血管舒缩症状(VMS)(称作潮热和盗汗)是与绝经期相关的最常见症状，其在自 然或手术诱发的绝经期后妇女中发生率为60％到80％。VMS可能是中枢神经系统 (CNS)减少性类固醇的适应性反应。至今为止，VMS的最有效疗法是基于激素的治 疗，包括雌激素和/或一些孕激素。激素治疗对减轻VMS非常有效，但并不适合所有 女性。公认VMS是由性类固醇水平的波动所造成并且在男性与女性中可具破坏性和致 残性。潮热可以持续长达30分钟并且发生频率从一周几次变成每天多次。患者经历潮 热时，突然感觉到发热，从脸部迅速蔓延到胸部和背部，并接着到达身体其余部分。 潮热通常伴随大量出汗。可能有时一小时发生几次，并且通常在夜间发生。在夜间发 生潮热和出汗会造成睡眠剥夺。据认为，所观察到的心理和情感症状，例如紧张、疲 劳、易怒、失眠、抑郁、记忆丧失、头痛、焦虑、紧张或不能集中精力，是由潮热和 盗汗后的睡眠剥夺所造成(克雷默(Kramer)等人，在墨菲(Murphy)等人，第3版， 泌尿道癌症诊断与治疗最新进展的国际研讨会汇编(Int′l Symposium on Recent Advances in Urological Cancer Diagnosis and Treatment-Proceedings)，法国巴黎：SCI： 3-7(1992)中)。
在经过乳腺癌治疗的女性中，出于以下几个原因，潮热可能更为严重：1)许多乳 腺癌幸存者服用了它莫西芬(tamoxifen)，其最普遍副作用是潮热，2)许多经过乳腺 癌治疗的女性因化学疗法而经历过早绝经，3)有乳腺癌病史的女性通常由于担心乳腺 癌的潜在复发而拒绝雌激素疗法(洛普兹(Loprinzi)等人，柳叶刀(Lancet)，2000， 356(9247)：2059-2063)。
男性在类固醇激素(雄激素)撤除后也经历潮热。这发生在年龄相关雄激素下降 的情况下(卡托维茨(Katovich)等人，实验生物学与医学会会报(Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine)，1990，193(2)：129-35)下，以及与前列腺 癌治疗相关的激素剥夺的极端情况下(贝瑞森(Berendsen)等人，欧洲药理学杂志 (European Journal of Pharmacology)，2001，419(1)：47-54)。其中多达三分之一的患者 将经历严重到足够引起显著不适和不便的持久性频繁症状。
这些症状的准确机制尚未知，但通常认为其表示控制体温调节和血管舒缩活性的 正常稳态机制的紊乱(科洛伯格(Kronenberg)等人，“绝经期潮热的体温调节生理学 的评论(Thermoregulatory Physiology of Menopausal Hot Flashes：A Review)，”加拿大 生理学与药理学杂志(Can.J.Physiol.Pharmacol.)，1987，65：1312-1324)。
雌激素治疗(例如雌激素替代疗法)缓解所述症状的事实建立了这些症状与雌激 素缺乏之间的联系。举例来说，生命的绝经期与如上所述的许多其它急性症状相关并 且这些症状通常对雌激素作出应答。
已提出，雌激素可能刺激去甲肾上腺素(NE)和/或血清素(5-HT)系统的活性 (药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacology & Experimental Therapeutics)，1986，236(3) 646-652)。据猜测，雌激素调节NE和5-HT水平，提供下丘脑体温调节中枢中的稳态。 从下丘脑经脑干/脊髓和肾上腺到皮肤的下行通路涉及到正常皮肤温度的保持。已知 NE和5-HT再摄取抑制剂的作用影响CNS与周围神经系统(PNS)。VMS的病理生理 学是由中枢与周围机制介导，因而CNS与PNS之间的相互关系可以解释双重作用的 SRI/NRI在治疗体温调节功能障碍中的功效。事实上，VMS的生理学方面和CNS/PNS 累及可以解释与治疗抑郁症的行为方面所用的剂量相比，提议用于治疗VMS的剂量更 低(洛普兹(Loprinzi)等人，柳叶刀(Lancet)，2000，356：2059-2063；斯德恩(Stearns) 等人，JAMA，2003，289：2827-2834)。在VMS的病理生理学中CNS/PNS的相互关系和 本文件中呈现的数据用来支持关于去甲肾上腺素系统可以靶向治疗VMS的主张。
尽管VMS最通常用激素疗法(口服、透皮或通过植入物)治疗，但一些患者不能 忍受雌激素治疗(贝瑞森(Berendsen)，欧洲更年期杂志(Maturitas)，2000，36(3)： 155-164；芬克(Fink)等人，自然(Nature)，1996，383(6598)：306)。另外，对于患 有或处于激素敏感性癌症(例如乳腺癌或前列腺癌)风险下的女性或男性来说，通常 不推荐激素替代疗法。因此，非激素疗法(例如氟西汀(fluoxetine)、帕罗西汀 (paroxetine)[SRI]和可乐定(clonidine))正在进行临床评估。WO9944601揭示了一种 通过投与氟西汀来减少人类女性潮热的方法。也研究了治疗潮热的其它选择，包括类 固醇、α肾上腺素激动剂和β阻断剂，成功程度不一(沃丁格(Waldinger)等人，欧 洲更年期杂志(Maturitas)，2000，36(3)：165-168)。
据报导，α2肾上腺素受体在体温调节功能障碍中起有作用(菲德曼(Freedman) 等人，生育和不育(Fertility & Sterility)，2000，74(1)：20-3)。这些受体位于突触前与 突触后并且在中枢神经系统和周围神经系统中介导抑制作用。肾上腺素α2受体有四个 不同亚型，即α2A、α2B、α2C和α2D(麦金农(Mackinnon)等人，TIPS，1994，15：119；弗 伦奇(French)，药理学与治疗学(Pharmacol.Ther)，1995，68：175)。据报导，非选 择性α2-肾上腺素受体拮抗剂育亨宾(yohimbine)诱发潮红，而α2-肾上腺素受体激动 剂可乐定减轻育亨宾的作用(卡托维茨(Katovich)等人，实验生物学与医学会会报 (Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine)，1990，193(2)：129-35； 菲德曼(Freedman)等人，生育和不育(Fertility & Sterility)，2000，74(1)：20-3)。可 乐定已用于治疗潮热。但，使用此治疗与由减轻本文中所述和相关技术中已知的潮热 所必需的高剂量所造成的许多不良副作用有关。
倘若假定体温调节的复杂多面性和在保持体温调节稳态方面CNS与PNS之间的 相互关系，那么就可以开发多种疗法和途径靶向血管舒缩症状。本发明正是关于针对 这些和其它重要用途的新颖化合物和含有这些化合物的组合物。

本发明涉及取代丙胺衍生物，含有这些衍生物的组合物，和其用于预防和治疗通 过单胺再摄取改善的病状的使用方法，所述病状其中包括血管舒缩症状(VMS)、性功 能障碍、胃肠道和泌尿生殖道病症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、神经系统病 症和其组合，特别是选自由严重抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性尿失禁、纤 维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变和其组合组成的群组的病状。
在一个实施例中，本发明涉及式I化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
Y与Z之间的虚线表示可选第二键；
Y为CR3、C(R3)2、C＝O或C＝N-C≡N；
Z为S、O、NR6、CR5或C(R5)2；
n为0到4的整数；
R1在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0到3个R7取代 的芳基烷氧基、经0到3个R7取代的芳氧基、经0到3个R7取代的芳基、经0到3 个R7取代的杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0 到3个R7取代的苯基亚砜基、烷基砜基、经0到3个R7取代的苯基砜基、烷基磺酰 胺基、经0到3个R7取代的苯基磺酰胺基、经0到3个R7取代的杂芳氧基、经0到3 个R7取代的杂芳基甲氧基、烷基酰胺基或经0到3个R7取代的芳基酰胺基；
R2为经0到3个R1取代的芳基，或经0到3个R1取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H或C1到C4烷基；
R4在每次出现时独立地为H、C1到C4烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲 基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
R5独立地为H、C1到C4烷基、C3到C6支链烷基、C3到C6环烷基、经0到3个 R1取代的芳基；或经0到3个R1取代的杂芳基；或两个R5连同其所连接的碳一起形 成具有3到7个碳的碳环；
R6为H、C1到C6烷基、C3到C6支链烷基、C3到C6环烷基、经0到3个R1取代 的芳基或经0到3个R1取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、 硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；
R8在每次出现时独立地为H、F、C1到C6烷基、C3到C6支链烷基或C3到C6环 烷基；且
其中环A中的1到3个碳原子可视情况经N置换。
在其它实施例中，本发明涉及组合物，其包含：
a.至少一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐；和
b.至少一种医药学上可接受的载剂。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体通过单胺再摄取改善的 病状的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
通过单胺再摄取改善的病状包括选自由以下各病状组成的群组的病状：血管舒缩 症状、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖道病症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、 神经系统病症和其组合，特别是选自由严重抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性 尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变和其组合组成的群组的病状。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体血管舒缩症状的方法， 其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体抑郁症的方法，其包含 以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体性功能障碍的方法，其包 含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体疼痛的方法，其包含以下 步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体胃肠道或泌尿生殖道病 症、特别是压力性尿失禁或急迫性尿失禁的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体慢性疲劳综合症的方法， 其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体纤维肌痛综合症的方法， 其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
附图说明
基于下面的详细描述和作为本申请案一部分的附随图式，可以更全面地理解本发 明。
图1是雌激素对由去甲肾上腺素/血清素介导的体温调节的作用的概图。
图2是去甲肾上腺素和血清素与其各自受体(5-HT2a、α1肾上腺素和α2肾上腺素) 的相互作用的示意图。

本发明涉及取代丙胺衍生物，含有这些衍生物的组合物，和其用于预防和治疗通 过单胺再摄取改善的病状的使用方法，所述病状其中包括血管舒缩症状(VMS)、性功 能障碍、胃肠道和泌尿生殖道病症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、神经系统病 症和其组合，特别是选自由严重抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性尿失禁、纤 维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变和其组合组成的群组的病状。
提供以下定义用于全面理解本说明书中所用的术语和缩写。
如本文中和随附权利要求书中所用，除非内容另外明确说明，否则单数形式“一” 和“所述”包含多个提及物。因此，例如，提及“一拮抗剂”包括多种这样的拮抗剂， 以及提及“一化合物”等于提及一或多种化合物和其为所属领域的技术人员所知的等 价物，等。
说明书中的缩写如下对应措施、技术、性质或化合物的单位：“min”表示分钟， “h”表示小时，“μL”表示微升，“mL”表示毫升，“mM”表示毫摩尔浓度，“M” 表示摩尔浓度，“mmole”表示毫摩尔，“cm”表示厘米，“SEM”表示平均值的标 准误差以及“IU”表示国际单位。“Δ℃”和Δ“ED50值”表示使所观测病状或作用 减轻50％的剂量(50％平均最大终点)。
“去甲肾上腺素转运体”缩写为NET。
“人去甲肾上腺素转运体”缩写为hNET。
“血清素转运体”缩写为SERT。
“人血清素转运体”缩写为hSERT。
“去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为NRI。
“选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂”缩写为SNRI。
“血清素再摄取抑制剂”缩写为SRI。
“选择性血清素再摄取抑制剂”缩写为SSRI。
“去甲肾上腺素”缩写为NE。
“血清素”缩写为5-HT。
“皮下注射”缩写为sc。
“腹膜内注射”缩写为ip。
“口服”缩写为po。
在本发明的内容中，将使用许多术语。如本文中所用的术语“治疗”(名词和动 词)包括预防性(例如预防剂)、治愈性或缓解性治疗。
如本文中所用，术语“有效量”指的是在特定剂量和必要时间段下关于血管舒缩 症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的预防或治疗有效达到所需结果的量。具体来说， 关于血管舒缩症状，“有效量”指的是将增加去甲肾上腺素水平以部分或完全补偿患 有血管舒缩症状的个体中类固醇可用性缺乏的化合物或化合物的组合物的量。不同的 激素水平将影响本发明中所需的化合物的量。举例来说，绝经期前状态比围绝经期状 态的激素水平高，所以可能需要更低水平的化合物。
将了解，本发明组分的有效量在不同患者之间将有所不同，这不仅取决于所选特 殊化合物、组分或组合物、投药途径和组分(单独或组合一或多种组合药物)在个体 中引发所需反应的能力，而且也取决于以下因素：例如，欲减轻病状的疾病状态或严 重性，激素水平，个体的年龄、性别、体重，患者的存在状态，和所治疗病理状况的 严重性，特殊患者所接受的并行药物治疗或特别饮食，和所属领域的技术人员将认识 到的其它因素，其中适当剂量最终由主治医师判断。可调整剂量方案来提供改进治疗 反应。有效量也是治疗有益作用超过组分的任何毒性或有害作用的量。
本发明化合物优选以特定剂量和时间投与以使潮热次数与在治疗开始之前潮热次 数相比减少。与在治疗开始之前潮热的严重性相比，此治疗也可有利降低仍经历的任 何潮热的总体严重性或强度分布。关于抑郁症、性功能障碍和疼痛来说，本发明化合 物以特定剂量和时间投与以使症状或病状得到预防、缓解或消除。
举例来说，对于患病患者来说，式I化合物或其医药学上可接受的盐可优选以约 0.1毫克/天到约500毫克/天(每天给药一或两次)、更优选约1毫克/天到约200毫克/ 天并且最优选约1毫克/天到100毫克/天的剂量投与一段时间，所述时间足以降低和/ 或实质上消除潮热的次数和/或严重性，或抑郁症、性功能障碍或疼痛的症状或病状。
术语“组分”、“化合物的组合物”、“化合物”、“药物”或“药理活性剂”或 “活性剂”或“药物”在本文中可互换使用，指在投与个体(人或动物)后，通过局 部和/或全身作用而诱发所需药理学和/或生理学作用的化合物或化合物的组合物。
如本文中所用，术语“抑制剂”指的是抑制、限制、约束或降低特定活性(例如 血清素再摄取活性或去甲肾上腺素再摄取活性)的任何试剂，例如抗体、小分子、肽、 寡肽、多肽或蛋白质，优选为小分子或肽，其显示对哺乳动物，优选人去甲肾上腺素 再摄取或血清素再摄取与去甲肾上腺素再摄取两者的部分、完全、竞争性和/或抑制作 用，因而降低或阻断(优选降低)内源性去甲肾上腺素再摄取或血清素再摄取与去甲 肾上腺素再摄取两者的部分或全部生物效应。
在本发明中，式I化合物可制备成医药学上可接受的盐形式。如本文中所用，术 语“医药学上可接受的盐”指的是由医药学上可接受的无毒酸制备的盐，包括无机盐 和有机盐。合适的非有机盐包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑 磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺 酸、乳酸、苹果酸、顺丁烯二酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛 酸、磷酸、丁二酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷 酸和硫酸，并且最优选为盐酸盐。
如本文中所用，“投与”意思是直接投与本发明的化合物或组合物，或投与将在 体内形成等量活性化合物或物质的前药、衍生物或类似物。
术语“个体”或“患者”指的是可由本发明的组合物和/或方法治疗的动物，包含 人类物种。除非具体指出为一种性别，否则术语“个体”指男性与女性。因此，术语 “患者”包含可从血管舒缩症状、抑郁症、性功能障碍或疼痛的治疗或预防获益的任 何哺乳动物，例如人，特别是当哺乳动物为处于绝经期前、围绝经期或绝经期后的女 性时更为如此。此外，术语患者包含雌性动物，包括人，并且在人类中，不仅包含已 过绝经期的高龄女性，而且也包含经历子宫切除术或处于一些其它原因雌激素产生受 到抑制的女性，例如已经历皮质类固醇的长期投与，罹患库欣氏综合症(Cushing′s syndrome)或患有性腺发育不全的女性。但，术语“患者”并不仅限于女性。
术语“过早绝经”或“人工绝经”指的是在40岁之前可能出现的未知原因的卵 巢早衰。可能与抽烟、高海拔处生活或营养状况不良有关。人工绝经可能因卵巢切除 术、化学疗法、骨盆的辐射或损害卵巢血液供应的任何过程而产生。
术语“绝经期前”意思是在绝经期之前，术语“周绝经期”意思是在绝经期期间 而术语“绝经期后”意思是在绝经期之后。“卵巢切除术”意思是去除一或多个卵巢， 可根据Merchenthaler等人，欧洲更年期杂志(Maturitas)，1998，30(3)：307-316实现。
术语“副作用”指的是除使用药剂或措施所需结果之外的结果，如药物对特别是 除药物投药所寻求的以外的组织或器官系统所产生的不利影响。例如，在高剂量的单 独NRI或NRI/SRI化合物的情况下，术语“副作用”可以指呕吐、恶心、发汗和潮红 等情况(杰农斯基(Janowsky)等人，临床精神病学杂志(Journal of Clinical Psychiatry)， 1984，45(10 Pt 2)：3-9)。
如本文中所用，“烷基”指的是具有约1到约20个碳原子的视情况取代的饱和直 链、支链或环状烃(和其中范围和特定碳原子数的所有组合和子组合)，其中优选约1 到约8个碳原子，并且更优选约1到约4个碳原子(本文中称作“低级烷基”)。烷基 包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、 环戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、环己基、环辛基、金刚烷基、3-甲基戊 基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基。
如本文中所用，“杂烷基”指的是通式(烷基-X)n-烷基-的取代基，其中各“烷基” 独立地如上文所定义，“X”为含硫、氧或N杂原子的部分，并且n为1-4，优选为1。 杂烷基包括(但不限于)甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基甲基、乙 基硫基乙基、甲基硫基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基和甲基氨基乙基。
如本文中所用，“烯基”指的是具有一或多个双键的具有至少两个碳原子的烷基， 其中烷基如本文中所定义。烯基可视情况被取代。
如本文中所用，“炔基”指的是具有一或多个三键的具有至少两个碳原子的烷基， 其中烷基如本文中所定义。炔基可视情况被取代。
如本文中所用，“芳基”指的是具有约5到约50个碳原子的视情况取代的单环、 双环、三环或其它多环芳香族环系统(和其中范围和特定碳原子数的所有组合和子组 合)，其中优选约6到约10个碳。非限制性实例例如包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
如本文中所用，“杂芳基”指的是包含至少一个并且优选1到约4个选自硫、氧 和氮的杂原子环成员的视情况取代的单环、双环、三环或其它多环芳香族环系统。杂 芳基例如可以具有约3到约50个碳原子(和其中范围和特定碳原子数的所有组合和子 组合)，其中优选约4到约10个碳。杂芳基的非限制性实例例如包括吡咯基、呋喃基、 吡啶基、1，2，4-噻二唑基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧 啶基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、 嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基和异噁唑基。
如本文中所用，“杂环”指的是含有碳原子和1到4个独立地选自由N、O和S 组成的群组的杂原子的饱和、部分不饱和或不饱和(芳香族)、稳定的5到7元单环或 双环或7到10元双环杂环，包括任何上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。氮 和硫杂原子可视情况被氧化。杂环可以在任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，产生 稳定结构。本文中所述的杂环可以在碳或氮原子上经过取代，只要所得化合物稳定即 可。如果明确说明，那么杂环中的氮原子可视情况经过季铵化。优选地，当杂环中的 S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选地，杂环中的S和O原子 的总数不大于1。杂环的实例包括(但不限于)1H-吲唑、2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2- 二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑基、4H-喹嗪基、6H-1，2，5- 噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻 吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异 噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4H-咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基或γ-咔啉基、苯并 二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并 [2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲 哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、 异吲哚啉基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异 喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、 噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩噁嗪基、吩嗪基、吩噻 嗪基、啡噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶 酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、 吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、 嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、 奎宁环基、咔啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、 1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、 噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑 基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、氧杂蒽基。优选的杂环包括(但不限 于)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H- 吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基(oxindolyl)、苯并噁唑啉 基或靛红基(isatinyl)。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺化合物。
如本文中所用，“烷氧基”指的是基团R-O-，其中R为如本文中所定义的烷基。
如本文中所用，“芳氧基”指的是基团R-O-，其中R为如本文中所定义的芳基。
如本文中所用，“杂芳氧基”指的是基团R-O-，其中R为如本文中所定义的杂芳 基。
如本文中所用，“杂芳基甲基”指的是基团R-CH2-，其中R为如本文中所定义的 杂芳基。
如本文中所用，“杂芳基甲氧基”指的是基团R-CH2-O-，其中R为如本文中所定 义的杂芳基。
如本文中所用，“芳基烷氧基”指的是基团Rz-Rx-O-，其中RZ为芳基并且Rx为 如本文中所定义的烷基。
如本文中所用，“烷酰氧基”指的是基团R-C(＝O)-O-，其中R为具有1到5个碳 原子的烷基。
如本文中所用，“芳基烷基”指的是基团Rz-Ry-，其中RZ为如本文中所定义的芳 基，并且其中Ry为如本文中所定义的烷基。
如本文中所用，“烷基亚砜基”指的是-S(＝O)-R，其中R为如上文所定义的烷基。
如本文中所用，“烷基砜基”指的是-S(＝O)2-R，其中R为如上文所定义的烷基。
如本文中所用，“芳基亚砜基”指的是-S(＝O)-R，其中R为如上文所定义的芳基。
如本文中所用，“芳基砜基”指的是-S(＝O)2-R，其中R为如上文所定义的芳基。
如本文中所用，“烷基磺酰胺基”指的是-NR-S(＝O)2-R，其中各R独立地为如上 文所定义的烷基，或NR部分也可为NH。
如本文中所用，“芳基磺酰胺基”指的是-NR-S(＝O)2-R，其中各R独立地为如上 文所定义的芳基，或NR部分也可为NH(但另一个R要为芳基)。
如本文中所用，“杂芳基甲氧基”指的是-OCH2-R，其中R为如上文所定义的杂 芳基。
如本文中所用，“烷基酰胺基”指的是-NR-C(＝O)-R，其中各R独立地为如上文 所定义的烷基，或NR部分也可为NH。
如本文中所用，“芳基酰胺基”指的是-NRy-C(＝O)-Rz，其中Ry和Rz为H或如上 文所定义的芳基(只要Ry和Rz中至少一个为芳基即可)。
如本文中所用，“卤基”指的是氯、溴、氟和碘。
当任何变量在任何取代基或任何式中多次出现时，每次出现时的定义独立于其所 有其它出现时的定义。只有当取代基和/或变量和/或置换原子或基团的组合产生稳定化 合物时，才允许这些组合。
在一个实施例中，本发明涉及式I化合物：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
Y与Z之间的虚线表示可选第二键；
Y为CR3、C(R3)2、C＝O或C＝N-C≡N；
Z为S、O、NR6、CR5或C(R5)2；
n为0到4的整数；
R1在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、经0到3个R7取代 的芳基烷氧基、经0到3个R7取代的芳氧基、经0到3个R7取代的芳基、经0到3 个R7取代的杂芳基、羟基、烷酰氧基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、经0 到3个R7取代的苯基亚砜基、烷基砜基、经0到3个R7取代的苯基砜基、烷基磺酰 胺基、经0到3个R7取代的苯基磺酰胺基、经0到3个R7取代的杂芳氧基、经0到3 个R7取代的杂芳基甲氧基、烷基酰胺基或经0到3个R7取代的芳基酰胺基；
R2为经0到3个R1取代的芳基，或经0到3个R1取代的杂芳基；
R3在每次出现时独立地为H或C1到C4烷基；
R4在每次出现时独立地为H、C1到C4烷基、芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲 基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，或
R5独立地为H、C1到C4烷基、C3到C6支链烷基、C3到C6环烷基、经0到3个 R1取代的芳基；或经0到3个R1取代的杂芳基；或两个R5连同其所连接的碳一起形 成具有3到7个碳的碳环；
R6为H、C1到C6烷基、C3到C6支链烷基、C3到C6环烷基、经0到3个R1取代 的芳基或经0到3个R1取代的杂芳基；
R7在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、 硝基、氰基、烯基、炔基、烷基亚砜基、烷基砜基、烷基磺酰胺基或烷基酰胺基；
R8在每次出现时独立地为H、F、C1到C6烷基、C3到C6支链烷基或C3到C6环 烷基；并且
其中环A中的1到3个碳原子可视情况经N置换。
在某些优选实施例中，式I化合物具有下式：

或其医药学上可接受的盐；其中：
R1在每次出现时独立地为H、卤基、羟基、氰基、烷氧基或C1到C6烷基；
R5在每次出现时独立地为C1到C6烷基；或两个R5连同其所连接的碳一起形成具 有3到7个碳的碳环；并且
n为0或1。
在某些优选实施例中，式I化合物具有下式：

或其医药学上可接受的盐；
其中：
R1在每次出现时独立地为H、卤基、羟基、氰基、烷氧基或C1到C6烷基；
R5为C1到C4烷基、C3到C6支链烷基、C3到C6环烷基或经0到3个R1取代的芳 基；并且
n为0或1。
在式I化合物的某些优选实施例中，Y与Z之间的虚线表示第二键。
在式I化合物的某些优选实施例中，Y为C(R3)2、C＝O或C＝N-C≡N，特别是Y为 CH2、C＝O或C＝N-C≡N。
在式I化合物的某些优选实施例中，Z为NR6、CR5或C(R5)2。
在式I化合物的某些优选实施例中，n为0到3、特别是0到2、更特别是0或1 的整数。
在式I化合物的某些优选实施例中，R1在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤 基、CF3、OCF3、经0到3个R7取代的芳基、经0到3个R7取代的杂芳基、羟基、 烷酰氧基、硝基或氰基，特别是烷基或卤基，更特别是卤基，并且甚至更特别是氟。
在式I化合物的某些优选实施例中，R2为经0到3个R1取代的芳基，特别是苯基 或卤基取代芳基，更特别是苯基、氟取代芳基、二氟取代芳基或氟氯取代芳基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R2为经0到3个R1取代的杂芳基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R3在每次出现时独立地为H或C1到C2烷基， 特别是H。
在式I化合物的某些优选实施例中，R4在每次出现时独立地为H、C1到C4烷基、 芳基烷基、杂芳基甲基、环庚基甲基、环己基甲基、环戊基甲基或环丁基甲基，特别 是H或C1到C4烷基，更特别是H、甲基或乙基。在式I化合物的某些优选实施例中， 两个R4都是H。在式I化合物的某些优选实施例中，两个R4都是甲基。在式I化合物 的某些优选实施例中，一个R4为H而另一个R4为甲基或乙基。
在式I化合物的某些优选实施例中，两个R4基团连同其所连接的氮一起形成具有 4到6个环原子的杂环，其中一个碳可视情况经N、O、S或SO2置换，并且其中任何 碳环原子或其它N原子可视情况经C1到C4烷基、F或CF3取代。
在式I化合物的某些优选实施例中，R5独立地为H、C1到C4烷基、C3到C6支链 烷基、C3到C6环烷基、经0到3个R1取代的芳基；或经0到3个R1取代的杂芳基， 特别是H或C1到C4烷基，更特别是H或甲基。
在式I化合物的某些优选实施例中，两个R5连同其所连接的碳一起形成具有3到 7个碳的碳环。
在式I化合物的某些优选实施例中，R6为H、C1到C6烷基、C3到C6支链烷基、 C3到C6环烷基、芳基或杂芳基，特别是R6为H、C1到C4烷基、C3到C6支链烷基、 C3到C6环烷基、芳基或杂芳基，更特别是R6为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 环丙基、环戊基、环己基或苯基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R7在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤 基、CF3、OCF3、羟基、烷酰氧基、硝基或氰基。
在式I化合物的某些优选实施例中，R8在每次出现时独立地为H、F和C1到C6 烷基，特别是H。
在式I化合物的某些优选实施例中，环A中的1到3个碳原子可视情况经N置换。
在式I化合物的某些优选实施例中，两个R4基团之间的虚线表示两个R4基团可 连同其所连接的氮一起形成具有4到6个环原子的可选杂环。
式I化合物的特别优选实施例包括(但不限于)：
1′-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
7-氟-1-[1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3，3-二甲基-1-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
7-氟-3，3-二甲基-1-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
1-乙基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环丙基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-异丙基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-甲基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环戊基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环己基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；
1-异丙基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}氰胺；
1-[3-氨基-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙基-3-[3-(乙氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
4-氟-1-异丙基-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-[3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
{(2Z)-3-[3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-5-氟-1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}氰 胺；
3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙-1-胺；
1-[1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-[1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
1-[1-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
4-氟-1-(2-氟苯基)-3-[3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙基-4-氟-3-[1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；或
其医药学上可接受的盐。
式I化合物的甚至更优选实施例包括(但不限于)：
1′-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
1′-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮；
7-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
7-氟-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3，3-二甲基-1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
3，3-二甲基-1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
7-氟-3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；
(3R)-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
(3R)-3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺；
1-乙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-异丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-甲基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环戊基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-环己基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；
{1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}氰胺；
1-[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-乙基-3-[(1R)-3-(乙氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
4-氟-1-异丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
4-氟-1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
3-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮；
{(2Z)-3-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-5-氟-1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚 基}氰胺；或
其医药学上可接受的盐。
一些本发明化合物可能含有手性中心并且这些化合物可以立体异构体(即对映异 构体)形式存在。本发明包括所有这些立体异构体和其任何混合物(包括外消旋混合 物)。立体异构体的外消旋混合物以及实质上纯立体异构体在本发明的范围内。如本文 中所用，术语“实质上纯”指的是相对于其它可能的立体异构体来说，存在至少约90 摩尔％、更优选至少约95摩尔％并且最优选至少约98摩尔％的所需立体异构体。优选 的对映异构体可通过所属领域的技术人员已知的任何方法(包括高效液相色谱法 (HPLC)和形成并结晶手性盐)从外消旋混合物中分离出来，或通过本文中所述的方 法来制备。例如参见杰奎(Jacques)等人，对映异构体、外消旋体与拆分(Enantiomers， Racemates and Resolutions)(维利国际科学(Wiley Interscience)，纽约，1981)；维仑 (Wilen，S.H.)等人，四面体(Tetrahedron)，33：2725(1977)；厄利(Eliel，E.L.)，碳化 合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)，(McGraw-Hill，NY，1962)； 维仑(Wilen，S.H.)，拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)，第268页(厄利(E.L.Eliel)编，圣母大学出版社(University of Notre Dame Press)，圣母院(Notre Dame)，1972年)。
本发明包括式I化合物的前药。如本文中所用，“前药”表示可以通过代谢方式 (例如通过水解)在活体内转化成式I化合物的化合物。所属技术领域中已知各种形式 的前药，例如，如以下文献中所述：本格德(Bundgaard)，(编)，前药的设计(Design of Prodrugs)，爱思维尔(Elsevier)(1985)；维德(Widder)等人(编)，酶学方法(Methods in Enzymology)，第4卷，学术出版社(Academic Press)(1985)；科洛格德(Krogsgaard) -拉森(Larsen)等人(编)，“前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)，” 药物设计与开发教程(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191 (1991)；本格德(Bundgaard)等人，药物输送评论杂志(Journal of Drug Deliver Reviews)， 1992，8：1-38；本格德(Bundgaard)，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，1988， 77：285和以下页；和黑古茨(Higuchi)和斯特拉(Stella)(编)作为新颖药物输送系 统的前药(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美国化学学会(American Chemical Society)(1975)。
此外，式I化合物可能以非溶剂化物形式以及与医药学上可接受的溶剂(例如水、 乙醇等)形成的溶剂化物形式存在。一般地，就本发明的目的而言，认为溶剂化物形 式等效于非溶剂化物形式。
可以所属领域的技术人员众所周知的多种方法来制备本发明化合物。可通过(例 如)下文所述的方法或如熟练技术人员了解的其变化形式来合成所述化合物。关于本 发明所揭示的所有方法预期以任何规模实施，包括毫克、克、多克(multigram)、千 克、多千克(multikilogram)或商业工业规模。
如将易于了解的，在合成过程中所存在的官能团可能含有保护基。保护基本身已 知为可以选择性连接到官能团上和从官能团去除的化学官能团，例如羟基和羧基。这 些基团存在于化学化合物中以使这些官能团对所述化合物所暴露的化学反应条件呈惰 性。各种保护基的任一种可供本发明使用。根据本发明可使用的保护基可描述于格瑞 纳(Greene，T.W.)和武兹(Wuts，P.G.M.)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，约翰威立出版公司(Wiley & Sons)，1991中。
根据以下一般描述和具体实例可适当制备本发明化合物。除非另外说明，否则所 用变量均如式I所定义。在本发明化合物制备中所用的试剂可从市面购得或可通过文 献中所述的标准程序来制备。
本发明化合物含有手性中心，可提供各种立体异构形式，例如对映异构混合物以 及光学异构体。个别光学异构体可以直接通过不对称和/或立体特异性合成或通过从对 映异构混合物进行光学异构体常规手性分离来制备。
可以所属领域的技术人员众所周知的多种方法来制备本发明化合物。可通过(例 如)下文所述的方法或如熟练技术人员了解的其变化形式来合成所述化合物。所揭示 的与本发明有关的所有方法预期以任何规模实施，包括毫克、克、多克、千克、多千 克或商业工业规模。根据以下一般描述和具体实例可适当制备本发明化合物。除非另 外说明，否则所用变量均如式I所定义。在本发明化合物制备中所用的试剂可从市面 购得或可通过文献中所述的标准程序来制备。
本发明化合物含有手性中心，可提供各种立体异构形式，例如对映异构混合物以 及光学异构体。个别光学异构体可直接通过不对称和/或立体特异性合成或通过从对映 异构混合物进行光学异构体常规手性分离来制备。
如将易于了解的，在合成过程中所存在的官能团可能含有保护基。保护基本身已 知为可选择性连接到官能团上和从官能团去除的化学官能团，例如羟基和羧基。这些 基团存在于化学化合物中以使这些官能团对所述化合物所暴露的化学反应条件呈惰 性。各种保护基的任一种可供本发明使用。根据本发明可使用的保护基可描述于格瑞 纳(Greene，T.W.)和武兹(Wuts，P.G.M.)，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版，约翰威立出版公司(Wiley & Sons)，1991中。
根据本发明，通过以下反应流程(流程1到3)来制备式I化合物。视待并入化合 物中的所需杂环或立体化学而定，可使用这些合成途径中的一或多者。
流程1

可根据流程1中所述的合成次序来制备其中Z为C(R5)2的式6化合物。式2化合 物可获自商业来源或可通过文献(例如，国际专利申请案WO 2000/066,556的第227 页，其全部揭示内容是以引用的方式并入本文中)中充分确立的方法获得。其中Z为 C(R5)2的结构2的杂环可以在适合碱(例如氢化钠)存在下在溶剂例如二甲基甲酰胺 中经苄基卤烷基化，得到3。此转化可通过多种碱和溶剂组合实现。结构3随后可通 过在非质子性溶剂例如四氢呋喃中用丁基锂处理并使所得阴离子与适当官能化烷基化 剂反应而转化为4。在此情况下可使用(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷。通过使4与四 丁基氟化铵反应去除用于保护醇官能团的硅烷氧基来得到5。尽管使用叔丁基二甲基 硅烷基来保护羟基官能团，但其它羟基保护基也可用于产生结构5的化合物(关于去 除叔丁基二甲基硅烷氧基保护基和其它有用羟基保护基的替代性方法，例如参见格瑞 纳(Greene，T.W.)；武兹(Wuts，P.G.)，有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第2版，1991，约翰威立出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)，其 全部揭示内容是以引用的方式并入本文中)。通过与甲苯磺酰氯和吡啶反应，5中的羟 基转化为合适的离去基，例如甲苯磺酸酯基，并且用式NH(R4)2的胺置换将得到所需 结构6的化合物。所属领域的技术人员将了解到存在多种将醇转化为可易于被胺置换 的离去基的方法。常见离去基，例如甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、 碘、溴、氯通过多种试剂组合从醇制备得到。
流程2

可根据流程2中所述的合成次序来制备式I化合物。式8化合物的羟基可经活化 并且随后用式7化合物所产生的阴离子置换，得到式9化合物。对于此转化来说，可 使用用于活化式8化合物的羟基的任何常规方法和用于产生式7化合物的阴离子并且 随后置换经活化羟基的任何常规方法。根据本发明的优选实施例，式8的适当取代3- 氯丙醇的羟基可通过三信(Mitsunobu)方案活化并且用式7化合物处理，得到式9化 合物。三信程序在文献中有充分记载(例如，休斯(Hughes)，戴维(David L)，国际 有机物制备与程序(Organic Preparations and Procedures International)(1996)，28(2)， 127-64)。根据本发明的优选实施例，式9化合物可通过将化合物7、化合物9和三苯 膦的混合物在非质子性溶剂(例如THF)中用DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)处理而 产生。反应通常在室温下在惰性气体(例如氮气)层下进行约2到72小时的持续时间。 式7化合物和式8化合物可获自商业来源或可通过文献中充分确立的方法获得。
本发明化合物I可通过用所需胺置换末端离去基而由式9化合物制备。对于此转 化来说，可使用用胺来置换第一离去基(primary leaving group)的任何常规方法。根 据本发明的优选实施例，式9的氯代烷在亲核性碘化物试剂(例如碘化钾或碘化钠) 存在下在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中用适合胺处理，得到式I化合物。反应通常在 密封管中在40℃到90℃范围内的高温下进行。可使用常规方法将式I化合物转化为医 药学上可接受的盐。
流程3

其中：R1、R2、R3、R4、X、Z和n如先前所定义，
L为任何常规离去基，例如Cl、Br、I、OMs、OTs
如流程3中所示，可通过式10化合物与式8的芳基丙醇之间的交叉偶联反应，接 着用所需胺置换第一离去基L来制备式12化合物。对于此转化来说，可使用用于式 10化合物与式8的芳基丙醇之间的交叉偶联的任何常规方法和用胺置换第一离去基的 任何常规方法。因此，式10化合物和式8的芳基丙醇是在0℃到40℃之间的温度下在 四氢呋喃中通过三芳基膦和偶氮二甲酸二烷酯的作用(三信(Mitsunobu，O.)，合成 (Synthesis )1981，1；休斯(Hughes，D.L.)，有机反应(Org.Reactions)，1992，42，335； 休斯(Hughes，D.L.)，国际有机物制备与程序(Org.Prep.Proc.Int.)，1996，28，127) 而交叉偶联，得到式11化合物。在20℃到约130℃之间的温度(视离去基L和胺的反 应性而定)下在密封反应容器中用过量醇胺溶液处理式11化合物，得到式12化合物。 式8的芳基丙醇可以外消旋混合物形式或单一对映异构体(光学异构体)形式存在并 且可获自商业来源或可通过文献中充分确立的方法获得。如果需要制备式8化合物的 单一对映异构体，那么可使用手性有机硼烷试剂进行芳基丙基酮的不对称还原(斯瑞 布尼克(Srebnik，M)等人，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1988，53，2916)。L可为 任何常规离去基，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。式10化合物可获自 商业来源或可通过文献中充分确立的方法获得。
可通过式12化合物(其中Y为羰基)的还原来制备式13化合物(其中Y为亚甲 基)。对于此转化来说，可使用用于将酰胺还原为胺的任何常规方法。因此，式12化 合物在70℃下在四氢呋喃中用硼烷处理得到式13化合物。对于此转化来说，也可使 用其它还原剂，例如氢化锂铝、二异丁基氢化铝、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠或硼氢 化钠。
在其它实施例中，本发明涉及医药组合物，其包含：
a.至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐；和
b.至少一种医药学上可接受的载剂。
通常，以医药组合物的总重量计，式I化合物或其医药学上可接受的盐将以约0.1 重量％到约90重量％的含量存在。以医药组合物的总重量计，式I化合物或其医药学 上可接受的盐优选将以至少约1重量％的含量存在。以医药组合物的总重量计，式I 化合物或其医药学上可接受的盐更优选将以至少约5重量％的含量存在。以医药组合 物的总重量计，去甲肾上腺素再摄取抑制剂或其医药学上可接受的盐甚至更优选将以 至少约10重量％的含量存在。以医药组合物的总重量计，式I化合物或其医药学上可 接受的盐进一步更优选将以至少约25重量％的含量存在。
所述组合物根据(例如)雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)， 第17版，阿弗诺·R·基纳洛(Alfonoso R.Gennaro)编，马克出版公司(Mack Publishing Company)，伊士顿(Easton)，宾西法尼亚(PA)(1985)中所述的公认医药程序制备。 医药学上可接受的载剂是可与调配物中的其它成分相容的生物学上可接受的载剂。
本发明化合物可单独或组合常规医药载剂口服或不经肠投与。适用固体载剂可以 包括一或多种物质，其也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、 压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或囊封物质。在散剂中，载剂是与细粉状活性成分混 合的细粉状固体。在片剂中，活性成分与具有必需压缩性质的载剂以合适比例混合并 且压实为所需形状和尺寸。散剂和片剂优选含有至多99％活性成分。合适的固体载剂 例如包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤 维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。
液体载剂可以用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可 以溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(例如水、有机溶剂、两者的混合物或医 药学上可接受的油或脂类)中。液体载剂可以含有其它合适的医药添加剂，例如增溶 剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调 节剂、稳定剂或渗透压调节剂。适用于口服和不经肠投药的液体载剂的实例包括水(特 别是含有上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一 元醇和多元醇，例如乙二醇类)和其衍生物，和油(例如分馏椰子油和芝麻油)。对于 不经肠投药来说，载剂也可以是油性酯，例如油酸乙酯和十四烷酸异丙酯。在无菌液 体形式组合物中使用无菌液体载剂进行不经肠投药。
可通过例如肌肉内、腹膜内或皮下注射来投与呈无菌溶液或悬浮液形式的液体医 药组合物。也可经静脉内投与无菌溶液。口服投药可为液体或固体组合物形式。
医药组合物优选呈单位剂型，例如呈片剂、胶囊剂、散剂、溶液、悬浮液、乳液、 颗粒剂或栓剂形式。在此形式中，组合物再分成含有适当量活性成分的单位剂量；单 位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射器或含有液体的药 囊。单位剂型可例如为胶囊剂或片剂自身，或其可为适当数目的呈包装形式的任何这 样的组合物。
在本发明的另一个实施例中，适用于本发明中的化合物可与一或多种其它医药活 性剂(例如用于治疗哺乳动物中存在的任何其它医学状况的药剂)一起投与哺乳动物。 这些医药活性剂的实例包括镇痛剂、抗血管生成剂、抗赘生瘤剂、抗糖尿病剂、抗感 染剂或胃肠剂或其组合。
所述一或多种其它医药活性剂可以治疗有效量与一或多种本发明化合物同时(例 如分开同时或在医药组合物中一起)和/或先后投与。
术语“组合疗法”指的是投与两种或两种以上治疗剂或化合物来治疗本发明中所 述的治疗病状或病症，例如潮热、发汗、体温调节相关病状或病症，或其它病状或病 症。此投药包括以并行方式使用各类治疗剂。在任一种情况下，治疗方案将在本文中 所述的病状或病症的治疗中提供有益的药物组合效果。
投药途径可以是能有效地向适当或所需作用部位输送式I的活性化合物或其医药 学上可接受的盐的任何途径，例如口服、经鼻、经肺部、透皮(例如被动或电离子导 入输送)或不经肠途径(例如经直肠、储槽、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、 眼用溶液或软膏)。此外，式I化合物或其医药学上可接受的盐与其它活性成分的投与 可并行或同时进行。
据认为，所述的本发明在治疗、减轻、抑制和/或预防通过单胺再摄取改善的病状 领域中提供了实质性突破，所述病状其中包括血管舒缩症状(VMS)、性功能障碍、胃 肠道和泌尿生殖道病症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、神经系统病症和其组合， 特别是选自由严重抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性尿失禁、纤维肌痛、疼痛、 糖尿病性神经病变和其组合组成的群组的病状。
因此，在一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体通过单胺再摄取改 善的病状的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
通过单胺再摄取改善的病状包括选自由以下各病状组成的群组的病状：血管舒缩 症状、性功能障碍、胃肠道和泌尿生殖道病症、慢性疲劳综合症、纤维肌痛综合症、 神经系统病症和其组合，特别是选自由严重抑郁症、血管舒缩症状、压力性和急迫性 尿失禁、纤维肌痛、疼痛、糖尿病性神经病变和其组合组成的群组的病状。
“血管舒缩症状”、“血管舒缩不稳定症状”和“血管舒缩紊乱”包括(但不限 于)由体温调节功能障碍造成的潮热(潮红)、失眠、睡眠障碍、心境障碍、易怒、过 量排汗、盗汗、疲劳等。
术语“潮热”是业界公认术语，指的是体温的阶段性变动，通常由突然皮肤发红 组成，通常伴随个体排汗。
术语“性功能障碍”包括(但不限于)与性欲和/或唤醒相关的病状。
如本文中所用，“胃肠道和泌尿生殖道病症”包括肠易激综合症、症状性胃食管 反流病(symptomatic GERD)、过敏性食道、非溃疡性消化不良、非心脏性胸痛、胆道 运动障碍、奥狄括约肌功能障碍(sphincter of Oddi dysfunction)、尿失禁(即急迫性尿 失禁、压力性尿失禁、真性压力性尿失禁和混合型尿失禁)(包括大便或尿的不自主排 泄和可能由于一或多种病因造成的大便或尿的滴漏或泄漏，所述病因包括(但不限于) 改变括约肌控制的病理、认知性功能丧失、膀胱过度伸张、反射亢进和/或尿道不自主 舒张、与膀胱相关的肌肉无力或神经异常)、间质性膀胱炎(膀胱过敏)和慢性盆腔痛 (包括(但不限于)外阴疼痛、前列腺痛和直肠痛)。
如本文中所用，“慢性疲劳综合症”(CFS)是以以下生理症状为特征的病状： 虚弱、肌肉疼痛、过量睡眠、不适、发热、喉咙痛、淋巴结触痛、记忆力和/或精神集 中受损、失眠、睡眠障碍、局部疼痛、弥漫性痛和疲劳和其组合。
如本文中所用，“纤维肌痛综合症”(FMS)包括FMS和其它躯体形式障碍，包 括与抑郁症、躯体化失调、转化障碍、疼痛障碍、臆想症、惧畸障碍、未分化躯体形 式障碍和躯体形式NOS相关的FMS。FMS和其它躯体形式障碍伴随如下一些生理症 状：感官刺激的全身性升高感觉、呈触摸痛(无害刺激引起的疼痛)形式的疼痛感觉 异常、呈痛觉过敏(对疼痛刺激的敏感性增加)形式的疼痛感觉异常和其组合。
如本文中所用，“神经系统病症”包括上瘾病症(包括由于酒精、烟碱和其它精 神活性物质造成的病症)和戒断症状、年龄相关的学习和精神病症(包括阿茨海默氏 病(Alzheimer′s disease))、神经性厌食症、易饿病、伴随或不伴随过动症的注意力缺 乏症、躁郁症、疼痛、循环情绪症、抑郁症(包括严重抑郁症、难治性抑郁症、青少 年抑郁症和轻型抑郁症)、轻郁症、广泛性焦虑症(GAD)、肥胖症(即降低肥胖或超 重患者的体重)、强迫症和相关自闭症、对立违抗性障碍、恐慌症、创伤后应激障碍、 经前期烦躁不安症(即经前期综合症和晚黄体期焦虑症)、精神病(包括精神分裂症、 分裂情感障碍和类精神分裂症)、季节性情感障碍、睡眠障碍(例如发作性睡眠症和遗 尿)、社交恐惧症(包括社交焦虑障碍)、选择性血清素再摄取抑制(SSRI)“筋疲力 尽”(poop out)综合症(即其中在初始时期的令人满意的反应后，患者不能保持对 SSRI疗法令人满意的反应)。
如本文中所用，“疼痛”包括急性疼痛与慢性疼痛，其可为中枢性疼痛、周围性 疼痛或其组合。所述术语包括许多不同类型的疼痛，包括(但不限于)神经痛、内脏 痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌症痛、炎性疼痛和其组合，例如下背痛、非典型胸痛、头 痛(例如丛集性头痛)、偏头痛、疱疹神经痛、幻肢痛、盆腔痛、肌筋膜面痛、腹痛、 颈痛、中枢痛、牙痛、阿片抵抗痛、内脏痛、手术痛、骨损伤痛、分娩期间痛、由灼 伤产生的痛、产后痛、心绞痛、神经痛(例如周围神经病变和糖尿病性神经病变)、手 术后痛和与本文中所述的神经系统病症共患的疼痛。
如本文中所用，术语“急性疼痛”指的是本质上强烈、局部性、明显或激烈和/或 不敏感、酸痛、弥漫性或炽热并且持续短时期的中枢性或周围性疼痛。
如本文中所用，术语“慢性疼痛”指的是本质上强烈、局部性、明显或激烈和/或 不敏感、酸痛、弥漫性或炽热并且持续长时期(即持久性和/或规律性复发)的中枢性 或周围性疼痛，就本发明的目的来说，包括神经痛和癌症痛。慢性疼痛包括神经痛、 痛觉过敏和/或触摸痛。
如本文中所用，术语“神经痛”指的是由对周围或中枢神经系统的损害或周围或 中枢神经系统的病理变化造成的慢性疼痛。与神经痛相关的病理变化的实例包括延长 的周围或中枢神经敏感化、对神经系统抑制和/或显示功能的中枢敏感化相关损害和副 交感神经系统与交感神经系统之间的异常相互作用。多种临床病状可能与神经痛基础 相关或形成神经痛基础，例如包括糖尿病、截肢术的创伤后疼痛(由损伤造成的神经 损伤，导致周围和/或中枢敏感化，例如幻肢痛)、下背痛、癌症、化学损伤、毒素、 其它大型手术、由于外伤性损伤挤压造成的周围神经损伤、疱疹后神经痛、三叉神经 痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射交感性营养不良、灼热痛、丘脑 综合症、神经根性撕脱伤、反射交感性营养不良或胸部手术后疼痛、营养缺乏，或病 毒或细菌感染(例如带状疱疹或人免疫缺乏病毒(HIV))和其组合。神经痛的定义还 包括转移性浸润继发的病状、痛性肥胖症、灼伤、与丘脑病状相关的中枢痛病状和其 组合。
如本文中所用，术语“痛觉过敏”指的是对通常有害刺激的敏感性增加的疼痛。
如本文中所用，术语“触摸痛”指的是对通常无害刺激的敏感性增加。
如本文中所用，术语“内脏疼痛”指的是与内部器官疾病相关或由内部器官疾病 产生的疼痛，所述内部器官疾病为，例如溃疡性结肠炎、肠易激综合症、膀胱过敏、 克隆氏病(Crohn′s disease)、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺炎、器官感染、胆 道病症和其组合。
如本文中所用，术语“女性特异疼痛”指的是与女性状况相关的疼痛，可以是急 性和/或慢性疼痛。这类疼痛包括完全或主要是女性遭遇的疼痛，包括与月经、排卵、 妊娠或分娩、流产、子宫外孕、倒经、滤泡或黄体囊肿破裂、盆腔内脏刺激、子宫肌 瘤、子宫腺肌症、子宫内膜异位、感染和炎症、盆腔器官缺血、阻塞、腹腔内粘连、 盆腔内脏的解剖变形、卵巢脓肿、盆腔支持组织损失、肿瘤、盆腔淤血相关的疼痛或 非妇科学病因的牵涉性痛和其组合。
在一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体血管舒缩症状的方法，其 包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
当雌激素水平较低或不存在雌激素时，NE与5-HT之间的正常水平发生变化并且 此神经递质水平改变变化可使体温调节中枢的敏感性改变。此改变的化学水平可在体 温调节中枢翻译为热感，并且作为回应，下丘脑可激活下行自主路径并导致通过血管 舒张和发汗(潮热)进行散热(图1)。因此，雌激素剥夺会导致去甲肾上腺素活性改 变。
在脑干的核周体中所合成的去甲肾上腺素在下丘脑和脑干中神经末梢处释放。在 下丘脑中，NE调节位于体温调节中枢中的神经元的活性。在脑干中，NE刺激含血清 素的神经元(5HT)，并且通过肾上腺素α1和肾上腺素α2突触后受体作用，刺激含血清 素系统的活性。作为回应，5-HT神经元又调节体温调节中枢的活性并且反馈到NE神 经元。通过此反馈连接，通过5-HT2a受体作用的5-HT抑制NE神经元的活性。突触 间隙中的去甲肾上腺素也被位于NE神经元中的NE转运体(NET)所摄取。NE转运 体将NE再循环并使其可用于多个神经传递中(图2)。
本发明提供一种通过恢复去甲肾上腺素的降低活性进行的血管舒缩症状的治疗。 可通过(i)阻断NE转运体的活性、(ii)用拮抗剂阻断突触前肾上腺素α2受体的活性 或(iii)用5-HT2a拮抗剂阻断NE神经元上5-HT的活性来提高下丘脑或脑干中的去甲 肾上腺素活性。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体抑郁症的方法，其包含 以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体性功能障碍的方法，其包 含以下步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体胃肠道或泌尿生殖道病 症、特别是压力性尿失禁或急迫性尿失禁的方法，其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体慢性疲劳综合症的方法， 其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体纤维肌痛综合症的方法， 其包含以下步骤：
向所述个体投与有效量的式I化合物或其医药学上可接受的盐。
在其它实施例中，本发明涉及治疗或预防有需要的个体疼痛的方法，其包含以下 步骤：
向所述个体投与有效量的至少一种式I化合物或其医药学上可接受的盐。
所述疼痛可为，例如急性疼痛(短持续时间)或慢性疼痛(规律性复发或持久性)。 疼痛也可以是中枢性或周围性。
可以是急性或慢性的可根据本发明的方法治疗的疼痛实例包括炎性疼痛、肌肉骨 骼痛、骨痛、腰骶痛、颈痛或上背痛、内脏痛、躯体痛、神经痛、癌症痛、由损伤或 手术产生的疼痛(例如灼伤痛或牙痛)，或头痛(例如偏头痛或紧张型头痛)，或这些 疼痛的组合。所属领域的技术人员将认识到这些疼痛可彼此重叠。举例来说，由炎症 产生的疼痛本质上也可以是内脏痛或肌肉骨骼痛。
在本发明的优选实施例中，将适用于本发明中的化合物投与哺乳动物来治疗慢性 疼痛，例如，与(例如)对周围或中枢神经系统的损害或周围或中枢神经系统中的病 理改变相关的神经痛；癌症痛；与(例如)腹部、盆腔和/或会阴部或胰腺炎相关的内 脏痛；与(例如)下背或上背、脊柱、纤维肌痛症、颞下颌关节或肌筋膜炎痛综合症 相关的肌肉骨骼痛；与(例如)骨或关节退变病症(例如骨关节炎、类风湿性关节炎 或锥管狭窄)相关的骨痛；头痛，例如偏头痛或紧张型头痛；或与感染(例如HIV、 镰刀型细胞贫血、自身免疫病症、多发性硬化症)或炎症(例如骨关节炎或类风湿性 关节炎)相关的疼痛。
在更优选的实施例中，根据本文中所述的方法，适用于本发明中的化合物用于治 疗以下慢性疼痛：神经痛、内脏痛、肌肉骨骼痛、骨痛、癌症痛或炎性疼痛或其组合。 炎性疼痛可与多种医学状况例如骨关节炎、类风湿性关节炎、手术或损伤相关。神经 痛可与以下病状相关：例如，糖尿病性神经病变、周围神经病变、疱疹后神经痛、三 叉神经痛、腰或颈神经根病、纤维肌痛、舌咽神经痛、反射交感性营养不良、灼热痛、 丘脑综合症、神经根性撕脱伤，或导致周围和/或中枢敏感化的由损伤造成的神经损伤 (例如幻肢痛)、反射交感性营养不良或胸部手术后疼痛、癌症、化学损伤、毒素、营 养缺乏，或病毒或细菌感染(例如带状疱疹或HIV)，或其组合。用于本发明化合物的 方法另外包括其中神经痛为转移性浸润继发的病状、痛性肥胖症、灼伤或与丘脑病状 相关的中枢痛病状的治疗。
如先前所述，本发明的方法可用于治疗本质上为躯体痛和/或内脏痛的疼痛。举例 来说，可根据本发明的方法治疗的躯体痛包括与在手术期间经历的结构或软组织损伤、 牙科程序、灼伤或创伤性身体损伤相关的疼痛。可根据本发明的方法治疗的内脏痛的 实例包括与内部器官疾病相关或由内部器官疾病产生的那些类型的疼痛，例如溃疡性 结肠炎、肠易激综合症、膀胱过敏、克隆氏病、风湿病(关节痛)、肿瘤、胃炎、胰腺 炎、器官感染或胆道病症或其组合。所属领域的技术人员还将了解到，根据本发明的 方法治疗的疼痛也可与痛觉过敏、触摸痛或两者的病状相关。另外，慢性疼痛可具有 或不具有周围或中枢敏感化。
适用于本发明中的化合物也可用于治疗与女性状况相关的急性和/或慢性疼痛，也 可称之为女性特异疼痛。此类疼痛包括完全或主要是女性遭遇的疼痛，包括与月经、 排卵、妊娠或分娩、流产、子宫外孕、倒经、滤泡或黄体囊肿破裂、盆腔内脏刺激、 子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜异位、感染和炎症、盆腔器官局部缺血、阻塞、腹 腔内粘连、盆腔内脏的解剖变形、卵巢脓肿、盆腔支持组织损失、肿瘤、盆腔淤血相 关的疼痛或非妇科学病因的牵涉性痛。
本发明进一步在以下实例中加以定义，除非另外说明，否则其中所有份数和百分 比都是以重量计并且度数是摄氏度。应了解：尽管这些实例表明本发明的优选实施例， 但仅是为说明而提供。根据上述论述和这些实例，所属领域的技术人员可确定本发明 的基本特征，并且在不偏离本发明的精神和范围的情况下可对本发明作出各种改变和 修改，以使其适应于各种用途和条件。
实例
实例1：1′-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮

步骤1：将3-甲氨基-1-苯基-丙-1-醇(2.5g，15.2mmol)溶解于四氢呋喃(25mL) 中，添加二碳酸二叔丁酯(3.32g，15.2mmol)并且在25℃下将混合物搅拌2小时。 将混合物浓缩并通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-40％ 乙酸乙酯)纯化，得到3.2g(80％)[3-羟基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
HRMS：C15H23NO3+H+的计算值为266.17507；实验值(ESI，[M+H]+)为266.1758；
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，8.7分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
步骤2：将[3-羟基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.52g，1.96mmol)溶解于 CH2Cl2(5mL)中并冷却到0℃。添加三苯膦(1.02g，3.9mmol)，接着添加N-溴代 琥珀酰亚胺(0.59g，3.3mmol)并将混合物搅拌45分钟。将反应混合物直接装载到 硅胶上并通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-30％乙 酸乙酯)立即纯化，得到100mg(3-溴-3-苯基-丙基)-甲基-胺。
步骤3：将螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.22g，1.1mmol)溶解于二甲基甲酰 胺(2mL)中，添加NaH(46mg，1.2mmol)并将混合物搅拌30分钟。(参考螺[环 己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮和其它3，3′-二烷基羟吲哚的合成：WO2000/066,556的第227 页)。添加(3-溴-3-苯基-丙基)-甲基-胺(0.18g，0.55mmol)于二甲基甲酰胺(1mL) 中的溶液并将混合物搅拌16小时。将反应用饱和氯化铵水溶液中止，用乙醚稀释，用 水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产 物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-20％乙酸乙酯) 纯化，得到1′-[3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.16 g，65％)，通过手性HPLC进行拆分。
步骤4：将约170mg外消旋1′-[3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮溶解于5mL甲醇中。将250μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱 仪(Supercritical Fluid Chromatography)上，并使用下述条件分别收集基线拆分对映异 构体。使用分析型超临界流体色谱仪(Analytical Supercritical Fluid Chromatography) (美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用 Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流动速率下，在相同超 临界流体色谱条件下，测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都是大于 99.9％对映异构纯。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：10％MeOH/90％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：紫外(UV)，在220nm下
步骤5：将1′-[(1R)-3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮(70mg，0.15mmol)溶解于乙醚(5mL)中并添加于乙酸乙酯(0.3mL， 0.6mmol)中的2N HCl。将混合物搅拌16小时，随后在氮气流下浓缩。将残余物通 过色谱系统(二氧化硅，氯仿中5％甲醇(氨饱和))纯化，得到50mg 1′-[(1R)-3-(甲 氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。将游离碱溶解于乙醚(2mL)中并 用于乙醚(0.14mL，0.14mmol，1当量)中的1N盐酸处理。收集白色沉淀物并在真 空下干燥，得到56mg 1′[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐 酸盐。
HRMS：C23H28N2O+H+的计算值为349.22744；实验值(ESI，[M+H]+)为349.2272；
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，8.4分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
实例2：1′-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮

步骤1：将3-甲氨基-1-苯基-丙-1-醇(2.5g，15.2mmol)溶解于四氢呋喃(25mL) 中，添加二碳酸二叔丁酯(3.32g，15.2mmol)并在25℃下将混合物搅拌2小时。将 混合物浓缩并通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-40％ 乙酸乙酯)纯化，得到3.2g(80％)[3-羟基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯。
HRMS：C15H23NO3+H+的计算值为266.17507；实验值(ESI，[M+H]+)为266.1758；
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，8.7分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
步骤2：将[3-羟基-3-苯基丙基]甲基氨基甲酸叔丁酯(0.52g，1.96mmol)溶解于 CH2Cl2(5mL)中并冷却到0℃。添加三苯膦(1.02g，3.9mmol)，接着添加N-溴代 琥珀酰亚胺(0.59g，3.3mmol)并将混合物搅拌45分钟。将反应混合物直接装载到 硅胶上并通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-30％乙 酸乙酯)立即纯化，得到100mg(3-溴-3-苯基-丙基)-甲基-胺。
步骤3：将螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.22g，1.1mmol)溶解于二甲基甲酰 胺(2mL)中，添加NaH(46mg，1.2mmol)并将混合物搅拌30分钟。添加(3-溴-3- 苯基-丙基)-甲基-胺(0.18g，0.55mmol)于二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液并将混合 物搅拌16小时。将反应用饱和氯化铵水溶液中止，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。 将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统 (雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-20％乙酸乙酯)纯化，得到1′-[3-(叔 丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.16g，65％)，通过手 性HPLC进行拆分。
步骤4：将约170mg外消旋1′-[3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮溶解于5mL甲醇中。将250μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱 仪上，并使用下述条件分别收集基线拆分对映异构体。使用分析型超临界流体色谱仪 (美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用 Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流动速率下，在相同超 临界流体色谱条件下，测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都是大于 99.9％对映异构纯。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：10％MeOH/90％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
步骤5：将1′-[(1S)-3-(叔丁氧羰基-甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮(70mg，0.15mmol)溶解于乙醇(3mL)中并添加于乙酸乙酯(0.3mL， 0.6mmol)中的2N HCl。将混合物搅拌16小时，随后在氮气流下浓缩。残余物通过 色谱系统(二氧化硅，氯仿中5％甲醇(氨饱和))纯化，得到54mg 1′-[(1S)-3-(甲氨 基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。将游离碱溶解于乙醚(2mL)中并用 于乙醚(0.16mL，0.16mmol，1当量)中的1N盐酸处理。收集白色沉淀物并在真空 下干燥，得到54mg 1′-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐 酸盐。
HRMS：C23H28N2O+H+的计算值为349.22744；实验值(ESI，[M+H]+)为349.2265； HPLC纯度为100％，在210-370nm下，8.4分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
实例3：1′-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮

步骤1：将螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(1.0g，5mmol)溶解于二甲基甲酰胺 (10mL)中，添加NaH(0.21g，5.5mmol)并将混合物搅拌30分钟，随后添加3-氟 苄基溴(1.04g，5.5mmol)。将混合物搅拌2小时，随后用饱和氯化铵水溶液中止， 用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真 空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中 0-20％乙酸乙酯)纯化，得到0.8g 1′-(3-氟苄基)螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
HRMS：C20H20FNO+H+计算值为310.16017；实验值(ESI，[M+H]+)为310.1588；
HPLC纯度为96.7％，在210-370nm下，10.9分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
步骤2：将1′-(3-氟苄基)螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.61g，1.97mmol)溶 解于THF中并冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M，于己烷中，0.87mL，2.2mmol) 并使混合物升温到0℃。添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.65mL，3mmol)并 使混合物升温到25℃。将混合物搅拌16小时，随后用饱和氯化铵水溶液中止，用乙 醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中 浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-10％ 乙酸乙酯)纯化，得到0.86g(92％)1′-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基) 丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
HRMS：C28H38FNO2Si+H+计算值为468.27286；实验值(ESI，[M+H]+)为 468.2774；
HPLC纯度为97.9％，在210-370nm下，12.6分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
步骤3：将1′-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基)丙基]螺-[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮(0.85g，1.82mmol)溶解于四氢呋喃中，添加四丁基氟化铵(1.0M， 于THF中，3.64mL，3.64mmol)并将混合物搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶 液中止，随后添加饱和碳酸氢钠，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离， 经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞 (Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-100％乙酸乙酯)纯化，得到0.54g(84％)外 消旋1′-[1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，通过手性HPLC进 行拆分。
步骤4：将约540mg外消旋1′-[1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮溶解于10mL甲醇中。将250μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱仪 上，并使用下述条件分别收集基线拆分对映异构体。使用分析型超临界流体色谱仪(美 国特拉华州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用 Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流动速率下，在相同超 临界流体色谱条件下，测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都是大于 99.9％对映异构纯。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：15％MeOH/85％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
1′-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，10.1分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
HRMS：C22H24FNO2+H+计算值为354.18638；实验值(ESI，[M+H]+)为354.1874；
步骤5：将1′-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.26 g，0.74mmol)溶解于吡啶(4mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.21g，1.1mmol)。搅拌3 小时，随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、2N盐酸、饱和硫酸铜、2N盐酸和 饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物 立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，30mL)中并搅拌16小时。将混合物在真空中浓 缩并通过色谱系统(二氧化硅，氯仿中5％甲醇(氨饱和))纯化，得到呈无色油状的 1′-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.26g)。将游离 碱溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.71mL，1.0当量)中的1N盐酸处理。收集 白色沉淀物并在真空下干燥，得到203mg(三个步骤51％)1′-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲 氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。
MS(ESI)m/z 367.2176；
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，8.6分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C23H27FN2O+H+计算值为367.21802；实验值(ESI，[M+H]+)为367.2176；
实例4：1′-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮

步骤1：将螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(1.0g，5mmol)溶解于二甲基甲酰胺 (10mL)中，添加NaH(0.21g，5.5mmol)并将混合物搅拌30分钟，随后添加3-氟 苄基溴(1.04g，5.5mmol)。将混合物搅拌2小时，随后用饱和氯化铵水溶液中止， 用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真 空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中 0-20％乙酸乙酯)纯化，得到0.8g 1′-(3-氟苄基)螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
HRMS：C20H20FNO+H+计算值为310.16017；实验值(ESI，[M+H]+)为310.1588；
HPLC纯度为96.7％，在210-370nm下，10.9分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
步骤2：将1′-(3-氟苄基)螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.61g，1.97mmol)溶 解于THF中并冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M，于己烷中，0.87mL，2.2mmol) 并使混合物升温到0℃。添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(0.65mL，3mmol)并 使混合物升温到25℃。将混合物搅拌16小时，随后用饱和氯化铵水溶液中止，用乙 醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中 浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-10％ 乙酸乙酯)纯化，得到0.86g(92％)1′-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基) 丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
HRMS：C28H38FNO2Si+H+计算值为468.27286；实验值(ESI，[M+H]+)为 468.2774；
HPLC纯度为97.9％，在210-370nm下，12.6分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
步骤3：将1′-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基)丙基]螺-[环己烷-1，3′- 吲哚]-2′(1′H)-酮(0.85g，1.82mmol)溶解于四氢呋喃中，添加四丁基氟化铵(1.0M， 于THF中，3.64mL，3.64mmol)并将混合物搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水溶 液中止，随后添加饱和碳酸氢钠，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离， 经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞 (Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中0-100％乙酸乙酯)纯化，得到0.54g(84％)外 消旋1′-[1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮，通过手性HPLC进 行拆分。
步骤4：将约540mg外消旋1′-[1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲 哚]-2′(1′H)-酮溶解于10mL甲醇中。将250μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱仪 上，并使用下述条件分别收集基线拆分对映异构体。使用分析型超临界流体色谱仪(美 国特拉华州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用 Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流动速率下，在相同超 临界流体色谱条件下，测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都是大于 99.9％对映异构纯。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：15％MeOH/85％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
1′-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮
HPLC纯度为99.0％，在210-370nm下，10.1分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
HRMS：C22H24FNO2+H+计算值为354.18638；实验值(ESI，[M+H]+)为354.1886；
步骤5：将1′-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.27 g，0.76mmol)溶解于吡啶(4mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.29g，2.0mmol)。搅拌3 小时，随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、2N盐酸、饱和硫酸铜、2N盐酸和 饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物 立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，30mL)中并搅拌16小时。将混合物在真空中浓 缩并通过色谱系统(二氧化硅，氯仿中5％甲醇(氨饱和))纯化，得到呈无色油状的 1′-1(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(0.20g)。将游离 碱溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.55mL，1.0当量)中的1N盐酸处理。收集 白色沉淀物并在真空下干燥，得到193mg(三个步骤63％)1′-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲 氨基)丙基]螺[环己烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮盐酸盐。
MS(ESI)m/z 367.2171；
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，8.6分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C23H27FN2O+H+计算值为367.21802；实验值(ESI，[M+H]+)为367.2171；
实例5：7-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮

步骤1：向2，6-二氟硝基苯(5.0g，31.44mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL) 中的溶液中添加碳酸钾(4.41g，32mmol)和丙二酸二甲酯(3.6mL，31.44mmol)。 将反应混合物加热到65℃并搅拌24小时。冷却到室温后，将混合物用稀盐酸水溶液 中和并用乙醚萃取。乙醚层用无水硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。从5％乙酸乙酯/己 烷中结晶得到4.6g(54％)2-(6-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯。MS(ESI)m/z 272 [M+H]+。
步骤2：将于6N盐酸水溶液(200mL)中的2-(6-氟-2-硝基-苯基)-丙二酸二甲酯 (12g，44mmol)回流加热4小时。将混合物冷却，用250mL水稀释并用乙醚萃取。 乙醚层用无水硫酸镁干燥，并在真空中浓缩。从5％乙酸乙酯/己烷中结晶得到7.6g(6- 氟-2-硝基-苯基)-乙酸(54％)。MS(ESI)m/z 200([M+H]+)。
步骤3：将(6-氟-2-硝基-苯基)-乙酸(9.6g，48mmol)和10％钯/碳(1.3g)于乙 酸(100ml)中的混合物在50psi下氢化24小时。通过经硅藻土(Celite)过滤去除 催化剂并蒸发溶剂。随后将残余物溶解于乙醇(100mL)中并添加对甲苯磺酸吡啶鎓 (50mg)并将混合物回流加热1小时。将混合物冷却，倒入水中，用乙酸乙酯萃取并 经无水硫酸镁干燥。过滤溶剂并在真空中浓缩。固体用5％乙酸乙酯/己烷湿磨，得到 6.0g(83％)7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 152，[M+H]+。
步骤4：将7-氟-1，3-二氢-吲哚-2-酮(7.3g，48mmol)和氯化锂(6.67g，158mmol) 溶解于四氢呋喃(200mL)中。将溶液冷却到-78℃并经15分钟缓慢添加正丁基锂(40 mL，100mmol)。在-78℃下20分钟后，添加碘甲烷(6mL，96mmol)并使混合物升 温到室温。24小时后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干 燥，并在真空中浓缩。粗产物通过Biotage色谱系统(Flash40i，二氧化硅，10％乙酸 乙酯/己烷，随后20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4.1g(48％)7-氟-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ESI)m/z 180，[M+H]+。
步骤5：将7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.3g，7.3mmol)溶解于二 甲基甲酰胺(14mL)中，添加NaH(0.30g，8mmol)并将混合物搅拌30分钟，随 后添加3-氟苄基溴(1.5g，8.0mmol)。将混合物搅拌4小时，随后用饱和氯化铵水溶 液中止，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过 滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度 为己烷中0-20％乙酸乙酯)纯化，得到1.7g(81％)7-氟-1-(3-氟苄基)-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮。
MS(ESI)m/z 288.1210；
HPLC纯度为99.5％，在210-370nm下，10.0分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
HRMS：C17H15F2NO+H+计算值为288.11945；实验值(ESI，[M+H]+)为288.1210
步骤6：将7-氟-1-(3-氟苄基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.01g，3.5mmol) 溶解于四氢呋喃中并冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M，于己烷中，1.55mL， 3.97mmol)并使混合物升温到0℃。添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.14mL， 5.25mmol)并使混合物升温到25℃。将混合物搅拌16小时，随后用饱和氯化铵水溶 液中止，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过 滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度 己烷中0-10％乙酸乙酯)纯化，得到0.8g(55％)1-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧 基}-1-(3-氟苯基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
MS(ESI)m/z 446.2352；
HPLC纯度为96.8％，在210-370nm下，12.2分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
HRMS：C25H33F2NO2Si+H+计算值为446.23214；实验值(ESI，[M+H]+)为 446.2352。
步骤7：将1-[3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-(3-氟苯基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基 -1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(0.80g，1.8mmol)溶解于四氢呋喃中，添加四丁基氟化铵(1.0 M，于THF中，5.3mL，5.3mmol)并将混合物搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵水 溶液中止，随后添加饱和碳酸氢钠，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分 离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞 (Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中5％-50％乙酸乙酯)纯化，得到0.58g(97％)外 消旋7-氟-1-[1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，通过手性 HPLC进行拆分。
步骤8：将约580mg外消旋7-氟-1-[1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮溶解于10mL甲醇中。将500μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱 仪上，并使用下述条件分别收集基线拆分对映异构体。使用分析型超临界流体色谱仪 (美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用 Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流动速率下，在相同超 临界流体色谱条件下，测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都是大于 99.9％对映异构纯。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：15％MeOH/85％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
7-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，9.1分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C19H19F2NO2+H+计算值为332.14566；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+)为 332.1439；
步骤9：将7-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮(0.24g，0.73mmol)溶解于吡啶(5mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.18g，0.94mmol)。 搅拌6小时，随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、2N盐酸、饱和硫酸铜、2N 盐酸和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将 粗产物立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，25mL)中并搅拌16小时。将混合物在真 空中浓缩并通过色谱系统(二氧化硅，氯仿中3％甲醇(氨饱和))纯化，得到呈无色 油状的7-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 (0.22g)。将游离碱溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.64mL，1.0当量)中的1N 盐酸处理。收集白色沉淀物并在真空下干燥，得到120mg(三个步骤43％)7-氟 -1-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，7.5分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C20H22F2N2O+H+计算值为345.17729；实验值(ESI，[M+H]+)为345.1779；
实例6：7-氟-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮

步骤1：将约580mg外消旋7-氟-1-[1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮溶解于10mL甲醇中。将500μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱 仪上，并使用下述条件分别收集基线拆分对映异构体。使用分析型超临界流体色谱仪 (美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用 Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流动速率下，在相同超 临界流体色谱条件下，测定各对映异构体的手性纯度。发现两种对映异构体都是大于 99.9％对映异构纯。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：15％MeOH/85％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
7-氟-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮：
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，9.1分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C19H19F2NO2+H+计算值为332.14566；实验值(ESI-FTMS，[M+H]1+) 为332.14623；
步骤2：将7-氟-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-羟基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮(0.25g，0.76mmol)溶解于吡啶(5mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.19g，0.98mmol)。 搅拌6小时，随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、2N盐酸、饱和硫酸铜、2N 盐酸和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将 粗产物立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，25mL)中并搅拌16小时。将混合物在真 空中浓缩并通过色谱系统(二氧化硅，氯仿中3％甲醇(氨饱和))纯化，得到呈无色 油状的7-氟-1-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 (0.16g)。将游离碱溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(0.46mL，1.0当量)中的1N 盐酸处理。收集白色沉淀物并在真空下干燥，得到123mg(三个步骤43％)7-氟 -1-[(1S)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，7.4分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C20H22F2N2O+H+计算值为345.17729；实验值(ESI，[M+H]+)为345.1762；
制备1-[(1R)-3-羟基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮和1-[(1S)-3-羟 基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的程序：

步骤1：将3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(5.5g，34mmol)溶解于二甲基甲酰 胺(50mL)中，逐份添加氢化钠(1.4g，38mmol)并将混合物搅拌30分钟，随后 添加苄基溴(4.8mL，41mmol)。将混合物搅拌2小时，随后用饱和氯化铵水溶液中 止，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并 在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)，二氧化硅，梯度为己 烷中0-20％乙酸乙酯)纯化，得到7.1g(83％)1-苄基-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮。
HPLC纯度为96.4％，在210-370nm下，9.5分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C17H17NO+H+计算值为252.13829；实验值(ESI，[M+H]+)为252.142。
步骤2：将1-苄基-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(4.0g，15.9mmol)溶解于 THF(75mL)中并冷却到-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M，于己烷中，7.0mL，17.5 mmol)并经15分钟使混合物升温到0℃。冷却到-78℃并添加(2-溴乙氧基)-叔丁基二 甲基硅烷(5.2mL，23.9mmol)并使混合物升温到25℃。将混合物搅拌2小时，随后 用饱和氯化铵水溶液中止，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层分离，经无 水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞(Redisep)， 二氧化硅，梯度为己烷中0-10％乙酸乙酯)纯化，得到4.1g(63％)1-(3-{[叔丁基(二 甲基)硅烷基]氧基}-1-苯基丙基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。
HPLC纯度为96.1％，在210-370nm下，12.0分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6 mm柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分 钟，保持4分钟。
HRMS；C25H35NO2Si+H+计算值为410.25098；实验值(ESI，[M+H]+)为410.2493。
步骤3：将1-(3-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-1-苯基丙基)-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮(4.0g，9.8mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，添加四丁基氟化铵(1.0 M，于THF中，14.7mL，14.7mmol)并将混合物搅拌1小时。将反应用饱和氯化铵 水溶液中止，随后添加饱和碳酸氢钠，用乙醚稀释，用水和饱和盐水洗涤。将有机层 分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物通过Isco色谱系统(雷狄塞 (Redisep)，二氧化硅，梯度为己烷中10％-60％乙酸乙酯)纯化，得到2.6g(90％)外 消旋1-[3-羟基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，通过手性HPLC进行 拆分。
步骤4：将约2.6g外消旋1-[3-羟基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮溶解于16mL甲醇中。将200μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱仪上，并使用 下述条件分别收集基线拆分对映异构体。使用分析型超临界流体色谱仪(美国特拉华 州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱，在2.0mL/min流动速率下，在相同超临界流体色谱条 件下，测定各对映异构体的手性纯度。发现对映异构体1和2分别为99.5％和98.6％ 对映异构纯。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：15％MeOH/85％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
1-[(1R)-3-羟基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
HPLC纯度为100％，在210-370nm下，8.6分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C19H21NO2+H+计算值为296.16450；实验值(ESI，[M+H]+)为296.1656；
1-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮
HPLC纯度为97.2％，在210-370nm下，8.6分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Form.Buff.Ph＝3.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C19H21NO2+H+计算值为296.16450；实验值(ESI，[M+H]+)为296.1653；
实例7：3，3-二甲基-1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

将1-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.15g，3.9 mmol)溶解于吡啶(5mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.89g，4.6mmol)。搅拌16小时， 随后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、2N盐酸、饱和硫酸铜、2N盐酸和饱和盐 水洗涤。将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将一部分粗产物 (100mg，0.21mmol)立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，10mL)中并搅拌16小时。 将混合物在真空中浓缩并通过色谱系统(二氧化硅，氯仿中0-15％甲醇(氨饱和))纯 化，得到呈无色油状的3，3-二甲基-1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮。将游离碱溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(1.0当量)中的1N盐酸处理。收集 白色沉淀物并在真空下干燥，得到43mg 3，3-二甲基-1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙 基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。
HPLC纯度为99.4％，在210-370nm下，8.8分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Bicarb Buff.Ph＝9.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C20H24N2O+H+计算值为309.19614；实验值(ESI，[M+H]+)为309.1956；
实例8：3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

将1-[(1S)-3-羟基-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(1.2g，4.1mmol) 溶解于吡啶(5mL)中并添加甲苯磺酰氯(0.84g，4.4mmol)。搅拌16小时，随后将 反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、2N盐酸、饱和硫酸铜、2N盐酸和饱和盐水洗涤。 将有机层分离，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空中浓缩。将一部分粗产物(100mg， 0.21mmol)立即溶解于甲胺(8M，于乙醇中，10mL)中并搅拌16小时。将混合物 在真空中浓缩并通过色谱系统(二氧化硅，氯仿中0-15％甲醇(氨饱和))纯化，得到 呈无色油状的3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。将游 离碱溶解于乙醚(5mL)中并用于乙醚(1.0当量)中的1N盐酸处理。收集白色沉淀 物并在真空下干燥，得到44mg 3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮盐酸盐。
MS(ES)m/z 308.9；
HPLC纯度为99.6％，在210-370nm下，8.8分钟；Xterra RP18，3.5μ，150×4.6mm 柱，1.2mL/min，85/15-5/95(Ammon.Bicarb Buff.Ph＝9.5/ACN+MeOH)达10分钟， 保持4分钟。
HRMS：C20H24N2O+H+计算值为309.19614；实验值(ESI，[M+H]+)为309.1953；
实例9：3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐

步骤1：在氮气下通过注射器向3，3-二甲基羟吲哚(409mg，2.53mmol)、(S)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇(376mg，2.20mmol)和三苯膦(664mg，2.53mmol)于四氢呋喃 (5mL)中的混合物中缓慢添加偶氮二甲酸二异丙酯(490μL，2.53mmol)。将所得溶 液在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂并使用Isco CombiFlash Companion色谱系统 (雷狄塞(Redisep)12-g二氧化硅柱，0-12％乙酸乙酯/己烷)纯化粘性棕色液体残余 物，得到236mg(34％)呈粘性无色液体状的1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)m/z 314.1([M+H]+)；HRMS：C19H20ClNO+H+计算值为 314.1306；实验值(ESI，[M+H]+)为314.1299。
步骤2：在密封反应容器中在125℃下伴随搅拌将1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3，3- 二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(220mg，0.700mmol)和甲胺的乙醇溶液(33％，于 乙醇中，5mL)的混合物加热2小时。冷却后，在减压下去除所有挥发物。将所得残 余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，用碳酸钾水溶液(5mL)洗涤，干燥(无水硫酸 钠)并浓缩。通过Isco CombiFlash Companion色谱系统(雷狄塞(Redisep)4-g二氧 化硅柱，0-15％甲醇/二氯甲烷/0.5％三乙胺)纯化，得到200mg(93％)呈粘性无色液 体状的3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，将其溶解于 二氯甲烷(5mL)中并用盐酸的乙醚溶液(1M，0.7mL，0.7mmol)处理。向所得溶 液中添加己烷，直到形成白色粉末，收集，用己烷洗涤，并在真空中干燥，得到呈白 色粉末状的3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。 MS(ES)m/z 308.9([M+H]+)；HRMS：C20H24N2O+H+计算值为309.1961；实验值(ESI， [M+HJ+)为309.1953。
实例10：3，3-二甲基-1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐

以类似于实例9步骤1的方式，由3，3-二甲基羟吲哚1和(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制 备呈粘性无色液体状的1-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。 MS(ES)m/z 314.2([M+H]+)；HRMS：C19H20ClNO+H+计算值为314.1306；实验值(ESI， [M+H]+)为314.1304。
以类似于实例9步骤2的方式，由1-[(1S)-3-氯-1-苯基丙基]-3，3-二甲基-1，3-二氢 -2H-吲哚-2-酮制备呈白色粉末状的3，3-二甲基-1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二 氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 309.0([M+H]+)；HRMS：C20H24N2O+H+计算值 为309.1961；实验值(ESI，[M+H]+)为309.1956。
实例11：7-氟-3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮 盐酸盐

步骤1：以类似于实例9步骤1的方式，由7-氟-3，3-二甲基羟吲哚(实例5步骤 1-4)和(S)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备呈粘性无色液体状的1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-7-氟 -3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)m/z 331.8([M+H]+)；HRMS：C19H19ClFNO +H+计算值为332.1212；实验值(ESI，[M+H]+)为332.1212。
步骤2：以类似于实例9步骤2的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-7-氟-3，3-二 甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备呈白色粉末状的7-氟-3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨 基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 327.0([M+H]+)；HRMS： C20H23FN2O+H+计算值为327.1867；实验值(ESI，[M+H]+)为327.1879。
实例12：(3R)-3-(3，3-二甲基)-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺盐酸 盐

在氮气下通过注射器向3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮(实例9，步骤2，150mg，0.486mmol)于无水四氢呋喃(3mL)中的溶 液中逐滴添加硼烷溶液(1.0M，于四氢呋喃中，1.0mL，1.0mmol，2当量)。在70℃ 下伴随搅拌将所得溶液加热2小时。冷却后，将反应混合物用2N盐酸水溶液(2mL) 逐滴处理，并在60℃下再次加热20分钟。冷却后，在减压下去除溶剂。向残余物中 缓慢添加碳酸钾水溶液(5mL)，并用二氯甲烷(20mL)萃取混合物。有机层用盐水 洗涤，干燥(无水硫酸钠)并浓缩。通过Isco CombiFlash Companion色谱系统(雷狄 塞(Redisep)4-g二氧化硅柱，0-15％甲醇/二氯甲烷/0.5％三乙胺)纯化，得到100mg (70％)呈粘性棕色液体状的(3R)-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基 丙-1-胺，将其溶解于二氯甲烷(3mL)中并用盐酸的乙醚溶液(1M，0.37mL，0.37 mmol)处理。向所得溶液中添加己烷，直到形成白色粉末，收集，用己烷洗涤，并在 真空中干燥，得到呈黄色粉末状的(3R)-3-(3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基 -3-苯基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 295.3([M+H]+)；HRMS：C20H26N2+H+计算值为 295.2169；实验值(ESI，[M+H]+)为295.2160。
实例13：(3R)-3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺盐 酸盐

以类似于实例4的方式，由7-氟-3，3-二甲基-1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3- 二氢-2H-吲哚-2-酮(实例11，步骤2)制备呈白色粉末状的(3R)-3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3- 二氢-1H-吲哚-1-基)-N-甲基-3-苯基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 312.9([M+H]+)； HRMS：C20H25FN2+H+计算值为313.2075；实验值(ESI，[M+H]+)为313.2063。
实例14：1-乙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

步骤1：向乙胺于甲醇中的溶液(2.0M，150mL，300mmol)中添加1-氟-2-硝基 苯(8mL，75.7mmol)。将反应混合物置于密封容器中并加热到55℃达15小时。在 真空中去除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(80 mL)洗涤，并经无水硫酸钠(50g)干燥。去除溶剂后，将残余物溶解于无水THF(150 ml)中并向溶液中添加硼氢化钠(5.8g，153mmol)和5％钯/碳(150mg)。随后在室 温下在氮气下以逐滴方式添加甲醇(25mL)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌约 30分钟，直到反应完成，并通过硅藻土(celite)垫过滤。将滤液溶于乙酸乙酯(200mL) 中，用饱和氯化铵水溶液(80mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物溶解于 无水THF(200mL)中并向溶液中添加1，1′-羰基二咪唑(10g，62mmol)。将混合物 在室温下在氮气下搅拌12小时并添加乙酸乙酯(250mL)和冷3N HCl水溶液(200 mL)。将有机层分离，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈白色固体状的1-乙基-1，3-二氢- 苯并咪唑-2-酮(8.5g，三个步骤69％)。MS(ES)m/z 163.2。
步骤2：在室温下在氮气下向1-乙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(1g，6.2mmol)、 (S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(1.16g，6.8mmol)和三苯膦(1.78g，6.8mmol)于无水 THF(25mL)中的混合物中添加DIAD(1.38g，6.8mmol)。将混合物在室温下在氮 气下搅拌18小时并在真空中去除溶剂。通过硅胶柱(己烷中33％乙酸乙酯)纯化残余 物，得到呈油状的1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.5g， 26％)。MS(ESI)m/z 315。
步骤3：向1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮(0.13g， 0.4mmol)和碘化钾(0.2g，1.2mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中添加33％甲胺 于甲醇(10mL)中的溶液。将反应溶液在密封管中加热到80℃达3小时并冷却到室 温。在真空中去除溶剂并将残余物经硅胶柱(二氯甲烷中10％-50％甲醇)纯化，得到 呈油状的1-乙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。将游离 碱溶解于最少量的乙醇中并用2N盐水乙醚溶液处理并搅拌1小时。在真空中去除溶 剂并将残余物用乙醚/二氯甲烷湿磨，得到呈淡黄色无定形固体状的1-乙基 -3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐(30mg，22％)。 MS(ES)m/z 309.8。
实例15：1-环丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤1的方式，由1-氟-2-硝基-苯和环丙胺制备1-环丙基-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 175。
以类似于实例14步骤2的方式，由1-环丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和(R)-(+)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-环丙基-3-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮。MS(ES)m/z 327.1。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-环丙基-3-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈黄色无定形固体状的1-环丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1- 苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。MS(ESI)m/z 322。HRMS：C20H23N3O+ H+计算值为322.19139；实验值(ESI，[M+H]+)为322.192。
实例16：1-环丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤2的方式，由1-环丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3-氯 -1-苯基-1-丙醇制备1-环丙基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS(ES)m/z 327.1。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-环丙基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮制备呈盐酸盐形式的1-环丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
[α]D 25＝41.7°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 322；HRMS：C20H23N3O+H+ 计算值为322.19139；实验值(ESI，[M+H]+)为322.1915。
实例17：1-异丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤1的方式，由1-氟-2-硝基-苯和异丁胺制备1-异丙基-1，3-二 氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 176.9。
以类似于实例14步骤2的方式，由1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和R(+)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-异丙基-3-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮。MS(ES)m/z 329.1。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-异丙基-3-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的1-异丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙 基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS (ES)m/z 324.6；HRMS：C20H25N3O+H+计算值 为324.20704；实验值(ESI，[M+H]+)为324.2068。
实例18：1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤2的方式，由1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-异丙基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮。MS(ES)m/z 329.1。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-异丙基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙 基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 324.3；HRMS：C20H25N3O+H+计算值为 324.20704；实验值(ESI，[M+H]+)为324.2076。
实例19：1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤2的方式，由1-氟-2-硝基-苯和丙胺制备1-丙基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 177.1。
以类似于实例14步骤2的方式，由1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和(R)-(+)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS(ES)m/z 329.1。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。
[α]D 25＝-44.4°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 324；HRMS：C20H25N3O+ H+计算值为324.20704；实验值(ESI，[M+H]+)为324.2082。
实例20：1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤2的方式，由1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和(S)-(-)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS(ES)m/z 329.1。
以类似于实例14步骤4的方式，由1-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮制备呈盐酸盐形式的1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-丙基-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮。
[α]D 25＝+38.3°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 324；HRMS：C20H25N3O+ H+计算值为324.20704；实验值(ESI，[M+H]+)为324.2083。
实例21：1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基1-3-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤1的方式，由1-氟-2-硝基-苯和苯胺制备1-苯基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮。MS(ESI)m/z 211.1。
以类似于实例14步骤2的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和R(+)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS(ESI)m/z 363.1。
以类似于实例14步骤4的方式，由1-[(1S)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的1-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝-47.3°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES)m/z 357.9。
实例22：1-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤2的方式，由1-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS(ESI)m/z 363.1。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮制备呈盐酸盐形式的1-[1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-3-苯基-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝25.9°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES)m/z 357.5；HRMS： C23H23N3O+H+计算值为358.19139；实验值(ESI，[M+H]+)为358.1896。
实例23：1-甲基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤2的方式，由1-甲基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-甲基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。 MS(ES)m/z 301.2。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-甲基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的1-甲基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝41.5°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 296； HRMS：C18H21N3O+H+计算值为296.17574；实验值(ESI，[M+H]+)为296.1752。
实例24：1-环戊基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤2的方式，由1-氟-2-硝基-苯和环戊胺制备1-环戊基-1，3-二 氢-苯并咪唑-2-酮。MS(ESI)m/z 203。
以类似于实例14步骤2的方式，由1-戊基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-环戊基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮。MS(ESI)m/z 355.2。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-环戊基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的1-环戊基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙 基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝30.5°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES)m/z 349.9。
实例25：1-环己基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤1的方式，由1-氟-2-硝基-苯和环己胺制备1-环己基-1，3-二 氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 217.1。
以类似于实例14步骤2的方式，由1-环己基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮和S(-)-3- 氯-1-苯基-1-丙醇制备1-环己基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮。MS(ES)m/z 369.1。
以类似于实例14步骤3的方式，由1-环己基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的1-环己基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙 基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝54.5°(c＝10mg/mL，MeOH)；HRMS： C23H29N3O+H+计算值为364.23834；实验值(ESI，[M+H]+)为364.2379。
实例26：3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮

在室温下向于THF(200mL)中的2-氨基-苯硫醇(10g，79.9mmol)中添加羰 基二咪唑(14.3g，87.9mmol)并将反应溶液搅拌12小时。在起始物质消失后，将反 应溶液倒入1N HCl(125mL)中并用乙酸乙酯(125mL)萃取。有机层用硫酸钠干 燥并浓缩，得到呈白色固体状的1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮。MS(ES)m/z 152.1。
以类似于实例14步骤2的方式，由1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮和S(-)-3-氯-1-苯基-1- 丙醇制备3-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮。MS(ES)m/z 304.2；HRMS： C16H14ClNOS+H+计算值为304.05574；实验值(ESI，[M+H]+)为304.0553。
以类似于实例14步骤3的方式，由3-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)- 酮和甲胺制备3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮。[α]D 25＝71.5°(c ＝10mg/mL，MeOH)；MS(ESI)m/z 299。
实例27：{1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基} 氰胺

以类似于实例14步骤1的方式，由1-氟-2-硝基-苯和异丙胺制备[(2E)-1-异丙基 -1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]氰胺。用二苯基硝酸氰(diphenyl cyanocarbonimidate) 来实现环闭合，以形成[(2E)-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]氰胺。MS(ESI) m/z 201。
以类似于实例14步骤2的方式，由[(2E)-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基] 氰胺和S(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备1-异丙基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-亚基}氰胺。MS(ES)m/z 353.2。
以类似于实例14步骤3的方式，由{1-异丙基-3-[(1R)-3-(氯)-1-苯基丙基]-1，3-二氢 -2H-苯并咪唑-2-亚基}氰胺和甲胺制备{1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}氰胺。[oc]D 25＝+86.1°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES)m/z 348.0；HRMS：C21H25N5+H+计算值为348.21827；实验值(ESI，[M+H]+)为348.2177。
实例28：1-[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤3的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮和氢氧化铵制备呈盐酸盐形式的1-[(1R)-3-氨基-1-苯基丙基]-3-乙基 -1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 296.0。
实例29：1-乙基-3-[(1R)-3-(乙氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤3的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮和乙胺制备呈盐酸盐形式的1-乙基-3-[(1R)-3-(乙氨基)-1-苯基丙基]-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 324.2。
实例30：1-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮

以类似于实例14步骤3的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-3-乙基-1，3-二氢-2H- 苯并咪唑-2-酮和二甲胺制备呈盐酸盐形式的1-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-3-乙基 -1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 323.9。
实例31：4-氟-1-异丙基-3-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮

以类似于实例14步骤1的方式，由1，3-二氟-2-硝基-苯和异丙胺制备4-氟-1-异丙 基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 160。
以类似于实例14步骤2的方式，由4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和 (R)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备3-[(1S)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 347.2。
以类似于实例14步骤3的方式，由3-[(1S)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的4-氟-1-异丙基-S-[(1S)-3-(甲氨基)-1-苯 基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝-42.6°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES) m/z 342.2。
实例32：4-氟-1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮

以类似于实例14步骤2的方式，由4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮和 (S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备3-[(1R)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-苯并 咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 346.7。
以类似于实例14步骤3的方式，由3-[(1R)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮和甲胺制备呈盐酸盐形式的4-氟-1-异丙基-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯 基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝36.1°(c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES) m/z 341.5；HRMS：C20H24FN3O+H+计算值为342.19762；实验值(ESI，[M+H]+)为 342.1953。
实例33：3-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑 -2-酮

以类似于实例14步骤3的方式，由3-[(1R)-3-氯-1-苯基-丙基]-4-氟-1-异丙基-1，3- 二氢-苯并咪唑-2-酮和二甲胺制备呈盐酸盐形式的3-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙 基]-4-氟-1-异丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。[α]D 25＝32.4°(c＝10mg/mL，MeOH)； MS(ES)m/z 356.0。
实例34：{(2Z)-3-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙基]-5-氟-1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪 唑-2-亚基}氰胺

以类似于实例14步骤1的方式，由1，4-二氟-2-硝基-苯和丙胺制备[(2E)-5-氟-1- 丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]氰胺。用二苯基硝酸氰来实现环闭合，以形成 [(2E)-5-氟-1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基]氰胺。MS(ES)m/z 219.3。
以类似于实例14步骤2的方式，由[(2E)-5-氟-1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚 基]氰胺和(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备{(2Z)-3-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-5-氟-1-丙基 -1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}氰胺。MS(ES)m/z 370.8。
以类似于实例14步骤3的方式，由{(2Z)-3-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-5-氟-1-丙基-1，3- 二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}氰胺和二甲胺制备{(2Z)-3-[(1R)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙 基]-5-氟-1-丙基-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-亚基}氰胺。MS(ESI)m/z 380。
Moody，C.J.；Slawin，A.M.Z.；Willows，D.有机与生物分子化学(Org.Biomol. Chem.)2003，7，2716-2722。
实例35：(3R)-3-(7-氟-3，3-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙 -1-胺盐酸盐

以类似于实例12的方式，由7-氟-1-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-3，3-二甲 基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(实例5，步骤9)制备呈白色粉末状的(3R)-3-(7-氟-3，3-二 甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-3-(3-氟苯基)-N-甲基丙-1-胺盐酸盐。MS(ES)m/z 331.0 ([M+H]+)；HRMS：C20H24F2N2+H+计算值为331.1980；实验值(ESI，[M+H]+)为 331.1966。
实例36：1-[(1R)-1-(3-氯-5-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮盐酸盐

步骤1：通过在真空下使用加热枪加热来干燥含有氯化锌(6.98g，51.2mmol)的 反应烧瓶(500mL)。冷却到室温后，通过套管将3-氯-5-氟苯基溴化镁溶液(0.5M， 于无水四氢呋喃中，100mL，50.0mmol)添加到反应烧瓶中，并将混合物搅拌到所有 氯化锌固体溶解，形成粘滞的嫩黄色溶液(约1小时)。可以施加温浴(40℃)来完成 此过程。添加无水四氢呋喃(100mL)，接着添加四(三基膦)钯(2.89g，2.50mmol， 0.05当量)。冷却到0℃后，逐滴添加3-氯丙酰氯(5.05mL，52.5mmol，1.05当量) 并且在0℃下将混合物搅拌2小时。反应混合物用盐酸水溶液(3N)酸化，随后用乙 醚(2×250mL)萃取。合并的乙醚萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，干燥(无 水硫酸钠)并浓缩。粗油通过Isco CombiFlash Companion柱色谱系统(硅胶，0-15％ 乙酸乙酯/己烷)纯化并将所得白色固体重结晶(最少乙醚/己烷/-25℃)，得到呈白色 粉末状的纯3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-酮。产量：5.54g(50％)。
步骤2：在-25℃下在氮气氛下向(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1.0M，于甲苯中，1.5 mL，1.5mmol，0.1当量)于四氢呋喃(10mL)中的混合物中添加硼烷溶液(1.0M， 于四氢呋喃中，9.0mL，9.0mmol，0.6当量)。经25分钟逐滴添加3-氯-1-(3-氯-5-氟 苯基)丙-1-酮(3，32g，15.0mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液，并且在-25℃下再 将反应混合物搅拌30分钟。缓慢添加甲醇(10mL)来中止反应，接着在-25℃下缓慢 添加氯化氢溶液(1.0M，于乙醚中，20mL)。在减压下去除所有挥发物。添加己烷(100 mL)，并且将手性助剂的白色盐通过硅藻土(celite)垫过滤并用己烷(2×25mL)洗 涤。在减压下浓缩滤液，得到呈粘性无色油状的(1S)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇。 产量：3,34g(100％)。手性纯度：93.4％。将此物质溶解于70mL甲醇/乙腈中。将500 μL所得溶液重复注射到超临界流体色谱仪上，并使用下述条件分别收集基线拆分对映 异构体。使用分析型超临界流体色谱仪(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司(Berger Instruments，Inc.Newark，DE))，使用Chiralpak AD-H 5μm，250mm×4.6mm ID柱， 在2.0mL/min流动速率下，在相同超临界流体色谱条件下，测定各对映异构体的手性 纯度。发现产物的手性纯度为99.8％。
SFC仪器：Berger MultiGram Prep SFC(美国特拉华州纽华克市伯格仪器公司 (Berger Instruments，Inc.Newark，DE))
柱：Chiralpak AD-H；5μm；250mm L×20mm ID(美国宾西法尼亚州依克顿市 (Chiral Technologies，Inc，Exton，PA))
柱温度：35℃
SFC改性剂：20％MeOH/80％CO2
流动速率：50mL/min
出口压力：100巴
检测器：UV，在220nm下
步骤3：以类似于实例9步骤1的方式，由7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2- 酮(实例5，步骤4)和(1S)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙-1-醇制备呈粘性无色液体状的 1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES) m/z 383.9([M+H]+)；HRMS：C19H17Cl2F2NO+H+计算值为384.0728；实验值(ESI， [M+H]+)为384.0721。
步骤4：以类似于实例9步骤2的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯-5-氟苯基)丙基]-7- 氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备呈白色粉末状的1-[(1R)-1-(3-氯-5-氟苯 基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 379.0 ([M+H]+)；HRMS：C20H21ClF2N2O+H+计算值为379.1383；实验值(ESI，[M+H]+)为 379.1360。
实例37：1-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H- 吲哚-2-酮盐酸盐

以类似于实例36步骤1的方式，由3，5-二氟苯基溴化镁制备呈白色固体状的3- 氯-1-(3，5-二氟苯基)丙-1-酮。MS(ES)m/z 205.1([M+H]+)。
以类似于实例36步骤2的方式，由3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙-1-酮制备呈粘性无色 油状的(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙-1-醇。手性纯度：91.4％。
以类似于实例9步骤1的方式，由7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(实例 5，步骤4)和(1S)-3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙-1-醇制备呈粘性无色液体状的1-[(1R)-3-氯 -1-(3，5-二氟苯基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)m/z 367.8 ([M+H]+)。
以类似于实例9步骤2的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-(3，5-二氟苯基)丙基]-7-氟-3，3- 二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备呈白色粉末状的1-[(1R)-1-(3，5-二氟苯基)-3-(甲氨 基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 363.1([M+H]+)。
实例38：1-[(1R)-1-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚 -2-酮盐酸盐

步骤1：以类似于实例9步骤1的方式，由7-氟-3，3-二甲基羟吲哚(实例5，步骤 1-4)和(S)-3-氯-1-(3-氯-苯基)-丙醇制备呈粘性黄色液体状的1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯苯基) 丙基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮。MS(ES)MS(ES)m/z 365.9.([M+H]+)。
步骤2：以类似于实例9步骤2的方式，由1-[(1R)-3-氯-1-(3-氯苯基)丙基]-7-氟-3，3- 二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮制备呈白色粉末状的1-[(1R)-1-(3-氯苯基)-3-(甲氨基)丙 基]-7-氟-3，3-二甲基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐。MS(ES)m/z 361.0.([M+H]+)； HRMS：C20H22ClFN2O+H+计算值为361.14774；实验值(ESI，[M+H]+)为361.1361。
实例39：4-氟-1-(2-氟苯基)-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑 -2-酮

步骤1：向于无水二甲基甲酰胺(10mL)中的2-氟苯胺(1.55g，13.9mmol)中 添加氢化钠(0.56g，13.9mmol)并将反应物搅拌10分钟，随后添加溶解于无水二甲 基甲酰胺(2mL)中的2，6-二氟硝基苯(2g，15.5mmol)。在2-氟苯胺消失后，使反 应物在饱和氯化铵(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间分溶并将有机物经硫酸钠干燥。 使用ISCO(0-70％乙酸乙酯/己烷)硅胶纯化产物，得到呈稍微不纯的灰白色固体状的 (3-氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-苯基)-胺(1.5g，43％)。将(3-氟-2-硝基-苯基)-(2-氟-苯基)- 胺(1.5g，6mmol)和在甲醇(100mL)中的一刀尖的5％Pd/C在parr振荡器中还原。 完全还原后，反应物通过硅藻土(celite)垫过滤并浓缩到硅胶上。使用ISCO(0-70％ 乙酸乙酯/己烷)硅胶纯化产物，得到呈棕色油状的3-氟-N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.5 g，38％)。MS(ES)m/z 221.1。
步骤2：将于四氢呋喃(10mL)中的3-氟-N1-(2-氟苯基)苯-1，2-二胺(0.44g，2 mmol)和羰基二咪唑(0.29g，1.8mmol)在室温下搅拌过夜。起始物质消失后，使 反应物在1N盐酸(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分溶。有机物经硫酸钠干燥 并浓缩，得到接近定量产率的呈白色固体状的4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑 -2-酮。MS(ES)m/z 247.0。
步骤3：以类似于实例14步骤2的方式，由4-氟-1-(2-氟苯基)-1，3-二氢-2H-苯并 咪唑-2-酮和(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇制备3-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-4-氟-1-(2-氟苯 基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 398.9。
步骤4：以类似于实例14步骤3的方式，由3-[(1R)-3-氯-1-苯基丙基]-4-氟-1-(2- 氟苯基)-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮制备呈白色固体状的4-氟-1-(2-氟苯 基)-3-[(1R)-3-(甲氨基)-1-苯基丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。[α]D 25＝34.3° (c＝10mg/mL，MeOH)；MS(ES)m/z 394.0；HRMS：C23H21F2N3O+H+计算值为 394.17254；实验值(ESI，[M+H]+)为394.1727。
实例40：1-乙基-4-氟-3-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基)丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑 -2-酮

步骤1：向于二甲基甲酰胺(100mL)中的2，6-二氟苯胺(8g，62mmol)中添加 乙胺于四氢呋喃中的2M溶液(93mL，186mmol)并将反应物在室温下搅拌过夜。 使反应物在1N盐酸与乙酸乙酯之间分溶并经硫酸钠干燥。使用ISCO(0-100％乙酸乙 酯/己烷)硅胶纯化产物，得到乙基-(3-氟-2-硝基-苯基)-胺和N，N′-二乙基-2-硝基-苯-1，3- 二胺的等量混合物。使用parr振荡器和于MeOH(100mL)中的一刀尖的5％Pd/C还 原此混合物。完全还原后，反应物通过硅藻土(celite)垫过滤并浓缩到硅胶上。使用 ISCO(0-100％乙酸乙酯/己烷)硅胶纯化所需产物，得到N1-乙基-3-氟-苯-1，2-二胺(2.48 g，52％)。将于四氢呋喃(50mL)中的N1-乙基-3-氟-苯-1，2-二胺(2.48g，16.1mmol) 和羰基二咪唑(4.38g，27mmol)在室温下搅拌过夜。起始物质消失后，使反应物在 1N盐酸(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间分溶。有机物经硫酸钠干燥并浓缩， 得到接近定量产率的呈白色固体状的1-乙基-4-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES) m/z 181.1；HRMS：C9H9FN2O+H+计算值为181.07717；实验值(ESI，[M+H]+)为 181.076。
步骤2：以类似于实例14步骤2的方式，由1-乙基-4-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2- 酮和(1S)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙-1-醇制备3-[(1R)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙基]-1-乙基-4-氟 -1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮。MS(ES)m/z 351.0。
步骤3：以类似于实例14步骤3的方式，由3-[(1R)-3-氯-1-(3-氟苯基)丙基]-1-乙 基-4-氟-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮制备1-乙基-4-氟-3-[(1R)-1-(3-氟苯基)-3-(甲氨基) 丙基]-1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮盐酸盐。
[α]D25＝28.3°(c＝10mg/mL，MeOH)；
MS(ES)m/z 346.1；
HRMS：C19H21F2N3O+H+计算值为346.17254；实验值(ESI，[M+H]+)为346.1707。
细胞系、培养试剂和分析
将经人hNET稳定转染的MDCK-Net6细胞(Pacholczyk，T.，R.D.Blakely和S.G. Amara，自然(Nature)，1991，350(6316)：第350-4页)在含有高葡萄糖DMEM(基布 柯(Gibco)，目录号11995)、10％FBS(透析、已热灭活，US Bio-Technologies，批 号FBD1129HI)和500μg/ml G418(基布柯(Gibco)，目录号10131)的生长培养基 中培养。将细胞以每个T75烧瓶300,000个的密度涂抹并且细胞每周分裂两次。JAR 细胞系(人胎盘绒膜癌)购自ATCC(目录号HTB-144)。将细胞在含有RPMI 1640(基 布柯(Gibco)，目录号72400)、10％FBS(欧文(Irvine)，目录号3000)、1％丙酮酸 钠(基布柯(Gibco)，目录号1136)和0.25％葡萄糖的生长培养基中培养。将细胞以 每个T75烧瓶250,000个细胞的密度涂抹并且每周分裂两次。对于所有分析，将细胞 涂于沃里克(Wallac)96孔无菌培养板(珀金埃尔默(PerkinElmer)，目录号3983498) 上。
去甲肾上腺素(NE)摄取分析
第1天，将细胞以每孔3,000个细胞的密度涂于生长培养基中并保持在细胞培养 箱(37℃，5％CO2)内。第2天，用含有0.2mg/ml抗坏血酸和10μM巴吉林(pargyline) 的200μl分析缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2 mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))置换生长培养基。将具有200μl分析 缓冲液的含有细胞的培养板在37℃下平衡10分钟，随后添加化合物。在DMSO(10 mM)中制备地昔帕明(desipramine)的储备溶液并传送到含有细胞的三重复孔中使最 终测试浓度为1μM。使用来自这些孔的数据定义非特异性NE摄取(最小NE摄取)。 在DMSO(10mM)中制备测试化合物并根据测试范围(1nM到10,000nM)用分析 缓冲液稀释。将25微升分析缓冲液(最大NE摄取)或测试化合物直接添加到含有于 200μl分析缓冲液中的细胞的三重复孔中。将分析缓冲液中的细胞与测试化合物在 37℃下一起培育20分钟。为了引发NE摄取，将在分析缓冲液中稀释的[3H]NE(120nM 最终分析浓度)以25μl等分试样传送到各孔并且将培养板培育5分钟(37℃)。通过 从培养板倾析出上清液来终止反应。将含有细胞的培养板用200μl分析缓冲液(37℃) 洗涤两次，以去除游离的放射性配体。随后将培养板翻转，干燥2分钟，随后再翻转 并且再风干10分钟。在25μl 0.25N NaOH溶液(4℃)中溶解细胞，置于振荡台上并 剧烈振荡5分钟。细胞溶解后，将75μl闪烁混合液添加到各孔并用胶带密封培养板。 将培养板移回到振荡台上并剧烈振荡最少10分钟，以确保有机溶液和水溶液充分分 开。用沃里克微贝特计数器(Wallac Microbeta counter)(珀金埃尔默(PerkinElmer)) 对培养板计数，以收集原始cpm数据。
血清素(5-HT)摄取分析
利用先前文献报导(Prasad等人，Placenta，1996.17(4)：201-7)修改使用JAR细 胞系进行5-HT功能再摄取(functional reuptake)的方法。第1天，将细胞以每孔15,000 个细胞的密度涂于含有生长培养基(RPMI 1640，含10％FBS)的96孔培养板并保持 在细胞培养箱(37℃，5％CO2)内。第2天，用星孢菌素(staurosporine)(40nM) 刺激细胞，以增加5-HT转运体[17]的表达。第3天，在分析前两小时将细胞移出细胞 培养箱并保持在室温下，以将生长培养基平衡到周围氧浓度。随后，用含有0.2mg/ml 抗坏血酸和10μM巴吉林的200μl分析缓冲液(25mM HEPES；120mM NaCl；5mM KCl；2.5mM CaCl2；1.2mM MgSO4；2mg/ml葡萄糖(pH 7.4，37℃))置换生长培 养基。在DMSO(10mM)中制备帕罗西汀(AHR-4389-1)的储备溶液并且传送到含 有细胞的三重复孔中使最终测试浓度为1μM。使用来自这些孔的数据定义非特异性 5-HT摄取(最小5-HT摄取)。在DMSO(10mM)中制备测试化合物并根据测试范围 (1nM到1,000nM)用分析缓冲液稀释。将25微升分析缓冲液(最大5-HT摄取)或 测试化合物直接添加到含有于200μl分析缓冲液中的细胞的三重复孔中。将细胞与化 合物一起培育10分钟(37℃)。为了引发反应，将在分析缓冲液中稀释的[3H]5-羟色胺 肌酐硫酸盐([3H]hydroxytryptamine creatinine sulfate)以25μl等分试样传送到各孔以 使最终测试浓度为15nM。将细胞与反应混合物在37℃下一起培育5分钟。通过倾析 出分析缓冲液来终止5-HT摄取反应。将细胞用200μl分析缓冲液(37℃)洗涤两次， 以去除游离的放射性配体。将培养板翻转并干燥2分钟，随后再翻转并再风干10分钟。 随后，在25μl 0.25N NaOH(4℃)中溶解细胞，接着置于振荡台上并剧烈振荡5分 钟。细胞溶解后，将75μl闪烁混合液添加到孔中，用胶带密封培养板并重新置于振荡 台上最少10分钟。用沃里克微贝特计数器(Wallac Microbeta counter)(珀金埃尔默 (PerkinElmer))对培养板计数，以收集原始cpm数据。
结果评估
对于各实验，将从沃里克微贝特计数器(Wallac Microbeta counter)收集到的cpm 值的数据流下载到微软Excel统计应用程序中。使用由韦思生物统计学系(Wyeth Biometrics Department)编写的两面转化(transformed-both-sides)逻辑剂量反应程序 来进行EC50值的计算。统计学程序使用来自代表最大结合或摄取(分析缓冲液)的孔 的平均cpm值和来自代表最小结合或摄取(1μM地昔帕明(hNET)或1μM帕罗西 汀(hSERT))的孔的平均cpm值。在对数标尺上完成EC50值的估算并且拟合最大结 合或摄取值与最小结合或摄取值之间的线。基于最大结合或摄取值和最小结合或摄取 值，将各数据点标准化成平均百分比，由此产生全部图形数据表示。通过汇集来自各 实验的原始数据并将汇集数据作为一个实验分析来计算由多个实验所报导的EC50值。
预计式I化合物的IC50(NET)小于约10μM。
当范围在本文中用于物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)时，预 期包括范围具体实施例的所有组合和子组合。
本文件中所引用或所述的各专利、专利申请案和公开案的揭示内容是以引用的方 式全部并入本文中。
所属领域的技术人员将认识到，可以在不偏离本发明的精神之下对本发明的优选 实施例作出许多改变和修改。因此，希望随附权利要求书涵盖所有这样的处在本发明 的真实精神和范围内的均等变化。
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2005年9月29日申请的美国申请案第60/722,052号的优先权，其 全部揭示内容是以引用的方式并入本文中。