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作为MetAP‑2抑制剂的环酰胺

阅读：468发布：2020-10-03

专利汇可以提供作为MetAP‑2抑制剂的环酰胺专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R3、R5、R6、R7、R、X和Y具有权利要求 1中给出的含义，其是甲硫氨酸氨基肽酶，可用于治疗肿瘤。，下面是作为MetAP‑2抑制剂的环酰胺专利的具体信息内容。

权利要求

1.式I化合物及其可药用盐，
其中
R 表示NR2R4、Alk、C(=CH2)[C(R4)2]nAr2、Het2、O[C(R4)2]nAr2或OA，
X 表示CO或CH2，
Y 表示CO或CH2，
R1 表示H、[C(R4)2]nAr1、(CH2)nHet、(CH2)nCyc、[C(R4)2]nCOOH、[C(R4)2]nCONHAr1、[C
(R4)2]nCONH2、[C(R4)2]nNHA、[C(R4)2]nNA2、O[C(R4)2]nAr1、[C(R4)2]nOR7、[C(R4)2]nCOO(CH2)
nAr1、[C(R4)2]nCOOA、 [C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2或[C(R4)2]nCONHCR4[(CH2)nN(R4)2]
4
CON(R)2,
R2 表示H、[C(R4)2]nAr2、(CH2)nCOHet1、(CH2)nCOAr2、(CH2)mNA2或(CH2)nHet，
R3 表示OH或OCOA，
R4 表示H或具有1、2、3或4个C-原子的烷基，
2 4
R和R 一起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被N(CH2)
mOH或SO2替代，
R5、R6 各自彼此独立地表示H、F或A，
R5和R6 一起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被NCOA或
O替代，
R7 表示H或A，
Ar1 表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、OH、OA、CONH2、
CONHA、CONA2、NHSO2A、CONHCyc、NHSO2Cyc、CONHAr2、COHet1和/或NASO2A，
Ar2 表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、CONH2和/或
OAr3，
Ar3 表示未被取代的或被NH2单取代的苯基，
Het 表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、四氢
吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、
噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3,4-二氢-2H-吡啶并
[3,2-b]-1,4-噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪基、苯并呋喃基、氮杂环丁基、3-氮杂双
环[3.2.0]己基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢呋喃基、四氢-1,8-萘啶基、2,3-二氢-苯并异
噻唑基、1,2,3,4-四氢苯并噻嗪基或六氢苯并-1,3-二氧杂环戊烯基，它们各自是未被取代
的或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、(CH2)
nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、NHCOA、COA、CHO、Het1、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、
CONHNH2、CONHAr3、=O和/或Ar3,
Het1 表示哒嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡
咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯烷-1-
基、四氢吡喃基、1,2-氧杂氮杂环己-2-基、1,2,5-氧杂二氮杂环己-2-基、1,3-氧杂氮杂环
己-3-基或六氢嘧啶基，它们各自是未被取代的或被下述基团单-、二-或三取代：A和/或OA，
Het2 表示1,3-二氢异吲哚基，
A 表示具有1-10个C-原子的未支化或支化的烷基，其中 1-7个H-原子可被下述基团替
代：F、Cl、Br、OH、CHO、COA、COOA、CN、CONA2、CONHA和/或CONH2，
和/或其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可被O替代，
或者表示Cyc，
Alk 表示具有2、3、4、5或6个C-原子的烯基，
Cyc 表示具有3-7个C-原子的环烷基，其未被取代或被下述基团单、二-或三取代：
NHCOA、NHSO2、OH、OA、A、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH和/或CONHA，
Hal 表示F、Cl、Br或I，
m 表示1、2、3或4，
n 表示0、1、2、3或4，
p 表示1、2或3，
条件是，排除下列化合物：
3-羟基哌啶-3-甲酸甲酯，
3-羟基哌啶-1,3-二甲酸（1-叔丁基酯）（3－甲基酯），
3-烯丙基-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，和
3-烯丙基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯。
2.根据权利要求1所述的化合物及其可药用盐，其选自
化合物编号名称
"A56" (S)-3-(1,1-二氧代-1l6-硫代吗啉-4-羰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"A57" (S)-3-羟基-3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]-1-苯基吡咯烷-2-酮
"A58" N-(3-咪唑-1-基丙基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A59" N-(2-二甲基氨基乙基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A60" N-[2-(4-苯氧基苯基)乙基]-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A61" N-(2-二甲基氨基乙基)甲基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A62" N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A63" N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A64" N-(3-二甲基氨基丙基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A65" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酰胺
"A66" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酰胺
"A67" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酰胺
"A68" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A69" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-[3-(3-氨基甲酰基苯基氨基甲酰基)苯基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A70" (S)-3-((E)-丁-2-烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"A71" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-8-乙酰基-4-羟基-3-氧代-2-苯基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-4-甲酰胺
"A72" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A73" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-[3-(甲磺酰基甲基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A74" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A75" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3-环丙基氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A76" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3-环丁基氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A77" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺
"A78" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(6-丙酰基氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A79" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3-乙磺酰基氨基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A80" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3-环丙磺酰基氨基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A81" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-苄基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A82" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(3-环丙基氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A83" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-[3-(吡咯烷-1-羰基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺
"A84" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(3-乙磺酰基氨基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A85" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(3-环丙磺酰基氨基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A86" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-苄基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A87" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A88" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[3-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A89" 3-(2-苄基丙烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"A90" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-甲酰胺
"A91" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-[3-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A92" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-甲酰胺
"A93" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-{3-[(2-羟基乙基)甲基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A94" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[3-(3-羟基丙基氨基甲酰基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A95" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺
"A96" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A97" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A98" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A99" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A100" 5-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲基烟酸甲酯
"A101" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-4,4-二甲基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A102" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-{3-[(2-羟基乙基)甲基氨基甲酰基]苯基}-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A103" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-[3-(3-羟基丙基氨基甲酰基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A104" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-[3-(哌啶-1-羰基)苯基]吡咯烷-3-甲酰胺
"A105" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A106" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(6-氰基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A107" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A108" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(6-三氟甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A109" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-4,4-二甲基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A110" (S)-3-(2-苄基丙烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"A111" (R)-3-(2-苄基丙烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"A112" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(1-羟基甲基-3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A113" N-(3-氯-5-氟苄基)-8-羟基-7-氧代-6-苯基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-甲酰胺
"A114" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A115" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A116" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(6-甲基氨基吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A117" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(5-甲基吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A118" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A119" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-5-甲基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A120" 3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-1-苯基吡咯烷-3-醇
"A121" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-甲酰胺
"A122" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-乙酰基氨基环己基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A123" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(4-甲磺酰基氨基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A124" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-乙磺酰基氨基环己基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A125" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-((1S,2R,3S)-2,3-二羟基环己基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A126" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3-乙酰基氨基环己基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A127" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-乙基氨基环己基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A128" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3-乙磺酰基氨基环己基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A129" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-((3aR,4S,7aS)-2,2-二甲基六氢苯并-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺"A130" 5-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-间苯二甲酰胺
"A131" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-[1,3']联吡咯烷基-3-甲酰胺
"A132" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A133" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(3-甲基氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A134" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3-二甲基氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A135" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A136" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-苄基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A137" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A138" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A139" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A140" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-苄基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A141" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-苄基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A142" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-[5-甲基-6-(3-氧代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A143" N-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A144" N-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A145" N-[1-(3-氟苯基)乙基]-3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
"A146" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(2-甲基氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A147" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A148" 4-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-环己烷甲酸乙酯
"A149" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A150" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A151" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A152" 4-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-环己烷甲酸
"A153" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A154" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(1H-吲哚-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A155" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-(S)-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A156" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-(R)-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A157" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(4-甲基氨基甲酰基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A158" N-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A159" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-(R)-1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A160" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(3-甲磺酰基氨基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A161" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(3-甲基氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A162" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(3-甲基氨基甲酰基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A163" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3-环丁基氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A164" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(3-环丁基氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A165" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[3-(甲磺酰基甲基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A166" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-[3-(甲磺酰基甲基氨基)苯基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A167" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-[6-(3-氧代吗啉-4-基)-吡啶-3-基]吡咯烷-3-甲酰胺
"A168" N-( [2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-3-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A169" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A170" 4-{4-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
"A171" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(6-丙酰基氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A172" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(6-丙酰基氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A173" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A174" N-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A175" N-[2-(2-氟苯基)乙基]-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A176" N-(3,5-二氟苄基)-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A177" N-[2-(3-氟苯基)乙基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A178" N-(3,5-二氟苄基)-1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A179" N-[2-(2-氟苯基)乙基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A180" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A181" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A182" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A183" N-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A184" N-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A185" N-(3,5-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A186" N-(2-氯-3-氟苄基)-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A187" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-苯基氨基甲酰基甲基吡咯烷-3-甲酰胺
"A188" N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A189" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A190" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A191" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-(S)-3-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A192" N-[2-(3-氯-5-氟苯基)乙基]-(R)-3-羟基-1-(1H-吲唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A193" N-(2-氯-3-氟苄基)-1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A194" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(2-乙基氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A195" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(2-乙基氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A196" N-(2-氯-3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A197" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A198" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并-1,4-噁嗪-7-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A199" N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A200" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A201" N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-1-(3-氨基甲酰基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A202" 3-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-环己烷甲酸乙酯
"A203" [3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-乙酸
"A204" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3-氨基甲酰基-5-三氟甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A205" 5-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
"A206" N-(2-氯-3-氟苄基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A207" N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A208" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-甲基氨基甲酰基甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A209" N-(3,5-二氟苄基)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A210" N-[2-(2-氟苯基)乙基]-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A211" 5-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"A212" N-[2-(3-氟苯基)乙基]-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A213" 3-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
"A214" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(7-氧代-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A215" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A216" 5-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-烟酰胺
"A217" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(2-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A218" N-( 3-氯-5-氟苄基)-1-氮杂环丁烷-3-基甲基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A219" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-[2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A220" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(四氢吡喃-4-基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A221" N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A222" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A223" N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A224" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(3-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A225" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-[(R)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]吡咯烷-3-甲酰胺
"A226" 4-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]环己烷甲酸
"A227" 4-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]环己烷甲酸
"A228" (1S,5R,6S)-6-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯"A229" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(1S,5R,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A230" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-((1S,5R,6S)-3-乙磺酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A231" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-((1S,5R,6S)-3-乙酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A232" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A233" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-[1,3']联吡咯烷基-3-甲酰胺
"A234" N-(2-氯-4,5-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A235" N-(5-氯-2,4-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A236" N-(2,4,6-三氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A237" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-[2-(2,4-二氟苯基)乙基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A238" 5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺
"A239" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A240" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A241" N-(4-氯-2-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A242" N-(2-氯-4-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A243" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]吡咯烷-3-甲酰胺
"A244" N-(2-氯-3,6-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A245" N-(2,4,5-三氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A246" N-(2,3,6-三氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A247" N-(3-氯-4-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A248" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-氨基甲酰基甲基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A249" N-(4-氯-2,6-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A250" N-(3-氯-2,6-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A251" N-(3-氯-2,4-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A252" N-(3,5-二氟苄基)-1-环丁基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A253" N-(3-氟苄基)-1-(3,4-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A254" N-(3-氟苄基)-(S)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A255" N-(4-氟苄基)-(S)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A256" N-(3-氟苄基)-(S)-1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A257" N-(4-氟苄基)-1-(3,4-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A258" N-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-1-(3,4-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A259" N-(吡啶-2-基甲基)-(S)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A260" N-(吡啶-2-基甲基)-(R)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A261" N-(3-氟苄基)-(R)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A262" N-(4-氟苄基)-(R)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A263" N-(3-氟苄基)-(R)-1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A264" N-(3,4,5-三氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A265" N-(4-氯-3-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A266" N-(2,3,5-三氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A267" 3-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"A268" 1-苄基-3-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)-3-羟基吡咯烷-2-酮
"A269" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A270" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-苯并噻唑-2-基甲基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A271" 3-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-丙酸
"A272" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A273" 4-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]环己烷甲酸
"A274" 4-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基甲基]环己烷甲酸
"A275" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-((1S,5R,6S)-3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A276" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A277" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(1H-吡唑-3-基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A278" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(4-甲基氨基甲酰基环己基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A279" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A280" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(1,5-二甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A281" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1'-甲磺酰基-2-氧代[1,3']联吡咯烷基-3-甲酰胺
"A282" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-[(2-羟基乙基氨基甲酰基)甲基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A283" N-(2-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A284" N-(2,3,4-三氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A285" N-(2,3-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A286" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3,3-二氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A287" N-(3-氟苄基)-1-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A288" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(3,3-二氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A289" N-(2,6-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A290" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A291" N-(3-氯-5-氟苄基-)(R)-1'-乙酰基-3-羟基-2-氧代[1,3']联吡咯烷基-3-甲酰胺
"A292" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1'-甲磺酰基-2-氧代[1,3']联吡咯烷基-3-甲酰胺
"A293" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(4-甲基环己基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A294" N-(5-甲基异噁唑-3-基甲基)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A295" N-(4-甲基苄基)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A296" N-(2-氟苄基)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A297" N-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-1-(2,3-二氟苄基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"A298" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-甲酰胺
"A299" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-甲酰胺
"A300" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(2-氨基甲酰基乙基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"A301" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-苄基-3-羟基哌啶-3-甲酰胺
"A302" 3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基哌啶-2-酮
"A303" N-(3-氯-5-氟苄基)-3,4-二羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"A304" N-(3-氯-5-氟苄基)-5-氟-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B1" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(2-氰基-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B2" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(8-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B3" N-(2-氯-6-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B4" N-(5-氯-2-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B5" N-[2-(2-氟苯基)乙基]-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B6" N-[2-(3-氟苯基)乙基]-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B7" N-(3,5-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B8" N-( 3,5-二氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B9" N-(2-氯-3-氟苄基)-(S)-1-(6-乙酰基氨基吡啶-3-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B10" N-([2-(3-氟苯基)乙基]-(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B11" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B12" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B13" 1-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸3-氯-5-氟苄基酰胺
"B14" (S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸[2-(2-氟苯基)乙基]-酰胺
"B15" N-(2-氯-3-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B16" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-苄基-3-羟基哌啶-3-甲酰胺
"B17" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(4-溴-3-羟基甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B18" 3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-1-环己基甲基-3-羟基哌啶-2-酮
"B19" 1-苄基-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-哌啶-3-醇
"B20" 1-苄基-3-[(3-氟苄基氨基)甲基]-哌啶-3-醇
"B21" (S)-1-苄基-3-[(4-氟苄基氨基)甲基]-哌啶-3-醇
"B22" (S)-1-(2,3-二氟苄基)-3-[(3-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基哌啶-2-酮
"B23" (R)-1-(2,3-二氟苄基)-3-[(3-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基哌啶-2-酮
"B24" N-(2,5-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B25" N-(3-氯-2-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B26" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B27" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B28" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(3-氨基甲酰基-4-氟苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B29" 3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B30" 1-苄基-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]吡咯烷-3-醇
"B31" 1-苄基-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基哌啶-2-酮
"B32" 3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基哌啶-2-酮
"B33" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(2-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B34" N-(3-氯-2,5-二氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B35" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B36" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B37" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B38" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B39" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B40" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B41" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B42" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B43" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B44" 1-苄基-3-[(3,5-二氟苄基氨基)甲基]-哌啶-3-醇
"B45" 3-[(4-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B46" 3-[(3,5-二氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B47" 3-{[2-(4-氟苯基)乙基氨基]甲基}-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B48" 3-[(3-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B49" 3-羟基-3-[(4-甲基苄基氨基)甲基]-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B50" N-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B51" 3-羟基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸-3-苄基酯-1-叔丁酯
"B52" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(4-三氟甲基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B53" 3-羟基-2-氧代吡咯烷-1,3-二甲酸-1-苄基酯-3-异丙酯
"B54" (S)-1-苄基-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基哌啶-2-酮
"B55" (R)-1-苄基-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基哌啶-2-酮
"B56" N-(3-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B57" N-(3-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B58" (R)-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B59" (S)-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮
"B60" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(1H-吲唑-3-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B61" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B62" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(2-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B63" (S)-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-1-环己基甲基-3-羟基哌啶-2-酮
"B64" (R)-3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-1-环己基甲基-3-羟基哌啶-2-酮
"B65" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(2-氟-4-三氟甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B66" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(2-氟-4-甲基苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B67" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酰胺
"B68" 6-{3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-3-羟基-2-氧代哌啶-1-基}-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮
"B69" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基甲基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B70" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(5-氨基甲酰基-2-氟苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B71" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B72" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B73" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B74" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B75" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B76" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B77" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢苯并噻唑-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B78" 5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B79" 5-[(R)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B80" 5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
"B81" 5-[(R)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
"B82" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B83" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B84" 5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酸
"B85" 5-[(R)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H- 吲哚-2-甲酸
"B86" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B87" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(1-氰基甲基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B88" N-乙基-5-[(R)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B89" N-异丙基-5-[(R)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B90" N,N-二甲基-5-[(R)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B91" 3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-基乙酸酯
"B92" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B93" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B94" N-乙基-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B95" N,N-二甲基-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B96" N-甲基-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B97" N-异丙基-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B98" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B99" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B100" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B101" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B102" N-甲基-5-[(R)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B103" (S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B104" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B105" 3-{2-叔丁氧基羰基氨基-5-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基}丙酸甲酯
"B106" 3-{2-叔丁氧基羰基氨基-5-[3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]苯基}丙酸
"B107" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(3-氨磺酰苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B108" N-({2-[2-(2-氨基乙氧基)-乙氧基]乙基})-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺"B109" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(7-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B110" N-[2-(3,5-二氟苯基)乙基]-(S)-3-羟基-1-(1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B111"
"B112" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[2-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-5-基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B113" N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺"B114" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-[2-(氮杂环丁烷-1-羰基)-1H-吲哚-5-基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B115" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B116" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(1-氰基甲基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B117" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-(1-氰基甲基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B118" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(4-乙酰基氨磺酰苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B119" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-4-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B120" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(1-苯基乙基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B121" N-(2-羟基乙基)-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B122" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B123" 4-{5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-羰基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
"B124" N-(3-氯-5-氟苄基)-1-(5-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B125" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B126" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-[2-(哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-5-基]吡咯烷-3-甲酰胺
"B127" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-氯-2-氧代-1-(2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-6-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B128" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3-二甲基氨磺酰苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B129" N-(2-氨基苯基)-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B130" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B131" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B132" N-(2-氨基乙基)-5-[(S)-3-(3-氯-5-氟苄基氨基甲酰基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
"B133" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B134" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(2-肼基羰基-1H-吲哚-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B135" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1H-吲哚-5-基]-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B136" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-苄氧基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B137" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B138" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-1-苄氧基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B139" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B140" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-2-氧代-1-(3-三氟甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B141" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-(4-甲基氨磺酰苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B142" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(4-苄基氨磺酰苯基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B143" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-[4-(苄基甲基氨磺酰)苯基]-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B144" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-1-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B145" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-1-羟基甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B146" N-(3-氯-5-氟苄基)-(R)-3-羟基-1-羟基甲基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B147" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(3-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B148" N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-三氟甲基-1H-苯并咪唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B149" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氨磺酰-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺
"B150" (3S)-N-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]-1-(2,2-二氧代-1,3-二氢-2,1-苯并噻唑-5-基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
"B151" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-(2,2-二氧代-1,2,3,4-四氢-2λ*6*-苯并[c]噻嗪-6-基)-3-羟基-2-氧代-1-(2-氨磺酰-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺"B152" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-[((R)-1-二甲基氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)甲基]-3-羟基-2-氧代-1-(2-氨磺酰-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺"B153" N-(3-氯-5-氟苄基)-(S)-1-[((S)-3-氨基-1-甲基氨基甲酰基丙基氨基甲酰基)甲基]-3-羟基-2-氧代-1-(2-氨磺酰-1H-吲哚-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺"B154" N-(3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
。
3.制备根据权利要求1的式I化合物及其可药用盐的方法，其特征在于，
a)为制备式I化合物，其中
Y 表示CO和R表示NR2R4，
将式II化合物
其中X、R1、R3、R5、R6、R7和p具有权利要求1中给出的含义，
且L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能改性的OH基团，
与式III化合物反应
其中R2和R4具有权利要求1中给出的含义,
或者
b)氧化式IV化合物
其中R1、R5、R6、R7、R、X、Y和p具有权利要求1中给出的含义，
或者
c)为制备式I化合物，其中
X和Y表示CH2，
还原式I化合物，其中 X和Y表示CO，
和/或
将式I的碱或酸转化成它们的盐之一。
4.药剂，其包含至少一种根据权利要求1-2中任一项的式I化合物和/或其可药用盐，以
及任选赋形剂和/或辅助剂。
5.权利要求1-2中任一项的式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗肿瘤、肿瘤转移、
肾小球系膜细胞的增殖性疾病、增殖性视网膜病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化新生血管
形成、牛皮癣、眼部新生血管形成、骨质疏松症、糖尿病和肥胖症、疟疾和前列腺肥大的药物
中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中所述肿瘤是淋巴性白血病。
7.根据权利要求5的用途，其中所述肿瘤是血管瘤或淋巴瘤。
8.根据权利要求5的用途，其中所述肿瘤病选自：鳞状上皮肿瘤、胃肿瘤、头颈肿瘤、食
道肿瘤、甲状腺肿瘤、肠肿瘤、肝肿瘤、脑肿瘤、泌尿生殖道肿瘤、淋巴系统肿瘤、喉肿瘤、肺
肿瘤、皮肤肿瘤，胰腺癌、成胶质细胞瘤和乳腺癌。
9.根据权利要求5的用途，其中所述肿瘤病选自：膀胱肿瘤、肾肿瘤、子宫颈肿瘤、前列
腺肿瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急
性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
10.权利要求1-2中任一项的式I化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于治疗肿
瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I的化合物与选自下述的化合物联合给药：1)
雌激素受体调节剂、2) 雄激素受体调节剂、3) 类维生素A受体调节剂、4) 细胞毒素剂、5)
抗增殖剂、6) 异戊烯-蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA还原酶抑制剂、8) HIV蛋白酶抑制
剂、9) 逆转录酶抑制剂和10) 其它血管生成抑制剂。
11.根据权利要求1-2中任一项的式I的化合物和/或其生理学可接受的盐在制备用于
治疗肿瘤的药物中的用途，其中将治疗有效量的式I的化合物与选自下述的化合物联合给
药：1) 雌激素受体调节剂、2) 雄激素受体调节剂、3) 类维生素A受体调节剂、4) 细胞毒素
剂、5) 抗增殖剂、6) 异戊烯-蛋白转移酶抑制剂、7) HMG-CoA还原酶抑制剂、8) HIV蛋白酶
抑制剂、9) 逆转录酶抑制剂和10) 其它血管生成抑制剂，和与放射疗法联合。

说明书全文

作为MetAP-2抑制剂的环酰胺

[0001] 本发明涉及式I化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物，

[0002]

[0003] 其中

[0004] R 表示NR2R4、Alk、C(=CH2)[C(R4)2]nAr2、Het2、O[C(R4)2]nAr2或OA，

[0005] X 表示CO或CH2，

[0006] Y 表示CO或CH2，

[0007] R1 表示H、[C(R4)2]nAr1、(CH2)nHet、(CH2)nCyc、[C(R4)2]nCOOH、[C(R4)2]nCONHAr1、[C(R4)2]nCONH2、[C(R4)2]nNHA、[C(R4)2]nNA2、O[C(R4)2]nAr1、[C(R4)2]nOR7、[C(R4)2]nCOO1 4 4 4 4 4 4
(CH2)nAr 、[C(R)2]nCOOA、[C(R)2]nCONH[C(R )2]pCON(R)2或[C(R)2]nCONHCR [(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2，

[0008] R2 表示H、[C(R4)2]nAr2、(CH2)nCOHet1、(CH2)nCOAr2、(CH2)mNA2或(CH2)nHet，[0009] R3 表示OH或OCOA，

[0010] R4 表示H或具有1、2、3或4个C-原子的烷基,

[0011] R2和R4 一起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被N(CH2)mOH或SO2替代，

[0012] R5、R6 各自彼此独立地表示H、F或A，

[0013] R5和R6 一起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2-基团也可被NCOA或O替代，

[0014] R7 表示H或A，

[0015] Ar1 表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、OH、OA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、CONHCyc、NHSO2Cyc、CONHAr2、COHet1和/或NASO2A，[0016] Ar2 表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、CONH2,和/或OAr3，

[0017] Ar3 表示未被取代的或被NH2单取代的苯基，

[0018] Het 表示具有1-4个N-和/或O-和/或S-原子的单环或双环的饱和、不饱和或芳族杂环，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、NHCOA、COA、CHO、Het1、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、 CONHNH2、CONHAr3、=O和/或Ar3，

[0019] Het1 表示具有1-4个N-和/或O-和/或S-原子的单环饱和杂环，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：=O和/或COOA，

[0020] Het2 表示异吲哚基，

[0021] A 表示具有1-10个C-原子的未支化或支化的烷基，其中 1-7个H-原子可被下述基团替代：F、Cl、Br、OH、CHO、COA、COOA、CN、CONA2、CONHA和/或CONH2，

[0022] 和/或其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可被O替代，

[0023] 或者表示Cyc,

[0024] Alk 表示具有2、3、4、5或6个C-原子的烯基

[0025] Cyc 表示具有3-7个C-原子的环烷基，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：NHCOA、NHSO2、OH、OA、A、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH和/或CONHA，

[0026] Hal 表示F、Cl、Br或I，

[0027] m 表示1、2、3或4，

[0028] n 表示0、1、2、3或4，

[0029] p 表示1、2或3。

[0030] 本发明的目的在于找到新颖的具有有价值的性质的化合物，尤其是能够用于制备药物的那些。

[0031] 已经发现，式I化合物及其盐在好的耐受性的同时具有非常有价值的药理学性质。

[0032] 具体地，它们表现出对金属蛋白酶，优选对甲硫氨酸氨基肽酶（MetAP），特别是对子型MetAP-2表现出调节、调制和/或抑制作用。

[0033] 它们可以被用作抗癌药物，也可用作有利影响脂肪代谢的药物，也可用作消炎药物。

[0034] 已经发现，根据本发明的化合物的S-对映异构体比镜像(R-对映异构体) 对MetAP-2明显更有效。

[0035] 其它羟基取代的吡咯烷酮类由下述已知：

[0036] Zeitschrift für Naturforschung, B: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-95;

[0037] Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74;

[0038] Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry (1988), 239(1-2), 161-73;

[0039] Zeitschrift fuer Naturfor. B部分: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6;

[0040] J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5556-62;

[0041] J. Chem. Soc. (1965), (Oct.), 5551-6。

[0042] MetAP-2 抑制剂在治疗癌症中的进展由S.-Q. Yin等人记载在Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1021-1035中。

[0043] WO 01/79157中描述了取代的酰肼和N-烷氧基酰胺，其具有MetAP-2抑制活性并可用于抑制血管生成，特别用于治疗其发展依赖于血管生成的疾病，例如癌症。

[0044] WO 02/081415中描述了可用于治疗癌症、血管瘤、增殖性视网膜病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化新生血管形成、牛皮癣、眼部新生血管形成和肥胖症的MetAP-2抑制剂。

[0045] WO 2008/011114中描述了作为可用于治疗淋巴性白血病和淋巴瘤的血管生成抑制剂和MetAP-2抑制剂的化合物。

[0046] 根据本发明的化合物的抗癌作用特别在于它们的抗血管生成作用。血管生成抑制在超过70种疾病中证实有用，例如卵巢癌（F. Spinella等人J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, 140页）、乳腺癌（A. Morabito等人Crit. Rev. Oncol./Hematol. 2004, 49,
91）、前列腺癌（B. Nicholson等人Cancer Metastas. Rev. 2001, 20, 297）、糖尿病性失明、牛皮癣和黄斑变性（E. Ng等人Can. J. Ophthalmol. 2005, 23, 3706）。

[0047] 蛋白酶调节许多不同的细胞过程，特别是肽和蛋白质的调制，特备是蛋白质转化、蛋白质成熟和信号肽加工、异常蛋白的分解和调节蛋白的灭活/活化。特别地，新生多肽的氨基末端改性是最常见的调制。氨基蛋白酶是裂解肽或蛋白质的未受保护的N末端氨基酸的金属蛋白酶，所述裂解可以以共翻译（co-translatorisch）进行或翻译后（post-translatorisch）进行。

[0048] 甲硫氨酸氨基肽酶（MetAP）裂解新生肽的末端甲硫氨酸，特别是如果倒数第二个氨基酸小且不带电荷（例如Gly、Ala、Ser、Thr、Val、Pro或Cys）。

[0049] 在许多疾病进程中，血管生成是疾病的致病中心或对疾病的发展具有恶化作用。例如在癌症的情况下，血管生成会导致肿瘤变大并进入其它器官。血管生成起到重要作用的其它疾病是牛皮癣、关节病、动脉硬化和眼病，如糖尿病视网膜病变、年龄引发的黄斑变性、虹膜红变或新生血管性青光眼，以及炎症。因此，作为本发明的基础的式I的化合物、包含这些化合物的组合物和所述方法可用于治疗这些疾病。

[0050] 因此，本发明的化合物或其可药用盐用于治疗癌症，包括实体癌，例如肺、胰腺、甲状腺、膀胱或结肠的癌，骨髓病（例如骨髓性白血病）或腺瘤（例如绒毛状结肠腺癌）。

[0051] 肿瘤还包括单核细胞白血病、脑癌、泌尿生殖系统癌、淋巴系统癌、胃癌、喉癌和肺癌包括肺腺癌和小细胞肺癌，胰腺和/或乳腺癌。

[0052] 本发明因此涉及作为在所述疾病的治疗和/或预防中的药剂和/或药剂活性成分的根据本发明的化合物和根据本发明的化合物用于制备用于所述疾病的治疗和/或预防的药物的用途，以及所述疾病的治疗方法，包括向需要这种给药的患者给予一种或多种根据本发明的化合物。

[0053] 可以证明，根据本发明的化合物具有抗癌作用。本发明的化合物给药于患病的患者，例如用于抑制肿瘤生长，用于减轻伴随淋巴增生性疾病出现的炎症、用于抑制移植排斥或由组织修复造成的神经损伤等。本化合物可用于预防或治疗目的。本文所用的术语“治疗”用于表示预防疾病和治疗已有症状。通过在产生显性疾病之前施用根据本发明的化合物，实现对增殖/存活的预防，例如用于预防肿瘤生长。或者，该化合物用于通过稳定或改善患者的临床症状来治疗持续性疾病。

[0054] 宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类动物，特别是人类；啮齿动物，包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔子；马、牛、狗、猫等。动物模型对实验研究有意义，其中它们为人类疾病的治疗提供模型。

[0055] 可通过在体外的试验确定特定细胞对用根据本发明的化合物处理的易感性。通常将细胞培养物用根据本发明的化合物在不同的浓度下温育一段足够长的时间，常常在约1小时至1周之间，以使活性剂能诱导细胞死亡或抑制细胞增殖、细胞活力或迁移。可以使用从活组织检查样品培养得到的细胞用于体外试验。然后确定处理后残留的细胞的量。剂量随所用的具体化合物、具体的疾病、患者状况等而不同。治疗剂量通常足以相当大地减少靶组织中的不希望的细胞群体，同时维持患者的生存能力。通常持续进行治疗直到存在相当大的细胞负载的减少，例如，至少约50％的细胞负载的减少，并且可持续治疗直到机体中基本上不再检测到不希望的细胞。

[0056] 已经发现，根据本发明的化合物造成MetAP-2的特异性抑制。根据本发明的化合物优选表现出在例如本文中描述的试验中可检出的有利的生物活性。在这类试验中，根据本发明的化合物表现出并造成抑制作用，所述抑制作用经常由在合适范围、优选在微摩尔范围且更优选在纳摩尔范围的IC50值表示。

[0057] 此外，根据本发明的化合物可用在某些现有癌症化疗法和放射疗法中以实现附加或协同效应和/或以恢复某些现有癌症化疗法和放射疗法的效力。

[0058] 根据本发明的化合物还可用于治疗肥胖症（多脂症）。Henri R. Lijnen等人在Obesity，第18卷，no.12, 2241-2246 (2010)中描述了一种Met-AP2抑制剂－烟曲霉素在减少脂肪组织中的用途。

[0059] 在WO 2011/085201 A1中也描述了使用Met-AP2抑制剂（烟曲霉素类型的化合物）用于治疗肥胖症。

[0060] 根据本发明的化合物也可用于治疗疟疾。X. Chem等人在Chemistry & Biology, 第16卷, 193-202 (2009)中描述了一种Met-AP2抑制剂－烟曲霉素在治疗疟疾中的用途。

[0061] 根据本发明的化合物也可用于治疗良性前列腺增生。

[0062] 在WO 2011/085198 A1中描述了使用Met-AP2抑制剂（烟曲霉素类型的化合物）治疗良性前列腺增生。

[0063] 式I的化合物还意指这些化合物的水合物和溶剂合物，以及可药用衍生物。

[0064] 本发明还涉及这些化合物的旋光活性形式（立体异构体）、盐、对映体、外消旋物、非对映体以及水合物和溶剂合物。将该化合物的溶剂合物理解为由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂加合到该化合物上。溶剂合物是例如单-或二水合物或醇化物。

[0065] 本发明当然也包括式I化合物的盐的溶剂合物，例如盐酸盐水合物。

[0066] 可药用衍生物意指例如根据本发明的化合物的盐以及所谓的前药化合物。

[0067] 前药衍生物意指已用例如烷基或酰基、糖或寡肽改性的式I的化合物，其在生物体中快速裂解产生有效的根据本发明的化合物。

[0068] 这些还包括如例如在Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)中所述的根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物。

[0069] 术语“有效量”表示在组织、系统、动物或人类中造成例如研究人员或医生追求或想要的生物或医疗应答的药剂或药物活性成分的量。

[0070] 此外，术语“治疗有效量”是指与没有接受这种量的相应对象相比具有下列后果的量：改进的治疗、愈合、预防或消除疾病、病征、疾病情况、不适、失调症或副作用或减轻疾病、不适或失调症的发展。

[0071] 术语“治疗有效量”也包括有效提高正常生理机能的量。

[0072] 本发明还涉及使用式I的化合物的混合物，例如两种非对映体的混合物，例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比率。

[0073] 这些特别优选是立体异构体化合物的混合物。

[0074] 本发明涉及式I的化合物及其盐，以及涉及式I的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体的制备方法，其特征在于

[0075] a)为制备式I化合物，其中

[0076] Y 表示CO和R 表示NR2R4，

[0077] 使式II化合物

[0078]

[0079] 其中X、R1、R3、R5、R6、R7和p具有权利要求1中给出的含义，

[0080] 且L表示Cl、Br、I或者游离的或反应性官能改性的OH基团，

[0081] 与式III化合物反应

[0082]

[0083] 其中R2和R4具有权利要求1中给出的含义，

[0084] 或者

[0085] b)氧化式IV化合物

[0086]

[0087] 其中R1、R5、R6、R7、R、X、Y和p具有权利要求1中给出的含义，

[0088] 或者

[0089] c)为制备式I化合物，其中

[0090] X和Y表示CH2,

[0091] 还原式I化合物，其中 X和Y表示CO，

[0092] 和/或将式I的碱或酸转化成它们的盐。

[0093] 在上下文中，除非明确地另行指明，残基R1、R3、R5、R6、R7、R、X、Y和p具有在式I中指出的含义。

[0094] A是指烷基，是直链（直链的）或支链的并具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个C原子。A优选表示甲基，此外表示乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，此外还指戊基，1-、2-或3-甲基丁基，1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基、己基，1-、2-、3-或4-甲基戊基，1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基，此外优选例如三氟甲基。

[0095] A优选是指具有1-6个C原子的直链或支链烷基，其中1-7个H原子可以被F和/或Cl替代，

[0096] 和/或其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可被O替代。

[0097] A非常特别优选是指具有1、2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。

[0098] 环烷基优选是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

[0099] R优选表示NR2R4，此外Alk、C(=CH2)[C(R4)2]nAr2或Het2。

[0100] R特别优选表示NR2R4，非常特别优选NHCH2Ar2。

[0101] X优选表示CO，此外CH2。

[0102] Y优选表示CO，此外CH2。

[0103] R1优选表示[C(R4)2]nAr1、(CH2)nHet或(CH2)nCyc，此外[C(R4)2]nCOOH、[C(R4)2]nCONHAr1、[C(R4)2]nCONH2、[C(R4)2]nNHA或[C(R4)2]nNA2。

[0104] R4优选表示H、甲基、乙基或丙基，非常特别优选H或甲基。

[0105] Ar1表示例如苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-氨基羰基苯基，此外优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，对碘苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基或2,5-二氟-4-溴苯基。

[0106] Ar2表示例如苯基，邻-、间-或对-甲苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-三氟甲基苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-氨基羰基苯基，

[0107] 此外优选2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氯苯基，2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二溴苯基，2,3,4-、2,3,5-、2,3,6-、
2,4,6-或3,4,5-三氯苯基，对碘苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基， 2,5-二氟-4-溴苯基或2,5-二甲基-4-氯苯基。

[0108] Ar2 此外特别优选表示被Hal单-或二取代的苯基。

[0109] 不考虑进一步取代基，Het表示例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-, 4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外优选1,
2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-或5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,3,4-噻二唑-2-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、
1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-哒嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-异吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、1-、3-、4-、5-、6-或
7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、
6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2,1,3-噁二唑基、
2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并[1,
4]噁嗪基，进一步优选1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二氧杂环己烷-6-基、2,1,
3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2,1,3-苯并噁二唑-5-基。

[0110] 该杂环残基也可以部分或完全氢化。

[0111] 未取代的Het因此还可以表示例如2,3-二氢-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2,5-二氢-2-、-3-、-4-或5-呋喃基、四氢-2-或-3-呋喃基、1,3-二氧戊环-4-基、四氢-2-或-3-噻吩基、
2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2,5-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或
3-吡咯烷基、四氢-1-、-2-或-4-咪唑基、2,3-二氢-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氢-
1-、-3-或-4-吡唑基、1,4-二氢-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-
4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-吗啉基、四氢-2-、-3-或-4-吡喃基、
1,4-二氧杂环己基、1,3-二氧杂环己烷-2-、-4-或-5-基、六氢-1-、-3-或-4-哒嗪基、六氢-
1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1,2,3,4-四氢-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-异喹啉基、2-、3-、5-、6-、
7-或8- 3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基，进一步优选2,3-亚甲二氧基苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、2,3-亚乙二氧基苯基、3,4-亚乙二氧基苯基、3,4-(二氟亚甲二氧基)苯基、2,3-二氢苯并呋喃-5-或6-基、2,3-(2-氧代亚甲二氧基)苯基或3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂环庚烯-6-或-7-基，还优选2,3-二氢苯并呋喃基或2,3-二氢-2-氧代呋喃基。

[0112] Het此外优选表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、四氢吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并呋喃基、氮杂环丁基、3-氮杂双环[3.2.0]己基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢呋喃基、四氢[1,8]萘啶基、2,3-二氢苯并异噻唑基、1,2,3,4-四氢苯并噻嗪基或六氢-苯并[1,3]二氧杂环戊烯基，它们是未被取代的或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、
1
COOA、(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、NHCOA、COA、CHO、Het 、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、 CONHNH2、CONHAr3、=O和/或Ar3。

[0113] Het1优选表示哒嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、四氢吡喃基、[1,2]氧杂氮杂环己-2-基、[1,2,5]氧杂二氮杂环己-2-基、[1,3]氧杂氮杂环己-3-基或六氢嘧啶基，它们是未被取代的或被下述基团单-、二-或三取代：A和/或OA。

[0114] Hal优选表示F、Cl或Br以及I，特别优选F或Cl。

[0115] 对于整个本发明有效的是，所有多次出现的残基均可以相同或不同，即彼此独立。式I的化合物可具有一个或多个手性中心并因此可以以各种立体异构体形式存在。式I包括所有这些形式。

[0116] 因此，本发明特别涉及其中至少一个所述残基具有上述优选含义之一的式I的那些化合物。一些优选的化合物组可通过下列子式Ia至Ic表示，它们符合式I且其中没有更详细指定的残基具有在式I中所给出的含义，但其中

[0117] 在Ia中，Het 表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、四氢吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并呋喃基、氮杂环丁基、3-氮杂双环[3.2.0]己基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢呋喃基、四氢[1,8]萘啶基、2,3-二氢苯并异噻唑基、1,2,3,4-四氢苯并噻嗪基或六氢苯并[1,3]二氧杂环戊烯基，它们是未被取代的或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、
1
(CH2)nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、NHCOA、COA、CHO、Het、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、 CONHNH2、CONHAr3、=O和/或Ar3；

[0118] 在Ib中 Het1 表示哒嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、四氢吡喃基、[1,2]氧杂氮杂环己-2-基、[1,2,5]氧杂二氮杂环己-2-基、[1,3]氧杂氮杂环己-3-基或六氢嘧啶基，它们是未被取代的或被A和/或OA单-、二-或三取代；

[0119] 在Ic中 R 表示NR2R4、Alk、C(=CH2)[C(R4)2]nAr2、Het2、O[C(R4)2]nAr2或OA，[0120] X 表示CO或CH2，

[0121] Y 表示CO或CH2，

[0122] R1 表示H、[C(R4)2]nAr1、(CH2)nHet、(CH2)nCyc、[C(R4)2]nCOOH、[C(R4)2]nCONHAr1、[C(R4)2]nCONH2、[C(R4)2]nNHA、[C(R4)2]nNA2、O[C(R4)2]nAr1、[C(R4)2]nOR7、[C(R4)2]nCOO(CH2)nAr1、[C(R4)2]nCOOA、 [C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2或[C(R4)2]nCONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2，

[0123] R2 表示H、[C(R4)2]nAr2、(CH2)nCOHet1、(CH2)nCOAr2、(CH2)mNA2或(CH2)nHet，[0124] R3 表示OH或OCOA，

[0125] R4 表示H或具有1、2、3或4个C-原子的烷基，

[0126] R2和R4 一起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2 基团也可被N(CH2)mOH或SO2替代，

[0127] R5、R6 各自彼此独立地表示H或A，

[0128] R5和R6 一起也表示具有2、3、4或5个C-原子的亚烷基，其中一个CH2 基团也可被NCOA或O替代，

[0129] R7 表示H或A，

[0130] Ar1 表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、OH、OA、CONH2、CONHA、CONA2、NHSO2A、CONHCyc、NHSO2Cyc、CONHAr2、COHet1和/或NASO2A，[0131] Ar2 表示未被取代的或被下述基团单、二、三、四或五取代的苯基：Hal、A、CONH2和/或OAr3，

[0132] Ar3 表示未被取代的或被NH2单取代的苯基，

[0133] Het 表示吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑基、吡啶基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、四氢吡喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、苯并噻唑基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并呋喃基、氮杂环丁基、3-氮杂双环[3.2.0]己基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、四氢呋喃基、四氢[1,8]萘啶基、2,3-二氢-苯并异噻唑基、1,2,3,4-四氢苯并噻嗪基或六氢苯并[1,3]二氧杂环戊烯基，它们是未被取代的或被下述基团单-、二-或三取代：Hal、A、OA、CN、NH2、NHA、NA2、NO2、CN、COOH、COOA、(CH2)1
nCONH2、(CH2)nCONHA、(CH2)nCONA2、NHCOA、COA、CHO、Het 、SO2A、SO2NH2、SO2NHA、SO2NA2、 CONHNH2、CONHAr3、=O和/或Ar3，

[0134] Het1 表示哒嗪基、吡唑基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、四氢吡喃基、[1,2]氧杂氮杂环己-2-基、[1,2,5]氧杂二氮杂环己-2-基、[1,3]氧杂氮杂环己-3-基或六氢嘧啶基，它们是未被取代的或被A和/或OA单-、二-或三取代，[0135] Het2 表示异吲哚基，

[0136] A 表示具有1-10个C-原子的未支化或支化的烷基，其中 1-7个H-原子可被下述基团替代：F、Cl、Br、OH、CHO、COA、COOA、CN、CONA2、CONHA和/或CONH2，

[0137] 和/或其中一个或两个不相邻的CH-和/或CH2-基团可被O取替代，

[0138] 或者表示Cyc，

[0139] Alk 表示具有2、3、4、5或6个C-原子的烯基

[0140] Cyc 表示具有3-7个C-原子的环烷基，其未被取代或被下述基团单-、二-或三取代：NHCOA、NHSO2、OH、OA、A、NH2、NHA、NA2、COOA、COOH和/或CONHA，

[0141] Hal 表示F、Cl、Br或I，

[0142] m 表示1、2、3或4，

[0143] n 表示0、1、2、3或4，

[0144] p 表示1、2或3；

[0145] 及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比例的混合物。

[0146] 此外，通过本身已知的方法，更确切地说在已知并适合所述反应的反应条件下，制备式I的化合物及其制备用的原材料，所述方法如文献中（例如在标准著作中，如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）描述的。在此也可以使用在本文中没有更具体提及的本身已知的方案。

[0147] 式I的化合物优选可以通过式II的化合物与式III的化合物的反应来获得。式II和式III的化合物通常是公知的。但是，如果它们是新颖的，则可通过本身已知的方法来制备。

[0148] 在式II的化合物中，L优选是指Cl、Br、I或游离的或反应性改性的OH基团，例如活化酯、咪唑基（Imidazolid）或具有1-6个C原子的烷基磺酰基氧基（优选为甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基）或具有6-10个C原子的芳基磺酰基氧基（优选为苯基-或对甲苯基磺酰基氧基）。

[0149] 该反应优选在脱水剂，任选在N-羟基苯并三唑存在下完成，所述脱水机例如为碳二亚胺，如N,N'-二环己基碳二亚胺（"DCCI"）、1,1'-羰基二咪唑或N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺（"DAPECI"），以及丙烷磷酸酐T3P（参见Angew. Chem. 92, 129 (1980)）、二苯基磷酰叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；

[0150] 。

[0151] 该反应在惰性溶剂中进行并通常在酸结合剂，优选有机碱，如DIPEA、三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下进行。

[0152] 添加碱金属-或碱土金属-氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的另外的弱酸盐的也会是有利的。

[0153] 根据所用条件，反应时间在数分钟至14天之间，反应温度在大约-15°至150°之间，通常在40°至130°之间，特别优选在60°至110℃之间。

[0154] 作为惰性溶剂合适的是例如烃，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化的烃，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃（THF）或二氧杂环己烷；二醇醚，如乙二醇单甲基醚或乙二醇单乙基醚（乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚）、乙二醇二甲基醚（二甘醇二甲醚）；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF）；腈，如乙腈；亚砜，如二甲亚砜（DMSO）；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯或所述溶剂的混合物。

[0155] 特别优选的是二醇醚，如乙二醇单甲基醚、THF、二氯甲烷和/或DMF。

[0156] 式I的化合物还优选通过氧化式IV的化合物获得。

[0157] 优选使用过氧化氢叔丁基进行所述氧化。

[0158] 根据所用条件，反应时间在数分钟至14天之间，反应温度在大约-15°至150°之间，通常在40°至130°之间，特别优选在60°至110℃之间。

[0159] 作为溶剂优选的是水，其中优选添加碱金属-或碱土金属-氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或碱金属或碱土金属，优选钾、钠、钙或铯的另外的弱酸盐。

[0160] 药用盐和其它形式

[0161] 所述根据本发明的化合物可以以它们的最终非盐形式使用。另一方面，本发明还包括以根据本领域中已知的途径可衍生自各种有机和无机酸和碱的它们的可药用的盐形式使用这些化合物。式I的化合物的可药用的盐形式主要通过常规方法制备。如果式I的化合物含有羧酸基团，则可以通过使该化合物与合适的碱反应产生相应的碱加成盐来形成其合适的盐之一。这样的碱是例如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；和各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。同样包括式I的化合物的铝盐。在某些式I的化合物的情况下，可以通过用可药用有机和无机酸，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢、其它无机酸及其相应的盐，硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等和烷基-和单芳基磺酸盐，如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐，和其它有机酸及其相应的盐，如乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等处理这些化合物来形成酸加成盐。相应地，式I的化合物的可药用酸加成盐包括下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐（苯磺酸盐）、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、粘酸盐（由粘酸形成）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐（Palmoat）、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并非限制。

[0162] 此外，根据本发明的化合物的碱式盐包括铝-、铵-、钙-、铜-、铁(III)-、铁(II)-、锂-、镁-、锰(III)-、锰(II)-、钾-、钠和锌盐，但这无意代表限制。在上述盐中，优选铵；钠和钾的碱金属盐，以及钙和镁的碱土金属盐。衍生自可药用的有机无毒碱的式I的化合物的盐包括伯胺、仲胺和叔胺、取代胺，也包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺（苄星）、二环己基胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺（Hydrabamin）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟基甲基)甲基胺（氨丁三醇）的盐，但这无意代表限制。

[0163] 含有碱性含氮的基团的本发明的化合物可以用如(C1-C4)烷基卤，例如甲基-、乙基-、异丙基-和叔丁基氯、-溴和-碘；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基-、二乙基-和二戊基硫酸盐；(C10-C18)烷基卤，例如癸基-、十二烷基-、月桂基-、十四烷基-和十八烷基氯、-溴和-碘；和芳基-(C1-C4)烷基卤，例如苄基氯和苯乙基溴之类的试剂季碱化。可以使用这样的盐制备根据本发明的水溶性和油溶性化合物。

[0164] 优选的上述药用盐包括乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴化物、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这无意代表限制。

[0165] 通过使游离碱形式与足量的所需酸接触，由此以常规方式形成盐来制备碱性的式I的化合物的酸加成盐。可以通过使盐形式与碱接触并以常规方式分离游离碱来再生游离碱。游离碱形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离碱形式。

[0166] 如所提到，用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成式I的化合物的可药用的碱加成盐。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺是N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺和普鲁卡因。

[0167] 通过使游离酸形式与足量的所需碱接触，由此以常规方式形成盐来制备根据本发明的酸性化合物的碱加成盐。可以通过使盐形式与酸接触并以常规方式分离游离酸来再生游离酸。游离酸形式在某些方面，在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其相应的盐形式；但在本发明范围内，该盐在其它方面相应于其各自的游离酸形式。

[0168] 如果根据本发明的化合物含有多于一个能形成这样的可药用的盐的基团，则本发明还包括复合盐。典型的复合盐形式包括例如，酒石酸氢盐、双乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠和三盐酸盐，但这无意代表限制。

[0169] 根据上文可以看出，术语“可药用的盐”在本文中意指包含以其盐之一的形式的式I的化合物的活性成分，特别是，与活性成分的游离形式或之前使用的该活性成分的任何其它盐形式相比，如果这种盐形式赋予了该活性成分改进的药代动力学性质。该活性成分的可药用的盐形式还可首次赋予这种活性成分之前没有的并甚至在其体内治疗效力方面对这种活性成分的药效学具有积极影响的所需药代动力学性质。

[0170] 本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或其可药用衍生物、溶剂合物和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物和任选赋形剂和/或辅助剂的药剂。

[0171] 药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。根据治疗的疾病情况、给药途径和患者的年龄、体重和状况，这样的单位可包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至100毫克的根据本发明的化合物，或药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。优选的剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应部分的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这样的药物制剂。

[0172] 可调整药物制剂经由任意合适途径给药，例如通过经口（包括口腔或舌下）、直肠、经鼻、局部（包括口腔、舌下或经皮）、阴道或肠道外（包括皮下、肌肉内、静脉内或皮内）方法。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。

[0173] 适合口服给药的药物制剂可作为独立单位，例如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用泡沫或泡沫食品；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂给药。

[0174] 因此，例如，在片剂或胶囊形式的口服给药情况下，可以将活性成分与口服、无毒和可药用的惰性赋形剂，例如乙醇、甘油、水等合并。通过将该化合物研碎至合适的细粒度并将其与以类似方式研碎的药物赋形剂，例如可食用的碳水化合物，例如淀粉或甘露醇混合，制备粉剂。还可能存在矫味剂、防腐剂、分散剂和染料。

[0175] 通过如上所述制备粉末混合物并用其填充成形明胶壳，制造胶囊。在填充操作之前可以将助流剂和润滑剂，例如固体形式的高分散二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇添加到该粉末混合物中。也可以添加崩解剂或增溶剂，例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以改进服用胶囊后药剂的有效性。

[0176] 此外，如果需要或必要，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入该混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖，例如葡萄糖或β-乳糖，由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶，例如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中所用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物、粒化或干压该混合物，添加润滑剂和崩解剂并将它们整个压制成片剂来配制片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基料和任选与粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮、溶出阻滞剂，例如石蜡，吸收促进剂，例如季铵盐，和/或吸收剂，例如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合，制备粉末混合物。可以通过用粘合剂，例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆（Aacadia-Schleim）或纤维素-或聚合物材料的溶液润湿并将其压过筛子来粒化该粉末混合物。代替粒化，可以使粉末混合物经过压片机，以产生形状不均匀的团块，将其打碎形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油使颗粒涂上油脂以防止粘着到铸片模具上。然后将经涂脂的混合物压成片剂。根据本发明的化合物也可以与自由流动的惰性赋形剂合并，然后在不进行造粒或干压步骤的情况下直接压成片剂。可存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层和蜡制光泽层构成的透明或不透明保护层。可以将染料添加到这些包衣中以便能区分不同的剂量单位。

[0177] 口服液，例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备以使所给的量包含预定量的化合物。可以通过将该化合物溶解在含合适矫味剂的水溶液中来制备糖浆，而使用无毒醇类媒介物制备酏剂。可以通过将该化合物分散在无毒媒介物中来配制混悬液。也可以加入增溶剂和乳化剂，例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚，防腐剂、矫味添加剂，例如薄荷油，或天然甜味剂或糖精，或其它人工甜味剂等。

[0178] 用于口服给药的剂量单位制剂可任选包封在微囊中。也可以以延长或延迟释放的方式制备该制剂，例如通过将微粒材料包衣或包埋于聚合物、蜡等中。

[0179] 本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物还可以以脂质体递送体系，例如单层小囊泡、单层大囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由各种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。

[0180] 式I的化合物及其盐、溶剂合物和生理功能衍生物还可以使用单克隆抗体作为该化合物分子偶联于其上的独立载体输递。该化合物还可到与作为靶向药剂载体的可溶聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸，其被棕榈酰基残基取代。此外，该化合物可偶联到适合实现药剂控释的一类可生物降解的聚合物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃类、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物上。

[0181] 适于经皮施用的药物制剂可以作为与接受者的表皮长期紧密接触的独立硬膏剂施用。因此，例如，可以用离子电渗疗法使活性成分从硬膏剂中递送，如Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)中的通用术语所述。

[0182] 适合局部给药的药物化合物可配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、粉剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。

[0183] 为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该制剂优选以局部软膏剂或乳膏剂的形式施用。在配制成软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡族或水混溶性膏基一起使用。或者，活性成分可以与水包油型乳膏基质或油包水型基质一起配制成膏剂。

[0184] 适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼液，其中将活性成分溶解或悬浮在合适的载体，特别是水性溶剂中。

[0185] 适合局部施用于口腔的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。

[0186] 适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。

[0187] 其中载体物质是固体的适合经鼻给药的药物制剂包括粒度为例如20-500微米的粗粉，其以鼻吸的方式给药，即通过经鼻腔通道从靠近鼻子的含有粉剂的容器中快速吸入。以液体作为载体物质的适合作为鼻喷雾剂或滴鼻剂给药的制剂包括在水或油中的活性成分溶液。

[0188] 适合通过吸入给药的药物制剂包含可通过各种类型的含气雾剂的加压分配器、喷雾器或吹入器生成的细粒粉或雾。

[0189] 适合阴道给药的药物制剂可作为子宫托、棉条、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂给药。

[0190] 适合肠道外给药的药物制剂包括包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和由此使得该制剂与被治疗的受体的血液等渗的溶质的水性和非水性无菌注射液；可包含悬浮介质和增稠剂的水性和非水性无菌混悬液。该制剂可以在单剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶中给药并以冷冻干燥(冻干)状态储存，以便仅需在临用前加入无菌载体液体例如注射用水。按照处方制备的注射溶液和混悬液可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备。

[0191] 不言而喻的是，除上文特别提到的成分外，该制剂还可包含本领域中根据制剂的特定类型常见的其它试剂；因此，例如，适合口服的制剂可包含矫味剂。

[0192] 式I的化合物的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由治疗医生或兽医决定。但是，用于治疗肿瘤生长，例如结肠或乳腺癌的本发明的化合物的有效量通常在0.1至100毫克/公斤受体（哺乳动物）体重/天的范围，并特别通常为1至10毫克/公斤体重/天的范围。因此，体重70公斤的成年哺乳动物每天的实际量通常在70至700毫克之间，其中这种量可作为每天单剂给药或通常以每天一系列分剂量（例如2、3、4、5或6）给药，以使总日剂量相同。可作为根据本发明的化合物本身的有效量的比例确定其盐或溶剂合物或生理功能衍生物的有效量。类似剂量被认为适用于治疗上文提到的其它疾病情况。

[0193] 本发明还涉及包含至少一种式I的化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括它们所有比率的混合物和至少一种其它药剂活性成分的药剂。

[0194] 本发明还涉及套装（试剂盒），其由下列的单独包装构成

[0195] (a) 有效量的式I的化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括它们所有比率的混合物，

[0196] 和

[0197] (b) 有效量的其它药剂活性成分。

[0198] 该套装包含合适的容器，如盒或硬纸盒、单个瓶、袋或安瓿。该套装可例如包含分开的安瓿，每个安瓿各自含有有效量的式I的化合物和/或其可药用盐和立体异构体，包括它们以所有比率的混合物，和有效量的溶解或冻干形式的其它药剂活性成分。

[0199] 本发明涉及用于治疗肿瘤、肿瘤转移、肾小球系膜细胞的增殖性疾病、血管瘤、增殖性视网膜病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化新生血管形成、牛皮癣、眼部新生血管形成、骨质疏松症、糖尿病和肥胖症、淋巴性白血病、淋巴瘤、疟疾和前列腺肥大的根据权利要求1-8的式I的化合物及其可药用盐、互变异构体和立体异构体，包括它们所有比率的混合物。

[0200] 同位素

[0201] 此外打算，式I化合物包括其同位素标记的形式。除了以下事实以外，式I化合物的同位素标记的形式与所述化合物是等同的：所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的所述原子的原子质量或质量数不同的原子替换。易于商业购得且可以根据众所周知的方法引入式I化合物中的同位素例如包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的式I化合物、其前药、或可药用盐确定为本发明的组成部分。同位素标记的式I化合物可以以多种有利的方式使用。例如，同位素标记的式I化合物（其中例如已经引入放射性同位素如3H或14C）适合用于药物和/或底物组织的分布测定。由于它们易于制备和出色的可检测性，特别优选这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14 (14C)。在式I化合2
物中引入较重的同位素，例如氘(H)，由于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性而具有治疗优点。较高代谢稳定性直接意味着增加的体内半衰期或更低的剂量，这在大多数情况下代表本发明的优选实施方案。通常，通过进行在合成方案及有关描述中、在实施例中和在本说明书的制备部分中公开的操作可以制备同位素标记的式I化合物，其中用易得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物。

[0202] 为了通过初级动力学同位素效应控制所述化合物的氧化代谢，还可以将氘(2H)引入式I化合物中。所述初级动力学同位素效应是由同位素核的交换而引起的化学反应速率的变化，所述变化又由在该同位素交换后形成共价键所需的基态能的变化所引起。较重同位素的交换通常导致化学键的基态能降低，并因此使限速键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，则可以明显改变产物分布比率。例如，如果氘键合在不可替换位点的碳原子上，kM/kD的速率差别典型地为2-7。如果将该速率差异成功地用于易于氧化的式I化合物，则可显著影响所述化合物的体内性质，并导致改善的药代动力学性质。

[0203] 在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，并同时保持希望的体外性质。有理由推测，很多具有差的药代动力学性质的化合物易于氧化代谢。由目前可得到的体外肝微粒体测定得到关于这类氧化代谢的过程的有价值的信息，由于所述信息又能够合理地设计通过对抗这种氧化代谢而具有提高的稳定性的氘化的式I化合物。由此可显著改善式I化合物的药代动力学性质，并且可以定量地表述为增加的体内半衰期(t1/2)、最大治疗效果时的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F；以及降低的清除率、剂量及材料成本。

[0204] 以下内容意图解释上述内容：将具有多个氧化代谢的潜在攻击位点(例如苄基上的氢原子和与氮原子键合的氢原子) 的式I化合物制备为一系列类似物，其中氢原子的不同组合被氘原子替代，以致于这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。通过测定半衰期确定能够有利地并精确地确定已经实现的氧化代谢抗性的改善程度。以此方式可以确定，由于这种氘-氢交换，起始化合物的半衰期可延长最多100%。

[0205] 式I化合物中的氘-氢交换也可用于有利地改变起始化合物的代谢产物谱，以减少或消除不希望的毒性代谢产物。例如，如果由于氧化性碳-氢(C-H)键的断裂而产生毒性代谢产物，那么可以合理地假定，氘化类似物可显著减少或消除不希望的代谢产物，即使各氧化不是限速步骤。关于氘-氢交换的现有技术的其它信息，给出在例如，Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人, Biochemistry 33
(10), 2927-2937, 1994, 和Jarman等人, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。

[0206] 用途

[0207] 本化合物适合作为药物活性成分用于哺乳动物，尤其是人类以治疗和控制疾病。这些疾病包括肿瘤细胞增殖、促进实体瘤生长的病理性新生血管形成（或血管生成）、眼中的新生血管形成（糖尿病视网膜病变、年龄引发的黄斑变性等）和炎症（牛皮癣、类风湿性关节炎等）和肾小球系膜细胞的增殖性疾病。

[0208] 本发明包括式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备用于治疗或预防肿瘤、肿瘤病和/或肿瘤转移的药剂的用途。

[0209] 所述肿瘤病优选选自下述部位的肿瘤：鳞状上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食道、子宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、肺、皮肤，单核细胞白血病、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、乳腺癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤。

[0210] 还包括根据本发明的根据权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备用于治疗骨质疏松症、糖尿病和肥胖症的药剂的用途。

[0211] 还包括根据本发明的根据权利要求1的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备用于治疗或预防牵涉血管生成的疾病的药剂的用途。

[0212] 牵涉血管生成的这种类型的疾病是眼病，如视网膜血管新生、糖尿病视网膜病变、年龄引发的黄斑变性等。

[0213] 血管生成疾病优选选自糖尿病视网膜病变、关节炎、癌、牛皮癣、卡波西肉瘤、血管瘤、心肌血管生成、动脉粥样硬化斑块新生血管、血管生成性眼病、脉络膜新生血管、晶状体后纤维增生症、黄斑变性、角膜移植排斥、虹膜红变、神经肌肉青光眼（neurosculares Glaukom）、Oster Webber综合征。

[0214] 肾小球系膜细胞的增殖性疾病优选选自肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥、肾小球病。

[0215] 式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备用于治疗或预防炎性疾病的药剂的用途也落在本发明的范围内。这样的炎性疾病的实例包括类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、迟发型过敏反应等。

[0216] 所述炎性疾病优选选自炎性肠病、关节炎、动脉粥样硬化、哮喘、过敏症、炎性肾病、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病、炎性皮肤病、牙周疾病（Pardontalerkrankungen）、牛皮癣、T-细胞介导的免疫病。

[0217] 所述炎性肠病优选选自溃疡性结肠炎、克罗恩病、非特异性结肠炎。

[0218] 所述T-细胞介导的免疫病优选选自变应性脑脊髓炎、变应性神经炎、移植排斥、移植物抗宿主反应、心肌炎、甲状腺炎、肾炎、系统性红斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病。

[0219] 所述关节炎病优选选自类风湿性关节炎、骨关节炎、卡普兰综合征、费尔蒂综合征、干燥综合征、强直性脊柱炎、斯蒂尔病、软骨钙质沉着病、代谢性关节炎、风湿热、莱特尔氏病、Wissler综合征。

[0220] 所述炎性肾病优选选自肾小球肾炎、肾小球损伤、肾病综合征、间质性肾炎、狼疮性肾炎、肺出血性肾炎综合征、韦格纳肉芽肿、肾血管炎、IgA肾病、特发性肾小球疾病。

[0221] 所述炎性皮肤病优选选自牛皮癣、特应性皮炎、接触敏感、痤疮。

[0222] 还包括式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备用于治疗或预防哺乳动物的疾病或病症的药剂的用途，在这种方法中，将治疗有效量的根据本发明的化合物给予需要这种治疗的生病哺乳动物。治疗量取决于具体疾病并可以由本领域技术人员不经过度努力来确定。

[0223] 本发明还包括式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和溶剂合物用于制备用于治疗或预防视网膜血管形成的药剂的用途。

[0224] 还包括式I的化合物和/或其生理学可接受的盐用于制备用于治疗和/或对抗哺乳动物的由于肿瘤造成的疾病的药剂的用途，在这种方法中，将治疗有效量的本发明的化合物给予需要这种治疗的生病哺乳动物。治疗量取决于具体疾病并可以由本领域技术人员不经过度努力来确定。

[0225] 所公开的式I的化合物可以与其它治疗剂，包括抗癌剂联合给药。如这里所使用的，术语“抗癌剂”涉及以治疗癌症为目的给予癌症患者的任何药剂。

[0226] 式I的化合物也可以与由于它们特别适合所治疗的病症的而选择的其它公知治疗剂一起给药。

[0227] 所述化合物也适合与已知抗癌剂结合。这些已知抗癌剂包括下列：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类维生素A受体调节剂、细胞毒素剂、抗增殖剂、异戊二烯-蛋白转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂以及其它血管生成抑制剂。本化合物特别适合与放射疗法共同给药。“雌激素受体调节剂”是指干扰或抑制雌激素结合到受体上的化合物，而且不取决于机制如何。雌激素受体调节剂的实例包括，三苯氧胺、雷洛昔芬、吲哚昔酚、LY353381、LY 117081、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基-2,
2-二甲基丙酸酯、4,4'-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基腙和SH646，但不限于此。

[0228] “雄激素受体调节剂”是指干扰或抑制雄激素结合到受体上的化合物，而且不取决于机制如何。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他米特、比卡鲁胺、利阿唑和醋酸阿比特龙。

[0229] “类维生素A受体调节剂”是指干扰或抑制类维生素A结合到受体上的化合物，而且不取决于机制如何。这样的类维生素A受体调节剂的实例包括贝沙罗汀、维甲酸、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4'-羟基苯基)维甲酰胺（retinamid）和N-4-羧基苯基维甲酰胺。

[0230] “细胞毒素剂”是指主要通过直接作用于细胞功能而造成细胞死亡或抑制或干扰细胞减数分裂（Zellmyose）的化合物，包括烷基化剂、肿瘤坏死因子、插入剂、微管蛋白抑制剂和拓扑异构酶抑制剂。

[0231] 细胞毒素剂的实例包括，替拉扎明（Tirapazimin）、Sertenef、恶液质素、异环磷酰胺、他索纳明、氯尼达明、卡铂、六甲蜜胺、松龙苯芥、二溴卫矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈达铂、奥沙利铂、替莫唑胺、庚铂（Heptaplatin）、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸盐、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯铵、嘌嘧替派、洛铂、沙铂、甲基丝裂霉素（Profiromycin）、顺铂、伊洛福芬、右异环磷酰胺（Dexifosfamid）、顺式-胺二氯(2-甲基吡啶)铂、苄基鸟嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)双-μ-(己-1,6-二胺)-μ-[二胺铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、Diarizidinylspermin、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3,7-二甲基黄嘌呤、佐柔比星、伊达比星、柔红霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮、3'-去氨基-3'-吗啉代-13-去氧代-10-羟基洋红霉素、脂质体蒽环霉素（Annamycin）、加柔比星、依利奈法德、MEN10755和4-去甲氧基-3-去氨基-3-氮丙啶基-4-甲基磺酰基柔红霉素（参见WO 00/50032），但不限于此。

[0232] 微管蛋白抑制剂的实例包括紫杉醇、硫酸长春地辛、3',4'-双脱氢-4'-脱氧-8'-norvincaleukoblastine、多烯紫杉醇、根霉素、多拉司他汀（Dolastatin）、米伏布林羟乙基磺酸盐（Mivobulin-isethionat）、Auristatin、西马多丁、RPR109881、BMS184476、长春氟宁、自念珠藻环肽（Cryptophycin）、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱、N,N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258和BMS188797。

[0233] 拓扑异构酶抑制剂是例如拓扑替康、Hycaptamin、伊立替康、鲁比替康、6-乙氧基丙酰基-3',4'-O-外-苯亚甲基-教酒菌素、9-甲氧基-N,N-二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':b,7]中氮茚并[1,2b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮、勒托替康、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲基氨基-2'-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5,6-二甲基-6H-吡啶并[4,3-b]咔唑-1-氨甲酰、Asulacrin、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二甲氨基)乙基]-N-甲氨基]乙基]-5-[4-羟基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a,9-六氢呋喃并(3',4':6,7)萘并(2,3-d)-1,3-间二氧杂环戊烯-6-酮、2,3-(亚甲二氧基)-
5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]菲啶鎓、6,9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5,
10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4,5,
1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙氨基)乙氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2,1-c]喹啉-7-酮和地美司钠。

[0234] “抗增殖剂”包括反义-RNA-和-DNA-寡核苷酸，如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001和抗代谢物，如依诺他滨、卡莫氟、喃氟啶、喷司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟达拉滨、卡培他滨、加洛他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠（Cytarabin-ocfosfat）、Fosteabin氢氧化钠（Fosteabin-Natriumhydrat）、雷替曲塞、Paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他滨、诺拉曲特、培美曲塞、奈拉滨、2'-脱氧-2'-亚甲基胞苷、2'-氟亚甲基-2'-脱氧胞苷、N-[5-(2,3-二氢苯并呋喃基)磺酰基]-N'-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E),4(E)-四癸二烯酰基]甘氨酰氨基]-L-甘油基-B-L-甘露糖-庚吡喃糖苷基（mannoheptopyranosyl）]腺嘌呤、Aplidin、海鞘素、曲沙他滨、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,
8-四氢-3H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩甲酰-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉诺新、11-乙酰基-8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲酰-6-甲氧基-14-氧杂-1,11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四烷-2,4,6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素、洛美曲索、右丙亚胺、蛋氨酸酶、2'-氰基-2'-脱氧-N4-棕榈酰-1-B-D-阿糖呋喃胞嘧啶和3-氨基吡啶-
2-甲醛缩氨基硫脲。“抗增殖剂”还包括除“血管生成抑制剂”下列举的那些外的抗生长因子的单克隆抗体，如曲妥单抗，和通过重组病毒介导的基因转移输送的肿瘤抑制基因，如p53（参见例如美国专利号6,069,134）。

[0235] 药理学抑制剂对肿瘤细胞的增殖/活力的作用的体外证明

[0236] 1.0 背景

[0237] 在本实验描述中，描述了通过活性成分抑制肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。

[0238] 在微滴定板（96孔格式）中以合适的细胞密度播种细胞并以浓度系列的形式加入受试物质。在含血清的培养基中再培养4天后，可以借助阿尔玛蓝试验系统测定肿瘤细胞增殖/肿瘤细胞活力。

[0239] 2.0 实验方法

[0240] 2.1 细胞培养

[0241] 例如，市售可得的结肠癌细胞系、卵巢细胞系、前列腺细胞系或乳腺细胞系等。

[0242] 在培养基中培养细胞。以几天的时间间隔，借助于胰蛋白酶溶液从培养皿中剥离细胞并在合适稀释下播种在新鲜培养基中。在37℃和10% CO2下培养细胞。

[0243] 2.2. 细胞播种

[0244] 用多通道移液器将规定的细胞数（例如2000个细胞）播种在微滴定板（96孔细胞培养板）中，培养物/在180微升体积培养基中的孔。随后在CO2培养器（37℃和10% CO2）中培养细胞。

[0245] 2.3. 受试物质的添加

[0246] 将受试物质溶解在例如DMSO中并随后以相应浓度（如果需要，以稀释系列）用在细胞培养基中。可根据活性成分的效力和所希望的浓度的展开调节稀释等级。将细胞培养基添加到相应浓度的受试物质中。可以在细胞播种的同一天将受试物质添加到细胞中。为此，在每种情况下，将来自预稀释板的20微升物质溶液添加到培养物/孔中。细胞在37℃和10% CO2下再培养4天。

[0247] 2.4. 显色反应的测量

[0248] 每孔分别加入20微升AlamarBlue试剂，并将微滴定板在CO2培养器（在37℃和10% CO2下）中再温育例如7小时。在带有荧光过滤器的读数器中在540纳米波长下测量板。可在临测量前轻轻摇动板。

[0249] 3. 评估

[0250] 从所有其它吸光度值中减去培养基对照物（未使用细胞和受试物质）的吸光度值。将对照物（无受试物质的细胞）设定为等于100%，并相对于其表示所有其它吸光度值（例如以对照物的%）：

[0251] 计算：

[0252]

[0253] 借助统计程序，例如RS1测定IC50值（50%抑制）。

[0254] 根据本发明的化合物的IC50数据显示在表1中。

[0255]

[0256] 在BrdU增殖试验（细胞检测）中测定甲硫氨酸氨基肽酶2的抑制剂的增殖抑制

[0257] 通过将溴脱氧尿嘧啶核苷(BrdU)加入人脐静脉内皮细胞（HUVEC, PromoCell, C-12200）中，测定增殖抑制。在37℃和5% CO2下，在含有补充剂混合物（PromoCell, C-39225）的基础培养基（PromoCell, C-22200）中培养HUVEC。在借助胰蛋白酶/EDTA剥离细胞后，测定活细胞数并在175微升总体积中以每孔1000个细胞的密度播种细胞（孔预先用补充的培养基在37℃下涂布1-2小时或用1.5%明胶在37℃下涂布0.5-2小时）。在培养24小时后，以各种浓度（例如在10倍逐步稀释中，最终浓度30 µM至0.03 nM）和25微升的体积加入受试物质。DMSO浓度恒定保持在0.3%。在培养总共48或72小时后，加入20微升溴脱氧尿嘧啶核苷（Roche, # 11647229001，在培养基中1:1000稀释，最终浓度10µM），并培养另外20至24小时。在用受试物质培养总共72或96小时后，除去培养基并进行免疫组织化学测定以检测BrdU并入（BrdU ELISA, Roche, # 11647229001）。为此，在室温下将细胞用固定剂处理30分钟，随后用过氧化物酶标记的抗-BrdU抗体（在抗体稀释缓冲液中稀释1:100）在室温下温育60分钟。在用1倍浓缩的DPBS缓冲液（Gibco, # 14200）洗涤三次后，在TMB底物溶液中引发酶促反应。在15分钟后通过添加25微升1M硫酸溶液，停止显色。在5分钟内，通过在450 nM波长下测量进行光学密度测定。所用对照物是含有DMSO处理的细胞（100%对照）的孔或空孔（空白值）。通过使用抑制剂烟曲霉素检查和证实这一试验对甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂的敏感性。

[0258] MetAP-2活性测量

[0259] 通过偶联酶反应测定MetAP-2活性。使用三肽Met-Arg-Ser (MAS)作为底物。释放的甲硫氨酸首先通过L-氨基氧化酶（AAO）转化成Metox和H2O2。在第二步骤中，借助于H2O2，过氧化物酶（POD）催化隐色染料邻联茴香胺生成邻联茴香胺ox的氧化，在450纳米下光度检出其增加。

[0260] 可以作为动力学连续记录MetAP-2活性。反应图式表明，每摩尔甲硫氨酸形成1摩尔邻联茴香胺ox。因此MetAP-2酶活性可以直接计算为每时间单位的Δ吸收。可以借助邻联茴香胺ox消光系数评定MetAP-2活性（摩尔Met/时间单位）。将每时间单位的消光变化绘成图表并在该反应的视觉线性区中进行斜率计算。

[0261] 该化合物的活性概括在表1中。

[0262] 溶解度测量

[0263] 通过“摇瓶溶解度测量法”测定

[0264] 洗脱剂制备：

[0265] 洗脱剂A:　　　　2毫升二乙胺, 用于合成 +

[0266] 　　　　　　　　1000毫升甲醇, LiChrosolv

[0267] 洗脱剂B:　　　　5克乙酸铵, 用于分析 +

[0268] 　　　　　　　　5毫升甲醇, LiChrosolv +

[0269] 　　　　　　　　995毫升超纯水

[0270]

[0271] 样品溶剂：

[0272] 缓冲液：3.954克一水合磷酸二氢钠 + 6.024克氯化钠 + 950毫升超纯水，使用0.1 M NaOH或0.1 M HCl调节pH值。

[0273] 样品制备：

[0274] 样品在37℃和450 rpm下摇振24小时。

[0275] 在大约7小时后，检查样品的pH值，并且任选继续调节pH值。

[0276] 还检查样品是否仍过量存在。

[0277] 在24小时摇振时间临结束前，再检查样品的pH值和沉淀物。

[0278] 超纯水装置: MilliQ梯度, Millipore, 仪器: F3PN37462D

[0279] 摇振器: TiMix control, Bühler

[0280] 温育罩: TH 15 Bühler

[0281] pH计: 766 Calimatic Knick 仪: pH 1

[0282] pH 电极: InLab 423 Mettler

[0283] APCI-MS (大气压化学电离 - 质谱法) (M+H)+。

[0284] 根据本发明的化合物的外消旋最终产物或外消旋中间体可以简单地并以分析规模和在以制备规模通过手性HPLC或SFC柱分离。

[0285] LCMS:

[0286] 方法：A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0287] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5 u) + ve模式

[0288] 时间　　　%B

[0289] 0　　　　　05

[0290] 8.0　　　　100

[0291] 8.1　　　　100

[0292] 8.5　　　　05

[0293] 10　　　　05

[0294] $

[0295] LC-MS 方法: (仪器： Agilent 1100系列)

[0296] 柱: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6

[0297] 流速: 2.4ml/min

[0298] 溶剂A:水+ 0.05%的HCOOH

[0299] 溶剂B:乙腈+ 0.04%的HCOOH

[0300] WL: 220 nm

[0301] 梯度：0-2.8 min: 4%B至100%B，2.8-3.3 min: 100%B。

[0302] $$

[0303] 方法:A- 10 mM NH4HCO3，B- ACN: 流速 – 1.0 ml/min。

[0304] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5u) - ve模式

[0305] 时间　　　%B

[0306] 0　　　　　05

[0307] 8.0　　　　100

[0308] 8.1　　　　100

[0309] 8.5　　　　05

[0310] 10　　　　05

[0311] HPLC:

[0312] 方法：A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0313] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5u) + ve模式

[0314] 时间　　　% B

[0315] 0　　　　　5

[0316] 8.0　　　　100

[0317] 8.1　　　　100

[0318] 8.5　　　　5

[0319] 10　　　　5

[0320] $$$

[0321] 方法：异丙醇：流速 – 0.8 ml/min。

[0322] 运行时间：20 min

[0323] 柱: Chiralpak AD

[0324] 1)

[0325] 对映体分离:

[0326] 在Chiralcel OD-H上用正庚烷/乙醇 = 70/30分离。

[0327] 将该物质溶解在10毫升正庚烷/EtOH = 1/1中并通过含有20微米材料的5x25cm Chiralcel OD柱在100ml/min的正庚烷/乙醇 = 70/30流速下分离。

[0328] 在上下文中，所有温度以℃表示。在下列实施例中，“常规后处理”是指：如果必要，加入水，如果必要，根据最终产物的成分，将pH值调节至2至10之间，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离，有机相经硫酸钠干燥，蒸发并通过硅胶上的色谱法和/或通过结晶提纯产物。

[0329] F.：熔点

[0330] 质谱法 (MS)：EI (电子轰击电离) M+

[0331] FAB (快原子轰击) (M+H)+

[0332] ESI (电喷雾电离) (M+H)+

[0333] APCI-MS (大气压化学电离 - 质谱法) (M+H)+。

[0334] 用于制备式I的化合物的合成图式：

[0335] 实施例1

[0336] 制备3-羟基-5-甲基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 ("A119")

[0337] 。

[0338] 实施例2

[0339] 制备3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-1-苯基吡咯烷-3-醇 ("A120")

[0340] 。

[0341] 将3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 (100 mg)溶解在干燥的THF(2 ml)中，并在-78℃下滴加入硼烷-‌四氢呋喃-配合物 (1.0 M在THF中; 1 ml)。

[0342] 在60℃继续搅拌5小时，然后在0℃ 通过加入3 ml甲醇进行后处理。蒸发后色谱提纯残余物，得到3-[(3-氯-5-氟苄基氨基)甲基]-1-苯基吡咯烷-3-醇 (22 mg)，为无定形固体。

[0343] 实施例 3

[0344] 制备1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 ("A121")

[0345] 。

[0346] 3.1 将1 ml商购可得的1-苄基吡咯烷-3-酮溶解在30 ml水和10 ml 1N HCl中。向其中滴加入460 mg氰化钠在10 ml水中的溶液并在室温下搅拌1小时。不分离该产物并直接在下一步中反应。

[0347] 将得自前述步骤中的粗产物溶解在50 ml 25%的HCl中并回流加热2小时。在真空中除去挥发性组分，并用色谱法提纯残余物。得到400 mg 1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-甲酸，为无定形固体；

[0348]

[0349] 。

[0350] 3.2 将1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-甲酸(100 mg)和3-氯-5-氟苄胺 (79 mg)溶解在1ml干燥的DMSO中并冷却至0℃。然后加入邻-(7-苯并三氮唑（Azabenzotrial）-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(206 mg)和4-甲基吗啉 (0.124 ml)。将该批料在25℃搅拌2小时，然后立即用色谱法提纯。

[0351] 得到1-苄基-3-羟基吡咯烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 (37 mg)，为无色无定形固体。

[0352] 实施例 4

[0353] 制备N-[(3-氯-5-氟苯基)甲基]-4-氟-3-羟基-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺 ("B1")[0354] 。

[0355] 可将商购可得的3-氟-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (Shanghai AQBioPharma)根据已知方法和以已知方式转化得到"B1"。

[0356] 实施例 5

[0357] 制备3-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮 ("A267")

[0358] 。

[0359] 将3-羟基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(100 mg)和2,3-二氢-1H-异吲哚 (66 mg)在N,N-二甲基甲酰胺 (1 ml)中的溶液冷却在冰浴中。加入邻-(7-苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (206 mg)和4-甲基吗啉 (0.1 ml)并将该混合物在25℃搅拌20 h。

[0360] 得到3-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮 (63 mg)。

[0361] 实施例 6

[0362] 制备1-苄基-3-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)-3-羟基吡咯烷-2-酮 ("A268")

[0363] 。

[0364] 将1-苄基-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸(100 mg)和2,3-二氢-1H-异吲哚 (62 mg) 溶解在N,N-二甲基甲酰胺 (1 ml)中，并冷却至0℃。滴加入邻-(7-苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(194 mg)和4-甲基吗啉 (0.1 ml)，并将该批料在25℃搅拌20小时。

[0365] 得到1-苄基-3-(1,3-二氢异吲哚-2-羰基)-3-羟基吡咯烷-2-酮 (57 mg)，为无色无定形固体。

[0366] 实施例 7

[0367] 制备1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 ("A269")

[0368] 。

[0369] 将1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 (396 mg)溶解在叔丁醇(5 ml)、乙醇钠 (20%的在乙醇中的溶液, 0.6 ml)和叔丁基过氧化氢 (70%的在水中的溶液, 0.2 ml中。将该混合物在80℃搅拌1小时，然后蒸发浓缩。在添加相同份额的水和乙酸乙酯后，产物作为无色固体析出。得到1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-3-羟基-2-氧代吡咯烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 (237 mg)。

[0370] 实施例 7

[0371] 制备3-羟基-2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 ("A65")

[0372] 7.1 1-苯基哌啶-2-酮:

[0373] 。

[0374] 将δ-戊内酰胺 (2 g)溶解在1,4-二氧杂环己烷(10 ml) 中，加入溴苯 (3.32 g)和碳酸铯(13.2 g)，并封闭反应容器。随后导入氮气通过该悬浮液15 min。然后加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos） (1.16 g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (1.84 g)并将该混合物在100℃加热12 h。反应结束后，滤去在室温下未溶解的成分，并将该反应溶液蒸发浓缩。在硅胶上色谱提纯如此得到的粗产物并得到1.3 g (37%)产物，为浅黄色固体；

[0375]

[0376] LCMS:发现的质量(M+1, 176.2);

[0377] 方法: A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0378] 柱: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5 µ) + ve模式

[0379] Rt (min) : 3.91 面积% 76.24 (最大), 74.74(220nm)。

[0380] 7.2 2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸乙酯:

[0381] 。

[0382] 在-78℃在氮气下，将1-苯基哌啶-2-酮 (1.3 g)在THF (20 ml) 中的溶液用双三甲基甲硅烷基氨基锂 (1M在THF中) (15 ml)去质子化。1小时后，在给定的温度下滴加入氯甲酸乙酯(0.806 g)并撤去冷浴。反应结束后，用冰水进行后处理并用乙酸乙酯萃取。用10% 碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机相。干燥和蒸发浓缩后，在硅胶上色谱提纯残余物并得到600 mg (32%)浅棕色液体；

[0383]

[0384] LCMS:发现的质量(M+1, 248.2)

[0385] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0386] 柱: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5 µ) + ve模式

[0387] Rt (min) : 2.61 面积% 96.52 ( max), 96.55 (254 nm)。

[0388] 7.3 3-羟基-2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸乙酯:

[0389] 。

[0390] 将七水合氯化铯(85 mg)添加到2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸乙酯 (280 mg)在IPA (10 ml)中的溶液中，并用氧气处理15 min。随后在O2气氛下搅拌12 h。反应结束后，在真空中蒸发浓缩并用色谱法提纯。除了100 mg (34%)所示产品而外还得到氯类似物；

[0391] LCMS:发现的质量(M+1, 264)

[0392] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0ml/min。

[0393] 柱: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5u) + ve模式

[0394]

[0395] 。

[0396] 7.4 3-羟基-2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸:

[0397] 。

[0398] 向3-羟基-2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸乙酯 (100 mg)在THF /H2O = 8:2 (10 ml) 中的溶液中加入LiOH.H2O (32 mg)，并搅拌1 h。反应结束后，用1.5 N HCl溶液中和，通过硫酸钠干燥，在真空中蒸发浓缩，得到产物为无色固体，收率为89% (80 mg)。

[0399] 7.5 3-羟基-2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺("A65")：

[0400] 。

[0401] 在氮气下，将3-羟基-2-氧代-1-苯基哌啶-3-甲酸(80 mg)和3-氯-5-氟苄胺 (65 mg)在二氯甲烷(15 ml)中的溶液与三乙胺(0.14 ml)和丙烷磷酸酐(T3P; 0.33 g)首先在0℃，然后在室温下搅拌1h。反应结束后，用二氯甲烷稀释并用10%的碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤。在过滤、蒸发浓缩和色谱之后，得到产物，为无色固体，收率为12% (15 mg)；

[0402] LCMS：发现的质量(M+1,377.0)

[0403] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0404] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6mm.3.5µ) + ve模式

[0405] Rt (min) : 4.03 面积% 92.24 (最大), 91.79 (220nm)

[0406] HPLC:

[0407] 方法: A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中，流速:2.0ml/min

[0408] 柱: XBridge C8 (50X4.6)mm, 3.5 µm

[0409] Rt (min) : 4.01 面积% 94.30 (最大), 94.44 (220 nm)。

[0410] 实施例 8

[0411] 制备(S)-1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酸-3-氟苄基酰胺 ("A256")和(R)-1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-甲酸-3-氟苄基酰胺 ("A263")

[0412] 8.1 1-环己基甲基哌啶-2-酮:

[0413] 。

[0414] 将δ-戊内酰胺 (5 g)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺 (25 ml) 中，并将该溶液在0℃加入到氢化钠(2.42 g)在N,N-二甲基甲酰胺 (25 ml)中的悬浮液中。在给定温度下搅拌30分钟后，滴加入溴甲基环己烷 (11.60 g, 65.57 mmol)。随后，将该批料在室温下搅拌8 h，并在旋蒸仪中完全蒸发浓缩以进行后处理。将残余物溶于水中并用乙酸乙酯完全萃取。蒸发浓缩经硫酸钠干燥的有机相。得到标题化合物，为浅棕色液体；

[0415] 收率：6.6 g (67%)；

[0416]

[0417] LCMS:发现的质量(M+1, 196.2)

[0418] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min.

[0419] 柱: X Bridge C8 (50x4.6 mm.3.5u) + ve模式

[0420] Rt (min) : 3.91 面积% 92.59 (ELSD)。

[0421] 1-环己基甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯：

[0422] 。

[0423] 在-78℃，在氮气下，将双-三甲基甲硅烷基氨基锂 (1M在THF中; 68 ml)滴加入前述制备的1-环己基甲基哌啶-2-酮 (6.6 g)在THF中 (70 ml)的溶液中。1小时后，在给定的温度下滴加入氯甲酸乙酯(3.67 g)，并在加入结束后移去冷浴。为进行后处理将冰水加入该批料中，并用乙酸乙酯萃取。在用10%的碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机相后，将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在硅胶上色谱残余物得到产物，为棕色液体。

[0424] 收率：5 g (55%)；

[0425]

[0426] LCMS:发现的质量(M+1, 268.2)

[0427] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0428] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5u) + ve模式

[0429] Rt (min) : 4.41 面积% 95.21 ( max), 93.63 (220 nm)。

[0430] 1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯：

[0431] 。

[0432] 将七水合氯化铯(0.697 g)加入到1-环己基甲基-2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯 (2.5 g)在IPA (20 ml)中的溶液中，并用O2 通气处理15 min。在O2 气氛下12 h后所有挥发性成分均被除去，在硅胶上提纯残余物。

[0433] 1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酸

[0434] 。

[0435] 将前述制备的酯(700 mg)溶解在THF/H2O = 16:4 (20 ml) 中，并加入LiOH x H2O (207 mg)。1小时后，在真空中除去所有挥发性组分，并用1.5 N HCl 酸化。用乙酸乙酯萃取水相，并如所述般干燥有机相。不进行进一步的纯化，得到标题产物，为黄色液体 (600 mg, 95%)；

[0436] LCMS:发现的质量(M+1, 256)

[0437] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0ml/min。

[0438] 柱: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5u) + ve模式

[0439] Rt (min) : 6.00 面积% 96.63 (ELSD)。

[0440] 1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酸-3-氟苄基酰胺

[0441] 。

[0442] 在0℃，将三乙胺(0.33 ml)和丙烷磷酸酐(T3P - 748 g)加入到1-环己基甲基-3-羟基-2-氧代哌啶-3-甲酸(200 mg)和3-氟苄胺 (116 mg)在二氯甲烷(20 ml)中的溶液中。在室温下1小时后，如所述般进行后处理。因为有时观察到羟基被还原，所以用叔丁醇中的叔丁基过氧化氢重新氧化该批料。

[0443] 在常规后处理之后在手性HPLC上提纯；

[0444] 流动相：0.1%的DEA在己烷/IPA = 60:40中

[0445] 柱: CHIRALPAK AD-H (250x4.6)mm, 5μm

[0446] 流速: 1.0ml\min

[0447] Rt (min) : 5.1 & 10.3 面积% 53.43 & 46.56

[0448] 得到收率为3% 的S-对映体 ("A256");

[0449] LCMS:发现的质量(M+1,363.3)

[0450] 方法: A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0451] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5µ) + ve模式

[0452] Rt (min) : 4.42 面积% 95.85 (最大), 95.34 (220 nm)

[0453] HPLC:

[0454] 方法: A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中，流速: 2.0 ml/min

[0455] 柱: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 µm

[0456] Rt (min) : 4.44 面积% 95.49 (最大), 95.20 (220 nm);

[0457]

[0458] 得到收率为13%的R-对映体 (表中的"A263")

[0459] LCMS:发现的质量(M+1,363.3)

[0460] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B- 0.1%的TFA在ACN中：流速 – 2.0 ml/min。

[0461] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5µ) + ve模式

[0462] Rt (min) : 4.45 面积% 96.21 (最大), 96.17 (220 nm)

[0463] HPLC:

[0464] 方法: A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中，流速: 2.0 ml/min

[0465] 柱: XBridge C8 (50 xX 4.6) mm, 3.5 µm

[0466] Rt (min) : 4.44 面积% 98.19 (最大), 97.90 (220 nm)

[0467]

[0468] 。

[0469] 实施例 9

[0470] 制备(S)-3-((E)-丁-2-烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮 ("A70")

[0471] 9.1 (E)-3-(1-羟基丁-2-烯-1-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮

[0472] 。

[0473] 将商购可得的1-苯基吡咯烷-2-酮 (483 mg)溶解在THF (10 ml) 中，并在-78℃滴加入LiHMDS (3.6 ml, 1M在THF中)。30分钟后，滴加入在THF(5 ml)中的巴豆醛(252 mg)，随后移除冷浴。用NH4Cl溶液(5 ml)后处理该批料，并用乙酸乙酯萃取。经硫酸钠干燥后，在硅胶上提纯。得到无色固体。(66%; 455 mg)。

[0474]

[0475] 。

[0476] 9.2 (E)-3-(丁-2-烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮

[0477] 。

[0478] 使(E)-3-(1-羟基丁-2-烯-1-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮 (226 mg)在二氯甲烷(10 ml)中的溶液与戴斯-马丁过碘烷(850 mg) 在0℃下反应。反应结束后进行常规后处理和纯化。得到产物，为无色固体(75%, 185 mg);

[0479]

[0480] LCMS: (方法 A) 246.0 (M+H), RT. 3.16 min, 98.5% (最大), 96.8% (254 nm)。

[0481] HPLC: (方法 A) RT 3.3 min, 98.1% (最大), 95.9% (254 nm)。

[0482] 借助手性HPLC进行对映体分离后得到(S)-3-((E)-丁-2-烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮:

[0483]

[0484] 。

[0485] 实施例 10

[0486] 制备3-(2-苄基丙烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮 ("A89")

[0487] 10.1 3-(2-苄基-1-羟基烯丙基)-1-苯基吡咯烷-2-酮

[0488] 。

[0489] 如上述对巴豆醛般进行此反应。

[0490]

[0491]

[0492] LCMS: (方法 A) 308.2 (M+H), RT. 4.71 min, 30.39% (最大)和308.2 (M+H), RT. 4.96 min, 42.73% (最大)。

[0493] 10.2 3-(2-苄基丙烯酰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮

[0494] 。

[0495] 类似于上述反应般进行此反应，其中这里仅将已存在的羟基氧化成酮，而非如上述般同时还引入第二个羟基官能。

[0496] LCMS: (方法 A) 306.2 (M+H), RT. 4.98 min, 80.6% (最大), 91.59% (254 nm);

[0497]

[0498] 。

[0499] 10.3 3-(2-苄基丙烯酰基)-3-羟基-1-苯基吡咯烷-2-酮

[0500] 。

[0501] 向3-(2-苄基丙烯酰基)-1-苯基吡咯烷-2-酮 (400 mg)和CeCl3 x 7 H2O (37 mg)在2-丙醇(15 ml)中的溶液通入氧气 30 min，然后搅拌14 h。随后进行常规后处理和纯化。

[0502] LCMS: (方法 A) 322.0 (M+H), RT. 4.63 min, 98.2% (最大), 98.9% (254 nm);

[0503] HPLC: (方法 A) RT 4.6 min, 99.1% (最大), 99.6% (254 nm);

[0504]

[0505] 。

[0506] 实施例 11

[0507] 制备1-苄基-N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基哌啶-3-甲酰胺 ("A301")

[0508] 11.1 3-氰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯

[0509] 。

[0510] 将NaHSO3 (3.8 g)加入到3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯 (5 g)在水/乙醚(50 : 25 ml)中的溶液中，并搅拌15 min。随后加入KCN (2.4 g)。反应结束后分离相，并通过萃取和色谱法分离产物。得到4.2 g (74%)橙色固体；

[0511] LCMS: (方法 A) 100.2 (M+H), RT. 3.32 min, 92.85% (最大);

[0512]

[0513] 。

[0514] 11.2 3-羟基哌啶-3-甲酸甲酯

[0515] 。

[0516] 将浓HCl (20 ml)加入到3-氰基-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯 (4.2 g)在MeOH (40 ml)中的溶液中，并将该混合物回流加热。随后在真空中除去水，用饱和NaHCO3 溶液中和，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，并在蒸发浓缩之后转化成残余物而不经进一步纯化。

[0517] LCMS: (方法 A) 160.2 (M+H), RT. 0.52 min, 14.78% (最大)。

[0518] 11.3 1-苄基-3-羟基哌啶-3-甲酸甲酯

[0519] 。

[0520] 将前一步骤的粗产物悬浮在40 ml DMF中，并加入化学计量量的K2CO3和苄基溴。将该混合物在80℃加热14 h，随后在真空中除去溶剂。将残余物溶于水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在浓缩后用硅胶纯化。得到400 mg黄色的油；

[0521] LCMS: (方法 A) 150.0 (M+H), RT. 1.84 min, 26.66% (最大)。

[0522] 11.4 1-苄基-3-羟基哌啶-3-甲酸

[0523] 。

[0524] 将10%的NaOH溶液(2 ml)加入到1-苄基-3-羟基哌啶-3-甲酸甲酯 (400 mg)在THF : H2O (10 ml, 1:1)中的溶液中，并在室温搅拌3 h。随后在真空中浓缩并用1.5 N HCl溶液中和。将残余物悬浮在CH3OH : CH2Cl2 (1:1.25 ml)中，并滤去无机残余物。在重新蒸发浓缩后得到200 mg无色固体；

[0525]

[0526] 。

[0527] 11.5 1-苄基-N-(3-氯-5-氟苄基)-3-羟基哌啶-3-甲酰胺

[0528] 。

[0529] 上述制备的酸与3-氯-5-氟苄胺在所述用于与T3P酰胺偶合的条件下反应，并如常规般进行后处理和纯化；

[0530] LCMS: (方法 A) 378.0 (M+H), RT. 3.56 min, 95.42% (最大)。

[0531] 实施例 12

[0532] 制备(S)-3-羟基-2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 ("A66")和(R)-3-羟基-2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 ("A67")

[0533] 12.1 1-苯基氮杂环庚烷-2-酮:

[0534] 。

[0535] 将ε-己内酰胺(1 g)在1,4-二氧杂环己烷(10 ml)中的溶液用溴苯 (1.66 g)和Cs2CO3 (4.3 g)封闭在反应容器中。将该混合物用N2 脱气15 min。然后加入4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xanthphos）(0.307 g)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0) (0.243 g)，并在100℃加热12 h。反应结束后，滤去未溶解的成分，蒸发除去溶剂。用色谱法提纯残余物。得到1.2 g (72%)产物，为浅黄色固体；

[0536] LCMS:发现的质量(M+1, 190.0)

[0537] 方法:A-0.1%的TFA在H2O中，B-0.1%的TFA在ACN中：流速-2.0 ml/min。

[0538] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5 µ) + ve模式

[0539] Rt (min) : 3.09 面积% 95.94 (最大), 97.13 (254 nm)。

[0540] 12.2 2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸乙酯:

[0541] 。

[0542] 在-78℃，将双-三甲基甲硅烷基氨基锂 (1M在THF中; 13 ml)加入到1-苯基氮杂环庚烷-2-酮 (1.2 g)在THF (20 ml)中的溶液中。在给定温度下1h后滴加入氯甲酸乙酯(0.65 g)。随后在室温下继续搅拌该混合物，直至反应完全。反应结束后，用冰水进行后处理并用乙酸乙酯萃取。用10%的碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机相。随后经硫酸钠干燥有机相，过滤并蒸发浓缩。色谱提纯后得到300 mg (19%)产物；

[0543] LCMS:发现的质量(M+1, 262.2)

[0544] 方法:A- 0.1%的TFA在H2O中，B-0.1%的TFA在ACN中：流速-2.0 ml/min。

[0545] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5 µ) + ve模式

[0546] Rt (min) : 3.84 面积% 90.35 (最大), 86.73 (220 nm)。

[0547] 12.3 2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸

[0548] 。

[0549] 将LiOH x H2O (111 mg)加入到2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸乙酯 (300 mg)在THF /H2O = 8:2 (15 ml) 中的溶液中，并搅拌1 h。反应结束后，在真空中除去溶剂，并用1.5 N HCl溶液中和。用乙酸乙酯萃取该水溶液，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤和蒸发浓缩。得到产物，收率为97% (250 mg)；

[0550] LCMS:发现的质量(M+1, 234.0)

[0551] 方法 A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中：流速-2.0 ml/min。

[0552] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 µm) + ve模式

[0553] Rt (min) : 2.95 面积% 97.57 (最大), 97.38 (220 nm);

[0554] HPLC:

[0555] 方法 A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中，流速: 2.0ml/min

[0556] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 µm

[0557] Rt (min) : 2.90 面积% 99.67 (最大), 99.24 (254 nm)

[0558]

[0559] 。

[0560] 12.4 2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺:

[0561] 。

[0562] 在0℃，将三乙胺(0.74 ml)和丙烷磷酸酐(T3P; 1.02 g)加入到2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸(250 mg)和3-氯-5-氟苄胺 (205 mg)在二氯甲烷(15 ml)中的溶液中。在室温下反应完全后，用另外的二氯甲烷稀释该混合物并用10%的碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤。以常规方式处理有机相并纯化残余物。得到产物，为无色固体，收率为87% (350 mg)；

[0563] LCMS:发现的质量(M+1,375.2)

[0564] 方法 A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中：流速-2.0 ml/min。

[0565] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5µm) + ve模式

[0566] Rt (min) : 4.57 面积% 98.66 (最大), 97.22 (220 nm)

[0567] HPLC:

[0568] 方法 A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中，流速: 2.0 ml/min

[0569] 柱:XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 µm

[0570] Rt (min) : 4.63 面积% 97.55 (最大), 97.87 (220 nm);

[0571]

[0572] 。

[0573] 12.5 3-羟基-2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺

[0574] 。

[0575] 在0℃，将乙醇钠 (20%在乙醇中) (0.91 ml)和叔丁基过氧化氢 (70%的水溶液；0.37 ml)缓慢加入到2-氧代-1-苯基氮杂环庚烷-3-甲酸-3-氯-5-氟苄基酰胺 (350 mg)在叔丁醇(10 ml)的溶液中。添加结束后，在75℃搅拌该混合物1 h，完全反应后在真空中去除挥发性组分。用水和乙酸乙酯溶解残余物，如所述般处理有机相并在手性HPLC上纯化残余物。

[0576] "A66":

[0577] LCMS:发现的质量(M+1, 391.0)

[0578] 方法 A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中: 流速 - 2.0 ml/min。

[0579] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5µm) + ve模式

[0580] Rt (min) : 4.86 面积% 98.24 (最大), 94.59 (254nm)

[0581] HPLC:

[0582] 方法 A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中，流速：2.0 ml/min。

[0583] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 µm

[0584] Rt (min) : 5.01 面积% 99.39 (最大), 96.44 (254 nm);

[0585]

[0586] 。

[0587] "A67":

[0588] LCMS: 发现的质量(M+1, 391.0)

[0589] 方法 A:0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中:流速- 2.0 ml/min。

[0590] 柱: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5µm) + ve模式

[0591] Rt (min) : 4.86 面积% 98.09 (最大), 95.22 (254nm)

[0592] HPLC:

[0593] 方法 A: 0.1%的TFA在H2O中，B: 0.1%的TFA在ACN中，流速-2.0 ml/min

[0594] 柱: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 µm)

[0595] Rt (min) : 5.01 面积% 99.15 (最大), 96.19 (254 nm);

[0596]

[0597] 。

[0598] 类似地，得到下列化合物

[0599]

[0600]

[0601]

[0602]

[0603]

[0604]

[0605]

[0606]

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[0630]

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[0640]

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[0690]

[0691]

[0692]

[0693]

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[0695]

[0696]

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[0698]

[0699]

[0700]

[0701]

[0702]

[0703]

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[0705]

[0706]

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[0709]

[0710]

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[0713]

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[0716]

[0717]

[0718]

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[0720]

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[0723]

[0724]

[0725]

[0726]

[0727]

[0728]

[0729]

[0730]

[0731]

[0732]

[0733]

[0734] 表1

[0735] MetAP-2的抑制

[0736] 根据本发明的式I化合物的IC50

[0737]

[0738]

[0739]

[0740]

[0741]

[0742]

[0743]

[0744]

[0745] 下述实施例涉及药物制剂：

[0746] 实施例A：注射小瓶

[0747] 使用2 N盐酸将100克式I的活性成分和5克磷酸氢二钠在3升重蒸馏水中的溶液调节至pH 6.5，无菌过滤，灌入注射小瓶中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个注射小瓶含有5毫克活性成分。

[0748] 实施例B：栓剂

[0749] 将20克式I的活性成分与100克大豆卵磷脂和1400克可可油的混合物熔化，倒入模具中并使其冷却。每个栓剂含有20毫克活性成分。

[0750] 实施例C：溶液剂

[0751] 在940毫升重蒸馏水中由1克式I的活性成分、9.38克NaH2PO4 ∙ 2 H2O、28.48克Na2HPO4 ∙ 12 H2O和0.1克苯扎氯铵制备溶液。将pH调节至6.8，将该溶液配至1升并通过辐射消毒。这种溶液可以以滴眼液形式使用。

[0752] 实施例D：软膏剂

[0753] 将500毫克式I的活性成分与99.5克凡士林在无菌条件下混合。

[0754] 实施例E：片剂

[0755] 将1千克式I的活性成分、4千克乳糖、1.2千克马铃薯淀粉、0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸镁的混合物以常规方式如此压成片剂，以使每个片剂含有10毫克活性成分。

[0756] 实施例F：糖锭剂

[0757] 与实施例E类似地压制片剂并随后以常规方式用蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和染料的包衣料包衣。

[0758] 实施例G：胶囊剂

[0759] 将2千克式I的活性成分以常规方式引入硬明胶胶囊中以使每个胶囊含有20毫克该活性成分。

[0760] 实施例H：安瓿剂

[0761] 将1千克式I的活性成分在60升重蒸馏水中的溶液无菌过滤，灌入安瓿中，在无菌条件下冻干并在无菌条件下密封。每个安瓿含有10毫克活性成分。

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作为MetAP‑2抑制剂的环酰胺

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