：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0281]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(2-萘基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环己醇(参见实施例63)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-]-基)-1-(2-萘基)乙 基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)；C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值：424.2048；实测值(ESI_FT)：353.25994。实施例65：2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-哌嗪-1-基戊-3-醇二盐酸 盐

[0282]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-溴-4-甲氧基苯 基)-3-乙基-3-羟基戊酸(参考实施例1-y)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备 4-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ESI)m/z 499/501([M+H]+)；C23H35BrN2O5的HRMS理论值： 498.1729；实测值(ESI)：499.1793。
[0283]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧基 苯基)-3-乙基-3-羟基戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-溴-4-甲氧 基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。MS m/z 385/387 ([M+H]+)；C18H29BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：456.0946；实测 值(ESI)：385.1494。实施例66：2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇 二盐酸盐

[0284]以与实施例24类似的方法，自2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3- 乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇(参见实施例65)制备2-(3-溴-4-甲氧 基苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；C19H31BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：470.1102； 实测值(ESI)：399.1632。实施例67：1-[1-(3-氯苯基)-2-(环己基氨基)乙基]环己醇盐酸盐

[0285]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和环己基胺制备2-(3-氯苯基)-N-环己基-2- (1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 350/352([M+H]+)。
[0286]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-氯苯基)-N-环己 基-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(环己基氨基)乙基] 环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 336/338([M+H]+)；C20H30ClNO·HCl的 HRMS理论值：371.1783；实测值(ESI)：336.206。实施例68：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

[0287]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(]-萘 基)乙酸(参考实施例1-o)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环丁 基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 425 ([M+H]+)。
[0288]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环丁基)(1- 萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基] 环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 311([M+H]+)；C20H26N2O·2.00HCl的 HRMS理论值：382.1579；实测值(ESI)：311.2127。实施例69：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环丁醇二盐酸盐

[0289]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环丁醇(参见实施例68)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙 基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 325.3([M+H]+)；C21H28N2O·2.00HCl的HRMS理论值：396.1735；实测值(ESI)：325.2278。实施例70：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐

[0290]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟 基环丁基)乙酸(参考实施例1-z)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄 氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481([M+H]+)；C28H36N2O5的HRMS理论值：480.2624；实测值(ESI)： 481.27 16。
[0291]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)苯基](1- 羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧基)苯基]- 2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。C23H30N2O2·2.00HCl的HRMS理 论值：438.1841；实测值(ESI)：367.2389。实施例71：1-[1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二 盐酸盐

[0292]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌 嗪-1-基乙基]环丁醇(参见实施例70)制备1-[1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。C24H32N2O2·2.00HCl的HRMS 理论值：452.1997；实测值(ESI)：381.2526。实施例72：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐

[0293]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基十 氢萘基)乙酸(参考实施例1-aa)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯 苯基苯基)(1-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 491/493([M+H]+)。
[0294]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3-氯苯基苯基)(1- 羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌 嗪-1-基乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 377.3([M+H]+)； C22H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：448.1815；实测值(ESI)： 377.2351。实施例73：1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁 基环己醇二盐酸盐

[0295]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(4- 叔丁基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-bb)和N-甲基哌嗪制备1-[1- (3-溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环己 醇。MS(ESI)m/z 481/483([M+H]+)。
[0296]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴-4-甲氧基 苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环己醇制备1-[1-(3- 溴-4-甲氧基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；C24H39BrN2O2·2.00HCl的HRMS 理论值：538.1728；实测值(ESI)：467.2258。实施例74：2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐

[0297]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十 氢萘基)乙酸(参考实施例1-cc)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯 苯基苯基)(2-羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 491/493([M+H]+)。
[0298]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3-氯苯基苯基)(2- 羟基十氢萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-[1-(3-氯苯基)-2-哌 嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 377([M+H]+)； C22H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：448.1815；实测值(ESI)： 377.2346。实施例75：1-(1-(3，4-二氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己 醇盐酸盐

[0299]以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环 己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-三氟甲基苄基胺制备2-(3，4-二氯苯 基)-2-(1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。MS(ESI)m/z 460/462/464([M+H]+)。
[0300]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3，4-二氯苯基)-2-(1- 羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3，4-二氯苯基)-2- {[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 446/448/450([M+H]+)；C22H24Cl2F3NO·HCl的HRMS理论值： 481.0954；实测值(ESI)：446.1232；C22H24Cl2F3NO·HCl的分析理论值： C，54.73；H，5.22；N，2.90。实测值：C，54.69；H，4.99；N，2.78。实施例76：4-叔丁基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0301]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-叔丁基-1-羟基环 己基)(1-萘基)乙酸(参考实施例1-dd)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4- 叔丁基-1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 509([M+H]+)；C31H44N2O4的HRMS理论值：508.3301；实测值(ESI)： 509.3354。
[0302]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-叔丁基-1-羟基 环己基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-叔丁基-1-[1-(1-萘 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)； C26H38N2O·2.00HCl的HRMS理论值：466.2518；实测值(ESI)： 395.3055。实施例77：4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐 酸盐

[0303]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-羟基四 氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(参考实施例1-ee)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备 4-[(3-氯苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ESI)m/z 439/441([M+H]+)；C22H31ClN2O5的HRMS理论值： 438.1921；实测值(ESI_FT)：439.19884。
[0304]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(4-羟基 四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-氯苯基)- 2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 325/327 ([M+H]+)；C17H25ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：396.1138；实测 值(ESI_FT)：325.16764。实施例78：4-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4- 醇二盐酸盐

[0305]以与实施例24类似的方法，自4-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇(参见实施例77)制备4-[1-(3-氯苯基)-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339 ([M+H]+)；C18H27ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：410.1295；实测 值(ESI)：339.1844。实施例79：1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁基环己醇 二盐酸盐

[0306]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-叔丁基- 1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-ff)和N-甲基哌嗪制备1-[1-(3-溴苯 基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环醇。MS(ESI)m/z 451/453([M+H]+)。
[0307]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-4-叔丁基环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 437/439([M+H]+)；C23H37BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：508.1623； 实测值(ESI)：437.2154。实施例80：1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐

[0308]以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环 己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和4-氟苄基胺制备2-(3，4-二氯苯基)-N- (4-氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 410/412/414 ([M+H]+)。
[0309]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3，4-二氯苯基)-N-(4- 氟苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[(4-氟苄 基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 396/398/400([M+H]+)； C21H24Cl2FNO·HCl的HRMS理论值：431.0986；实测值(ESI)： 396.1277。实施例81：4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]庚-4-醇二盐酸盐

[0310]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-溴苯基)-3-羟基- 3-丙基己酸(参考实施例1-gg)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-溴 苯基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 497.2 ([M+H]+)。
[0311]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-3-羟 基-3-丙基己酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 383.2([M+H]+)； C19H31BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：454.1153；实测值(ESI)： 383.1705。实施例82：4-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐

[0312]以与实施例24类似的方法，自4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]庚-4-醇(参见实施例81)制备4-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 397.2([M+H]+)； C20H33BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：468.1310；实测值(ESI)： 397.1865。实施例83：1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐

[0313]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(1-羟 基环丁基)乙酸(参考实施例1-p)和吗啉制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗 啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇。C16H19Cl2NO3的HRMS理论值： 343.0742；实测值(ESI_FT)：344.08102。
[0314]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3，4-二氯苯基)- 2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]环丁醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基 乙基]环丁醇盐酸盐。C16H21Cl2NO2·HCl的HRMS理论值：365.0716； 实测值(ESI_FT)：330.10064。实施例84：1-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己 醇二盐酸盐

[0315]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(4- 叔丁基-1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-bb)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯 制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 567/569([M+H]+)；C28H43BrN2O5的HRMS 理论值：566.2355；实测值(ESI)：567.2435。
[0316]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴-4-甲氧基苯 基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3- 溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 453/455([M+H]+)；C23H37BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值： 524.1572；实测值(ESI)：453.2119。实施例85：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]环己醇盐酸盐

[0317]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和哌啶制备1-[1-(3-氯苯基)-2-氧代-2-哌啶- 1-基乙基]环己醇。C19H26ClNO2的HRMS理论值：335.1652；实测值 (ESI_FT)：336.17194。
[0318]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-氧 代-2-哌啶-1-基乙基]环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-哌啶-1-基乙基]环 己醇盐酸盐。C19H28ClNO·HCl的HRMS理论值：357.1626；实测值 (ESI_FT)：322.19304。实施例86：2-(3-氯苯基)-1，1-二环丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二 盐酸盐

[0319]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3，3-二 环丙基-3-羟基丙酸(参考实施例1-hh)和N-甲基哌嗪制备4-[2-(3-氯苯 基)(3，3-二环丙基-3-羟基丙基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 363([M+H]+)。
[0320]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)(3，3- 二环丙基-3-羟基丙基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-(3-氯苯基)- 1，1-二环丙基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 349.2037([M+H]+)；C20H29ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值： 420.1502；实测值(ESI)：349.2037。实施例87：1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二 盐酸盐

[0321]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基- 3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸(参考实施例1-ii)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制 备4-[(3-溴苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯。
[0322]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(1-羟基 -3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯 基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 423.2([M+H]+)；C22H35BrN2O的HRMS理论值：422.1933；实测值(ESI)： 423.2015。实施例88：1-[1-(3-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环 己醇二盐酸盐

[0323]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇(参见实施例87)制备1-[1-(3-溴苯基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 437.3([M+H]+)；C23H37BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：508.1623； 实测值(ESI)：437.2162。实施例89：3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基)戊-3-醇二盐酸盐

[0324]以与实施例24类似的方法，自3-乙基-2-(1-萘基)-1-哌嗪-1- 基戊-3-醇(参见实施例53)制备3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(1-萘基) 戊-3-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 341([M+H]+)；C22H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值：412.2048；实测值(ESI)：341.2583。实施例90：1-(1-(3-溴苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐 酸盐

[0325]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-三氟甲基苄基胺制备2-(3-溴苯基)-2- (1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。MS(ESI)m/z 470/472 ([M+H]+)。
[0326]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-2-(1-羟 基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3-溴苯基)-2-{[4-(三 氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 456/458 ([M+H]+)；C22H25BrF3NO·HCl的HRMS理论值：491.0838；实测值(ESI)： 456.1147。实施例91：4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0327]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-乙基-1-羟基环己 基)-(1-萘基)乙酸(参考实施例1-jj)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(1- 萘基)-(4-乙基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 481([M+H]+)。
[0328]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(1-萘基)-(4-乙基 -1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-乙基-1-[1-(1-萘 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 367([M+H]+)； C24H34N2O·2.00HCl的HRMS理论值：438.2205；实测值(ESI)： 367.2749。实施例92：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁 醇二盐酸盐

[0329]以与实施例24类似的方法，自1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟 甲氧基)苯基]乙基}环丁醇(参见实施例46)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。C18H25F3N2O2·2.00HCl的HRMS理论值：430.1402；实测值(ESI)：359.1965。实施例93：4-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸 盐

[0330]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-叔丁基- 1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-kk)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4- [(4-叔丁基-1-羟基环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS (ES)m/z 493.4([M+H]+)。
[0331]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-叔丁基-1-羟基 环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-叔丁基-1-[1-(3- 氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 379 ([M+H]+)；C22H35ClN2O的HRMS理论值：378.2438；实测值(ESI)： 379.2513。实施例94：2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐

[0332]以与实施例24类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-哌 嗪-1-基戊-3-醇(参见实施例52)制备2-(3-氯苯基)-3-乙基-1-(4-甲基哌 嗪-1-基)戊-3-醇二盐酸盐。(ESI)m/z 325/327([M+H]+)； C18H29ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：396.1502；实测值(ESI)： 325.2032。实施例95：1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐

[0333]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-j)和吗啉制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2- 氧代乙基]环丁醇。C16H20BrNO3的HRMS理论值：353.0627；实测值 (ESI_FT)：354.06919。
[0334]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-叔丁基-1-羟基 环己基)(3-氯苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)- 2-吗啉-4-基乙基]环丁醇盐酸盐。C16H22BrNO2·HCl的HRMS理论值： 375.0601；实测值(ESI_FT)：340.08898。实施例96：1-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸 盐

[0335]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-叔丁基- 1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-ff)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3- 溴苯基)(4-叔丁基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS (ESI)m/z 537/539([M+H]+)；C27H41BrN2O4的HRMS理论值： 536.2250；实测值(ESI)：537.2324。
[0336]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(4-叔丁 基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-溴苯基)-2- 哌嗪-1-基乙基]-4-叔丁基环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 423/425 ([M+H]+)；C22H35BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：494.1466；实测 值(ESI)：423.1994。实施例97：4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0337]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-甲基-1-羟基环己 基)-(1-萘基)乙酸(参考实施例1-11)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1-(1- 萘基)-(4-甲基-1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 467([M+H]+)。
[0338]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(1-萘基)-(4-甲基 -1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-甲基-1-[1-(1-萘 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 353([M+H]+)； C23H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值：424.2048；实测值(ESI)： 353.2599。实施例98：1-{1-(3-溴苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基]乙基}环己醇盐酸盐

[0339]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和4-氟苄基胺制备2-(3-溴苯基)-N-(4-氟苄 基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 420/422([M+H]+)。
[0340]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-溴苯基)-N-(4-氟 苄基)-2-(1-羟基环己基)乙酰胺制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[(4-氟苄基)氨基] 乙基}环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 406([M+H]+)；MS(ESI)m/z 408 ([M-H]-)；C21H25BrFNO·HCl的HRMS理论值：441.0870；实测值(ESI)： 406.1173。实施例99：1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环己醇盐酸盐

[0341]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-b)和吗啉制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基-2- 氧代乙基]环己醇。C18H24BrNO3的HRMS理论值：381.0940；实测值 (ESI_FT)：382.10032。
[0342]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-溴苯基)-2-吗 啉-4-基-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]环 己醇盐酸盐。C18H26BrNO2·HCl的HRMS理论值：403.0914；实测值 (ESI_FT)：368.12137。实施例100：4-叔丁基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0343]以与实施例24类似的方法，自4-叔丁基-1-[1-(1-萘基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例76)制备4-叔丁基-1-[2-(4-甲基哌 嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409 ([M+H]+)；C27H40N2O·2.00HCl的HRMS理论值：480.2674；实测值(ESI)： 409.3207。实施例101：4-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0344]以与实施例24类似的方法，自4-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例93)制备4-叔丁基-1-[1-(3-氯苯基)- 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 393 ([M+H]+)；C23H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：464.2128；实测值 (ESI)：393.2673。实施例102：1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐

[0345]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-羟基-1-甲基哌啶-4- 基)(2-萘基)乙酸(参考实施例1-x)和吗啉制备1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1- (2-萘基)-2-氧代乙基]哌啶-4-醇。C22H28N2O3的HRMS理论值： 368.2100；实测值(ESI_FT)：369.21652。
[0346]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-甲基-4-[2-吗啉-4- 基-1-(2-萘基)-2-氧代乙基]哌啶-4-醇制备1-甲基-4-[2-吗啉-4-基-1-(2- 萘基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐。C22H30N2O2·2.00HCl的HRMS理论值： 426.1841；实测值(ESI_FT)：355.23761。实施例103：4-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐 酸盐

[0347]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基四 氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(参考实施例1-mm)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备 4-[(3-溴苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ESI)m/z 483/485([M+H]+)；C22H31BrN2O5的HRMS理论值： 482.1416；实测值(ESI)：483.1508。
[0348]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(4-羟基 四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1-(3-溴苯基)- 2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 369/371 ([M+H]+)；C17H25BrN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：440.0633；实测 值(ESI)：369.1166。实施例104：1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐

[0349]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-苄氧基苯基)(4-羟 基环己基)乙酸(参考实施例1-nn)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[3-(苄 氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 509([M+H]+)；C30H40N2O5的HRMS理论值：508.2937；实测值(ESI)： 509.2997。
[0350]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[3-(苄氧基)苯基](1- 羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[3-(苄氧基)苯基]- 2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理 论值：466.2154；实测值(ESI)：395.2676。实施例105：1-(1-(3-氯苯基)-2-{[4-(三氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇 盐酸盐

[0351]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和4-三氟甲基苄基胺制备2-(3-氯苯基)-2- (1-羟基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺。MS(ESI)m/z 426/428 ([M+H]+)。
[0352]以与实施例1步骤2类似的方法，自2-(3-氯苯基)-2-(1-羟 基环己基)-N-[4-(三氟甲基)苄基]乙酰胺制备1-(1-(3-氯苯基)-2-{[4-(三 氟甲基)苄基]氨基}乙基)环己醇盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+ (412/414)。实施例106：1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐

[0353]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和吗啉制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代 乙基]环己醇。C22H27NO3的HRMS理论值：353.1991；实测值(ESI_FT)： 354.20523。
[0354]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-吗啉-4-基-1-(2- 萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环己醇 盐酸盐。C22H29NO2·HCl的HRMS理论值：375.1965；实测值(ESI_FT)： 340.2256。实施例107：2-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]金刚烷-2-醇二盐酸盐

[0355]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(2-羟基-2- 金刚烷基)乙酸(参考实施例1-oo)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴 苯基)(2-羟基-2-金刚烷基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 533/535([M+H]+)。
[0356]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(2-羟基 -2-金刚烷基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-[1-(3-溴苯基)-2-哌嗪 -1-基乙基]金刚烷-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 419/421([M+H]+)； C22H31BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：490.1153；实测值(ESI)： 419.1682。实施例108：1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二 盐酸盐

[0357]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌 嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例104)制备1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐。C26H36N2O2·2.00HCl的HRMS 理论值：480.2310；实测值(ESI)：409.2838。实施例109：1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环丁醇盐酸盐

[0358]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-c)和吗啉制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)-2-氧代 乙基]环丁醇。C20H23NO3的HRMS理论值：325.1678；实测值(ESI_FT)： 326.17435。
[0359]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-吗啉-4-基-1-(2- 萘基)-2-氧代乙基]环丁醇制备1-[2-吗啉-4-基-1-(2-萘基)乙基]环丁醇 盐酸盐。C20H25NO2·HCl的HRMS理论值：347.1652；实测值(ESI_FT)： 312.19602。实施例110：4-[1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃- 4-醇二盐酸盐

[0360]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧基苯基)(4- 羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(参考实施例1-pp)和1-哌嗪羧酸叔丁基 酯制备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 513/515([M+H]+)；C23H33BrN2O6的 HRMS理论值：512.1522；实测值(ESI)：513.16。
[0361]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-溴-4-甲氧基苯 基)(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[1- (3-溴-4-甲氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]四氢-2H-吡喃-4-醇二盐酸盐。 MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；C18H27BrN2O3·2.00HCl的HRMS理 论值：470.0739；实测值(ESI)：399.1266。实施例111：1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐

[0362]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-苄氧基苯基)(1-羟 基环己基)乙酸(参考实施例1-qq)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[[3-(苄 氧基)苯基](1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481([M+H]+)；C28H36N2O5的HRMS理论值：480.2624；实测值(ESI)： 481.272。
[0363]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[3-(苄氧基)苯基](1- 羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[3-(苄氧基)苯基]- 2-哌嗪-1-基乙基}环丁醇二盐酸盐。C23H30N2O2·2.00HCl的HRMS理 论值：438.1841；实测值(ESI)：367.2357。实施例112：1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基}环己醇盐酸盐

[0364]以与实施例1步骤1类似的方法，自3，4-二氯-α-(1-羟基环 己基)苯乙酸(参考实施例1-d)和吗啉制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉- 4-基-2-氧代乙基}环己醇。C18H23Cl2NO3的HRMS理论值：371.1055； 实测值(ESI_FT)：372.11122。
[0365]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3，4-二氯苯基)- 2-吗啉-4-基-2-氧代乙基}环己醇制备1-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基 乙基}环己醇盐酸盐。C18H25Cl2NO2·HCl的HRMS理论值：393.1029； 实测值(ESI_FT)：358.13358。实施例113：1-[2-[(4-氟苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇盐酸盐

[0366]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-c)和4-氟苄基胺制备N-(4-氟苄基)-2-(1-羟基环 己基)-2-(2-萘基)乙酰胺。MS(ESI)m/z 372([M+H-H2O]+)。
[0367]以与实施例1步骤2类似的方法，自N-(4-氟苄基)-2-(1-羟 基环己基)-2-(2-萘基)乙酰胺制备1-[2-[(4-氟苄基)氨基]-1-(2-萘基)乙 基]环己醇盐酸盐。MS m/z 378([M+H]+)；C25H28FNO·HCl的HRMS 理论值：413.1922；实测值(ESI)：378.2234。实施例114：4-[1-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉-4-基乙基}-1-甲基哌啶-4-醇二 盐酸盐

[0368]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3，4-二氯苯基)(4-羟 基-1-甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-i)和吗啉制备4-[1-(3，4-二氯苯 基)-2-吗啉-4-基-2-氧代乙基}-1-甲基哌啶-4-醇。C18H24Cl2N2O3的 HRMS理论值：386.1164；实测值(ESI_FT)：387.12304。
[0369]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3，4-二氯苯基)- 2-吗啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇制备4-[1-(3，4-二氯苯基)-2- 吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C18H26Cl2N2O2·2.00HCl的 HRMS理论值：444.0905；实测值(ESI_FT)：373.14421。实施例115：1·[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环丁醇二 盐酸盐

[0370]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-(苄氧基)苯基]-2-哌 嗪-1-基乙基}环丁醇(参见实施例111)制备1-[1-[3-(苄氧基)苯基]-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。C24H32N2O2·2.00HCl的HRMS 理论值：452.1997；实测值(ESI)：381.2524。实施例116：4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4-基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸 盐

[0371]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(4-羟基-1- 甲基哌啶-4-基)乙酸(参考实施例1-r)和吗啉制备4-[1-(3-溴苯基)-2-吗 啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇。C18H25BrN2O3的HRMS理论 值：396.1049；实测值(ESI_FT)：397.11148。
[0372]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-(3-溴苯基)-2-吗 啉-4-基-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶-4-醇制备4-[1-(3-溴苯基)-2-吗啉-4- 基乙基]-1-甲基哌啶-4-醇二盐酸盐。C18H27BrN2O2·HCl的HRMS理论 值：418.1023；实测值(ESI_FT)：383.13261。实施例117：1-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]哌嗪-1-基} 乙基)环己醇二盐酸盐

[0373]将1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例 1)(200mg，0.62mmol)和6-甲氧基-2-萘甲醛(173mg，0.93mmol)在二 氯乙烷(4mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(195mg，0.92mmol)处 理。将反应物置于摇床上并搅拌16小时。然后用2N盐酸水溶液(2× 2mL)洗涤反应物，并使有机层在25℃下贮存16小时。收集生成的 沉淀，用乙醚洗涤并真空干燥，得到194mg(64％)为白色固体的1- (1-(3-氯苯基)-2-{4-[(6-甲氧基-2-萘基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二 盐酸盐。MS(ESI)m/z 493/495([M+H]+)；C30H37ClN2O2·2.00HCl的 HRMS理论值：564.2077；实测值(ESI_FT)：493.2632。实施例118：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0374]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和环丙烷甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(377/379)；C22H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：448.1815； 实测值(ESI)：377.2347。实施例119：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己-3-烯-1-基甲基)哌嗪-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0375]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-环己烯-1-甲醛制备1-{1-(3-氯苯 基)-2-[4-(环己-3-烯-1-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z [M+H]+(417/419)；C25H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值： 488.2128；实测值(ESI)：417.2655。实施例120：6-({4-[2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-基}甲基) 四氢-2H-吡喃-2-醇二盐酸盐

[0376]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和3，4-二氢-2H-吡喃-2-甲醛制备6-({4- [2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)四氢-2H-吡喃-2- 醇二盐酸盐。C24H37ClN2O3·2.00HCl的HRMS理论值：508.2026；实 测值(ESI)：419.2455。实施例121：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0377]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-苯基丁醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 455/457([M+H]+)；C28H39ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：526.2284； 实测值(ESI_FT)：455.28235。实施例122：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0378]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和苯基乙醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2- 苯基乙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 427/429 ([M+H]+)；C26H35ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：498.1971；实测值 (ESI)：427.2505。实施例123：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0379]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-苯氧基苯甲醛制备1-{1-(3-氯苯 基)-2-[4-(3-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 505/507([M+H]+)；C31H37ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值： 576.2077；实测值(ESI_FT)：505.26266。实施例124：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-萘基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0380]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和2-萘甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2- 萘基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463/465 ([M+H]+)；C29H35ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：534.1971；实测值 (ESI)：463.2499。实施例125：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0381]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-呋喃甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(3-呋喃基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(403/405)；C23H31ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：474.1608； 实测值(ESI)：403.2124。实施例126：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0382]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和环己烷甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 419/421([M+H]+)；C25H39ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：490.2284； 实测值(ESI)：419.2815。实施例127：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(喹啉-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0383]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-喹啉甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(喹啉-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 464/466([M+H]+)；C28H34ClN3O·3.00HCl的HRMS理论值：571.1691； 实测值(ESI_FT)：464.24693。实施例128：1-(1-(3-氯苯基)-2-{4-[(5-乙基-2-呋喃基)甲基]哌嗪-1-基} 乙基)环己醇二盐酸盐

[0384]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和5-乙基-2-呋喃甲醛制备1-(1-(3-氯苯 基)-2-{4-[(5-乙基-2-呋喃基)甲基]哌嗪-1-基}乙基)环己醇二盐酸盐。 MS(ESI)m/z[M+H]+(431/433)；C25H35ClN2O2·2.00HCl的HRMS 理论值：502.1921；实测值(ESI)：431.2454。实施例129：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0385]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和2-苯基丙醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(2-苯基丙基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 441/443([M+H]+)；C27H37ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：512.2128； 实测值(ESI)：441.2662。实施例130：1-[2-[4-(1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)乙 基]环己醇二盐酸盐

[0386]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和苯并[B]呋喃-2-甲醛制备1-[2-[4-(1-苯 并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z [M+H]+(453/455)；C27H33ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论 值：524.1764；实测值(ESI)：453.2296。实施例131：1-[2-{4-[4-(苄氧基)苄基]哌嗪-1-基}-1-(3-氯苯基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0387]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-苄氧基苯甲醛制备1-[2-{4-[4-(苄氧 基)苄基]哌嗪-1-基}-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 519/521([M+H]+)；C32H39ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值：590.2234； 实测值(ESI_FT)：519.27544。实施例132：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0388]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-苯氧基苯甲醛制备1-{1-(3-氯苯 基)-2-[4-(4-苯氧基苄基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 505/507([M+H]+)；C31H37ClN2O2·2.00HCl的HRMS理论值： 576.2077；实测值(ESI_FT)：505.26224。实施例133：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0389]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和4-吡啶甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(414/416)；C24H32ClN3O·2.00HCl的HRMS理论值：485.1767； 实测值(ESI)：414.2307。实施例134：1-{1-(3-氯苯基)-2-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0390]以与实施例117类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例1)和3-吡啶甲醛制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(414/416)；C24H32ClN3O·2.00HCl的HRMS理论值：485.1767； 实测值(ESI)：414.2301。实施例135：1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0391]步骤1：以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-b)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3- 溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H33BrN2O4的HRMS理论值：480.1624；实测值(ESI_FT)：48116857。
[0392]步骤2：在氮气下，将4-[(3-溴苯基)(1-羟基环己基)乙酰基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(2.12g，4.40mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中的 溶液用滴加的硼烷溶液(1.0M在四氢呋喃中，13.2mL，13.2mmol)处 理。使生成的溶液在70℃下加热2小时，之后用冰浴冷却反应物， 用滴加的甲醇(15mL)处理并浓缩。使生成的粘稠、无色油状物再次 溶于乙酸乙酯(25mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液、水、盐水洗涤， 经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体，将其经快速柱层析(硅 胶，梯度自10％乙酸乙酯/己烷-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.02g (98％)为白色粉末的4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧 酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)；C23H35BrN2O3的HRMS 理论值：466.1831；实测值(ESI)：467.1899。C23H35BrN2O3的分析理论 值：C，59.10；H，7.55；N，5.99。实测值：C，59.14；H，7.72；N，5.77。
[0393]步骤3：将4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(0.72g，1.55mmol)和四重(三苯基膦)钯(37mg，0.032 mmol，10mol％)在1，2-二甲氧基乙烷(30mL)中的混合物在室温下搅拌 10分钟。向该混合物中顺次加入3，4-二氯苯基硼酸(0.44g，2.32mmol) 和2M碳酸钠水溶液(0.8mL，1.6mmol，5当量)，并在回流下加热混 合物，直到已消耗全部起始原料并且出现黑色的钯沉淀(3小时)。冷 却后，加入水，然后用乙酸乙酯(30mL)提取反应混合物。用盐水洗 涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品固体，将其经快 速柱层析法(硅胶，梯度自0％乙酸乙酯/己烷-30％乙酸乙酯/己烷)纯 化，得到0.55g(67％)为泡沫状物的4-[2-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，其即可用于下一步中。
[0394]步骤4：使4-[2-(3’，4’-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.39g，0.73mmol)溶于乙醚(15mL)中，然后 加入2N盐酸乙醚溶液(10mL)。然后加入甲醇(约1mL)直到生成的 沉淀溶解，并搅拌该均匀的溶液18小时。经过滤收集沉淀的产物， 用乙醚洗涤并在真空烘箱中于50℃下干燥，得到0.28g(81％)为白色 固体的1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 433/435/437([M+H]+)；C24H30N2OCl2·2.00HCl的 HRMS理论值：433.1813；实测值(ESI)：433.1813。实施例136：1-[1-(1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0395]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和苯 基硼酸制备4-[2-(1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯。
[0396]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1，1’-联苯-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1，1’-联苯- 3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+(365)； C24H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值：436.2048；实测值(ESI)： 365.2575。实施例137：1-[1-(4’-氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0397]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和4- 氯苯基硼酸制备4-[2-(4’-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯。
[0398]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-氯-联苯-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4’-氯-1，1’- 联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399/401 ([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：470.1658；实测值 (ESI)：399.2203。实施例138：1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0399]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和3- 甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3’-甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0400]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-甲氧基-联 苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-甲 氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)；C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理论值：466.2154；实 测值(ESI)：395.269。实施例139：1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0401]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和3- 氯苯基硼酸制备4-[2-(3’-氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯。
[0402]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氯-联苯-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯-1，1’- 联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399/401 ([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：470.1658；实测值 (ESI)：399.2183。实施例140：1-[1-(2’-氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇马来 酸盐

[0403]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和2- 氟苯基硼酸制备4-[2-(2’-氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯。
[0404]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氟-联苯-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2’-氟-1，1’- 联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。用10％碳酸钾水溶液 中和化合物，然后使残余物溶于甲醇中。然后加入1当量的马来酸， 浓缩该溶液。用乙醚研磨产物，得到为无色固体的1-[1-(2’-氟-1，1’- 联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇马来酸盐。MS(ESI)m/z 383 ([M+H]+)；C24H31FN2O·C4H4O4·0.50H2O的分析理论值： C，66.25；H，7.15；N，5.52。实测值：C，66.03；H，7.38；N，5.31。实施例141：1-[1-(2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸 盐

[0405]步骤1：将3-噻吩乙酸(1.42g，10.0mmol)在乙酸(10mL)中 的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(3.1g，23mmol，2.3当量)处理，并将该溶 液在室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。用水稀释残余物并搅拌1 小时，经过滤收集生成的固体。在室温下，于真空烘箱中干燥固体10 小时，得到1.51g(72％)为棕色固体的(2，5-二氯噻吩-3-基)乙酸，其即 可用于下一步。MS(ESI)m/z 209/211/213([M-H]-)。
[0406]步骤2：以与实施例1步骤1类似的方法，自2，5-二氯噻 吩-3-乙酸和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)乙酰基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。将产物自乙酸乙酯：己烷中结晶，得到无色固 体。
[0407]步骤3：在氮气下，使二异丙基胺(0.80mL，5.6mmol)在干 燥四氢呋喃(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用滴加的正丁基锂溶 液(1.6M在己烷中，3.5mL，5.6mmol)处理。向该反应物中滴加4-[(2，5- 二氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.7g，4.5mmol)在四氢 呋喃(10mL)中的溶液。在加入完成后，在-78℃下搅拌该溶液0.5小 时，随后借助注射器加入环己酮(0.57mL，5.6mmol)。将溶液搅拌另 外0.5小时。用饱和氯化铵水溶液猝灭反应物并然后温热至室温。用 乙酸乙酯稀释溶液，分离有机相，并用2N盐酸水溶液(1×10mL)洗 涤。经硫酸镁干燥有机提取液并浓缩。经Biotage(FLASH 40M，硅 胶，30％乙酸乙酯/己烷)使残余物层析，得到1.2g(58％)为白色泡沫的 4-[(2，5-二氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 MS(ESI)m/z 477/479/481([M+H])；C21H30Cl2N2O4S的HRMS理论值： 476.1303；实测值(ESI)：477.1362。
[0408]步骤4：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(2，5-二 氯噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2- (2，5-二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS (ESI)m/z 463/465/467([M+H]+)；C21H32Cl2N2O3S的HRMS理论值： 462.1511；实测值(ESI)：463.1594。
[0409]步骤5：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2，5- 二氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (2，5-二氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐并分离，为无 色粉末。MS(ESI)m/z[M+H]+(363/365/367)；C16H24Cl2N2OS·2.00HCl的HRMS理论值：434.0520；实测值(ESI)：363.1035。实施例142：1-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0410]以与实施例141步骤1类似的方法，自2-噻吩乙酸和N- 氯琥珀酰亚胺制备(5-氯噻吩-3-基)乙酸。(该酸被用于参考实施例1- rr)。MS(ES)m/z 175.0([M-H]-)。
[0411]以与实施例1步骤1类似的方法，自(5-氯噻吩-2-基)(1-羟 基环己基)乙酸(参考实施例1-rr)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯 噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 443/445([M+H]+)。
[0412]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(5-氯噻吩-2-基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-氯噻吩-2-基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 329/331([M+H]+)； C16H25ClN2OS·2.00HCl的分析理论值：C，47.83；H，6.77；N，6.97。实测值： C，48.31；H，7.40；N，6.21。实施例143：1-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0413]以与实施例141步骤1类似的方法，自2-噻吩乙酸和N- 溴琥珀酰亚胺制备(5-溴噻吩-3-基)乙酸。(该产物被用于参考实施例 1-ss)。
[0414]以与实施例1步骤1类似的方法，自(5-溴噻吩-2-基)(1-羟 基环己基)乙酸(参考实施例1-ss)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-溴 噻吩-2-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 487/489([M+H]+)。
[0415]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(5-溴噻吩-2-基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-溴噻吩-2-基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 373/375([M+H]+)； C16H25BrN2OS·2.00HCl的分析理论值：C，43.06；H，6.10；N，6.28。实测值： C，43.76；H，6.12；N，5.60。实施例144：1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0416]以与实施例1步骤1类似的方法，自5-氯噻吩-3-乙酸2和 1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯。MS(ES)m/z 289.0([M+H-C4H8]+)；C15H21ClN2O3S的HRMS理 论值：344.0961；实测值(ESI)：345.1018。
[0417]以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[(5-氯噻吩-3-基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和环己酮制备4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 429([M+H]+)； C21H33ClN2O3S的HRMS理论值：428.1900；实测值(ESI)：429.1973。
[0418]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[2-(5-氯噻吩-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(5-氯噻吩-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0419]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(5-氯噻吩-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-氯噻吩-3- 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 329/331 ([M+H]+)；C16H25ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值：400.0910；实测 值(ESI)：329.1444。2Monguzzi，R.；Libassi，G.；Pinza，M.；Pifferi，G.Synthesis of new a- hydrazinoarylacetic acids and derivatives.Farmaco，Edizione Scientifica (1976)，31(8)，549-60
实施例145：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0420]以与实施例1步骤1类似的方法，自5-氯噻吩-3-乙酸和 4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(5-氯-噻吩-3-基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨 基甲酸叔丁基酯。
[0421]以与实施例141步骤3类似的方法，自{1-[2-(5-氯-噻吩-3- 基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯和环己酮制备{1-[2-(5-氯- 噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯。
[0422]以与实施例135步骤2类似的方法，自{1-[2-(5-氯-噻吩-3- 基)(1-羟基环己基)乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯制备{1-[2- (5-氯-噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基 酯。
[0423]以与实施例135步骤4类似的方法，自{1-[2-(5-氯-噻吩-3- 基)(1-羟基环己基)乙基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨 基哌啶-1-基)-1-(5-氯噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 343/345([M+H]+)；C17H27ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值： 414.1066；实测值(ESI)：343.1594。实施例146：1-[1-(1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0424]以与实施例1步骤1类似的方法，自1-苯并噻吩-3-基(1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-tt)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1- [1-(1-苯并噻吩-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS (ESI)m/z 487/489([M+H]+)。
[0425]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[1-[1-(1-苯并噻吩- 3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-苯并噻 吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z[M+H]+ (345)；C20H28N2OS·2.00HCl的HRMS理论值：416.1456；实测值(ESI)： 345.2024。实施例147：1-[1-(3’，4’-二氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0426]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参考实施例135步骤2)和3，4- 二氟苯基硼酸制备4-[2-(3’，4’-二氟-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0427]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氟-联 苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’- 二氟-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z [M+H]+(401)；C24H30F2N2O·2.00HCl的HRMS理论值：472.1860；实 测值(ESI)：401.2378。实施例148：1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0428]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-uu)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-溴苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481/483 ([M+H]+)；C23H33BrN2O4的HRMS理论值：480.1624；实测值(ESI)： 481.1689。
[0429]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(2-溴苯基)(1-羟 基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(2-溴苯基)-2-(1-羟基 环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)； C23H35BrN2O3的HRMS理论值：466.1831；实测值(ESI)：467.1895。
[0430]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4- [(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
[0431]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(3’，4’-二氯-1，1’- 联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (3’，4’-二氯-1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 433.3([M+H]+)；C24H30Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值： 504.1269；实测值(ESI)：433.1797。实施例149：1-[1-(1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0432]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例148步骤2)和苯 基硼酸制备4-[1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯。
[0433]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[1，1’-联苯-2-基)- 2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1，1’-联苯-2- 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 365.4([M+H]+)； C24H32N2O·2.00HCl的HRMS理论值：436.2048；实测值(ESI)： 365.2601。实施例150：1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0434]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例148步骤2)和3- 氯苯基硼酸制备4-[(3’-氯-1，1’-联苯-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪 -1-羧酸叔丁基酯。
[0435]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(3’-氯-1，1’-联苯 -2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯- 1，1’-联苯-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 561/563/565([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值： 470.1658；实测值(ESI)：399.2211。实施例151：1-{1-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基 乙基}环己醇二盐酸盐

[0436]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(2-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例148步骤2)和 3，4-(亚甲二氧基)苯基硼酸制备4-[1-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基苯 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0437]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[1-(1，3-苯并间二 氧杂环戊烯-5-基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备1-{1-[2-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环 己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 409.3([M+H]+)；C25H32N2O3·2.00HCl的 HRMS理论值：480.1946；实测值(ESI)：409.2483。实施例152：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0438]以与实施例135步骤3类似的方法，自{1-[(3-溴苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(参见实施例18步 骤1)和3，4-二氯苯基硼酸制备{1-[(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)(1-羟基 环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 561/563/565([M+H]+)；C30H38Cl2N2O4的HRMS理论值：560.2209；实 测值(ESI)：561.2263。
[0439]以与实施例135步骤2类似的方法，自{1-[(3’，4’-二氯-1，1’- 联苯-3-基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备 {1-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨 基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 547.3([M+H]+)；C30H40Cl2N2O3的HRMS 理论值：546.2416；实测值(ESI)：547.2473。
[0440]以与实施例135步骤3类似的方法，自{1-[2-(3’，4’-二氯- 1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯 制备1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)乙基]环己醇 二盐酸盐。MS(ES)m/z 447.2([M+H]+)；C25H32Cl2N2O·2.00HCl的 HRMS理论值：518.1425；实测值(ESI)：447.1962。实施例153：1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇 二盐酸盐

[0441]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴苯基)(1-羟基环 丁基)乙酸(参考实施例1-j)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-溴苯 基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C21H29BrN2O4的 HRMS理论值：452.1311；实测值(ESI_FT)：453.13746。
[0442]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(3-溴苯基)(1-羟 基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2- (3-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0443]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2- (3’，4’-二氯-联苯-3-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0444]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-联 苯-3-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’，4’- 二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 405.1499([M+H]+)；C22H26Cl2N2·2.00HCl的HRMS理论值：476.0956； 实测值(ESI)：405.1499。实施例154：1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0445]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-甲基-1H-吲哚-3- 基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-xx)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备 4-[(1-羟基环己基)(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ESI)m/z 456([M+H]+)；C26H37N3O4的HRMS理论值： 455.2784；实测值(ESI_FT)：456.28501。
[0446]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(1- 甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-甲基- 1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 342 ([M+H]+)；C21H31N3O·2.00HCl的HRMS理论值：413.2001；实测值 (ESI_FT)：342.25347。实施例155：1-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0447]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-(叔丁基-二甲基-甲 硅烷基)-1H-吲哚-3-基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-yy)和1-哌 嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)- 1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0448]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(1- (叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-1H-吲哚-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯制备1-[1-(1H-吲哚-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 328([M+H]+)；C20H29N3O·2.00HCl的HRMS理论值： 399.1844；实测值(ESI_FT)：328.23696。实施例156：1-[1-(2-氯噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0449]以与实施例141步骤1类似的方法，自2-噻吩乙酸和1当 量的N-氯琥珀酰亚胺制备(2-氯噻吩-3-基)乙酸。MS(ESI)m/z 175/177 ([M+H]+)；以与实施例1步骤1类似的方法，自(2-氯噻吩-3-基)乙酸和1-哌 嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-氯噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 289.0([M+H-C4H8]+)；C15H21ClN2O3S的HRMS理论 值：344.0961；实测值(ESI)：345.1057。
[0450]以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[(2-氯噻吩-3-基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和环己酮制备4-[(2-氯噻吩-3-基)(1-羟 基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0451]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(2-氯噻吩-3-基)(1- 羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(2-氯噻吩-3-基)-2- (1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 429/431 ([M+H]+)；C21H33ClN2O3S的HRMS理论值：428.1900；实测值(ESI)： 429.1967。
[0452]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2-氯噻吩-3- 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2-氯噻吩-3- 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 329/331 ([M+H]+)；C16H25ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值：400.0910；实测 值(ESI)：329.1442。实施例157：1-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0453]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1，1’- 联苯-4-基)乙酸(参考实施例1-zz和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[1，1’- 联苯-4-基(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 479([M+H]+)；C29H38N2O4的分析理论值：C，72.77；H，8.00；N，5.85。实 测值：C，72.69；H，8.39；N，5.80。
[0454]以与实施例13步骤2类似的方法，自4-[1，1’-联苯-4-基(1- 羟基环己基)]乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1，1’-联苯-4-基)- 2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 365([M+H]+)； C24H32N2O·HCl的HRMS理论值：400.2281；实测值(ESI_FT)： 365.25908。实施例158：1-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0455]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-哌 嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例157)制备1-[1-(1，1’-联苯-4-基)-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 379([M+H]+)； C25H34N2O·HCl的HRMS理论值：414.2438；实测值(ESI_FT)： 379.27468。实施例159：1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0456]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-哌 嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例144)制备1-[1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4- 甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 343.2([M+H]+)； C17H27ClN2OS·2.00HCl的HRMS理论值：414.1066；实测值(ESI)： 343.1596。实施例160：1-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0457]步骤1：在氮气下，将4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)(467mg，1.00 mmol)、氰化锌(141mg，1.20mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg， 0.0500mmol)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(55mg，0.100mmol)和锌粉 (16mg，0.25mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于125 ℃下加热直到已消耗所有的起始原料(5小时)。冷却至室温后，加入 水(10mL)和2N氢氧化铵水溶液(5mL)，然后用乙酸乙酯(1×20mL) 提取混合物。用盐水(15mL)洗涤合并的有机提取液，经硫酸钠干燥， 过滤并浓缩，得到棕色固体，将其经快速柱层析法(硅胶，梯度自5％ 乙酸乙酯/己烷-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到345mg(84％)为黄色 固体的4-[2-(3-氰基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ESI)m/z 414([M+H]+)；C24H35N3O3的HRMS理论值： 413.2678；实测值(ESI)：414.2745。
[0458]步骤2：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3- 氰基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氰 基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 314 ([M+H]+)；C19H27N3O·2.00HCl的HRMS理论值：385.1688；实测值(ESI)： 314.2225。实施例161：1-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐 酸盐

[0459]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氰基苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇(参见实施例160)制备1-[1-(3-氰基苯基)-2-(4-甲基哌嗪 -1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 328.2([M+H]+)； C20H29N3O·2.00HCl的HRMS理论值：399.1844；实测值(ESI)： 328.2383。实施例162：1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0460]步骤1：在氮气下，将4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)(141mg，0.300 mmol)、三丁基(乙烯基)锡(114mg，0.360mmol，1.2当量)和四重(三苯 基膦)钯(17mg，0.015mmol，5mol％)在甲苯(3mL)中的混合物于回流 下加热，直到已消耗全部起始原料并且出现黑色的钯沉淀(1-2小时)。 通过Celite_过滤并经快速柱层析法(硅胶，梯度自0％乙酸乙酯/己烷 -10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到111mg(90％)为粘稠无色油状物的 4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS (ES)m/z 415.4([M+H]+)；C25H38N2O3的HRMS理论值：414.2882；实 测值(ESI)：415.2966。
[0461]步骤2：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟 基环己基)-2-(3-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪 -1-基-1-(3-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 315 ([M+H]+)；C20H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值：386.1892；实测值(ESI)： 315.242。实施例163：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0462]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-溴苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-h)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-溴苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481/483 ([M+H]+)；C23H33BrN2O4的分析理论值：C，57.38；H，6.91；N，5.82。实测 值：C，57.06；H，6.69；N，5.73。
[0463]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(4-溴苯基)(1-羟 基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基 环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467/469([M+H]+)。
[0464]以与实施例162步骤1类似的方法，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4- 乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 415.4 ([M+H]+)；C25H38N2O3的HRMS理论值：414.2882；实测值(ESI)： 415.2975。
[0465]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己 基)-2-(4-乙烯基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1-基- 1-(4-乙烯基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 315.3([M+H]+)； C20H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值：386.1892；实测值(ESI)： 315.2424。实施例164：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0466]以与实施例162步骤1类似的方法，采用(1-丙炔基)三丁 基锡，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (参见实施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-丙-1-炔基苯基) 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 427([M+H]+)；C26H38N2O3的HRMS理论值：426.2882；实测值(ESI)：427.2945。
[0467]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己 基)-2-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1- 基-1-(4-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327 ([M+H]+)；C21H30N2O·2.00HCl的HRMS理论值：398.1892；实测值(ESI)： 327.2425。实施例165：1-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0468]步骤1：以与实施例135步骤3类似的方法，使用2-氯苯 基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯(参见实施例163步骤2)制备4-[2-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基 环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 499([M+H]+)； C29H39ClN2O3的HRMS理论值：498.2649；实测值(ESI)：499.2745。
[0469]步骤2：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氯 -1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- [1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 399([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：470.1658； 实测值(ESI)：399.2200。实施例166：1-[1-(3’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0470]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氟苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见 实施例163步骤2)制备4-[2-(3’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基) 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 483([M+H]+)。
[0471]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氟-1，1’-联 苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氟- 1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 383.3 ([M+H]+)；C24H31FN2O·2.00HCl的HRMS理论值：454.1954；实测值 (ESI)：383.2494。实施例167：1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0472]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氯苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见 实施例163步骤2)制备4-[2-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基) 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 499.3([M+H]+)；C29H39ClN2O3的HRMS理论值：498.2649；实测值(ESI)：499.2738。
[0473]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氯-1，1’-联 苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯- 1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399/401([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：470.1658； 实测值(ESI)：399.2211。实施例168：1-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二 盐酸盐

[0474]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氰基苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见 实施例163步骤2)制备4-[2-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基) 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 490([M+H]+)。
[0475]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氰基-1，1’- 联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’- 氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 390.3([M+H]+)；C25H31N3O·2.00HCl的HRMS理论值：461.2001；实 测值(ESI)：390.2532。实施例169：1-[1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二 盐酸盐

[0476]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-硝基苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见 实施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基) 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 510.3([M+H]+)。
[0477]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己 基)-2-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’- 硝基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 410.3([M+H]+)；C24H31N3O3·2.00HCl的HRMS理论值：481.1899；实 测值(ESI)：410.2452。实施例170：1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0478]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-甲氧基苯基硼 酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参 见实施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3’-甲氧基-1，1’-联苯 -4-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 495.4([M+H]+)。
[0479]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己 基)-2-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 395.4([M+H]+)；C25H34N2O2·2.00HCl的HRMS理论值：466.2154； 实测值(ESI)：395.2697。实施例171：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0480]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-三氟甲氧基苯 基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯(参见实施例163步骤2)制备4-{2-(1-羟基环己基)-2-[3’-(三氟甲氧 基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 549.4 ([M+H]+)。
[0481]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-{2-(1-羟基环己 基)-2-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 449.3([M+H]+)；C25H31F3N2O2·2.00HCl的HRMS 理论值：520.1871；实测值(ESI)：449.2389。实施例172：1-[1-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0482]以与实施例135步骤3类似的方法，使用4-氯苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见 实施例163步骤2)制备4-[2-(4’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基) 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 499([M+H]+)。C29H39ClN2O3的HRMS理论值：498.2649；实测值(ESI)：499.2718。
[0483]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-氯-1，1’-联 苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4’-氯- 1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 399 ([M+H]+)；C24H31ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：470.1658；实测值 (ESI)：399.2209。实施例173：1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0484]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3，4-二氯苯基硼 酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参 见实施例163步骤2)制备4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基 环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 533/535/537([M+H]+)。 C29H38Cl2N2O3的HRMS理论值：532.2259；实测值(ESI)：533.2329。
[0485]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’- 联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 433([M+H]+)；C24H30Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值： 504.1269；实测值(ESI)：433.1793。实施例174：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0486]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-噻吩硼酸，自 4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实 施例163步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-噻吩-3-基苯基)乙基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.3([M+H]+)。C27H38N2O3S的 HRMS理论值：470.2603；实测值(ESI)：471.2678。
[0487]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己 基)-2-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1- 基-1-(4-噻吩-3-基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 371([M+H]+)； C22H30N2OS·2.00HCl的HRMS理论值：442.1612；实测值(ESI)： 371.2144。实施例175：1-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0488]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例165)制备1-[1-(2’-氯-1，1’-联苯-4- 基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 413/415 ([M+H]+)。C25H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：484.1815；实测值 (ESI)：413.2365。实施例176：1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0489]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例167)制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4- 基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 413/415 ([M+H]+)。C25H33ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：484.1815；实测值 (ESI)：413.2347。实施例177：1-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0490]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-氰基-1，1’-联苯-4- 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例168)制备1-[1-(3’-氰基-1，1’- 联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 404([M+H]+)。C26H33N3O·2.00HCl的HRMS理论值：475.2157；实测 值(ESI)：404.2708。实施例178：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0491]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4- 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例169)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-(3’-硝基-1，1’-联苯-4-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 424 ([M+H]+)。C25H33N3O3·2.00HCl的HRMS理论值：495.2055；实测值 (ESI)：424.2603。实施例179：1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0492]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-甲氧基-1，1’-联苯- 4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例170)制备1-[1-(3’-甲氧基- 1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 409([M+H]+)。C26H36N2O2·2.00HCl的HRMS理论值：480.2310； 实测值(ESI)：409.2844。实施例180：1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0493]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(4-溴苯基)(1-羟基 环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例163步骤1)制备1- [1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 367/369 ([M+H]+)。C18H27BrN2O·2.00HCl的HRMS理论值：438.0840；实测 值(ESI)：367.1365。
[0494]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(4-溴苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇制备1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇。MS(ESI)m/z 381/383([M+H]+)。C19H29BrN2O的HRMS理论值： 380.1463；实测值(ESI)：381.1525。
[0495]以与实施例135步骤3类似的方法，使用4-氟苯基硼酸， 自1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(4’-氟- 1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。盐的形 成：将1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇在 乙醚(2mL)中的溶液用氯化氢在二_烷中的4N溶液(1mL)处理并在 冰箱中贮存16小时。收集生成的结晶，用乙醚洗涤并真空干燥，得 到1-[1-(4’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 397([M+H]+)；C25H33FN2O·2.00HCl的HRMS理论 值：468.2110；实测值(ESI)：397.2639。实施例181：1-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0496]以与实施例135步骤3类似的方法，使用4-甲苯基硼酸， 自1-[1-(4-溴苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇(参见实施例180 步骤3)制备1-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环 己醇二盐酸盐。盐的形成：将1-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基]环己醇在乙醚(2mL)中的溶液用氯化氢在二_烷中的 4N溶液(1mL)处理，并在冰箱中贮存16小时。收集生成的结晶， 用乙醚洗涤并真空干燥，得到1-[1-(4’-甲基-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 393([M+H]+)； C26H36N2O·2.00HCl的HRMS理论值：464.2361；实测值(ESI)： 393.2913。实施例182：1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐 酸盐

[0497]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-溴苯基)(1-羟基环 丁基)乙酸(参考实施例1-ww)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(4-溴苯 基)(1-羟基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 453/455 ([M+H]+)。
[0498]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(4-溴苯基)(1-羟 基环丁基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基 环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 439/441([M+H]+)。
[0499]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-氯苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备 4-[2-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 471.3([M+H]+)；C27H35CIN2O3的HRMS理论值： 470.2336；实测值(ESI)：471.2405。
[0500]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-氯-1，1’-联 苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3’-氯- 1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 371.3 ([M+H]+)；C22H27ClN2O·2.00HCl的HRMS理论值：442.1345；实测值 (ESI)：371.1897。实施例183：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基} 环丁醇二盐酸盐

[0501]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3-三氟甲氧基苯 基硼酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯(参见实施例182步骤2)制备4-{2-(1-羟基环丁基)-2-[3’-(三氟甲氧 基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 521.4 ([M+H]+)；C28H35F3N2O4的HRMS理论值：520.2549；实测值(ESI)： 521.2639。
[0502]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-{2-(1-羟基环丁 基)-2-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 421.3([M+H]+)；C23H27F3N2O2·2.00HCl的HRMS 理论值：492.1558；实测值(ESI)：421.2097。实施例184：1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇 二盐酸盐

[0503]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3，4-二氯苯基硼 酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参 见实施例182步骤2)制备4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基 环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 505.3([M+H]+)； C27H34Cl2N2O3的HRMS理论值：504.1946；实测值(ESI)：505.2036。
[0504]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-1，1’- 联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 405.3([M+H]+)；C22H26Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值： 476.0956；实测值(ESI)：405.1486。实施例185：1-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇 二盐酸盐

[0505]以与实施例135步骤3类似的方法，使用3，5-二氯苯基硼 酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参 见实施例182步骤2)制备4-[2-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基 环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 505.2([M+H]+)； C27H34Cl2N2O3的HRMS理论值：504.1946；实测值(ESI)：505.2007。
[0506]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，5’-二氯-1，1’- 联苯-4-基)-2-(1-羟基环丁基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 405.2([M+H]+)；C22H26Cl2N2O·2.00HCl的HRMS理论值： 476.0956；实测值(ESI)：405.151。实施例186：1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0507]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌 啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备 ((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基 甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。
[0508]以与实施例13步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环 己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论值： 401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2406。实施例187：1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0509]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌 啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备 ((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基 甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。
[0510]以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值：387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)： 387.2248。实施例188：1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0511]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1- 基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例187)制备1-{2- [(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H的HRMS理论值： 415.25724；实测值(ESI，[M+H]+)：415.2596。实施例189：1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0512]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(S)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌 啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备 ((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基 甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。
[0513]以与实施例13步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环 己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论值： 401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2419。实施例190：1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0514]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(S)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨基哌 啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制备 ((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基 甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 501.1。
[0515]以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值：387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)： 387.2248。实施例191：1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0516]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1- 基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例190)制备1-{2- [(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H的HRMS理论值： 415.25724；实测值(ESI，[M+H]+)：415.2549。实施例192：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1- 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0517]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基 氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926) 制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基} 氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。
[0518]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3- 氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS m/z 457；C27H37ClN2O2+H的HRMS理论值：457.26218； 实测值(ESI，[M+H]+)：457.2622。实施例193：1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0519]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(R)-(+)-3-叔丁氧基羰基 氨基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926) 制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基} 氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。
[0520]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)- 3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐 酸盐。MS m/z 443；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值：443.24653； 实测值(ESI，[M+H]+)：443.2487。实施例194：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0521]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基哌啶-1- 基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例193)制备1-{1- [4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C28H39ClN2O2+H的HRMS理论值： 471.27783；实测值(ESI，[M+H]+)：471.2767。实施例195：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0522]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(S)-(+)1-3-叔丁氧基羰基氨 基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制 备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨 基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。
[0523]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3- 氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS m/z 457；C27H37ClN2O2+H的HRMS理论值：457.26218； 实测值(ESI，[M+H]+)：457.2619。实施例196：1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0524]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(S)-(+)-3-叔丁氧基羰基氨 基哌啶(Moon，S.；Lee，S.，Synth.Commun.1998，28(21)，3919-3926)制 备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨 基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 557.1。
[0525]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)- 3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3S)-3-氨基哌啶-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS m/z 443；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值：443.24653；实 测值(ESI，[M+H]+)：443.2482。实施例197：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0526]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基哌啶-1- 基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例196)制备1-{1- [4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐。C28H39ClN2O2+H的HRMS理论值：471.27783；实测值(ESI， [M+H]+)：471.2766。实施例198：1-1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0527]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制 备{(3S)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔 丁基酯。MS(ES)m/z 437.0。
[0528]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(3-氯苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-氯苯 基)-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 337.2；C19H29ClN2O+H的HRMS理论值：337.20467；实测值(ESI， [M+H]+)：337.2034。实施例199：1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0529]以与实施例36类似的方法，自1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3S)-3-(甲 基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇(参见实施例198)制备1-{1-(3-氯苯 基)-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ES)m/z 351.1；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值：351.22031；实测值 (ESI，[M+H]+)：351.2189。实施例200：1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0530]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1-a)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制 备{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔 丁基酯。MS m/z 437。
[0531]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(3-氯苯 基)-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 337.1；C19H29ClN2O+H的HRMS理论值：337.20467；实测值(ESI， [M+H]+)：337.2043。实施例201：1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0532]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基环 己基)乙酸(参考实施例1a)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制 备{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔 丁基酯。MS m/z 437。
[0533]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(3-氯苯基)(1- 羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3- 氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 323；C18H27ClN2O+H的HRMS理论值：323.18901；实测值(ESI，[M+H]+)： 323.1895。实施例202：1-{1-(3-氯苯基)-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0534]以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇(参见实施例201)制备1-{1-(3-氯苯基)-2- [(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 351；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值：351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)： 351.2193。实施例203：1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0535]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1q)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS m/z 437。
[0536]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环 己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)- 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 353；C23H32N2O+H的HRMS理论值：353.25929；实测值(ESI， [M+H]+)：353.2582。实施例204：1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0537]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1q)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3S)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS m/z 437。
[0538]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环己 基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)-3- 氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339；C22H30N2O+H的HRMS理论值：339.24364；实测值(ESI，[M+H]+)： 339.2441。实施例205：1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0539]以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例204)制备1-[2-[(3S)-3-(二甲基 氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 367.1；C24H34N2O+H的HRMS理论值：367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)： 367.2729。实施例206：1-[2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0540]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-e)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 453.2。
[0541]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环 己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)- 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 353；C23H32N2O+H的HRMS理论值：353.25929；实测值(ESI， [M+H]+)：353.2589。实施例207：1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0542]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-e)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3S)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 453.2。
[0543]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(1-羟基环己 基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3S)-3- 氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339；C22H30N2O+H的HRMS理论值：339.24364；实测值(ESI，[M+H]+)： 339.2421。实施例208：1-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0544]以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇(参见实施例207)制备1-[2-[(3S)-3-(二甲基 氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 367.1；C24H34N2O+H的HRMS理论值：367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)： 367.275。实施例209：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷- 1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0545]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基 氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基] 吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.0。
[0546]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3- 氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 443.1；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值： 443.24653；实测值(ESI，[M+H]+)：443.2449。实施例210：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐

[0547]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基 氨基)吡咯烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基] 吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543。
[0548]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基)- 3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 429.0；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值： 429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)：429.232。实施例211：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯 烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0549]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例210)制备1-{1- [4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 457.0；C27H37ClN2O2+H的HRMS理论值： 457.26218；实测值(ESI，[M+H]+)：457.2636。实施例212：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0550]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟 基环己基)乙酸(参考实施例1n)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯 烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基} 氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.0。
[0551]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基) 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 409.1；C26H36N2O2+H的HRMS理论值： 409.28550；实测值(ESI，[M+H]+)：409.2841。实施例213：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0552]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-苄氧基苯基)(1-羟 基环己基)乙酸(参考实施例1n)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯 烷制备{(3S)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基} 氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.0。
[0553]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[[4-(苄氧基) 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 395.1；C25H34N2O2+H的HRMS理论值：395.26985； 实测值(ESI，[M+H]+)：395.2696。实施例214：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0554]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例213)制备1-{1-[4-(苄 氧基)苯基]-2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 423.1；C27H38N2O2+H的HRMS理论值：423.30115； 实测值(ESI，[M+H]+)：423.302。实施例215：1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0555]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1f)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基) 吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯 烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0。
[0556]以与实施例13步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环 己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制 备1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 387.1；C20H29F3N2O2+H的HRMS理 论值：387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)：387.2255。实施例216：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐

[0557]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1f)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基) 吡咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯 烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0。
[0558]以与实施例1步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ESI)m/z 373；C19H27F3N2O2+H的HRMS理论值： 373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)：373.2106。实施例217：1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0559]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例216)制备1-{2- [(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论值： 401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2413。实施例218：1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0560]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1f)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基) 吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯 烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0。
[0561]以与实施例13步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环 己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制 备1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐。MS m/z 387；C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值： 387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)：387.225。实施例219：1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0562]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡 咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例218)制备 1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H的HRMS理论 值：401.24159；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2397。实施例220：1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0563]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡 咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷- 3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.1。
[0564]以与实施例13步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环 己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 371；C20H29F3N2O+H的HRMS理论值： 371.23102；实测值(ESI，[M+H]+)：371.2293。实施例221：1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0565]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3S)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡 咯烷制备((3S)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷- 3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.1。
[0566]以与实施例1步骤2类似的方法，自((3S)-1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 357；C19H27F3N2O+H的HRMS理论值：357.21537； 实测值(ESI，[M+H]+)：357.2139。实施例222：1-{2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0567]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例221)制备1-{2- [(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ES)m/z 385.1；C21H31F3N2O+H的HRMS理论值： 385.24667；实测值(ESI，[M+H]+)：385.2454。实施例223：1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0568]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡 咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷- 3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.0。
[0569]以与实施例13步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环 己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 371.1；C20H29F3N2O+H的HRMS理论值： 371.23102；实测值(ESI，[M+H]+)：371.2296。实施例224：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0570]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲基)苯基]乙酸(参考实施例1m)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡 咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷- 3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 471.0。
[0571]以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 357.1；C19H27F3N2O+H的HRMS理论值：357.21537； 实测值(ESI，[M+H]+)：357.2154。实施例225：1-{2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0572]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例224)制备1-{2- [(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 385；C21H31F3N2O+H的HRMS理论值： 385.24667；实测值(ESI，[M+H]+)：385.2454。参考实施例2-a：烷基化反应：酸中间体的制备
[573]在氮气下，使二异丙基胺(1.80mL，12.9mmol)在干燥四氢 呋喃(6mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用滴加的正丁基锂溶液(2.4M 在己烷中，5.4mL，12.9mmol)处理。使生成的溶液温热至0℃并搅拌 15分钟。使溶液再次冷却至-78℃，然后通过套管用3-氯苯乙酸(1.0g， 5.9mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液处理。然后使反应物温热至25 ℃，同时搅拌45分钟，然后再次冷却至-78℃。然后通过注射器加入 环戊基溴(0.76mL，7.1mmol)，然后在-78℃下搅拌生成的混合物1小 时。使反应混合物温热至室温并然后搅拌过夜。然后通过加入饱和 氯化铵水溶液猝灭反应物，随后真空除去四氢呋喃。使生成的残余 物溶于2N氢氧化钠水溶液(30mL)中并用乙酸乙酯(1×15mL)洗涤。 然后加入2N盐酸水溶液将水层酸化至pH＝1。用乙酸乙酯(3×15mL) 提取产物，经硫酸镁干燥合并的有机提取液，真空浓缩并经Biotage Horizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-40％EtOAc/己 烷)纯化产物，得到1.08g(79％)为澄明油状物的(3-氯苯基)(环戊基) 乙酸。C13H15ClO2-H的HRMS理论值：237.06823；实测值(ESI，[M-H]-)： 237.0682。
ss)以类似的方法，自3-氯苯乙酸和环己基溴制备(3-氯苯基)(环 己基)乙酸。C14H17ClO2-H的HRMS理论值：251.0817；实测值(ESI， [M-H]-)：251.0849。
tt)以类似的方法，自3-氯苯乙酸和环庚基溴制备(3-氯苯基)(环 庚基)乙酸。C15H19ClO2-H的HRMS理论值：265.0974；实测值(ESI， [M-H]-)：265.0985。
uu)以类似的方法，自3-氯苯乙酸和环己烯氧化物制备(3-氯苯 基)(2-羟基环己基)乙酸。C14H17ClO3-H的HRMS理论值：267.0766； 实测值(ESI，[M-H]-)：267.0779。
实施例226：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪二盐酸盐

[0574]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环戊基)乙 酸(参考实施例2-a)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环戊基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C22H31ClN2O3+H的HRMS理论值： 407.2123；实测值(ESI，[M+H]+)：407.2094。
[0575]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(环戊基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]哌嗪 二盐酸盐。C17H25ClN2+H的HRMS理论值：293.17845；实测值(ESI， [M+H]+)：293.1776。实施例227：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐

[0576]以与实施例24类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基 乙基]哌嗪(参见实施例226)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-4-甲 基哌嗪二盐酸盐。MS(ES)m/z 307.2；C18H27ClN2+H的HRMS理论 值：307.19410；实测值(ESI，[M+H]+)：307.1935。实施例228：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐

[0577]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环戊基)乙 酸(参考实施例2-a)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环戊基)乙 酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。C23H33ClN2O3+H的HRMS理论 值：421.2280；实测值(ESI，[M+H]+)：421.2269。
[0578]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(环戊 基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊 基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 321.2；C19H29ClN2+H的HRMS理论值：321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)：321.2088。实施例229：1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐 酸盐

[0579]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊基 乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例228)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环戊 基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 335.2； C20H31ClN2+H的HRMS理论值：335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)： 335.2243。实施例230：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪二盐酸盐

[0580]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环己基)乙 酸(参考实施例2-b)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环己基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。C23H33ClN2O3+H的HRMS理论值： 421.2280；实测值(ESI，[M+H]+)：421.2261。
[0581]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(环己基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]哌嗪 二盐酸盐。C18H27ClN2+H的HRMS理论值：307.19410；实测值(ESI， [M+H]+)：307.1943。实施例231：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐

[0582]以与实施例24类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基 乙基]哌嗪(参见实施例230)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-4-甲 基哌嗪二盐酸盐。MS(ES)m/z 321.2；C19H29ClN2+H的HRMS理论 值：321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)：321.2108。实施例232：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐

[0583]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环己基)乙 酸(参考实施例2-b)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环己基) 乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。C24H35ClN2O3+H的HRMS理 论值：435.2436；实测值(ESI，[M+H]+)：435.2422。
[0584]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(环己 基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己 基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 335.3；C20H31ClN2+H的HRMS理论值：335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)：335.2245。实施例233：1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐 酸盐

[0585]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基 乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例232)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环己 基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。C21H33ClN2+H的HRMS理 论值：349.24105；实测值(ESI，[M+H]+)：349.2422。实施例234：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪二盐酸盐

[0586]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环庚基)乙 酸(参考实施例2-c)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(3-氯苯基)(环庚基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 379。
[0587]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(环庚基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]哌嗪 二盐酸盐。MS(ES)m/z 321.2；C19H29ClN2+H的HRMS理论值： 321.20975；实测值(ESI，[M+H]+)：321.2105。实施例235：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-4-甲基哌嗪二盐酸盐

[0588]以与实施例24类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基 乙基]哌嗪(参见实施例234)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-4-甲 基哌嗪二盐酸盐。MS(ES)m/z 335.2；C20H31ClN2+H的HRMS理论 值：335.22540；实测值(ESI，[M+H]+)：335.2253。实施例236：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐

[0589]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(环庚基)乙 酸(参考实施例2-c)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯基)(环庚基)乙 酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS m/z 449。
[0590]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(环庚 基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚 基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 349.2；C21H33ClN2+H的HRMS理论值：349.24105；实测值(ESI，[M+H]+)：349.2412。实施例237：1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐 酸盐

[0591]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚基 乙基]-N-甲基哌啶-4-胺(参见实施例236)制备1-[2-(3-氯苯基)-2-环庚 基乙基]-N，N-二甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ES)m/z 363.3； C22H35ClN2+H的HRMS理论值：363.25670；实测值(ESI，[M+H]+)： 363.2578。实施例238：2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0592]步骤1：将(3-氯苯基)(2-羟基环己基)乙酸(参考实施例2- d)(1.25g，4.66mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)_六氟磷酸 盐(3.1g，7.0mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.87g，4.66mmol)在二氯 甲烷(12mL)中的溶液用三乙胺(0.98mL，7.0mmol)处理。使反应物在 25℃下搅拌16小时，之后真空除去溶剂，经Biotage Horizon(FLASH 40M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-25％EtOAc/己烷)纯化产物， 得到0.97g(83％)为澄明油状物的内酯，3-(3-氯苯基)六氢-1-苯并呋 喃-2(3H)-酮。C14H15ClO2+H的HRMS理论值：251.0861；实测值(ESI， [M+H]+)：251.0844。
[0593]步骤2：在氮气下，使3-(3-氯苯基)六氢-1-苯并呋喃-2(3H)- 酮(540mg，2.19mmol)在干燥四氢呋喃(7mL)中的溶液冷却至-78℃， 然后用滴加DiBAL溶液(1.0M在甲苯中，3.07mL，3.07mmol)处理。 使生成的溶液在-78℃下搅拌2小时，之后用1M硫酸水溶液处理反 应物以溶解沉淀的盐。使反应混合物温热至室温并在乙醚和水之间 分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤有机层，经硫酸镁干 燥并真空浓缩。经Biotage Horizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％ EtOAc/己烷-35％EtOAc/己烷)纯化粗品产物，得到0.38g(69％)为 白色泡沫状物的内半缩醛3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇。 C14H17ClO2-H的HRMS理论值：251.0817；实测值(ESI，[M-H]-)： 251.0835。
[0594]步骤3：将3-(3-氯苯基)八氢-1-苯并呋喃-2-醇(175mg，0.69 mmol)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯(128mg，0.69mmol)在二氯乙烷(3mL) 中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(220mg，1.04mmol)处理。使反应物 在室温下搅拌16小时。然后用二氯甲烷稀释反应物并用饱和氯化铵 水溶液洗涤(3次)。经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩，经Biotage Horizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％EtOAc/己烷-30％EtOAc/己 烷)纯化产物。使该物质溶于甲醇(0.5mL)中，并先后用盐酸的饱和甲 醇溶液(0.5mL)和乙醚处理。在冰箱中结晶16小时后，收集生成的 固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到250mg(83％)为白色固体的2- [1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。C18H27ClN2O+H的 HRMS理论值：323.18901；实测值(ESI，[M+H]+)：323.1891。实施例239：2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐

[0595]以与实施例238步骤3类似的方法，自3-(3-氯苯基)八氢- 1-苯并呋喃-2-醇(参见实施例238步骤2)和N-boc-4-氨基哌啶制备2- [2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。 C19H29ClN2O+H的HRMS理论值：337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)： 337.2031。实施例240：1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4- 醇盐酸盐

[0596]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和4-羟基哌啶制备1-{(1-羟基环 己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-醇。MS(ES)m/z 402.0。
[0597]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1-羟基环己基)[3- (三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-醇制备1-{2-(1-羟基环己基)-2-[3- (三氟甲氧基)苯基]乙基}哌啶-4-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 388.0； C20H28F3NO3+H的HRMS理论值：388.20995；实测值(ESI，[M+H]+)： 388.2103。实施例241：1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4- 醇盐酸盐

[0598]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和4-羟基哌啶制备1-[[4-(苄 氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-醇。MS(ES)m/z 458.0。
[0599]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[[4-(苄氧基)-3-氯 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-醇制备1-[2-[4-(苄氧基)-3-氯苯 基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌啶-4-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 444.1； C26H34ClNO3+H的HRMS理论值：444.23055；实测值(ESI，[M+H]+)： 444.2316。实施例242：1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环 己醇盐酸盐

[0600]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和4-甲氧基哌啶(Baker，W.R.； Fung，A.K.I，Kleinhart，H.D et al.J.Med.Chem.1992，35(10)，1722-1734) 制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环 己醇。MS m/z 379。
[0601]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯 苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-[4-(苄氧 基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐。C27H36ClNO3+H的HRMS理论值：458.24620；实测值(ESI，[M+H]+)： 458.2443。
实施例243：1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0602]使外消旋4-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基} 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例23步骤1)以约50mg/mL的浓度溶 于甲醇中。将生成的溶液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积为 750μl。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临 界流体层析条件下，采用分析型超临界流体色谱仪(Berger Instruments， Inc.Newark，DE USA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID 柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。SFC仪：                Berger MultiGram PrepSFC(Berger
                       Instruments.Inc.Newark，DE 19702)
柱：                   Chiralpak AD-H；5u；250mm L×20
                       mm ID(Chiral Technologies，Inc，
                       Exton，PA，USA)
柱温：                 35℃
SFC改性剂：             10％EtOH
流速：                  50mL/分钟
出口压力：              100巴
检测器：                UV在220nm
在峰1分离4-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.2；C24H33F3N2O5+H的 HRMS理论值：487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)：487.2428；[α]D25＝+23° (c＝0.00116G/ML，EtOH)。
在峰2分离4-{(2S)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 487；C24H33F3N2O5+H的 HRMS理论值：487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)，[α]D25＝-19°(c＝0.0112 G/ML，MeOH)。
[0603]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(2R)-2-(1-羟基环 己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- {(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ES)m/z 373.2；C19H27F3N2O2+H的HRMS理论值：373.21029；实测 值(ESI，[M+H]+)：373.2094；[α]D25＝+2.2°(c＝0.0099G/ML，MeOH)。实施例244：1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0604]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(2S)-2-(1-羟基环 己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施 例243)制备1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ES)m/z 373.1；C19H27F3N2O2+H的HRMS理论值： 373.21029；实测值(ESI，[M+H]+)：373.2102。实施例245：1-{(1S)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0605]以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例243)制备1-{(1S)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 387.2；C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值：387.22594；实测值(ESI， [M+H]+)：387.2249。实施例246：1-{(1R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0606]以与实施例24类似的方法，自1-{(1R)-2-哌嗪-1-基-1-[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例244)制备1-{(1R)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。C20H29F3N2O2+H的HRMS理论值：387.22594；实测值(ESI，[M+H]+)： 387.2269。
实施例247：1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0607]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯- 3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例135)制备1-[1-(3’，4’-二氯- 1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 447；C25H32Cl2N2O+H的HRMS理论值：447.19699；实测值(ESI， [M+H]+)：447.1979。实施例248：1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0608]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和3- 三氟甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环 己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0609]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’-三氟甲氧 基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2- 哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐。 MS(ESI)m/z 449；C25H31F3N2O2+H的HRMS理论值：449.24159；实 测值(ESI，[M+H]+)：449.2434。实施例249：1-{2-哌嗪-1-基-1-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0610]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和4- 三氟甲基苯基硼酸制备4-[2-(4’-三氟甲基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基) 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0611]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-三氟甲基- 联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌 嗪-1-基-1-[4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 433；C25H31F3N2O+H的HRMS理论值：433.24667；实测值(ESI， [M+H]+)：433.2474。实施例250：1-[1-(3’，4’-二甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环 己醇二盐酸盐

[0612]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例135步骤2)和 3’，4’-二甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(3’，4’-二甲氧基-联苯-3-基)-2-(1-羟 基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0613]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二甲氧 基-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (3’，4’-二甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 425；C26H36N2O3+H的HRMS理论值：425.28042；实测值(ESI， [M+H]+)：425.2801。实施例251：1-{1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1- 基乙基}环己醇二盐酸盐

[0614]步骤1：以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-溴-4-甲氧 基苯基)(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-1)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制 备4-[(3-溴-4-甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
[0615]步骤2：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(3-溴-4- 甲氧基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3- 溴-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0616]步骤3：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴- 4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和3-三氟 甲氧基苯基硼酸制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(6-甲氧基-3’-三氟甲氧基- 联苯-3-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0617]步骤4：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟 基-环己基)-2-(6-甲氧基-3’-三氟甲氧基-联苯-3-基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯制备1-{1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪 -1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 479；C26H33F3N2O3+H的 HRMS理论值：479.25215；实测值(ESI，[M+H]+)：479.2529。实施例252：1-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙 基]环己醇二盐酸盐

[0618]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧 基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例251 步骤2)和3，4-二氯苯基硼酸制备4-[2-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯- 3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 563； C30H40Cl2N2O4的HRMS理论值：562.2365；实测值(ESI，[M+H]+)： 563.2471。
[0619]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3’，4’-二氯-6- 甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备1-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463；C25H32Cl2N2O2+H的HRMS理论值： 463.19191；实测值(ESI，[M+H]+)：463.1933。实施例253：1-{1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基 乙基}环己醇二盐酸盐

[0620]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧 基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例251 步骤2)和4-三氟甲基苯基硼酸制备4-[2-(4’-三氟甲基-6-甲氧基-1，1’- 联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0621]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4’-三氟甲基- 6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 制备1-{1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-哌嗪-1-基乙基} 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463；C26H33F3N2O2+H的HRMS理论 值：463.25724；实测值(ESI，[M+H]+)：463.256。实施例254：1-[1-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二 盐酸盐

[0622]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(3-溴-4-甲氧 基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例251 步骤2)和苯基硼酸制备4-[2-(6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(1-羟基环己 基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0623]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(6-甲氧基-1，1’- 联苯-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(6- 甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 395.2；C25H34N2O2+H的HRMS理论值：395.2695；实测值(ESI， [M+H]+)：395.2693。实施例255：1-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪- 1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0624]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，4’-二氯-6-甲氧基- 1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例252)制备1-[1- (3’，4’-二氯-6-甲氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇 二盐酸盐。MS(ES)m/z 477.2；C26H34Cl2N2O2+H的HRMS理论值： 477.20756；实测值(ESI，[M+H]+)：477.2064。实施例256：1-[1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0625]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-三氟甲氧基-6-甲 氧基-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例251)制备1- [1-[6-甲氧基-3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 493；C27H35F3N2O3+H的HRMS理论值： 493.26780；实测值(ESI，[M+H]+)：493.2692。实施例257：1-[1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0626]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(6-甲氧基-4’-(三氟甲 基)-1，1’-联苯-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例253)制备1- [1-[6-甲氧基-4’-(三氟甲基)-1，1’-联苯-3-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐。MS m/z 477；C27H35F3N2O2+H的HRMS理论值： 477.27289；实测值(ESI，[M+H]+)：477.2728。实施例258：1-[(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0627]通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)自 4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参 见实施例144)分离4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1- 羧酸R-叔丁基酯。洗脱时间＝9.9分钟，(-)-CD。
[0628]以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1- [(1R)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。 [α]D25＝-15°(c＝0.0092G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z 343.1627； C17H27ClN2OS+H的HRMS理论值：343.16108；实测值(ESI，[M+H]+)： 343.1627。实施例259：1-[(1S)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0629]通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)， 自4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (参见实施例144)分离4-[2-(5-氯噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌 嗪-1-羧酸S-叔丁基酯。洗脱时间＝11.8分钟，(+)-CD。
[0630]以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1- [(1S)-1-(5-氯噻吩-3-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。 [α]D25＝+16°(c＝0.0081G/ML，MeOH)；MS(ESI)m/z 343； C17H27ClN2OS+H的HRMS理论值：343.16108；实测值(ESI，[M+H]+)： 343.1606。实施例260：1-[1-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0631]步骤1：以与实施例1步骤1类似的方法，自5-氯苯并噻 吩-3-乙酸和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)乙酰 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 395.0；C19H23ClN2O3S的HRMS 理论值：394.1118；实测值(ESI，[M+H]+)：395.1201。
[0632]步骤2：以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[(5-氯-1- 苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(5-氯-1-苯并噻吩 -3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0633]步骤3：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(5-氯-1- 苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4- [(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
[0634]步骤4：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(5-氯-1- 苯并噻吩-3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐，并分离为 无色粉末。MS m/z 379；C20H27ClN2OS+H的HRMS理论值：379.16108； 实测值(ESI，[M+H]+)：379.1607。实施例261：1-[1-(1-苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0635]步骤1：使苯并[b]噻吩-2-甲醛(1.0g，6.17mmol)和四溴化 碳(3.1g，9.25mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至0℃。滴加三 苯基膦(4.86g，18.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液。1/2小时后， 将溶液置于硅胶填塞柱上，然后用20％乙酸乙酯：己烷洗脱。浓缩洗 脱液，得到分离的为黄色油状物的1.3g(67％)的2-(2，2-二溴-乙烯基)- 苯并[b]噻吩，其即可直接用于下一步。
[0636]步骤2：向50mL圆底烧瓶中加入2-(2，2-二溴-乙烯基)-苯 并[b]噻吩(1.0g，3.17mmol)、1-哌嗪羧酸叔丁基酯(0.09g，4.76mmol) 和氢氧化钾(0.71g，12.5mmol)。加入四氢呋喃∶水溶液(4∶1)，并使溶 液加热至70℃下应18小时。在这个时间结束时浓缩溶液，用2N盐 酸水溶液稀释残余物，并用乙酸乙酯提取3次。干燥乙酸乙酯并浓 缩，使残余物经Biotage(FLASH 40M，硅胶，60％EtOAc/己烷)层析 化，得到0.75g(65％)为灰白色固体的4-[2-(1-苯并噻吩-2-基)-1-羟基 乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 305.1；C19H26N2O3S的HRMS 理论值：362.1664；实测值(ESI，[M+H]+)：361.1569。
[0637]步骤3：以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[2-(1-苯 并噻吩-2-基)-1-羟基乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(1-苯并噻吩-2- 基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯，其直接用于下一 步。
[0638]步骤4：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(1-苯并 噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(1- 苯并噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0639]步骤5：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(1-苯并 噻吩-2-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1- 苯并噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 345.2；C20H28N2OS+H的HRMS理论值：345.20006；实测值(ESI， [M+H]+)：345.199。实施例262：1-(2-哌嗪-1-基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇二盐酸盐

[0640]步骤1：以与实施例261步骤1类似的方法，自喹啉-3-甲 醛制备3-(2，2-二溴-乙烯基)-喹啉。
[0641]步骤2：以与实施例261步骤2类似的方法，自3-(2，2-二 溴-乙烯基)-喹啉制备4-(喹啉-3-基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 356；C20H25N3O3的HRMS理论值：355.1896；实测值(ESI，[M+H]+)： 356.1963。
[0642]步骤3：以与实施例261步骤3类似的方法，自4-(喹啉-3- 基乙酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(2-喹啉-3-基)-2-(1-羟基环己基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0643]步骤4：以与实施例261步骤4类似的方法，自4-[(2-喹啉 -3-基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(2-喹啉- 3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0644]步骤5：以与实施例261步骤5类似的方法，自4-[(2-喹啉 -3-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(2-哌嗪-1- 基-1-喹啉-3-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS m/z 340；C21H29N3O+H的 HRMS理论值：340.23889；实测值(ESI，[M+H]+)：340.2402。实施例263：1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环 己醇二盐酸盐

[0645]步骤1：使2-三氟甲基苯酚(5.0g，30.86mmol)和六亚甲基 四胺(8.64g，61.72mmol)在三氟乙酸(50mL)中的溶液在65℃下加热 18小时。在这个时间结束时，浓缩溶液并用2N盐酸水溶液稀释。 将该酸相用乙酸乙酯提取2次，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并 浓缩。使残余物经Biotage(FLASH 40M，硅胶，20％乙酸乙酯/己烷) 层析化，得到2.1g(36％)的4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛。MS(ES)m/z 188.9；C8H5F3O2的HRMS理论值：190.0242；实测值(ESI，[M+H]+)： 191.0324。
[0646]步骤2：使4-羟基-3-(三氟甲基)苯甲醛(1.5g，8.0mmol)、 苄基溴(1.51g，8.8mmol)和碳酸钾(1.66g，12.0mmol)在二甲基甲酰胺 (20mL)和水(100mL)中的溶液搅拌，然后用乙酸乙酯提取3次。合 并乙酸乙酯提取液，用水洗涤两次并经硫酸镁干燥。真空浓缩，得 到1.7g的4-苄氧基-3-三氟甲基-苯甲醛，其即可用于下一步。
[0647]步骤3：以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基- 3-三氟甲基-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-三氟甲基- 苯。
[0648]步骤4：以与实施例261步骤2类似的方法，自1-苄氧基- 4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-三氟甲基-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲基苯 基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0649]步骤5：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄 氧基)-3-三氟甲基苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-{[4-(苄氧 基)-3-(三氟甲基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 MS(ESI)m/z 577；C31H39F3N2O5的HRMS理论值：576.2811；实测值 (ESI，[M+H]+)：577.2901。
[0650]步骤6：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄 氧基)-3-(三氟甲基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 制备4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪- 1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 563.1；C31H41F3N2O4的HRMS理论值： 562.3018；实测值(ESI，[M+H]+)：563.3096。
[0651]步骤7：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(苄 氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 463.0；C26H33F3N2O2+H的HRMS理论值： 463.25724；实测值(ESI，[M+H]+)：463.2554。实施例264：1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐

[0652]以与实施例24类似的方法，自4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲 基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-[4-(苄 氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。 MS(ES)m/z 477.1；C27H35F3N2O2+H的HRMS理论值：477.27289；实 测值(ESI，[M+H]+)：477.2711。实施例265：1-[1-[4-(苄氧基)-3-溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0653]步骤1：以与实施例263步骤2类似的方法，自3-溴-4-羟 基-苯甲醛制备4-苄氧基-3-溴-苯甲醛。
[0654]步骤2：以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基- 3-溴-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-溴-苯。
[0655]步骤3：以与实施例261步骤2类似的方法，自1-苄氧基- 4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-溴-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-溴苯基]乙酰基}哌 嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 432.9；C24H29BrN2O4的HRMS理 论值：488.1311；实测值(ESI，[M+H]+)：489.1394。
[0656]步骤4：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-{[4-(苄 氧基)-3-溴苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄氧基)-3-溴 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 587.0；C30H39BrN2O5的HRMS理论值：586.2042；实测值(ESI，[M+H]+)： 587.2139。
[0657]步骤5：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄 氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4- [[4-(苄氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0658]步骤6：.以与实施例24类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3- 溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-[4-(苄氧 基)-3-溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 487.0；C26H35BrN2O2+H的HRMS理论值：487.19601；实测值(ESI， [M+H]+)：487.1978。实施例266：2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二 盐酸盐

[0659]步骤1：以与实施例160步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄 氧基)-3-溴苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施 例265步骤5)制备4-[[4-(苄氧基)-3-氰基苯基](1-羟基环己基)乙基]哌 嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0660]步骤2：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[[4-(苄 氧基)-3-氰基苯基](1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2- (苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐。MS(ES) m/z 420.1；C26H33N3O2+H的HRMS理论值：420.26510；实测值(ESI， [M+H]+)：420.263。实施例267：2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 苄腈二盐酸盐

[0661]以与实施例24类似的方法，自2-(苄氧基)-5-[1-(1-羟基环 己基)-2-哌嗪-1-基乙基]苄腈二盐酸盐(参见实施例267)制备2-(苄氧 基)-5-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苄腈二盐酸盐。MS m/z 434；C27H35N3O2+H的HRMS理论值：434.28075；实测值(ESI， [M+H]+)：434.2821。实施例268：1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基} 环己醇二盐酸盐

[0662]步骤1：以与实施例263步骤1类似的方法，自2-三氟甲 氧基苯酚制备4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛。MS(ES)m/z 204.9； C8H5F3O3的HRMS理论值：206.0191；实测值(ESI，[M+H]+)：207.0279。
[0663]步骤2：以与实施例263步骤2类似的方法，自4-羟基-3-(三 氟甲氧基)苯甲醛制备4-苄氧基-3-三氟甲氧基-苯甲醛。
[0664]步骤3：以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基- 3-三氟甲氧基-苯甲醛制备1-苄氧基-4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-(三氟甲氧 基)-苯。C16H11Br2F3O2的HRMS理论值：449.9078；实测值(EI，M+)： 449.9079。
[0665]步骤4：以与实施例261步骤2类似的方法，自1-苄氧基- 4-(2，2-二溴-乙烯基)-2-(三氟甲氧基)-苯制备4-{[4-(苄氧基)-3-三氟甲 氧基苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0666]步骤5：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-{[4-(苄 氧基)-3-三氟甲氧基苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[[4-(苄 氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
[0667]步骤6：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄 氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯制备4-[2-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0668]步骤7：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(苄 氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯制备1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 479.0；C26H33F3N2O3+H的HRMS理论值： 479.25215；实测值(ESI，[M+H]+)：479.2506。实施例269：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环辛醇二盐酸盐

[0669]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-萘基)(1-羟基环辛 基)乙酸(参考实施例1-ddd)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环 辛基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 481。
[0670]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环辛基)(1- 萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基] 环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 367；C24H34N2O+H的HRMS理论值： 367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)：367.2732。实施例270：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环辛醇二盐酸盐

[0671]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环辛醇二盐酸盐(参见实施例269)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1- (1-萘基)乙基]环辛醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381；C25H36N2O+H的 HRMS理论值：381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)：381.2893。实施例271：1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环庚醇二盐酸盐

[0672]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-萘基)(1-羟基环庚 基)乙酸(参考实施例1-fff)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环庚 基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467.4。
[0673]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环庚基)(1- 萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基] 环庚醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 353.3；C23H32N2O+H的HRMS理论值： 353.25929；实测值(ESI，[M+H]+)：353.2609。实施例272：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环庚醇二盐酸盐

[0674]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环庚醇二盐酸盐(参见实施例271)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1- (1-萘基)乙基]环庚醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 367.3；C24H34N2O+H的 HRMS理论值：367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)：367.2733。实施例273：4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐

[0675]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基- 3-甲基丁酸(参考实施例1-ggg)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(3-氯苯 基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 411.0。
[0676]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟 基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备4-(4-氨基哌啶-1- 基)-3-(3-氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 297； C16H25ClN2O+H的HRMS理论值：297.17337；实测值(ESI，[M+H]+)： 297.1734。实施例274：3-(3-氯苯基)-4-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇 二盐酸盐

[0677]以与实施例24类似的方法，自4-(4-氨基哌啶-1-基)-3-(3- 氯苯基)-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐(参见实施例273)制备3-(3-氯苯基)-4- [4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-2-甲基丁-2-醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 325；C18H29ClN2O+H的HRMS理论值：325.20467；实测值(ESI，[M+H]+)： 325.2063。实施例275：3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐

[0678]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基- 3-甲基丁酸(参考实施例1-ggg)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(3-氯 苯基)-3-羟基-3-甲基丁酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 397.0。
[0679]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(3-氯苯基)-3-羟 基-3-甲基丁酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌 嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 283.0；C15H23ClN2O+H的HRMS 理论值：283.15772；实测值(ESI，[M+H]+)：283.1581。实施例276：3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-醇二盐酸盐

[0680]以与实施例24类似的方法，自3-(3-氯苯基)-2-甲基-4-哌 嗪-1-基丁-2-醇二盐酸盐(参见实施例275)制备3-(3-氯苯基)-2-甲基-4- (4-甲基哌嗪-1-基)丁-2-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 297.0； C16H25ClN2O+H的HRMS理论值：297.17337；实测值(ESI，[M+H]+)： 297.1719。实施例277：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二 盐酸盐

[0681]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(1-羟基- 3，3，5，5-四甲基环己基)乙酸(参考实施例1-hhh)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯 制备4-[(3-氯苯基)(1-羟基-3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯。
[0682]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯苯基)(1-羟基 -3，3，5，5-四甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯 基)-2-哌嗪-1-基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 379.3；C22H35ClN2O+H的HRMS理论值：379.25161；实测值(ESI， [M+H]+)：379.2527。实施例278：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基 环己醇二盐酸盐

[0683]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐(参见实施例277)制备1-[1-(3- 氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3，3，5，5-四甲基环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 393；C23H37ClN2O+H的HRMS理论值：393.26727；实测值(ESI， [M+H]+)：393.2653。实施例279：1-[1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0684]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-(5- 甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸(参考实施例1-iii)和1-哌嗪羧酸叔丁 基酯制备4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪- 1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 489.0。
[0685]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(5- 甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(5-甲 氧基-1-苯并噻吩-3-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 375.1；C21H30N2O2S+H的HRMS理论值：375.21062；实测值(ESI， [M+H]+)：375.2117。实施例280：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙 基]环己醇二盐酸盐

[0686]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-(5- 甲氧基-苯并[b]噻吩-3-基)-乙酸(参考实施例1-iii)和4-N-boc-氨基哌啶 制备4-[(1-羟基环己基)(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌啶-4-基 氨基甲酸叔丁基酯。
[0687]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(5- 甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙酰基]哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯制备1- [2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(5-甲氧基-1-苯并噻吩-3-基)乙基]环己醇二盐 酸盐。MS(ES)m/z 389.0；C22H32N2O2S+H的HRMS理论值： 389.22627；实测值(ESI，[M+H]+)：389.2262。实施例281：1-[1-(4-溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0688]步骤1：以与实施例261步骤1类似的方法，自4-溴-2-噻 吩甲醛制备4-溴-2-(2，2-二溴乙烯基)噻吩。
[0689]步骤2：以与实施例261步骤2类似的方法，自4-溴-2-(2，2- 二溴乙烯基)噻吩制备4-[(4-溴噻吩-2-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
[0690]步骤3：以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(4-溴噻 吩-2-基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-溴-噻吩-2-基)-2-(1- 羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0691]步骤4：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[2-(4-溴- 噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2- (4-溴-噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0692]步骤5：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4-溴- 噻吩-2-基)-2-(1-羟基-环己基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4- 溴噻吩-2-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 372.9； C16H25BrN2OS+H的HRMS理论值：373.09492；实测值(ESI，[M+H]+)： 373.0932。实施例282：4-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸 盐

[0693]以与实施例1步骤1类似的方法，自2-(3-氯苯基)-3-羟基- 3-丙基己酸(参考实施例1-u)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[2-(3-氯苯 基)-3-羟基-3-丙基己酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 411.0。
[0694]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[2-(3-氯苯基)-3-羟 基-3-甲基丁酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备4-[2-(4-氨基哌啶- 1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]庚-4-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 353.3； C20H33ClN2O+H的HRMS理论值：353.23597；实测值(ESI，[M+H]+)： 353.237。实施例283：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0695]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-甲基哌嗪制备1-甲基-4-{(1- 羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪。MS(ESI)m/z 401 ([M+H]+)。
[0696]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-甲基-4-{(1-羟基环 己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387 ([M+H]+)。实施例284：1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0697]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和4-哌啶子基哌啶制备1-{2-(4- 哌啶-1-基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS (ESI)m/z 469([M+H]+)。
[0698]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-哌啶-1-基哌 啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(1，4’- 联哌啶-1’-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 455([M+H]+)。C25H37F3N2O2·2HCl·0.1H2O的分析理论值： C，56.92；H，7.45；N，5.31。实测值：C，56.39；H，7.64；N，5.28。实施例285：1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1- [4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0699]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-胡椒基哌嗪制备1-{2-[4- (1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯 基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 521([M+H]+)。
[0700]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-[4-(1，3-苯并间 二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙 基}环己醇制备1-{2-[4-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1- 基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 507 ([M+H]+)。C27H33F3N2O42HCl·0.25H2O的分析理论值：C，55.53；H，6.13；N，4.80。实测值：C，55.29；H，6.14；N，4.74。
实施例286：1-{2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0701]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-环己基甲基)哌嗪制备1-{2- [4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己 醇。MS(ESI)m/z 483([M+H]+)。
[0702]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-[4-(环己基甲基) 哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-[4- (环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 469([M+H]+)。C26H39F3N2O22HCl的分析理论值： C，57.67；H，7.63；N，5.17。实测值：C，57.23；H，7.64；N，4.86。实施例287：1-{2-(4-乙基哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0703]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-乙基哌嗪制备1-{2-(4-乙基 哌嗪-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。
[0704]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-乙基哌嗪-1- 基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(4-乙基哌嗪 -1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401([M+H]+)。C21H31F3N2O22HCl0.25H2O的分析理论值： C，52.78；H，7.06；N，5.86。实测值：C，52.48；H，6.93；N，5.81。实施例288：1-{2-[顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0705]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和顺式-2，6-二甲基哌啶制备1- {2-[顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基} 环己醇。MS(ESI)m/z 415([M+H]+)。
[0706]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-[顺式-3，5-二甲 基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2- [顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 401([M+H]+)。C21H31F3N2O22HCl0.33H2O的分 析理论值：C，52.62；H，7.08；N，5.84。实测值：C，52.69；H，6.97；N，5.61。实施例289：1-[1-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐 酸盐

[0707]以与实施例135步骤3类似的方法，使用2-氟苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施 例163步骤2)制备4-[2-(2’-氟-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 483([M+H]+)；C29H39FN2O3+H的HRMS理论值：483.3023；实测值(ESI，[M+H]+)：483.3006。
[0708]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氟-1，1’-联 苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(2’-氟- 1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 383 ([M+H]+)；C24H31FN2O+H的HRMS理论值：383.2499；实测值(ESI， [M+H]+)：383.2499。实施例290：4’-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1，1’-联苯-2-腈二 盐酸盐

[0709]以与实施例135步骤3类似的方法，使用2-氰基苯基硼酸， 自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实施 例163步骤2)制备4-[2-(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 490([M+H]+)。
[0710]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’-氰基-1，1’- 联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4’-[1-(1- 羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-1，1’-联苯-2-腈二盐酸盐。MS(ESI)m/z 390([M+H]+)；C25H31N3O+H的HRMS理论值：390.2545；实测值(ESI， [M+H]+)：390.2532。实施例291：1-[1-(2’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇 二盐酸盐

[0711]以与实施例135步骤3类似的方法，使用2，5-二氯苯基硼 酸，自4-[2-(4-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(实 施例163步骤2)制备4-[2-(2’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(1-羟基环己 基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 533([M+H]+)；C29H38Cl2N2O3+H的HRMS理论值：533.2338；实测值(ESI，[M+H]+)： 533.2332。
[0712]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(2’，5’-二氯-1，1’- 联苯-4-基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1- (2’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。 C24H30Cl2N2O+H的HRMS理论值：433.1813；实测值(ESI，[M+H]+)： 433.1806。实施例292：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐 酸盐

[0713]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1eee)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备 4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ESI)m/z 543([M+H]+)。
[0714]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3- 氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧 基-3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 529/531([M+H]+)。
[0715]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3- 氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄 氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 429 ([M+H]+)；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值：429.2309；实测值(ESI， [M+H]+)：429.2318。实施例293：1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0716]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯 基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(实施例292)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯 基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 443 ([M+H]+)；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值：443.2465；实测值(ESI， [M+H]+)：443.2459。实施例294：1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁 醇二盐酸盐

[0717]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例182)制备1-[1-(3’-氯-1，1’-联苯-4-基)-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 385([M+H]+)； C23H29ClN2O+H的HRMS理论值：385.20467；实测值(ESI，[M+H]+)： 385.2054。实施例295：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基] 乙基}环丁醇二盐酸盐

[0718]以与实施例24类似的方法，自1-{2-哌嗪-1-基-1-[3’-(三氟 甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇(实施例183)制备1-{2-(4-甲基哌 嗪-1-基)-1-[3’-(三氟甲氧基)-1，1’-联苯-4-基]乙基}环丁醇二盐酸盐。 MS(ESI)m/z 435([M+H]+)；C24H29F3N2O2+H的HRMS理论值： 435.2259；实测值(ESI，[M+H]+)：435.2256。实施例296：1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环丁醇二盐酸盐

[0719]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’-联苯- 4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例184)制备1-[1-(3’，4’-二氯-1，1’- 联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 419([M+H]+)；C23H28Cl2N2O+H的HRMS理论值：419.1657；实测值(ESI， [M+H]+)：419.1667。实施例297：1-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环丁醇二盐酸盐

[0720]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3’，5’-二氯-1，1’-联苯- 4-基)-2-哌嗪-1-基乙基]环丁醇(实施例185)制备1-[1-(3’，5’-二氯-1，1’- 联苯-4-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 419([M+H]+)；C23H28Cl2N2O+H的HRMS理论值：419.1657；实测值(ESI， [M+H]+)：419.1660。实施例298：1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0721]以与实施例162步骤1类似的方法，使用(三甲基硅烷基 乙炔基)三丁基锡，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯(实施例135步骤2)制备4-(2-(1-羟基环己基)-2-{3-[(三 甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 485([M+H]+)；C28H44N2O3Si+H的HRMS理论值：485.3200；实测值(ESI， [M+H]+)：485.3202。
[0722]向4-(2-(1-羟基环己基)-2-{3-[(三甲基硅烷基)乙炔基]苯基} 乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(104mg，0.215mmol)在甲醇(3mL)中的溶 液中加入碳酸钾(300mg，2.17mmol)，然后在室温下搅拌混合物30 分钟。用氯化铵水溶液(5mL)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯提取。 用水、盐水洗涤有机层，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到粗品油状 物，将其经硅胶快速层析(梯度自10％乙酸乙酯/己烷-30％乙酸乙酯/ 己烷)纯化，得到70mg(80％)为白色固体的4-[2-(3-乙炔基苯基)-2-(1- 羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 413([M+H]+)； C25H36N2O3+H的HRMS理论值：413.2804；实测值(ESI，[M+H]+)： 413.2809。
[0723]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(3-乙炔基苯 基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-乙炔基苯 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 313([M+H]+)； C20H28N2O+H的HRMS理论值：313.2280；实测值(ESI，[M+H]+)： 313.2280。实施例299：1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0724]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-哌 嗪-1-基乙基]环己醇(实施例298)制备1-[1-(3-乙炔基苯基)-2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327([M+H]+)； C21H30N2O+H的HRMS理论值：327.2436；实测值(ESI，[M+H]+)： 327.2425。实施例300：1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0725]以与实施例162步骤1类似的方法，使用(1-丙炔基)三丁 基锡，自4-[2-(3-溴苯基)-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (实施例135步骤2)制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(3-丙-1-炔基苯基)乙 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 427([M+H]+)；C26H38N2O3+H的HRMS理论值：427.2961；实测值(ESI，[M+H]+)：427.2967。
[0726]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己 基)-2-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[2-哌嗪-1- 基-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 327 ([M+H]+)；C21H30N2O+H的HRMS理论值：327.2436；实测值(ESI， [M+H]+)：327.2421。实施例301：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3-丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0727]以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(3-丙-1- 炔基苯基)乙基]环己醇(实施例300)制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(3- 丙-1-炔基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。C22H32N2O+H的HRMS理论 值：341.2593；实测值(ESI，[M+H]+)：341.2585。实施例302：1-{2-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0728]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和1-苄基-高哌嗪制备1-{2-(4-苄 基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己 醇。MS(ESI)m/z 491([M+H]+)。
[0729]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-苄基-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1- {2-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477([M+H]+)。C27H35F3N2O22HCl1H2O的分析理论值：C，57.14；H，6.93；N，4.94。实测值：C，57.02；H，7.44；N，4.98。实施例303：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0730]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-g)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1- {(1-羟基环己基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔 丁基酯。MS(ESI)m/z 501([M+H]+)。
[0731]以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己 基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。 MS(ESI)m/z 387([M+H]+)。C20H29F3N2O22HCl的分析理论值： C，52.29；H，6.80；N，6.10。实测值：C，52.22；H，6.98；N，5.98。实施例304：1-{2-哌嗪-1-基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐 酸盐

[0732]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-aaa)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4- {(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 MS(ESI)m/z 459([M+H]+)。
[0733]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环丁基)[4- (三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{2-哌嗪-1-基- 1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 345 ([M+H]+)。C17H23F3N2O22HCl0.5H2O的分析理论值： C，47.90；H，6.15；N，6.57。实测值：C，47.81；H，5.92；N，6.43。实施例305：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁 醇二盐酸盐

[0734]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-aaa)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1- {(1-羟基环丁基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔 丁基酯。MS(ESI)m/z 473([M+H]+)。
[0735]以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环丁 基)[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐。 MS(ESI)m/z 359([M+H]+)。实施例306：1-{2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环丁醇二盐酸盐

[0736]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环丁基)[4-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-aaa)和1-甲基高哌嗪制备1-{2-(4- 甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-乙基}环 丁醇。MS(ESI)m/z 387([M+H]+)。
[0737]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-甲基-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氧代-乙基}环丁醇制备1- {2-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环丁 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 373([M+H]+)。C19H27F3N2O22HCl0.60H2O的分析理论值：C，50.03；H，6.67；N，6.10。实测值：C，49.88；H，6.58；N，6.02。实施例307：1-[1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0738]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1- 羟基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 495([M+H]+)。
[0739]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4- (苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(4-苯氧基苯基)- 2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381([M+H]+)。 C24H32N2O22HCl1H2O的分析理论值：C，61.14；H，7.89；N，5.94。实测值： C，60.96；H，7.89；N，5.96。实施例308：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0740]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和1-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌 嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 409 ([M+H]+)。
[0741]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)。 C25H34N2O22HCl0.9H2O的分析理论值：C，62.08；H，7.88；N，5.79。实测 值：C，62.26；H，8.11；N，5.70。实施例309：1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0742]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和1-(环己基甲基)哌嗪制备1-[2-[4- (环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS (ESI)m/z 491([M+H]+)。
[0743]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-[4-(环己基甲基) 哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-[4-(环己基 甲基)哌嗪-1-基]-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477([M+H]+)。C31H44N2O22HCl1H2O的分析理论值： C，65.59；H，8.52；N，4.94。实测值：C，65.55；H，8.79；N，4.90。实施例310：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0744]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-bbb)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟 基环己基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS (ESI)m/z 509([M+H]+)。
[0745]以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己 基)[4-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4- 氨基哌啶-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)。实施例311：1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0746]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-{(1- 羟基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 495([M+H]+)。
[0747]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[3- (苯氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-苯氧基苯基)- 2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381([M+H]+)。 C24H32N2O22HCl1.8H2O的分析理论值：C，59.33；H，7.80；N，5.77。实测 值：C，59.09；H，7.15；N，5.48。实施例312：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-苯氧基苯基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0748]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和1-甲基哌嗪制备1-[2-(4-甲基哌嗪 -1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 409 ([M+H]+)。
[0749]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-(4-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)。 C25H34N2O22HCl0.9H2O的分析理论值：C，62.08；H，7.88；N，5.79。实测 值：C，62.26；H，8.11；N，5.70。实施例313：1-[2-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0750]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和1-(环己基甲基)哌嗪制备1-[2-[4- (环己基甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS (ESI)m/z 491([M+H]+)。
[0737]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-[4-(环己基甲基) 哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-[4-(环己基 甲基)哌嗪-1-基]-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477([M+H]+)。实施例314：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0752]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和4-哌啶子基哌啶制备1-[2-(1，4’- 联哌啶-1’-基)-1-[3-(苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 477([M+H]+)。
[0753]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-[3-(苯氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-[3-(苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 463 ([M+H]+)。C30H42N2O22HCl0.25H2O的分析理论值： C，66.72；H，8.31；N，5.18。实测值：C，66.96；H，8.87；N，4.32。实施例315：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0754]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和4-N-BOC-氨基哌啶制备(1-{(1-羟 基环己基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS (ESI)m/z 509([M+H]+)。
[0755]以与实施例1步骤2类似的方法，自(1-{(1-羟基环己 基)[3-(苯氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制备1-{2-(4- 氨基哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 395([M+H]+)。实施例316：1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0756]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-苯 氧基苯基]乙酸(参考实施例1-ccc)和4-吡咯烷基哌啶制备1-[1-(3-苯氧 基苯基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ESI)m/z 463([M+H]+)。
[0757]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(3-苯氧基苯基)- 2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-(3-苯氧基苯 基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 449([M+H]+)。实施例317：1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0758]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 萘基)乙基]环己醇(参见实施例32)制备1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C25H36N2O+H的HRMS理论值： 381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)：381.2887。实施例318：1-{1-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙 基}环己醇二盐酸盐

[0759]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3- 溴-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇(参见实施例25)制备1-{1-(3-溴-4-甲氧 基苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。 C22H35BrN2O2+H的HRMS理论值：439.19601；实测值(ESI，[M+H]+)： 439.1938。实施例319：1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0760]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3- 溴苯基)乙基]环己醇(参见实施例18)制备1-{1-(3-溴苯基)-2-[4-(二甲 基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C21H33BrN2O+H的HRMS 理论值：409.18545；实测值(ESI，[M+H]+)：409.1841。实施例320：1-{1-(3，4-二氯苯基)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0761]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1- (3，4-二氯苯基)乙基]环己醇(参见实施例14)制备1-{1-(3，4-二氯苯基)- 2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。C21H32Cl2N2O+H的HRMS理论值：399.19699；实测值(ESI，[M+H]+)：399.197。实施例321：1-{2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐

[0762]以与实施例36类似的方法，自1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1- [3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例39)制备1-{2-[4-(二甲基 氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。 C22H33F3N2O+H的HRMS理论值：399.26232；实测值(ESI，[M+H]+)： 399.2607。实施例322：1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[4-苯基甲氧基)苯基]乙基]环己 醇二盐酸盐

[0763]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-哌 嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例27)制备1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-[4- 苯基甲氧基)苯基]乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 409。 C26H36N2O2+H的HRMS理论值：409.28550；实测值(ESI，[M+H]+)： 409.2831。实施例323：1-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇 二盐酸盐

[0764]使外消旋4-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例292步骤1)以约50mg/mL的浓度 溶于甲醇中。将生成的溶液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积 为750μL。采用以下描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超 临界流体层析条件下，采用分析型超临界流体色谱(Berger Instruments， Inc.Newark，DE USA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID 柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。SFC仪：                Berger MultiGram PrepSFC(Berger
                       Instruments.Inc.Newark，DE 19702)
柱：                   Chiralcel OJ-H；5u；250mm L×20mm
                       ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，
                       PA，USA)
柱温：                 35℃
SFC改性剂：            40％MeOH
流速：                 60mL/分钟
出口压力：             100巴
检测器：               UV在220nm
在峰1分离4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙 酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.1；C30H39ClN2O5+H的 HRMS理论值：543.26258；实测值(ESI，[M+H]+)：543.262。
在峰2分离4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙 酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 543；C30H39ClN2O5+H的 HRMS理论值：543.26258；实测值(ESI，[M+H]+)：543.263。
[0765]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)-3- 氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{(1R)- 1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 429；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值：429.23088；实测值(ESI， [M+H]+)：429.3206。CD＝(-)@260-280nm。实施例324：1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇 二盐酸盐

[0766]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)-3- 氯苯基]-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例 323)制备1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 429.0；C25H33ClN2O2+H的HRMS理论值： 429.23088；实测值(ESI，[M+H]+)：429.2319。CD＝(+)@260-280nm。实施例325：1-[(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0767]以与实施例24类似的方法，自1-{(1R)-1-[4-(苄氧基)-3-氯 苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例323)制备1-[(1R)-1-[4-(苄 氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 443；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值：443.24653；实测值(ESI， [M+H]+)：443.2474。CD＝(-)@260-280nm。实施例326：1-[(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0768]以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-1-[4-(苄氧基)-3-氯 苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例324)制备1-[(1S)-1-[4-(苄 氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 443.1；C26H35ClN2O2+H的HRMS理论值：443.24653；实测值(ESI， [M+H]+)：443.2473。CD＝(+)@260-280nm。实施例327：2-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]十氢萘-2-醇二 盐酸盐

[0769]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十 氢萘基)乙酸(参考实施例1-cc)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯 基)(2-羟基十氢萘基-2-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS (ES)m/z 505.3。
[0770]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(2-羟 基十氢萘-2-基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备2-[2-(4-氨基 哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 391.4；C23H35ClN2O+H的HRMS理论值：391.25161；实测值(ESI， [M+H]+)：391.2527。实施例328：4-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0771]以与实施例24类似的方法，自4-乙基-1-[1-(1-萘基)-2-哌 嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例91)制备4-乙基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381；C25H36N2O+H的HRMS理论值：381.29059；实测值(ESI，[M+H]+)：381.2888。实施例329：2-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐

[0772]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十 氢萘基)乙酸(参考实施例1-jjj)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(2-羟基 十氢萘-2-基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 507。
[0773]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(2-羟基十氢萘-2- 基)(1-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备2-[1-(1-萘基)-2-哌嗪-1- 基乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS m/z 393；C26H36N2O+H的HRMS 理论值：393.29059；实测值(ESI，[M+H]+)：393.2891。实施例330：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基环己醇 二盐酸盐

[0774]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(2-羟基十 氢萘基)乙酸(参考实施例1-kkk)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(3-氯苯 基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS (ES)m/z 465.3。
[0775]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟 基-4-甲基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨 基哌啶-1-基)-1-(3-氯苯基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS m/z 351；C20H31ClN2O+H的HRMS理论值：351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)： 351.2219。实施例331：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-1-醇二 盐酸盐

[0776]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]十氢萘-1-醇(参见实施例72)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]十氢萘-1-醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 391.3； C23H35ClN2O+H的RMS理论值：391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)： 391.2528。实施例332：2-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]十氢萘-2-醇二 盐酸盐

[0777]以与实施例24类似的方法，自2-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]十氢萘-2-醇(参见实施例74)制备2-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]十氢萘-2-醇二盐酸盐。MS m/z 391；C23H35ClN2O+H的 HRMS理论值：391.25161；实测值(ESI，[M+H]+)：391.2522。实施例333：4-甲基-1-[2-(4-甲基哌啶-1-基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0778]以与实施例24类似的方法，自4-甲基-1-[1-(1-萘基)-2-哌 嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例97)制备4-甲基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 367；C24H34N2O+H的 HRMS理论值：367.27494；实测值(ESI，[M+H]+)：367.2738。实施例334：1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐

[0779]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-甲基-1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-kkk)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备{1- [(3-氯苯基)(1-羟基-4-甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS (ESI)m/z 451/453([M+H]+)。
[0780]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟 基-4-甲基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2- 哌嗪-1-基乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 337.2； C19H29ClN2O+H的HRMS理论值：337.20467；实测值(ESI，[M+H]+)： 337.20。实施例335：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-甲基环己醇 二盐酸盐

[0781]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]-4-甲基环己醇(参见实施例335)制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙基]-4-甲基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 351.3； C20H31ClN2O+H的HRMS理论值：351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)： 351.221。实施例336：1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-4-乙基环己醇 二盐酸盐

[0782]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯苯基)(4-乙基-1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-lll)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备{1-[(3- 氯苯基)(1-羟基-4-乙基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI) m/z 465/467([M+H]+)。
[0783]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(3-氯苯基)(1-羟 基-4-乙基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(3-氯苯基)-2- 哌嗪-1-基乙基]-4-乙基环己醇。MS(ESI)m/z 351；C20H31ClN2O+H的 HRMS理论值：351.22031；实测值(ESI，[M+H]+)：351.2209。
[0784]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]-4-乙基环己醇制备1-[1-(3-氯苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]- 4-乙基环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 365.4；C21H33ClN2O+H的HRMS 理论值：365.23597；实测值(ESI，[M+H]+)：365.236。实施例337：1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐

[0785]以与实施例1步骤1类似的方法，自吡啶-3-基-乙酸和1- 哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-(2-吡啶-3-基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 306。
[0786]以与实施例141步骤3类似的方法，自4-(2-吡啶-3-基-乙 酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和环己酮制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-吡啶 -3-基乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 404.3。
[0787]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(1-羟基环己基)- 2-吡啶-3-基乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶- 3-基乙基)环己醇三盐酸盐。MS m/z 290；C17H27N3O+H的HRMS理 论值：290.22324；实测值(ESI，[M+H]+)：290.2221。实施例338：1-(2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐

[0788]以与实施例1步骤1类似的方法，自吡啶-2-基-乙酸和1- 哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-(2-吡啶-2-基-乙酰基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
[0789]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-(2-吡啶-2-基-乙酰 基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯。
[0790]在氮气下，将4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 (466mg，1.60mmol)在干燥四氢呋喃(6mL)中的溶液冷却至-78℃，然 后用滴加的正丁基锂溶液(2.5M在己烷中，0.70mL，1.75mmol)处理。 使生成的溶液在-78℃下搅拌1小时。然后用环己酮(174mg，1.77mmol) 在干燥四氢呋喃(0.8mL)中的溶液处理反应物。在-78℃下搅拌反应物 45分钟，之后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应物，然后真空 除去四氢呋喃。在水和乙酸乙酯之间分配生成的残余物并分离各层。 用乙酸乙酯(3×30mL)提取水层，经硫酸镁干燥合并的有机提取液并 真空浓缩，经Biotage Horizon(FLASH 25M，硅胶，梯度自0％甲醇 /EtOAc-10％甲醇/EtOAc)纯化产物，得到484mg(78％)为无色油状 物的4-[2-(1-羟基-环己基)-2-吡啶-2-基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0791]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-(1-羟基-环己 基)-2-吡啶-2-基-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(2-哌嗪-1-基-1-吡 啶-3-基乙基)环己醇三盐酸盐。MS(ESI)m/z 290；C17H27N3O+H的 HRMS理论值：290.22324；实测值(ESI，[M+H]+)：290.2232。实施例339：1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环 己醇盐酸盐

[0792]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和4-甲氧基哌啶(Baker， W.R.；Fung，A.K.I，Kleinhart，H.D等.J.Med.Chem.1992，35(10)，1722- 1734.)制备1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代 乙基]环己醇。MS(ES)m/z 472.0；C27H34ClNO4+H+的HRMS理论值： 472.22491；实测值(ESI，[M+H]+)：472.2238。
[0793]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-[4-(苄氧基)-3-氯 苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[1-[4-(苄氧 基)-3-氯苯基]-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)乙基]环己醇盐酸盐。 C27H36ClNO3+H+的HRMS理论值：458.24565；实测值(ESI，[M+H]+)： 458.2443。实施例340：1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0794]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲 氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[(1- 羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。 C28H38N2O5+H+的HRMS理论值：483.28535；实测值(ESI，[M+H]+)： 483.2834。
[0795]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(6- 甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘 基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。C23H32N2O2+H+的HRMS理论 值：369.25365；实测值(ESI，[M+H]+)：369.2525。实施例341：1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0796]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2- 哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例340)制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)- 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 383； C24H34N2O2+H+的HRMS理论值：383.26930；实测值(ESI，[M+H]+)： 383.2682。实施例342：1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0797]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲 氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1- 羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基 酯。C29H40N2O5+H+的HRMS理论值：497.30100；实测值(ESI，[M+H]+)： 497.3034。
[0798]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(6- 甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-(4-氨基 哌啶-1-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C24H34N2O2+H+的HRMS理论值：383.26930；实测值(ESI，[M+H]+)：383.2704。实施例343：1-[2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0799]以与实施例36类似的方法，自1-[2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(6- 甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例342)制备1-[2-[4-(二甲基氨 基)哌啶-1-基]-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 411.2；C26H38N2O2+H+的HRMS理论值：411.30060；实测值(ESI， [M+H]+)：411.3002。实施例344：1-{1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0800]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲 氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和4-N-boc-氨基哌啶制备{1-[(1- 羟基环己基)(6-甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基 酯。C29H40N2O5+H+的HRMS理论值：497.30100；实测值(ESI，[M+H]+)： 497.3034。
[0801]以与实施例13步骤2类似的方法，自{1-[(1-羟基环己基)(6- 甲氧基-2-萘基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-{1-(6-甲 氧基-2-萘基)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 397；C25H36N2O2+H+的HRMS理论值：397.28495；实测值(ESI， [M+H]+)：397.2863。实施例345：1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0802]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲 氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和4-(1-吡咯烷基)哌啶制备1-[1- (6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇。 MS(ES)m/z 451.2；C28H38N2O3+H+的HRMS理论值：451.29552；实 测值(ESI，[M+H]+)：451.2939。
[0803]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-(6-甲氧基-2-萘 基)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇制备1-[1-(6-甲氧 基-2-萘基)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。 C28H40N2O2+H+的HRMS理论值：437.31625；实测值(ESI，[M+H]+)： 437.3177。实施例346：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇 二盐酸盐

[0804]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(6-甲 氧基-2-萘基)乙酸(参考实施例1-sss)和N-(4-哌啶)哌啶制备1-[2-(1，4’- 联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇。MS(ES)m/z 465.2；C29H40N2O3+H+的HRMS理论值：465.31117；实测值(ESI， [M+H]+)：465.3096。
[0805]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)-2-氧代乙基]环己醇制备1-[2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C29H42N2O2+H+的 HRMS理论值：451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)：451.3325。实施例347：1-{(1S)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0806]以与实施例117类似的方法，自3-苯基丁醛和1-{(1S)-2- 哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例243)制备 1-{(1S)-2-[4-(3-苯基丁基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐。C29H39F3N2O2的HRMS理论值：504.29636；实测值(ESI， [M+H]+)：505.3025，[α]D25＝-12°(c＝0.0091g/mL，MeOH)；CD＝+@268 nm。实施例348：1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0807]步骤1：使外消旋(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸 (参见参考实施例1-f)以约67mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶 液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积为1mL。采用以下描述的 条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临界流体层析条件下，采 用分析型超临界流体色谱仪(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/ 分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。SFC仪：                 Berger MultiGram Prep SFC(Berger
                        Instruments.Inc.Newark，DE 19702)
柱：                    Chiralpak AD-H；5u；250mm L×20
                        mm ID(Chiral Technologies，Inc，
                        Exton，PA，USA)
柱温：                  35℃
SFC改性剂：             10％MeOH
流速：                  50mL/分钟
出口压力：              100巴
检测器：                UV在220nm
分离作为峰1的(2R)-(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸； MS(ES)m/z 316.9；C15H17F3O4+H+的HRMS理论值：319.11517；实 测值(ESI，[M+H]+)：319.1145；CD＝+@281nm；[α]D25＝+36°(c＝0.0113 g/mL，MeOH)。
[0808]步骤2：以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基 环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和(S)-(+)-2-甲基 哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 401；C20H27F3N2O3+H+的HRMS理 论值：401.20465；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2044。
[0809]步骤3：以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2- [(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制 备1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值： 387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)：387.2241。[α]D25＝-2.3°(c＝0.011g/mL， MeOH)；CD＝+@267nm。实施例349：1-{(1S)-2-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0810]以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-[(3S)-3-甲基哌嗪 -1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例348步骤3)制 备1-{(1S)-2-[(3S)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2的HRMS理论值： 400.23376；实测值(ESI，[M+H]+)：400.2425。CD＝+@281nm。实施例350：1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0811]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和2-乙基哌嗪制备 1-{(1R)-2-(3-乙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇。C21H29F3N2O3的HRMS理论值：414.21303；实测值(ESI，[M+H]+)： 415.2225。CD＝+@281nm。
[0812]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-(3-乙基哌 嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2-(3- 乙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ES)m/z 401.2；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值：401.24104；实测 值(ESI，[M+H]+)：401.2409。实施例：351：1-{(1S)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧 基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0813]以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1- 基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例350)制备1- {(1S)-2-[(3S)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 415.2；C22H33F3N2O2+H+的HRMS理论 值：415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)：415.2561。实施例352：1-{(1S)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧 基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0814]以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-(3-乙基哌嗪-1- 基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例350)制备1- {(1S)-2-[(3R)-3-乙基-4-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐。C22H33F3N2O2+H+的HRMS理论值：415.25669；实 测值(ESI，[M+H]+)：415.2563。实施例353：1-[(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0815]使外消旋1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基] 环己醇(参见实施例346)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成 的溶液注射到超临界流体色谱仪上。采用以下描述的条件收集基线 拆分的对映体。在相同的超临界流体层析条件下，采用分析型超临 界色谱仪(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)，采用Chiralcel OJ-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/分钟流速，测定每一种 对映体的对映体纯度。SFC仪：               Berger MultiGram Prep SFC(Berger
                      Instruments.Inc.Newark，DE
                      19702)。
柱：                  Chiralcel OJ-H；5u；250mm L×20mm
                      ID(Chiral Technologies，Inc，Exton，
                      PA，USA)
柱温：                35℃
SFC改性剂：           15％MeOH，含有0.75％DEA
流速：                50mL/分钟
出口压力：            100巴
检测器：              UV在220nm
制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰1的1- [(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 451；C29H42N2O2+H+的HRMS理论值：451.33190； 实测值(ESI，[M+H]+)：451.3327；CD＝+@281nm；[α]D25＝+17.4° (c＝0.009G/ML，MeOH)。
实施例354：1-[(1R)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0816]以与实施例353类似的方法，制备盐酸盐(以与实施例14 类似的方法)后，分离作为峰2的1-[(1R)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(6- 甲氧基-2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。C29H42N2O2+H+的HRMS理论 值：451.33190；实测值(ESI，[M+H]+)：451.3322；CD＝-@281nm； [α]D25＝-29°(c＝0.0088G/ML，MeOH)。实施例355：1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐 酸盐

[0817]使外消旋1-[2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺 (参见实施例232)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液 注射到制备型高效液相色谱仪上。采用以下描述的条件收集基线拆 分的对映体。在相同的HPLC条件下，采用HP 1100HPLC(Agilent Technologies.Palo Alto，Califomia，USA)，采用Chiralcel OD-H 5u，250 mm×4.6mm ID柱，以1.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映 体纯度。HPLC仪：              2Dynamax SD-300泵，Varian Prostar
                      420自动进样器，Varian Prostar 345
                      UV-Vis检测器(Varian，Inc.，Walnut
                      Creek，CA 94598)。
柱：                  Chiralcel OD-H；5u；250mm L×20
                      mm ID(Chiral Technologies，Inc，
                      Exton，PA，USA)
柱温：                室温
HPLC溶剂：            2％IPA/98％己烷(含有0.2％DEA)
流速：                 20mL/分钟
检测器：               UV在268nm
制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰1的1- [(2S)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。MS(ESI) m/z 335；C20H31ClN2+H+的HRMS理论值：335.22485；实测值(ESI， [M+H]+)：335.225；CD＝+@281nm。
实施例356：1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙基]-N-甲基哌啶-4-胺二 盐酸盐

[0818]以与实施例355类似的方法，制备盐酸盐(以与实施例14 类似的方法)后，分离作为峰2的1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-环己基乙 基]-N-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐。C20H31ClN2+H+的HRMS理论值： 335.22485；实测值(ESI，[M+H]+)：335.2244；CD＝-@281nm。实施例357：1-[(1S)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸 盐

[0819]使外消旋1-[1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参 见实施例311)以约50mg/mL的浓度溶于甲醇中。将生成的溶液注射 到制备型高效液相色谱仪上。采用以下描述的条件收集基线拆分的 对映体。在相同的HPLC条件下，采用HP 1100HPLC(Agilent Technologies.Palo Alto，California，USA)，采用Chiralcel OD-H 5u，250 mm×4.6mm ID柱，以1.0mL/分钟流速，测定每一种对映体的对映 体纯度。HPLC仪：            2Dynamax SD-300泵，Varian Prostar
                    420自动进样品，Varian Prostar 345
                    UV-Vis检测器(Varian，Inc.，Walnut
                    Creek，CA 94598)。
柱：                Chiralcel OD-H；5u；250mm L×20
                    mm ID(Chiral Technologies，Inc，
                    Exton，PA，USA)
柱温度：            室温
HPLC溶剂系统：      25％EtOH/75％己烷(含有0.15％
                    DEA)
流速：              20mL/分钟
检测器：            UV在225nm
制备盐酸盐(以与实施例14类似的方法)后，分离作为峰1的1- [(1S)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 381；C24H32N2O2+H+的HRMS理论值：381.25365；实测值(ESI， [M+H]+)：381.2552；CD＝+@281nm。
实施例358：1-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸 盐

[0820]以与实施例357类似的方法，制备盐酸盐(以与实施例14 类似的方法)后，分离作为峰2的1-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1- 基乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 381；C24H32N2O2+H+的HRMS 理论值：381.25365；实测值(ESI，[M+H]+)：381.2538；CD＝-@281nm。实施例359：1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0821]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和4-N-boc-氨基哌啶 制备(1-{(2R)-2-(1-羟基环己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶- 4-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 501；C25H35F3N2O5+H+的HRMS 理论值：501.25708；实测值(ESI，[M+H]+)：501.2589。
[0822]以与实施例13步骤2类似的方法，自(1-{(2R)-2-(1-羟基环 己基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯制 备1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值： 401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2433；CD＝+@281nm。实施例360：1-{(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0823]以与实施例36类似的方法，自1-{(1S)-2-[4-(甲基氨基)哌 啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例359)制备1- {(1S)-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H+的HRMS理论值： 415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)：415.259；CD＝+@281nm。实施例361：1-{2-(4-吗啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0824]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和4-哌啶-4-基-吗啉制备1-{2-(4- 吗啉-4-基哌啶-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS (ES)m/z 471.1；C24H33F3N2O4+H+的HRMS理论值：471.24652；实测 值(ESI，[M+H]+)：471.2455。
[0825]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-吗啉-4-基哌 啶-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{2-(4-吗 啉-4-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 457；C24H35F3N2O3+H+的HRMS理论值：457.26725；实测 值(ESI，[M+H]+)：457.2688。实施例362：1-{2-(4-异丙基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0826]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和1-异丙基-哌嗪制备1-{2-(4-异 丙基哌嗪-1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。 C22H31F3N2O3+H+的HRMS理论值：429.23595；实测值(ESI，[M+H]+)： 429.2358。
[0827]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(4-异丙基哌嗪- 1-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{2-(4-异丙基 哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 415.1。实施例363：1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧 基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0828]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和1-(1(S)-苯基乙基) 哌嗪(Ley，S.V.；Bolli，M.H.；Hinzen，B.；Gervois，A.；Hall，B.J.；J.Chem. Soc.Perkin Trans.1；15；1998；2239-2242.)制备1-{(1R)-2-氧代-2-{4- [(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS (ES)m/z 492.2；C27H33F3N2O3+H+的HRMS理论值：491.25160；实测 值(ESI，[M+H]+)：491.2514。
[0829]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-氧代-2-{4- [(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备 1-{(1S)-2-{4-[(1S)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论 值：477.27234；实测值(ESI，[M+H]+)：477.2718。CD＝+@267nm。实施例364：1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧 基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0830]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和1-(1(R)-苯基乙基) 哌嗪(Ley，S.V.；Bolli，M.H.；Hinzen，B.；Gervois，A.；Hall，B.J.；J.Chem. Soc.Perkin Trans.1；15；1998；2239-2242.)制备1-{(1R)-2-氧代-2-{4- [(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。 MS(ES)m/z 491.2；C27H33F3N2O3+H+的HRMS理论值：491.25160； 实测值(ESI，[M+H]+)：491.2537。
[0831]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-氧代-2-{4- [(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制 备1-{(1S)-2-{4-[(1R)-1-苯基乙基]哌嗪-1-基}-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 477；C27H36F3N2O2+H+的HRMS 理论值：477.2729；实测值(ESI，[M+H]+)：477.2720。CD＝+@270nm。实施例365：1-{(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0832]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和4-(1-吡咯烷基)哌 啶制备1-{(1R)-2-氧代-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 455；C24H33F3N2O3+H+的HRMS理 论值：455.25160实测值(ESI，[M+H]+)：455.252。
[0833]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-氧代-2-(4- 吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1- {(1S)-2-(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 441；C24H35F3N2O2+H+的HRMS理论值： 441.27234；实测值(ESI，[M+H]+)：441.2716。[α]D25＝-16°(c＝0.01g/mL， MeOH)；CD＝+@267nm。实施例366：1-{(1S)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0834]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和N-(4-哌啶)哌啶制 备1-{(1R)-2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环己醇。MS(ESI)m/z 469；C25H35F3N2O3+H+的HRMS理论值： 469.26725；实测值(ESI，[M+H]+)：469.2656。
[0835]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-(1，4’-联哌 啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1-{(1S)-2- (1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 455；C25H37F3N2O2+H+的HRMS理论值：455.28799；实测 值(ESI-FTMS，[M+H]1+)：455.28826。[α]D25＝-17°(c＝0.01g/mL，MeOH)； CD＝+@265nm。实施例367：1-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧 基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0836]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和2(S)，6(R)-二甲基 哌嗪制备1-{(1R)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟 甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 415；C21H29F3N2O3+H+的 HRMS理论值：415.22030；实测值(ESI，[M+H]1+)：415.2202。
[0837]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-[(3R，5S)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1- {(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值： 401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2418。[α]D25＝-10°(c＝0.01g/mL， MeOH)；CD＝+@268nm。实施例368：1-{(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌 嗪-1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0838]以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-[(3R，5S)-3，5-二甲 基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例367)制 备1-{(1S)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]-2-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌嗪-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415；C22H33F3N2O2+H+的HRMS 理论值：415.25669；实测值(ESI，[M+H]+)：415.2589。[α]D25＝-6°(c＝0.009 g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm。实施例369：1-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0839]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和2(R)-甲基哌嗪制 备1-{(1R)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇。MS(ESI)m/z 401；C20H27F3N2O3+H+的HRMS理论值： 401.20465；实测值(ESI，[M+H]+)：401.2039。
[0840]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-[(3R)-3-甲 基哌嗪-1-基]-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇制备1- {(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值： 387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)：387.2243。[α]D25＝-16°(c＝0.0094g/mL， MeOH)；CD＝+@268nm。实施例370：1-{(1S)-2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0841]以与实施例24类似的方法，自1-{(1S)-2-[(3R)-3-甲基哌嗪 -1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例369)制备1- {(1S)-2-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 401；C21H31F3N2O2+H+的HRMS理论值： 401.24104；实测值(ESI，[M+H]+)：401.241。[α]D25＝-13°(c＝0.0085g/mL， MeOH)；CD＝+@281nm。实施例371：1-{(1S)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-[3-(三氟甲 氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0842]以与实施例1步骤1类似的方法，自(2R)-(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(实施例348步骤1)和八氢-吡啶并[1，2-a] 吡嗪制备1-{(1R)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-1-[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ESI)m/z 441；C23H31F3N2O3+H+的 HRMS理论值：441.23595；实测值(ESI，[M+H]+)：441.2369。
[0843]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{(1R)-2-(八氢-2H- 吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇 制备1-{(1S)-2-(八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 427；C23H33F3N2O2+H+的 HRMS理论值：427.25669；实测值(ESI，[M+H]+)：427.258。[α]D25＝-10° (c＝0.01g/mL，MeOH)；CD＝+@268nm。实施例372：1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基) 苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0844]步骤1：将1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环 己醇(参见实施例23)(0.15g，0.403mmol)和2，2-二甲基环氧乙烷(0.2 mL，2.25mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加热至75℃反应2小时。之 后，真空除去溶剂并经HPLC纯化产物。使粗品化合物以约42mg/mL 的浓度溶于乙腈和水中，并注射到制备型高效液相色谱仪上，注射 体积为200μL。采用以下描述的条件收集基线拆分的组分。在相同 的色谱条件下，采用HP 1100 HPLC(Agilent Technologies.Palo Alto， California，USA)，采用Xterra MS C18，5u，150mm L×3.0mm ID 柱，以0.5mL/分钟流速，测定每一种组分的纯度。HPLC仪：               2Dynamax SD-1泵，Dynamax UV-1
                       UV-Vis检测器(Varian，Inc.，Walnut
                       Creek，CA 94598)。
柱：                   Xterra MS C18制备型，5u；150mm L
                       ×19mm ID(Waters Corp.，Milford，
                       Massachusetts 01757)
柱温：                 室温
HPLC溶剂系统：         70％ACN/30％水(含有0.05％
                      NH4OH)
流速：                 20mL/分钟
检测器：               UV，210nm
得到为澄清油状物的作为峰1的(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌 嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇。
[0845]步骤2：使(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇(30mg)溶于甲醇(0.5mL)中，然后先后用 盐酸的饱和甲醇溶液(0.5mL)和乙醚处理。在冰箱中结晶16小时后， 收集生成的固体，用乙醚洗涤并真空干燥，得到16mg(54％)为白色 固体的(1-{2-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基] 乙基}环己醇二盐酸盐。MS m/z 445；C23H35F3N2O3+H+的HRMS理 论值：445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)：445.268。实施例373：1-{2-[4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲 氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0846]制备其盐酸盐(以与实施例372步骤2类似的方法)后，以 与实施例372步骤1类似的方法，分离作为峰2的1-{2-[4-(2-羟基-1，1- 二甲基乙基)哌嗪-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。C23H35F3N2O3+H+的HRMS理论值：445.26725；实测值(ESI， [M+H]+)：445.2687。实施例374：1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0847]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值：453.27478； 实测值(ESI，[M+H]+)：453.2732。
[0848]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环己 基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3- 氨基吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339；C22H30N2O+H+的HRMS理论值：339.24309；实测值(ESI，[M+H]+)： 339.243。实施例375：1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0849]以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇(参见实施例374)制备1-[2-[(3R)-3-(二甲基 氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 367.1；C24H34N2O+H+的HRMS理论值：367.27439；实测值(ESI， [M+H]+)：367.275。实施例376：1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基-1-(2-萘基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0850]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(2-萘 基)乙酸(参考实施例1-q)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3R)-1-[(1-羟基环己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值：453.27478； 实测值(ESI，[M+H]+)：453.2732。
[0851]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环 己基)(2-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)- 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(2-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 353；C23H32N2O+H+的HRMS理论值：353.25874；实测值(ESI，[M+H]+)： 353.2583。实施例377：1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二 盐酸盐

[0852]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-e)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值：453.27478； 实测值(ESI，[M+H]+)：453.2735。
[0853]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环己 基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)-3- 氨基吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 339；C22H30N2O+H+的HRMS理论值：339.24309；实测值(ESI，[M+H]+)： 339.2409。实施例378：1-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0854]以与实施例36类似的方法，自1-[2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇(参见实施例377)制备1-[2-[(3R)-3-(二甲基 氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 367.2；C24H34N2O+H+的HRMS理论值：367.27439；实测值(ESI， [M+H]+)：367.2735。实施例379：1-[2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0855]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)(1-萘 基)乙酸(参考实施例1-e)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷制备 {(3R)-1-[(1-羟基环己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基 酯。MS(ES)m/z 453.1；C27H36N2O4+H+的HRMS理论值：453.27478； 实测值(ESI，[M+H]+)：453.2735。
[0856]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[(1-羟基环 己基)(1-萘基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1-[2-[(3R)- 3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]-1-(1-萘基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS m/z 353；C23H32N2O+H+的HRMS理论值：353.25874；实测值(ESI，[M+H]+)： 353.2578。实施例380：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0857]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)苯基](1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-n)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡 咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3- 基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.1；C30H40N2O5+H+的HRMS 理论值：509.30100；实测值(ESI，[M+H]+)：509.2988。
[0858]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基) 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 395；C25H34N2O2+H+的HRMS理论值：395.26930； 实测值(ESI，[M+H]+)：395.2684。实施例381：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0859]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-[4-(苄氧基)苯基]乙基}环己醇(参见实施例380)制备1-{1-[4-(苄 氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 423.1；C27H38N2O2+H+的HRMS理论值：423.30060； 实测值(ESI，[M+H]+)：423.3002。实施例382：1-{1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基] 乙基}环己醇二盐酸盐

[0860]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)苯基](1- 羟基环己基)乙酸(参考实施例1-n)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡 咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3- 基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 509.1；C30H40N2O5+H+的HRMS 理论值：509.30100；实测值(ESI，[M+H]+)：509.2988。
[0861]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基) 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {1-[4-(苄氧基)苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS m/z 409；C26H36N2O2+H+的HRMS理论值：409.28495； 实测值(ESI，[M+H]+)：409.2876。实施例383：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐

[0862]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基 氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基] 吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.0；C30H39ClN2O5+H+的HRMS理论值：543.26203；实测值(ESI，[M+H]+)：543.2637。
[0863]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)- 3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 429.1；C25H33ClN2O2+H+的HRMS理论值： 429.23033；实测值(ESI，[M+H]+)：429.2306。实施例384：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷 -1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0864]以与实施例36类似的方法，自1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1- 基]-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇(参见实施例383)制备1-{1- [4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 457.1；C27H37ClN2O2+H+的HRMS理论值： 457.26163；实测值(ESI，[M+H]+)：457.2608。实施例385：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1- 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0865]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基 氨基)吡咯烷制备{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基] 吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 543.0；C30H39ClN2O5+H+的HRMS理论值：543.26203；实测值(ESI，[M+H]+)：543.2637。
[0866]以与实施例13步骤2类似的方法，自{(3R)-1-[[4-(苄氧基)-3- 氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯制备1- {1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS m/z 443；C28H35ClN2O2+H+的HRMS理论值： 443.24598；实测值(ESI，[M+H]+)：443.2482。实施例386：1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐

[0867]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-f)和(3R)-(-)-3-(叔丁氧基羰基氨基) 吡咯烷制备((3R)-1-{(1-羟基环己基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯 烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 487.0；C24H33F3N2O5+H+的 HRMS理论值：487.24143；实测值(ESI，[M+H]+)：487.2421。
[0868]以与实施例1步骤2类似的方法，自((3R)-1-{(1-羟基环己 基)[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ESI)m/z 373；C19H27F3N2O2+H+的HRMS理论值： 373.20974；实测值(ESI，[M+H]+)：373.2097。实施例387：1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0869]使外消旋1-[2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基] 环己醇(参考实施例16)以约100mg/mL的浓度溶于乙醇中。将生成 的溶液注射到超临界流体色谱仪上，注射体积为200□L。采用以下 描述的条件收集基线拆分的对映体。在相同的超临界流体色谱条件 下，采用分析型超临界流体色谱(Berger Instruments，Inc.Newark，DE USA)，采用Chiralpak AD-H 5u，250mm×4.6mm ID柱，以2.0mL/ 分钟流速，测定每一种对映体的对映体纯度。SFC仪：                Berger MultiGram Prep SFC(Berger
                       Instruments.Inc.Newark，DE 19702)
柱：                   Chiralpak AD-H；5u；250mm L×20
                       mm ID(Chiral Technologies，Inc，
                       Exton，PA，USA)
柱温：                 35℃
SFC改性剂：            20％EtOH
流速：                 50mL/分钟
出口压力：             100巴
检测器：               UV，在220nm
A)在峰1处分离{(3S)-1-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙 酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z437.2； C24H33F3N2O5+H的HRMS理论值：487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)： 487.2428；[α]D25＝+9°(c＝0.010G/ML，MeOH)；CD＝+@281nm。
B)在峰2处分离{(3S)-1-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-(1-羟基环己基)乙 酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 437.2； C24H33F3N2O5+H的HRMS理论值：487.2442；实测值(ESI，[M+H]+)； [α]D25＝-40°(c＝0.0095G/ML，MeOH)；CD＝-@281nm。
[0870]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(2R)-2-(3-氯 苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(参考 实施例387A)制备1-[(1S)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙 基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z323；C18H27ClN2O+H+的HRMS 理论值：323.18847；实测值(ESI，[M+H]+)：323.1883；[α]D25＝-16° (c＝0.011g/mL，MeOH)；CD＝+@281nm。实施例388：1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[0871]以与实施例1步骤2类似的方法，自{(3S)-1-[(2S)-2-(3-氯 苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁基酯(参考 实施例387B)制备1-[(1R)-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-1-(3-氯苯基)乙 基]环己醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 323.1；C18H27ClN2O+H+的HRMS 理论值：323.18847；实测值(ESI，[M+H]+)：323.188；[α]D25＝+24° (c＝0.0105g/mL，MeOH)；CD＝-@281nm。实施例389：1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸 盐

[0872]以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 苄氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例27)制备4-[(1- 羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 417.1。
[0873]以与实施例135步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4- 羟基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z405；MS(ESI)m/z 403；C23H36N2O4+H+的HRMS理论值：405.27478；实测值(ESI，[M+H]+)： 405.2736。
[0874]向4-[2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯(120mg，0.30mmol)、萘-1-硼酸(54mg，0.31mmol)在干燥二氯 甲烷(2mL)中的搅拌着的溶液中，加入乙酸铜(II)(19mg，0.10mmol)、 三乙胺(71□L，0.51mmol)和粉末状4_分子筛(100mg)，并在室温下搅 拌16小时，之后通过Celite_垫过滤反应物，用二氯甲烷(20mL)洗 涤并真空浓缩。经Biotage Horizon(FLASH 25S，硅胶，梯度自10％ EtOAc/己烷-60％EtOAc/己烷)纯化产物，得到为无色油状物的4-{2- (1-羟基环己基)-2-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS (ESI)m/z 531；C33H42N2O4+H+的HRMS理论值：531.32173；实测值(ESI， [M+H]+)：531.3203。
[0875]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-{2-(1-羟基环己 基)-2-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(1-萘 氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 431； C28H34N2O2+H+的HRMS理论值：431.26930；实测值(ESI，[M+H]+)： 431.2717。实施例390：1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环 己醇二盐酸盐

[0876]以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基-3-溴-5- 甲氧基苯甲醛制备1-溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-3-甲氧基-苯。
[0877]以与实施例261步骤2类似的方法，自1-溴-5-(2，2-二溴- 乙烯基)-2-苄氧基-3-甲氧基苯和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄 氧基-3-溴-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0878]以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3- 溴-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基- 3-溴-5-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。
[0879]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3-溴- 5-甲氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备 1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 503；C28H35BrN2O3+H+的HRMS理论值：503.19038； 实测值(ESI，[M+H]+)：503.1892。实施例391：1-[1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐

[0880]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-溴-5-甲 氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例390)制备1-[1-[4-(苄 氧基)-3-溴-5-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 517.0；C27H37BrN2O3+H+的HRMS理论值： 517.20603；实测值(ESI，[M+H]+)：517.2069。实施例392：1-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇 二盐酸盐

[0881]以与实施例261步骤1类似的方法，自4-苄氧基-3，5-二溴 -苯甲醛制备1，3-二溴-5-(2，2-二溴-乙烯基)-2-苄氧基-苯。
[0882]以与实施例261步骤2类似的方法，自1，3-二溴-5-(2，2-二 溴-乙烯基)-2-苄氧基-苯和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基- 3，5-二溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0883]以与实施例141步骤3类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3，5- 二溴-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[2-(4-苄氧基-3，5-二 溴-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0884]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(4-苄氧基-3，5- 二溴-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- {1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ES)m/z 551.0；C25H32Br2N2O2+H+的HRMS理论值：551.09033；实测 值(ESI，[M+H]+)：551.0882。实施例393：1-[1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0885]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3，5-二溴 苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例392)制备1-[1-[4-(苄氧 基)-3，5-二溴苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 565；C25H34Br2N2O2+H+的HRMS理论值：565.10598；实测值(ESI， [M+H]+)：565.1088。实施例394：(3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环戊醇二盐酸盐

[0886]以与实施例1步骤1类似的方法，自[(3R)-1-羟基-3-甲基 环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-qqq)和1-哌嗪羧酸叔 丁基酯制备4-{[(3R)-1-羟基-3-甲基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰 基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0887]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{[(3R)-1-羟基-3-甲 基环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备 (3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 373；C19H27F3N2O2+H+的HRMS理论值： 373.20974；实测值(ESI-FTMS，[M+H]+)：373.20992。实施例395：(3R)-3-甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环戊醇二盐酸盐

[0888]以与实施例24类似的方法，自(3R)-3-甲基-1-{2-哌嗪-1-基 -1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇(参见实施例394)制备(3R)-3-甲 基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值：387.22539； 实测值(ESI，[M+H]+)：387.2275。实施例396：2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基} 环戊醇二盐酸盐

[0889]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-2，2-二甲基- 环戊基)-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酸(参考实施例1-rrr)和1-哌嗪羧酸叔 丁基酯制备4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-环戊基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)- 乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0890]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[2-(1-羟基-2，2-二 甲基-环戊基)-2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二 盐酸盐。MS(ESI)m/z 387；C20H29F3N2O2+H+的HRMS理论值： 387.22539；实测值(ESI，[M+H]+)：387.2275。实施例397：2，2-二甲基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯 基]乙基}环戊醇二盐酸盐

[0891]以与实施例24类似的方法，自2，2-二甲基-1-{2-哌嗪-1-基 -1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇(参见实施例396)制备2，2-二甲 基-1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}环戊醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 401.2；C21H32F3N2O2+H+的HRMS理论值：401.2416； 实测值(ESI，[M+H]+)：401.2403。实施例398：(3R)-1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}-3-甲基环戊醇二盐酸盐

[0892]以与实施例1步骤1类似的方法，自[(3R)-1-羟基-3-甲基 环戊基][3-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(参考实施例1-qqq)和N-(4-哌啶)哌 啶制备(3R)-1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙 基}-3-甲基环戊醇。
[0893]以与实施例1步骤2类似的方法，自(3R)-1-{2-(1，4’-联哌 啶-1’-基)-2-氧代-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环戊醇制备 (3R)-1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基}-3-甲基环 戊醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 455；C25H37F3N2O2+H+的HRMS理论值： 455.28799；实测值(ESI，[M+H]+)：455.2901。实施例399：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}环己醇 二盐酸盐

[0894]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(1-萘氧基)苯基]-2- 哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例389)制备1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)- 1-[4-(1-萘氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 445； C29H36N2O2+H+的HRMS理论值：445.28495；实测值(ESI，[M+H]+)： 445.2848。实施例400：4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯 酚二盐酸盐

[0895]步骤1：将4-[[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基](1-羟基环己 基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(1.7g，2.87mmol)(参见实施例268步 骤5)、甲酸铵(0.95g，15.0mmol)和催化量的披钯炭的混合物在甲醇(25 mL)中于50℃下加热1小时。在该时间结束时，浓缩溶液，用乙酸 乙酯处理残余物，并通过硅胶塞过滤，用30％乙酸乙酯∶己烷洗脱。 浓缩滤液，得到1.02g的4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基) 苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 503； C24H33F3N2O6+H+的HRMS理论值：503.23635；实测值(ESI，[M+H]+)： 503.2343。
[0896]步骤2：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基 环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备4-[2-[4-(羟基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯。
[0897]步骤3：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(羟 基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 制备4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 389；C19H27F3N2O3+H+的HRMS理论值： 389.20465；实测值(ESI，[M+H]+)：389.2066。实施例401：4-[1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲 氧基)苯酚二盐酸盐

[0898]以与实施例24类似的方法，自4-[1-(1-羟基环己基)-2-哌 嗪-1-基乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐酸盐(参见实施例400)制备4- [1-(1-羟基环己基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-2-(三氟甲氧基)苯酚二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 403；C20H29F3N2O3+H+的HRMS理论值： 403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)：403.2201。实施例402：1-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环 己醇二盐酸盐

[0899]步骤1：将4-{(1-羟基环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基] 乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(0.35g，0.72mmol)(参见实施例400步 骤1)和碘甲烷(0.16g，1.08mmol)在N，N’-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶 液用碳酸钾(0.12g，0.86mmol)处理，并在室温下搅拌该溶液16小时。 然后将反应物倾入到水中，然后用乙酸乙酯提取3次。将合并的提 取液用水洗涤两次，然后经硫酸镁干燥并浓缩，得到0.31g的4-{(1- 羟基环己基)[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯。该产物无须进一步纯化即可用于下一步。
[0900]步骤2：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基 环己基)[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 制备4-[2-[4-(甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌 嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0901]步骤3：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(甲 氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯制备1-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 403；C20H29F3N2O3+H+的HRMS理论值： 403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)：403.2197。实施例403：1-[1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐

[0902]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-甲氧基-3-(三氟甲 氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例402)制备 1-[1-[4-甲氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 403；C20H29F3N2O3+H+的HRMS理论值： 403.22030；实测值(ESI，[M+H]+)：403.2201。实施例404：1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环 己醇二盐酸盐

[0903]步骤1：以与实施例402步骤1类似的方法，自4-{(1-羟基 环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参 见实施例400步骤1)和溴乙烷制备4-{(1-羟基环己基)[4-乙氧基-3-(三 氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0904]步骤2：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基 环己基)[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 制备4-[2-[4-(乙氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌 嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0905]步骤3：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(乙 氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯制备1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇 二盐酸盐。MS(ES)m/z 417.1；C21H31F3N2O3+H+的HRMS理论值： 417.23595；实测值(ESI，[M+H]+)：417.2354。实施例405：1-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基}环己醇二盐酸盐

[0905]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-乙氧基-3-(三氟甲 氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例404)制备 1-[1-[4-乙氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇 二盐酸盐。C22H33F3N2O3+H+的HRMS理论值：431.25160；实测值(ESI， [M+H]+)：431.25。实施例406：1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基} 环己醇二盐酸盐

[0907]步骤1：以与实施例402步骤1类似的方法，自4-{(1-羟基 环己基)[4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参 见实施例400步骤1)和异丁基溴制备4-{(1-羟基环己基)[4-异丁氧基- 3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0908]步骤2：以与实施例135步骤3类似的方法，自4-{(1-羟基 环己基)[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯制备4-[2-[4-(异丁氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0909]步骤3：以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[2-[4-(异 丁氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯制备1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环 己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 445；C23H35F3N2O3+H+的HRMS理论值： 445.26725；实测值(ESI，[M+H]+)：445.267。实施例407：1-[1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基}环己醇二盐酸盐

[0910]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-异丁氧基-3-(三氟 甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例406)制备 1-[1-[4-异丁氧基-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己 醇二盐酸盐。C24H37F3N2O3+H+的HRMS理论值：459.28290；实测值 (ESI，[M+H]+)：459.2813。实施例408：1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基}环己醇二盐酸盐

[0911]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲 氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例268)制备1-[1-[4-(苄 氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 493.3；C27H35F3N2O3+H+的HRMS理论值：493.26725； 实测值(ESI，[M+H]+)：493.2689。实施例409：1-{1-[4-(2-苯基乙基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐 酸盐

[0912]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)[4-(2- 苯基乙基)苯基]乙酸(参考实施例1-lll)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4- [(1-羟基环己基)(2-苯基乙基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0913]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(2- 苯基乙基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基)(2- 苯基乙基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0914]以与实施例135步骤4类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(2- 苯基乙基苯基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(2-苯基乙基)苯 基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 393； C26H36N2O+H+的HRMS理论值：393.29004；实测值(ESI，[M+H]+)： 393.2904。实施例410：1-[1-[4-(苄氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基}环己醇二盐酸盐

[0915]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(2-苯基乙基)苯基]- 2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例409)制备1-{2-(4-甲基 哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 407；C27H38N2O+H+的HRMS理论值：407.30569；实测值(ESI， [M+H]+)：407.3062。实施例411：1-[(2S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0916]以与实施例135步骤3类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)苯 基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例27)制备 4-[2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0917]通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)， 自4-[2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 分离4-[(2S)-2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯。[α]D25＝+29°(c＝0.0097g/mL，MeOH)；C30H42N2O4+H+的HRMS 理论值：495.32173；实测值(ESI，[M+H]+)：495.3203。
[0918]以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1- [(2S)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。 [α]D25＝+36°(c＝0.0094g/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 409；C26H36N2O2+H+的HRMS理论值：409.28495；实测值(ESI，[M+H]+)：409.2857。实施例412：1-[(2R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0919]通过手性柱层析法(Chiral OD-H，100％乙腈，16ml/分钟)自 4-[[4-苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见 实施例411)分离4-[(2R)-2-[4-(苄氧基)苯基]-2-(1-羟基环己基)乙基]哌 嗪-1-羧酸叔丁基酯。[α]D25＝-27°(c＝0.0097g/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 495。
[0920]以与实施例24类似的方法，自以上分离的产物制备1- [(2R)-1-[4-(苄氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。 MS(ESI)m/z 409；C26H36N2O2+H+的HRMS理论值：409.28495；实测 值(ESI，[M+H]+)：409.2873。实施例413：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐 酸盐

[0921]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氟苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-mmm)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯 制备4-[[4-(苄氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁 基酯。MS(ESI)m/z 527。
[0922]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-氟 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(苄氧 基)-3-氟苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 413； C25H33FN2O2+H+的HRMS理论值：413.25988；实测值(ESI，[M+H]+)： 413.2593。实施例414：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己 醇二盐酸盐

[0923]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-氟苯 基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例413)制备1-{1-[4- (苄氧基)-3-氟苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ES)m/z 427.1；C26H35FN2O2+H+的HRMS理论值：427.27553；实测 值(ESI，[M+H]+)：427.2756。实施例415：1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环己醇二盐酸盐

[0924]步骤1：以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄 氧基)-3-氟苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实 施例413)制备4-[(3-氟-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧 酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 437；MS(ESI)m/z 435。
[0925]步骤2：以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氟-4- 羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-三氟甲基 苄基溴制备4-[(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基](1-羟基环己基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 595。
[0926]步骤3：以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氟-4- {[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔 丁基酯制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 481；C26H32F4N2O2+H+的HRMS 理论值：481.24727；实测值(ESI，[M+H]+)：481.2492。实施例416：1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0927]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基) 苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例415) 制备1-[1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 495；C27H34F4N2O2+H+的HRMS 理论值：495.26292；实测值(ESI，[M+H]+)：495.2659。实施例417：1-(1-{3-氟-4-[(4-甲基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环 己醇二盐酸盐

[0928]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氟-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例415步骤 1)和4-甲基苄基溴制备4-[(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基 环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 541.2。
[0929]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氟-4-{[4-(甲基) 苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- [1-(3-氟-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 427；C26H35FN2O2+H+的HRMS理论 值：427.27553；实测值(ESI，[M+H]+)：427.2776。实施例418：1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0930]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄 基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例417)制 备1-[1-(3-氟-4-{[4-(甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 441；C27H37FN2O2+H+的HRMS理论 值：441.29118；实测值(ESI，[M+H]+)：441.2941。实施例419：1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环己醇二盐酸盐

[0931]以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3- 氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例292 步骤1)制备4-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯。
[0932]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和4-三氟甲基苄基溴 制备4-[(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 611。
[0933]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯-4-{[4-(三氟 甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 497；C26H32ClF3N2O2+H+的HRMS理论 值：497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)：497.2176。实施例420：1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0934]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基) 苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例419) 制备1-[1-(3-氯-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 511。实施例421：1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环己醇二盐酸盐

[0935]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和2- 三氟甲基苄基溴制备4-[(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟 基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 611。
[0936]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯-4-{[2-(三氟 甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 497；C26H32ClF3N2O2+H+的HRMS理论 值：497.21771；实测值(ESI，[M+H]+)：497.22。实施例422：1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0937]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基) 苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例421) 制备1-[1-(3-氯-4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 511；C27H34ClF3N2O2+H+的 HRMS理论值：511.23336；实测值(ESI，[M+H]+)：511.2314。实施例423：1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环己醇二盐酸盐

[0938]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和3- 三氟甲基苄基溴制备4-[(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟 基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。
[0939]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(3-氯-4-{[3-(三氟 甲基)苄基]氧基}苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制 备1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己 醇二盐酸盐。C26H32ClF3N2O2+H+的HRMS理论值：497.21771；实测 值(ESI，[M+H]+)：497.2203。实施例424：1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0940]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基) 苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇二盐酸盐(参见实施例423) 制备1-[1-(3-氯-4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 511；C27H34ClF3N2O2+H+的 HRMS理论值：511.23336；实测值(ESI，[M+H]+)：511.231。实施例425：1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基) 环己醇二盐酸盐

[0941]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和4- 溴-2-氟苄基溴制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}(1-羟基环 己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 639。
[0942]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{4-[[(4-溴-2-氟苄 基)氧基]-3-氯苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备 1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 525；C25H31BrClFN2O2+H+的HRMS理论值： 525.13142；实测值(ESI，[M+H]+)：525.1335。实施例426：1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0943]以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧 基]-3-氯苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐(参见实施例421)制 备1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-氯苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇。MS(ESI)m/z 539；C26H33BrClFN2O2+H+的HRMS理论值： 539.14707；实测值(ESI，[M+H]+)：539.1453。实施例427：1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己 醇二盐酸盐

[0944]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和2- 氯甲基萘制备{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 639。
[0945]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲 氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备]-{1-[3- 氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 479；C29H35ClN2O2+H+的HRMS理论值：479.24598；实测值(ESI， [M+H]+)：479.2481。实施例428：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐

[0946]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-氯苯 基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-eee)和4-N-boc-氨基哌啶制备 {1-[[4-(苄氧基)-3-氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸 叔丁基酯。MS m/z 557；C31H41ClN2O5+H+的HRMS理论值： 557.27768；实测值(ESI，[M+H]+)：557.2805。
[0947]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[[4-(苄氧基)-3-氯 苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备{2-(4- 氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 443；C26H35ClN2O2+H+的HRMS理论值：443.24598；实测 值(ESI，[M+H]+)：443.2461。实施例429：1-{1-[4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基] 乙基}环己醇

[0948]以与实施例36类似的方法，自{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4- (苄氧基)-3-氯苯基]乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例428)制备1-{1- [4-(苄氧基)-3-氯苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 471；C28H39ClN2O2+H+的HRMS理论值： 471.27728；实测值(ESI，[M+H]+)：471.2786。实施例430：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙 基}环己醇二盐酸盐

[0949]以与实施例400步骤1类似的方法，自{1-[[4-(苄氧基)-3- 氯苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯(参见实 施例428)制备{1-[(3-氯-4-羟基苯基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基} 氨基甲酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 467；MS(ESI)m/z 465。
[0950]以与实施例402步骤1类似的方法，自{1-[(3-氯-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯和2-氯甲基萘 制备{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基} 氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 607.1。
[0951]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[[3-氯-4-(2-萘基甲 氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁基酯制备 1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ESI)m/z 493；C30H37ClN2O2+H+的HRMS理论值： 493.26163；实测值(ESI，[M+H]+)：493.2599。实施例431：1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶- 1-基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0952]以与实施例36类似的方法，自1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[3- 氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐(参见实施例430)制备 1-{1-[3-氯-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基} 环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 521；C32H41ClN2O2+H+的HRMS理 论值：521.29293；实测值(ESI，[M+H]+)：521.2932。实施例432：1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇

[0953]以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 苄氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例27)制备4-[(1- 羟基环己基)(4-羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 417.1。
[0954]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基萘制备4-{(1-羟基 环己基)[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS m/z 559。
[0955]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[4- (2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(2-萘 基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇。MS(ES)m/z 445.1； C29H36N2O2+H+的HRMS理论值：445.28495；实测值(ESI，[M+H]+)： 445.2838。实施例433：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环 己醇

[0956]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(2-萘基甲氧基)苯 基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例432)制备1-{2-(4-甲基哌嗪- 1-基)-1-[4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙基}环己醇。MS(ES)m/z 459.1； C30H38N2O2+H+的HRMS理论值：459.30060；实测值(ESI，[M+H]+)： 459.2996。实施例434：1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己 醇

[0957]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和4-溴-2-氟 苄基溴制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 605.0。
[0958]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{4-[(4-溴-2-氟苄 基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1- {4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇。MS(ESI)m/z 491；C25H32BrFN2O2+H+的HRMS理论值：491.17039；实测值(ESI， [M+H]+)：491.1695。实施例435：1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐

[0959]以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧 基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例434)制备1-[1-{4-[(4-溴 -2-氟苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS (ES)m/z 505.0；C26H34BrFN2O2+H+的HRMS理论值：505.18604；实 测值(ESI，[M+H]+)：505.1839。实施例436：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0960]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和4-三氟甲 基苄基溴制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 577.0。
[0961]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- {[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- [2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 463。实施例437：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0962]以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[4-(三 氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例436)制备1-[2-(4-甲 基哌嗪-1-基)-1-(4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论值：477.27234； 实测值(ESI，[M+H]+)：477.2702。实施例438：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0963]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和4-三氟甲 基苄基溴制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基) 乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 577。
[0964]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- {[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- [2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 463；C26H33F3N2O2+H+的HRMS理论值：463.25669； 实测值(ESI，[M+H]+)：463.2576。实施例439：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0965]以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[3-(三 氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例438)制备1-[2-(4-甲 基哌嗪-1-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论值：477.27234； 实测值(ESI，[M+H]+)：477.2708。实施例440：1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0966]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例432)和1-溴甲基- 2-三氟甲基-苯制备4-[(1-羟基环己基)(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯 基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 577。
[0967]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- {[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- [2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ES)m/z 463.3；C26H33F3N2O2+H+的HRMS理论值：463.25669； 实测值(ESI-FT/MS，[M+H]1+)：463.2574。实施例441：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0968]以与实施例24类似的方法，自1-[2-哌嗪-1-基-1-(4-{[2-(三 氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇(参见实施例440)制备1-[2-(4-甲 基哌嗪-1-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙基]环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 477；C27H35F3N2O2+H+的HRMS理论值：477.27234； 实测值(ESI，[M+H]+)：477.2738。实施例442：1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇 二盐酸盐

[0969]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-甲氧基 苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-nnn)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯 制备4-[[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯。MS(ES)m/z 539.1。
[0970]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3-甲 氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4- (苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 425.2；C26H36N2O3+H+的HRMS理论值：425.27987；实测值(ESI， [M+H]+)：425.2805。实施例443：1-[1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇二盐酸盐

[0971]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基 苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例442)制备1-[1-[4-(苄氧 基)-3-甲氧基苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 439.2；C27H38N2O3+H+的HRMS理论值：439.29552；实测值(ESI， [M+H]+)：439.2944。实施例444：1-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基} 环己醇二盐酸盐

[0972]以与实施例400步骤1类似的方法，自4-[[4-(苄氧基)-3- 甲氧基苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例 442)制备4-[(1-羟基环己基)(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸 叔丁基酯。MS(ES)m/z 447.0。
[0973]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯和2-溴甲基萘制备 4-{(1-羟基环己基)[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧 酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 589.1。
[0974]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-{(1-羟基环己基)[3- 甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]乙酰基}哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1- {1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 475；C30H38N2O3+H+的HRMS理论值：475.29552； 实测值(ESI，[M+H]+)：475.2938。实施例445：1-[1-[3-甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0975]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-甲氧基-4-(2-萘基 甲氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例444)制备1-[1-[3- 甲氧基-4-(2-萘基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 489；C31H40N2O3+H+的HRMS理论值：489.31117； 实测值(ESI，[M+H]+)：489.3126。实施例446：1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基 乙基)环己醇

[0976]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例444)和 4-溴-2-氟苄基溴制备4-[{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}(1-羟 基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 635。
[0977]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{4-[(4-溴-2-氟苄 基)氧基]-3-甲氧基苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 制备1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基) 环己醇。MS(ES)m/z 521.0；C26H34BrFN2O3+H+的HRMS理论值： 521.18096；实测值(ESI，[M+H]+)：521.1846。实施例447：1-[1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌 嗪-1-基)乙基]环己醇

[0978]以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧 基]-3-甲氧基苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例446)制备1- [1-{4-[(4-溴-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基] 环己醇。MS(ES)m/z 534.9；C27H36BrFN2O3+H+的HRMS理论值： 535.19661；实测值(ESI，[M+H]+)：535.196。实施例448：1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪- 1-基乙基]环己醇二盐酸盐

[0979]以与实施例402步骤1类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- 羟基-3-甲氧基苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例444)和 4-三氟甲基苄基溴制备4-[(1-羟基环己基)(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基) 苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 607.0。
[0980]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(3- 甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯制备1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基 乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 493；C27H35F3N2O3+H+的HRMS 理论值：493.26725；实测值(ESI，[M+H]+)：493.2701。实施例449：1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲 基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0981]以与实施例24类似的方法，自1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟 甲基)苄基]氧基}苯基)-2-哌嗪-1-基乙基]环己醇(参见实施例448)制备 1-[1-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基) 乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 507；C28H37F3N2O3+H+的HRMS 理论值：507.28290；实测值(ESI，[M+H]+)：507.2808。实施例450：1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0982]以与实施例1步骤1类似的方法，自[4-(苄氧基)-3-甲氧基 苯基](1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-nnn)和4-N-boc-氨基哌啶制 备{1-[2-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酰基]哌啶-4-基} 氨基甲酸叔丁基酯。MS(ES)m/z 553.2。
[0983]以与实施例1步骤2类似的方法，自{1-[2-(4-苄氧基-3-甲 氧基-苯基)-2-(1-羟基-环己基)-乙酰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯 制备1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己 醇二盐酸盐。MS(ES)m/z 439.2。实施例451：1-{1-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1- 基]乙基}环己醇二盐酸盐

[0984]以与实施例36类似的方法，自1-{2-(4-氨基哌啶-1-基)-1- [4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基]乙基}环己醇(参见实施例450)制备1-{1-[4- (苄氧基)-3-甲氧基苯基]-2-[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]乙基}环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 467.1。实施例452：1-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己 醇二盐酸盐

[0985]以与实施例402步骤类似的方法，自4-[(3-氯-4-羟基苯 基)(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(参见实施例419)和2- 苯基乙基溴制备4-[[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰 基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 557。
[0986]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[[3-氯-4-(2-苯基乙 氧基)苯基](1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[3- 氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 443；C26H35ClN2O2+H+的HRMS理论值：442.23870；实测值(ESI， [M+H]+)：443.2483。实施例453：1-[1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基]环己醇二盐酸盐

[0987]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[3-氯-4-(2-苯基乙氧 基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例451)制备1-[1-[3-氯-4- (2-苯基乙氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。 C27H37ClN2O2的HRMS理论值：456.25435；实测值(ESI，[M+H]+)： 457.2629。实施例454：1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基) 环己醇二盐酸盐

[0988]以与实施例1步骤1类似的方法，自[3-氯-4-(3-甲氧基-苄 氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-ooo)和1-哌嗪羧酸叔 丁基酯制备4-[{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙 酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 573。
[0989]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{3-氯-4-[(3-甲氧 基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备 1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 459。实施例455：1-[1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0990]以与实施例24类似的方法，自1-(1-{3-氯-4-[(3-甲氧基苄 基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例454)制备1-[1-{3- 氯-4-[(3-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二 盐酸盐。MS(ESI)m/z 473；C27H37ClN2O3+H+的HRMS理论值： 473.25655；实测值(ESI，[M+H]+)：473.259。实施例456：1-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基) 环己醇二盐酸盐

[0991]以与实施例1步骤1类似的方法，自[3-氯-4-(2-甲氧基-苄 氧基)-苯基]-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-ppp)和1-哌嗪羧酸叔 丁基酯制备4-[{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙 酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 573。
[0992]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[{3-氯-4-[(2-甲氧 基苄基)氧基]苯基}(1-羟基环己基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备 1-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐 酸盐。MS(ESI)m/z 459；C26H35ClN2O3+H+的HRMS理论值： 459.24090；实测值(ESI，[M+H]+)：459.2444。实施例457：1-[1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[0993]以与实施例24类似的方法，自1-(1-{3-氯-4-[(2-甲氧基苄 基)氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例456)制备1-[1-{3- 氯-4-[(2-甲氧基苄基)氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二 盐酸盐。MS(ES)m/z 473.3；C27H37ClN2O3+H+的HRMS理论值： 473.25655；实测值(ESI，[M+H]+)：473.2582。实施例458：1-[2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己 醇二盐酸盐

[0994]以与实施例1步骤1类似的方法，自(3-氯-4-甲氧基苯基)- 1-(1-羟基环己基)乙酸(参考实施例1-ttt)和4-哌啶子基哌啶制备1-[2- (1，4’-联哌啶-1’-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]环己醇。MS (ESI)m/z 449([M+H]+)。
[0995]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1，4’]联哌啶-1’-基- 2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-2-(1-羟基环己基)乙酮制备1-[2-(1，4’-联哌啶- 1’-基)-1-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 435；C25H39ClN2O2+H+的HRMS理论值：435.27728；实测值(ESI， [M+H]+)：435.2785。实施例459：1-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二 盐酸盐

[0996]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-(4-苯 乙基氧基苯基)乙酸(参考实施例1-uuu)和1-哌嗪羧酸叔丁基酯制备4- [(1-羟基环己基)(4-(2-苯基乙氧基)苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基 酯。MS(ESI)m/z 523([M+H]+)。
[0997]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基)(4- (2-苯基乙氧基)苯基)乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-{1-[4-(2-苯 基乙氧基)苯基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇二盐酸盐。实施例460：1-{2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环 己醇二盐酸盐

[0998]以与实施例24类似的方法，自1-{1-[4-(2-苯基乙氧基)苯 基]-2-哌嗪-1-基乙基}环己醇(参见实施例459)制备1-{2-(4-甲基哌嗪- 1-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(APCI)m/z 423。实施例461：1-{2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基} 环己醇二盐酸盐

[0999]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-(4-苯 乙基氧基苯基)乙酸(参考实施例1-uuu)和4-哌啶子基哌啶制备1-{2- (1，4’-联哌啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇。MS (ESI)m/z 505([M+H]+)。
[1000]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-{2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]-2-氧代乙基}环己醇制备1-{2-(1，4’-联哌 啶-1’-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]乙基}环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 491。实施例462：1-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己 醇二盐酸盐

[1001]以与实施例1步骤1类似的方法，自{4-[2-(4-氟-苯基)-乙 氧基]-苯基}-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-vvv)和1-哌嗪羧酸 叔丁基酯制备4-[(1-羟基环己基){4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}乙酰基] 哌嗪-1-羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 541([M+H]+)。
[1002]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基){4- [2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{4- [2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ES) m/z 427.2。实施例463：1-[1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙 基]环己醇二盐酸盐

[1003]以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[2-(4-氟苯基)乙氧 基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例462)制备1-[1-{4-[2-(4- 氟苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 441。实施例464：1-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇 二盐酸盐

[1004]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-[4-(2- 萘-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(参考实施例1-www)和1-哌嗪羧酸叔丁基 酯制备4-[(1-羟基环己基){4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1- 羧酸叔丁基酯。MS(ESI)m/z 573([M+H]+)。
[1005]以与实施例1步骤2类似的方法，自4-[(1-羟基环己基){4- [2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁基酯制备1-(1-{4-[2- (1-萘基)乙氧基]苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 458([M+H]+)。实施例465：1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基) 环己醇二盐酸盐

[1006]以与实施例24类似的方法，自1-(1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基] 苯基}-2-哌嗪-1-基乙基)环己醇(参见实施例464)制备1-(2-(4-甲基哌 嗪-1-基)-1-{4-[2-(1-萘基)乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS(ESI) m/z 473([M+H]+)。实施例466：1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙基]环己醇二盐酸盐

[1007]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-{4- [2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(参考实施例1-xxx)和1-甲基 哌嗪制备1-[1-{{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1- 基)乙酰基]环己醇。MS(ESI)m/z 467([M+H]+)。
[1008]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-{{4-[2-(4-甲氧 基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇制备1-[1- {{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇 二盐酸盐。MS(ESI)m/z 453([M+H]+)。实施例467：1-(2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯 基}乙基)环己醇二盐酸盐

[1009]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基-环己基)-{4- [2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-乙酸(参考实施例1-xxx)和4-哌啶 子基哌啶制备1-(2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基] 苯基}-2-氧代乙基)环己醇。MS(ESI)m/z 535([M+H]+)。
[1010]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-(2-(1，4’-联哌啶-1’- 基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}-2-氧代乙基)环己醇制备1- (2-(1，4’-联哌啶-1’-基)-1-{4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)环己 醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 521([M+H]+)。实施例468：1-[1-[4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环 己醇二盐酸盐

[1011]以与实施例1步骤1类似的方法，自(4-环己基甲氧基-苯 基)-(1-羟基-环己基)-乙酸(参考实施例1-yyy)和1-甲基哌嗪制备1-[1- [4-(环己基甲氧基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇。MS(ESI) m/z 429([M+H]+)。
[1012]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-[1-[4-(环己基甲氧 基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基]环己醇制备1-[1-[4-(环己基甲氧 基)苯基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]环己醇二盐酸盐。MS(ESI)m/z 415 ([M+H]+)。实施例469：1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙 基)环己醇二盐酸盐

[1013]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-[4- ((1R)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸(参考实施例1-zzz)和1-甲基哌嗪制备1- (2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇。 MS(ESI)m/z 437([M+H]+)。
[1014]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇二盐酸盐制备1-(2- (4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1R)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸 盐。MS(ESI)m/z 423([M+H]+)。实施例470：1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙 基)环己醇二盐酸盐

[1015]以与实施例1步骤1类似的方法，自(1-羟基环己基)-[4- ((1S)-1-苯基乙氧基苯基)乙酸(参考实施例1-aaa)和1-甲基哌嗪制备1- (2-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇。 MS(ESI)m/z 437([M+H]+)。
[1016]以与实施例1步骤2类似的方法，自1-(2-(4-甲基哌嗪-1- 基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙酰基)环己醇制备1-(2-(4-甲基哌 嗪-1-基)-1-{4-[(1S)-1-苯基乙氧基]苯基}乙基)环己醇二盐酸盐。MS (ESI)m/z 423([M+H]+)。细胞系、培养试剂和试验
[1017]将用人hNET(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely和S.G.Amara， Nature，1991，350(6316)：第350-4页)稳定转染的MDCK-Net6细胞在 含高葡萄糖DMEM(Gibco，目录号11995)、10％FBS(透析，热灭活，US Bio-Technologies，Lot FBD 1129HI)和500μg/ml G418(Gibco，目录 号10131)的生长培养基中培养。将细胞，以300000/T75烧瓶铺展并 且每周将细胞分裂两次。JAR细胞系(人胎盘绒毛膜癌)购自ATCC(目 录号HTB-144)。在含RPMI 1640(Gibco，目录号72400)、10％FBS (Irvine，目录号3000)、1％丙酮酸钠(Gibco，目录号1136)和0.25％葡 萄糖的生长培养基中培养细胞。将细胞以250000/T75烧瓶铺展并且 每周将细胞分裂两次。对所有试验，在Wallac 96孔无菌板(PerkinElmer， 目录号3983498)上铺展细胞。去甲肾上腺素(NE)摄取试验
[1018]第1天，在生长培养基中以3000细胞/孔铺展细胞，并且 保持在细胞孵育器(37℃，5％CO2)中。第2天，用200μl含0.2mg/ml 抗坏血酸和10μM帕吉林的试验缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替换生长培养基。在37℃下，将包含含有200μl试验缓 冲液的细胞的各板平衡10分钟，然后加入化合物。在DMSO(10mM) 中制备去地昔帕明的储备液，并且传递至含终试验浓度为1μM的 细胞的孔中，一式三份进行。使用得自这些孔的数据定义非-特异性 NE摄取(最小NE摄取)。制备受试化合物，的DMSO溶液(10mM) 并且按照实验范围(1-10000nM)用试验缓冲液稀释。将25微升的试 验缓冲液(最大NE摄取)或者受试化合物直接加入到含200μl试验 缓冲液中的细胞的一式三份的各孔中。在37℃下，将在含受试化合 物的试验缓冲液中的细胞温育20分钟。为启动NE摄取，将用试验 缓冲液(120nM终试验浓度)稀释的[3H]NE以25μM等分试样传递至 每孔中，并且将各板温育5分钟(37℃)。通过自板上倾析上清液终止 反应。用200μl试验缓冲液(37℃)冲洗含细胞的各板两次，以除去 放射性配体。然后倒置各板，使之静止干燥2分钟，然后再倒置回 来，空气干燥另外10分钟。在25μl的0.25N NaOH溶液(4℃)中 溶解细胞，放置在摇床上并且剧烈振摇5分钟。细胞溶解后，将75μ l的闪烁混合剂加入到每孔中，用薄膜带密封各板。将各板重新放置 到摇床上并且剧烈振摇最少10分钟，以确保有机物和水溶液的充分 分配。用Wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)将各板计数以收集原 始cpm数据。5-羟色胺(5-HT)摄取试验
[1019]采用先前文献报道(Prasad，et al.，Placenta，1996.17(4)：201- 7)，将采用JAR细胞系的5-HT功能重摄取的方法修改。第1天，在 含生长培养基(RPMI 1640，含有10％FBS)的96孔板中，以15000 细胞/孔铺展细胞，并且保持在细胞孵育器(37℃，5％CO2)中。第2天， 用星形孢菌素(40nM)刺激细胞以增加5-HT转运蛋白[17]的表达。第 3天，试验前2小时自细胞孵育器中移出细胞，然后保持在室温下以 使生长培养基平衡至环境氧浓度。随后，用200μl含0.2mg/ml抗 坏血酸和10μM帕吉林的试验缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))替换生长培养基。用DMSO(10mM)制备帕罗西汀(AHR- 4389-1)的储备液，然后传递至含终试验浓度为1μM细胞的一式三 份的各孔中。使用得自这些孔的数据定义非-特异性5-HT摄取(最小 5-HT摄取)。制备受试化合物的DMSO溶液(10mM)，并且按照实验 范围(1-1000nM)用试验缓冲液稀释。将25微升的试验缓冲液(最大 5-HT摄取)或者受试化合物直接加入到含在200μl试验缓冲液中的 细胞的一式三份的各孔中。将细胞与受试化合物温育10分钟(37℃)。 为启动反应，将用试验缓冲液稀释的[3H]5-羟色胺肌酸酐硫酸盐以25 μl等分试样传递至每孔中，终试验浓度为15nM。在37℃下将细胞 与反应混合物温育5分钟。通过倾析试验缓冲液终止5-HT摄取反应。 用200μl试验缓冲液(37℃)冲洗细胞两次以除游离的放射性配体。 倒置各板并使之静止干燥2分钟，然后重新倒置并且空气干燥另外10 分钟。随后，用25μl的0.25N NaOH(4℃)溶解细胞，然后放置在 摇床上并且剧烈振摇5分钟。细胞溶解后，将75μl的闪烁混合剂 加入到各孔中，用薄膜带密封板并重新放置到摇床上最少10分钟。 用Wallac Microbeta计数器(PerkinElmer)将各板计数以收集原始cpm 数据。结果评价
[1020]对每一实验，将自Wallac Microbeta计数器收集的cpm值 的数据流下载至Microsoft Excel统计应用程序中。采用Wyeth Biometrics Department写的转化-双侧剂量应答程序计算EC50值。统 计学程序采用表示最大结合或者摄取的各孔的平均cpm值和表示最 小结合或者摄取((1μM地昔帕明(hNET)或1μM帕罗西汀(hSERT)) 的各孔的平均cpm值。以log标度完成EC50值测算，并且在最大和 最小结合或者摄取值之间拟合线性。基于最大和最小结合或者摄取 值，通过将每一数据点归一化为平均百分数，生成所有图形数据表 示法。通过累积各实验的原始数据计算自多重实验报道的EC50值， 并且分析作为一个实验的累积数据。
[1021]结果报道在表1中。               表1   实施例  ％抑制率@1μM  (hNET)   hNET EC50(nM)   1  93   18   实施例   ％抑制率@1μM   (hNET)   hNET EC50(nM)   2   3   4   7   8   9   11   13   14   16   17   18   19   20   22   25   26   29   30   31   32   35   36   39   43   49   54   186   187   188   189   190   191   192   193   194   195   196   197   198   199   200   201   202   203   100   100   97   96   95   93   91   89   84   89   88   88   88   88   85   85   84   79   79   70   69   59   57   56   47   39   39   50.4   62.3   17.6   67.9   49.9   12.3   88.5   87.2   81.1   92   92.2   76   77.8   80.7   54.1   37.5   74.3   59.2   45   53   160   70   140   180   260   210   89   120   91   200   88   260   160   200   200   150   530   50   170   52   130   实施例   ％抑制率@1μM   (hNET)   hNET EC50(nM)   204   205   206   207   208   209   210   211   212   213   214   215   216   217   218   219   220   221   222   223   224   225   228   229   232   233   236   237   239   240   241   242   273   274   280   282   284   303   305   310   314   315   316   317   318   70.4   39.5   19.2   65.7   20.9   98.5   88.8   95.6   84.8   84.5   65   30.2   38.9   84.2％@10μM   42   53.1   27.3   63.9   31.9   41.2   27.5   84   84.2   87.3   79.1   91.1   49.7   81.9   81.8   4.4   72.5   2   79   50   18   4.1％@10μM   91.1   18.7   49.9   44.1   95.5   75.2   67.5   21.2   84   实施例   ％抑制率@1μM   (hNET)   hNET EC50(nM)   319   320   321   327   330   339   342   343   344   345   346   353   354   355   356   359   360   361   365   366   374   375   376   377   378   379   380   381   382   383   384   385   386   387   388   398   428   429   430   431   450   451   458   461   467   95.4   88.1   66.1   3   43.9   94％@30μM   59   48   52   65   81   67   82   71   56   86   88   67   94   99   46   39   30   82％@30μM   28   19   20   95％@30μM   50   90   88   65   82％@30μM       0   92   96   42   79   79   79   79   17                 390       530   190   320   400   730     290   220   640   78   110                       450   270     410   85     110   180     54          
[1022]当本发明中使用各种范围说明物理性质(例如分子量)或者 化学性质(例如化学式)时，其中各范围的具体实施方案的所有的组合 和亚组合都打算包括在内。
[1023]在本文中引用或者描述的各专利、专利申请和出版物的 公开内容在此通过引用以全文结合到本文中。
[1024]本领域技术人员应意识到可进行各种变化和改进使成为 本发明的优选实施方案，并且可在不违背本发明的精神下进行这些 变化和改进。因此，所附的权利要求覆盖处于本发明的真实精神和 范围内的所有这样的等价改变形式。相关申请的相互参照
[0001]本申请要求2004年10月12日递交的美国专利申请第10/ ———号的优先权，其要求2003年10月14日递交的美国专利申 请第60/511042号、2004年4月12日递交的第60/561448号和2004 年5月11日递交的第60/570026号的权益，其全部公开在此通过引 用结合到本文中。
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