本发明广义地涉及用于避孕和激素替代疗法的孕激素-抗-孕激素 药物方案，具体而言，目的在于避孕并且仅需施用孕激素和抗-孕激素 的孕激素-抗-孕激素药物方案。

业已公知的是，育龄妇女口服足够量的孕激素即可以达到避孕的效 果。优选那些可以使月经斑发生率、突破性出血、月经周期时间的变化 和闭经减至最低的避孕制剂。进一步可取的是采用使雌激素和孕激素的 用量减至最小的避孕方法。在WO93/21927中公开了满足上述要求的 制剂，其中描述了无需使用雌激素的避孕方法，所用活性组分为孕激素 药剂和间歇使用的抗-孕激素。该避孕方法是：除在第1、30、60、 90、120、150和180天接受一定剂量的抗孕激素RU486外，仅需以 左炔诺孕酮作为孕激素给药。事实上，该避孕方案为一种单用孕激素的 方案，但其间在各(月经)循环周期的初期施用了抗-孕激素。虽然这种方 案比现有的涉及雌激素的方案有显著改进，但其出血方式仍由于在基本 无血间期后重现缓慢而不令人满意，因此还需要进一步的改进。

“单用孕激素的丸剂”对于哺乳母亲、老年妇女、禁忌雌激素的妇 女、高血压女性、当使用联合用药丸剂(即含有雌激素和孕激素组分的 丸剂)时引起偏头痛的妇女来说是优选的。参见，例如“35岁以上妇女 的避孕”，IPPF医学公报(IPPF Medical Bulletin),22:3-4(1988) 和P.W.Howie“单用孕激素的丸剂”，英国妇产科杂志(Brit.J.Obstet. Gynaecol.),92:1001-2(1985)。

在不同的公开单用孕激素的方案中，它们仍存在不完全的排卵抑制 和相对较高的失败率。Vessey等人发表的“单用孕激素的口服避孕。 大量前瞻研究中有关于有效性的发现”，英国计划生育杂志 (Brit.J.Family Plannying),292:526-30(1986)。该文献建议增加 孕激素的日剂量以达到对排卵的完全抑制，但是，这种剂量的增加也会 导致月经间期出血(即“月经斑”)频率的增加，这肯定是人们所不期望 的。E.Diczafalusy等人发表了治疗中的孕激素(Progestogens in Therapy)，第150页(Ravan Press,NY 1983)。此外，功能性卵巢囊肿 的广泛流行据称与单用孕激素的避孕方案有关，而在终止单用孕激素避 孕后可以消除这种现象。Fotherby,K.的“孕激素-丸剂”，刊于Filshie 等编辑的避孕：科学和实践，94-108页(1989)和Howie,supra。抑 制排卵更有效并且不增加月经间期出血频率或不产生持续功能性卵巢 囊肿的单用孕激素的避孕方案是需要的。

令人吃惊地发现，除了在月经周期的初期时施用抗-孕激素以外， 通过选择月经周期中的另外一天或数天，优选月经周期的中期的某一天 来给予抗-孕激素，同时在整个月经周期(例如28天)的其余时间内将特 定量的炔雌醇或3-酮炔雌醇(3-ketodesogestrel)作为孕激素给药，这样 可以达到完全的排卵抑制，并且还保持了良好的月经周期控制和基本完 全地减少了经斑的量。

本发明因此涉及了用于避孕的药物供给体系，该体系包括：每个单 位中都含有孕激素的每日口服剂量单位以及一个或多个含有抗-孕激素 的单位，而所述含抗-孕激素的单位之一在月经周期结束时给药而其余 的剂量单位依次在整个周期内分用(假设一个在月经周期的中期使 用)。

本发明还包括用于HRT(激素替代疗法)的药物供给体系，该体系包 含每日口服剂量单位以及两个或多个含有抗-孕激素的剂量单位，所述 各每日口服剂量单位中都含有孕激素以及可有可无的雌激素或仅含有 雌激素，所述含抗孕激素的剂量单位之一优选在月经周期的初期给药并 且其余的剂量单位依次在整个周期内分用(假设一个在月经周期的中期 施用)。

通常本发明涉及避孕和/或HRT(激素替代疗法)药剂盒，该药剂盒 包括按顺序每日口服的剂量单位以及另外的两个或多个含有抗孕激素 的单位，所述按顺序每日口服的剂量单位包含仅用作避孕有效组分的孕 激素，或者包含用作HRT有效组分的孕激素和可有可无的雌激素或仅 含雌激素。

若需要，药剂盒中还可以包含安慰剂以将活性组分的两个给药阶段 衔接起来。这对于所含剂量单位少于28个的避孕药物方案而言是常用 的，目的在于得到仍含有28个(常规月经周期)药丸的药盒。

本发明还涉及药物产品(即，剂量单位或含有剂量单位的包装)、产 品的使用方法以及制造所述药物产品的方法。

本发明还涉及以绝经前、绝经期或绝经后妇女为对象用于避孕和/ 或HRT的方法，该方法包括按照上述方案向妇女给药。

适用于本发明的孕激素是：3-酮-炔雌醇(etonogestrel)、炔雌醇、 孕二烯酮、左炔诺酮、炔诺孕酮和其他常用于避孕和HRT的孕激素。 炔雌醇的化学名称为13-乙基-11-亚甲基-18,19-二降-17α-孕-4-烯-20-炔 -17-醇，并且是优选的孕激素。据信，孕激素在体内被代谢为3-酮炔雌 醇。优选剂量单位中含有75μg炔雌醇或3-酮炔雌醇，或者含有和75μg 炔雌醇等效量的其他孕激素。基于实际使用的剂量，左炔诺酮、炔雌醇 和3-酮-炔雌醇具有相对等价的孕激素活性。孕二烯酮的效能约为这些 化合物的1.5倍。炔诺孕酮的效能约是左炔诺酮的一半。

抗孕激素可以成为孕酮合成的抑制剂，例如爱波司坦、阿扎斯丁或 曲络司坦(Creange，避孕24,289,1981；未来的药物(Drugs of the Future)7,661,1982；van der Spuy等人，避孕35,111,1987； 美国专利3296255)，或者作为孕酮受体拮抗剂，或者任何可以对抗孕 酮正常生理活性的可药用物质，例如抗体或可以和孕激素或孕酮受体结 合的配体。

一种适宜的抗-孕激素是孕酮受体拮抗剂。例如，RU486，奥那斯 酮，Org 31710〔(6α,11β,17β)-11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4’,5’- 二氢螺〔雌-4,9-二烯-17,2’-(3’H)-呋喃〕-3-酮〕，和Org 33628 〔(11β,17α)-11-(4-乙酰基苯基)-17,23-环氧-19,24-二降胆(dinorchola)- 4,9,20-三烯-3-酮〕特别适用于本发明。

抗孕激素的适当用量，例如，对于Org 31710来说为0.1至300mg， 并且优选0.5至150mg，或者具有等效活性的其他孕激素的类似用量。 抗孕激素在月经周期的初期(优选在第1天)和中期给药(优选第14天)。 一般而言，首次抗孕激素剂量单位可以在第1和3天之内给药(月经周 期的初期)，第二次在第12和16天给药(月经周期的中期)。当采用另外 不少于1天的抗-孕激素给药的情况下，这些另外的日期可以是，例如 剩余时间的中期，即抗-孕激素每周给药一次。最大限度而言，抗-孕激 素可以每4天给药1次，即，对于以28天为一个月经周期来说，含有 抗-孕激素的剂量单位的使用数目为2至7个。每5-7天是优选的，但 最优选抗-孕激素仅另外给药1次，即，每个月总共2次。尤其在抗-孕 激素另外给药超过1次的具体实施方案中，优选和孕激素同时给药， 即，抗-孕激素并不取代孕激素而是作为另加的来给药。抗-孕激素以排 列方式给药是极其重要的。对于HRT的给药方法，希望抗-孕激素的剂 量处于较低的量，以能够抑制出血但不诱发月经为宜。

本发明所述的体系中，避孕和/或HRT的药剂盒由4个部分组成， 其中，第1部分是单一的剂量单位，它含有抗-孕激素和可有可无的孕 激素；第2部分含有孕激素、雌激素或它们的混合物；第3部分含有抗 -孕激素和可有可无的孕激素；而第4部分含有孕激素、雌激素或它们 的混合物。

在第3部分以及可有可无的进一步的部分中，抗-孕激素的优选剂 量应低于第1部分的抗-孕激素剂量。第1部分更优选含10至150mg 的Org 31710，最优选25mg的Org 31710，同时第3部分(以及任一 随意选择的部分)含0.5至25mg，优选2.5至12.5mg，更优选5mg 的Org 31710。在包括不少于两次抗-孕激素给药的由超过四部分组成 的药剂盒中，第1部分的剂量通常如上所述，但在后继部分中的剂量可 以进一步降低。

用于HRT药物方案的剂量单位含有如上所述的抗孕激素单位和含 有雌激素、孕激素或其混合物的单位。适用的雌激素包括：17β-雌二 醇和炔雌醇。美雌醇(17-α-炔雌醇-3-甲醚)和结合型雌激素也可作为雌 激素使用。每剂量单位中适当的炔雌醇量介于0.005和0.1mg内。当然， 还可以采用其他雌激素具有等效活性时的量。作为近似值，1mg的 17β-雌二醇与0.015mg的炔雌醇和0.030mg的美雌醇在雌激素活性上 是等效的。

孕激素和抗-孕激素是混合在口服给药的剂量单位中。术语“剂量 单位”通常是指适于人体用作单一剂量的完全分离的单位，它们分别含 有预计能够产生所需作用的指定量的活性物质，这些单位例如是片剂、 丸剂、粉末剂、栓剂、胶囊剂和类似物质。

制备此类剂量单位的方法和组合物都是该领域中已知的。例如制备 含有活性组分的片剂和丸剂的常规技术可以如标准参考文献， Gennaro等人在《Remington氏药物科学》(18版，Mack出版公司， 1990，特别参见第8部分：药物制剂及其制备)中所述的内容。

在制备剂量单位(例如片剂)时，可以考虑使用常规的添加剂，例如 填充剂、着色剂、聚合的粘合剂等。通常，任何不对活性化合物的功效 造成干扰作用的可药用添加剂都可以在一种或多种组合物中应用。组合 物中适宜给药的载体可以包括以适当量存在的乳糖、淀粉、纤维素衍生 物等物质。乳糖是优选载体。还可以采用载体的混合物。

制备本发明药剂盒的一种方法包括：将预定量的孕激素(例如，炔 雌醇、3-酮炔雌醇，或它们的混合物)或抗孕激素(例如Org 31710)与预 定量的赋形剂混合，并且将混合物加工为含有孕激素或抗孕激素的剂量 单位。用于HRT方案的剂量单位可以通过将预定量的孕激素和雌激素 混合而得到。优选的药剂盒含有总数为20至32个所述每日顺序使用的 剂量单位。

将混合物加工为剂量单位的方式通常包括将混合物模制成片剂、将 干混物填充到胶囊内或将湿混物填入胶囊内。本发明所述药物产品的优 选制备方法包括：将所需剂量的避孕甾族化合物(例如炔雌醇、3-酮炔 雌醇或其混合物)掺入片剂内，所用技术可以例如是湿法制粒压片技 术。含有剂量单位的包装应含有7至180，优选28个剂量单位。

在上文涉及有关组配避孕或HRT药剂盒的每日剂量单位的同时， 本发明所述的治疗方法进一步延伸到任何其它适当的给药形式。因此， 本发明涉及能够供给，任选性地同时供给，孕激素和抗-孕激素的药物 制剂，并按照上述给药方案施用。因此，四部分或更多部分的抗-孕激 素和孕激素给药不仅可以通过片剂实现，还可以通过植入体系、阴道 环、可注射体系、透皮体系的方式或它们的结合方式(特别是：孕激素 以片剂给药，抗-孕激素以非口服体系如植入物来给药)来完成。

本发明进一步通过下列说明性实施例来解释。 实施例1

制备了用于每日给药的下列包衣片剂：

组合物(每个片剂)： 片剂Ⅰ 化合物           含量(mg/片) 炔雌醇           0.075 玉米淀粉         6.500 聚维酮           1.950 硬脂酸           0.650 胶体二氧化硅     0.650 dl-α-生育酚     0.080 乳糖             至65.00 包衣层：(干的膜包衣) 化合物           含量(mg/片) 羟丙基甲基纤维素 0.75 聚乙二醇400      0.15 二氧化钛         0.1125 滑               0.1875 片剂Ⅱ 化合物          含量(mg/片) Org 31710        25 玉米淀粉         6.500 聚维酮          1.950 硬脂酸          0.650 胶体二氧化硅    0.650 dl-α-生育酚    0.080 乳糖            至65.00 包衣层与片剂Ⅰ的相同。 片剂Ⅲ 化合物         含量(mg/片) Org 31710      5 玉米淀粉       6.500 聚维酮         1.950 硬脂酸         0.650 胶体二氧化硅   0.650 dl-α-生育酚   0.080 乳糖           至65.00 包衣层和片剂Ⅰ的相同。 将上述片剂包装在推入式包装内： 1个片剂Ⅱ 13个片剂Ⅰ 1个片剂Ⅲ 13个片剂Ⅰ 上述推入式包装置于折叠纸盒内，并且再封装在铝箔内。 实施例Ⅱ

将实施例Ⅰ的片剂以及含有0.030和0.050mg炔雌醇的类似片剂在 健康的女性志愿者中进行非公开的双盲随机试验。使用实施例Ⅰ片剂的 排卵被完全抑制。此外，与常规的炔雌醇方案相比，实施例Ⅰ片剂的使 用还降低了出血百分量和经斑天数。