称为潮热和夜汗的血管舒缩症状(VMS)是与绝经相关的最常见症状，所有女性中 的60％到80％在自然或外科诱发的绝经后出现这些症状。VMS很可能是中枢神经系统 (central nervous system，CNS)对性类固醇降低的适应性反应。迄今为止，VMS的最有 效疗法是基于激素的治疗，包括雌激素和/或某些孕激素。虽然激素治疗对减轻VMS非 常有效，但其不适于所有女性。充分认识到，VMS由性类固醇含量的波动引起且在雄性 与雌性中可具有破坏性和致残性。潮热可持续长达30分钟且其频率从一周发生数次到 一天发生多次不等。患者经历潮热为突然发热的感觉，即从面部快速扩散到胸部和背部， 且然后遍及身体其余部分。其通常伴随突发大汗。有时可能1小时发生数次，且其通常 发生在夜里。夜间发生潮热和发汗会导致睡眠剥夺(sleep deprivation)。所观察到的心 理和情绪症状，诸如紧张、疲劳、易怒、失眠、抑郁、记忆力下降、头痛、焦虑、紧张 或不能集中注意力被认为是由潮热和夜汗后的睡眠剥夺所引起(克莱默(Kramer)等人， 于墨菲(Murphy)等人，第三届泌尿科癌症诊断和治疗学报国际研讨会(3rd Int′l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis  and Treatment-Proceedings)，巴黎(Paris)，法国(France)：SCI：3-7(1992))。
出于数种原因，潮热在己就乳癌加以治疗的女性中可能甚至更严重：1)许多乳癌 幸存者被给予他莫昔芬(tamoxifen)，其最普遍的副作用是潮热，2)许多己就乳癌加以 治疗的女性因化学疗法而经历过早绝经，3)因为担忧乳癌可能复发，所以通常不给予 具有乳癌病史的女性雌激素疗法(罗普林兹(Loprinzi)等人，柳叶刀(Lancet)，2000，356 (9247)：2059-2063)。
男性在类固醇激素(雄激素)停止后也经历潮热。在年龄相关雄激素减少的情况下 (卡托维奇(Katovich)等人，实验生物学与实验医学会学报(Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine)，1990，193(2)：129-35)，以及在与前列腺癌的治疗相 关的激素剥夺的极端情况下(贝伦德森(Berendsen)等人，欧洲药理学杂志(European Journal of Pharmacology)，2001，419(1)：47-54)，确实如此。多达三分之一的这些患者 将经历足够严重从而引起显著不适和不便的持续和频繁的症状。
虽然尚不知这些症状的确切机制，但通常认为其代表控制体温调节和血管舒缩活性 的正常体内平衡机制的紊乱(克奥恩伯格(Kronenberg)等人，“绝经期潮热的体温调节 生理学：概述(Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes：A Review)，”加 拿大生理学和药理学杂志(Can.J-Physiol.Pharmacol.)，1987，65：1312-1324)。
雌激素治疗(例如，雌激素替代疗法)减轻症状的事实证实这些症状与雌激素不足 之间的关联。举例来说，生命的绝经期与许多上述其他急性症状相关，而这些症状通常 具有雌激素反应性。
已提出雌激素可刺激去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)和/或血清素(serotonin， 5-HT)系统的活性(医药学与实验治疗学杂志(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics)，1986，236(3)646-652)。猜测雌激素调节NE和5-HT含量，从而在下视 丘的体温调节中枢中提供体内平衡。从下视丘经由脑干/脊髓和肾上腺到皮肤的下行途径 参与维持正常皮肤温度。已知NE和5-HT再摄取抑制剂的作用影响CNS与周围神经系 统(peripheral nervous system，PNS)。VMS的病理生理学由中枢和周围机制调节，且因 此CNS与PNS之间的相互作用可能是体温调节功能障碍的治疗中血清素再摄取抑制剂 (SRI)/去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)双重作用的功效的原因。实际上，VMS的 生理方面和其中牵涉的CNS/PNS可能是提出用来治疗VMS的剂量与用于治疗抑郁症的 行为方面的剂量相比较低的原因(罗普林兹(Loprinzi)等人，柳叶刀(Lancet)，2000， 356：2059-2063；斯通(Stearns)等人，美国医学会杂志(JAMA)，2003，289：2827-2834)。 VMS的病理生理学中CNS/PNS的相互作用和这一文件内所呈示的数据用于支持可靶向 去甲肾上腺素系统来治疗VMS的主张。
已报导血清素2A(5-HT2A)受体在体温调节中发挥作用(贝伦德森(Berendsen)， 欧洲更年期杂志(Maturitas)，2000，36，155)。已证明低血液雌激素含量与血小板上高 浓度5-HT2A受体亚型(比哥恩(Biegon)，类固醇激素对血清素能系统的效应(Effects of steroid hormones on the serotonergic system).于惠特克-阿兹密特亚 (Whitaker-Azmitia)，佩罗卡(Peroutka)编.血清素的神经药理学(The Neuropharmacology of Serotonin).1990，427-34中)和中枢5-HT2A受体向上调节(芬克(Fink)等人，自然 (Nature)，1996，383，306)相关。据报导5-HT2和5-HT3受体拮抗剂米氮平(mirtazapine) 有效降低潮热的频率和强度(瓦丁格(Waldinger)等人，欧洲更年期杂志(Maturitas)， 2000，36，165)。也证明5-HT2受体拮抗剂米安色林(mianserin)有效治疗潮热(高木 (Takagi)等人，世界妇产科学(Sanfujinka No Sekai)(世界妇产科学(World Obstet Gynecol))1986，36，853)。也已报导去甲肾上腺素再摄取抑制剂与5-HT2a受体拮抗剂 的组合使得体温调节功能障碍的动物模型中的活性增强(迪彻(Deecher)等人，WO 2004/035036)。
虽然VMS最通常由激素疗法治疗(经口、经皮或通过植入物)，但一些患者不能忍 受雌激素治疗(贝伦德森(Berendsen)，欧洲更年期杂志(Maturitas)，2000，36(3)： 155-164；芬克(Fink)等人，自然(Nature)，1996，383(6598)：306)。另外，通常不推 荐激素替代疗法用于具有或处于患激素敏感性癌症(例如，乳癌或前列腺癌)风险下的 女性或男性。因此，临床上正在评估非激素疗法(例如，氟西汀(fluoxetine)、帕罗西 汀(paroxetine)[SRI]和可乐定(clonidine))。WO9944601揭露通过投与氟西汀减少 人类女性潮热的方法。就治疗潮热方面已研究其他选择，包括类固醇、α-肾上腺素促效 剂和β-阻断剂，获得不同程度的成功(瓦丁格(Waldinger)等人，欧洲更年期杂志 (Maturitas)，2000，36(3)：165-168)。
已报导α2-肾上腺素受体在体温调节功能障碍中起作用(弗里德曼(Freedman)等 人，致育性与不育性(Fertility & Sterility)，2000，74(1)：20-3)。这些受体在中枢和周围 神经系统中位于突触前与突触后且介导抑制作用。存在4种不同肾上腺素α2受体亚型， 即，α2A、α2B、α2C和α2D(马金农(Mackinnon)等人，台湾智慧财产管理规范(TIPS)， 1994，15：119；法兰士(French)，药理学治疗学(Pharmacol.Ther.)，1995，68：175)。 已报导非选择性α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾(yohimbine)诱发潮热且α2-肾上腺素受 体促效剂可乐定缓解育亨宾效应(卡托维奇(Katovich)等人，实验生物学与实验医学 会学报(Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine)，1990，193(2)： 129-35；弗里德曼(Freedman)，致育性与不育性(Fertility & Sterility)，2000，74(1)： 20-3)。已使用可乐定来治疗潮热。然而，使用这一治疗与由减少本文所述的潮热所必需 的高剂量引起且在相关领域中已知的许多不当副作用相关。
鉴于体温调节的复杂多层面性质和在维持体温调节体内平衡中CNS与PNS之间的 相互作用，可开发多种靶向血管舒缩症状的疗法和方法。本发明着重于针对这些和其他 重要用途的新颖化合物和含有这些化合物的组合物。

本发明针对苯基氨基丙醇衍生物，含有所述衍生物的组合物和其用于预防和治疗由 单胺再摄取改善的病状的方法，其中所述病状包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、 胃肠和泌尿生殖器病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合， 尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状：重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急 迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病神经病、精神分裂症和其组合。
在一实施例中，本发明针对式I化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
Y与Z之间的虚线表示可选第二键；
两个R4基团之间的虚线表示具有4至6个环原子的可选杂环，所述杂环可在两个 R4基团之间连同其连接所经由的氮一起形成；
X为-(C(R12)2)o-、-O(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oO-、-S(O)p(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oS(O)p-、 -N(R13)C(O)(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oC(O)N(R13)-、-C(O)N(R13)(C(R12)2)o-、 -(C(R12)2)oN(R13)C(O)-、-(C(R12)2)oN(R13)S(O)2-、-S(O)2N(R13)(C(R12)2)o-、 -N(R13)S(O)2(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oS(O)2N(R13)-、-NR7(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oNR7-或 -C≡C-；
Y为N、C(R6)2、CR6或C＝O；
Z为O、S(O)p、N、NR7、CR5或C(R5)2；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、 氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；或两个相邻 R1也表示亚甲二氧基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H或C1-C4烷基；
R4每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环 庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
两个R4基团连同其连接所经由的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一 个碳可视情况由N、O、S或SO2代替，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经 C1-C4烷基、F或CF3取代；
R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、经0-3个R14取代的芳基、经0-3个R14取 代的杂芳基或氰基；或当存在两个R5时，其可形成具有3-5个碳的碳环；
R6每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或氰基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的 杂芳基；
R8为H或C1-C4烷基；
R9为H或C1-C4烷基；
R10每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成 含有3-6个碳原子的含氮环；
R11为经0-3个R1取代的芳基或经0-3个R1取代的杂芳基；
R12每次出现时独立地为H、C1-C4烷基；
R13为H或C1-C4烷基；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0-3个R1取代的芳 基烷氧基、经0-3个R1取代的芳氧基、经0-3个R1取代的芳基、经0-3个R1取代的杂 芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0-3个R1取代的苯 基亚砜基、烷基砜基、经0-3个R1取代的苯基砜基、烷基磺酰胺基、经0-3个R1取代的 苯基磺酰胺基、经0-3个R1取代的杂芳氧基、经0-3个R1取代的杂芳基甲氧基、烷基酰 胺基或经0-3个R1取代的芳基酰胺基，或两个相邻R1也表示亚甲二氧基；
m为0至3的整数；
n为1至2的整数；
o为0至3的整数；且
p为0至2的整数；
其中环A中的1-3个碳原子可视情况由N代替。
在另一实施例中，本发明针对式II化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
D和E连同其连接所经由的碳原子一起形成具有6至8个原子的碳环或含有1至2 个选自O、S(O)p和NR7的杂原子的具有5至8个原子的杂环，其中任何碳环原子可视 情况经C1-C4烷基、F或CF3取代；
两个R4基团之间的虚线表示具有4至6个环原子的可选杂环，所述杂环可在两个 R4基团之间连同其连接所经由的氮一起形成；
G为NR7、C(R6)2或C＝O；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、 氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；或两个相邻 R1也表示亚甲二氧基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H或C1-C4烷基；
R4每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环 庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
两个R4基团连同其连接所经由的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一 个碳可视情况由N、O、S或SO2代替，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经 C1-C4烷基、F或CF3取代；
R6每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或氰基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的 杂芳基；
R8为H或C1-C4烷基；
R9为H或C1-C4烷基；
R10每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成 含有3-6个碳原子的含氮环；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0-3个R1取代的芳 基烷氧基、经0-3个R1取代的芳氧基、经0-3个R1取代的芳基、经0-3个R1取代的杂 芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0-3个R1取代的苯 基亚砜基、烷基砜基、经0-3个R1取代的苯基砜基、烷基磺酰胺基、经0-3个R1取代的 苯基磺酰胺基、经0-3个R1取代的杂芳氧基、经0-3个R1取代的杂芳基甲氧基、烷基酰 胺基或经0-3个R1取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1也表示亚甲二氧基；
n为1至2的整数；
p为0至2的整数；且
q为0至4的整数；
其中环A中的1-3个碳原子可视情况由N代替。
在又一实施例中，本发明针对式III化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
Y与Z之间的虚线表示可选第二键；
两个R4基团之间的虚线表示具有4至6个环原子的可选杂环，所述杂环可在两个 R4基团之间连同其连接所经由的氮一起形成；
Y为N、C(R6)2、CR6或C＝O；
Z为O、S(O)p、N、NR7、CR5或C(R5)2；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、 氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；或两个相邻 R1也表示亚甲二氧基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H或C1-C4烷基；
R4每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环 庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
两个R4基团连同其连接所经由的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一 个碳可视情况由N、O、S或SO2代替，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经 C1-C4烷基、F或CF3取代；
R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、经0-3个R14取代的芳基、经0-3个R14取 代的杂芳基或氰基；或当存在两个R5时，其可形成具有3-5个碳的碳环；
R6每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或氰基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的 杂芳基；
R8为H或C1-C4烷基；
R9为H或C1-C4烷基；
R10每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成 含有3-6个碳原子的含氮环；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0-3个R1取代的芳 基烷氧基、经0-3个R1取代的芳氧基、经0-3个R1取代的芳基、经0-3个R1取代的杂 芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0-3个R1取代的苯 基亚砜基、烷基砜基、经0-3个R1取代的苯基砜基、烷基磺酰胺基、经0-3个R1取代的 苯基磺酰胺基、经0-3个R1取代的杂芳氧基、经0-3个R1取代的杂芳基甲氧基、烷基酰 胺基或经0-3个R1取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1也表示亚甲二氧基；
n为1至2的整数；且
q为0至4的整数；
其中环A中的1-3个碳原子可视情况由N代替。
在其他实施例中，本发明针对包含以下各物的组合物：
a.至少一种式I、II或III的化合物或其医药学上可接受的盐；和
b.至少一种医药学上可接受的载剂。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中由单胺再摄取改善的病状 的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
由单胺再摄取改善的病状包括那些选自由以下各病组成的群组的病状：血管舒缩症 状、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖器病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系 统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状：重度抑郁症、血管舒缩 症状、压力性和急迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病神经病和其组合。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中血管舒缩症状的方法，其 包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
在又一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的抑郁症的方法，其包含 以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的性功能障碍的方法，其 包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的疼痛的方法，其包含以 下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的胃肠或泌尿生殖器病 症，尤其压力性失禁或急迫性尿失禁的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的慢性疲劳综合征的方 法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的纤维肌痛综合征的方 法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II、III的化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的精神分裂症的方法，其 包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I或II的化合物或其医药学上可接受的盐。
附图说明
由下列详细描述和构成本申请案的一部分的附随图式可更充分地了解本发明。
图1是雌激素对去甲肾上腺素/血清素介导的体温调节的作用的概略图。
图2是去甲肾上腺素和血清素与其各别受体(5-HT2α、α1和α2-肾上腺素受体)的相 互作用的示意图。

本发明针对苯基氨基丙醇衍生物，含有所述衍生物的组合物和其用于预防和治疗由 单胺再摄取改善的病状的方法，其中所述病状包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、 胃肠和泌尿生殖器病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合， 尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状：重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急 迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病神经病和其组合。
提供下列定义以充分理解本说明书中所使用的术语和缩写。
除非上下文另有明确指示，否则如本文和随附权利要求书中所使用，单数形式“一” 包括复数参考物。因此，例如，提及“一拮抗剂”包括多种这种拮抗剂，且提及“一化 合物”是提及一种或多种化合物和所属领域的技术人员已知的其等效物等。
说明书中的缩写对应于如下度量单位、技术、性质或化合物：“min”意谓分钟，“h” 意谓小时，“μL”意谓微升，“mL”意谓毫升，“mM”意谓毫摩尔浓度，“M”意谓摩 尔浓度，“mmole”意谓毫摩尔，“cm”意谓厘米，“SEM”意谓平均值的标准误差且“IU” 意谓国际单位。“Δ℃”和Δ“ED50值”意谓产生所观察到的病状或效应的50％减轻的 剂量(50％平均最大端点)。
“去甲肾上腺素转运体”缩写为NET。
“人类去甲肾上腺素转运体”缩写为hNET。
“血清素转运体”缩写为SERT。
“人类血清素转运体”缩写为hSERT。
“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为NRI。
“选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为SNRI。
“血清素再摄取抑制剂”缩写为SRI。
“选择性血清素再摄取抑制剂”缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素”缩写为NE。
“血清素”缩写为5-HT。
“皮下”缩写为sc。
“腹膜内”缩写为ip。
“口服”缩写为po。
在本揭露案的上下文中，将使用大量术语。如本文所使用的术语“治疗”包括预防 性(例如，预防治疗性)、治愈性或缓解性治疗且如本文所使用的“治疗”也包括预防 性、治愈性和缓解性治疗。
如本文所使用的术语“有效量”是指就预防或治疗血管舒缩症状、抑郁症、性功能 障碍或疼痛来说在必要剂量下且历时必要时间有效达成所要的结果的量。具体来说，就 血管舒缩症状来说，“有效量”是指将增加去甲肾上腺素含量以部分或全面补偿受血管 舒缩症状折磨的个体中类固醇可用性缺乏的化合物或化合物的组合物的量。不同激素含 量将影响本发明所要求的化合物的量。举例来说，由于绝经前期比围绝经期的激素含量 高，所以可能需要较低含量的化合物。
应了解，本发明的组分的有效量在患者与患者之间将不仅随特定化合物、所选定的 组分或组合物、投药途径和组分(单独或与一种或多种组合药物组合)引发个体所要反 应的能力而变化，而且随诸如疾病状态或待减轻的病状的严重程度、激素含量、年龄、 性别、个体的体重、患者所处的状态和正治疗的病理病状的严重程度、并行医疗或随之 特定患者所遵循的特殊饮食的因素和所属领域的技术人员应认识到的其他因素而变化， 其中适当剂量最终由主治医师决定。可调整给药方案以提供改良的治疗反应。有效量也 为组分的治疗有利效应胜过任何毒性或不利效应的量。
本发明的化合物优选以使得潮热次数与起始治疗之前的潮热次数相比减少的剂量 和持续时间投与。与起始治疗之前的潮热严重程度相比，这一治疗也可有利于降低仍经 历的任何潮热的总体严重程度或强度分布。就抑郁症、性功能障碍和疼痛来说，本发明 的化合物以使得使症状或病状得以预防、减轻或消除的剂量和持续时间投与。
举例来说，对受折磨的患者来说，式I化合物或其医药学上可接受的盐优选可以约 0.1毫克/日至约500毫克/日，每日给药一或两次，更优选约1毫克/日至约200毫克/日 且最优选约1毫克/日至100毫克/日的剂量投与历时足以减少和/或大体上消除潮热的次 数和/或严重程度或抑郁症、性功能障碍或疼痛的症状或病状的时间。
术语“组分”、“药物”或“药理学活性剂”或“活性剂”或“药物”在本文中可互 换使用，以指当向个体(人类或动物)投与时通过局部和/或全身作用诱发所要的药理学 和/或生理学效应的实质化合物或组合物。
术语“调节”是指增强或抑制生物活性或过程(例如，受体结合或信号转导活性) 的功能性质的能力。这种增强或抑制可能决定于特定事件的出现，诸如信号转导路径的 活化，和/或可能仅在特定细胞类型中才显现。调节剂意欲包含任何化合物，例如，抗体、 小分子、肽、寡肽、多肽或蛋白质，优选小分子或肽。
如本文所使用的术语“抑制剂”指抑制、抑止、压制或降低诸如血清素再摄取活性 或去甲肾上腺素再摄取活性的特定活性的任何药剂，例如，抗体、小分子、肽、寡肽、 多肽或蛋白质，优选小分子或肽，其展现对哺乳动物、优选人类去甲肾上腺素再摄取或 血清素再摄取与去甲肾上腺素再摄取两者的部分、完全、竞争性和/或抑制性效应，从而 减弱或阻滞，优选减弱部分或所有内源性去甲肾上腺素再摄取或血清素再摄取与去甲肾 上腺素再摄取两者的生物学效应。
在本发明内，式I化合物可以医药学上可接受的盐的形式制备。如本文所使用的术 语“医药学上可接受的盐”是指由医药学上可接受的无毒酸制备的盐，包括无机盐和有 机盐。合适的非有机盐包括无机和有机酸，诸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠 檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、苹果 酸、马来酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、丁二酸、硫酸、 酒石酸、对甲苯磺酸和其类似酸。尤其优选为盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，且最优选为 盐酸盐。
如本文所使用的“投与”意谓直接投与本发明的化合物或组合物或投与在身体内将 形成当量活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“个体”或“患者”是指可用本发明的组合物和/或方法治疗的动物物种，包括 人类物种。除非具体指示一种性别，否则术语“个体”意欲指雄性和雌性性别。因此， 术语“患者”包含可受益于治疗或预防血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的任 何哺乳动物，诸如人类，尤其如果哺乳动物是雌性，那么可处于绝经前期、围绝经期或 绝经后期。此外，术语患者包括雌性动物，包括人类，且在人类中，不仅为已度过绝经 期的老年女性而且也为已经历子宫切除或出于一些其他原因已抑止雌激素产生的女性， 诸如那些已经历长期投与皮质类固醇、患有库欣综合征(Cushing′s syndrome)或患有性 腺发育不良的女性。然而，术语“患者”并不希望局限于女性。
术语“过早绝经”或“人工绝经”是指40岁之前可能出现的不知原因的卵巢衰竭。 其可能与吸烟、在高海拔下生活或不良营养状况相关。人工绝经可由卵巢切除术、化学 疗法、骨盆放射或任何损害卵巢血液供应的过程产生。
术语“绝经前期”意谓在绝经之前，术语“围绝经期”意谓在绝经期间且术语“绝 经后期”意谓在绝经之后。“卵巢切除术”意谓移除一个或两个卵巢且可根据麦彻斯勒 (Merchenthaler)等人，欧洲更年期杂志(Maturitas)，1998，30(3)：307-316实施。
术语“副作用”是指不为使用药剂或措施所针对的结果，作为药物所产生的不利效 应，尤其对不为设法受益于其投药的组织或器官系统所产生的不利效应的结果。在(例 如)高剂量的仅NRI或NRI/SRI化合物的情况下，术语“副作用”可指诸如呕吐、恶心、 出汗和潮热的病状(贾诺斯基(Janowsky)等人，临床精神医学杂志(Journal of Clinical Psychiatry)，1984，45(10第2部分)：3-9)。
如本文所使用的“烷基”是指具有约1至约20个碳原子(和其中碳原子的范围和 特定数目的所有组合和子组合)的视情况经取代的饱和直链、支链或环状烃，其中优选 具有约1至约8个碳原子且更优选具有约1至约4个碳原子，本文称为“低碳烷基”的 烃。烷基包括(但不限于)：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、 正戊基、环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3- 甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
如本文所使用的“杂烷基”是指具有通式(烷基-X)n-烷基-的取代基，其中各“烷基” 独立地如以上所定义，“X”为含硫、氧或氮杂原子的部分，且n为1-4，优选为1。杂 烷基包括(但不限于)：甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基甲基、乙基 硫基乙基、甲基硫基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基和甲基氨基乙基。
如本文所使用的“烯基”是指具有一个或多个双键的具有至少两个碳原子的烷基， 其中烷基如本文所定义。烯基可视情况经取代。
如本文所使用的“炔基”是指具有一个或多个三键的具有至少两个碳原子的烷基， 其中烷基如本文所定义。炔基可视情况经取代。
如本文所使用的“芳基”是指具有约5至约50个碳原子(和其中碳原子的范围和 特定数目的所有组合和子组合)的视情况经取代的单、二、三或其他多环芳环系统，其 中优选具有约6至约10个碳。非限制性实例包括(例如)苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文所使用的“杂芳基”是指视情况经取代的单、二、三或其他多环芳环系统， 其包括至少一个且优选1至约4个选自硫、氧和氮的杂原子环成员。杂芳基可具有(例 如)约3至约50个碳原子(和其中碳原子的范围和特定数目的所有组合和子组合)，其 中优选具有约4至约10个碳。杂芳基的非限制性实例包括(例如)：吡咯基、呋喃基、 吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶 基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、嘌呤 基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
如本文所使用的“杂环”是指饱和、部分不饱和或不饱和(芳族)且含有碳原子和 1至4个独立地选自由N、O和S组成的群组的杂原子的稳定的5至7元单环或双环或 7至10元双环杂环，且包括任何以上所定义的杂环稠合于苯环的任何双环基团。氮和硫 杂原子可视情况经氧化。杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连 接。本文所述的杂环可在碳或氮原子上经取代，只要所得化合物为稳定的。如果具体说 明，那么杂环中的氮原子可视情况经季铵化。优选为当杂环中的S和O原子的总数超过 1时，那么这些杂原子彼此不相邻。优选为杂环中的S和O原子的总数不超过1。杂环 的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、 3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因 基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、 苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4H- 咔唑基、α-、β-或γ-咔啉基、色烷基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2- 二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋吖基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑 基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色烷基、 异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、 八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁 二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡噁嗪基、啡嗪基、 啡噻嗪基、啡噁噻基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、喋啶基、哌啶酮基、4-哌 啶酮基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、嗒嗪基、 吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉 基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、喹宁环基、咔啉基、四氢呋 喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑 基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻噁基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩 并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、 1，3，4-三唑基、呫吨基(xanthenyl)。优选杂环包括(但不限于)吡啶基、呋喃基、噻吩 基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三 唑基、苯并异噁唑基、噁吲哚基、苯并噁唑啉基或靛红基(isatinyl)。也包括含有(例 如)上述杂环的稠环和螺环化合物。
如本文所使用的“烷氧基”是指基团R-O-，其中R为如本文所定义的烷基。
如本文所使用的“芳氧基”是指基团R-O-，其中R为如本文所定义的芳基。
如本文所使用的“杂芳氧基”是指基团R-O-，其中R为如本文所定义的杂芳基。
如本文所使用的“杂芳基甲基”是指基团R-CH2-，其中R为如本文所定义的杂芳 基。
如本文所使用的“杂芳基甲氧基”是指基团R-CH2-O-，其中R为如本文所定义的 杂芳基。
如本文所使用的“芳基烷氧基”是指基团Rz-Rx-O-，其中Rz为如本文所定义的芳基 且Rx为如本文所定义的烷基。
如本文所使用的“烷酰氧基”是指基团R-C(＝O)-O-，其中R为具有1至5个碳原 子的烷基。
如本文所使用的“芳基烷基”是指基团Rz-Ry-，其中Rz为如本文所定义的芳基且其 中Ry为如本文所定义的烷基。
如本文所使用的“烷基亚砜基”是指-S(＝O)-R，其中R为如以上所定义的烷基。
如本文所使用的“烷基砜基”是指-S(＝O)2-R，其中R为如以上所定义的烷基。
如本文所使用的“芳基亚砜”是指-S(＝O)-R，其中R为如以上所定义的芳基。
如本文所使用的“芳基砜”是指-S(＝O)2-R，其中R为如以上所定义的芳基。
如本文所使用的“烷基磺酰胺基”是指-NR-S(＝O)2-R，其中各R独立地为如以上所 定义的烷基，或NR部分也可为NH。
如本文所使用的“芳基磺酰胺”是指-NR-S(＝O)2-R，其中各R独立地为如以上所定 义的芳基，或NR部分也可为NH(限制条件为另一R为芳基)。
如本文所使用的“杂芳基甲氧基”是指-OCH2-R，其中R为如以上所定义的杂芳基。
如本文所使用的“烷基酰胺基”是指-NR-C(＝O)-R，其中各R独立地为如以上所定 义的烷基，或NR部分也可为NH。
如本文所使用的“芳基酰胺基”是指-NRy-C(＝O)-Rz，其中Ry和Rz为H或如以上所 定义的芳基(限制条件为Ry和Rz中至少一个为芳基)。
如本文所使用的“卤基”是指氯、溴、氟和碘。
当任何变量在任何组成部分或任何化学式中出现超过1次时，其在每次出现时的定 义与所有其他出现时的定义无关。容许取代基和/或变量和/或代替原子或基团的组合， 只要这些组合产生稳定化合物。
在一实施例中，本发明针对式I化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
Y与Z之间的虚线表示可选第二键；
两个R4基团之间的虚线表示具有4至6个环原子的可选杂环，所述杂环可在两个 R4基团之间连同其连接所经由的氮一起形成；
X为-(C(R12)2)o-、-O(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oO-、-S(O)p(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oS(O)p-、 -N(R13)C(O)(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oC(O)N(R13)-、-C(O)N(R13)(C(R12)2)o-、 -(C(R12)2)oN(R13)C(O)-、-(C(R12)2)oN(R13)S(O)2-、-S(O)2N(R13)(C(R12)2)o-、 -N(R13)S(O)2(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oS(O)2N(R13)-、-NR7(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oNR7-或-C ≡C-；
Y为N、C(R6)2、CR6或C＝O；
Z为O、S(O)p、N、NR7、CR5或C(R5)2；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、 氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；或两个相邻 R1也表示亚甲二氧基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H或C1-C4烷基；
R4每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环 庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
两个R4基团连同其连接所经由的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一 个碳可视情况由N、O、S或SO2代替，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经 C1-C4烷基、F或CF3取代；
R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、经0-3个R14取代的芳基、经0-3个R14取 代的杂芳基或氰基；或当存在两个R5时，其可形成具有3-5个碳的碳环；
R6每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或氰基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的 杂芳基；
R8为H或C1-C4烷基；
R9为H或C1-C4烷基；
R10每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成 含有3-6个碳原子的含氮环；
R11为经0-3个R1取代的芳基或经0-3个R1取代的杂芳基；
R12每次出现时独立地为H、C1-C4烷基；
R13为H或C1-C4烷基；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0-3个R1取代的芳 基烷氧基、经0-3个R1取代的芳氧基、经0-3个R1取代的芳基、经0-3个R1取代的杂 芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0-3个R1取代的苯 基亚砜基、烷基砜基、经0-3个R1取代的苯基砜基、烷基磺酰胺基、经0-3个R1取代的 苯基磺酰胺基、经0-3个R1取代的杂芳氧基、经0-3个R1取代的杂芳基甲氧基、烷基酰 胺基或经0-3个R1取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1也表示亚甲二氧基；
m为0至3的整数；
n为1至2的整数；
o为0至3的整数；且
p为0至2的整数；
其中环A中的1-3个碳原子可视情况由N代替。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的虚线表示第二键；
Y为CR6；
Z为CR5。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C(R6)2；且
Z为C(R5)2。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；且
Z为C(R5)2。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；且
Z为NR7。
在式I化合物的优选实施例中，X为-(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oO-或-C≡C-。
在式I化合物的优选实施例中，Y为C(R6)2、CR6或C＝O。
在式I化合物的优选实施例中，Z为CR5或C(R5)2。
在式I化合物的优选实施例中，R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、 OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基或氰基。
在式I化合物的优选实施例中，R2为经0-2个R14取代的芳基，R2尤其为苯基、氟 苯基或二氟苯基。
在式I化合物的优选实施例中，R3为H。
在式I化合物的优选实施例中，R4为H或甲基。
在式I化合物的优选实施例中，R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、经0-3个 R14取代的芳基，尤其为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、经烷氧基取代的芳基、经 芳氧基取代的芳基或经1-2个卤基取代的苯基。
在式I化合物的优选实施例中，R6每次出现时独立地为H、甲基、乙基、正丙基或 异丙基。
在式I化合物的优选实施例中，R7为H、C1-C6烷基或经0-3个R14取代的芳基。
在式I化合物的优选实施例中，R8为H。
在式I化合物的优选实施例中，R9为H。
在式I化合物的优选实施例中，R10为H。
在式I化合物的优选实施例中，R11为经0-3个R1取代的芳基，R11尤其为经0-2个 R1取代的芳基，且更尤其为苯基或经1-2个卤基或烷氧基取代的芳基。
在式I化合物的优选实施例中，n为1。
在式I化合物的优选实施例中，环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的虚线表示第二键；
Y为CR6；
Z为CR5；
X为-(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oO-或-C≡C-；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R5每次出现时独立地为H、甲基或经0-3个R14取代的芳基；
R6为H；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R11为经0-3个R1取代的芳基或经0-3个R1取代的杂芳基；
R12每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
m为0至2的整数；
n为1；且
o为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C(R6)2；
Z为C(R5)2；
X为-(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oO-或-C≡C-；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或经0-3个R14取代的芳基；
R6每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R11为经0-3个R1取代的芳基或经0-3个R1取代的杂芳基；
R12每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
m为0至2的整数；
n为1；且
o为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；
Z为C(R5)2；
X为-(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oO-或-C≡C-；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R5每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R11为经0-3个R1取代的芳基或经0-3个R1取代的杂芳基；
R12每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
m为0至2的整数；
n为1；且
o为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式I化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；
Z为NR7；
X为-(C(R12)2)o-、-(C(R12)2)oO-或-C≡C-；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R7为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂 芳基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R11为经0-3个R1取代的芳基或经0-3个R1取代的杂芳基；
R12每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
m为0至2的整数；
n为1；且
o为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在另一实施例中，本发明针对式II化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
D和E连同其连接所经由的碳原子一起形成具有6至8个原子的碳环或含有1至2 个选自O、S(O)p和NR7的杂原子的具有5至8个原子的杂环，其中任何碳环原子可视 情况经C1-C4烷基、F或CF3取代；
两个R4基团之间的虚线表示具有4至6个环原子的可选杂环，所述杂环可在两个 R4基团之间连同其连接所经由的氮一起形成；
G为NR7、C(R6)2或C＝O；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、 氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；或两个相邻 R1也表示亚甲二氧基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H或C1-C4烷基；
R4每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环 庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
两个R4基团连同其连接所经由的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一 个碳可视情况由N、O、S或SO2代替，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经 C1-C4烷基、F或CF3取代；
R6每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或氰基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的 杂芳基；
R8为H或C1-C4烷基；
R9为H或C1-C4烷基；
R10每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成 含有3-6个碳原子的含氮环；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0-3个R1取代的芳 基烷氧基、经0-3个R1取代的芳氧基、经0-3个R1取代的芳基、经0-3个R1取代的杂 芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0-3个R1取代的苯 基亚砜基、烷基砜基、经0-3个R1取代的苯基砜基、烷基磺酰胺基、经0-3个R1取代的 苯基磺酰胺基、经0-3个R1取代的杂芳氧基、经0-3个R1取代的杂芳基甲氧基、烷基酰 胺基或经0-3个R1取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1也表示亚甲二氧基；
n为1至2的整数；
p为0至2的整数；且
q为0至4的整数；
其中环A中的1-3个碳原子可视情况由N代替。
在式II化合物的优选实施例中，G为C＝O。
在式II化合物的优选实施例中，G为C(R6)2。
在式II化合物的优选实施例中，R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、 OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基或氰基。
在式II化合物的优选实施例中，R2为经0-2个R14取代的芳基。
在式II化合物的优选实施例中，R2为苯基、氟苯基或二氟苯基。
在式II化合物的优选实施例中，R3为H。
在式II化合物的优选实施例中，R4为H或甲基。
在式II化合物的优选实施例中，R6每次出现时独立地为H、甲基、乙基、正丙基或 异丙基。
在式II化合物的优选实施例中，R7为H、C1-C6烷基或经0-3个R14取代的芳基。
在式II化合物的优选实施例中，R8为H。
在式II化合物的优选实施例中，R9为H。
在式II化合物的优选实施例中，R10为H。
在式II化合物的优选实施例中，R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、 OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基或氰基。
在式II化合物的优选实施例中，n为1。
在式II化合物的优选实施例中，p为0或1。
在式II化合物的优选实施例中，环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式II化合物的优选实施例中，
D和E连同其连接所经由的碳原子一起形成具有6至7个原子的碳环；
G为C(R6)2；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R6每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
n为1；且
q为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式II化合物的优选实施例中，D和E连同其连接所经由的碳原子一起形成具有6 至7个原子的碳环；
G为C＝O；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
n为1；
q为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在又一实施例中，本发明针对式III化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
Y与Z之间的虚线表示可选第二键；
两个R4基团之间的虚线表示具有4至6个环原子的可选杂环，所述杂环可在两个 R4基团之间连同其连接所经由的氮一起形成；
Y为N、C(R6)2、CR6或C＝O；
Z为O、S(O)p、N、NR7、CR5或C(R5)2；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基、 氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；或两个相邻 R1也表示亚甲二氧基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H或C1-C4烷基；
R4每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环 庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
两个R4基团连同其连接所经由的氮一起形成具有4至6个环原子的杂环，其中一 个碳可视情况由N、O、S或SO2代替，且其中任何碳环原子或附加N原子可视情况经 C1-C4烷基、F或CF3取代；
R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、经0-3个R14取代的芳基、经0-3个R14取 代的杂芳基或氰基；或当存在两个R5时，其可形成具有3-5个碳的碳环；
R6每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或氰基；
R7为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的 杂芳基；
R8为H或C1-C4烷基；
R9为H或C1-C4烷基；
R10每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；或R10和R4连同R4所连接的氮一起形成 含有3-6个碳原子的含氮环；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0-3个R1取代的芳 基烷氧基、经0-3个R1取代的芳氧基、经0-3个R1取代的芳基、经0-3个R1取代的杂 芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0-3个R1取代的苯 基亚砜基、烷基砜基、经0-3个R1取代的苯基砜基、烷基磺酰胺基、经0-3个R1取代的 苯基磺酰胺基、经0-3个R1取代的杂芳氧基、经0-3个R1取代的杂芳基甲氧基、烷基酰 胺基或经0-3个R1取代的芳基酰胺基；或两个相邻R1也表示亚甲二氧基；
n为1至2的整数；且
q为0至4的整数；
其中环A中的1-3个碳原子可视情况由N代替。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的虚线表示第二键；
Y为CR6；且
Z为CR5。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C(R6)2；且
Z为C(R5)2。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；
Z为C(R5)2-。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；
Z为NR7。
在式III化合物的优选实施例中，Y为C(R6)2、CR6或C＝O。
在式III化合物的优选实施例中，Z为CR5或C(R5)2。
在式III化合物的优选实施例中，R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、 OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基或氰基。
在式III化合物的优选实施例中，R2为经0-2个R14取代的芳基。
在式III化合物的优选实施例中，R2为苯基、氟苯基或二氟苯基。
在式III化合物的优选实施例中，R3为H。
在式III化合物的优选实施例中，R4为H或甲基。
在式III化合物的优选实施例中，R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基、经0-3个 R14取代的芳基。
在式III化合物的优选实施例中，R5每次出现时独立地为H、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、经烷氧基取代的芳基、经芳氧基取代的芳基或经1-2个卤基取代的苯基。
在式III化合物的优选实施例中，R6每次出现时独立地为H、甲基、乙基、正丙基 或异丙基。
在式III化合物的优选实施例中，R7为H、C1-C6烷基或经0-3个R14取代的芳基。
在式III化合物的优选实施例中，R8为H。
在式III化合物的优选实施例中，R9为H。
在式III化合物的优选实施例中，R10为H。
在式III化合物的优选实施例中，n为1。
在式III化合物的优选实施例中，q为0至2的整数。
在式III化合物的优选实施例中，环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的虚线表示第二键；
Y为CR6；
Z为CR5；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R5每次出现时独立地为H、甲基或经0-3个R14取代的芳基；
R6为H；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
n为1；且
q为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C(R6)2；
Z为C(R5)2；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R5每次出现时独立地为H、C1-C4烷基或经0-3个R14取代的芳基；
R6每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
n为1；且
q为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；
Z为为C(R5)2；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R5每次出现时独立地为H或C1-C4烷基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
n为1；且
q为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
在式III化合物的优选实施例中，
Y与Z之间的键为单键；
Y为C＝O；
Z为NR7；
R1每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
R2为经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂芳基；
R3为H；
R4每次出现时独立地为H或甲基；
R7为C1-C6烷基、C3-C6环烷基、经0-3个R14取代的芳基或经0-3个R14取代的杂 芳基；
R8为H；
R9为H；
R10为H；
R14每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基或氰基；
n为1；且
q为0至3的整数；
其中环A中的碳原子中没有一个由N代替。
本发明的优选化合物包括(但不限于)：
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[4-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[7-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(2-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(4-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-{5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-{5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-{5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-{5-[(4-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(1-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(5-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(4-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(4-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(6-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(7-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
5′-氯-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氯-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氟-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-氟-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
7′-氯-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氟-1′-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-[3-(2-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(2-苯氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[3-(2，5-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[3-(2-乙氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇；
1-(3，3-二乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(4-苯甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-[1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮；
5，7-二氟-1-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮；
1-[1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-醇；
1-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-5-醇；
5′-(苯甲氧基)-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5-(苯甲氧基)-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮；
1-[1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-氯-N-{1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}-4-甲基苯甲酰胺；
3-氯-N-{1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；
3-氯-N-{1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；
N-{1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；
N-{1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；
N-{1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}环己烷甲酰胺；
N-{1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}环己烷甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]吲哚啉-5-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-甲酰胺；
3-(甲基氨基)-1-(6-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(7-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-(丙基氨基)丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-[乙基(甲基)氨基]-1-苯基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-哌啶-1-基丙-2-醇；
1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1′-[3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氟-1′-[2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氟-1′-[2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-氟-1′-[2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-氟-1′-[2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[3-(二甲基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-氟-1′-[2-羟基-3-吗啉-4-基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-6′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-5′-甲 腈；
1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-甲 腈；
4′，5′-二氟-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
7′-氟-1′-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1-[1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮；
1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
7′-氟-1′-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
7′-氟-1′-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6-氟-1-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
4-氟-3-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
4-氟-1-(3-氟苯基)-3-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑 -2-酮；
1-[3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；和
其医药学上可接受的盐，尤其盐酸盐。
本发明的尤其优选的化合物包括(但不限于)：
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[4-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[7-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(2-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(4-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；    
(1S，2R)-1-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-{5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(4-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(1-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(5-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(4-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(4-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(6-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(7-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
5′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
7′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙-2- 醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-[3-(2-异丙氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(2-苯氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[3-(2，5-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[3-(2-乙氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙 -2-醇；
(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3，3-二乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇；
(1S，2R)-1-(4-苯甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮；
5，7-二氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮；
1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮；
1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-醇；
1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-5-醇；
5′-(苯甲氧基)-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮；
5-(苯甲氧基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮；
1-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮；
(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}-4-甲基苯甲酰 胺；
3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}苯甲 酰胺；
3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；
N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；
N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺；
N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}环己烷甲 酰胺；
N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}环己烷甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]吲哚啉-5-甲酰胺；
N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-甲酰胺；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(6-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(7-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-3-氨基-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-(丙基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-[乙基(甲基)氨基]-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基3-1-苯基-3-哌啶-1-基丙-2-醇；
(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基3-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮；
6′-氟-1′-(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮；
5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S，2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮；
5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮；
1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-6′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮；
1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-5′-甲腈；
1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-6′-甲腈；
4′，5′-二氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮；
7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮；
1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮；
(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基) 丙-2-醇；
(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇；
7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环丁烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮；
7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环戊烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮；
6-氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲 哚-2-酮；
(1S，2R)-1-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
4-氟-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪 唑-2-酮；
4-氟-1-(3-氟苯基)-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮；
1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮；和
其医药学上可接受的盐，尤其盐酸盐。
一些本发明的化合物可含有手性中心且这些化合物可以立体异构体(即，对映异构 体)形式存在。本发明包括所有这些立体异构体和包括外消旋混合物的任何其混合物。 立体异构体的外消旋混合物以及大体上纯的立体异构体在本发明的范畴内。如本文所使 用的术语“大体上纯”是指相对于其他可能的立体异构体存在至少约90摩尔％，更优选 至少约95摩尔％，且最优选至少约98摩尔％的所要立体异构体。优选对映异构体可由 所属领域的技术人员已知的任何方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括高效液相色 谱法(high performance liquid chromatography，HPLC)和形成手性盐和使手性盐结晶； 或通过本文所述的方法制备。参见，例如杰奎斯(Jacques)等人，对映异构体、外消旋 体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(威立网络数据库(Wiley Interscience)， 纽约(New York)，1981)；威伦·斯·赫(Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)，33：2725 (1977)；伊莱尔·伊·尔(Eliel，E.L.)  碳化合物立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，(麦格罗·希尔(McGraw-Hill)，NY，1962)；威伦·斯·赫(Wilen，S.H.) 拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页 (伊·尔·伊莱尔(E.L.Eliel)编，美国圣母大学出版社(University of Notre Dame Press)， 圣母院(Notre Dame)，IN 1972)。
本发明包括式I、II或III化合物的前药。如本文所使用的“前药”意谓在活体内可 由代谢方式(例如，水解)转化为式I、II或III化合物的化合物。所属领域中已知多种 形式的前药，例如，如以下文献中所讨论：布德伽得(Bundgaard)(编)，前药设计(Design of Prodrugs)，伊瑟维尔(Elsevier)(1985)；韦德(Widder)等人，(编)，酶学中的方法 (Methods in Enzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；克罗格斯伽 得-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(编)，″前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)，″药物设计和开发教科书(Textbook of Drug Design and Development)，第5 章，113-191(1991)；布德伽得(Bundgaard)等人，药物传送概述杂志(Journal of Drug Deliver Reviews)，1992，8：1-38；布德伽得(Bundgaard)，药学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，1988，77：285以及下列等等；和樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编，作 为新颖药物传送系统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学学会 (American Chemical Society)(1975)。
另外，式I、II或III化合物可以非溶剂化形式以及与医药学上可接受的溶剂(诸如 水、乙醇和其类似物)形成的溶剂化形式存在。出于本发明的目的，通常认为溶剂化形 式与非溶剂化形式等效。
在某些实施例中，式I、II或III化合物尤其排除下列化合物：
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-吗啉-4-基-1-苯基丙-2-醇；
3-(二甲基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(乙基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(苯甲基氨基)-1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-[(环己基甲基)氨基]-1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-[(环己基甲基)氨基]-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(异丙基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(乙基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基-3-哌嗪-1-基丙-2-二醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基-3-[(吡啶-4-基甲基)氨基]丙-2-醇；
1-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-苯基-3-哌啶-1-基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(乙基氨基)-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-[乙基(甲基)氨基]-1-(1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-3-甲腈；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氯苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(4-氯苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-醇；
1-(2-氯苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-醇；
4-氨基-1-(3-氯苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)丁-2-醇；
1-(3-溴苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-[2-羟基-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙基]苯甲腈；
1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-(4-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(2-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(4-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(3-甲基苯基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基苯基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基苯基)丙-2-醇；
3-(乙基氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-吗啉-4-基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(丙基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(4-甲基苯基)丙-2-醇；
1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(2-甲基苯基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-1-(3-甲氧基苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(7-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(4-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(6-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(6--甲氧基-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇；
1-(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇；
1-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇；
1-(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(6-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(3-乙基-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(3-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
7-氟-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
7-氟-1-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙-2-醇；
1(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(2-噻吩基)丙-2-醇；
1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
2-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-1-基)-1-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙醇；
2-(3-氟苯基)-2-(1H-吲哚-1-基)-1-[吡咯烷-2-基]乙醇；
1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环戊烷-1，3-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[2-羟基-3(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5-氟-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3-(环丙基氨基)-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
7′-氟-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
5′-溴-1′-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1-(3-氟苯基)-1-[3-(2-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[3-(3，4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-[3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-氯-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-(5-氯-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
[3-(5-氯-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲氧基-3-苯基丙基]甲基胺；
1-(7-氯-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
[3-(5-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲氧基-3-苯基丙基]甲基胺；
1-(4-溴-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(4-溴-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-4-甲腈；
1-(6-溴-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-甲腈；
1-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-4-甲腈；
1-(6-溴-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
3-氨基-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(7-溴-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基丙-2-醇；
1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3，4-二氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(4-氯-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(6-氯-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(7-氯-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(7-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(4-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(6-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-(3-异丙基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3，5-二氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3，5-二氟苯基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
4-氨基-1-(3-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)丁-2-醇；
1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3，5-二氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-(3-甲基氨基)-1-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-[3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-[3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-[3-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙-2-醇；
1-(3，5-二氟苯基)-1-(6-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-1-[3-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙-2-醇；
3-氨基-1-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(7-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-氨基-1-(7-氟-3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(7-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(7-氟-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇；
1-(3-叔丁基-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(1H-吲哚-1-基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(1H-吲哚-1-基)-1-(甲基氨基)-3-苯基丁-2-醇；
1-叔丁基-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-溴-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
6-氟-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
4-氟-1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-环丁基-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
5-氟-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙基-3-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙基-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
4-氟-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环戊基-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-[3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5-氟-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙基-5-氟-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙基-4-氟-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
4-氟-3-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮；
1-乙基-4-氟-3-[2-羟基-3-(甲基氨基)-1-(3-氟苯基)-丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮；
1-[1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-[3-(2，3-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-[3-(2-氯苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[4-(2，2，2-三氟乙基)-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基]丙-2-醇；
1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-2-醇；
1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
3-(甲基氨基)-1-(6-甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(6-氯-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(2，2-二甲基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇；
1-(2，3-二氢-4H-1，4-苯并噻嗪-4-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基)丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-2-醇；
1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[2-苯基-2，3-二氢-4H-1，4-苯并噁嗪-4-基]丙-2-醇；和
其医药学上可接受的盐。
本发明的化合物可以所属领域的技术人员熟知的许多方法制备。化合物可(例如) 由如下所述的方法或所属领域的技术人员所了解的其变化形式合成。预期结合本发明所 揭露的所有方法以任何规模实施，包括毫克级、克级、多克级、千克级、多千克级或商 业工业规模。
如应容易地理解，在合成期间，所存在的官能团可含有保护基。保护基本身已知为 可选择性附接于官能团且可从官能团移除的化学官能团，诸如羟基和羧基。这些基团存 在于化合物中以使这些官能团对化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。本发明可使用多 种保护基中的任一种。根据本发明可使用的保护基可描述于格瑞恩·特·沃(Greene，T.W.) 和乌滋·皮·吉·姆(Wuts，P.G.M.)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，威立父子出版社(Wiley & Sons)，1991中。
本发明的化合物适当地根据下列一般描述和特定实例制备。除非另有说明，否则所 使用的变量如关于式I所定义。本发明的化合物的制备中所使用的试剂可在商业上获得 或可通过文献中描述的标准程序制备。
本发明的化合物含有手性中心，从而提供各种立体异构形式，诸如对映异构混合物 以及光学异构体。这些个别光学异构体可通过不对称和/或立体定向合成直接制备或通过 光学异构体的常规手性分离从对映异构混合物制备。
本发明的化合物可以所属领域的技术人员熟知的多种方法制备。化合物可(例如) 由如下所述的方法或所属领域的技术人员所了解的其变化形式合成。预期结合本发明所 揭露的所有方法以任何规模实施，包括毫克级、克级、多克级、千克级、多千克级或商 业工业规模。本发明的化合物适当地根据下列一般描述和特定实例合适地制备。除非另 有说明，否则所使用的变量如关于式I所定义。本发明的化合物的制备中所使用的试剂 可在商业上获得或可通过文献中描述的标准程序制备。
本发明的化合物含有手性中心，从而提供各种立体异构形式，诸如对映异构混合物 以及光学异构体。这些个别光学异构体可通过不对称和/或立体定向合成直接制备或通过 光学异构体的常规手性分离从对映异构混合物制备。
如应容易地理解，在合成期间，所存在的官能团可含有保护基。保护基本身已知为 可选择性附接于官能团且可从官能团移除的化学官能团，诸如羟基和羧基。这些基团存 在于化合物中以使这些官能团对化合物所暴露的化学反应条件呈惰性。本发明可使用多 种保护基中的任一种。根据本发明可使用的保护基可描述于格瑞恩·特·沃(Greene，T.W.) 和乌滋·皮·吉·姆(Wuts，P.G.M.)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第2版，威立父子出版社(Wiley & Sons)，1991中。
根据本发明，由下列反应流程(流程I至IV)制备式I化合物。取决于所要的非对 映异构体，可通过两种不同合成途径(A和B，流程I和II)制备化合物。如果希望合 成式I-a化合物，那么其可由式1化合物通过使伯醇选择性转化为离去基且将其用所要 胺置换来制备。(途径A，流程I)对于所述转化可使用使伯醇选择性转化为离去基的任 何常规方法和用胺置换伯离去基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在吡啶中 用对甲苯磺酰氯处理式1二醇以形成式2甲苯磺酸酯，在密封管中在室温下或加热到约 40℃至约80℃下，通过用过量醇胺溶液处理使所述式2甲苯磺酸酯转化为式I-a化合物。 可使用任何常规方法使式I-a化合物转化为医药学上可接受的盐。
流程I

其中：A、X、Y、Z、R1、m、R2、R4、R8、R9、R10、R11如先前所述。R3＝C1-C4 低碳烷基；P＝保护基；优选三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、对硝基苯甲酰基；且 OTs＝对甲苯磺酸酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式I-aa化合物，那么其可由式1化合物通过选择性保护伯醇，接着使 仲醇烷基化且使伯醇去保护来制备。对于这一转化可使用任何常规醇保护基，且可使用 选择性保护伯醇的任何方法。根据本发明的优选实施例，在低温下在二氯甲烷中与三甲 基硅烷基氯且以三乙基胺作为碱进行反应以形成式3化合物。仲醇的烷基化可通过文献 中可见的使仲醇烷基化的任何常规方法实现。根据本发明的优选实施例，使用氢化钠作 为碱使式3化合物与烷基卤化物反应以形成式4化合物，可通过使伯醇去保护的任何常 规方法将式4化合物去保护以形成式5化合物。根据本发明的优选实施例，用稀盐酸水 溶液或于二氯甲烷中的三氟乙酸处理式4化合物以形成式5化合物。可如先前关于式I-a 化合物的合成所述进行使式5化合物中的伯醇转化以完成式I-aa化合物的合成。可使用 任何常规方法使式I-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
或者，可由式2化合物直接制备式6化合物。对于这一转化可使用在存在甲苯磺酰 基的情况下使羟基烷基化的任何方法。根据本发明的优选实施例，在存在位阻碱(例如， 2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)的情况下，用三氟甲烷磺酸烷基酯(例如，三氟甲烷磺酸甲 酯)处理式2化合物。可在室温下或加热到约40℃至约80℃下进行反应。可如先前关 于式I-a化合物的合成所述使式6化合物转化为式I-aa化合物。可使用任何常规方法使 式I-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
如果希望形成式I-b化合物，那么其也可由式1化合物通过途径B(流程II)制备。 这一途径包括选择性保护伯醇，接着使仲醇转化为离去基。对于这一转化可使用选择性 保护伯醇的任何常规方法和使仲醇转化为离去基的任何常规方法。根据本发明的优选实 施例，在吡啶中在低温(优选低于约0℃)下，用对硝基苯甲酰氯处理式1化合物以形 成式7化合物。可在二氯甲烷中使用三乙胺作为碱通过与甲烷磺酰氯反应使式7化合物 转化为式8仲甲磺酸酯。优选在约-15℃与约10℃之间的温度下进行反应。使式8的化 合物中的伯醇去保护允许通过SN2反应形成伯环氧化物，从而使立构中心反转。对于这 一转化可使用使伯醇去保护的任何常规方法和在α离去基上形成环氧化物的任何常规 方法。根据本发明的优选实施例，用合适碱于有机溶剂中的水溶液、优选于二噁烷中的 氢氧化钠水溶液处理式8化合物。所得式9环氧化物可与胺发生区域选择性开环反应以 产生所要的式I-b氨基醇。对于这一转化可使用使伯环氧化物发生区域选择性开环的任 何常规方法。根据本发明的优选实施例，在密封烧瓶中在室温下或加热到约40℃至约 90℃下，用过量醇胺溶液处理式9化合物。可使用常规方法使式I-b化合物转化为医药 学上可接受的盐。
流程II

其中：A、X、Y、Z、R1、m、R2和R4、R8、R10、R11如先前所述
R9为H
PNB＝对硝基苯甲酰基或任何常规保护基；且
OMs＝甲烷磺酸酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式I-bb化合物，那么其可由式I-b化合物通过保护胺，接着使仲醇烷 基化且使胺去保护来制备(流程III)。对于这一转化可使用保护胺、使仲醇烷基化和使 胺去保护的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，用boc酸酐(其中boc＝叔丁氧 基羰基)处理式I-b化合物以形成式10化合物，可使用氢化钠作为碱用烷基卤化物使式 10化合物烷基化以形成式11化合物。使用酸，优选于二氯甲烷中的三氟乙酸实现去保 护以形成式I-bb化合物，可使用常规方法使式I-bb化合物转化为医药学上可接受的盐。
流程III

其中：A、X、Y、Z、R1、m、R2和R4、R8、R10、R11如先前所述
R9为H
R3＝C1-C3低碳烷基；P＝保护基，优选叔丁氧基羰基。
式1化合物可通过经适当取代的式13环氧化物(通过经适当取代的烯丙醇14的环 氧化作用形成)与经适当取代的式12化合物的区域和立体选择性开环反应形成(流程 IV)。对于这一转化可使用使环氧化物发生区域和立体选择性开环的任何常规方法。根 据本发明的优选实施例，用碱(例如，氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾或氢氧 化钾)处理式12化合物，然后用式13环氧化物处理。可用例如异丙醇钛、三氟化硼等 的路易斯酸(Lewis acid)预处理式13环氧化物以确保区域选择性开环。可在室温下经 约2小时至约72小时的持续时间进行反应。或者，可在约50℃至约170℃的温度下将 具有适当亲核性的式12化合物(例如，吲哚啉)与式13环氧化物一起加热以形成式1 化合物。
可使用文献中所述的方法以外消旋或不对称形式进行反式烯丙醇14的环氧化反应。 根据本发明的优选实施例，用过乙酸或间氯过苯甲酸执行外消旋环氧化反应。如果希望 产生式I化合物的单一对映异构体，那么可在存在合适酒石酸酯、异丙醇钛(IV)和分子 筛的情况下用叔丁基过氧化氢或氢过氧化异丙苯进行烯丙醇的不对称环氧化反应。这种 方法已详细表述于文献(例如，肯·比·夏普莱斯(K.B.Sharpless)等人，有机化学杂 志(J.Org.Chem.)  1986，51，3710)中。式12化合物和起始烯丙醇14可自商业来源获 得或由详细表述于文献中的方法获得。
流程IV

其中：A、X、Y、Z、R1、m、R2、R8、R9、R10和R11如先前所述。
如根据本发明，由下列反应流程(流程V至VIII)制备式II化合物。取决于所要 的非对映异构体，可通过两种不同合成路径制备化合物(A和B，流程V和VI)。果希 望合成式II-a化合物，那么其可由式15化合物通过使伯醇选择性转化为离去基且将其 用所要胺置换来制备。(途径A，流程V)对于所述转化可使用使伯醇选择性转化为离去 基的任何常规方法和用胺置换伯离去基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在 吡啶中用对甲苯磺酰氯处理式15二醇以形成式16甲苯磺酸酯，在密封管中在室温下或 加热到约40℃至约80℃下，通过用过量醇胺溶液处理使所述式16甲苯磺酸酯转化为式 II-a化合物。可使用任何常规方法使式II-a化合物转化为医药学上可接受的盐。
流程V

其中：A、D、E、G、q、R2、R4、R8、R9、R10和R14如先前所述。
R3＝C1-C4低碳烷基，P＝保护基；优选三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、对硝 基苯甲酰基；且OTs＝对甲苯磺酰酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式II-aa化合物，那么其可由式15化合物通过选择性保护伯醇，接着 使仲醇烷基化且使伯醇去保护来制备。对于这一转化可使用任何常规醇保护基，且可使 用选择性保护伯醇的任何方法。根据本发明的优选实施例，在低温下在二氯甲烷中与三 甲基氯硅烷且以三乙基胺作为碱进行反应以形成式17化合物。仲醇的烷基化可通过文 献中可见的使仲醇烷基化的任何常规方法实现。根据本发明的优选实施例，使用氢化钠 作为碱使式17化合物与烷基卤化物反应以形成式18化合物，可通过使伯醇去保护的任 何常规方法将式18化合物去保护以形成式19化合物。根据本发明的优选实施例，用稀 盐酸水溶液或于二氯甲烷中的三氟乙酸处理式18化合物以形成式19化合物。可如先前 关于式II-a化合物的合成所述进行使式19化合物中的伯醇转化以完成式II-aa化合物的 合成。可使用任何常规方法使式II-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
或者，可由式16化合物直接制备式20化合物。对于这一转化可使用在存在甲苯磺 酰基的情况下使羟基烷基化的任何方法。根据本发明的优选实施例，在存在位阻碱(例 如，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)的情况下，用三氟甲烷磺酸烷基酯(例如，三氟甲烷磺 酸甲酯)处理式16化合物。可在室温下或加热到约40℃至约80℃下进行反应。可如先 前关于式II-a化合物的合成所述使式20化合物转化为式II-aa化合物。可使用任何常规 方法使式II-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
如果希望形成式II-b化合物，那么其也可由式15化合物通过途径B(流程VI)制 备。这一途径包括选择性保护伯醇，接着使仲醇转化为离去基。对于这一转化可使用选 择性保护伯醇的任何常规方法和使仲醇转化为离去基的任何常规方法。根据本发明的优 选实施例，在吡啶中在低温(优选低于约0℃)下，用对硝基苯甲酰氯处理式15化合物 以形成式21化合物。可在二氯甲烷中使用三乙胺作为碱通过与甲磺酰氯反应使式21化 合物转化为式22仲甲磺酸酯。优选在约-15℃与约10℃之间的温度下进行反应。使式22 的化合物中的伯醇去保护允许通过SN2反应形成伯环氧化物，从而使立构中心反转。对 于这一转化可使用使伯醇去保护的任何常规方法和在α离去基上形成环氧化物的任何 常规方法。根据本发明的优选实施例，用合适碱于有机溶剂中的水溶液，优选于二噁烷 中的氢氧化钠水溶液处理式22化合物。所得式23环氧化物可与胺发生区域选择性开环 反应以产生所要的式II-b氨基醇。对于这一转化可使用使伯环氧化物发生区域选择性开 环反应的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在密封烧瓶中在室温下或加热到约 40℃至约90℃下，用过量醇胺溶液处理式23化合物。可使用常规方法使式II-b化合物 转化为医药学上可接受的盐。
流程VI

其中：A、D、E、G、q、R2和R4、R8、R10和R14如先前所述；
R9为H
PNB＝对硝基苯甲酰基或任何常规保护基；且
OMs＝甲烷磺酸酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式II-bb化合物，那么其可由式II-b化合物通过保护胺，接着使仲醇 烷基化且使胺去保护来制备(流程VII)。对于这一转化可使用保护胺、使仲醇烷基化和 使胺去保护的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，用boc酸酐(其中boc＝叔丁 氧基羰基)处理式II-b化合物以形成式24化合物，可使用氢化钠作为碱用烷基卤化物 使式24化合物烷基化以形成式25化合物。使用酸，优选于二氯甲烷中的三氟乙酸实现 去保护以形成式II-bb化合物，可使用常规方法使式II-bb化合物转化为医药学上可接 受的盐。
流程VII

其中：A、D、E、G、q、R2和R4、R8、R10和R14如先前所述；
R9为H
R3＝C1-C3低碳烷基，P＝保护基；优选叔丁氧基羰基
式15化合物可通过经适当取代的式13环氧化物(通过经适当取代的烯丙醇14的 环氧化作用形成)与经适当取代的式26化合物的区域和立体选择性开环反应形成(流 程IV)。对于这一转化可使用使环氧化物发生区域和立体选择性开环反应的任何常规方 法。根据本发明的优选实施例，用碱(例如，氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾 或氢氧化钾)处理式26化合物，然后用式13环氧化物处理。可用例如异丙醇钛、三氟 化硼等的路易斯酸预处理式13环氧化物以确保区域选择性开环。可在室温下经约2小 时至约72小时的持续时间进行反应。或者，可在约50℃至约170℃的温度下将具有适 当亲核性的式26化合物(例如，吲哚啉)与式13环氧化物一起加热以形成式15化合 物。
可使用文献中所述的方法以外消旋或不对称形式进行反式烯丙醇14的环氧化反应。 根据本发明的优选实施例，用过乙酸或间氯过苯甲酸执行外消旋环氧化反应。如果希望 产生式II化合物的单一对映异构体，那么可在存在合适酒石酸酯、异丙醇钛(IV)和分子 筛的情况下用叔丁基过氧化氢或氢过氧化异丙苯进行烯丙醇的不对称环氧化反应。这种 方法已详细表述于文献(例如，肯·比·夏普莱斯(K.B.Sharpless)等人，有机化学杂 志(J.Org.Chem.)  1986，51，3710)中。式26化合物和起始烯丙醇13可自商业来源获 得或由详细表述于文献中的方法获得。
流程VIII

其中：A、D、E、G、q、R2、R8、R9、R10和R14如先前所述；
根据本发明，由下列反应流程(流程IX至XII)制备式III化合物。取决于所要的 非对映异构体，可通过两种不同合成途径(A和B，流程IX和X)制备化合物。如果希 望合成式III-a化合物，那么其可由式27化合物通过使伯醇选择性转化为离去基且将其 用所要胺置换来制备。(途径A，流程IX)对于所述转化可使用使伯醇选择性转化为离 去基的任何常规方法和用胺置换伯离去基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例， 在吡啶中用对甲苯磺酰氯处理式27二醇以形成式28甲苯磺酸酯，在密封管中在室温下 或加热到约40℃至约80℃下，通过用过量醇胺溶液处理使所述式28甲苯磺酸酯转化为 式III-a化合物。可使用任何常规方法使式III-a化合物转化为医药学上可接受的盐。
流程IX

其中：Y、Z、R1、q、R2、R4、R8、R9和R10如先前所述。
R3＝C1-C4低碳烷基，P＝保护基；优选三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、对硝 基苯甲酰基；且OTs＝对甲苯磺酸酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式III-aa化合物，那么其可由式27化合物通过选择性保护伯醇，接 着使仲醇烷基化且使伯醇去保护来制备。对于这一转化可使用任何常规醇保护基，且可 使用选择性保护伯醇的任何方法。根据本发明的优选实施例，在低温下在二氯甲烷中与 三甲基硅烷基氯且以三乙基胺作为碱进行反应以形成式3化合物。仲醇的烷基化可通过 文献中可见的使仲醇烷基化的任何常规方法实现。根据本发明的优选实施例，使用氢化 钠作为碱使式29化合物与烷基卤化物反应以形成式30化合物，可通过使伯醇去保护的 任何常规方法将式30化合物去保护以形成式31化合物。根据本发明的优选实施例，用 稀盐酸水溶液或于二氯甲烷中的三氟乙酸处理式30化合物以形成式31化合物。可如先 前关于式III-a化合物的合成所述进行使式31化合物中的伯醇转化以完成式III-aa化合 物的合成。可使用任何常规方法使式III-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
或者，可由式28化合物直接制备式32化合物。对于这一转化可使用在存在甲苯磺 酰基的情况下使羟基烷基化的任何方法。根据本发明的优选实施例，在存在位阻碱(例 如，2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶)的情况下，用三氟甲烷磺酸烷基酯(例如，三氟甲烷磺 酸甲酯)处理式28化合物。可在室温下或加热到约40℃至约80℃下进行反应。可如先 前关于式III-a化合物的合成所述使式32化合物转化为式III-aa化合物。可使用任何常 规方法使式III-aa化合物转化为医药学上可接受的盐。
如果希望形成式III-b化合物，那么其也可由式27化合物通过途径B(流程X)制 备。这一途径包括选择性保护伯醇，接着使仲醇转化为离去基。对于这一转化可使用选 择性保护伯醇的任何常规方法和使仲醇转化为离去基的任何常规方法。根据本发明的优 选实施例，在吡啶中在低温(优选低于约0℃)下，用对硝基苯甲酰氯处理式27化合物 以形成式33化合物。可在二氯甲烷中使用三乙胺作为碱通过与甲磺酰氯反应使式33化 合物转化为式34仲甲磺酸酯。优选在约-15℃与约10℃之间的温度下进行反应。使式34 的化合物中的伯醇去保护允许通过SN2反应形成伯环氧化物，从而使立构中心反转。对 于这一转化可使用使伯醇去保护的任何常规方法和在α离去基上形成环氧化物的任何 常规方法。根据本发明的优选实施例，用合适碱于有机溶剂中的水溶液，优选于二噁烷 中的氢氧化钠水溶液处理式34化合物。所得式35环氧化物可与胺发生区域选择性开环 反应以产生所要的式III-b氨基醇。对于这一转化可使用使伯环氧化物发生区域选择性 开环反应的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，在密封烧瓶中在室温下或加热到 约40℃至约90℃下，用过量醇胺溶液处理式35化合物。可使用常规方法使式III-b化 合物转化为医药学上可接受的盐。
流程X

其中：A、Y、Z、R1、q、R2和R4、R8和R10如先前所述。
R9为H
PNB＝对硝基苯甲酰基或任何常规保护基；且
OMs＝甲烷磺酸酯基或任何常规离去基。
如果希望形成式III-bb化合物，那么其可由式III-b化合物通过保护胺，接着使仲 醇烷基化且使胺去保护来制备(流程XI)。对于这一转化可使用保护胺、使仲醇烷基化 和使胺去保护的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，用boc酸酐(其中boc＝叔 丁氧基羰基)处理式III-b化合物以形成式36化合物，可使用氢化钠作为碱用烷基卤化 物使式36化合物烷基化以形成式37化合物。使用酸，优选于二氯甲烷中的三氟乙酸实 现去保护以形成式III-bb化合物，可使用常规方法使式III-bb化合物转化为医药学上可 接受的盐。
流程XI

其中：A、Y、Z、R1、q、R2、R4、R8和R10如先前所述
R9为H
R3＝C1-C3低碳烷基；P＝保护基，优选叔丁氧基羰基。
式27化合物可通过经适当取代的式13环氧化物(通过经适当取代的烯丙醇14的 环氧化作用形成)与经适当取代的式38化合物的区域和立体选择性开环反应形成(流 程XII)。对于这一转化可使用使环氧化物发生区域和立体选择性开环反应的任何常规方 法。根据本发明的优选实施例，用碱(例如，氢化钠、叔丁醇钠、氢氧化钾、叔丁醇钾 或氢氧化钾)处理式38化合物，然后用式13环氧化物处理。可用例如异丙醇钛、三氟 化硼等的路易斯酸预处理式13环氧化物以确保区域选择性开环。可在室温下经约2小 时至约72小时的持续时间进行反应。或者，可在约50℃至约170℃的温度下将具有适 当亲核性的式38化合物(例如，吲哚啉)与式13环氧化物一起加热以形成式27化合 物。
可使用文献中所述的方法以外消旋或不对称形式进行反式烯丙醇14的环氧化反应。 根据本发明的优选实施例，用过乙酸或间氯过苯甲酸执行外消旋环氧化反应。如果希望 产生式I化合物的单一对映异构体，那么可在存在合适酒石酸酯、异丙醇钛(IV)和分子 筛的情况下用叔丁基过氧化氢或氢过氧化异丙苯进行烯丙醇的不对称环氧化反应。这种 方法已详细表述于文献(例如，肯·比·夏普莱斯(K.B.Sharpless)等人，有机化学杂 志(J.Org.Chem.)  1986，51，3710)中。式38化合物和起始烯丙醇14可自商业来源获 得或由详细表述于文献中的方法获得。
流程XII

其中：A、Y、Z、R1、q、R2、R8、R9和R10如先前所述。
在其他实施例中，本发明针对医药组合物，其包含：
a.至少式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐；和
b.至少一种医药学上可接受的载剂。
式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐通常将以医药组合物的总重量计以医 药组合物的总重量计以约0.1重量％至约90重量％的含量存在。式I、II或III化合物或 其医药学上可接受的盐优选将以医药组合物的总重量计以至少约1重量％的含量存在。 式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐更优选将以医药组合物的总重量计以至少 约5重量％的含量存在。去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其医药学上可接受的盐甚至更优 选将以医药组合物的总重量计以至少约10重量％的含量存在。式I、II或III化合物或其 医药学上可接受的盐甚至更优选将以医药组合物的总重量计以至少约25重量％的含量 存在。
根据可接受的医药程序，诸如雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)， 第17版，阿福诺索·雷·杰纳罗(Alfonoso R.Gennaro)编，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，伊斯顿(Easton)，PA(1985)中所述，制备这些组合物。医药学上可接受的 载剂为那些与调配物中的其他成分相容且为生物学上可接受的载剂。
本发明的化合物可单独或与常规医药载剂组合经口或非经肠投与。适用的固体载剂 可包括一种或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩 助剂、粘合剂或片剂崩解剂或封装材料的物质。在散剂中，载剂为与细粉状活性成分混 合的细粉状固体。在片剂中，使活性成分与具有必要的压缩性质的载剂以合适的比例混 合且压实为所要的形状和大小。散剂和片剂优选含有高达99％的活性成分。合适的固体 载剂包括(例如)磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、 甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
可使用液体载剂制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解 或悬浮于医药学上可接受的液体载剂中，所述载剂诸如水、有机溶剂、两者的混合物或 医药学上可接受的油或脂肪。液体载剂可含有其他合适的医药添加剂，诸如增溶剂、乳 化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳 定剂或渗透压调节剂。用于经口或非经肠投药的液体载剂的合适实例包括水(尤其含有 以上添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多 元醇，例如二醇)和其衍生物以及油(例如分馏椰子油和花生油)。就非经肠投药来说， 载剂也可为油性酯，诸如油酸乙酯和豆蔻酸异丙酯。在用于非经肠投药的无菌液体形式 的组合物中使用无菌液体载剂。
作为无菌溶液或悬浮液的液体医药组合物可通过(例如)肌肉内、腹膜内或皮下注 射投与。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投药可为液体或固体组合物形式。
医药组合物优选为单位剂型，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗 粒剂或栓剂。在所述形式中，将组合物再分为含有适当量的活性成分的单位剂量；单位 剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿或含有液体的预填充注射器或药囊。 单位剂型本身可为(例如)胶囊或片剂，或其可为适当数目的呈包装形式的任何所述组 合物。
在本发明的另一实施例中，适用于本发明的化合物可与一种或多种其他医药活性剂 一起投与哺乳动物，所述其他医药活性剂诸如那些正用于治疗哺乳动物中所存在的任何 其他医学病状的药剂。这些医药活性剂的实例包括疼痛减轻剂、抗血管生成剂、抗赘生 剂、抗糖尿病剂、抗感染剂或肠胃药或其组合。
所述一种或多种其他医药活性剂可以治疗有效量与本发明的一种或多种化合物同 时(诸如同时个别或于医药组合物中一起)和/或依次投与。
术语“组合疗法”是指投与两种或两种以上治疗剂或化合物以治疗本揭露案中所述 的治疗性病状或病症，例如潮热、出汗、体温调节相关病状或病症或其他。所述投药包 括以并行方式使用各类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案在治疗本文所述的病状或 病症中应提供药物组合的有益效应。
投药途径可为将式I、II或III的活性化合物或其医药学上可接受的盐有效传输到适 当的或所要的作用部位的任何途径，诸如经口、经鼻、经肺、经皮(诸如被动式或离子 导入式传送)或非经肠(例如，直肠、储槽式、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、 眼用溶液或软膏)。此外，式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐可与其他活性 成分并行或同时投与。
相信所述本发明提供治疗、减轻、抑制和/或预防由单胺再摄取改善的病状领域的实 质性突破，其中所述病状包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖器 病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系统病症和其组合，尤其那些选自由以 下各病组成的群组的病状：重度抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性尿失禁、纤维 肌痛、疼痛、糖尿病神经病、精神分裂症和其组合。
因此，在一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中由单胺再摄取改善的 病状的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
由单胺再摄取改善的病状包括那些选自由以下各病组成的群组的病状：血管舒缩症 状、性功能障碍、胃肠和泌尿生殖器病症、慢性疲劳综合征、纤维肌痛综合征、神经系 统病症和其组合，尤其那些选自由以下各病组成的群组的病状：重度抑郁症、血管舒缩 症状、压力性和急迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病神经病和其组合。
“血管舒缩症状”、“血管舒缩不稳定症状”和“血管舒缩障碍”包括(但不限于) 潮热(潮红)、失眠、睡眠障碍、情绪紊乱、易怒、大汗、夜汗、疲劳和其类似病症， 尤其由体温调节功能障碍所引起。
术语“潮热”是指体温阵发性障碍的业内公认的术语，通常由个体中通常伴随出汗 的皮肤突然发热组成。
术语“性功能障碍”包括(但不限于)与欲望和/或唤起相关的病状。
如本文所使用的“胃肠和泌尿生殖器病症”包括大肠急躁症、症状性胃食道反流病 (Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)、过敏食道、非溃疡性消化不良、非心脏性胸 痛、胆囊运动障碍、奥迪(Oddi)括约肌功能障碍、失禁(即，急迫性尿失禁、压力性 失禁、纯粹压力性失禁和混合型失禁)(包括大便或尿的非自主性排泄和大便或尿的滴 漏或泄漏，其可能归因于一种或多种原因，包括(但不限于)病理性改变括约肌控制、 认知功能丧失、膀胱过度膨胀、反射亢进和/或非自主性尿道松弛、与膀胱或神经异常相 关的肌肉衰弱)、间质性膀胱炎(刺激性膀胱)和慢性骨盆痛(包括(但不限于)外阴 痛、前列腺痛和肛部痛)。
如本文所使用的“慢性疲劳综合征”(CFS)为以选自以下各情形的生理学症状为特 征的病状：虚弱、肌肉疼痛、过度睡眠、不适、发烧、喉咙痛、淋巴结脆弱、记忆力和 /或精神集中减弱、失眠、睡眠障碍、局部触痛、弥漫性疼痛和疲劳和其组合。
如本文所使用的“纤维肌痛综合征”(FMS)包括FMS和其他躯体形式症，包括与 以下情形相关的FMS：抑郁、躯体症、转化症、疼痛症、疑病症、躯体变形障碍、未分 化躯体形式症和躯体形式NOS。FMS和其他躯体形式症伴随有选自以下情形的生理学 症状：广泛增强的对感觉刺激物的感觉、呈触摸痛形式的疼痛感觉异常(对无害刺激的 疼痛)、呈痛觉过敏形式的疼痛感觉异常(对疼痛刺激物的敏感性增强)和其组合。
如本文所使用的“神经系统病症”包括成瘾病症(包括那些归因于酒精、尼古丁 (nicotine)和其他神经作用性物质)和戒断综合征、年龄相关认知和精神障碍(包括阿 尔茨海默病(Alzheimer′s disease))、神经性厌食症、神经性贪食症、伴随或不伴随活动 亢进障碍的注意力缺乏病症、双极症、疼痛、循环性精神病、抑郁症(包括重度抑郁症、 难治性抑郁症、青少年抑郁症和轻度抑郁症)、情绪障碍、广泛性焦虑症(generalized anxiety disorder，GAD)、肥胖症(即，降低肥胖或超重患者的重量)、強迫症和相关领 域的病症、对立违抗性障碍(oppositional defiant disorder)、恐慌症、创伤后压力症、经 前烦躁症(即，经前综合征和黄体晚期烦躁症)、精神失调(包括精神分裂症、分裂情 感性和精神分裂症样病症)、季节性情感障碍、睡眠障碍(诸如发作性睡病和遗尿)、社 交恐惧症(包括社会焦虑症)、选择性血清素再摄取抑制(selective serotonin reuptake inhibition，SSRI)、“筋疲力尽”综合征(即，其中在令人满意的反应初期后，患者未能 维持令人满意的对SSRI疗法的反应)。
如本文所使用的“疼痛”包括急性疼痛与慢性疼痛，其可能为集中型疼痛、周围型 疼痛或其组合。所述术语包括许多不同类型的疼痛，包括(但不限于)神经痛、内脏痛、 肌肉骨骼痛、骨痛、癌痛、发炎性疼痛和其组合，诸如下背痛、非典型胸痛、头痛，诸 如群集性头痛、偏头痛、疱疹神经痛、假肢痛、骨盆痛、肌筋膜面部疼痛(myofascial face pain)、腹痛、颈痛、中枢疼痛、牙痛、耐阿片疼痛(opioid resistant pain)、内脏痛、手 术痛、骨损伤痛、劳动和运送期间疼痛、由灼伤产生的疼痛、产后痛、绞痛、诸如周围 神经病和糖尿病神经病的神经痛、手术后疼痛和与本文所述的神经系统病症并存的疼 痛。
如本文所使用的术语“急性疼痛”是指剧烈的、局部的、急剧的或刺痛和/或在性质 上迟钝的、酸痛的、弥漫性或灼热的且在短时间内发生的集中型或周围型疼痛。
如本文所使用的术语“慢性疼痛”是指剧烈的、局部的、急剧的或刺痛的和/或在性 质上迟钝的、酸痛的、弥漫性的或灼热的且在长时间内发生(即，持续性和/或有规律重 复发生)的集中型或周围型疼痛，出于本发明的目的，包括神经痛和癌痛。慢性疼痛包 括神经痛、痛觉过敏和/或触摸痛。
如本文所使用的术语“神经痛”是指由周围或中枢神经系统损伤或病理学改变所引 起的慢性疼痛。与神经痛相关的病理学改变的实例包括周围或中枢神经元致敏延长、与 神经系统抑制性和/或展示性功能的损伤相关的中枢致敏和副交感与交感神经系统之间 的相互作用异常。许多临床病状可与神经痛相关或形成神经痛的基础，包括(例如)糖 尿病、截肢外伤后疼痛(由导致周围和/或中枢致敏的损伤所引起的神经损伤，诸如假肢 痛)、下背痛、癌症、化学损伤、毒素、其他重度手术、归因于外伤损伤压迫的周围神 经损伤、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰椎或颈椎神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、 反射性交感神经营养不良、灼热痛、丘脑综合征、神经根撕脫、反射性交感神经营养不 良或剖胸术后疼痛、营养不良或病毒或细菌感染(诸如带状疱疹或人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV))和其组合。神经痛定义内也包括转移性浸润的 继发性病状、痛性肥胖症、灼伤、与丘脑病状相关的中枢疼痛病状和其组合。
如本文所使用的术语“痛觉过敏”是指存在对通常有害的刺激的敏感性增加的疼痛。
如本文所使用的术语“触摸痛”是指对通常无害的刺激物的敏感性的增加。
如本文所使用的术语“内脏痛”是指与内部器官疾病相关或由内部器官疾病所导致 的疼痛，所述内部器官疾病诸如溃疡性结肠炎、大肠急躁症、刺激性膀胱、克罗恩氏病、 风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆道病症和其组合。
如本文所使用的术语“雌性特异性疼痛”是指可为与雌性病状相关的急性和/或慢性 疼痛的疼痛。所述疼痛群组包括那些仅或主要由雌性遇到的疼痛，包括与以下情形相关 的疼痛：月经、排卵、怀孕或分娩、流产、子宫外孕、逆行月经、卵泡或黄体囊肿破裂、 骨盆内脏刺激、子宫肌瘤、子宫肌腺症、子宫内膜异位症、感染和发炎、骨盆器官局部 缺血、梗阻、腹腔粘连、骨盆内脏解剖变形、卵巢脓肿、骨盆托丧失、肿瘤、骨盆充血 或因非妇科病因导致的相关疼痛和其组合。
在一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的血管舒缩症状的方法，其 包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
当雌激素含量低或缺乏雌激素时，NE与5-HT之间的正常含量改变且这一改变的神 经传递素含量变化可导致体温调节中枢的敏感性变化。化学物质含量的改变在体温调节 中枢中可转译为热感觉和反应，下视丘可活化下行自主性路径且通过血管扩张和出汗 (潮热)产生热耗散(图1)。因此，雌激素剥夺可导致去甲肾上腺素活性的改变。
脑干的核周体中所合成的去甲肾上腺素在下视丘和脑干中的神经末端处释放。在下 视丘中，NE调控存在于体温调节中枢中的神经元的活性。在脑干中，NE刺激血清素能 神经元(5HT)且通过肾上腺素能α1和肾上腺素能α2突触后受体作用，其激发血清素能 系统的活性。在反应中，5-HT神经元也调节体温调节中枢的活性且反馈到NE神经元。 通过这一反馈连接，通过5-HT2α受体作用的5-HT抑制NE神经元的活性。突触间隙中 的去甲肾上腺素也被位于NE神经元中的NE转运体(NET)吸收。转运体使NE再循环 且使其可由多次神经传递利用(图2)。
本发明提供由恢复去甲肾上腺素的减小的活性的方法来治疗血管舒缩症状。下视丘 和脑干中的去甲肾上腺素活性可因以下情形而得以提高：(i)阻断NE转运体的活性， (ii)用拮抗剂阻断突触前肾上腺素能α2受体的活性，或(iii)用5-HT2α拮抗剂阻断NE 神经元上的5-HT活性。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的抑郁症的方法，其包含 以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的性功能障碍的方法，其 包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的胃肠或泌尿生殖器病 症，尤其压力性失禁或急迫性尿失禁的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的慢性疲劳综合征的方 法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的纤维肌痛综合征的方 法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
在其他实施例中，本发明针对治疗或预防有需要的个体中的疼痛的方法，其包含以 下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I、II或III化合物或其医药学上可接受的盐。
疼痛可为(例如)急性疼痛(短持续时间)或慢性疼痛(有规律复发或持续性)。 所述疼痛也可为集中型或周围型疼痛。
可为急性或慢性且可根据本发明的方法治疗的疼痛的实例包括发炎性疼痛、肌肉骨 骼痛、骨痛、腰骶痛、颈或上背痛、内脏痛、躯体痛、神经痛、癌痛、由损伤或手术引 起的疼痛(诸如灼伤痛或牙痛)，或头痛(诸如偏头痛或紧张型头痛)或这些疼痛的组 合。所属领域的技术人员应认识到这些疼痛可彼此重叠。举例来说，由发炎引起的疼痛 在性质上也可为内脏性或肌肉骨骼性疼痛。
在本发明的一优选实施例中，向哺乳动物投与适用于本发明的化合物以治疗慢性疼 痛，诸如与(例如)周围或中枢神经系统的损伤或病理学改变相关的神经痛；癌痛；与 (例如)腹部、骨盆和/或会阴区或胰腺炎相关的内脏痛；与(例如)下背或上背、脊椎、 纤维肌痛、颞下颌关节或肌筋膜炎痛综合征相关的肌肉骨骼痛；与(例如)骨或关节退 化性病症相关(诸如骨关节炎、类风湿性关节炎或脊椎狭窄)的骨痛；头痛，诸如偏头 痛或紧张型头痛；或与诸如HIV的感染、镰刀形红细胞贫血症、自体免疫病症、多发性 硬化症或诸如骨关节炎或类风湿性关节炎的发炎相关的疼痛。
在一更优选实施例中，根据本文所述的方法使用适用于本发明的化合物治疗慢性疼 痛，即神经痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌痛或发炎性疼痛或其组合。发炎性疼痛 可与诸如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤的多种医学病状相关。神经痛可与以 下疾病相关：例如糖尿病神经病、周围神经病、疱疹后神经痛、三叉神经痛、腰椎或颈 椎神经根痛、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射性交感神经营养不良、灼热痛、丘脑综合征、 神经根撕脫或由导致周围和/或中枢致敏的损伤所引起的神经损伤(诸如假肢痛)、反射 性交感神经营养不良或剖胸术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营养不良或病毒或细菌 感染(诸如带状疱疹或HIV)或其组合。用于本发明的化合物的方法进一步包括神经痛 是转移性浸润的继发性病状、痛性肥胖症、灼伤或与丘脑病状相关的中枢疼痛病状的治 疗。
如先前所提及，可使用本发明的方法来治疗性质上为躯体痛和/或内脏痛的疼痛。举 例来说，可根据本发明的方法治疗的躯体疼痛包括与手术、牙科程序、灼伤或创伤性身 体损伤期间所经历的结构或软组织损伤相关的疼痛。可根据本发明的方法治疗的内脏痛 的实例包括那些与内脏疾病相关或由内脏疾病产生的疼痛的类型，所述内脏疾病诸如溃 疡性结肠炎、大肠急躁症、刺激性膀胱、克罗恩氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、 胰腺炎、器官感染或胆道病症或其组合。所属领域的技术人员也应认识到根据本发明的 方法治疗的疼痛也可与痛觉过敏、触摸痛或两者的病状相关。另外，慢性疼痛可伴随或 不伴随周围或中枢致敏。
也可使用适用于本发明的化合物治疗与雌性病状相关的急性和/或慢性疼痛，其也可 称为雌性特异性疼痛。所述疼痛群组包括那些仅或主要由雌性遇到的疼痛，包括与以下 情形相关的疼痛：月经、排卵、怀孕或分娩、流产、子宫外孕、逆行月经、卵泡或黄体 囊肿破裂、骨盆内脏刺激、子宫肌瘤、子宫肌腺症、子宫内膜异位症、感染和发炎、骨 盆器官局部缺血、梗阻、腹腔粘连、骨盆内脏解剖变形、卵巢脓肿、骨盆托损失、肿瘤、 骨盆充血或非妇科病因的相关疼痛。
式I、II化合物或其医药学上可接受的盐适用于治疗和预防有需要的个体中的精神 分裂症。
本发明进一步在下列实例中界定，其中除非另有说明，否则所有份数和百分率是以 重量计且度为摄氏度。应了解，这些实例虽然指示本发明的优选实施例，但其仅以说明 的方式给出。由以上讨论和这些实例，所属领域的技术人员可确定本发明的基本特征， 且在不悖离本发明的精神和范畴的情况下，可对本发明进行各种变化和修改以使其适合 各种效用和情况。
实例
实例1：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

步骤1：将D-酒石酸二异丙酯(d1.119，6.0mL，29mmol)、4粉状分子筛(28g， 在200℃下干燥整夜)和无水二氯甲烷(800mL)的混合物冷却到-20℃。添加异丙醇钛 (IV)(d0.97，5.9mL，20mmol)且将混合物搅拌15分钟。缓慢添加再经4分子筛球 粒(在200℃下干燥整夜)干燥15分钟的无水叔丁基过氧化氢(约5.5M于癸烷中，90 mL，约500mmol)，且将混合物在-20℃下搅拌45分钟。在-20℃下经1小时添加肉桂醇 (27g，200mmol)于无水二氯甲烷(200mL)中的溶液。在-20℃下再过2小时后，用 30％氢氧化钠水溶液-饱和氯化钠水溶液的冷却(-20℃)混合物(35mL)中止反应混合 物。添加乙醚(100mL)且将混合物在0℃下剧烈搅拌1.5小时。添加硫酸镁(75g)， 将混合物搅拌20分钟，然后经硅胶(100g)过滤且用乙醚(250mL)洗涤。将滤液在 真空下浓缩且使过量叔丁基过氧化氢与数份甲苯一起共沸除去以得到混浊的黄色油状 物。快速管柱色谱(二氧化硅500g，25％，50％乙酸乙酯/己烷)得到白色结晶固体(27 g)。从热20％乙酸乙酯-己烷中再结晶得到呈白色针状的[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基] 甲醇(21g，70％)。MS(ES)m/z 133([M+H-H2O]+)。
步骤2：在0℃下，将5-苯甲氧基吲哚(8.9g，40mmol)于冰醋酸(40mL)中的 悬浮液用氰基硼氢化钠(5.0g，80mmol)逐份处理。0℃下2小时后，将反应混合物用 水(80mL)稀释且在0℃下用40％氢氧化钠水溶液使其碱化。将水相用二氯甲烷(3× 75mL)萃取，且将组合萃取物用饱和盐水(100mL)洗涤且干燥(硫酸钠)。经由硅胶 (50g)过滤，用二氯甲烷洗涤得到呈澄清黄色油状的5-(苯甲氧基)吲哚啉(7.8g，87％)。 MS(ES)m/z 226([M+H]+)。
步骤3：将[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(10.0g，66.6mmol，来自步骤1) 和5-(苯甲氧基)吲哚啉(15.0g，66.6mmol)的混合物在135℃下加热1.5小时。将混合 物溶解于二氯甲烷(40mL)中且预吸附于硅胶(40g)上。快速管柱色谱(二氧化硅 600g，30％、40％、50％、80％乙酸乙酯/己烷)得到呈琥珀色油状的(2S，3S)-3-[5-(苯甲 氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇(22.0g，88％)。MS(ES)m/z 376 ([M+H]+)。
步骤4：在0℃下，将(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2- 二醇(11.0g，29.3mmol)于无水甲苯(150mL)中的溶液用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4- 苯醌(6.65g，29.3mmol)于无水甲苯(150mL)中的溶液处理。1.5小时后，将稠混 合物用5％碳酸钠水溶液(370mL)中止且剧烈搅拌5-10分钟。将混合物在乙酸乙酯(1.1 L)与5％碳酸钠水溶液(1.1L)之间分溶。将有机相分离，用5％碳酸钠水溶液(4×1.1 L)和饱和盐水(1.1L)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粗棕色固体 (10.4g)。快速管柱色谱(二氧化硅150g，40％、50％、60％、80％、100％乙酸乙酯/己 烷)得到呈棕褐色固体状的(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇 (9.2g，84％)。MS(ES)m/z 374([M+H]+)。
步骤5：在23℃下，将(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇 (7.5g，20mmol)于无水吡啶(55mL)中的溶液用对甲苯磺酰氯(3.9g，20mmol)处 理。21小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(1L)稀释且将有机相用1.0M氢氧化钠水 溶液(1L)、水(1L)、1.0M盐酸水溶液(1L)和饱和盐水(1L)洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤且在减压下浓缩以得到深色油状物(11g)，将深色油状物溶解于二氯甲烷中且 预吸附于硅胶(15g)上。快速管柱色谱(二氧化硅165g，20％、40％、60％乙酸乙酯/ 己烷)得到呈橙色发泡体状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯 基-丙基酯(8.3g，78％)。MS(ES)m/z 528([M+H]+)。
步骤6：将(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯(4.1 g，7.8mmol)用甲胺溶液(2.0M于甲醇中，40mL，80mmol)处理且将溶液在23℃ 下搅拌24小时。此时，将溶液在减压下浓缩且将残余物在乙醚(500mL)与1.0M氢 氧化钠水溶液(500mL)之间分溶。将有机相分离，用水(500mL)和饱和盐水(500mL) 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到棕褐色发泡体(3.0g)。快速管柱色 谱(二氧化硅125g，2.5％、5％氨-饱和甲醇/二氯甲烷)得到呈浅黄色固体状的 (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇(2.3g，77％)。将固 体(0.28g)溶解于热甲醇(2-3mL)中且用氯化氢溶液(4.0M于1，4-二噁烷中，0.18mL， 0.72mmol中)处理。将沉淀固体与乙醚(25mL)一起剧烈搅拌约1分钟。真空过滤得 到呈白色固体状的(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐 酸盐(0.30g，回收率97％)。MS(ES)m/z 387([M+H]+)。
实例2：(1S，2R)-1-[4-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤2的方式，由4-苯甲氧基吲哚制备4-(苯甲氧基)吲哚啉。MS(ES) m/z 226([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由4-(苯甲氧基)吲哚啉和[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2- 基]甲醇制备(2S，3S)-3-[4-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS (ES)m/z 376([M+H]+)。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-[4-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3- 苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-[4-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS (ES)m/z 374([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由((2S，3S)-3-[4-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙 烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(4-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。 MS(ES)m/z 528([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(4-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2- 羟基-3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-1-[4-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐。MS (ES)m/z 387([M+H]+)。
实例3：(1S，2R)-1-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤2的方式，由6-苯甲氧基吲哚制备6-苯甲氧基吲哚啉。MS(ES) m/z 226([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由6-(苯甲氧基)吲哚啉和[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2- 基]甲醇制备(2S，3S)-3-[6-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS (ES)m/z 376([M+H]+)。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-[6-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3- 苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS (ES)m/z 374([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由((2S，3S)-3-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙 烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(6-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。 MS(ES)m/z 528([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(6-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2- 羟基-3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-1-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 387([M+H]+)。
实例4：(1S，2R)-1-[7-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤2的方式，由7-苯甲氧基吲哚制备7-(苯甲氧基)吲哚啉。MS(ES) m/z 226([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由7-(苯甲氧基)吲哚啉和[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2- 基]甲醇制备(2S，3S)-3-[7-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS (ES)m/z 376([M+H]+)。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-[7-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3- 苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-[7-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS (ES)m/z 374[(M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由((2S，3S)-3-[7-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙 烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。 MS(ES)m/z 528([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2- 羟基-3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-1-[7-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 387([M+H]+)。
实例5：(1S，2R)-1-{5-[(2-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐

步骤1：在23℃下，将(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基 丙-2-醇(1.7g，4.4mmol，来自实例1步骤6)于二氯甲烷(30mL)中的溶液用三乙 胺(d 0.726，1.23mL，8.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.2g，5.5mmol)处理。16小时 后，将反应混合物用1.0M硫酸氢钾水溶液(3×15mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)、 10％(w/v)柠檬酸水溶液(15mL)和饱和盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤 且在减压下浓缩以得到橙色发泡体(2.3g)。快速管柱色谱(二氧化硅40g，40％乙酸乙 酯/己烷)得到呈浅黄色发泡体状的{(2R，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯 基丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯(2.1g，100％)。MS(ES)m/z 487([M+H]+)。
步骤2：在50psi下，使{(2R，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基} 甲基氨基甲酸叔丁酯(5.3g，11mmol)于1∶1v/v乙酸乙酯-乙醇(100mL)中的溶液经 10％钯/碳(1.7g)氢化。16小时后，将催化剂过滤(硅藻土(Celite))且用热乙醇(3 ×100mL)洗涤。浓缩滤液得到棕褐色固体(4.3g)，将固体用乙酸乙酯(30mL)湿磨 整夜以得到呈白色固体状的[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙基]甲基氨 基甲酸叔丁酯(3.8g，88％)。MS(ES)m/z 397([M+H]+)。
步骤3：将[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁 酯(300mg，0.757mmol)于无水乙腈(5mL)中的溶液用2-甲氧基苯甲基氯(d1.125， 105μL，0.754mmol)处理，接着用碳酸铯(247mg，0.758mmol)处理且将混合物在 70℃下加热。12小时后，将冷却混合物过滤(硅藻土(Celite))，用乙腈(2×5mL)洗 涤，且在减压下浓缩。预吸附于二氧化硅(1g于二氯甲烷中)上和经伊斯科可比快速 成套(ISCO CombiFlash Companion)色谱(12g瑞迪赛普(RediSep)二氧化硅，30mL/min， 0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈白色发泡体状的((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(2-甲氧基苯甲 基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(181mg，46％)。MS(ES)m/z 517([M+H]+)。
步骤4：在200℃下，在剧烈搅拌下将((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(2-甲氧基苯甲基)氧 基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.341mmol)加热8分钟。 快速管柱色谱(二氧化硅8g，1.25％、2.5％、5％氨-饱和甲醇/二氯甲烷)得到呈白色发 泡体状的(1S，2R)-1-{5-[(2-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇(34mg，24％)。将发泡体溶解于乙醚(3mL)中，过滤且添加甲醇(5滴)。将溶液 用氯化氢溶液(4.0M于1，4-二噁烷中，0.02mL，0.08mmol)处理且剧烈搅拌约1分钟。 真空过滤得到呈灰白色固体状的(1S，2R)-1-{5-[(2-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1- 基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐(27mg，18％)。MS(ES)m/z 417([M+H]+)。
实例6：(1S，2R)-1-{5-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用3-甲氧基苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备((2R，3S)-2- 羟基-3-{5-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS (ES)m/z 517[(M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1H- 吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-[(3-甲氧基苯甲基)氧 基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 417([M+H]+)。
实例7：(1S，2R)-1-{5-[4-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用4-甲氧基苯甲基氯代替2-甲氧基苯甲基氯制备((2R，3S)-2- 羟基-3-{5-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS (ES)m/z 517([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1H- 吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-[(4-甲氧基苯甲基)氧 基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 417([M+H]+)。
实例8：(1S，2R)-1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用2-氯苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备 ((2R，3S)-3-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ES)m/z 521([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-3-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2- 羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基}-1H-吲哚-1- 基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS (ES)m/z 421([M+H]+)。
实例9：(1S，2R)-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇 盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用3-氯苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备 ((2R，3S)-3-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ES)m/z 521([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-3-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2- 羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1- 基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z421([M+H]+)。
实例10：(1S，2R)-1-{5-[(4-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用4-氯苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备 ((2R，3S)-3-{5-[(4-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ES)m/z 521([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-3-{5-[(4-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2- 羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-{(4-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1- 基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS (ES) m/z 421([M+H]+)。
实例11：(1S，2R)-1-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用2-氟苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备 ((2R，3S)-3-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ES)m/z 505([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-3-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2- 羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1- 基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS (ES) m/z 405([M+H]+)。
实例12：(1S，2R)-1-{5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用3-氟苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备 ((2R，3S)-3-{5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ES)m/z 505([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-3-{5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2- 羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1- 基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 405([M+H]+)。
实例13：(1S，2R)-1-{5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇盐酸盐
WAY-318373-A-1 L31883-71-B

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用4-氟苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备 ((2R，3S)-3-{5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁 酯。MS(ES)m/z 505([M+H]+)。
以类似于的方式实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-3-{5-[(4-{氟苯甲基)氧基]-1H-吲 哚-1-基}-2-羟基-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-1-{5-[(4-氟苯甲基)氧 基]-1H-吲哚-1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES) m/z 405 ([M+H]+)。
实例14：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用2-甲基苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备((2R，3S)-2- 羟基-3-{5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS (ES)m/z 501([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(2-甲基苯甲基)氧基]-1H- 吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(2-甲基苯 甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 401([M+H]+)。
实例15：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用3-甲基苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备((2R，3S)-2- 羟基-3-{5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS (ES)m/z 501([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(3-甲基苯甲基)氧基]-1H- 吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(3-甲基苯 甲基)氧基]-1-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 401([M+H]+)。
实例16：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(4-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3- 苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用4-甲基苯甲基溴代替2-甲氧基苯甲基氯制备 ((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基)甲基氨基甲酸叔 丁酯。MS(ES)m/z 501([M+H]+)。
步骤2：将((2R，3S)-2-羟基-3-{5-[(4-甲基苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-3-苯基丙基) 甲基氨基甲酸叔丁酯(288mg，0.575mmol)于乙醚(3mL)中的溶液用氯化氢溶液(4.0 M于1，4-二噁烷中，0.17mL，0.68mmol)处理。16小时后，再添加氯化氢溶液(4.0M 于1，4-二噁烷中，0.17mL，0.68mmol)。5天后，将沉淀固体真空过滤且用乙醚洗涤以 得到浅粉红色固体(216mg)，将固体在二氯甲烷(20mL)与饱和碳酸氢钠水溶液(20 mL)之间分溶。将有机相分离，用饱和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在 减压下浓缩以得到浅橙色发泡体(183mg)。快速管柱色谱(二氧化硅13g，1％、2％、 4％氨-饱和甲醇/二氯甲烷)得到呈白色固体状的(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(4-甲基苯甲 基)氧基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇(55mg，24％)。将固体溶解于乙醚(3mL)中， 过滤且用氯化氢溶液(4.0M于1，4-二噁烷中，0.04mL，0.16mmol)处理且剧烈搅拌约 1分钟。真空过滤得到呈浅粉红色固体状的(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(4-甲基苯甲基)氧 基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐(54mg，22％)。MS(ES)m/z 401([M+H]+)。
实例17：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(1RS)-1-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用(1-溴乙基)-苯代替2-甲氧基苯甲基氯制备{(2R，3S)-2-羟基 -3-苯基-3-[5-(1RS)-(1-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ES) m/z501([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由{(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(1RS)-(1-苯基乙氧 基)-1H-吲哚-1-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)- -1-[5-(1RS)-(1-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 401([M+H]+)。
实例18：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐 酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯，用(2-溴乙基)-苯代替2-甲氧基苯甲基氯制备{(2R，3S)-2-羟基 -3-苯基-3-[5-(2-苯基乙氧基)-1H-吲哚-1-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 501([M+H]+)。
以类似于实例5步骤4的方式，由{(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(2-苯基乙氧基)-1H- 吲哚-1-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙氧 基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 401([M+H]+)。
实例19：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-[5-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

步骤1：在110℃下，在搅拌下将氢氧化钾(3.0g，53mmol)添加到熔融苯酚(15 g，160mmol)中。在所有氢氧化钾都溶解后，将溶液冷却到23℃且添加5-氟-2-硝基甲 苯(7.75g，50.0mmol)。将混合物在130℃下加热2小时。此时，再添加热苯酚钾(5g 苯酚，1g氢氧化钾)溶液。3.5小时(总)后，将混合物在150℃下加热。5小时(总) 后，将冷却混合物倾入10％氢氧化钠水溶液(200mL)中且用乙醚(2×100mL)萃取。 将组合萃取物用10％氢氧化钠水溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤且在减压下浓缩以得到棕色油状物(11.6g)，将油状物溶解于乙醚中且预吸 附于硅胶(15g)上。快速管柱色谱(二氧化硅135g，5％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈 澄清浅黄色油状的2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(11.4g，99％)。MS(ES)m/z 230([M+H]+)。
步骤2：将2-甲基-1-硝基-4-苯氧基苯(4.6g，20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺乙缩 醛(d 0.859，4.0mL，23mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(12.5mL)中的溶液在150 ℃下加热。浅黄色溶液变成深红棕色。22小时后，将经冷却混合物溶解于乙醚(500mL) 中，用水(3×250mL)和饱和盐水(250mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下 浓缩以得到呈深红色油状的粗二甲基-[2-(2-硝基-5-苯氧基-苯基)-乙烯基]-胺(5.5g， 96％)。
步骤3：在50psi下，使二甲基-[2-(2-硝基-5-苯氧基-苯基)-乙烯基]-胺(5.5g，19 mmol)于乙酸乙酯(60mL)中的溶液经10％钯/碳(0.55g)氢化。2小时后，将催化 剂过滤(硅藻土(Celite))且用乙酸乙酯(2×30mL)洗涤且将滤液在减压下浓缩以得 到棕色油状物(4.4g)。快速管柱色谱(二氧化硅160g，35％二氯甲烷/己烷)纯化得 到呈白色针状的5-苯氧基-1H-吲哚(2.7g，68％)。MS(ES)m/z 210([M+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤2的方式，由5-苯氧基-1H-吲哚制备5-苯氧基吲哚啉。 MS(ES)m/z 212([M+H]+)。
步骤5：以类似于实例1步骤3的方式，由5-苯氧基吲哚啉制备(2S，3S)-3-[5-(苯氧 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 362([M+H]+)。
步骤6：以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-[5-(苯氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-[5-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二 醇。MS(ES)m/z 360([M+H]+)。
步骤7：以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-[5-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基]-3- 苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸2-羟基-3-(5-苯氧基-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基 酯。MS(ES)m/z 514([M+H]+)。
步骤8：以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸2-羟基-3-(5-苯氧基- 吲哚-1-基)-3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-[5-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基 丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 372.9([M+H]+)。
实例20：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-[4-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

步骤1：在23℃下，将2-甲基-3-硝基苯酚(4.6g，30mmol)、苯基硼酸(7.3g， 60mmol)、乙酸铜(II)(5.5g，30mmol)和4粉状分子筛(30g，在200℃下干燥) 混合于无水二氯甲烷(300mL)中。添加三乙胺(d 0.726，21mL，150mmol)且将混 合物在23℃下剧烈搅拌。24小时后，再添加苯基硼酸(7.3g，60mmol)。28小时(总) 后，再添加乙酸铜(II)(2.3g，13mmol)。48小时后，将混合物过滤(硅藻土(Celite)) 且用二氯甲烷洗涤。将滤液用饱和EDTA(二钠盐)水溶液(4×300mL)和盐水(300 mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到粘稠棕色固体(6.9g)，将固体 溶解于二氯甲烷中且预吸附于硅胶(15g)上。快速管柱色谱(二氧化硅135g，1％、 2％、5％、10％、20％、40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到呈澄清浅黄色油状的2-甲基-1-硝 基-3-苯氧基苯(2.9g，91％，以所回收的2-甲基-3-硝基苯酚计)。MS(EI)m/z 229[M+]。
步骤2：以类似于实例19步骤2的方式，由2-甲基-1-硝基-3-苯氧基苯制备二甲基 -[2-(2-硝基-6-苯氧基-苯基)-乙烯基]-胺。
步骤3：以类似于实例19步骤3的方式，由二甲基-[2-(2-硝基-6-苯氧基-苯基)-乙烯 基]-胺制备4-苯氧基-1H-吲哚。MS(ES)m/z 210([M+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤2的方式，由4-苯氧基-1H-吲哚制备4-苯氧基吲哚啉。 MS(ES)m/z 212([M+H]+)。
步骤5：以类似于实例1步骤3的方式，由4-苯氧基吲哚啉制备(2S，3S)-3-[4-(苯氧 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 362([M+H]+)。
步骤6：以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-[4-(苯氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-[4-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二 醇。MS(ES)m/z 360[(M+H]+)。
步骤7：以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-[4-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基]-3- 苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸2-羟基-3-(4-苯氧基-吲哚-1-基)-3-苯基-丙基 酯。MS(ES)m/z 514([M+H]+)。
步骤8：以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸2-羟基-3-(4-苯氧基- 吲哚-1-基)-3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-[4-(苯氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基 丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 372.9([M+H]+)。
实例21：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(4-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐酸盐

步骤1：将4-溴-1H-吲哚(1.57g，8.0mmol)、苯基硼酸(1.17g，9.6mmol)和碳 酸钾(3.32g，24mmol)于3∶1 v/v二噁烷∶水(40 mL)中的混合物用氮气鼓泡流净化 15分钟。然后添加反式-二氯双(三邻甲苯基膦)钯(II)(0.314g，0.4mmol)且将反应混 合物在周围温度下搅拌整夜。然后将混合物在减压下浓缩且将残余物在2.0N氢氧化钠 溶液与乙酸乙酯之间分溶。分离各层且将水层用乙酸乙酯萃取3次。将组合有机层用盐 水洗涤一次，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经快速色谱(硅胶， 5％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到1.45g(94％)呈奶油色固体状的4-苯基-1H-吲哚。 HRMS：C14H11N+H+的计算值为194.09642；实验值为(ESI，[M+H]+)，194.0967。
步骤2：以类似于实例1步骤2的方式，由4-苯基-1H-吲哚制备4-苯基吲哚啉。HRMS： C14H13N+H+的计算值为196.11207；实验值为(ESI，[M+H]+)，196.1129。
步骤3：以类似于实例1步骤3的方式，由4-苯基吲哚啉制备(2S，3S)-3-苯基-3-(4- 苯基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。HRMS：C23H23NO2+H+的计算值为 346.18016；实验值为(ESI，[M+H]+)，346.1807。
步骤4：以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-(4-苯基-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-苯基-3-(4-苯基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。 HRMS：C23H21NO2+H+的计算值为344.16451；实验值为(ESI，[M+H]+)，344.164。
14步骤5：以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-(4-苯基-1H-吲哚-1- 基)丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(4-苯基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。 MS(ESI)m/z 498.2([M+H]+)。
步骤6：以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(4-苯基-吲哚-1-基)-2- 羟基-3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(4-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐 酸盐。HRMS：C24H24N2O+H+的计算值为357.19614；实验值为(ESI，[M+H]+)，357.1962。
实例22：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(6-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例21步骤1的方式，由6-溴-1H-吲哚制备6-苯基-1H-吲哚。HRMS： C14H11N的计算值为193.08915；实验值为(EI，M+)，193.0891。
以类似于实例1步骤2的方式，由6-苯基-1H-吲哚制备6-苯基吲哚啉。HRMS： C14H13N的计算值为195.10480；实验值为(EI，M+)，195.1034。
以类似于实例1步骤3的方式，由6-苯基吲哚啉制备(2S，3S)-3-苯基-3-(6-苯基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。HRMS：C23H23NO2+H+的计算值为346.18016；实验 值为(ESI，[M+H]+)，346.1787。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-(6-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-苯基-3-(6-苯基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。HRMS： C23H21NO2+H+的计算值为344.16451；实验值为(ESI，[M+H]+)，344.1633。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-(6-苯基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2- 二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(6-苯基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。MS(ESI)m/z 498.2([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(6-苯基-吲哚-1-基)-2-羟基 -3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(6-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐酸 盐。HRMS：C24H24N2O+H+的计算值为357.19614；实验值为(ESI，[M+H]+)，357.1958。
实例23：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(7-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例21步骤1的方式，由7-溴-1H-吲哚制备7-苯基-1H-吲哚。HRMS： C14H11N的计算值为193.08915；实验值为(EI，M+)，193.0878。
以类似于实例1步骤2的方式，由7-苯基-1H-吲哚制备7-苯基吲哚啉。MS(ESI)m/z 196.2([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由7-苯基吲哚啉制备(2S，3S)-3-苯基-3-(7-苯基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。HRMS：C23H23NO2+H+的计算值为346.18016；实验 值为(ESI，[M+H]+)，346.1816。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-(7-苯基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基) 丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-苯基-3-(7-苯基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。HRMS： C23H21NO2+H+的计算值为344.16451；实验值为(ESI，[M+H]+)，344.1626。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-(7-苯基-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2- 二醇制备(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-苯基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。MS(ESI)m/z 498.2([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-苯基-吲哚-1-基)-2-羟基 -3-苯基-丙基酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(7-苯基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐酸 盐。HRMS：C24H24N2O+H+的计算值为357.19614；实验值为(ESI，[M+H]+)，357.1971。
实例24：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇盐酸盐

步骤1：在氮气下，向配备有2个烘干加料漏斗和橡胶隔片的烘干三颈2L圆底烧 瓶中装入D-酒石酸二异丙酯(11.55g，49.3mmol，0.30当量)、4粉状活化分子筛(40 g)和无水二氯甲烷(800mL)。冷却到-25℃后，通过皮下注射器向反应混合物中缓慢 添加异丙醇钛(9.6mL，33mmol，0.20当量)。搅拌10分钟后，以中等速率通过加料 漏斗添加无水叔丁基氢过氧化物(5.5M于癸烷中，75.0mL，413mmol，2.5当量)。将 所得混合物在-25℃下搅拌30分钟。通过加料漏斗逐滴添加于无水二氯甲烷(50mL) 中的反-3-氟肉桂醇(25.0g，164mmol)，同时将温度维持在-25℃下。添加后，将反应 混合物在-25℃下搅拌1小时且再在-20℃下搅拌3小时。反应完成后，在-20℃下缓慢添 加经氯化钠饱和的冷却氢氧化钠水溶液(30％，20mL)。添加乙醚(150mL)后，移除 冷水浴且将混合物温至约5℃且搅拌1小时。添加无水硫酸镁(50g)且将混合物搅拌 20分钟，然后经硅胶垫过滤，且用乙醚(300mL)洗涤。将滤液浓缩且使用甲苯共沸移 除过量叔丁基氢过氧化物。将残余油状物经硅胶(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到24.80 g(90％)呈粘稠无色油状的[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇。ee％：＞96.5％。 MS(ESI)m/z 169.1([M+H]+)。
步骤2：在氮气下在室温下，将氢化钠(60％于矿物油中，0.40g，10g，10mmol) 和叔丁醇(5mL)的混合物搅拌15分钟。然后添加于二氯甲烷(2mL)中的5-苯甲氧 基吲哚(2.23g，10mmol)且将混合物在室温下再搅拌30分钟。添加异丙醇钛(3.55mL， 12mmol)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(68g，10mmol)于二氯甲烷(2 mL)中的预混合溶液，且将反应混合物在室温下搅拌15小时直到经tlc测定无环氧化 物残留。将混合物经硅藻土(Celite)垫过滤，且然后经30分钟在搅拌下将滤液用2N 盐酸水溶液(50mL)处理。分离有机层且将水层用二氯甲烷萃取数次。将组合萃取物 用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过百奥替吉赫瑞恩 (Biotage Horizon)(弗莱士(FlasH)40M，二氧化硅，梯度从10％乙酸乙酯/己烷到65％ 乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈油状的(2S，3S)-3-(5-苯甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基) 丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 392([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(5-苯甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)- 丙烷-1，2-二醇制备呈油状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2-羟基-3-(3- 氟苯基)-丙基酯。MS(ESI)m/z 546([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-苯甲氧基-吲哚-1-基)-2- 羟基-3-(3-氟苯基)-丙基酯和甲胺溶液(2.0M于甲醇中)制备呈灰白色固体状的 (1S，2R)-1-(5-苯甲氧基-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES) m/z 405.2；HRMS：C25H25FN2O2+H+的计算值为405.19728；实验值为(ESI，[M+H]+)， 405.1989。
实例25：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基) 丙-2-醇盐酸盐

步骤1：向反-3-氟肉桂酸(50g，300mmol)和碘甲烷(300mL)于丙酮(1L)中 的混合物中逐份添加碳酸铯(147g，450mmol，1.5当量)，且在密封反应容器中将混合 物在65℃下加热1.5小时。冷却到室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(1L)稀释，经硅 胶垫过滤且在减压下浓缩以得到47.33g(87％)呈无色油状的反-3-氟肉桂酸甲酯。MS(ES) m/z 180.0(M+)。
步骤2：在-78℃下在氮气下，通过加料漏斗向反-3-氟肉桂酸甲酯(69.61g，386mmol) 于无水二氯甲烷(1L)中的溶液中逐滴添加二异丁基氢化铝(纯，172mL，965mmol， 2.5当量)。添加完成后，使反应混合物温至-30℃且再搅拌1小时，然后用甲醇(150mL) 中止。温至室温后，将反应混合物用饱和酒石酸钠/酒石酸钾水溶液(300mL)处理且 搅拌30分钟。将有机层依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经 硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗油状物经硅胶色谱(0-50％乙酸乙酯∶己烷)纯 化以得到53.07g(90％)呈无色油状的反-3-氟肉桂醇。MS(ES)m/z 152.1(M+)。
步骤3：在氮气下，向配备有2个烘干加料漏斗和橡胶隔片的烘干三颈2L圆底圆 底烧瓶中装入D-酒石酸二异丙酯(11.55g，49.3mmol，0.30当量)、4粉状活化分子 筛(40g)和无水二氯甲烷(800mL)。冷却到-25℃后，通过皮下注射器向反应混合物 中缓慢添加异丙醇钛(9.6mL，33mmol，0.20当量)。搅拌10分钟后，以中等速率通 过加料漏斗添加无水叔丁基氢过氧化物溶液(5.5M于癸烷中，75.0mL，413mmol，2.5 当量)。将所得混合物在-25℃下搅拌30分钟。然后通过加料漏斗逐滴添加于无水二氯甲 烷(50mL)中的反-3-氟肉桂醇(25.0g，164mmol)，同时将温度维持在-25℃下。添加 后，将反应混合物在-25℃下搅拌1小时且再在-20℃下搅拌3小时。反应完成后，在-20 ℃下缓慢添加经氯化钠饱和的冷却氢氧化钠水溶液(30％，20mL)。添加乙醚(150mL) 后，移除冷水浴且使混合物温至约5℃且搅拌1小时。添加硫酸镁(无水，50g)且将 混合物搅拌20分钟，然后经硅胶垫过滤，且用乙醚(300mL)洗涤。将滤液浓缩且使 用甲苯共沸移除过量叔丁基氢过氧化物。将残余油状物经硅胶(0-30％乙酸乙酯∶己烷) 纯化以得到24.80g(90％)呈粘稠无色油状的[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇。 ee％：＞96.5％。MS(ESI)m/z 169.1([M+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤3的方式，由5-(苯甲氧基)吲哚啉(实例1步骤2)和 [(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇制备呈琥珀色油状的(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧 基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 394.2([M+H]+)； HRMS：C24H24FNO3+H+的计算值为394.1813；实验值为(ESI，[M+H]+)，394.1808。
步骤5：在氮气下，向(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-(3-氟苯基) 丙烷-1，2-二醇(348mg，0.884mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三乙胺(0.62 mL，4.43mmol，5当量)。将混合物冷却到0℃，且逐份添加对-甲苯磺酰氯(219mg， 1.15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌6小时，且添加甲胺溶液(33％于无水乙醇中， 5mL)，且将反应混合物密封且搅拌整夜同时温至室温。在减压下移除所有挥发性组分。 将油状残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用碳酸钾水溶液(5mL)洗涤，经硫酸钠 干燥，过滤且在减压下浓缩。经百奥替吉(Biotage)色谱(弗莱士12i(FlasH12i)，二 氧化硅，0-15％MeOH/二氯甲烷/0.5％三乙胺)纯化得到282mg(78％)(1S，2R)-1-[5-(苯 甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇，将其溶解于二氯甲 烷(5mL)中且用氯化氢溶液(1.0M于乙醚中，0.80mL，0.80mmol)处理。向所得 溶液中添加己烷直到形成白色粉状物，将其收集，用己烷洗涤且在真空下干燥以得到呈 白色粉末状的(1S，2S)-1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基) 丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 407.0([M+H]+)；HRMS：C25H27FN2O2+H+的计算值为 407.2129；实验值为(ESI，[M+H]+)，407.2131。
实例26：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇(实例1步骤3)制备呈白色粉末状的(1S，2S-1-[5-(苯甲氧基)-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 389.2([M+H]+)； HRMS：C25H28N2O2+H+的计算值为389.2224；实验值为(ESI，[M+H]+)，389.2220。
实例27：5′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

步骤1：将5-氯羟吲哚(1g，6.0mmol)和氯化锂(0.63g，14.8mmol)悬浮于四 氢呋喃(50mL)中且将混合物冷却到0℃。缓慢添加正丁基锂(6.2mL，12.6mmol) 且将混合物搅拌20分钟，然后添加二溴戊烷(0.82mL，6.0mmol)。将混合物温至25 ℃且搅拌16小时。将反应用饱和氯化铵水溶液中止且用乙醚稀释。将有机相用水和饱 和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。经快速色谱(0-20％己烷/乙酸乙酯) 纯化得到700mg(50％)呈白色固体状的5′-氯螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H′)-酮。MS(ESI) m/z 236([M+H]+)。
步骤2：将5′-氯螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(700mg，3.0mmol)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(10mL)中且经15分钟以数份添加氢化钠(244mg，6.1mmol，于矿物 油中的60重量％悬浮液)且将混合物再搅拌30分钟。在独立的烧瓶中，将[(2R，3R)-3- 苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(0.8g，5.3mmol，来自实例1步骤1)溶解于N，N-二甲基甲 酰胺(10mL)中且添加异丙醇钛(1.6mL，5.3mmol)且将混合物搅拌30分钟。然后 将异丙醇钛/环氧化物溶液逐滴添加到羟吲哚钠盐溶液中，且将混合物在室温下搅拌16 小时。然后小心地将混合物用2.0N盐酸水溶液中止且用200mL 2.0N盐酸水溶液稀释。 将混合物用乙酸乙酯萃取，且然后将有机层组合，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁 干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经伊斯科(Isco)色谱(瑞迪赛普(Redisep)， 二氧化硅，梯度20％到100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到0.5g(43％)发泡固体 状的5′-氯-1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES) m/z 385.9([M+H]+)。
步骤3：将5′-氯-1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮 (0.5g，1.3mmol)溶解于吡啶(4mL)中，添加对-甲苯磺酰氯(310mg，1.6mmol) 且将混合物搅拌4小时。然后将反应混合物用乙醚稀释且用水、2.0N盐酸水溶液、饱 和硫酸铜、2.0N盐酸和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤且在 减压下浓缩。立即将粗产物溶解于甲胺溶液(8.0M于乙醇中，10mL，80mmol)中且 搅拌16小时。然后将混合物在减压下浓缩且经快速色谱(0％到10％于二氯甲烷中的甲 醇)纯化以得到呈无色油状的5′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己 烷-1，3-吲哚]-2′(1′H)-酮。将游离碱溶解于乙醚(10mL)中且用氯化氢溶液(2.0M于乙 醚中，1.1当量)处理。收集白色沉淀且将其在真空下干燥以得到180mg(经三步，32％) 5′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸 盐。HRMS：C23H27ClN2O2+H+的计算值为399.18338；实验值为(ESI，[M+H]+)，399.1822。
实例28：6′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由6-氯羟吲哚制备6′-氯螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 236.0([M+H]+)。
以类似于实例27步骤2的方式，由6′-氯螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备6′-氯 -1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 385.8 ([M+H]+)。
以类似于实例27步骤3的方式，由6′-氯螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备6′-氯 -1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。 HRMS：C23H27ClN2O2+H+的计算值为399.18338；实验值为(ESI，[M+H]+)，399.182。
实例29：6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

步骤1：以类似于实例27步骤1的方式，由6-氟羟吲哚制备6′-氟螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 219.9([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例27步骤2的方式，由6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制 备1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
步骤3：以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′- 氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基] 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。HRMS：C23H27FN2O2+H+的计算值为383.21293； 实验值为(ESI，[M+H]+)，383.2139。
实例30：5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

步骤1：以类似于实例27步骤1的方式，由5-氟羟吲哚制备5′-氟螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 219.9([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例27步骤2的方式，由5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制 备1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 369.8([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′- 氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备5′-氟-1’-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基] 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1H)-酮盐酸盐。HRMS：C23H27FN2O2+H+的计算值为383.21293； 实验值为(ESI，[M+H]+)，383.2125。
实例31：7′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由7-氯羟吲哚合成7′-氯螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 236.0([M+H]+)。
以类似于实例27步骤2的方式，由7′-氯螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备7′-氯 -1′-[1S，2S]-2，3-二羟基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 385.8 ([M+H]+)。
以类似于实例27步骤3的方式，由7′-氯螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备7′-氯 -1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。 HRMS：C23H27ClN2O2+H+的计算值为399.18338；实验值为(ESI，[M+H]+)，399.1837。
实例32：6′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤2的方式，由6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例 29步骤1)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇制备1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-(3- 氟苯基)-丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-(3-氟苯基)丙基]-6′-氟 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备6′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基) 丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。HRMS：C23H26F2N2O2+H+的计算值为 401.20351；实验值为(ESI，[M+H]+)，401.2005。
实例33：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)-基丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤3的方式，由螺[环己烷-1，3′-吲哚啉]1和[(2R，3R)-3-苯基环氧乙 烷-2-基]甲醇(来自实例1步骤1)制备呈白色固体状的(2S，3S)-3-苯基-3-螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-1′(2′H)-基丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 338.2([M+H]+)；HRMS：C22H27NO2+H+ 的计算值为338.2115；实验值为(ESI，[M+H]+)，338.2115。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-螺[环己烷-1，3′-吲哚]-1′(2′H)- 基丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-1′(2′H)-基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 351.2([M+H]+)；HRMS：C23H30N2O+H+的 计算值为351.2431；实验值为(ESI，[M+H]+)，351.2421。
实例34：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1- 基}丙-2-醇盐酸盐

步骤1：在密封反应小瓶中，将吲哚啉(1.42g，11.89mmol)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯 基)环氧乙烷-2-基]甲醇(2.0g，11.89mmol，来自实例25步骤3)混合物在125℃下加
                              
1库塞罗娃·阿(Kucerovy，A.)；海瑟薇·简·斯(Hathaway，J.S.)；马特纳·皮·吉(Mattner，P.G.)； 瑞皮克·奥(Repic，O.)，合成学报(Synth.Commun.)1992，22，729-733。
热5小时。冷却后，将粗产物溶解于乙酸乙酯中，吸收于氟尿嘧啶(Fluorocil)上，且 经百奥替吉(Biotage)色谱(弗莱士40i(FlasH40i)，二氧化硅，0-55％EtOAc/己烷) 纯化以得到2.55g(75％)呈无色油状的(2S，3S)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基) 丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 288.1([M+H]+)。
步骤2：将(2S，3S)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇(2.00g， 6.96mmol)和活化二氧化锰(20.0g，230mmol)于二氯甲烷(30mL)中的混合物在 20℃下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，经硅胶垫过滤且在减压下浓 缩。将粗产物经百奥替吉(Biotage)色谱(弗莱士40i(FlasH40i)，二氧化硅，0-70％EtOAc/ 己烷)纯化以得到1.40g(71％)呈无色油状的(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙 烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 286.0([M+H]+)。HRMS：C17H16FNO2+H+的计算值为 286.1238；实验值为(ESI，[M+H]+)，286.1239。
步骤3：向(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇(1.34g，4.56mmol) 于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加磨碎固体状氢氧化钾(0.76g，13.68 mmol)。在氮气下在室温下，将混合物搅拌15分钟，此后以单份添加碘(1.21g，4.72 mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，且然后倾入5％硫代硫酸鈉水溶液(100mL) 中。将溶液用乙酸乙酯萃取3次且将组合萃取物用水洗涤3次。将有机层经无水硫酸钠 干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经百奥替吉(Biotage)色谱(弗莱士40i(FlasH40i)， 二氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到0.91g(48％)呈深棕色油状的(2S，3S)-3-(3- 氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 411.9([M+H]+)。
步骤4：将(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇(0.51g，1.24 mmol)、2-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.38g，1.85mmol)和磷酸钾(0.78g，3.72mmol) 于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用氮气脱气5分钟，然后添加催化量(0.02g) 的[1，4-双-(二苯基膦)丁烷]二氯化钯(II)。将溶液加热到90℃历时3小时，然后冷却且倾 入水(100mL)中。将水性混合物用乙酸乙酯萃取3次且然后将组合萃取物用水洗涤2 次。将乙酸乙酯相通过经硅胶塞过滤干燥，然后在减压下浓缩。将残余物经百奥替吉 (Biotage)色谱(弗莱士40i(FlasH40i)，二氧化硅，40％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到 0.17g呈油状的(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙烷-1，2- 二醇，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤5：以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[2-(三氟甲氧 基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(三 氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 459.1([M+H]+)；HRMS： C25H22F4N2O2+H+的计算值为459.16902；实验值为(ESI，[M+H]+)，459.1706。
实例35：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(异丙氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基} 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和2-(异丙氧基苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-氟苯 基)-3-{3-[2-(异丙氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇。
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[2-(异丙氧基)苯基]-1H- 吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(异丙氧基)苯 基]-1H-吲哚-1-基}丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 433.2([M+H]+)；HRMS：C27H29FN2O2+ H+的计算值为433.22858；实验值为(ESI，[M+H]+)，433.2221。
实例36：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐 酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和4-(氟苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[4-氟苯 基]-1H-吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇。
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[4-氟苯基]-1H-吲哚-1- 基}丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基氨基) 丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 393.2([M+H]+)；HRMS：C24H22F2N2O+H+的计算值为 393.17729；实验值为(ESI，[M+H]+)，393.1767。
实例37：(1S，2R)-1-(3-氟苯基]-3-(甲基氨基)-1-[3-(2-苯氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和2-(苯氧基苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[2- 苯氧基苯基]-1H-吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇。
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[2-苯氧基苯基]-1H- 吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-[3-(2-苯氧基苯基)-1H-吲哚-1- 基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 467.2([M+H]+)；HRMS：C30H27FN2O2+H+ 的计算值为467.21293；实验值为(ESI，[M+H]+)，467.2131。
实例38：(1S，2R)-1-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和2，4-(二氟苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-(2，4-二氟苯基)-1H- 吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-(3- 氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲 基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 411.2 ([M+H]+)；HRMS：C24H21F3N2O+H+的计算 值为411.16787；实验值为(ESI，[M+H]+)，411.167。
实例39：(1S，2R)-1-[3-(2，5-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和2，5-(二氟苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-(2，5-二氟苯基)-1H- 吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-(2，5-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-(3- 氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-[3-(2，5-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲 基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 411.2([M+H]+)；HRMS：C24H21F3N2O+H+的计算 值为411.16787；实验值为(ESI，[M+H]+)，411.1663。
实例40：(1S，2R)-1-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基) 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和2，3-(二甲氧基苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-(2，3-二甲氧 基苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇，
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-1- 基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3- 氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 435.1([M+H]+)；HRMS：C26H27FN2O3 +H+的计算值为435.20785；实验值为(ESI，[M+H]+)，435.2067。
实例41：(1S，2R)-1-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和2，4-(二氯苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-(2，4-二氯苯基)-1H- 吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 429.6([M+H]+)。
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基)-3-(3- 氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲 基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 442.7([M+H]+)；HRMS：C24H21Cl2FN2O+H+的计 算值为443.10877；实验值为(ESI，[M+H]+)，443.1086。
实例42：(1S，2R)-[3-(2-乙氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例34步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-碘-1H-吲哚-1-基)丙烷 -1，2-二醇(来自实例34步骤3)和2-(乙氧基苯基)硼酸制备(2S，3S)-3-(3-氟苯 基)-3-{3-[2-(乙氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇。
以类似于实例27步骤3的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-{3-[2-(乙氧基)苯基]-1H- 吲哚-1-基}丙烷-1，2-二醇制备(1S，2R)-1-[3-(2-乙氧基苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟苯 基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 419.0([M+H]+)；HRMS：C26H27FN2O2+H+ 的计算值为419.21293；实验值为(ESI，[M+H]+)，419.2132。
实例43：(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基 氨基)丙-2-醇盐酸盐

步骤1：在氮气下将2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(5g，0.027mol)溶解于无水四氢 呋喃(200mL)中，且将溶液冷却到-78℃。添加过量乙烯基溴化镁(1.0M于四氢呋喃 中，100mL，100mmol)且将反应混合物在-20℃下搅拌8小时，且然后用20％氯化铵 水溶液(150mL)中止反应混合物。将水层用乙酸乙酯萃取且将组合萃取物经无水硫酸 镁干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经百奥替吉赫瑞恩(Biotage Horizon)(弗莱士 40M(FlasH 40M)，二氧化硅，梯度从20％乙酸乙酯/己烷到60％乙酸乙酯/己烷)纯化 以得到呈黄色固体状的7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶2。MS(ESI)m/z 183 ([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例24步骤2的方式，由7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶和 [(2R，3R)-3-(氟苯基)环氧乙烷2-基]甲醇(实例24步骤1)制备呈油状的(2S，3S)-3-(7-氯-5- 甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 351([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-3-(3-氟苯基)-丙烷-1，2-二醇制备呈黄色绒毛固体状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5- 甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-(3-氟苯基)-丙基酯。MS(ESI)m/z 505 ([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-(3-氟苯基)-丙基酯和甲胺溶液(2.0M于甲醇中)制备呈白色
                         
2张正(Zhang，Z.)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)2002，67，2345-2347。 固体状的(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨 基)丙-2-醇盐酸盐。HRMS：C18H19ClFN3O2+H+的计算值为364.12226；实验值为(ESI， [M+H]+)，364.1218。
实例44：(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例43步骤1的方式，由2-氯-3-硝基-6-甲基吡啶和乙烯基溴化 镁制备呈黄色固体状的7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶。MS(ESI)m/z 167([M+H]+)。
以类似于实例24步骤2的方式，由7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶和[(2R，3R)-3- 苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例1步骤1)制备呈油状的(2S，3S)-3-(7-氯-5-甲基-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-苯基-丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 317([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-3-苯基-丙烷-1，2-二醇制备呈油状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。MS(ESI)m/z 471([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯和甲胺溶液(2.0M于甲醇中)制备呈灰白色固 体状的(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇 盐酸盐。HRMS：C18H20ClN3O+H+的计算值为330.13677；实验值为(ESI，[M+H]+)， 330.1355。
实例45：(1S，2R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2- 醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例24步骤2的方式，由7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(来 自实例43步骤1)和[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例1步骤1)制备呈油 状的(2S，3S)-3-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-苯基-丙烷-1，2-二醇。MS (ESI)m/z 333([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-1-基)-3-苯基-丙烷-1，2-二醇制备呈油状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5-甲氧基-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。MS(ESI)m/z 487([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5-甲氧基-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯和甲胺溶液(2.0M于甲醇中)制备呈白 色固体状的(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 -2-醇盐酸盐。HRMS：C18H20ClN3O2+H+的计算值为346，13168；实验值为(ESI，[M+H]+)， 346.1229。
步骤4：将(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯 基丙-2-醇(0.13g，0.38mmol)溶解于乙醇(20mL)中且用10％钯/碳处理。在50psi 氢下，将反应混合物在巴尔(Parr)震荡器上放置15小时。然后将反应混合物经硅藻土 (Celite)垫过滤且将滤液在减压下浓缩。将粗产物经百奥替吉赫瑞恩(Biotage Horizon) (弗莱士25S(FlasH 25S)，二氧化硅，梯度从30％到100％于10％甲醇-二氯甲烷/二氯 甲烷中的0.9％氢氧化铵)纯化以得到呈预期产物的游离碱形式的白色固体。将游离碱溶 解于最小量的乙醇中且用氯化氢溶液(1.0M于乙醚中)处理直到溶液的pH＝3，接着 用乙醚处理。然后通过添加最小量的乙酸乙酯使产物结晶以得到呈白色固体状的 (1S，2R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。 MS(ES)m/z 311.8([M+H]+)。
实例46：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基) 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例45步骤4的方式，由(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶 -1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇(实例43)制备呈灰白色固体状的(1S，2R)-1-(5- 甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。HRMS： C18H20FN3O2+H+的计算值为330.16123；实验值为(ESI，[M+H]+)，330.1596。
实例47：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇 盐酸盐

以类似于实例45步骤4的方式，由(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇(实例44)制备呈灰白色固体状的(1S，2R)-1-(5-甲基-1H- 吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 296 ([M+H]+)。
实例48：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基) 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例24步骤2的方式，由7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(实例44步 骤1)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(实例24步骤1)制备呈油状的 (2S，3S)-3-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-丙烷-1，2-二醇。MS(ESI) m/z 335([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-3-(3-氟苯基)-丙烷-1，2-二醇制备呈油状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5-甲基-1H-吡 咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-(3-氟苯基)-丙基酯。MS(ESI)m/z 489([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-(3-氟苯基)-丙基酯和甲胺溶液(2.0M于甲醇中)制备呈油状 的(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇。HRMS：C18H19ClFN3O+H+的计算值为348.12734；实验值为(ESI，[M+H]+)，348.1262。
以类似于实例45步骤4的方式，由(1S，2R)-1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇制备呈灰白色固体状的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲 基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇盐酸盐。HRMS：C18H20FN3O+H+ 的计算值为314.16632；实验值为(ESI，[M+H]+)，314.1599。
实例49：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇 盐酸盐

以类似于实例43步骤1的方式，由2-氯-5-硝基-6-甲基吡啶和乙烯基溴化镁制备呈 油性固体状的5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶。MS(ESI)m/z 167([M+H]+)。
以类似于实例24步骤2的方式，由5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶和[(2R，3R)-3- 苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例1步骤1)制备呈灰白色固体状的(2S，3S)-3-(5-氯-7 甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-苯基-丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 317([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-3-苯基-丙烷-1，2-二醇制备呈油状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯。MS(ESI)m/z 471([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯4-磺酸3-(7-甲基-5-氯-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-苯基-丙基酯和甲胺溶液(2.0M于甲醇中)制备呈油状的 (1S，2R)-1-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇。HRMS： C18H20ClN3O+H+的计算值为330.13677；实验值为(ESI，[M+H]+)，330.1354。
以类似于实例45步骤4的方式，由(1S，2R)-1-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇制备呈白色固体状的(1S，2R)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c] 吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。HRMS：C18H21N3O+H+的计算值为 296.17574；实验值为(ESI，[M+H]+)，296.1758。
实例50：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基) 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例24步骤2的方式，由5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(来自实例 49步骤1)和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例24步骤1)制备呈灰 白色固体状的(2S，3S)-3-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-3-(3-氟苯基)-丙烷-1，2- 二醇。MS(ESI)m/z 335([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-3-(3-氟苯基)-丙烷-1，2-二醇制备呈油状的(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-氯-7-甲基-1H-吡 咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-(3-氟苯基)-丙基酯。MS(ESI)m/z 489([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由(2S，3S)-甲苯-4-磺酸3-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并 [2，3-c]吡啶-1-基)-2-羟基-3-(3-氟苯基)-丙基酯和甲胺溶液(2.0M于甲醇中)制备呈油状 的(1S，2R)-1-(5-氯-7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇。HRMS：C18H19ClFN3O+H+的计算值为348.12734；实验值为(ESI，[M+H]+)，348.1287。
以类似于实例45步骤4的方式，由(1S，2R)-1-(7-甲基-5-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1- 基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇制备呈白色固体状的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基 氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇盐酸盐。HRMS：C18H20FN3O+H+的 计算值为314.16632；实验值为(ESI，[M+H]+)，314.1628。
实例51：(1S，2R)-1-(3，3-二乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基) 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤3的方式，由3，3-二乙基吲哚啉1和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧 乙烷-2-基]甲醇(实例25步骤3)制备呈琥珀色油状的(2S，3S)-3-(3，3-二乙基-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 344.2([M+H]+)；HRMS：C21H26FNO2 +H+的计算值为344.2026；实验值为(ESI，[M+H]+)，344.2048。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3，3-二乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(3，3-二乙基-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 357.3([M+H]+)； HRMS：C22H29FN2O+H+的计算值为357.2337；实验值为(ESI，[M+H]+)，357.2340。
实例52：(1S，2R)-1-(6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨 基)丙-2-醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例27步骤1的方式，由6-氟羟吲哚和碘甲烷(2当量)制备呈 淡黄色固体状的6-氟-3，3-二甲基羟吲哚。MS(EI)m/z 179.1([M]+)；HRMS：C10H10FNO 的计算值为179.0746；实验值为(EI，[M]+)，179.0742。
步骤2：在氮气下，将6-氟-3，3-二甲基羟吲哚(1.00g，5.58mmol)于甲苯(10mL) 中的混合物在80℃下加热。通过加料漏斗逐滴添加红铝(Vitride)(65wt％于甲苯中， 2.7mL，8.9mmol)。将所得溶液再在80℃下搅拌1.5小时，然后在冰浴中冷却。缓慢添 加氢氧化钠水溶液(1N，15mL)以中止反应。添加水(15mL)且将反应混合物用乙 酸乙酯(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，经硅胶垫过滤，且在减 压下浓缩以得到728mg(79％)呈琥珀色油状的6-氟-3，3-二甲基吲哚啉。MS(ES)m/z 166.2([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例1步骤3的方式，由6-氟-3，3-二甲基吲哚啉和[(2R，3R)-3-(3- 氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例25步骤3)制备呈棕色固体状的(2S，3S)-3-(6-氟 -3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 334.2 ([M+H]+)；HRMS：C19H21F2NO2+H+的计算值为334.1613；实验值为(ESI，[M+H]+)， 334.1597。
步骤4：以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(6-氟-3，3-二甲基 -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基V3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。HRMS：C20H24F2N2O +H+的计算值为347.1929；实验值为(ESI，[M+H]+)，347.1914。
实例53：(1S，2R)-1-(4-苯甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基) 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤3的方式，由1-苯甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉3和[(2R，3R)-3-(3- 氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例25步骤3)制备呈粘稠棕色油状的(2S，3S)-3-(4- 苯甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 393.2 ([M+H]+)；HRMS：C24H25FN2O2+H+的计算值为393.1973；实验值为(ESI，[M+H]+)， 393.1967。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(4-苯甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)- 基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(4-苯甲基-3，4-二氢喹喔啉 -1(2H)-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 406.2([M+H]+)。
实例54：(1S，2R)-1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨 基)丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由5-氟羟吲哚和碘甲烷(2当量)制备呈白色晶体 状的5-氟-3，3-二甲基羟吲哚。HRMS：C10H10FNO+H+的计算值为180.0825；实验值为 (ESI，[M+H]+)，180.0832。
以类似于实例52步骤2的方式，由5-氟-3，3-二甲基羟吲哚制备呈琥珀色油状的5- 氟-3，3-二甲基吲哚啉。MS(ES)m/z 166.2([M+H]+)；HRMS：C10H12FN+H+的计算值为 166.1027；实验值为(ESI，[M+H]+)，166.1024。
                               
3史密斯·罗·福(Smith，R.F.)；瑞贝尔·沃·杰(Rebel，W.J.)；比奇·特·恩(Beach，T.N.)， 有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1959，24，205-207。
以类似于实例1步骤3的方式，由5-氟-3，3-二甲基吲哚啉和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基) 环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例25步骤3)制备呈粘稠无色油状的(2S，3S)-3-(5-氟-3，3-二 甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 334.2([M+H]+)； HRMS：C19H21F2NO2+H+的计算值为334.1613；实验值为(ESI，[M+H]+)，334.1606。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 347.3([M+H]+)； HRMS：C20H24F2N2O+H+的计算值为347.1929；实验值为(ESI，[M+H]+)，347.1940。
实例55：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基] 丙-2-醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例1步骤3的方式，由3-甲基吲哚啉4和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基) 环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例25步骤3)制备呈粘稠淡黄色液体状的(2S，3S)-3-(3-氟苯 基)-3-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 301.8([M+H]+)； HRMS：C18H20FNO2+H+的计算值为302.1551；实验值为(ESI，[M+H]+)，302.1539。
步骤2：以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-甲基-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇制备呈粘稠无色液体状的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨 基)-1-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇。
步骤3：将(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2- 醇的非对映异构混合物溶解于甲醇中。将所得溶液注射于超监界流体色谱仪上。使用如 下所述的条件收集基线拆分非对映异构体。
SFC仪器：贝格尔玛替革兰制备型SFC(Berger MultiGram Prep SFC)(德国纽瓦克 贝格尔仪器公司19702(Berger Instruments，Inc.Newark，DE 19702))
管柱：手性帕克(Chiralpak)AD-H；250mm L×20mm ID
                              
4格里鲍尔·吉·沃(Gribble，G.W.)；霍夫曼·杰·赫(Hoffman，J.H.)，合成(Synthesis) 1977，12，859-860。
管柱温度：35℃
SFC改性剂：10％MeOH，90％CO2，具有0.2％二乙胺
流速：50毫升/分钟
出口压力：100巴
检测器：UV，在254nm下
步骤4：使作为峰1分离的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3S)-3-甲基-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇以类似于实例25步骤5的方式经受盐酸盐形成从而得到呈白色 粉末状的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3S)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2- 醇盐酸盐。任意指定吲哚啉环C3处的立体化学。MS(ES)m/z 315.2([M+H]+)；HRMS： C19H23FN2O+H+的计算值为315.1873；实验值为(ESI，[M+H]+)，315.1885。
实例56：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基] 丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例55步骤4的方式，由(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3R)-3-甲 基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨 基)-1-[(3R)-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐，其作为非对映异构分离(实例 55步骤3)的峰2形式分离。任意指定吲哚啉环C3处的立体化学。MS(ES)m/z 314.9 ([M+H]+)；HRMS：C19H23FN2O+H+的计算值为315.1873；实验值为(ESI，[M+H]+)， 315.1880。
实例57：(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙 -2-醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例1步骤2的方式，由3-异丙基吲哚5制备呈无色油状的3-异 丙基吲哚啉。MS(ESI)m/z 162.2([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例1步骤3的方式，由3-异丙基吲哚啉和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基) 环氧乙烷-2-基]甲醇(实例25步骤3)制备呈无色油状的(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙 基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 330.3([M+H]+)；HRMS： C20H24FNO2+H+的计算值为330.1864；实验值为(ESI，[M+H]+)，330.1855。
步骤3：以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-氟苯基)-3-(3-异丙基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(3-异丙基 -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 343.0([M+H]+)； HRMS：C21H27FN2O+H+的计算值为343.2180；实验值为(ESI，[M+H]+)，343.2191。
实例58：(1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例1步骤2的方式，由3-乙基吲哚5制备呈无色油状的3-乙基 吲哚啉。MS(EI)m/z 147.0([M]+)；HRMS：C10H13N的计算值为147.1048；实验值为(EI， [M]+)，147.1043。
步骤2：以类似于实例1步骤3的方式，由3-乙基吲哚啉和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环 氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例25步骤3)制备呈无色油状的(2S，3S)-3-(3-乙基-2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 316.2([M+H]+)；HRMS：C19H22FNO2 +H+的计算值为316.1707；实验值为(ESI，[M+H]+)，316.1699。
步骤3：以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)-3-(3-氟苯基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚 -1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 329.0([M+H]+)；HRMS： C20H25FN2O+H+的计算值为329.2024；实验值为(ESI，[M+H]+)，329.2023。
                                  
5奥得尔·罗(Odle，R.)；布列文·布(Blevins，B.)；拉特克利夫·曼(Ratcliff，M.)；海格杜 斯·路·斯(Hegedus，L.S.)，有机化学杂志(J.Org.Chem.)1980，45，2709-2710。
实例59：(1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤3的方式，由3-乙基吲哚啉(来自实例58步骤1)和[(2R，3R)-3- 苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(实例1步骤1)制备呈白色固体状的(2S，3S)-3-(3-乙基-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 297.8([M+H]+)；HRMS：C19H23NO2 +H+的计算值为298.1802；实验值为(ESI，[M+H]+)，298.1816。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙烷-1，2-二醇制备呈棕褐色粉末状的(1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基 氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 311.0([M+H]+)。
实例60：(1S，2R)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐 酸盐

以类似于实例1步骤3的方式，由3-异丙基吲哚啉(来自实例57步骤1)和[(2R，3R)-3- 苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例1步骤1)制备呈无色油状的(2S，3S)-3-(3-异丙基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 312.0([M+H]+)；HRMS： C20H25NO2+H+的计算值为312.1964；实验值为(ESI，[M+H]+)，312.1981。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3- 苯基丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚- 基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 325.0([M+H]+)。
实例61：(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙 -2-醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例25步骤1的方式，由反-3，5-二氟肉桂酸制备呈白色固体状的 反-3，5-二氟肉桂酸甲酯。产量：5.387g(99％)。MS(ESI)m/z 198.0(M+)；HRMS：C10H8F2O2 的计算值为198.0492；实验值为(ESI，[M]+)，198.0489。
步骤2：以类似于实例25步骤2的方式，由反-3，5-二氟肉桂酸甲酯制备呈无色油状 的反-3，5-二氟肉桂醇。产量：8.64g(95％)。
步骤3：以类似于实例25步骤3的方式，由反-3，5-二氟肉桂醇制备呈无色液体状的 [(2R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇。产量：4.566g(70％)。ee％：97.9％。 MS(ESI)m/z 186.0(M+)；HRMS：C9H8F2O2的计算值为186.0492；实验值为(ESI，[M]+)， 186.0501。
步骤4：以类似于实例1步骤3的方式，由3，3-二甲基吲哚啉6和[(2R，3R)-3-(3，5-二 氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇制备呈棕色胶状的(2S，3S)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(3，3-二甲基 -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 334.0([M+H]+)；HRMS： C19H21F2NO2+H+的计算值为334.1619；实验值为(ESI，[M+H]+)，334.1619。
步骤5：以类似于实例25步骤5的方式，在50℃下加热的情况下用氨溶液(7.0M 于甲醇中)代替甲胺溶液(33％于无水乙醇中)由(2S，3S)-3-(3，5-二氟苯基)-3-(3，3-二甲基 -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯 基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ESI)m/z 333.0([M+H]+)； HRMS：C19H22F2N2O+H+的计算值为333.1773；实验值为(ESI，[M+H]+)，333.1764。
实例62：1-[1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐
                               
6拉姆塞·特·沃(Ramsay，T.W.)；斯雷特·吉·罗(Slater，G.R.)；史密斯·皮(Smith，P.)， 合成学报(Synth.Commun.)1995，25，4029-4033。

步骤1：向2，6-二氟硝基苯(5.0g，31.44mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL) 中的溶液中添加碳酸钾(4.41g，32mmol)和丙二酸二甲酯(3.6mL，31.44mmol)。将 反应混合物加热到65℃且搅拌24小时。冷却到室温后，将混合物用稀盐酸水溶液中和 且用乙醚萃取。将醚层经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。从5％乙酸乙酯/己烷 中结晶得到4.6g(54％)(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯。MS(ESI)m/z 272 [M+H]+)。
步骤2：将于6N盐酸水溶液(200mL)中的(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(12g， 44mmol)在回流下加热4小时。将混合物冷却，用水(250mL)稀释且用乙醚萃取。 将醚层经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。从5％乙酸乙酯/己烷中结晶得到7.6g (54％)(6-氟-2-硝基-苯基)-乙酸。MS(ESI)m/z 200([M+H]+)。
步骤3：在50psi下，使(6-氟-2-硝基-苯基)-乙酸(9.6g，48mmol)和10％钯/碳(1.3 g)于乙酸(100mL)中的混合物氢化24小时。通过经硅藻土过滤移除催化剂且蒸发溶 剂。然后将残余物溶解于乙醇(100mL)中且添加对-甲苯磺酸吡锭(50mg)且将混合 物在回流下加热1小时。将混合物冷却，倾入水中，用乙酸乙酯萃取且经无水硫酸镁干 燥，过滤且在减压下浓缩。将所得固体用5％乙酸乙酯/己烷湿磨以得到6.0g(83％)7- 氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 152，[M+H]+)。
步骤4：将7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(7.3g，48mmol)和氯化锂(6.67g，158mmol) 溶解于四氢呋喃(200mL)中。将溶液冷却到-78℃且经15分钟的时间缓慢添加正丁基 锂(40mL，100mmol)。-78℃下20分钟后，添加甲基碘(6mL，96mmol)且使混合 物温至室温。24小时后，将混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁 干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物经百奥替吉(Biotage)色谱(弗莱士40i(FlasH40i)， 二氧化硅，10％然后20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到4.1g(48％)7-氟-3，3-二甲基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 180[(M+H]+)。
步骤5：将7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(2.12g，12mmol)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(12mL)中且经15分钟以数份添加氢化钠(0.92g，24mmol，于矿物油 中的60wt％悬浮液)且将混合物再搅拌30分钟。在独立的烧瓶中，将[(2R，3R)-3-(3，5- 二氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(4.76g，25.6mmol，来自实例61步骤3)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(12mL)中且添加异丙醇钛(7.0mL，25.6mmol)且将混合物搅拌30 分钟。然后将异丙醇钛/环氧化物溶液逐滴添加到羟吲哚钠盐溶液中且将混合物在室温下 搅拌24小时。然后小心地将混合物用2N盐酸水溶液中止且用200mL 2N盐酸水溶液 稀释(使用盐酸本质上是防止钛盐沉淀和随后乳化)。将混合物用乙酸乙酯萃取且然后 将有机层组合，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗 产物经伊斯科(Isco)色谱(瑞迪赛普(Redisep)，二氧化硅，梯度为20％到100％于己 烷中的乙酸乙酯)纯化以得到4.0g(91％)呈粘性油状的7-氟-1-[(1S，2S)-1-(3，5-二氟苯 基)-2，3-二羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
步骤6：将7-氟-1-[(1S，2S)-1-(3，5-二氟苯基)-2，3-二羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(2.3g，6.3mmol)溶解于吡啶(15mL)中且添加对-甲苯磺酰氯(1.3g， 6.9mmol)且将混合物搅拌4小时。然后将反应混合物用乙醚稀释且用水、2N盐酸水 溶液、饱和硫酸铜、2N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干 燥，过滤且在减压下浓缩。立即将粗产物溶解于甲胺溶液(8.0M于甲醇中，30mL)中 且搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩且经色谱(二氧化硅，5％于氯仿中的经氨饱和 的甲醇)以得到呈无色油状的1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)-丙基]-7- 氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.14g)。将游离碱溶解于乙醚(10mL)中且用 氯化氢溶液(1.0M于乙醚中，0.36mL，1.0当量)处理。收集白色沉淀且将其在真空 下干燥，然后溶解于10mL水中且冻干以得到110mg(经三步，4％)1-[(1S，2R)-1-(3，5- 二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1.3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。 HRMS：C20H21F3N2O2+H+的计算值为379.16279；实验值为(ESI，[M+H]+)，379.1642。
实例63：5，7-二氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐

步骤1：将5，7-二氟羟吲哚(以类似于实例62步骤1-4的方式使用2，4，6-三氟硝基 苯代替2，6-二氟硝基苯制备)(0.64g，3.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)且 经15分钟以数份添加氢化钠(0.24g，6.4mmol，于矿物油中的60wt％悬浮液)且将混 合物再搅拌30分钟。在独立的烧瓶中，将[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(1.08 g，6.4mmol，来自实例25步骤3)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中且添加异丙醇 钛(1.89mL，6.4mmol)且将混合物搅拌30分钟。然后将异丙醇钛/环氧化物溶液逐滴 添加到羟吲哚钠盐溶液中，且将混合物在室温下搅拌24小时。然后小心地将混合物用2 N盐酸水溶液中止且用200mL 2N盐酸水溶液稀释(使用盐酸本质上是防止钛盐沉淀和 随后乳化)。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层组合，用水和饱和盐水洗涤，经无水 硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经伊斯科(Isco)色谱(瑞迪赛普(Redisep)， 二氧化硅，梯度为20％到100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到1.02g(87％)呈粘性 油状的5，7-二氟-1-[(1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮。MS(ES)m/z 365.12(M+)。
步骤2：将5，7-二氟-1-[(1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(1.01g，2.76mmol)溶解于吡啶(5mL)中且添加对-甲苯磺酰氯(570 mg，3.0mmol)且将混合物搅拌4小时。然后将反应混合物用乙醚稀释且用水、2N盐 酸水溶液、饱和硫酸铜、2N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸 镁干燥，过滤且在减压下浓缩。立即将粗产物溶解于甲胺溶液(8.0M于甲醇中，30mL) 中且搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩且经色谱(二氧化硅，5％于氯仿中的经氨饱 和的甲醇)以得到呈无色油状的5，7-二氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基) 丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将游离碱溶解于乙醚(10mL)中且用氯化氢 溶液(1.0M于乙醚中，0.74mL，1.1当量)处理。收集白色沉淀且将其在真空下干燥， 然后溶解于10mL水中且冻干以得到305mg(经三步，26％)5，7-二氟-1-[(1S，2R)-1-(3- 氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)-丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES) m/z 379(M+H+)。
实例64：1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮盐酸盐

步骤1：将羟吲哚(20.0g，0.15mol)和氯化锂(21.0g，0.49mol)悬浮于四氢呋 喃(400mL)中且将混合物冷却到-78℃。缓慢添加正丁基锂(120.0mL，0.30mol，2.5M 于己烷中)且将混合物搅拌20分钟，然后添加碘甲烷(18.7mL，0.30mol)。将混合物 温至25℃，搅拌整夜且然后用饱和氯化铵水溶液中止且用乙醚稀释。将有机层用水和盐 水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。。经快速色谱(0-20％己烷/乙酸乙酯-己 烷)纯化得到10.0g(41％)呈黄色固体状的3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 162([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例27步骤2的方式，由3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和 [(2R，3R)-3-(3，5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例61步骤3)制备1-[(1S，2S)-1-(3，5- 二氟苯基)-2，3-二羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 348 ([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例27步骤3的方式，由1-[(1S，2S)-1-(3，5-二氟苯基)-2，3-二羟基 丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备呈绿色油状的1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯 基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将游离碱经逆相HPLC (菲罗门简迷离(Phenomenex Gemini)，19×150mm，具有0.05％氢氧化铵的60％甲醇 -40％水)纯化。将纯游离碱在减压下浓缩且溶解于乙醚中。添加氯化氢溶液(1.0M于 乙醚中，1.2当量)且收集白色沉淀且将其在真空下干燥以得到36mg(经两步，产率为 5％)1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮盐酸盐。MS(ESI)m/z 361([M+H]+)。HRMS：C20H22F2N2O2+H+的计算值为 361.17221；实验值为(ESI，[M+H]+)，361.1721。
实例65：1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐

将(1S，2R)-1-(5-苯甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇(实例1，0.12g， 0.3mmol)溶解于甲醇(20mL)中且用10％钯/碳处理。在52psi氢下，将反应混合物 在巴尔(Parr)震荡器上放置15小时。然后将反应混合物经硅藻土(Celite)垫过滤且 将滤液在减压下浓缩。将粗产物经百奥替吉赫瑞恩(Biotage Horizon)(弗莱士25S (FlasH 25S)，二氧化硅，梯度从30％到100％于10％甲醇-二氯甲烷/二氯甲烷中的0.9％ 氢氧化铵)纯化以得到呈预期产物的游离碱形式的白色固体。将游离碱溶解于最小量的 乙醇中且用氯化氢溶液(1.0M于乙醚中)处理直到溶液的pH＝3，接着用乙醚处理。 然后通过添加最小量的乙酸乙酯使产物结晶以得到呈白色固体状的1-[(1S，2R)-2-羟基 -3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐。HRMS：C18H20N2O2+H+的计算值为 297.15975；实验值为(ESI，[M+H]+)，297.1599。
实例66：1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐

以类似于实例65的方式，由(1S，2R)-1-(5-苯甲氧基-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-(3- 氟苯基)丙-2-醇(实例24)制备呈白色固体状的1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基 氨基)丙基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐。HRMS：C18H19FN2O2+H+的计算值为315.15033；实 验值为(ESI，[M+H]+)，315.1516。
实例67：5′-(苯甲氧基)-1′-(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

步骤1：在室温下，向螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮7(5g，24.8mmol)于三 氟乙酸(19mL)和氯仿(240mL)中的溶液中添加[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(12.8g， 29.8mmol)且将反应混合物搅拌12小时。然后将溶液倾入饱和碳酸氢钠(50mL)中 且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层分离，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓
                                 
7芬瑟姆·阿(Fensome，A.)；米勒·劳·劳(Miller，L L)；乌尔里希·简·沃(Ullrich，J.W.)； 班德·瑞·赫·沃(Bender，R.H.W.)；张鹏(Zhang，P.)；洛贝尔·简·伊(Wrobel，J.E.)；挚力 (Zhi，L)；约翰·特·肯(Jones，T.K.)；马斯查克·肯·比(Marschke，K.B.)；特格累·西·姆 (Tegley，C.M.)，PCT国际中请案2000，第127页，WO2000066556。
缩。将残余物经快速管柱色谱(梯度为10％到80％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到5′- 羟基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 218([M+H]+)。
步骤2：在室温下在氮气下，向5′-羟基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.62g，2.9 mmol)和碳酸钾(1.2g，8.6mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物中添加 苯甲基氯(1mL，8.6mmol)。将所得反应混合物搅拌在室温下搅拌12小时，倾入饱和 氯化钠溶液(50mL)中，且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层分离，经无水硫酸镁 干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经快速管柱色谱(梯度为10％到80％于己烷中的 乙酸乙酯)以得到呈澄清油状的5′-苯甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 308([M+H]+)。
步骤3：向5′-苯甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.37g，1.2mmol)和60％氢 化钠(0.053g，1.3mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的剧烈搅拌混合物中添加 [(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(0.24g，1.69mmol，来自实例1步骤1)和异丙醇 钛(0.48mL，1.6mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液，此溶液是独立制备 且经老化15分钟。在氮气下在室温下，将反应混合物搅拌12小时，倾入3N盐酸水溶 液(100mL)中，且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将组合有机层在减压下浓缩且将残 余物经快速管柱色谱(梯度为20％到80％于己烷中的乙酸乙酯)以得到呈澄清油状的5′- 苯甲氧基-1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′吲哚]2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 458([M+H]+)。
步骤4：将5′-苯甲氧基-1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′吲 哚]2′(1′H)-酮(0.38g，0.83mmol)于无水吡啶(3mL)中的溶液用对-甲苯磺酰氯(0.24 g，1.3mmol)处理。12小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释且将有机相用 1N盐酸水溶液(25mL)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤。将有机层 分离，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到澄清油状物，将其溶解于甲醇(10mL) 中且用过量甲胺(33重量％于无水乙醇中，5mL)处理。在密封管中在室温下，将反应 溶液搅拌12小时，倾入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)中，用乙酸乙酯(25mL)萃取， 经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将残余物经快速管柱色谱(梯度为0到80％ 于二氯甲烷中的甲醇)以得到呈澄清油状的5′-苯甲氧基-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨 基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′吲哚]2′(1′H)-酮。将油状物溶解于乙醇(2-3mL)中且用 氯化氢溶液(1.0M于乙醚中，1.1当量)处理。移除乙醇以得到呈非晶形固体状的5′- 苯甲氧基-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′吲哚]2′(1′H)-酮盐 酸盐。MS(ES)m/z 471([M+H]+)。
实例68：5-苯甲氧基-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐

以类似于实例1步骤1的方式，由3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备5-羟基-3，3- 二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)m/z 178([M+H]+)。
以类似于实例1步骤2的方式，由5-羟基-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备5- 苯甲氧基-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)m/z 268([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由5-苯甲氧基-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和 [(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇制备1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5-苯甲氧基 -3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)m/z 418([M+H]+)。
以类似于实例1步骤4的方式，由1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5-苯甲氧基-3，3- 二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备5-苯甲氧基-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙 基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 431([M+H]+)。
实例69：1-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐

步骤1：向2，6-二氟硝基苯(5.0g，31.44mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL) 中的溶液中添加碳酸钾(4.41g，32mmol)和丙二酸二甲酯(3.6mL，31.44mmol)。将 反应混合物加热到65℃且搅拌24小时。冷却到室温后，将混合物用稀盐酸水溶液中和 且用乙醚萃取。将醚层经无水硫酸镁干燥且在减压下浓缩。从5％乙酸乙酯/己烷中结晶 得到4.6g(54％)2-(6-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯。MS(ESI)m/z 272[M+H]+)。
步骤2：将于6N盐酸水溶液(200mL)中的2-(6-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯(12 g，44mmol)在回流下加热4小时。将混合物冷却，用250mL水稀释且用乙醚萃取。 将醚层经无水硫酸镁干燥，且在减压下浓缩。从5％乙酸乙酯/己烷中结晶得到7.6g(54％) (6-氟-2-硝基-苯基)-乙酸。MS(ESI)m/z 200([M+H]+)。
步骤3：在50psi下，使(6-氟-2-硝基-苯基)-乙酸(9.6g，48mmol)和10％钯/碳(1.3 g)于乙酸(100mL)中的混合物氢化24小时。通过经硅藻土过滤移除催化剂且蒸发溶 剂。然后将残余物溶解于乙醇(100mL)中且添加对-甲苯磺酸吡锭(50mg)且将混合 物在回流下加热1小时。将混合物冷却，倾入水中，用乙酸乙酯萃取且将有机萃取物经 无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。将固体用5％乙酸乙酯/己烷湿磨以得到6.0g (83％)7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 152，[M+H]+)。
步骤4：将7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(7.3g，48mmol)和氯化锂(6.67g，158mmol) 溶解于四氢呋喃(200mL)中。将溶液冷却到-78℃且经15分钟的时间缓慢添加正丁基 锂(40mL，100mmol)。-78℃下20分钟后，添加甲基碘(6mL，96mmol)且使混合 物温至室温。24小时后，将混合物倾入水中且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁 干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经百奥替吉(Biotage)色谱(弗莱士40i(FlasH40i)， 二氧化硅，10％然后20％乙酸乙酯/己烷)纯化得到4.1g(48％)7-氟-3，3-二甲基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 180，[M+H]+)。
步骤5：将7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.09g，0.50mmol)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(1.0mL)中且添加氢化钠(0.029g，0.75mmol，于矿物油中的60wt％ 悬浮液)且将混合物再搅拌30分钟。在独立的烧瓶中，将[(2R，3R)-3-(3-氯苯基)环氧乙 烷-2-基]甲醇(0.184g，1.0mmol，以类似于实例1步骤1的方法制备)溶解于N，N-二 甲基甲酰胺(1mL)中且添加异丙醇钛(0.15mL，0.50mmol)且将混合物搅拌30分钟。 然后将异丙醇钛/环氧化物溶液逐滴添加到羟吲哚钠盐溶液中且将混合物在室温下搅拌 24小时。然后小心地将混合物用2N盐酸水溶液中止且用50mL 2N盐酸水溶液稀释(使 用盐酸本质上是防止钛盐沉淀和随后乳化)。将混合物用乙酸乙酯萃取且然后将有机层 组合，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经伊 斯科(Isco)色谱(瑞迪赛普(Redisep)，二氧化硅，梯度为20％到100％于己烷中的乙 酸乙酯)纯化以得到0.155g(85％)呈粘性油状的7-氟-1-[(1S，2S)-1-(3-氯苯基)-2，3-二羟 基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
步骤6：将7-氟-1-[(1S，2S)-1-(3-氯苯基)-2，3-二羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮(145mg，0.4mmol)溶解于吡啶(2mL)中且添加甲苯磺酰氯(76mg，0.4 mmol)。将混合物搅拌4小时，然后将混合物用乙醚稀释且用水、2N盐酸水溶液、饱 和硫酸铜、2N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤 且在减压下浓缩。立即将粗产物溶解于甲胺溶液(8.0M于甲醇中，30mL)中且搅拌 16小时。将混合物在减压下浓缩且经色谱(二氧化硅，5％于氯仿中的经氨饱和的甲醇) 以得到44mg呈无色油状的1-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3- 二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将游离碱溶解于乙醚(5mL)中且用氯化氢溶液(1.0M 于乙醚中，0.12mL，1.0当量)处理。收集白色沉淀且将其在真空下干燥以得到38mg (经三步，24％)1-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。
210-370nm下，HPLC纯度为100％，7.8min；艾克斯特拉(Xterra)RP18，3.5μ， 150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸，缓冲液，Ph＝3.5/MeCN+MeOH) 历时10分钟，保持4分钟。
MS(ES)m/z 377.1；([M+H]+)。
实例70：(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐

步骤1：在室温下，向NaH(60％于矿物油中，3.0g，75.7mmol)于无水四氢呋喃 (460mL)中的悬浮液中添加膦基乙酸三乙酯(16.97g，75.7mmol)。搅拌1小时后， 逐滴添加于四氢呋喃(20mL)中的3-氯-5-氟苯甲醛(10.0g，63.07mmol)。将反应搅 拌12小时，用水(30mL)中止且浓缩。然后将粗残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐 水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到6g(96％)呈白色固体状的(2E)-3-(3- 氯-5-氟苯基)丙烯酸乙酯。HRMS：C11H10ClFO2的计算值为228.0353；实验值为(EI，[M+]， 228.0340。
步骤2：在氮气下在-78℃下，通过加料漏斗向(2E)-3-(3-氯-5-氟苯基)丙烯酸乙酯 (13.76g，228.65mmol)于无水二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加二异丁基氢化 铝(纯，21.7mL，120mmol，2当量)。将反应混合物再搅拌30分钟，然后用甲醇(75 mL)缓慢中止。温至室温后，将混合物用饱和酒石酸钠/酒石酸钾水溶液(75mL)处理 且搅拌30分钟。添加乙酸乙酯且将有机层依次用1N盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶 液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗油状物经硅胶(0-50％乙酸 乙酯∶己烷)纯化以得到7.30g(65％)呈无色油状的(2E)-3-(3-氯-5-氟苯基)丙-2-烯-1-醇。 MS(ESI)m/z 168.9([M+H-H2O]+)。
步骤3：以类似于实例25步骤3的方式，由(2E)-3-(3-氯-5-氟苯基)丙-2-烯-1-醇制备 [(2R，3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇。MS(ESI)m/z 244([M+CH3CN+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤3的方式，由吲哚啉和[(2R，3R)-3-(3-氯-5-氟苯基)环氧 乙烷-2-基]甲醇制备(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。 MS(ES)m/z 322.0([M+H]+)。
步骤5：以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(2，3-二氢-1H- 吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。 MS(ES)m/z 320.0([M+H]+)。
步骤6：以类似于实例69步骤6的方式，由(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(1H-吲哚-1- 基)丙烷-1，2-二醇和甲胺制备(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙 -2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 333([M+H]+)。
实例71：3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}-4-甲 基苯甲酰胺盐酸盐

步骤1：将5-氨基吲哚(1.32g，10mmol)、1-羟基苯并三唑(1.49g，11mmol)和 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(2.11g，11mmol)的混合物溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(30mL)中。向其中添加3-氯-4-甲基苯甲酸(1.71g，10mmol)且将反 应混合物搅拌2小时直到反应完成。然后将混合物在水与二氯甲烷溶液之间分溶。将有 机层分离且将水层用二氯甲烷萃取数次。将组合萃取物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠 干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物经百奥替吉赫瑞恩(Biotage Horizon)(弗莱士 40M(FlasH 40M)，二氧化硅，梯度从0％乙酸乙酯/己烷到70％乙酸乙酯/己烷)纯化 以得到以得到呈浅棕褐色固体状的3-氯-N-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺。MS(ESI) m/z 284.9([M+H]+)。
以类似于实例1步骤2的方式，由3-氯-N-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基苯甲酰胺制备呈浅 棕褐色固体状的3-氯-N-(吲哚啉-5-基)-4-甲基苯甲酰胺。MS(ESI)m/z 286.9([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由3-氯-N-(吲哚啉-5-基)-4-甲基苯甲酰胺制备呈白 色绒毛固体状的3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚啉-5-基}-4-甲基苯甲酰 胺。MS(ESI)m/z 437([M+H]+)。
以类似于实例1步骤4的方式，由3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚 啉-5-基}-4-甲基苯甲酰胺制备呈油状的3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-1H- 吲哚-5-基}-4-甲基苯甲酰胺。MS(ESI)m/z 435.1([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-1H- 吲哚-5-基}-4-甲基苯甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯-4-甲基苯甲酰 胺基)-1H-吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 589([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯-4-甲基苯甲酰胺 基)-1H-吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2 N溶液)制备呈棕褐色固 体状的3-氯-N-(1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}-4-甲基苯甲 酰胺盐酸盐。MS(ESI)m/z 448([M+H]+)；在210-370nm处HPLC纯度为100％，8.9min； 艾克斯特拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨， 甲酸，缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C26H26ClN3O2 +H+的计算值为448.17863；实验值为(ESI，[M+H]+)，448.1692。
实例72：3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5- 基}苯甲酰胺盐酸盐

步骤1：以类似于实例71步骤1的方式，由5-氨基吲哚和3-氯苯甲酸制备呈深棕 褐色固体状的3-氯-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。MS(ESI)m/z 270.9([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例1步骤2的方式，由3-氯-N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺制备呈 浅棕褐色固体状的3-氯-N-(吲哚啉-5-基)苯甲酰胺。MS(ESI)m/z 272.9([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例1步骤3的方式，由3-氯-N-(吲哚啉-5-基)苯甲酰胺制备呈浅 黄色固体状的3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚啉-5-基}苯甲酰胺。MS (ESI)m/z 423([M+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤5的方式，由3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙 基]吲哚啉-5-基}苯甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯甲酰胺基)吲哚 啉-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 578([M+H]+)。
步骤5：以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯甲酰胺 基)吲哚啉-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2N溶液)制备呈浅黄色固体 状的3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}苯甲 酰胺盐酸盐。MS(ES)m/z 436.1([M+H]+)；在210-370nm处HPLC纯度为100％，8.3min； 艾克斯特拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨， 甲酸，缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H26ClN3O2 +H+的计算值为436.17863；实验值为(ESI，[M+H]+)，434.1618。
实例73：3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰 胺盐酸盐

以类似于实例1步骤4的方式，由3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚 啉-5-基}苯甲酰胺(来自实例72步骤3)制备呈油状的3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1- 苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺。MS(ES)m/z 421.1([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由3-氯-N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-1H- 吲哚-5-基}苯甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯甲酰胺基)-1H-吲哚 -1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 576([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯甲酰胺基)-1H- 吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2N溶液)制备呈白色固体状的3- 氯-N-(1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺盐酸盐。MS (ES)m/z 434.1([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为100％，8.4min；艾克斯特拉(Xterra) RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸，缓冲液，Ph＝ 3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H24ClN3O2+H+的计算值为 434.16298；实验值为(ESI，[M+H]+)，434.1617。
实例74：N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基} 苯甲酰胺盐酸盐

步骤1：以类似于实例71步骤1的方式，由5-氨基吲哚和苯甲酸制备呈浅棕褐色固 体状的N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺。MS(ESI)m/z 237([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例1步骤2的方式，由N-(1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺制备呈浅棕 褐色固体状的N-(吲哚啉-5-基)苯甲酰胺。MS(ESI)m/z 239.0([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例1步骤3的方式，由N-(吲哚啉-5-基)苯甲酰胺制备呈浅黄色 固体状的N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚啉-5-基}苯甲酰胺。MS(ESI)m/z 389.1([M+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤5的方式，由N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基] 吲哚啉-5-基}苯甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-苯甲酰胺基吲哚啉-1- 基}-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 543([M+H]+)。
步骤5：以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-苯甲酰胺基吲 哚啉-1-基)-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2N溶液)制备呈浅棕褐色固体状 的N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(′甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)苯甲酰胺盐 酸盐。MS(ES)m/z 402.1([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为96.8％，7.3min；艾克 斯特拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲 酸，缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H27N3O2+ H+的计算值为402.21760；实验值为(ESI，[M+H]+)，402.212。
实例75：N-{1-[((1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺 盐酸盐

以类似于实例1步骤4的方式，由N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚啉-5- 基}苯甲酰胺(来自实例74步骤3)制备呈油状的N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙 基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺。MS(ES)m/z 387.1([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5- 基}苯甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-苯甲酰胺基-1H-吲哚-1-基)-2-羟基 -3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 541([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲酰胺基-1H-吲哚 -1-基)-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2N溶液)制备呈灰白色固体状的 N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺盐酸盐。MS(ES) m/z 400.1([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为100％，7.4min；艾克斯特拉(Xterra) RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸，缓冲液，Ph＝ 3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H25N3O2+H+的计算值为 400.20195；实验值为(ESI，[M+H]+)，400.2034。
实例76：N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基} 环己烷甲酰胺盐酸盐

步骤1：以类似于实例71步骤1的方式，由5-氨基吲哚和环己烷甲酸制备呈油状的 N-(1H-吲哚-5-基)环己烷甲酰胺。MS(ESI)m/z 243.0([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例1步骤2的方式，由N-(1H-吲哚-5-基)环己烷甲酰胺制备呈 油状的N-(吲哚啉-5-基)环己烷甲酰胺。MS(ESI)m/z 245([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例1步骤3的方式，由N-(吲哚啉-5-基)环己烷甲酰胺制备呈白 色固体状的N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚啉-5-基}环己烷甲酰胺。MS(ESI) m/z 395.1([M+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤5的方式，由N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基] 吲哚啉-5-基}环己烷甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(环己烷甲酰胺基)吲 哚啉-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 547([M+H]+)。
步骤5：以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-[环己烷甲酰 胺基)吲哚啉-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2N溶液)制备呈灰白色固 体状的N-(1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}环己烷甲 酰胺盐酸盐。MS(ES)m/z 408.2([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为100％，7.9min； 艾克斯特拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨， 甲酸，缓冲液，Ph＝3.5/CAN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例77：N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基)环己烷甲酰 胺盐酸盐

以类似于实例1步骤4的方式，由N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚啉-5- 基}环己烷甲酰胺(来自实例76步骤3)制备呈油状的N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基 丙基]-1H-吲哚-5-基}环己烷甲酰胺。MS(ES)m/z 393.1([M+H]+)。
以类似于实例1步骤5的方式，由N-{1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5- 基}环己烷甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(环己烷甲酰胺基)-1H-吲哚-1- 基]-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS (ESI) m/z 547([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(环己烷甲酰胺基)-1H- 吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2N溶液)制备呈灰白色固体状的 N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-基)环己烷甲酰胺盐酸盐。MS (ES)m/z 406.1([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为100％，8.0min；艾克斯特拉(Xterra) RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸，缓冲液，Ph＝ 3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H31N3O2+H+的计算值为 406.24890；实验值为(ESI，[M+H]+)，406.2492。
实例78：N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]吲哚啉-5-甲酰胺 盐酸盐

步骤1：以类似于实例71步骤1的方式，由1H-吲哚-5-甲酸和3-氯苯胺制备呈油状 棕褐色固体状的N-(3-氯苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺。MS(ESI)m/z 270.9([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例1步骤2的方式，由N-(3-氯苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺制备呈 浅棕褐色固体状的N-(3-氯苯基)吲哚啉-5-甲酰胺。MS(ESI)m/z 272.9([M+H]+)。
步骤3：以类似于实例1步骤3的方式，由N-(3-氯苯基)吲哚啉-5-甲酰胺制备呈白 色固体状的N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]吲哚啉-5-甲酰胺。MS(ESI) m/z 423([M+H]+)。
步骤4：以类似于实例1步骤5的方式，由N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1- 苯基丙基]吲哚啉-5-甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯基氨基甲酰 基)吲哚啉-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 577([M+H]+)。
步骤5：以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯基氨基 甲酰基)吲哚啉-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2 N溶液)制备呈浅黄色 固体状的N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]吲哚啉-5-甲酰胺盐 酸盐。MS(ES)m/z 436.1([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为100％，8.6min；艾克斯 特拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸， 缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H26ClN3O2+H+ 的计算值为436.17863；实验值为(ESI，[M+H]+)，436.1802。
实例79：N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-甲酰 胺盐酸盐

以类似于实例1步骤4的方式，由N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基] 吲哚啉-5-甲酰胺(来自实例78步骤3)制备呈油状的N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2S)-2，3-二羟 基-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-甲酰胺。MS(ESI)m/z 421.1。
以类似于实例1步骤5的方式，由N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙 基]-1H-吲哚-5-甲酰胺制备呈油状的4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯基氨基甲酰 基)-1H-吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯。MS(ESI)m/z 575([M+H]+)。
以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-[5-(3-氯苯基氨基甲酰 基)-1H-吲哚-1-基]-2-羟基-3-苯基丙基酯和甲胺(于甲醇中的2N溶液)制备呈白色固体 状的N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-1H-吲哚-5-甲酰胺盐酸 盐。MS(ES)m/z 434.1([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为100％，8.7min；艾克斯特 拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸， 缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C25H24ClN3O2+H+ 的计算值为434.16298；实验值为(ESI，[M+H]+)，434.1634。
实例80：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(6-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例20步骤1的方式，由4-甲基-3-硝基苯酚制备2-甲基-1-硝基-5-苯氧基 苯。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 2.48(s，3H)，7.10(d，2H)，7.23(t，1H)，7.31(dd，1H)， 7.45(t，2H)，7.52(d，1H)和7.55(m，1H)。
以类似于实例19步骤2的方式，由2-甲基-1-硝基-5-苯氧基苯制备二甲基-[2-(2-硝 基-4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-胺。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 2.88(s，6H)，5.66(d， 1H)，7.05(d，2H)，7.15-7.20(m，2H)，7.32(d，1H)，7.39-7.43(m，3H)，7.71(d，1H)。
以类似于实例19步骤3的方式，由二甲基-[2-(2-硝基-4-苯氧基-苯基)-乙烯基]-胺制 备6-苯氧基-1H-吲哚。MS(ES)m/z 210([M+H]+)。
以类似于实例1步骤2的方式，由6-苯氧基-1H-吲哚制备6-苯氧基吲哚啉。MS(ES) m/z 212([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由6-苯氧基吲哚啉制备(2S，3S)-3-(6-苯氧基-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 362([M+H]+)。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(6-苯氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-苯 基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-(6-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES) m/z 360([M+H]+)。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(6-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷 -1，2-二醇制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(6-苯氧基-1H-吲哚-1-基-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS (ES)m/z 373([M+H]+)；HRMS：C24H24N2O2+H+的计算值为373.19105；实验值为(ESI， [M+H]+)，373.1916。
实例81：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(7-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例20步骤1的方式，由3-甲基-2-硝基苯酚制备2-甲基-1-硝基-6-苯氧基 苯。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 2.34(s，3H)，6.93(d，1H)，7.07(d，2H)，7.22(t，2H) 和7.41-7.49(m，3H)。
以类似于实例19步骤2的方式，由2-甲基-1-硝基-6-苯氧基苯制备二甲基-[2-(2-硝 基-3-苯氧基-苯基)-乙烯基]-胺。1H NMR(400MHz，(CD3)2SO)δ 2.83(s，6H)，4.66(d， 1H)，6.48(d，1H)，7.04(d，2H)，7.19(t，1H)，7.25(t，1H)和7.32-7.43(m，4H)。
以类似于实例19步骤3的方式，由二甲基-[2-(2-硝基-3-苯氧基-苯基)-乙烯基]-胺制 备7-苯氧基-1H-吲哚。MS(ES)m/z 210([M+H]+)。
以类似于实例1步骤2的方式，由7-苯氧基-1H-吲哚制备7-苯氧基吲哚啉。MS(ES) m/z 212([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由7-苯氧基吲哚啉制备(2S，3S)-3-(7-苯氧基-2，3-二氢 -1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 362([M+H]+)。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(7-苯氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-苯 基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-(7-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES) m/z 360([M+H]+)。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(7-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷 -1，2-二醇制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(7-苯氧基-1H-吲哚-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。 MS(ES)m/z 373([M+H]+)；HRMS：C24H24N2O2+H+的计算值为373.19105；实验值为(ESI， [M+H]+)，373.1912。
实例82：(1S，2R)-3-氨基-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

步骤1：以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲 哚-1-基]-3-苯基丙烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-苯基丙烷 -1，2-二醇。MS(ES)m/z 374[(M+H)+]。
步骤2：以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3- 苯基丙烷-1，2-二醇制备4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯 基丙基酯。MS(ES)m/z 528[(M+H)+]。
步骤3：以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H- 吲哚-1-基)-2-羟基-3-苯基丙基酯，用氨于甲醇中的溶液代替甲胺于甲醇中的溶液制备 (1S，2R)-3-氨基-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 373 [(M+H)+]。
实例83：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用乙胺代替甲胺制备(1S，2R)-1-[5-(苯甲 氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 401[(M+H)+]。
实例84：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-(丙基氨基)丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用丙胺代替甲胺制备(1S，2R)-1-{5-(苯甲 氧基)-1H-吲哚-1-基}-1-苯基-3-(丙基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z415[(M+H)+]。
实例85：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用异丙胺代替甲胺制备(1S，2R)-1-[5-(苯 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 415 [(M+H)+]。
实例86：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用N，N-二甲胺代替甲胺制备 (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES) m/z 401[(M+H)+]。
实例87：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-[乙基(甲基)氨基]-1-苯基丙-2-醇 盐酸盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用N-乙基甲基胺代替甲胺制备 (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-[乙基(甲基)氨基]-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS (ES)m/z 415[(M+H)+]。
实例88：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用二乙胺代替甲胺制备(1S，2R)-1-[5-(苯 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二乙基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 429 [(M+H)+]。
实例89：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用吡咯烷代替甲胺制备(1S，2R)-1-[5-(苯 甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-吡咯烷-1-基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 427[(M+H)+]。
实例90：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-哌啶-1-基丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用哌啶代替甲胺制备(1S，2R)-1-[5-(苯甲 氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基-3-哌啶-1-基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 441[(M+H)+]。
实例91：(1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙-2-醇 盐酸盐

以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-3-(5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1- 基)-2-羟基-3-苯基丙基酯(来自实例82步骤2)，用1-甲基哌嗪代替甲胺制备 (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS (ES)m/z 456[(M+H)+]。
实例92：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例5步骤3的方式，由[(2R，3S)-2-羟基-3-(5-羟基-1H-吲哚-1-基)-3-苯基 丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(来自实例5步骤2)，用2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替2-甲 氧基苯甲基氯制备{(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-1-基]丙基} 甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(ES)m/z 488[(M+H)+]。
以类似于实例5步骤4的方式，由{(2R，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(吡啶-2-基甲氧 基)-1H-吲哚-1-基]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(吡 啶-2-基甲氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 388[(M+H)+]。
实例93：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤2的方式，由5-溴吲哚制备5-溴吲哚啉。MS(ES)m/z 198 [(M+H)+]。
以类似于实例1步骤3的方式，由[(2R，3R)-3-苯基环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例1 步骤1)，用5-溴吲哚啉代替5-(苯甲氧基)吲哚啉制备(2S，3S)-3-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ES)m/z 348[(M+H)+]。
以类似于实例1步骤4的方式，由(2S，3S)-3-(5-溴-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙 烷-1，2-二醇制备(2S，3S)-3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 346 [(M+H)+]。
将(2S，3S)-3-(5-溴-1H-吲哚-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(500mg，1.44mmol)、苯乙 炔(d0.930，0.32mL，2.9mmol)、碘化铜(I)(27mg，0.14mmol)、碳酸钾(398mg， 2.9mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(57mg，0.007mmol)于N，N-二 甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用氮气净化30分钟且然后在100℃下加热。15小时后， 将冷却混合物经硅藻土(Celite)过滤且用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯 (120mL)稀释，用水(5×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥， 过滤且在减压下浓缩。将所得深色油状物溶解于二氯甲烷中且预吸附于硅胶(2.5g)上。 伊斯科可比快速成套(ISCO CombiFlash Companion)色谱(40g瑞迪赛普(RediSep) 二氧化硅，40mL/min，30-50％乙酸乙酯/己烷)得到呈棕褐色固体状的(2S，3S)-3-苯基 -3-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基]丙烷-1，2-二醇(452mg，85％)。MS(ES)m/z 368 [(M+H)+]。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基] 丙烷-1，2-二醇制备4-甲基苯磺酸(2S，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基] 丙基酯。MS(ES)m/z 522[(M+H)+]。
以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(苯基乙 炔基)-1H-吲哚-1-基]丙基酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚 -1-基]丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 381[(M+H)+]。
实例94：(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙基-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸 盐

在50psi下，使实例93步骤4的(2S，3S)-3-苯基-3-[5-(苯基乙炔基)-1H-吲哚-1-基]丙 烷-1，2-二醇(1.2g，3.3mmol)于乙酸乙酯(40mL)中的溶液经10％钯/碳(0.24g)氢 化。24小时后，将反应混合物经硅藻土(Celite)过滤且用乙酸乙酯洗涤。将滤液在减 压下浓缩且将溶解于温乙酸乙酯(＜5mL)中且预吸附于硅胶(3g)上。伊斯科可比快 速成套(ISCO CombiFlash Companion)色谱(80g瑞迪赛普(RediSep)二氧化硅，60 mL/min，30-100％乙酸乙酯/己烷)得到呈浅黄色固体状的(2S，3S)-3-苯基-3-[5-(2-苯基乙 基)-1H-吲哚-1-基]丙烷-1，2-二醇(0.96g，80％)。MS(ES)m/z 372[(M+H)+]。
以类似于实例1步骤5的方式，由(2S，3S)-3-苯基-3-[5-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-1-基] 丙烷-1，2-二醇制备4-甲基苯磺酸(2S，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-1-基] 丙基酯。MS(ES)m/z 526[(M+H)+]。
以类似于实例1步骤6的方式，由4-甲基苯磺酸(2S，3S)-2-羟基-3-苯基-3-[5-(2-苯基 乙基)-1H-吲哚-1-基]丙基酯制备(1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-{5-(2-苯基乙基)-1H-吲哚 -1-基]丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 385 [(M+H)+]。
实例95：1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例29步骤2)，用氢氧化铵代替于乙醇溶液中的甲胺制 备1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。 MS(ES)m/z 369.1([M+H]+)；HRMS：C22H25FN2O2+H+的计算值为369.19728；实验值 为(ESI，[M+H]+)，369.1977。
实例96：1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例29步骤2)，用乙胺代替于乙醇溶液中的甲胺制备 1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸 盐。MS(ES)m/z 397.2([M+H]+)；HRMS：C24H29FN2O2+H+的计算值为397.22858；实 验值为(ESI，[M+H]+)，397.2275。
实例97：6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例29步骤2)，用异丙胺代替于乙醇溶液中的甲胺制备 6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸 盐。MS(ES)m/z 411.2([M+H]+)；HRMS：C25H31FN2O2+H+411.24423；实验值为(ESI， [M+H]+)，411.2413。
实例98：6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例29步骤2)，用丙胺代替于乙醇溶液中的甲胺制备6′- 氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。 MS(ES)m/z 411.2([M+H]+)；HRMS：C25H31FN2O2+H+的计算值为411.24423；实验值 为(ESI，[M+H]+)，411.2413。
实例99：1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)- 酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例30步骤2)，用氢氧化铵代替于乙醇溶液中的甲胺制 备1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。 MS(ES)m/z 369.1([M+H]+)；HRMS：C22H25FN2O2+H+的计算值为369.19728；实验值 为(ESI，[M+H]+)，369.1982。
实例100：1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例30步骤2)，用乙胺代替于乙醇溶液中的甲胺制备 1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸 盐。MS(ES)m/z 397.2([M+H]+)；HRMS：C24H29FN2O2+H+的计算值为397.22858；实 验值为(ESI，[M+H]+)，397.229。
实例101：5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例30步骤2)，用异丙基胺代替于乙醇溶液中的甲胺制 备5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐 酸盐。MS(ES)m/z 411.2([M+H]+)；HRMS：C25H31FN2O2+H+的计算值为411.24423； 实验值为(ESI，[M+H]+)，411.2433。
实例102：5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例30步骤2)，用丙基胺代替于乙醇溶液中的甲胺制备 5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸 盐。MS(ES)m/z 411.2；HRMS：C25H31FN2O2+H+的计算值为411.24423；实验值为(ESI， [M+H]+)，411.2438。
实例103：1′-[(1S，2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例30步骤2)，用二甲胺代替于乙醇溶液中的甲胺制备 1′-[(1S，2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸 盐。MS(ES)m/z 397.2([M+H]+)；HRMS：C24H29FN2O2+H+的计算值为397.22858；实 验值为(ESI，[M+H]+)，397.2283。
实例104：5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺[环己 烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例30步骤2)，用吗啉代替于乙醇溶液中的甲胺制备5′- 氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。 MS(ES)m/z 439.1([M+H]+)；HRMS：C26H31FN2O3+H+的计算值为439.23915；实验值 为(ESI，[M+H]+)，439.2392。
实例105：1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由5-甲氧基羟吲哚制备5-甲氧基螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮。
以类似于实例27步骤2的方式，由5′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备 1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-5′-甲氧基螺 [环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5′-甲氧基 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 395.2([M+H]+)；HRMS：C24H30N2O3 +H+的计算值为395.23292；实验值为(ESI，[M+H]+)，395.2313。
实例106：1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-6′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由6-甲氧基羟吲哚制备6′-甲氧基螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮。
以类似于实例27步骤2的方式，由6′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备 1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′-甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-6′-甲氧基螺 [环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-6′-甲氧基 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 395.1([M+H]+)；HRMS：C24H30N2O3 +H+的计算值为395.23292；实验值为(ESI，[M+H]+)，395.2317。
实例107：1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′ 2′-二氢螺[环己烷 -1，3′-吲哚]-5′-甲腈盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由5-氰基-羟吲哚制备2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷 -1，3′-吲哚]-5′-甲腈。MS(ES)m/z 225.0([M-H]-)。
以类似于实例27步骤2的方式，由2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-5′-甲腈制 备1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-5′-甲腈。MS (ES)m/z 377.1([M+H]+)。
以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′- 二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-5′-甲腈制备1 ′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧 代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚1-5′-甲腈盐酸盐。MS(ES)m/z 390.1([M+H]+)；HRMS： C24H27N3O2+H+的计算值为390.21760；实验值为(ESI，[M+H]+)，390.2184。
实例108：1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷 -1，3′-吲哚]-6′-甲腈盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由6-氰基-羟吲哚制备2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷 -1，3′-吲哚]-6′-甲腈。MS(ES)m/z 225.0([M-H]-)。
以类似于实例27步骤2的方式，由2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-甲腈制 备1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-甲腈。MS (ES)m/z 377.1([M+H]+)。
以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-2′-氧代-1′，2′- 二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-甲腈制备1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-氧 代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-甲腈盐酸盐。MS(ES)m/z 390.2([M+H]+)；HRMS： C24H27N3O2+H+的计算值为390.21760；实验值为(ESI，[M+H]+)，390.2186。
实例109：4′，5′-二氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤1的方式，由4，5-二氟-羟吲哚制备4′，5′-二氟螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 238.1([M+H]+)。
以类似于实例27步骤2的方式，由4′，5′-二氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备 1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-4′，5′-二氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES) m/z 388.1([M+H]+)。
以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-2，3-二羟基-1-苯基丙基]-4′，5′-二氟螺 [环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备4′，5′-二氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基] 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 401.2([M+H]+)；HRMS： C23H26F2N2O2+H+的计算值为401.20351；实验值为(ESI，[M+H]+)，401.204。
实例110：7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例62步骤4的方式，由7-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(来自实例62步骤 3)，用1，5-二溴戊烷代替甲基碘制备7′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 220[(M+H)+]。
以类似于实例62步骤5的方式，由7′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，用 [(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例24步骤1)代替[(2R，3R)-3-(3，5-二 氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇制备7′-氟-1′-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基)螺[环己 烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮。MS(ES)m/z 388[(M+H)+]。
以类似于实例62步骤6的方式，由7′-氟-1′-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基) 螺[环己烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮制备7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基] 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。MS(ES)m/z401[(M+H)+]。
实例111：1′-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例27步骤2的方式，由6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(来自实例 29步骤1)和[(2R，3R)-3-(3-氯苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例69步骤5)制备 1′-[(1S，2S)-1-(3-氯苯基)-2，3-二羟基丙基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES) m/z 403.9([M+H]+)。
以类似于实例27步骤3的方式，由1′-[(1S，2S)-1-(3-氯苯基)-2，3-二羟基丙基]-6′-氟 螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮制备1′-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙 基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 417.1([M+H]+)；HRMS： C23H26ClFN2O2+H+的计算值为417.17396；实验值为(ESI，[M+H]+)，417.1739。
实例112：1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐

将7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.52g，3.0mmol，来自实例69步骤4) 溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中且经15分钟以数份添加氢化钠(0.17g，4.4mmol， 于矿物油中的60wt％悬浮液)且将混合物再搅拌30分钟。在独立的烧瓶中，将 [(2R，3R)-3-(3-氟-5-氯苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(1.2g，5.9mmol，来自实例70步骤3) 溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中且添加异丙醇钛(1.76mL，5.9mmol)且将混合 物搅拌30分钟。然后将异丙醇钛/环氧化物溶液逐滴添加到羟吲哚钠盐溶液中且将混合 物在室温下搅拌24小时。然后小心地将混合物用2N盐酸水溶液中止且用200mL 2N 盐酸水溶液稀释(使用盐酸本质上是防止钛盐沉淀和随后乳化)。将混合物用乙酸乙酯 萃取且然后将有机层组合，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下 浓缩。将粗产物经伊斯科(Isco)色谱(瑞迪赛普(Redisep)，二氧化硅，梯度为20％ 到100％于己烷中的乙酸乙酯)纯化以得到1.01g纯度为82％的呈粘性油状的 1-[(1S，2S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-2，3-二羟基丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。 MS(ES)m/z 382.0([M+H]+)。
将1-[(1S，2S)-1-(3-氯-5-氟苯基)-2，3-二羟基丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮(1.0g，2.6mmol)溶解于吡啶(3mL)中且添加对-甲苯磺酰氯(0.55g，2.9mmol) 且将混合物搅拌4小时。然后将反应混合物用乙醚稀释且用水、2N盐酸水溶液、饱和 硫酸铜、2N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤且 在减压下浓缩。立即将粗产物溶解于甲胺溶液(8.0M于甲醇中，20mL)中且搅拌16 小时。将混合物在减压下浓缩且经色谱(二氧化硅，5％于氯仿中的经氨饱和的甲醇)以 得到呈无色油状的1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲 基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.098g)。将游离碱溶解于甲醇(10mL)中且用氯化氢溶液 (1.0M于乙醚中，1.0当量)处理。将混合物在真空下浓缩，然后溶解于10mL水中且 冻干以得到87mg 1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲 基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 395.0([M+H]+)。210-370nm下HPLC纯 度为100.0％，8.3min；艾克斯特拉(Xterra)RP18，3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min， 85/15-5/95(氨，甲酸，缓冲液，Ph＝3.5/ACN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。
实例113：(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2- 醇盐酸盐

以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)丙烷-1，2-二醇(来自实例70步骤4)制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯 基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。HRMS：C18H20ClFN2O+H+ 的计算值为335.1321；实验值为(ESI，[M+H]+)，335.1318。
实例114：(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1- 基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例52步骤2的方式，由7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(来自 实例69步骤4)制备呈白色粉末状的7-氟-3，3-二甲基吲哚啉。MS(ES)m/z 166.1([M+H]+)； HRMS：C10H12FN+H+的计算值为166.1032；实验值为(ESI，[M+H]+)，166.1040。
以类似于实例1步骤3的方式，由7-氟-3，3-二甲基吲哚啉和[(2R，3R)-3-(3-氯-5-氟苯 基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例70步骤3)制备呈琥珀色胶状的(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟 苯基)-3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 368.1([M+H]+)；HRMS：C19H20ClF2NO2+H+的计算值为368.1223；实验值为(ESI， [M+H]+)，368.1234。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇制备呈象牙色固体状的(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(7- 氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 381.1([M+H]+)；HRMS：C20H23ClF2N2O+H+的计算值为381.1540；实验值为(ESI， [M+H]+)，381.1533。
实例115：(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基 氨基)丙-2-醇盐酸盐

以类似于实例1步骤3的方式，由3，3-二甲基吲哚啉和[(2R，3R)-3-(3-氯-5-氟苯基) 环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例70步骤3)制备呈浅棕色胶状的(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯 基)-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 350.0([M+H]+)； HRMS：C19H21ClFNO2+H+的计算值为350.1318；实验值为(ESI，[M+H]+)，350.1293。
以类似于实例25步骤5的方式，由(2S，3S)-3-(3-氯-5-氟苯基)-3-(3，3-二甲基-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基)丙烷-1，2-二醇制备呈白色粉末状的(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3，3-二 甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 363.1([M+H]+)； HRMS：C20H24ClFN2O+H+的计算值为363.1634；实验值为(ESI，[M+H]+)，363.1622。
实例116：7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环丁烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例62步骤4的方式，由7-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(来自实例62步骤 3)，用1，3-二溴丙烷代替甲基碘制备7′-氟螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 192[(M+H)+]。
以类似于实例62步骤5的方式，由7′-氟螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，用 [(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例24步骤1)代替[(2R，3R)-3-(3，5-二 氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇，制备7′-氟-1′-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基)螺[环丁 烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮。MS(ES)m/z 360[(M+H)+]。
以类似于实例62步骤6的方式，由7′-氟-1′-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基) 螺[环丁烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮制备7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基] 螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。MS (ES)m/z 373[(M+H)+]。
实例117：7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]螺[环戊烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐

以类似于实例62步骤4的方式，由7-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(来自实例62步骤 3)，用1，4-二溴丁烷代替甲基碘制备7′-氟螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。MS(ES)m/z 206[(M+H)+]。
以类似于实例62步骤5的方式，由7′-氟螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，用 [(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例24步骤1)代替[(2R，3R)-3-(3，5-二 氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇，制备7′-氟-1′-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基)螺[环戊 烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮。MS(ES)m/z 374[(M+H)+]。
以类似于实例62步骤6的方式，由7′-氟-1′-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基) 螺[环戊烷-1，3′-吲哚啉]-2′-酮制备7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基] 螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 387[(M+H)+]。
实例118：6-氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐

在2℃下，向氢化钠(60％于油中，14g，350mmol)于二甲亚砜(300mL)中的 己烷洗涤(2×)悬浮液中逐滴添加丙二酸二甲酯(46g，350mmol)。将反应混合物在 100℃下加热45分钟，然后冷却到23℃且添加2，5-二氟硝基苯(25g，160mmol)。将 混合物在23℃下搅拌30分钟，然后在100℃下加热1小时。将冷却混合物倾入饱和氯 化铵水溶液(1.2L)、乙酸乙酯(250mL)和己烷(250mL)的混合物中。将有机相分 离且用饱和氯化铵水溶液(500mL)、水(3×500mL)和饱和盐水(500mL)洗涤，且 经无水硫酸镁干燥。在减压下浓缩得到油状黄色固体(47g)，将其从20％乙酸乙酯-己 烷(约300mL)中再结晶以得到呈有光泽棱晶状的(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(35 g，81％)。MS(ES)m/z 270[(M-H)-]。
将(4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(5.0g，18mmol)、氯化锂(1.6g，38mmol) 和(0.33g，18mmol)组合于二甲亚砜(100mL)中且在100℃下加热。21小时后，将 冷却溶液倾入饱和盐水(200mL)与乙酸乙酯(200mL)的搅拌混合物中。将各相分离 且将水相用乙酸乙酯(200mL)萃取。将组合有机萃取物用饱和盐水(2×200mL)洗 涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到深色油状物(4.0g)，将其溶解于 二氯甲烷咀预吸附于硅胶(10g)上。快速管柱色谱(二氧化硅190g，5％、10％、20％ 乙酸乙酯/己烷)得到呈黄色油状的(4-氟-2-硝基苯基)乙酸甲酯(2.1g，54％)。MS(ES)m/z 212[(M-H)-]。
将(4-氟-2-硝基苯基)乙酸甲酯(7.1g，33mmol)和铁粉(7.4g，130mmol)组合 于冰乙酸(65mL)中且在100℃下加热。2小时后，将冷却混合物在减压下浓缩。将残 余物溶解于热乙酸乙酯(100mL)中，经硅藻土(Celite)过滤且用热乙酸乙酯(100mL) 洗涤。将滤液用1N盐酸水溶液(3×100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫 酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩以得到棕色固体。用5％乙酸乙酯-己烷(100mL)湿磨 得到呈棕褐色固体状的6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(4.8g，96％)。MS(ES)m/z 150 [(M-H)-]。
以类似于实例62步骤4的方式，由6-氟-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备6-氟-3，3-二甲 基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)m/z 180[(M+H)+]。
以类似于实例62步骤5的方式，由6-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，用 [(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例24步骤1)代替[(2R，3R)-3-(3，5-二 氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇，制备6-氟-1-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基)-3，3-二甲 基吲哚啉-2-酮。MS(ES)m/z 348[(M+H)+]。
在23℃下，将6-氟-1-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基)-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮 (0.32g，0.92mmol)于四氢呋喃(4.5mL)中的溶液用三苯基膦(0.30g，1.1mmol) 处理。当已形成溶液时，添加N-氯丁二酰亚胺(0.15g，1.1mmol)。再过1小时后，将 反应溶液在真空下浓缩到小体积且预吸附于硅胶(1g)上。伊斯科可比快速成套(ISCO CombiFlash Companion)色谱(12g瑞迪赛普(RediSep)二氧化硅，30mL/min，0-30％ 乙酸乙酯/己烷)得到呈澄清几乎无色油状的1-((1S，2S)-3-氯-1-(3-氟苯基)-2-羟基丙基)-6- 氟-3，3-二甲基吲哚啉-2-酮(0.12g，35％)。MS(ES)m/z 366[(M+H)+]。
以类似于实例1步骤6的方式，由1-((1S，2S)-3-氯-1-(3-氟苯基)-2-羟基丙基)-6-氟-3，3- 二甲基吲哚啉-2-酮制备6-氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3，3-二甲 基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 361[(M+H)+]。
实例119：(1S，2R)-1-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸 盐

以类似于实例1步骤2的方式，由7-氟吲哚制备呈澄清液体状的7-氟吲哚啉。MS (ESI)m/z 138([M+H]+)。
以类似于实例1步骤3的方式，由7-氟吲哚啉制备呈白色固体状的(2S，3S)-3-(7-氟 吲哚啉-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇。MS(ESI)m/z 288.1([M+H]+)。
将(2S，3S)-3-(7-氟吲哚啉-1-基)-3-苯基丙烷-1，2-二醇(1.09g，3.8mmol)和三苯基膦 (1.49g，5.7mmol)的混合物溶解于四氢呋喃(30mL)中。向其中添加N-氯丁二酰亚 胺(0.76g，5.7mmol)且将反应混合物在室温下进一步搅拌30分钟。然后将混合物在 减压下浓缩且将残余物经百奥替吉赫瑞恩(Biotage Horizon)(弗莱士40M(FlasH 40 M)，二氧化硅，梯度从0％乙酸乙酯/己烷到40％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到呈澄清油 状的(1S，2S)-3-氯-1-(7-氟吲哚啉-1-基)-1-苯基丙-2-醇。MS(ESI)m/z 306([M+H]+)。
将(1S，2S)-3-氯-1-(7-氟吲哚啉-1-基)-1-苯基丙-2-醇(0.49g，1.6mmol)用甲胺于乙 醇中的溶液(2.0M，8mL，16mmol)处理且在室温下将溶液在密封容器中搅拌15小 时。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，将混合物用二氯甲烷/异丙醇(3/1)溶液萃取。将 萃取物用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗产物通过添加 最小量的乙酸乙酯和乙醚从二氯甲烷中结晶以得到呈白色固体状的标题化合物 (1S，2R)-1-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐。MS(ES)m/z 300.9([M+H]+)；210-370nm下HPLC纯度为92.9％，7.3min；艾克斯特拉(Xterra)RP18， 3.5μ，150×4.6mm管柱，1.2mL/min，85/15-5/95(氨，甲酸，缓冲液，Ph＝ 3.5/MeCN+MeOH)历时10分钟，保持4分钟。HRMS：C18H21FN2O+H+的计算值为 301.17107；实验值为(ESI，[M+H]+)，301.1695。
实例120：4-氟-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐

步骤1：向2，6-二氟硝基苯(2.0g，6.28mmol)和苯胺(d1.022，1.15mL，12.6mmol) 于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中以数份添加叔丁醇钾(1.40g，12.5mmol)。 16小时后，在室温下，将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液中且用二氯甲烷(2×50mL) 萃取。将组合有机层用水(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩 以得到粗3-氟-2-硝基-N-苯基苯胺(1.15g，78％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤 中。
步骤2：将3-氟-2-硝基-N-苯基苯胺(1.15g，4.9mmol)和钯/炭(10％，约200mg) 于甲醇(30mL)中的混合物在巴尔(Parr)振荡器装置上氢化(50psi H2)。2小时后， 通过经硅藻土垫过滤移除催化剂且将硅藻土用新鲜甲醇(20mL)洗涤。将组合甲醇层 在减压下浓缩且将残余物经管柱色谱(二氧化硅，1∶0到9∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化以得 到3-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺(0.47g，47％)。MS(ES)m/z 203.2([M+H]+)。
步骤3：在氮气下，向3-氟-N1-苯基苯-1，2-二胺(0.247g，1.22mmol)于无水四氢 呋喃(10mL)中的搅拌溶液中添加羰基二咪唑(0.21g，1.30mmol)。30分钟后，添加 4-二甲基氨基吡啶(催化量)且将反应搅拌整夜。16小时后，再添加一份羰基二咪唑(0.21 g，1.3mmol)且继续搅拌48小时后，将反应混合物用乙酸乙酯(约50mL)稀释且用 氢氧化钠溶液(2N，2×25mL)萃取。将组合碱性萃取物用乙酸乙酯洗涤且然后酸化 (盐酸，pH 1)。将产物通过过滤收集且然后用水、己烷洗涤且风干以得到呈白色固体状 的4-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.117g，42％)。MS(ES)m/z 228.9([M+H]+)。
步骤4：在氮气下，将氢化钠(60％于油中，33mg，0.89mmol)添加到于无水N，N- 二甲基甲酰胺(3mL)中的4-氟-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.102g，0.447mmol) 中，且将混合物搅拌20分钟。在独立的烧瓶中，将于无水二甲基甲酰胺(3mL)中的 [(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇(来自实例24步骤1，0.15g，0.89mmol)用 四异丙醇钛(0.26mL，0.89mmol)处理。20分钟后，将这一混合物添加到第一制备物 中。16小时后，通过添加2N盐酸水溶液使反应混合物中止，用乙酸乙酯萃取，经无水 硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。然后将残余物经管柱色谱(二氧化硅，1∶0到0∶1 己烷∶乙酸乙酯)纯化以得到4-氟-3-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基)-1-苯基-1H-苯 并[d]咪唑-2(3H)-酮(0.146g，82％)，其不经进一步评估即使用。
步骤5：向4-氟-3-((1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3-二羟基丙基)-1-苯基-1H-苯并[d]咪唑 -2(3H)-酮(0.146g，0.37mmol)于无水吡啶(3mL)中的溶液中添加对-甲苯磺酰氯(0.076 g，0.39mmol)。3小时后，再添加一份对-甲苯磺酰氯(0.050g，0.27mmol)且将反应 搅拌整夜。16小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释且用饱和硫酸铜II水溶液(×2)和水洗 涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。然后将残余物溶解于甲胺溶液(8M于 乙醇中，10mL)中且搅拌整夜。16小时后，将混合物在减压下蒸发且将残余物溶解于 乙酸乙酯中，用2N氢氧化钠水溶液(10mL)和水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且 在减压下浓缩。将粗产物经管柱色谱(二氧化硅，100∶0到95∶5二氯甲烷∶经氨饱和的甲 醇)纯化以得到4-氟-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮(0.027g，16％)。然后将固体溶解于乙醇中且在减压下浓缩用2N 盐酸溶液(0.1mL)处理且用乙醚湿磨以得到呈白色固体状的4-氟-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯 基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(6mg)。HRMS： C23H21F2N3O2+H+的计算值为410.16746；实验值为(ESI，[M+H]+)，410.1662。
实例121：4-氟-1-(3-氟苯基)-3-(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐

在室温下，搅拌于无水二甲基亚砜(20mL)中的2，6-二氟硝基苯(5g，31.4mmol)、 叔丁醇钾(3.5g，31.3mmol)和3-氟苯胺(3.47g，31.3mmol)。完成后，将反应在饱 和氯化铵溶液(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分溶。将有机相分离，经无水硫酸镁 干燥，过滤且在减压下浓缩。将产物经硅胶纯化以得到(3-氟-2-硝基-苯基)-(3-氟-苯基)- 胺，其直接用于下一步骤中。
在50psi下，将(3-氟-2-硝基-苯基)-(3-氟-苯基)-胺(3.27g，13mmol)于甲醇(50mL) 中的溶液经10％钯/碳(约200mg)氢化。还原完成后，将反应通过硅藻土垫过滤且在 硅胶上浓缩。将产物经硅胶纯化以得到3-氟-N1-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.26g，44％)。 MS(ES)m/z 221([M+H]+)；HRMS：C12H10F2N2+H+的计算值为221.08848；实验值为(ESI， [M+H]+)，221.0858。
在室温下，将于二噁烷(20mL)中的3-氟-N1-(3-氟苯基)苯-1，2-二胺(1.15g，5.22 mmol)和羰基二咪唑(1.46g，9mmol)搅拌16小时。完成后，将反应在1N盐酸(100 mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分溶。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下 浓缩以得到4-氟-1-(3-氟苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.75g，59％)。MS(ES)m/z 247.0([M+H]+)。
以类似于实例120步骤4的方式，由4-氟-1-(3-氟苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮 和[(2R，3R)-3-(3-氟苯基)环氧乙烷-2-基]甲醇制备4-氟-1-(3-氟苯基)-3-[(1S，2S)-1-(3-氟苯 基)-2，3-二羟基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 415.0([M+H]+)；HRMS： C22H17F3N2O3+H+的计算值为415.12640；实验值为(ESI，[M+H]+)，415.1263。
以类似于实例25步骤5的方式，由4-氟-1-(3-氟苯基)-3-[(1S，2S)-1-(3-氟苯基)-2，3- 二羟基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮制备4-氟-1-(3-氟苯基)-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯 基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。HRMS：C23H20F3N3O2 +H+的计算值为428.15804；实验值为(ESI，[M+H]+)，428.1581。
实例122：1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮

向7-氟-1-[(1S，2S)-1-(3，5-二氟苯基)-2，3-二羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮(2.21g，6.05mmol，来自实例62步骤5)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加 三苯基膦(1,98g，7.56mmol)。将混合物在周围温度下搅拌直到所有三苯基膦都溶解。 然后向这一溶液中添加N-氯丁二酰亚胺(1.01g，7.56mmol)且使所得混合物在周围温 度下搅拌50分钟。将混合物在减压下浓缩且使用硅胶管柱(用0％到40％于己烷中的乙 酸乙酯梯度洗脱)纯化以得到氯化物中间体(1.85g，80％)。
向上述氯化物(0.35g，0.9mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中 添加碘化钠(0.15g，1mmol)和叠氮化钠(0.16g，2.3mmol)。将混合物在70℃下加 热18小时，然后倾入饱和氯化铵溶液(80mL)中。将水性混合物用乙酸乙酯(3×20mL) 萃取，将组合有机萃取物经无水硫酸镁干燥，过滤且在减压下浓缩。然后将所获得的残 余物溶解于甲醇(20mL)中且添加5％钯/碳。使混合物经受氢化(40psi H2)2小时且 然后通过硅藻土垫过滤以移除钯/碳。将滤液浓缩且经硅胶管柱(9％于二氯甲烷中的甲 醇)纯化以得到呈油状的1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丙基]-7-氟-3，3-二甲 基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将游离碱溶解于乙醚(10mL)中且用氯化氢溶液(1.0M于 乙醚中，1.0当量)处理。收集沉淀且将其在真空下干燥，然后溶解于10mL水中且冻 干以得到1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 364.9([M+H]+)。
细胞株、培养试剂和检定
将经人类hNET稳定转染的MDCK-Net6细胞(帕考尔楚克·特(Pacholczyk，T.)， 瑞·迪·布莱克利(R.D.Blakely)和斯·吉·阿玛拉(S.G.Amara)，自然(Nature)，1991， 350(6316)：第350-4页)在含有高葡萄糖DMEM(吉布可(Gibco)，目录号11995)、10％ 胎牛血清(FBS)(透析，热失活，美国生物技术(US Bio-Technologies)，批号FBDll29HI) 和500Dg/ml G418(吉布可(Gibco)，目录号10131)的生长培养基中培养。以300,000 个细胞/T75烧瓶涂铺细胞且每周将细胞平分两次。JAR细胞株(人类胎盘绒毛膜癌)是 从ATCC(目录号HTB-144)购得。将细胞在含有RPMI 1640(吉布可(Gibco)，目录 号72400)、10％FBS(伊尔文(Irvine)，目录号3000)、1％丙酮酸钠(吉布可(Gibco)， 目录号1136)和0.25％葡萄糖的生长培养基中培养。以250,000个细胞/T75烧瓶涂铺细 胞且每周将细胞平分两次。对所有检定来说，将细胞涂铺于华莱士(Wallac)96孔无菌 板(珀金埃尔默(PerkinElmer)，目录号3983498)中。
去甲肾上腺素(NE)摄取检定
第1天，以3,000个细胞/孔将细胞涂铺于生长培养基中且维持在细胞培育箱(37℃， 5％CO2)中。第2天，用200μl含有0.2mg/mL抗坏血酸和10μM帕吉林(pargyline) 的检定缓冲液(25mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸(HEPES)；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/mL葡萄糖(pH 7.4，37℃)代替生长培养基。在添加化 合物之前，使含有细胞和200μl检定缓冲液的板在37℃下平衡10分钟。在二甲亚砜 (DMSO)(10mM)中制备地昔帕明(desipramine)的储备溶液且将其传送到三份重复 含有细胞的孔中，最终测试浓度为1μM。使用来自这些孔的数据定义非特异性NE摄 取(最小NE摄取)。在DMSO(10mM)中制备测试化合物且根据测试范围(1nM至 10,000nM)稀释于检定缓冲液中。向三份重复含有于200μl检定缓冲液中的细胞的孔 中直接添加25微升检定缓冲液(最大NE摄取)或测试化合物。将于检定缓冲液中的细 胞和测试化合物在37℃下培育20分钟。为启始NE摄取，将稀释于检定缓冲液中的 [3H]NE(最终检定浓度为120nM)以25μl等分试样传送到各孔中且将板培育5分钟 (37℃)。通过从板倾析出上清液使反应终止。将含有细胞的板用200μl检定缓冲液(37 ℃)洗涤两次以移除游离放射性配位体。然后将板倒置，使其干燥2分钟，然后重新倒 置且再风干10分钟。将细胞在25μl 0.25N NaOH溶液(4℃)中溶解、放置于振动台 上且剧烈振动5分钟。细胞溶解后，将75μl闪烁混合物添加到各孔中且将板用薄膜条 密封。将板重新放置到振动台上且剧烈振动至少10分钟以确保有机和水性溶液充分分 溶。将板在华莱士麦可贝他(Wallac Microbeta)计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer)) 中计数以收集原始cpm数据。
血清素(5-HT)摄取检定
使用先前文献报导(普拉沙(Prasad)等人，胎盘(Placenta)，1996.17(4)：201-7) 修改使用JAR细胞株的5-HT功能性再摄取的方法。第1天，以15,000个细胞/孔将细 胞涂铺于含有生长培养基(RPMI 1640，具有10％FBS)的96孔板中且维持在细胞培育 箱(37℃，5％CO2)中。第2天，用星形孢菌素(staurosporine)(40nM)刺激细胞以 增加5-HT转运体的表达[17]。第3天，在检定之前2小时，从细胞培育箱中移出细胞， 且维持在室温下以使生长培养基平衡到周围氧浓度。接着，用200μl含有0.2mg/mL 抗坏血酸和10μM帕吉林的检定缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl； 2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/mL葡萄糖(pH 7.4，37℃)代替生长培养基。在 DMSO(10mM)中制备帕罗西汀(AHR-4389-1)的储备溶液且将其传送到三份重复含 有细胞的孔中，最终测试浓度为1μM。使用来自这些孔的数据定义非特异性5-HT摄 取(最小5-HT摄取)。在DMSO(10mM)中制备测试化合物且根据测试范围(1nM 至1,000nM)稀释于检定缓冲液中。向三份重复含有于200μl检定缓冲液的细胞的孔 中直接添加25微升检定缓冲液(最大5-HT摄取)或测试化合物。将细胞与化合物一起 培育10分钟(37℃)。为启始反应，将稀释于检定缓冲液中的[3H]羟基色胺肌酸酐硫酸 盐以25μl等分试样传送到各孔中以获得15nM的最终测试浓度。将细胞与反应混合 物在37℃下一起培育5分钟。通过倾析检定缓冲液使5-HT摄取反应终止。将细胞用200 μl检定缓冲液(37℃)洗涤两次以移除游离放射性配位体。将板倒置且使其干燥2分 钟，然后重新倒置且再风干10分钟。接着，将细胞于25μl 0.25N NaOH(4℃)中溶 解，然后放置在振动台上且剧烈振动5分钟。细胞溶解后，将75μl闪烁混合物添加到 孔中，将板用薄膜条密封且重新放置到振动台上至少10分钟。将板在华莱士麦可贝他 (Wallac Microbeta)计数器(珀金埃尔默(PerkinElmer))中计数以收集原始cpm数据。
结果评估
对各实验来说，将从华莱士麦可贝他(Wallac Microbeta)计数器收集到的cpm值的 数据流下载到微软电子表格(Microsoft Excel)统计应用程序中。由惠氏生物统计部门 (Wyeth Biometrics Department)编写的双向转化逻辑剂量反应程序 (transformed-both-sides logistic dose response program)进行EC50值的计算。统计程序使 用来自代表最大结合或摄取(检定缓冲液)的孔的平均cpm值和来自代表最小结合或摄 取(1μM地昔帕明(hNET)或1μM帕罗西汀(hSERT))的孔的平均cpm值。以 对数标度完成EC50值的估算且拟合最大与最小结合或摄取值之间的直线。通过基于最大 和最小结合或摄取值使各数据点正规化为平均百分率来产生所有图形数据代表图。通过 汇集来自各实验的原始数据且分析所汇集的数据作为一个实验来计算由多个实验报导 的EC50值。
5-HT 2A  FLIPR检定
细胞条件：
将经表达人类5-HT2A受体的cDNA转染的CHO细胞在补充有10％胎牛血清、非必 须氨基酸和选择标记物的杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s medium) (吉布可(Gibco)，#11995-065)中培养。将细胞用无Ca2+的PBS洗涤且将3mL胰蛋白 酶添加到解离细胞中。培育3分钟后，添加7mL胰蛋白酶中和溶液。然后从烧瓶抽吸 细胞且将其混合于50mL锥形管中。使用10μL样品在血球计上计数细胞。然后以每 孔40,000个细胞将细胞涂铺于具有透明底部的无菌黑色96孔板(VWR#29443-152)中 历时24小时。
药物板制备
为各细胞板制备两块96孔药物板。板1应含有待测试的化合物而板2应含有促效 剂DOI(3μM)以活化钙反应。化合物制备的详情如下所列。所有化合物都在补充有 20mM HEPES(吉布可(Gibco)，#15630-080)的1×HBSS(吉布可(Gibco)，#14175-095) 中制备。归因于这些细胞中可见的边缘效应不使用外部孔。
使用参考化合物DOI和5-HT作为标准5HT促效剂。使用MDL和米安色林 (Mianserin)作为5HT2A选择性受体拮抗剂。
制备板1：测试化合物板
就筛选1μM的测试化合物来说，将1mM储备溶液稀释到19μM(FLIPR将进 行最终稀释)且以每孔50μL添加到测试板的4个孔中。板1的标准物为媒剂、1μ MDOI和3nM MDL。
对于IC50值测定来说，通过连续稀释1mM储备溶液产生各浓度。检定当天，如 关于单一浓度测试所述，将适当浓度的测试化合物溶液稀释于检定缓冲液中。进行这一 程序以确保溶剂浓度在所有稀释液中是一致的。化合物的典型浓度测试范围为 10-10-10-5M，以半对数或全对数递增。
制备板2：促效剂(DOI)板
将10μM DOI储备溶液稀释到60nM且添加到相应孔中。FLIPR的移液台将再进 行20倍稀释，最终浓度为3nM。这一板的标准物包括媒剂和3nM DOI。
钙染料制备：
将染料小瓶(分子装置(Molecular Devices)，#R8090)的内容物溶解于100mL补 充有20mM HEPES的1×HBSS中。可将等分试样在-20℃下冷冻长达1周以备用。检 定当天，将染料解冻且稀释到一半浓度。实验当天由粉状物新鲜制备钙阴离子交换抑制 剂丙磺舒(Probenecid)(西格玛(Sigma)，#P-8761)，且添加到钙缓冲液中，最终浓度 为2.5mM，之后添加到细胞中。
FLIPR机器装载
使细胞粘着于96孔板中历时24小时。检定时，从细胞中移除培养基且用每孔180μ L钙3检定缓冲液代替且在37℃，5％CO2下培育1小时。
将细胞、化合物和DOI板装载到FLIPR机器中。每隔一秒读取一次基线荧光含量 历时1分钟。将化合物(10μL)从化合物板中转移到细胞中且每隔6秒记录荧光含量 历时2分钟以确定任何促效剂活性。再每隔一秒记录基线荧光历时10秒。就拮抗剂测 定来说，将10μL 3nM DOI从DOI板中转移到细胞中且每隔6秒记录荧光含量历时5 分钟。FLIPR机器的移液单元完成所有转移。
结果分析
单一浓度
促效剂刺激以1μM DOI下所观察到的反应百分率表示。
3nM DOI刺激的拮抗剂抑制以仅3nM DOI下所观察到的反应百分率表示。
浓度曲线
使用四参数逻辑函数产生EC50值。将数据对数转化，之后分析。
表1中展示前段中所述的标准实验测试程序的结果：
表1
  实例  hNET EC50(nM)   5-HT2AIC50(nM)   名称   1   18   234   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基   氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   2   310   29％*   (1S，2R)-1-[4-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基   氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   3   2％*   39％*   (1S，2R)-1-[6-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基   氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   4   20％*   1468   (1S，2R)-1-[7-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(甲基   氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   5   196   678   (1S，2R)-1-{5-[(2-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚   -1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   6   17   888   (1S，2R)-1-{5-[(3-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚   -1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   7   32   281   (1S，2R)-1-{5-[(4-甲氧基苯甲基)氧基]-1H-吲哚   -1-基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   8   147   658   (1S，2R)-1-{5-[(2-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-   基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   9   89   39％*   (1S，2R)-1-{5-[(3-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-
  实例  hNET EC50(nM)   5-HT2A IC50(nM)   名称   基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   10   67   712   (1S，2R)-1-{5-[(4-氯苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-   基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   11   52   1258   (1S，2R)-1-{5-[(2-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-   基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   12   36   979   (1S，2R)-1-{5-[(3-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-   基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   13   31   468   (1S，2R)-1-{5-[(4-氟苯甲基)氧基]-1H-吲哚-1-   基}-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   14   109   442   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(2-甲基苯甲基)氧   基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   15   88   809   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(3-甲基苯甲基)氧   基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   16   37   4121   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-{5-[(4-甲基苯甲基)氧   基]-1H-吲哚-1-基}-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   17   873   2645   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(1-苯基乙氧   基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   18   219   1197   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙氧   基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   19   27％*   39％*   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(5-苯氧基-1H-吲哚-1-   基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   20   227   30％*   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(4-苯氧基-1H-吲哚-1-   基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   21   56％*   27％*   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(4-苯基-1H-吲哚   -1-基)丙-2-醇盐酸盐   22   35   16％*   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(6-苯基-1H-吲哚   -1-基)丙-2-醇盐酸盐   23   48％*   2596   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-(7-苯基-1H-吲哚   -1-基)丙-2-醇盐酸盐   24   36   20％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-氟   苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   25   18   23％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-   基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   26   45   23％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-   基]-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   27   89   423   5′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   28   448   213   6′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   29   43   106   6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   30   41   283   5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   31   32   203   7′-氯-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙
  实例  hNET EC50(nM)  5-HT2A IC50(nM)   名称   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   32   43   95％*   6′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨   基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   33   29   13％*   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-螺[环己烷-1，3′-   吲哚]-1′(2′H)-基丙-2-醇盐酸盐   34   327   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-{3-[2-(三   氟甲氧基)苯基]-1H-吲哚-1-基}丙-2-醇盐酸盐   35   169   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-[3-(2-异丙氧基苯基)-1H-   吲哚-1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   36   711   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-[3-(4-氟苯基)-1H-吲哚   -1-基]-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   37   26％*   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[3-(2-苯氧   基苯基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   38   135   ND   (1S，2R)-1-[3-(2，4-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-   氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   39   70   ND   (1S，2R)-1-[3-(2，5-二氟苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-   氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   40   41   ND   (1S，2R)-1-[3-(2，3-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-   基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   41   193   ND   (1S，2R)-1-[3-(2，4-二氯苯基)-1H-吲哚-1-基]-1-(3-   氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   42   71   ND   (1S，2R)-1-[3-(2-乙氧基苯基)-1H-吲哚-1-   基]-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   43   299   ND   (1S，2R)-1-(7-氯-5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶   -1-基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   44   416   ND   (1S，2R)-1-(7-氯-5-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-   基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   45   43％*   ND   (1S，2R)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-   基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   46   46％*   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(5-甲氧基-1H-吡咯并   [2，3-c]吡啶-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   47   35％*   ND   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基-1H-吡咯并   [2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   48   51％*   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(5-甲基   -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇盐酸盐   49   51％*   ND   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基-1H-吡咯并   [2，3-c]吡啶-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   50   521   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-(7-甲基   -1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)丙-2-醇盐酸盐   51   150   ND   (1S，2R)-1-(3，3-二乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-   基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   52   19   ND   (1S，2R)-1-(6-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-   基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   53   49％*   ND   (1S，2R)-1-(4-苯甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-
  实例  hNET EC50(nM)  5-HT2A IC50(nM)   名称   基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   54   28   ND   (1S，2R)-1-(5-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-   基)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   55   13   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3S)-3-甲   基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   56   4   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲基氨基)-1-[(3R)-3-甲   基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   57   41   ND   (1S，2R)-1-(3-氟苯基)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-   吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   58   13   ND   (1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(3-   氟苯基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   59   16   ND   (1S，2R)-1-(3-乙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲   基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   60   67   ND   (1S，2R)-1-(3-异丙基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-   基)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   61   216   ND   (1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-1-(3，3-二甲基   -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇盐酸盐   62   4   ND   1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨   基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-   酮盐酸盐   63   51   ND   5，7-二氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基   氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮   盐酸盐   64   20   ND   1-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨   基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐   酸盐   65   55   ND   1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐   66   3   ND   1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙   基]-1H-吲哚-5-醇盐酸盐   67   839   ND   5′-(苯甲氧基)-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-   苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮   68   240   ND   5-(苯甲氧基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-   苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐   酸盐   69   92   ND   1-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙   基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸   盐   70   62   ND   (1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(1H-吲哚-1-   基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐   71   92   44％*   3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基   丙基]-1H-吲哚-5-基}-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐   71   92   44％*   3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基   丙基]-1H-吲哚-5-基}-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐
  实例  hNET EC50(nM)   5-HT2A IC50(nM)   名称   72   95   60％*   3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基   丙基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺盐酸盐   73   91   625   3-氯-N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基   丙基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺盐酸盐   74   365   24％*   N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺盐酸盐   75   299   34％*   N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]-1H-吲哚-5-基}苯甲酰胺盐酸盐   76   54％*   45％*   N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基}环己烷甲酰胺盐酸   盐   77   60％*   51％*   N-{1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙   基]-1H-吲哚-5-基}环己烷甲酰胺盐酸盐   78   362   691   N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-   苯基丙基]吲哚啉-5-甲酰胺盐酸盐   79   328   84   N-(3-氯苯基)-1-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-   苯基丙基]-1H-吲哚-5-甲酰胺盐酸盐   80   12％*   32％*   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(6-苯氧基-1H-吲哚-1-   基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   81   1021   372   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-(7-苯氧基-1H-吲哚-1-   基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   82   279   796   (1S，2R)-3-氨基-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-   基]-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   83   43％*   380   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(乙基   氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   84   11％*   50％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基   -3-(丙基氨基)丙-2-醇盐酸盐   85   4％*   32％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(异丙   基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   86   22％*   263   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二甲   基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   87   16％*   1120   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-t乙基   (甲基)氨基]-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   88   21％*   33％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(二乙   基氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   89   14％*   32％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基   -3-吡咯烷-1-基丙-2-醇盐酸盐   90   12％*   25％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-1-苯基   -3-哌啶-1-基丙-2-醇盐酸盐   91   22％*   29％*   (1S，2R)-1-[5-(苯甲氧基)-1H-吲哚-1-基]-3-(4-甲   基哌嗪-1-基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐   92   9   ND   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(吡啶-2-基甲   氧基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   93   287   36％*   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(苯基乙炔
  实例  hNET EC50(nM)   5-HT2AIC50(nM)   名称   基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   94   86   636   (1S，2R)-3-(甲基氨基)-1-苯基-1-[5-(2-苯基乙   基)-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇盐酸盐   95   7％*   44％*   1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-氟螺   [环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   96   48％*   462   1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-6′-   氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   97   0％*   44％*   6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基   丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   98   0％*   672   6′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   99   11％*   7％*   1′-[(1S，2R)-3-氨基-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-氟螺   [环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   100   31％*   378   1′-[(1S，2R)-3-(乙基氨基)-2-羟基-1-苯基丙基]-5′-   氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   101   0％*   22％*   5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(异丙基氨基)-1-苯基   丙基]螺[环己烷-1，3-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   102   0％*   895   5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-1-苯基-3-(丙基氨基)丙   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   103   19％*   77   1′-[(1S，2R)-3-(二甲基氨基)-2-羟基-1-苯基丙   基]-5′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   104   13％*   22％*   5′-氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-吗啉-4-基-1-苯基丙   基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   105   81   37％*   1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-5′-   甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   106   908   615   1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-6′-   甲氧基螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   107   349   168   1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-   氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-5′-甲腈盐酸   盐   108   1262   11％*   1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯基丙基]-2′-   氧代-1′，2′-二氢螺[环己烷-1，3′-吲哚]-6′-甲腈盐酸   盐   109   107   1479   4′，5′-二氟-1′-[(1S，2R)-2-羟基-3-(甲基氨基)-1-苯   基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   110   6   ND   7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨   基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   111   186   ND   1′-[(1S，2R)-1-(3-氯苯基)-2-羟基-3-(甲基氨基)丙   基]-6′-氟螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐   112   2   ND   1-[(1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨   基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-   酮盐酸盐   113   33   ND   (1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(2，3-二氢-1H-吲哚   -1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐
实例 hNET EC50(nM) 5-HT2AIC50(nM) 名称 114 166 ND (1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(7-氟-3，3-二甲基 -2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐 酸盐 115 133 ND (1S，2R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-1-(3，3-二甲基-2，3-二 氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基氨基)丙-2-醇盐酸盐 116 10 ND 7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨 基)丙基]螺[环丁烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐 117 2 ND 7′-氟-1′-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨 基)丙基]螺[环戊烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐 118 40 ND 6-氟-1-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨 基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐 酸盐 119 39 ND (1S，2R)-1-(7-氟-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(甲基 氨基)-1-苯基丙-2-醇盐酸盐 120 92 ND 4-氟-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟基-3-(甲基氨 基)丙基]-1-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐 酸盐 121 189 ND 4-氟-1-(3-氟苯基)-3-[(1S，2R)-1-(3-氟苯基)-2-羟 基-3-(甲基氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮盐酸盐 122 207 ND 1-[(1S，2R)-3-氨基-1-(3，5-二氟苯基)-2-羟基丙 基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸 盐
*在1μM下的抑制百分率
ND＝未测到
当本文出于诸如分子量的物理性质或诸如化学式的化学性质使用各范围时，希望包 括其中范围特定实施例的所有组合和子组合。
因此，这一文件中所引用或所述的各专利、专利申请案和公开案的揭露内容其整体 以引用的方式并入本文中。
所属领域的技术人员应了解可对本发明的优选实施例进行许多改变和修改且在不 悖离本发明的精神的情况下，可进行这些改变和修改。因此，希望随附权利要求书涵盖 所有这些属于本发明的真实精神和范畴内的所有这些等效变化形式。
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2005年9月29日申请的美国申请案第60/721,676号的优先权，其整 体揭露内容以引用的方式并入本文中。