绝经通常定义为最后一次生理月经期，其特点为卵巢机能的停 止，导致血流中循环雌激素大量减少。根据回忆，绝经期通常定义为 闭经12个月以后。这通常不是一个突然事件，而是在最后的月经停止 之前，需经历一段不规则月经周期。在月经停止之后，内源性雌激素 浓度一般快速的下降。绝经后妇女中循环水平内的血浆雌激素从排卵 周期的40-250pg/mL的雌二醇和40-170pg/mL的雌酮下降到低于15 pg/mL的雌二醇和30pg/mL的雌酮。
在绝经之前(绝经前)和绝经之后(绝经后)的这些雌激素的下降， 会产生各种生理性的变化，包括导致阴道干燥的外阴和阴道萎缩、瘙 痒和性交困难、以及被热潮红所证明的血管舒缩不稳定。其它的绝经 失调可包括抑郁、失眠以及神经过敏。绝经后雌激素消失引起的长期 的生理反应可导致显著的主要由心血管疾病和骨质疏松中的危险因子 增加而造成的发病率和死亡率。血液脂质水平的绝经变化，是冠心病 (CHD)的发病机理的主要因素，它可能成为缺血性心脏病、动脉粥样 硬化以及其它的心血管疾病增加的前兆。可在绝经后迅速的观察到皮 质的(棘状的)和小梁状(髋)骨的骨量的迅速下降，总骨量损失为1％- 5％每年，将持续10至15年。
雌激素替代疗法(ERT)可有益的缓解热潮红和生殖器萎缩症状，并 且可预防绝经后的骨质疏松症。ERT被认为是有益的缓解血管舒缩症状 的治疗方法。对于阴道的萎缩变化，目前除了雌激素疗法之外没有可 接受的另外可选的方法；雌激素疗法增加了阴道粘滑并降低了阴道干 燥。长期的ERT是预防骨质疏松的关键，因为其能减少骨损失、降低 脊柱骨折和髋骨折并预防身高降低。此外，ERT还显示了其对增加高密 度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)及降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的有效 性，从而可提供对抗CHD的可能的保护预防方法。ERT还提供了对抗自 由基介导的疾病或疾病状态的抗氧化剂预防方法。雌激素还被报道可 能供神经保护，抑制神经变性疾病，诸如阿尔兹海默症(参加美国专利 5,554,601，此处引入作为参考)。以下表包含了在美国和欧洲现在可 得到的某些雌激素制品的目录。这些制剂的目录在诸如Physicians′ Desk Reference、The Orange Book以及相应的欧洲出版物中都是可 以获得的。
        美国和/或欧洲可得的激素替代疗法
通用名                     商标名            浓度
口服雌激素 
结合马雌激素(天然)         Premarin          0.3，0.625，0.9，
                                             1.25，2.5mg
结合雌激素(合成)           Ceneslin          0.625，0.9mg
酯化雌激素(75-80％硫       Estratab          0.3，0.625，1.25，
酸雌酮，6-15％衍生自植                       2.5mg
物甾醇的硫酸马烯雌酮)
哌嗪雌酮硫酯(硫酸哌        Ogen Ortho-Est    0.625，1.25，2.5mg
嗪雌酮)
微粒化雌二醇               Estrace           0.5，1.0，2.0mg
雷洛昔芬(SERM)             Evista            60mg
酯化雌激素和甲睾酮         Estratest         1.25mg酯化雌激素和
                                             2.5mg甲睾酮
                           Estratest HS      0.625mg酯化雌激素和
                                             1.25甲睾酮
戊酸雌二醇                 Climaval          1mg，2mg
雌二醇                     Elleste Solo      1mg，2mg
雌二醇                     Estrofem          2mg
雌二醇                     Estrofem Forte    4mg
硫酸哌嗪雌酮               Harmogen          1.5mg
联合型    雌酮            Hormonin                  1.4mg
产品：    雌二醇                                    0.6mg
          雌三醇                                    0.27mg
戊酸雌二醇                Progynova                 1mg，2mg
雌二醇                    Zumenon                   1mg，2mg
经皮雌激素
雌二醇                    Alora(一周两次)           每日释放0.025，
                          Climara(每周一次)         0.0375，0.05，0.075，
                          Estraderm(两周一次)       0.1mg雌二醇(根据不
                          Fem Patch(每周一次)       同产品选择剂量)
                          Vivelle(一周两次)
雌二醇                    Dermestril                25，50，100μg
雌二醇                    Estraderm                 25，50，100μg
雌二醇                    Evorel(Systen)            25，50，75，100μg
雌二醇                    Fematrix                  40，80μg
雌二醇                    Menorest                  25，37.5，50，75μg
雌二醇                    Progynova TS              50，100μg
                          和TS Forte(Climara)
阴道雌激素
结合马雌激素              Premarin vaginal cream    0.625mg/g
己二烯雌酚                Ortho dienestrol cream    0.1mg/g
雌二醇                    Estring                   7.5μg
哌嗪雌酮硫酯              Ogen vaginal cream        1.5mg/g
微粒化雌二醇              Estrace vaginal cream     1.0mg/g
为了最大限度减少与雌激素相关的副作用的发生，并且使利弊比 例最大化，必需使用能有效减轻症状以及预防骨质疏松的最低剂量。 尽管ERT能减少对局部缺血性心脏病(RR，0.50)和骨质疏松(RR， 0.40)的相对危险(RR)，绝经后妇女子宫患子宫内膜癌的相对危险却有 所增加。众多临床数据显示，通过顺次或连续的再加入孕酮，可以减 少子宫内膜癌的相对危险。向雌激素疗法中加入孕酮可预防雌激素-诱 导的子宫内膜增生。具有适宜的每日剂量的雌激素和孕酮的连续的结 合激素替代疗法(HRT)显示，其能有效的减轻阴道萎缩和血管舒缩症 状、预防绝经后的骨质疏松症，并通过防止子宫内膜增生而减轻子宫 内膜癌的危险。下表中含有一系列的某些现今可得的口服结合HRT产 品的目录。所述制剂的列表也可在诸如Physicians′Desk Reference、The Orange Book以及相应的欧洲出版物中获得。
               口服结合HRT产品
商品名             雌激素/孕酮                浓度
Activelle          雌二醇                     1mg
                   醋酸炔诺酮(NETA)           0.5mg
Climagest          戊酸雌二醇(Climaval)       1或2mg
                   炔诺酮(NET)                1mg，第17-28天
Cyclo Progynova    戊酸雌二醇                 1或2mg，第1-21天，
                   乙羟基二降孕甾烯炔酮       250或500μg，第2-21天
Elleste Duet       雌二醇                     1或2mg
                   醋酸炔诺酮                 1mg，第17-28天
Femoston           雌二醇                     1或2mg
                   地屈孕酮                   10或20mg
Kliogest           雌二醇                     2mg
                   醋酸炔诺酮                 1mg
Improvera          硫酸哌嗪雌酮               1.5mg
                   醋酸甲羟孕酮(MPA)          10mg，第17-28天
Nuvelle            戊酸雌二醇(Progynova)      2mg
                   左炔诺孕酮                 75μg，第17-28天
Premphase          结合雌激素                 0.625mg
                   MPA                        5.0mg，第15-28天
Prempro            结合雌激素                 0.625mg
                   MPA                        2.5或5.0mg
Triscquens         雌二醇                     2或4mg，第1-22天
和                 炔诺酮                     1mg，第23-28天
Trisequens Forte                              1mg，第13-22天
Ortho-Prerest    雌二醇           1.0mg，第1-6天
                 诺孕酯           0.09mg，第4-6天
Femhrt 1/5       炔雌醇           5μg
                 醋酸炔诺酮       1.0mg
Totelle          雌二醇           2.0mg
                 曲美孕酮         0.5mg，第17-28天
由于孕酮能增进适宜的雌激素对脂质的影响并有可能修复葡萄糖 耐受，因此孕酮是所需的，本发明的一个目的是发现最低剂量的雌激 素+孕酮HRT产品，其同时也能最大程度地减轻或消除使子宫内膜增 生。此外，影响妇女决定开始服用并连续服用HRT的主要因素是阴道 出血，很多妇女更愿意选择不会导致出血(bleed-free)的产品。因此， 本发明的另一个目的是提供可产生能被接受的出血方式的最低有效剂 量。先前已经进行连续不间断的HRT疗法施用如NETA 0.5mg、NET 0.35 mg、MPA 1.5mg、levonorgesterel 0.25mg和地屈孕酮5mg这样 低的剂量。

发明详述
本发明目的是提供一种新的低剂量的HRT产品，其含有低剂量的 结合型雌激素和孕酮、曲美孕酮。本发明提供了一种治疗或抑制有此 需要的绝经前期、绝经期或绝经后妇女的绝经或绝经后疾病的方法， 其包括在治疗期内向所述妇女连续且不间断的提供每日剂量为0.625 mg结合型雌激素(天然或合成的)和每日剂量为0.0625mg至0.125mg 曲美孕酮(TMG)的联合形式。剂量优选的以用于治疗绝经或绝经后疾病 的并含有结合型雌激素和TMG的结合的的药物组合物的形式提供。本 发明进一步的提供一种用于连续每日给药的并含有结合型雌激素和 TMG的每日剂量单元的药包。
结合型雌激素指的是雌激素型甾体物质，其中甾体上的一个或多 个官能团(典型的为羟基)以结合形式(典型的为硫酸酯或葡糖苷酸)存 在。结合型雌激素可以是单个结合型雌激素，也可以是由各种不同的 结合型雌激素的混合物组成。有很多的结合型雌激素描述于文献中， 或者是商业可得的，它们都能以单个雌激素的形式，或者与其它的合 成和/或天然雌激素混合而制成制剂用于本发明。
结合型雌激素可含有其它的甾体或非甾体化合物，其可以是或不 是会对整体生物效应产生影响的物质。所述化合物包括，但不限于非 结合型雌激素、雄甾烷和孕甾烷。本发明可用的优选的结合型雌激素 是PREMARIN(结合型马雌激素，USP)和CENESTIN(人工合成结合型 雌激素，A)。
用于口服给药的PREMARIN(结合型雌激素片剂，USP)含有仅能从 天然来源获得的雌激素的混合物，其以水溶性硫酸雌激素的钠盐形式 存在，混合以表示由怀孕母马的尿中而来的物质的平均组合物。它是 硫酸雌酮钠和硫酸马烯雌酮钠，并且至少以下8种同样以硫酸钠结合 型存在的并行组分的混合物：17α-二氢马烯雌酮、17α-雌二醇、Δ8、 9-脱氢雌酮、17β-二氢马烯雌酮、17β-雌二醇、去氢马烯雌酮、17α- 二氢去氢马烯雌酮和17β-二氢去氢马烯雌酮。PREMARIN被指导用于与 绝经相关的中度至重度血管舒缩症状的治疗；外阴和阴道萎缩的治 疗；以及骨质疏松的预防和其它可用雌激素产品治疗的适应征。
用于口服的CENESTIN(人工合成结合型雌激素，A)片剂含有9种 人工合成雌激素物质的混合物：硫酸雌酮钠、硫酸17α-二氢马烯雌酮 钠、硫酸17α-雌二醇钠、硫酸去氢马烯雌酮钠、硫酸17α-二氢去氢马 烯雌酮钠、硫酸马烯雌酮钠、硫酸17β-二氢马烯雌酮钠、硫酸17β- 雌二醇钠、硫酸17α-二氢去氢马烯雌酮钠。CENESTIN被指导用于治疗 与绝经有关的中度至重度血管舒缩症状。
曲美孕酮，是一种化学名为17β-{(S)2-羟基丙酰基}-17-甲基-雌 -4，9-二烯-3-酮的人工合成孕酮。
PREMARIN和CENESTIN从商业来源获得(Wyeth-Ayerst- PREMARIN；Duramed-CENESTIN)。TMG可根据前述描述于美国专利 5,399,685中的操作制备，该文在此处引入本文作为参考。
优选的，TMG的每日剂量为0.0625mg或0.0125mg。更优选的 是，TMG的每日剂量为0.0625mg。优选的，结合型雌激素的组成物是 PREMARIN。特别优选的每日剂量的联合形式是0.625mg结合型雌激 素+0.0625mg TMG和0.625mg结合型雌激素+0.125mg TMG。
如本发明中所使用的，术语“绝经或绝经后疾病”指的是至少部 分的由妇女生活中绝经前期、绝经期或绝经后期的雌激素产生量的下 降所引起的病症、疾病或病况。所述疾病典型的包括，但不限于一种 或多种阴道和外阴萎缩、血管舒缩不稳定、尿失禁和产生骨质疏松、 心血管疾病、与自由基的氧化损伤相关的疾病的危险的增加。如此处 所使用的，绝经同样也包括可能由手术、化学引起的，或者由导致早 老性萎缩或卵巢功能停止的病况引起的雌激素产量下降的病症。
术语“每日”表示，剂量需至少一天一次给药。给药频率可以优 选的为一天一次，也可以一天超过一次，条件是不超过任何特定的每 日剂量。
术语结合型雌激素和TMG的“联合形式”表示，在治疗日期内给 予联合形式的每一组分的每日剂量。联合形式的组分优选的同时给 药；既可以作为含有所有组分的单一剂量形式，或也可以作为独立的 剂量单元给药；联合形式的组分可以在治疗日之内在不同的时段给 药，条件是能达到所需的每日剂量。
术语“连续且不间断的”表示，在治疗期间，治疗疗案中没有间 断。由此，联合形式的“连续的，不间断的给药”指的是，在整个治 疗阶段，联合形式至少一天一次给药。人们期望结合型雌激素和TMG 的联合形式的治疗阶段为至少30天，优选120天，最优选的为长期治 疗，并且可能为无限期的，因为一个主要的给予结合型雌激素和TMG 的联合形式的理由是治疗或抑制绝经或绝经后疾病。治疗阶段也可以 根据所需治疗的症状进行调整。例如，为了治疗血管舒缩症状，优选 的，治疗可持续一个月至几年，根据症状的严重程度和持续时间而定。 伴随着病人相互的医生评估可有助于确定治疗时间的长短。对于治疗 或抑制骨质疏松，优选的，治疗阶段可持续六个月至数年，或者无限 期的。
本发明同时涵盖了可以是低于30天优选治疗阶段的短期的或有限 期的治疗。估计到患者在治疗方案期间可能错过或忘记服用一次或数 次剂量，即使这样，这样的患者仍然被认为是在接受连续、不间断的 给药。
术语“固定的每日剂量”指的是在治疗期间每天给予相同的剂量。 本发明的一个方面还涉及到在治疗期间不能每天的给予结合型雌激素 +TMG联合形式的固定的每日剂量的情形。例如，患者的剂量有可能需 要进行调整(上调或下调)以在治疗中期获得所需的效果。
就提供本发明一种或二种组分剂量而言，术语“提供”指的是直 接给予本发明所述组分，或者给予一种在体内可形成组分的相当量组 分的前药、衍生物或相似物。
优选的，本发明的结合型雌激素+TMG的联合形式以口服形式提 供。此处所公开的本发明的结合型雌激素+TMG的联合形式特定剂量是 口服剂量。
根据本发明，连续且不间断的给予每日剂量为0.625mg的结合型 雌激素+每日剂量在0.0625mg和0.125mg之间的曲美孕酮的联合形 式，可用于治疗或抑制绝经前、绝经期或绝经后妇女的绝经或绝经后 疾病。更为明确的，此处所描述的联合形式可用于治疗或抑制阴道或 外阴萎缩；萎缩性阴道炎；阴道干燥；瘙痒；性交困难；排尿困难； 尿频；尿失禁；泌尿道感染；血管舒缩症状，包括热潮红、肌痛、关 节痛、失眠、易激动等等；抑制或治疗骨去矿物化；增加骨矿物质密 度；以及治疗或抑制骨质疏松。
本发明的联合形式还对绝经前、绝经期和绝经后妇女具有心脏保 护作用，因此可用于降低胆固醇、Lp(a)和LDL水平；抑制或治疗高血 胆固醇症；高脂血症；心血管疾病；动脉粥样硬化；外周血管疾病； 再狭窄和血管痉挛；以及抑制有可能引起免疫介导血管损伤的由细胞 活动导致的血管壁损伤。
本发明的联合形式是抗氧剂，因此，可用于抑制涉及到自由基的 疾病或病况。更特别的，本发明的联合形式可用于治疗或抑制在以下 病况中自由基的参与：癌症、中枢神经系统疾病、阿耳茨海默症、骨 疾病、衰老、炎性疾病、外周血管疾病、类风湿性关节炎、自身免疫 疾病、呼吸窘迫、肺气肿的发展、再灌注损伤的预防、病毒性肝炎、 慢性活动性肝炎、结核病、牛皮癣，全身性红斑狼疮、肌萎缩性侧索 硬化、衰老效应、成人呼吸窘迫综合征、中枢神经系统创伤和中风， 或着，再灌注过程中的损伤。
本发明的联合形式可用于治疗或抑制痴呆、神经变性疾病和阿耳 茨海默症；提供神经保护或认知增强作用。
本发明中所描述的结合型雌激素和曲美孕酮可以既作为分离的片 剂或者单一的联合形式的片剂来制备。
每一组分或联合形式可单独制成制剂，或者与一种或多种药学可 接受的给药载体相结合制成制剂。例如，固体载体包括淀粉、乳糖、 磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚 乙二醇、非-离子型表面活性剂和食用油类诸如玉米油、花生油和芝麻 油，以适合活性成分性质和给药所需的特定形式存在。药物组合物的 制备中常用的佐剂可以优选的也包括其中，诸如矫味剂、着色剂、防 腐剂和抗氧化剂例如，维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从制备和给药便利的角度来说，优选的药物组合物是固体组合 物，特别的是片剂和硬质-填充或液体-填充胶囊。优选口服给予化合 物。
在Physicians′Desk Reference中，PREMARIN被描述成含有作 为非活性成分的磷酸三钙、硫酸钙、carnuaba蜡、纤维素、单油酸甘 油酯、乳糖、硬脂酸镁、甲基纤维素、药用釉料、聚乙二醇、硬脂酸、 蔗糖和二氧化钛的组合物。对于PREMARIN而言，这是一种典型的剂 型。
CENESTIN被描述成一种含有作为非活性成分乙基纤维素、羟丙基 甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、 预胶化淀粉、二氧化钛、和枸橼酸三乙酯的组合物。对于CENESTIN而 言，这是一种典型的制剂。涵盖了CENESTIN的制剂描述于美国专利5, 908,638之中，该文在此处被引入本文作为参考。
TMG可以多种形式制成制剂，包括以在惰性芯核上包衣由薄膜或糖 衣膜组成的衣膜，，如同美国专利5,759,577所描述的，此文在此处 引入本文作为参考。
结合型雌激素和TMG可以多种形式制成制剂以提供单一的联合形 式的剂型。结合型雌激素可以掺入到压制片剂的芯核中，孕酮则可以 置于由薄膜或糖衣组成的衣膜中，正如美国专利5,547,948中所描述 的，其在此处引入本文作为参考。美国专利5,547,948中所描述的片 剂适于将本发明所指结合型雌激素和TMG制成单一片剂。美国专利 5,908,638，其在此处引入本文作为参考，还描述了适于配制本发明 所指结合型雌激素和TMG制成单一片剂的结合型片剂。
结合型雌激素还可以配制成含有结合型雌激素和多种组分包括 醇、羟丙基甲基纤维素、乳糖一水合物、硬脂酸镁和淀粉的芯核。芯 核可以用由诸如乙基纤维素和枸橼酸三乙酯等组分组成的衣膜覆盖。
两种组分都可以掺入到压制片剂的芯核或片剂衣膜之中，其配制 用以保持药物稳定性并提供适宜的口服生物利用度。例如，孕酮可以 微粒化。
结合型雌激素可以混合成颗粒、球体或其它的多颗粒形式，并且， 如有需要，可以包衣以提供足够的稳定性。这些多颗粒可以结合起来， 以适宜的比例，与含有孕酮的粉末混合物、颗粒或多颗粒，掺入到硬 质明胶胶囊中。
结合型雌激素或TMG的片剂可以切成小片，或者压碎置于胶囊中， 用以给予不能具体商业可得的剂量。
本发明还提供了一种药物剂量包，含有任一数量的每日药物剂量 单元。优选的，并且是常用的，该包含有28个片剂或其倍数。该包必 需指出剂量单元是以每日为基础连续服用的，直至治疗阶段结束，或 者直至小包吃完。下一个小包必需在下一个连续日开始服用。对于含 有那些含有结合型雌激素和TMG的单一剂量片剂的联合形式，优选的， 小包含有与每日给药相应的一个片剂。对于含有结合型雌激素和TMG 的分离的剂量单元的联合形式，优选的，每一个中的每一个片剂相应 于每一给定天数的给药相应的每个片剂，正如在药丸包上所指明的那 样。
背景