更年期综合征与女性生殖期末期的内分泌、体细胞和心理学变化相 关。更年期综合征包括潮热的出现，其可能进而影响睡眠质量。
女性发生潮热会引起显著的不适和疼痛。虽然潮热通常与自然绝经 更相关，但也可能由药物诱发的绝经或外科手术诱发的绝经所引起。
自然绝经是由每位女性老年时必经的卵巢自然生理性衰老引起的。
药物诱发的绝经可能发生在因妇科癌症(乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈 癌、卵巢癌或阴道癌)或者任何必须阻断雌激素或孕酮的分泌以阻止疾病 发展的妇科疾病而接受治疗的患者身上。
妇科癌症，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或阴道癌可能是雌激素 敏感的(肿瘤细胞中存在雌激素受体)也可能是非雌激素敏感的。对于雌 激素敏感的癌症，通常的治疗(也称作化学疗法)是单独的激素疗法(也称 作内分泌疗法)或者与其它抗癌疗法(其它化学疗法、放射、外科手术等) 结合。对于非雌激素敏感的癌症，通常的治疗不包括激素疗法，而是依 靠常用的抗癌疗法(化学疗法、放射、外科手术等)。一般而言，药物诱 发的绝经及由此诱发的潮热仅是由针对雌激素敏感的癌症的化学疗法— 也被定义为激素疗法—引起的。
这种激素疗法也被用于其它妇科病症，如子宫内膜异位，针对所述 病症，雌激素和孕酮必须被阻断以使疾病的发展停止。
因此，诱发绝经的“药物”可以指化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、 激素疗法或内分泌疗法。
外科手术诱发的绝经是指因为多种妇科病因进行的子宫切除术(外 科手术除去子宫)所引起的绝经。这些病因包括无法由医疗方法控制的令 人不可忍受的经期，以及子宫、宫颈或卵巢的肌瘤、内膜异位、脱垂和 恶性病变或癌前病变。子宫切除可以是完全切除(子宫和宫颈都切除)或 部分切除(子宫的主要部分切除)。卵巢可被保留(留下)或切除。如果卵 巢中的一个或两个被保留，它们可能以不稳定的方式继续产生激素直至 正常的绝经年龄，也可能比预期更快地停止产生激素，引起提前绝经。 这种现象甚至可以在子宫切除后1-2年内发生，同时可能出现雌激素缺 乏的症状。
至今，针对潮热的主要且仅有的疗法是使用激素疗法，如单独使用 雌激素、雌激素与孕酮结合使用，或者使用植物雌激素。然而，世界卫 生组织(WHO)已提出将雌激素用于激素替代疗法(HRT)会增加患妇科癌症 的风险。而植物雌激素还未被测试，但由于它们被认为是与相同的雌激 素受体结合，因此被怀疑会引起类似的癌症增加的风险。
目前对潮热现象缺乏了解，表现在人们对其在女性中的患病率缺乏 共识，以及试图解释其病原学的多种理论。最广为接受的理论是潮热由 循环激素(雌激素和孕酮)的不足引起，而这又是因为卵巢功能的退化或 紊乱。已知不稳定的激素水平至少是部分原因，因为雌激素替代疗法缓 解了许多女性的潮热症状。
但是，该理论未完全解释潮热现象。许多雌激素水平低的绝经和绝 经前女性从未出现过潮热，而其它女性会同时出现潮热和雌激素相对过 量的症状。雌激素过量或雌激素支配(estrogen dominance)的表现包括 体重增加、乳房触痛、月经过多和不稳定的情绪波动。
潮热是受包括思维、期望和情感在内的多种因素影响的复杂神经内 分泌现象。触发潮热的刺激因素的广泛范围进一步证明了潮热的多因素 性质。常见的触发因素包括：辛辣食物、热饮、酒精、糖、咖啡因、应 激、热天气、热浴和桑拿浴、烟草和“兴奋的”的情感。
潮热的另一种解释是它们是由体内温度系统的短暂但突然的下调触 发的。已知雌激素和孕酮对于体温调节有重要的作用。然而，这两种激 素或者许多其它激素在触发体内温度调节中心改变时的作用是未知的。 一些研究指出，当雌激素和孕酮的下降的水平引起天然产生的镇静剂(对 情绪、疼痛控制和激素调节具有显著影响的大脑中的化学品)消失时，潮 热可被触发。
研究指出，雌激素或孕酮中的任一种的安定作用都可以将潮热降至 最低，但最近一项研究的数据显示(参见美国国家卫生研究院(National Institutes of Health)在其《妇女卫生倡议》中关于绝经激素治疗的优 点和风险的发现)，使用雌激素加孕激素(也被称为孕酮)对绝经女性的治 疗显示出，这些疗法很可能增加患妇科癌症的风险。
我国文化中许多使用了几个世纪的药用植物已获得女性补品的美 誉。这些草药的补益作用最可能是因为存在植物雌激素，以及植物滋养 内分泌腺和增加盆腔器官血流量的能力。通常被用于缓解潮热的草药包 括黑升麻(black cohosh)、益母草(motherwort)、穗花牡荆(chaste tree berry)、蓝升麻(blue cohosh)、人参(ginseng)、当归(dong quai)、 甘草(liquorice)、菝葜(sarsaparilla)和地百合(false unicorn)，但 这些植物雌激素对妇科癌症的作用还未研究过。
另一个发现潮热的领域是对乳腺癌患者进行化学疗法、抗癌疗法、 免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法的治疗之后。乳腺癌是女性最常见的 妇科恶性肿瘤。对目标妇科器官使用的化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、 激素疗法或内分泌疗法导致多种绝经副作用，如更年期病状，其包括由 非常低的循环激素的水平引起的潮热。由药物诱发的绝经引起的持续的 潮热可持续2至5年，并大大影响妇科癌症患者的生活质量。
因此，潮热的治疗/消退是改善妇科癌症患者生活质量的关键点之 一。
如同对乳腺癌患者一样，治疗发生在其它妇科癌症中的潮热是一个 艰难的问题，并且至今没有像激素替代疗法一样的有效控制方法，激素 替代疗法是仅有的可用疗法。然而，激素替代疗法是完全不可取的，因 为它可能刺激乳腺癌细胞的增长和增殖。一些选择性的5-TH重吸收抑 制剂可改善潮热，但最新的研究表明，它们可能降低激素治疗剂—如它 莫西芬(TAM)—的治疗效果。
过去近4000年中，中药的使用积累了一笔宝贵的知识财富。
已知含有多种草药的组合物可用于治疗包括绝经综合征、月经不调 在内的激素失调、还可用于调节更年期综合征和治疗癌症。
然而，这些组合物通常使用大量草药。例如CN1321473描述了一种 11组分混合物在治疗绝经综合征中的用途，CN1440776描述了一种23 组分混合物在月经调节中的用途，US6238707描述了使用一种有益于雌 性激素调节或替代的26组分混合物，EP1462110描述了使用一种18组 分混合物治疗激素综合征。另外，这些制剂都含有至少一种下列植物雌 激素：
● 黑升麻(Cimicifuga racemosa)
● 当归(Angelica sinensis或Dang gui)
● 红三叶草( Trifolium pratense)
● 紫花苜蓿(Medicago sativa)
● 甘草(Glycyrrhiza glabra)
● 高丽人参(Panax ginseng)
● 花旗参(Panax quinquefolius)
● 葛根(Pueraiae lobata)
这些植物雌激素对妇科癌症的作用还未曾被研究。
应理解，使用草药组合物会带来不想要的副作用。这些副作用由于 使用大量的含有大量的草药的制剂而加剧，所述草药会增加某些不想要 的作用也被传递至患者的可能性。
如上所述，最近已确定HRT的使用对接受其治疗的女性会造成健康 风险。这种增加的风险包括乳腺癌(Warren R et al.，“Strategies for managing breast cancer risk after the menopause.”Treatments in Endocrinology 2004；3(5)：289-307；Diamanti-Kandarakis E. “Hormone replacement therapy and risk of malignancy.”Current Opinion in Obstetrics & Gynecology 2004；16(1)：73-8；TiminsJ.K. “Current issues in hormone replacement therapy.”New Jersey Medicine 2004；101(3)21-7)。
因此，能够提供一种可减轻绝经症状而不产生增加癌症风险的副作 用的药剂具有显著的益处。另外，相同的益处在考虑到妇科癌症患者时 也显现出来，对于这些妇科癌症患者，HRT是高度禁忌的，因为其使得 癌细胞增长和癌症复发的风险增加。
如果实施方案中提供一种不含雌激素或已知植物雌激素、并且可以 缓解、治疗或预防诸如潮热的更年期综合征的组合物、或者至少为公众 提供一种可作为选择的组合物，这也会是本发明的一个益处。
其它与本发明的实施方案相关的益处可从以下仅以实例方式给出的 描述中明显看出。

本发明的一个方面提供一种组合物，包括五味子或其提取物和白芍 或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取 物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。
本发明的另一方面提供一种包括柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、 白芍和五味子，或它们的提取物的组合物。
优选地，所述组合物是一种还包括一种药学可接受的载体的药物组 合物。
优选的提取物是水提取物。
在一个实施方案中，组合物包括一种或多种激素治疗剂。所述激素 治疗剂可以是它莫西芬(TAM)。
在一个实施方案中，组合物可与妇科癌症用化学治疗剂、抗癌剂、 免疫治疗剂、激素治疗剂或内分泌治疗剂同时或序贯给药，例如它莫西 芬、紫杉烷、紫杉醇、紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇)、doxetaxel(泰 索帝(taxotere))、环磷酰胺(docettaxel)、烷基化试剂(有丝分裂抑制 剂)、阿霉素(paditaxel，亚德里亚霉素(adriamycin))、抗生素、米托 蒽醌(诺安托(novantrone))、长春瑞滨(诺维本(navelbine))、 长春花碱(有丝分裂抑制剂)、氟代尿嘧啶、嘧啶类似物(抗代谢药)、 卡培他滨(希罗达(xeloda))、甲氨蝶呤、叶酸类似物(抗代谢药)；激素 疗法，如它莫西芬(诺瓦得士(Nolvadex))—抗雌激素药物、托瑞米芬 (法乐通)—抗雌激素药物，来曲唑(弗隆)—芳香化酶抑制剂、阿那曲唑 (瑞宁得(arimidex))—芳香化酶抑制剂、依西美坦(阿诺新 (Aromasin))—芳香化酶抑制剂、戈舍瑞林(诺雷德(Zoladex))—LHRH抑 制剂、醋酸亮丙瑞林(Lupron)—LHRH抑制剂、氟维司群(Faslodex)；外 科手术(例如对于乳腺癌的局部病灶切除术或乳房切除术)；放射；单克 隆抗体疗法(曲妥单抗(赫赛汀))。
本发明的另一方面提供一种降低受试者的更年期综合征的频率和/ 或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组合物，该组 合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取 物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或 其提取物中的至少一种。
本发明的另一方面提供一种降低受试者由药物诱发的绝经症状的频 率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组合物， 所述组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或 其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者 柴胡或其提取物中的至少一种。药物诱发的绝经包括由化学疗法、抗癌 疗法、免疫疗法、激素疗法和内分泌疗法所诱发的绝经。
本发明的另一方面提供一种降低受试者由外科手术诱发的绝经的症 状的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者一种组 合物，所述组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同 白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取 物或者柴胡或其提取物中的至少一种。外科手术诱发的绝经包括由子宫 切除诱发的绝经。
本发明的另一方面提供一种降低自然绝经前和自然绝经的女性发生 诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予 有需要的受试者一种组合物，所述组合物包括五味子或其提取物、以及 白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其 提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。
本发明的另一方面提供一种降低妇科癌症患者发生诸如潮热的更年 期综合征的频率和/或严重程度的方法，该方法包括给予有需要的受试者 一种组合物，所述组合物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物， 连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其 提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。
在一个实施方案中，受试者是这样的受试者，即激素替代疗法(HRT) 会增加他们妇科癌症发病和复发的风险。
本发明的其它方面提供一种组合物用于制备药剂的用途，所述组合 物包括五味子或其提取物、以及白芍或其提取物，连同白薇或其提取物、 紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其提取物或者柴胡或其提 取物中的至少一种，所述药剂用于降低诸如潮热的更年期综合征的频率 和/或严重程度，降低自然绝经之前或期间所发生症状的频率和/或严重 程度，降低需要进行化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分 泌疗法的妇科癌症患者或妇科病症患者由药物诱发的(化学疗法、抗癌疗 法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)绝经的症状的频率和/或严重程 度，或者降低子宫切除的患者由外科手术诱发的绝经症状发生的频率和/ 或严重程度。优选的提取物是主要包括水的基于水的提取物。在一个实 施方案中，所述药剂还包括一种药学可接受的载体。
在一个实施方案中，将所述药剂与一种或多种激素治疗剂同时或序 贯给药至受试者。优选激素治疗剂为它莫西芬(TAM)。
在一个实施方案中，所述的药剂以单一组合物的形式给药。
本发明的另一方面提供一种制备组合物的方法，包括从溶剂中获得 草药提取物，所述溶剂中含有五味子或其提取物、以及白芍或其提取物， 连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁金或其 提取物或者柴胡或其提取物中的至少一种。另一方面提供一种制备组合 物的方法，包括：
1. 将柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子的混合 物放入溶剂中，
2. 将该混合物加热至沸，
3. 文火煎制该混合物，以使溶剂浓缩，以及
4. 收集浓缩的溶剂。
在一个实施方案中，所述溶剂为醇或水，或其混合物。
在一个实施方案中，所述溶剂为水。
在一个实施方案中，可通过向组合物中加入一定量的水以多次重复 所述方法，水的量与富集水(enriched water)中所取出的水的量大约 相等。
优选地，将富集水给药至有需要的受试者。
优选地，每天给予约100mL富集水。更优选地，每天给予至少两次 约100mL富集水。
在一个实施方案中，将富集水冷冻或喷雾干燥。优选地，干燥的富 集水包含于一种合适的剂型中。优选地，每天给予该剂型至少1、2、3、 4或5次。最优选地，每天给予该剂型2次。
以下优选的实施方案可能涉及上述任何方面。
优选地，柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子，或它 们提取物以一种单一组合物的形式给药。
在一个实施方案中，该组合物包括：
(a) 约3％(干重)至约12％(干重)的柴胡或其提取物，
(b) 约3％(干重)至约12％(干重)的郁金或其提取物，
(c) 约5％(干重)至约15％(干重)的牡丹皮或其提取物，
(d) 约12％(干重)至约20％(干重)的紫草或其提取物，
(e) 约5％(干重)至约15％(干重)的白薇或其提取物，
(f) 约5％(干重)至约15％(干重)的白芍或其提取物，
(g) 约5％(干重)至约15％(干重)的五味子或其提取物，
或比例大致相同的多份剂量。
优选地，该组合物包括约10％(干重)的柴胡，约10％(干重)的郁金， 约15％(干重)的牡丹皮，约20％(干重)的紫草，约15％(干重)的白薇，约 15％(干重)的白芍和约15％(干重)的五味子，或与其比例大致相同的多份 剂量。
本发明的优选组合物包括约1至约30g的各种组分。本发明的更优 选的组合物包括：
(a) 约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、 约14或约15g的柴胡或其提取物、
(b) 约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、 约14或约15g的郁金或其提取物、
(c) 约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、 约18、约19或约20g的牡丹皮或其提取物、
(d) 约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、 约23、约24或约25g的紫草或其提取物、
(e) 约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、 约18、约19或约20g的白薇或其提取物、
(f) 约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、 约18、约19或约20g的白芍或其提取物、
(g) 约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、 约18、约19或约20g的五味子或其提取物、
或与其比例大致相同的多份剂量，以及可从上述值中选出的适用的 范围(例如，从约8至约10g)。
最优选地，该组合物包括约10g柴胡、约10g郁金、约15g牡丹皮、 约20g紫草、约15g白薇、约15g白芍和约15g五味子，或者与其比例 仍大致相同的多份剂量。
在一个实施方案中，该组合物包括植物材料。所述植物材料可以是 干燥的或新鲜的形式。
在一个实施方案中，所述组合物包括植物材料的提取物，优选水提 取物。
在一个实施方案中，所述植物材料与水混合并浸泡30分钟，水的高 度高于组合物的高度。优选地，水的高度比组合物的高度大致高约1、 约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9或约10cm。
或者，加入植物材料中的水的量可根据所使用的植物材料的量确定。 在一个实施方案中，每约100g干燥的植物材料加入约50、约100、约 200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900、约1000、 约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约 1800、约1900、约2000、约2100、约2200、约2300、约2400、约2500、 约2600、约2700或约3000ml的水。优选地，每约100g干燥的草药加 入约300至约3000ml水，更优选加入约1000ml水。
优选地，将该混合物加热至沸并以文火煎制约10、约15、约20、 约25、约30、约35或约40分钟。更优选地，将该混合物以文火煎制约 15至约25分钟，最优选地，约20分钟。
除非另有说明，术语“包括(comprising和comprise)”及其语法上 的变化形式是指“开放式”或“包含式”的语言，以使它们包括已叙述 的要素但还允许含有其它的，未叙述的要素。
当提及本文中公开的数字的范围(例如1至10)时，意味着还一并提 及在该范围内所有合理的数字(例如，1、1.1、2、3、3.9、4、5、6、6.5、 7、8、9和10)以及在该范围内的任何合理的数字范围(例如，2至8、1.5 至5.5和3.1至4.7)，以及本文中清楚公开的所有范围的全部子范围也 由此清楚地公开。这些仅是明确预期的实例，并且介于最低值和最高值 之间的数值的所有可能的组合被认为是以相似的方式在本申请中清楚陈 述的。
本文中使用的术语“约”在配方组分浓度的上下文中典型地表示所 述值的+/-5％，更典型地表示所述值的+/-4％，更典型地表示所述值的 +/-3％，更典型地表示所述值的+/-2％，甚至更典型地表示所述值的+/-1％， 并且甚至更典型地表示所述值的+/-0.5％。本发明的其它方面将由以下仅 通过实例方式给出的描述中变得清楚。

公开的实施方案提供了用于治疗或预防如潮热的更年期综合征的组 合物和方法，不管它们是在自然绝经后自发产生还是由药物诱发(化学疗 法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经或者外科手术 (子宫切除)诱发的绝经所导致。
自然绝经是由于每位女性老年时发生的卵巢的自然生理衰老造成 的。
药物诱发的绝经发生在因妇科癌症(乳腺癌、子宫内膜癌、宫颈癌、 卵巢癌或阴道癌)或者必须阻断雌激素或孕酮的分泌以阻止疾病发展的 妇科疾病而接受治疗的患者身上。
外科手术诱发的绝经是指因为多种妇科病因进行的子宫切除术(外 科手术除去子宫)引起的绝经。
具体地，所述组合物和方法可用于降低潮热发生的频率和/或严重程 度。优选地，潮热发生的频率和/或严重程度被降低。优选地，潮热停止。
本文中公开的组合物和方法可用于治疗或预防由自然绝经、药物诱 发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经或 外科手术(子宫切除术)诱发的绝经引起的诸如潮热的更年期综合征。
本文中公开的组合物一般包括五味子或其提取物，以及白芍或其提 取物，连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、郁 金或其提取物、或者柴胡或其提取物中的至少一种。
本文中公开的方法一般包括由草药制备一种汤剂然后将其给药至需 要该汤剂的患者或受试者。
本文中使用的术语“潮热”是指处于自然绝经、药物诱发(化学疗法、 抗癌疗法、免疫疗法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经或外科手术(子宫 切除术)诱发的绝经的受试者经受的强烈的热觉、面红、大量出汗、心悸 和/或焦虑感。潮热还可不依赖于这些疗法或条件而发生。潮热损害受试 者的生活质量，包括他们的睡眠能力。
柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子都是中药中的常 用草药。
柴胡通常被称作hare’s ear root或Chinese thorowax root。它 的拉丁学名是Radix Bupleuri，且其植物学物种被称作北柴胡 (bupleurum chinese DC(Northern Chinese Thorowax Root))和红柴 胡(bupleurum scorzonerifolium Willd.(Southern Chinese Thorowax Root))。
郁金通常被称作turmeric root tuber。其拉丁学名为Radix Curcumae，且其植物学名称为Curcuma wenyujin、姜黄(Curcuma longa) 或Curcuma phaeocaulis Val.。
牡丹皮通常被称作tree peony bark(牡丹皮)，其为牡丹(Paeonia suffruticosa andr.)的干燥的根皮。其拉丁学名为Cortex Moutan。
紫草通常被称作软紫草(Arnebia root)或硬紫草(gromwell root)。 其拉丁学名为Radix Arnebiae，其植物学名称为新藏假紫草(Arnebia euchroma(Royle)Johnst.)，紫草(Lithospermum erythrorhizon Sieb. Et Zucc.)或黄花软紫草(Arnebia guttata Bunge)。
白薇通常被称作blackened swallowwort root。其拉丁学名为Radix Cynanchi Atrati，其植物学名称为白薇(Cynanchum atratum Bunge) 或变色白前(Cyanchum versicolor Bge)。
白芍通常被称作white peony root，其拉丁学名和植物学名称分别 为Radix Paeoniae Alba和芍药(Paeonia lactiflora Pall)。
五味子通常被称作Chinese Magnoliavine fruit(五味子)，并且 其拉丁学名和植物学名称分别为Frutus Schisandrae Chinensis和北五 味子(Schisandra chinensis  (Turcz.)  Barll(northern Wuweizi)) 或华中五味子(Schisandra sphenanthera Rehd.et wils(southern Wuweizi))。
柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子中的每种都是市 售的，并且在常见的中药课本中被提及。
本文中使用的术语“治疗”包括预防、缓解或减少与潮热相关的任 一种或多种症状的严重程度或频率。术语“治疗”及其派生词应被理解 成其可能的最广泛的含义。该术语不应用于暗指被治疗者被治疗至完全 康复。
本文中使用的术语“和/或”是指“和”或“或”，或者两者皆有。
本文中使用的术语“提取物”包括草药的浓缩物。应理解，无论是 草药本身还是其提取物都可能是可药用的。提取物可以通过已知的技术 方法获得，这些方法包括但不限于浸渍、煎煮、浸解(maceroexpression)、 渗滤(percolation)、压榨、蒸馏和超临界提取。所述的方法可使用诸如 溶剂的混合物以帮助提取草药的可溶成分。帮助提取的混合物包括用于 这些提取过程的技术中已知的溶液。优选地，所述溶剂选自醇、有机溶 剂、卤化溶剂或水或其混合物。用于超临界提取的有用的溶剂包括压缩 的二氧化碳。本文中提及的草药旨在包括一种由该草药获得的提取物。 本领域技术人员根据该领域的技术和本说明书的教导将能够容易地制备 可用于本文中的草药提取物。
应理解，提取物的组合或者新鲜的或干燥的草药与提取物的组合可 用于本发明的组合物中。
本发明还提供一种用于制备组合物的方法。该方法通常包括：
(a)提供一种混合物，包括五味子或其提取物，和白芍或其提取物， 连同白薇或其提取物、紫草或其提取物、牡丹皮或其提取物、 郁金或其提取物或柴胡或其提取物的至少一种，
(b)用一种溶剂提取该混合物，
(c)收集富含提取物的溶剂；以及
(d)浓缩所述富含提取物的溶剂。
在一个实施方案中，每约100g的植物材料加入约50、约100、约 200、约300、约400、约500、约600、约700、约800、约900或约1000ml 的溶剂。
本发明方法的步骤(b)可采用浸渍、煎煮、浸解、渗滤、压榨、蒸馏 或超临界提取中的一种进行。
本发明的步骤(d)可采用蒸馏、蒸发或渗滤中的一种进行。
提取法可以是间歇法(batch process)、半连续法或连续法。在间歇 法中，可简单地将草药和溶剂加入间歇反应器中，优选地为一种装有加 热和搅拌元件的间歇反应器，并能使提取发生。在半连续式或连续式操 作中，可使用包括一系列提取或渗滤柱的反应器。
在一个实施方案中，提取过程发生于其中的反应器可与一个用于浓 缩和干燥过程的装置相连。优选的浓缩和干燥过程包括过滤、蒸馏、蒸 发(包括热蒸发和加压蒸发(pressure evaporation))、冷冻干燥和喷雾 干燥。
在一个实施方案中，浸渍(maceration)过程包括过滤前将一种或多 种草药浸泡在溶液如醇或水或其混合物中。
在另一个实施方案中，可将逆流方法用于提取。在该方法中，一种 或多种草药进入一个大型渗滤器的柱中，该大型渗滤器包括多个较小的 柱。待提取的材料在指定的温度和流速下柱被泵入经过不同的柱，在柱 中不断地与溶剂混合。然后，富含提取物的溶剂进入另一个柱，同时新 鲜的溶剂在草药材料进入一个新的室时再一次与其接触。然后，富含提 取物的溶剂可通过现有技术中的已知方法如蒸馏、蒸发或渗滤浓缩。
在一个实施方案中，该提取方法可使用超临界的提取方法。优选地， 将一种气体加压并加热至其临界温度，以使其保持气体状态。优选地， 所述气体为二氧化碳(CO2)，尽管如此，应理解任何合适的气体都可使用。
该组合物可用于降低自然绝经后发生的诸如潮热的更年期综合征的 频率和/或严重程度的方法中。
公开的组合物可用于降低由药物诱发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗 法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经引起的诸如潮热的更年期综合征的频 率和/或严重程度的方法中，此时这类药物用于治疗妇科癌症(乳腺癌、 子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌或阴道癌)患者或改善妇科病症(如子宫内 膜异位症)患者的状态。
公开的组合物可用于降低由外科手术(子宫切除)引起的诸如潮热的 更年期综合征的频率和/或严重程度的方法中。
柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子、或它们的提取 物还可用于制备具有下述功效的药剂：降低潮热发生的频率和/或严重程 度、降低诸如潮热的更年期综合征的频率和/或严重程度、降低自然绝经 之前或期间症状发生的频率和/或严重程度、降低对此治疗有需要的妇科 癌症患者或者妇科病症患者中由药物诱发(化学疗法、抗癌疗法、免疫疗 法、激素疗法或内分泌疗法)的绝经引起的症状发生的频率和/或严重程 度、降低经历子宫切除术的患者中由外科手术诱发的绝经引起的症状发 生的频率和/或严重程度。
本文中公开的优选组合物包括1至30g的每种组分。本文中公开的 更优选的组合物包括：
(a) 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15g柴胡或其提取物，
(b) 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15g郁金或其提取物，
(c) 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g牡丹皮或 其提取物，
(d) 15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25g紫草或其 提取物，
(e) 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g白薇或其 提取物，
(f) 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g白芍或其 提取物，
(g) 10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20g五味子或 其提取物，
或保持大致比例的多份剂量，有用的范围可以是前述值的任意区间 (例如从约8至约10g)，或者仍保持大致比例的多份剂量，有用的范围 可以是前述值的任意区间(例如从约10至15g)。
最优选的组合物包括大约10g柴胡、10g郁金、15g牡丹皮、20g 紫草、15g白薇、15g白芍和15g五味子，或仍保持大致比例的多份剂量。
应理解，可以制备更大量的草药。然而，每种草药之间的相对量仍 应保持比例大致相同。
在一个实施方案中，该组合物包括植物材料。所述植物材料可以是 干燥的或新鲜的形式。
在一个实施方案中，该组合物包括植物材料的提取物，优选地为植 物材料的水提取物。
制备本发明的组合物的优选的方法包括将合适量的草药混合在一起 并在醇或水或其混合物中煎制草药组合物。
优选地，使用的醇或水或其混合物的量要高于草药组合物约1、2、 3、4、5、6、7、8、9或10cm。最优选地，醇或水或其混合物的高度比 草药组合物高5cm。
或者，加入植物材料中的醇或水或其混合物的量可根据所使用的植 物材料的量确定。在一个实施方案中，每100g干燥的植物材料加入约 50、100、200、300、400、500、600、700、800、900或1000ml的醇或 水或其混合物。优选地，每100g干燥的草药加入500ml醇或水或其混合 物。
一旦醇或水或其混合物与草药组合物在容器中合并后，草药组合物 可以在所述醇或水或其混合物中浸泡约10、15、20、25、30、35或40 分钟。更优选地，使草药组合物浸泡30分钟。然后，将该混合物加热， 一旦加热至沸，再将该混合物以文火煎制约10、15、20、25、30、35 或40分钟。更优选地，将该混合物加热20至30分钟。优选地，所述容 器是非铝制容器。
然后，将一份富集醇或水或其混合物物取出。优选地，取出的富集 醇或水或其混合物量为70、80、90、100、110、120或130ml。更优选 地，取出的富集醇或水或其混合物的量为100ml。
本发明的另一方面提供一种制备组合物的方法，该方法包括：
1.    将柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子的草药 组合物在一种溶剂中加热以获得所述草药的提取物，以及
2.    通过至少部分除去所述溶剂将所述草药提取物富集。
优选地，将草药放置在2、3、4、5、6、7、8、9或10cm的醇或水 或其混合物中。更优选地，将该草药置于5cm的醇或水或其混合物中。 或者，加入植物材料中的醇或水或其混合物的量可以根据所使用的植物 的量确定。在一个实施方案中，每100g干燥的植物材料加入约50、100、 200、300、400、500、600、700、800、900或1000ml的醇或水或其混 合物。优选地，每100g干燥的草药加入500ml醇或水或其混合物。
优选地，将草药浸泡在醇或水或其混合物中10、20、30或40分钟。
优选地，将该混合物加热10至40分钟。优选地，将该混合物加热 至沸。
优选地，将该混合物文火煎制10至40分钟。
在一个实施方案中，可通过向组合物中加入一定量的醇或水或其混 合物以多次重复该方法，加入的醇或水或其混合物的量近似等于所取出 的富集醇或水或其混合物的量。
优选地，每个循环结束时所取出的富集醇或水或其混合物的量为70、 80、90、100、110、120或130ml。更优选地，每个循环结束时所取出的 富集醇或水或其混合物的量为100ml。
一旦取出，富集醇或水或其混合物可给药至有需要的患者。优选地， 每天给予约100ml富集醇或水或其混合物。更优选地，每天给予至少两 次100ml富集醇或水或其混合物。
在一个实施方案中，富集醇或水或其混合物被进一步处理，以生产 合适的剂型，如颗粒剂、片剂或以液体或干燥形式含醇或水或其混合物 的胶囊剂。优选地，每天给予患者或受试者至少1、2、3、4或5次颗粒 剂、片剂或胶囊剂。最优选地，每天给予患者或受试者颗粒剂、片剂或 胶囊剂2次。
在一个实施方案中，富集醇或水或其混合物被浓缩并干燥。优选的 浓缩和干燥步骤包括过滤、蒸馏、蒸发(包括加热蒸发和/或加压蒸发)、 冷冻干燥和喷雾干燥。
本文中公开的组合物还提供一种由柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白 薇、白芍和五味子，或它们的提取物组成的饮食的、保健的或口服药物 的组合物。
本文中公开的组合物可被制成任何选定的给药剂型。因此，对于口 服给药，本文中可用的饮食组合物(例如食物、食物添加剂或食物补充 剂)、保健组合物或药物组合物可由本领域技术人员根据已知的制剂技术 制备。
例如，根据本发明的用途，含有本文所述组合物的食物、食物添加 剂或食物补充剂包括任何能够含有植物提取物的可食用的消费品。合适 的可食用的消费品的实例包括甜食(confectionary product)、冲调果 品、小吃(snack bar)、谷物条(muesli bar)、糊状食品(spreads)、 调味汁(dips)、包括酸奶和乳酪的奶制品、包括乳饮料和非乳饮料的饮 料、奶粉、运动补充剂包括乳制和非乳制运动员补充剂、诸如蛋白质粉 (protein sprinkle)的食物添加剂，以及包括日常补充片剂的饮食添 加剂。本文中有用的合适的保健组合物可以相似的形式提供。
合适的药物组合物可按照所需要的剂型和标准的药学制剂实践与所 选择的合适的药学可接受的赋型剂、稀释剂或载体一起制备。本文中有 用的剂型可以粉末、液体、片剂或胶囊剂的形式口服给药。合适的剂型 可含有其它所需的试剂，包括乳化剂、抗氧化剂、风味剂或着色剂。可 对本文中可用的剂型进行调整，以立即地、延迟地、改变地、持续地、 脉冲地或控制地释放活性组分。本文中描述的用于本文中的优选组合物 包括柴胡、郁金、牡丹皮、紫草、白薇、或它们的提取物，以及白芍和 五味子或其提取物中的之一或两者。优选地，该组合物包括柴胡、郁金、 牡丹皮、紫草、白薇、白芍和五味子、或它们的提取物。
本文中描述的组合物还可通过非肠胃途径给药，包括但不限于皮下 给药、静脉内给药、腹膜内给药、肌内给药和瘤内给药。优选地，组合 物通过口服递送给药。本领域技术人员将能够在不过度实验的情况下制 备适用于非肠胃给药的制剂。该组合物可单独使用或与一种或多种其它 治疗剂结合使用。当与另一种治疗剂结合使用时，两种试剂的给药可以 是独立、同时或序贯进行的。同时给药包括在基本上同一时间给予包括 两种试剂的单一剂型或者以不同剂型存在的两种试剂。序贯给药包括两 种试剂根据不同的时间表给药，优选地，使两种试剂的给药时期有所重 叠。可与本发明的组合物共同给药的合适的试剂包括化学治疗剂和免疫 治疗剂，以及本领域已知的其它合适的试剂。这种试剂优选以非肠胃方 式给药，优选地通过静脉内给药、皮下给药、肌内给药、腹膜内给药、 髓内给药、硬膜外给药、真皮内给药、经皮(局部)给药、穿粘膜给药、 关节内给药和胸膜内给药，以及口服给药、吸入给药和直肠给药。另外， 应考虑到本发明的组合物可与其它在特定情况下可能有利于受试者的活 性成分一起制剂。例如，可以使用针对疾病过程的相同或不同方面的治 疗剂。应理解的是，给药的组合物的剂量、给药的时期以及一般性的给 药方案由于某些变量而在受试者间存在差异，例如受试者症状的严重程 度、待治疗病症的类型、所选择的给药形式，以及受试者的年龄、性别 和/或身体状况。应理解，给药可包括每日一剂或者—如果合适—分 散的多剂。应理解，本领域普通技术人员在不过度实验的条件下，按照 其技术和此公开文本能够确定指定条件下的有效剂量方案(包括每日剂 量和给药时间)。
在一个实施方案中，本发明的组合物与妇科癌症用化学治疗剂、抗 癌剂、免疫治疗剂、激素治疗剂或内分泌治疗剂同时给药或序贯给药， 例如它莫西芬、紫杉烷、紫杉醇、紫杉醇(paclitaxel)(紫杉醇)、 doxetaxel(泰索帝(taxotere))、环磷酰胺(docettaxel)、烷基化试剂 (有丝分裂抑制剂)、阿霉素(paditaxel，亚德里亚霉素(adriamycin))、 抗生素、米托蒽醌(诺安托(novantrone))、长春瑞滨(诺维本 (navelbine))、长春花碱(有丝分裂抑制剂)、氟代尿嘧啶、嘧啶类似 物(抗代谢药)、卡培他滨(希罗达(xeloda))、甲氨蝶呤、叶酸类似物(抗 代谢药)；激素疗法，如它莫西芬(诺瓦得士(Nolvadex))—抗雌激素药 物、托瑞米芬(法乐通)—抗雌激素药物，来曲唑(弗隆)—芳香化酶抑制 剂、阿那曲唑(瑞宁得(arimidex))—芳香化酶抑制剂、依西美坦(阿诺新 (Aromasin))—芳香化酶抑制剂、戈舍瑞林(诺雷德(Zoladex))—LHRH抑 制剂、醋酸亮丙瑞林(Lupron)—LHRH抑制剂、氟维司群(Faslodex)；外 科手术(例如对于乳腺癌的局部病灶切除术或乳房切除术)；放射；单克 隆抗体疗法(曲妥单抗(赫赛汀))。
在一个实施方案中，本发明的组合物包括一种或多种激素治疗剂， 如它西莫芬(TAM)。
本发明的多个方面现将参照以下实施例以非限制的方式详细说明。
实施例
实施例1
称出干燥形式的下列草药并放置在一容器中：10g柴胡、10g郁金、 15g牡丹皮、20g紫草、15g白薇、15g白芍、15g五味子。
向每100g干燥的草药加入大约500ml水。然后，将草药留在水中约 30分钟。之后，通过文火煎制水和草药的混合物约20至30分钟来制备 草药煎剂。
从容器中取出一份(约100ml)富集水并将其收集。通过将一定量的 冷水填入容器中再制备100ml的一份，冷水的量与所取出的富集水的量 相等。
然后，将100ml份的富集水储存待用。
实施例2
向使用它莫西芬(TAM)的三十位乳腺癌患者每天给药两次100ml本 发明的组合物。对每位患者进行病理学诊断。患者的平均年龄是 48(38-64)岁。所有患者中，21位(70％)患者为ER+/PR+(雌激素受体和孕 酮受体阳性)；5位患者(16％)为ER+/PR-(雌激素受体阳性，孕激素受体 阴性)，4位患者(13％)为ER-/PR+。从开始使用TAM至出现潮热症状的平 均时间为2.4个月(1至5个月)。根据Kupperman HS等人的方法 (“Comparative clinical evaluation of estrogenic preparation by the10 menopausal and amenorrheal indices.”Journal of Clinical Endocrinology 1953；13：688-703)，将症状分成轻微级(≤5次/天)和严 重级(>5次/天)。在服用TCM三周后观察到症状的改善，结果示于表1 中。16位患者(53％)的严重症状转为轻微。14位(46％)患者的轻微症状几 乎消失。
表1—患者数据
           患者                         年龄                               ER/PR                     之前症状                  (潮热/天)    之后症状                      (潮热/天)      1        41         -/+        >5           <5             2       38         +/+        >5           <5             3        41         +/+        >5           <5             4       47         +/+        ≤5          0              5       61         +/+        ≤5          0              6       64         +/+         ≤5          0              7       58         +/+        >5           <5             8        64         +/+        ≤5          0              9       52         +/+        >5           <5             10       62         +/+        ≤5          0              11      64         +/-           ≤5          0              12       57         +/-        ≤5          0              13       60         +/+         ≤5          0              14      52         +/+        >5           <5             15       48         -/+        >5           <5             16       47         -/+          ≤5          0              17       64         +/-        ≤5          0              18       62         +/+        ≤5           0              19       56         +/+        >5           <5             20      47         +/-        >5           <5             21      51         +/-        >5           <5             22      63         +/+        ≤5          0              23      45         +/+        >5           <5            
  24 43       +/+        >5       <5       25 54       +/+        >5       <5       26 44       +/+        >5       <5       27 58       +/+       ≤5     0        28 40       -/+        >5       <5       29 52       +/+        >5       <5       30 41       +/+        ≤5     0       
实施例3
在双盲法随机试验中，给予每天出现3次或更多次潮热症状(由激素 治疗引起的)的68位乳腺癌患者本发明的组合物或安慰剂。患者每天口 服100ml本发明的组合物3次，持续3周。66位患者完成了该研究。在 这66位患者中，有33位服用了本发明的组合物，同时33位服用了安慰 剂。在治疗开始前，记录患者一周内每天潮热发生的次数。该记录用作 评价潮热发生和严重程度的改善以及睡眠改善的基准。上述提及的 Kupperman法被用于记录潮热的严重程度：≤5次/天＝轻微；>5次/天＝ 严重。两组的分布在年龄、身体状况和潮热的严重程度方面是相似的。
潮热症状的改善
在安慰剂组(33)中，69.7％(23/33)没有感受到改变或起作用，剩余的 30.3％(10/33)感受到症状轻微缓解。
在治疗组(33)中，42.4％(14/33)没有感受到改变或起作用， 42.4％(14/33)感受到某种形式的缓解，剩余的15.2％(5/33)潮热症状消 失。
分组*Kupperman评分改善交叉列表    

对称量度(symmetric measure)
                                         值           渐近(Asymp.)     标准误(a)        近似         T(b)                        近似显著水平   按序测量     有效病例(N)  .553         66           .170                              2.738                     .006                         
a不进行零假设
b零假设下使用渐近标准误差
而治疗组中存在明显的改善(P＝0.006)。
睡眠质量的改善
在安慰剂组中，60.6％(20)没有感受到改变，而39.4％(13)观察到睡 眠质量的改善。
在治疗组中，36.4％(12/33)未感受到改变，另外63.6％(21/33)感受 到它们的睡眠质量有所改善。这些结果是统计学显著的(P＝0.049)。
病例处理概要


分组*睡眠治疗效果的交叉列表

没有患者报告任何负作用。心脏、肝脏、肾脏和血液测试全部正常。
上述数据显示出口服给药本发明的组合物改善了潮热的症状，并且 改善了乳腺癌患者的睡眠质量。
工业实用性
本发明的组合物和方法可用于治疗或预防诸如潮热的更年期症状。